SE513082C2 - Användning av taxol i infusionspreparat - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 513 082 2 hetsreaktion angavs vara schemaberoende, med 6- till 24-timmars infusioner av läkemedel med 0% till 8% incidens av överkänslighetsreaktioner. Det rapporte- rades även att överkänslighetsreaktionerna kvarstår med eller utan premedicine- ring trots prolongering av infusionstiderna. Efersom dessa fas I- studier utfördes på patienter i terrninalskedet, vilka led av en mångfald cancerformer, kunde effektiviteten av taxolbehandlingarna ej fastställas.

Vid en undersökning av Kris et al. gavs taxol, beredd med Cremaphor EL i dehydratiserad alkohol, som en 3 -timmars IV -infusion var tredje vecka, varvid den administrerade doseringen varierade från 15 till 230 mg/m2 i nio upptrapp- ningssteg. Kris et al. drog den slutsatsen att "with the severity and unpredicta- bility of the hypersensitivity reactions, further usage of taxol is not indicated with this drug formulation on this administration Schedule." Se Qgggglrgatäßgpå, vol. 70, nr 5, maj 1986.

Eftersom tidiga försök under användning av en bolusinjektion eller kortvariga (1-3 timmar) infusioner inducerade anafylaktiska reaktioner eller andra överkänslighetssvar utfördes ytterligare undersökningar, där taxol administrerades endast efter premedicinering med steroider (såsom dexametason), antihistaminer (såsom difenhydramin) och H2 -antagonister (såsom cimetidin eller ranitidin), och infusionstiden utsträcktes till 24 timmar i ett försök att eliminera de allvarligaste allergiska reaktionerna. Olika resultat från undersök- ningar i fas I och fas II har publicerats under användning av 24-timmars infu- sioner av taxol med maximala totala doseringar av 250 mg/mz, i allmänhet med upprepning av behandlingskuren var tredje vecka. Patienterna förbehandlades med dexametason, difenhydramin och cimetidin för att eliminera allergiska reaktioner. Se Einzig et al., "Phase II Trial of Taxol in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma" , 9(2) 133 - 136 (1991) och A.B. Miller et al., "Reporting Results of Cancer Treatment", äng; vol. 47, 207 -214 (1981).

Koeller et al rekommenderar i "A Phase I Pharmacokinetic Study of Taxol Given By a Prolonged Infusion Without Premedication", , vol. 8 (mars 1989) rutinmässig premedicineringi syfte att undvika det betydande antal allergiska reaktioner som antas orsakas av den cremaphor(polyetoxylerad ricinolja)-vehikel som används för taxolinfusioner. Patienter erhöll doseringar varierande från 175 mg/mz till 275 mg/m2.

Wiernik et al rapporterar i "Phase I Clinical and Pharmacokinetic Study of Taxol", 47 , 2486-2493 (1 maj 1987) även administrering av taxol i en cremaphor -vehikel genom IV -infusion under en 6 - timmars period vid 10 15 20 25 30 35 513 Û82 a en undersökning i fas I. Överkänslighetsreaktioner av grad 3-4 uppträdde vid 4 av 13 behandlingar. Startdosen för undersökningen var 15 mg/mz (en tredjedel av den lägsta toxiska dosen för hundar). Doserna upptrappades och minst 3 patienter behandlades på varje dosnivå till dess toxicitet fastställdes, och därefter behandlades 4 - 6 patienter på vaije efterföljande nivå. Undersökningen fastställ- de att neurotoxicitet och leukopeni var dosbegränsande och den rekommenderade fas II-försöksdosen var 250 mg/mz med premedicinering.

Andra exempel på undersökningar av taxol innefattar: Legha et al, “Phase II Trial of Taxol in Metastatic Melanoma", vol. 65 (juni 1990) sid. 2478-2481; Rowinsky et al, "Phase I and Pharmacodynamic Study of Taxol in Refractory Acute Leukemias", Cancer Research, 49, 4640-4647 (15 augusti 1989); Grem et al, "Phase I Study of Taxol Administered as a Short IV Infusion Daily For 5 Days", vol. 71 nr 12, (december 1987); Donehower et al, "Phase I Trial of Taxol in Patients With Advanced Cancer", Bgpgrfi, vol. 71, nr 12, (december 1987); Holmes et al, "Phase II Study of Taxol in Patients (PT) with Metastatic Breast Cancer (MBC)", o e ' t e , V01- 10, (mars 1991), Sid- 50- se även Suffness, "Development of Antitumor Natural Products at the National Cancer Institute", 31 (1989) sid. 21 -44 (som rekommenderar att taxol endast skall ges som en 24-timmars infusion).

Weiss et al. har i "Hypersensitivity Reactions from Taxol", Qljnjggl Ogcology, vol. 8, nr 7 (juli 1990) sid. 1263- 1268, rapporterat att det var svårt att fastställa en tillförlitlig total incidens av överkänslighetsreaktioner, HSRs, på grund av de stora variationerna i använda taxoldoser och behandlings- scheman och den okända graden av inflytande som en ändring av infusions- schemat och användning av premedicinering har på HSR - incidenter. Så exempel- vis hade av fem patienter, som erhöll taxol vid en 3 - timmars infusion vid en dos överstigande 190 mg/mz utan någon premedicinering, tre reaktioner medan endast en av 30 patienter, till vilka hade administrerats till och med högre doser under en 6-timmars infusion utan någon premedicinering, hade en reaktion.

Därför antyder detta att en förlängning av infusionen till utöver 6 timmar är tillräcklig för att reducera HSR-incidenter. Icke desto mindre fann Weiss et al. att patienter, som erhöll 250 mg/mz av taxol, administrerad via en 24-timmars infusion, fortfarande hade definitiva HSRs. Ehuru en förlängning av läkemedels- infusionen till 6 eller 24 timmar kan nedbringa risken för en akut reaktion kan således denna slutsats ej bekräftas, eftersom 78% av HSR- reaktionerna inträdde 10 15 20 25 30 35 513 082 4 inom 10 minuter efter initiering av taxolinfusionen, vilket visar att den plane- rade tidslängden för den totala infusionen ej skulle ha någon betydelse. Vidare kan koncentrationen av taxol i infusionen ej heller göra någon skillnad, eftersom ett väsentligt antal patienter hade reaktioner vid olika små taxoldoseringar.

Slutligen är ej endast mekanismen för taxol -HSR okänd utan det är icke heller klart huruvida taxol själv inducerar HSRs eller om HSRs är en följd av excipien- ten (Cremophor EL; Badische Anilin und Soda Fabrik AG [BASF], Ludwigshafen, Förbundsrepubliken Tyskland). Trots osäkerheten huruvida premedicinering har något inflytande eller ej på att reducera svårighetsgraden av eller antalet HSRs rekommenderades profylaktisk terapi eftersom det icke finns någon känd risk med denna användning.

De motsägande rekommendationerna inom tekniken avseende huruvida premedicinering bör användas för att undvika överkänslighetsreaktioner vid användning av förlängda infusionsdurationer och frånvaron av effektivitetsdata för infusioner utförda under en 6-timmarsperiod har lett till användningen av en 24-timmars infusion med höga doser (över 170 mg/mz) av taxol i en Crema- phor EL-emulsion som ett vedertaget cancerbehandlingsprotokoll.

Ehuru det synes vara möjligt att till ett minimum nedbrínga biverk- ningarna av att administrera taxol i en emulsion genom användning av en lång infusionsduration är den långa infusionsdurationen av olägenhet för patienterna och är dyrbar till följd av att patienterna måste övervakas under den hela 6 till 24 timmar långa infusionsdurationen. Vidare kräver den långa infusionsdura- tionen att patienterna tillbringar minst en natt på sjukhus eller behandlings- klinik.

Det är således synnerligen önskvärt att utveckla ett taxolinfusionsproto- koll, som skulle möjliggöra för recipienterna att behandlas polikliniskt. Eftersom taxolinfusioner i allmänhet föregås av premedicinering och kräver postinfusions- övervakning och registerhållning är det synnerligen önskvärt att infusionsdura- tionen ej överstiger 6 timmar men att ändock infusionsdoseringen bör tillhanda- hålla patienten tillräckligt med taxol för att ge en antineoplastisk effekt medan de dosbegränsande toxiciteterna ej överskrids. Det är även önskvärt att till ett minimum nedbrínga premedicinering eftersom detta förorsakar patienten ökat obehag och ökar kostnaden för och durationen av behandlingen. Även om infusionsdurationen ej kan avkortas år det även önskvärt att undvika de höga doseringar av taxol som för närvarande anses vara nödvändiga för att ge en antineoplastisk effekt, vilka inducerar en mångfald ogynnsamma 10 15 20 25 30 35 5,13 082 5 biverkningar, innefattande andnöd, hjärt-kärloregelbundenheter, influensalik- nande symptom, mag-tarmdistress, hematologiska komplikationer, effekter på urinvägarna, neuropati, alopeci och hudutslag.

Till följd av den ytterst begränsade tillgången på taxol och den höga dosering som krävs för varje patient överstiger vidare efterfrågan på taxol vida tillgången.

Därför är det synnerligen önskvärt att reducera taxoldoseringarna, om så är möjligt, i syfte att förlänga tillgången på taxol och minska de toxiska biverk- ningarna av taxol. Det är även synnerligen önskvärt att minska den tid som krävs för att administrera taxol till patienter i syfte att till ett minimum nedbringa obehagen för patienten och kostnaden.

Således föreligger behov av ett nytt sätt att administrera taxol, som utnyttjar mindre taxol och/eller kräver kortare infusionstid.

Därför är ett huvudändamål med föreliggande uppfinning att tillhanda- hålla ett nytt förfarande för administrering av taxol under en kortare tidsperiod än de för närvarande använda 6 - till 24 - timmars infusionsprotokollen under det att man till ett minimum nedbringar de toxiska verkningar som induceras genom administreringen av taxol.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett nytt förfarande för administrering av taxol, som nedbringar den mängd taxol som administreras till en patient, utan att man offrar de antineoplastiska verkningar som önskas genom administrering av taxol. Ännu ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett nytt förfarande för administrering av taxol, som utnyttjar både lägre doseringar av taxol och kortare infusionsperioder, utan att detta sker på bekostnad av de antineoplastiska fördelarna med att administrera taxol. a ma a nin av fi 'n e Dessa och andra ändamål med föreliggande uppfinning uppnås medelst nya metoder för administrering av taxol. Vid en föredragen utföringsform tillhanda- hålles taxolinfusioner under en duration av mindre än sex timmar, företrädesvis ca tre timmar, under användning av doseringar mellan ca 135 mg/m2 och ca 275 mg/mz, företrädesvis mellan ca 135 mg/mz och ca 175 mg/m2, efter det att patienterna har för-behandlats för att lindra eller till ett minimum nedbringa överkänslighetssvar. Vid en föredragen utföringsform uppnås antineoplastiska verkningar hos patienter, som lider av cancer, genom administrering av ca 135 10 15 20 25 30 35 513 082 6 mg/mz, administrerat via en 3-timmars infusion, efter premedicinering för att reducera eller eliminera överkänslighetssvar. Dessa resultat är överraskande mot bakgrund av den konventionella uppfattningen att en bolusinjektion eller kort (1 - 3 -timmars infusioner) inducerar anafylaktiska reaktioner eller andra överkänslighetssvar och att endast premedicinering, kopplad med en förlängning av infusionstiden till 6 -24 timmar, skulle reducera eller eliminera de mest allvarliga allergiska reaktionerna.

Vid en alternativ utföringsfonn administreras 135 mg/mz av taxol via en 24-timmars infusion efter premedicinering. Företrâdesvis premedicineras patienterna med steroider, antihistarniner och H2 - antagonister, i tillräcklig grad för att åtminstone förhindra anafylaktisk chock med förmåga att orsaka patient- död hos över 95% av behandlade cancerpatienter och undvika akuta överkänslig- hetsreaktioner hos mer ån 90% av behandlade cancerpatienter.

För att lindra myelosuppression associerad med taxoladministrering, i synnerhet associerad med höga doseringar av taxol, ges granulocytkolonistimule- rande faktor (G - CSF) som en daglig subkutan injektion påbörjad 24 timmar efter fullbordan av en taxolinfusion. Med användning av G-CSF kan taxoldoseringar av upp till 275 mg/mz med säkerhet administreras under användning av förfaran- dena enligt föreliggande uppfinning.

Andra aspekter av föreliggande uppfinning innefattar ett förfarande för administrering av taxol till en patient, som lider av cancer, genom att man övervakar vissa kliniska parametrar och temporärt avbryter taxoladministre- ringen när infusionsrelaterade toxiciteter överskrider säkerhetsgränserna. Efter det att parametrarna har återgått nära nog till baslinjen fortsåttes terapin, företrädesvis inom 72 timmar. Vid en föredragen utföringsforrn ges premedicine- ring intravenöst före den fortsatta infusionsbehandlingen. För patienter som lider av allvarliga HSRs nära slutet av eller efter en taxolinfusion behandlas HSR och patienten återprovoceras under nästa behandling genom att erhålla premedicine- ring intravenöst, följt av användning av en modifierad 24 - timmars infusion, där infusionen initieras vid ungefär en fjärdedel av den planerade 24-timmarsinfu- sionen; om det ej föreligger några allvarliga HSR-symptom efter ca 6 timmar fortsätts infusionen på 24 - ti mmarsnivån. Ytterligare aspekter innefattar admini- strering av multipla behandlingar av taxol under regelbundna tidsperi oder, såsom treveckorsintervall, eller när ogynnsamma verkningar av en föregående behand- ling eller infusion väsentligen har upphört. 10 15 20 25 30 35 513 082 v eta' b s ' ° vu" finnin e Trots den konventionella insikten att det är nödvändigt att infusera patienter under en 24-timmarsperiod med höga doseringar av taxol (större än 170 mg/mz) efter premedicinering för att minimera eller eliminera överkänslig- hetssvar samtidigt som man uppnår den önskade antineoplastiska effekten har det överraskande visat sig att taxol med säkerhet kan administreras till cancer- patienter via infusioner som varar mindre än 6 timmar vid doseringar av från ca 135 mg/mz till ca 175 mg/mz. Vid en föredragen utföringsforln administreras taxol via en infusion med en duration av ca 3 timmar, med en taxoldosering av ca 135 mg/mz eller ca 17 5 mg/mz. Av stor betydelse är den överraskande upptäck- ten att den kortvariga infusionen orsakar mindre myelosuppression, vilket leder till en lägre incidens av infektioner och färre episoder (exempelvis febril neutro- peni). Genom att följa de föredragna infusionsschemana enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles en objektiv svarsgrad av över 10% för patienter som lider av epitelovarialkarcinom och företrädesvis en objektiv svarsgrad av 14% eller däröver för grupper av minst 150 patienter som lider av ovarialkarcinom.

Den överraskande upptäckten att taxol med säkerhet kan administreras via kortvarig infusion (exempelvis mindre än sex timmar och företrädesvis under ca 3 timmar) innebär att det nu är möjligt att administrera taxol på poliklinisk grundval, vilket besparar patienterna tid och kostnad för ytterligare en sjukhus- vistelse under det att patientens livskvalitet förbättras.

Det har även överraskande visat sig att lägre taxoldoseringar, såsom ca 135 mg/mz, kan administreras via infusioner som varar från ca 3 timmar till ca 28 timmar och fortfarande är antineoplastiskt effektiva.

Efgrgökgprotokol] En multicentrerad randomiseradjämförelsestudie av taxol på patienter som lider av ovarialkarcinom och som hade förbehandlats med platina utfördes. Den höga graden av framgång, större än 10% objektivt svar, genom behandling av patienter som lider av låkemedelsrefraktärt ovarialkarcinom är verkligen överraskande, eftersom svar på läkemedelsrefraktärt ovari alkarcinom år ytterst ovanliga. Ehuru försöksdata ges i föreliggande sammanhang för den framgångs- rika behandlingen av ovarialkarcinom med taxol under användning av förelig- gande behandlingsprotokoll är det underförstått att behandlingsprotokollet kan användas för behandling av andra former av cancer med taxol, såsom melanom, renalt cellkarcinom och andra cancerformer som är behandlingsbara med taxol. 10 15 20 25 30 513 082 s Föreliggande uppfinning tillhandahåller en förbättring vid behandling av alla typer av cancer som kan behandlas med taxol, eftersom genom användning av administreringsprotokollet enligt föreliggande uppfinning lägre toxiciteter och/eller mindre tid krävs än vad som är fallet med inom tekniken kända protokoll för administrering av antineoplastiskt effektiva mängder av taxol.

Patienter med platinaförb ehandlad rekurrent ovarialcancer randomerisera- des till en 135 eller 17 5 mg/mz dosgrupp, administrerad som en 3-timmars eller 24 - timmars IV- infusion, som upprepades var tredje vecka. Svaren utvärderades varannan cykel. Samtliga fyra behandlingsgrupper matchades med avseende på ålder, prestandastatus, tidigare behandling och tidpunkt för sista platinaterapi.

Om en patient uppvisade ett fullständigt svar, CR (complete response), fortsattes taxolinfusionema under fyra cykler efter CR; patienter som uppvisade ett partiellt svar, PR (partial response), fick fortsatta taxolinfusioner fram till relaps eller också avbröts behandlingen efter fyra cykler efter PR- Stabilisering. För en stabil sjukdom avbröts taxolinfusionerna efter maximalt 10 cykler eller tidigare om oacceptabel toxicitet påvisades; om sjukdomen fortskred, PD (disease pro- gressed), fick patienterna ej längre delta i undersökningen.

Undersökningen innefattade fyra grupper såsom anges nedan: GRUPP INFUSIONSDURATION DOSERING A 24 timmar 175 mg/m2 B 3 timmar 175 mg/mz C 24 timmar 135 mg/mz D 3 timmar 135 mg/mz Patienter med ovarialkarcinom och som ingick i undersökningen hade behandlats med och svarade icke på minst en men icke mer än två kemotera- piregimer med platina och av dessa krävdes att de uppvisade progression under eller relaps efter deras sista kemoterapiregim. Patienterna behandlades var tredje vecka om detta tilläts på grund av toxicitet. Granulocyttal och blodplättal övervakades; förutsatt att granulocyttalet var minst 1500 celler/mma och blod- plättalet var minst 100.000 celler/mma administrerades taxol. i ä InI t I l l Före initiering av en infusion placerades en återupplivnings/nödutrust- ningsvagn utanför infusionsrurnmet och fick stå där under den första infusions- 10 15 20 25 30 35 513 082 9 timmen. En akutmedicinbricka med samtliga erforderliga läkemedel etc. placera- des i rummet i händelse av en akut överkânslighetsreaktion. Utrustning för syretillförsel och sug tillhandahölls vid varje patients sängplats jämte ett 3 -timmars eller 24 -timmars observationsschema (beroende på gruppen) och ett vätskebalansschema.

Nitroglycerinslangar krävs för IV -utrustningen eftersom Cremaphor EL (polyetoxylerad ricinolja) utlakar mjukningsmedel från vanliga IV-slangar tillverkade av polyvinylklorid. Glas- eller polyolefinbehållare användes för förvaring av samtliga cremophorhaltiga lösningar. Alla taxolhaltiga lösningar infuserades med "in- line" - filtrering under användning av ett mikroporöst filter, företrädesvis med en porstorlek ej överstigande 0,22 mikron.

I syfte att till ett minimum nedbringa akuta överkänslighetsreaktioner premedicinerades patienterna enligt protokollet med dexametason eller en ekvivalent (20 mg intogs os i hemmet, 12 timmar och 6 timmar före taxolinfu- sion). Difenhydramin (eller ekvivalent antihistamin), 50 mg IV; och ranitidin (eller en ekvivalent H-2-receptorblockerare), 50 mg IV, gavs 30 minuter före taxolinfusionen.

Taxol tillhandahölls av Bristol -Myers Squibb som en koncentrerad steril lösning för IV-administrering. Varje 5 ml ampullflaska innehöll 6 mg/rnl taxol i polyetoxylerad ricinolja (Cremaphor EL) 50 % i dehydratiserad alkohol, USP 50%. Ehuru en emulsion av taxol i polyetoxylerad ricinolja i dehydratiserad alkohol används som en vehikel vid en föredragen utföringsform är det underför- stått att andra farmaceutiskt godtagbara vehiklar för taxol kan användas.

Taxol administrerades, efter spädning i dextros eller saltlösning, som en kontinuerlig infusion i tvâ 500 ml glasflaskor med 5% dextros (D5W) eller normal saltlösning (NS) under 3 timmar, elleri två 500 ml glasflaskor under 12 timmar vardera under 24 - timmarsinfusionen. De första 18 ml av IV- lösningen infusera- des med hög hastighet (300 ml/timme) via den i förväg primade ledningen för att ombesölja att taxolen hade nått änden av IV- slangen. Detta förfarande möjliggör tillförlitlig tillgänglighet för den patient som erhåller taxolen.

En sköterska fanns hos varje patient under den första infusionstimmen.

Temperatur, puls, blodtryck och respiration bestämdes före infusion, var 15:e minut under den första timmen, var 30:e minut under de efterföljande två timmarna, varje timme under de efterföljande 4 timmama och varannan timme fram till slutet av infusionen (för patienter som erhöll 24-timmarsinfusionen).

Andra observationer dokumenterades även såsom utslag/rodnad hos huden, 10 15 20 25 30 35 5.13 082 10 nässelfeber, kräkningar, illamående och andra symptom innefattande neuropati och hudutslag.

En annan aspekt av föreliggande uppfinning är att patienter som lider av överkänslighetsreaktioner mot taxolinfusioner kan återbehandlas med taxol efter det att man har kontrollerat överkänslighetsreaktionen. Vid en föredragen utföringsforrn utsattes taxol för patienter som uppvisade överkänslighetsreak- tioner. Överkänslighetsreaktionerna behandlades genom administrering av difenhydramin (50 mg IV) med administrering av epinefrin 0,35 -0,5 ml subku- tant var 15:e till 20:e minut till dess reaktionen upphörde eller till dess totalt sex doser av epinefrin hade getts. IV-vätskor administrerades när hypotension ej svarade på epinefrin. Om väsandning ej upphörde som svar på epinefrin admini- strerades likaledes 0,35 ml nebuliserad albuterollösning.

För att förhindra rekurrent eller pågående allergi manifestation adrninistre- rades 125 mg metylprednisolon via IV.

Vid en föredragen utföringsform för återprovokation med taxolpatienter som hade uppvisat överkänslighetsreaktion (annan reaktion än hypotension som kräver pressorterapi, angioneurotiskt ödemandningsnödsyndrom som kräver bronkodilationsterapi och generaliserad urtikaria) användes följande protokoll.

Samtliga återprovokationspatienter erhöll en förlängd 24 - timmarsinfusion, även om överkänslighetsreaktionen inträdde under en 3 - timmarsinfusion. Doserings- minskningar vid efterföljande behandlingar krävdes för alla patienter med (1) ett granulocyttal av mindre än 500 celler/mm3, (2) ett blodplâttal av mindre än 50.000 celler/mma under 7 dagar eller mera, (3) febril neutropeni, (4) infektion, (5) blödning, (6) mukosit med vesikulation och/eller sårbildning eller (7) kräk- ningar trots antiemitisk premedicinering. Taxolbehandlingen avbröts för patien- ter med (1) intolerabla parestesier och/eller utpräglad motorisk förlust (neurolo- gisk toxicitet enligt världshálsosorganisationen WHO större än 2); (2) symptoma- tisk bradykardi eller hjärtblockering av någon grad eller annan arytmi; och (3) annan huvudorgantoxicitet enligt WHO-skala större än 2.

Om mindre än 75% av en total taxoldos har infuserats före en överkänslig- hetsreaktion, inträder återbehandling företrädesvis inom 72 timmar efter upphö- randet av taxolinfusionen och den mängd av taxol som användes för återbe- handling motsvarar den ursprungligen planerade taxoldosen minus den mängd som hade infuserats innan taxolinfusionen avbröts till följd av överkänslighets- reaktionen. En icke-begränsande utföringsform av ett föredraget återprovoka- tionsförfarande är som följer: 10 15 20 25 30 35 51.3 082 11 A. En steroid ges. Så exempelvis ges 8 mg dexametason intravenöst 24, 18, 12 och 6 timmar före taxoladministrering.

B. Ett antihistamin ges 30 minuter före taxol, exempelvis 50 mg IV difen- hydramin.

C. En HZ-receptorantagonist ges 30 minuter före taxolinfusion, exempelvis ranitidin 50 mg IV.

D. Taxol administreras enligt 24-timmarsschemat men med en fjärdedel av den planerade hastigheten för en 24-timmars IV-infusion under de första 6 timmarna. Om någon reaktion ej konstateras ökas hastigheten till normal infusionshastighet. Således är ibland den totala infusionstiden något längre än 24 timmar på grund av långsam infusion under de första 6 timmarna. Således kan, som icke-begränsande exempel, den totala infusionstiden vara cirka 28,5 timmar.

E. Om en överkänslighetsreaktion som är tillräcklig för att avbryta taxolin- fusionen återuppträder under återprovokationsförfarandet utsättes taxol. Om emellertid en patient med framgång återprovoceras, utan rekurrens av en överkänslighetsreaktion som är tillräcklig för att kräva att infusionen avbryts, fortsättes återprovokationsfórfarandet. 'te , så e I syfte att bekräfta effektiviteten och säkerheten hos taxoladrninistrerings- förfarandet enligt föreliggande uppfinning administrerades taxol till patienter med histologiskt bekräftat ovarialkarcinom, som hade uppvisat progression under eller relaps efter terapi med platina, enligt en av de fyra tidigare beskrivna grupperna. Patienterna hade en ålder mellan 18 och 75 år och en ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)-prestandastatus av 0, 1 eller 2 och måste åter- hämta sig från samtliga toxiciteter av tidigare behandling. Någon tidigare kemoterapi eller radioterapi tilläts vidare ej inom fyra veckor före deltagandet i undersökningen (patienter fick ej heller deltaga i undersökningen om det hade förflutit mindre tid än sex veckor sedan tidigare mitomycin-, nitrosokarbamid- eller högdoskarboplatinterapi). En adekvat baslinjebenmärgfunktion krävdes, vilket definierades som ett granulocyttal 22000 celler/mm3 och ett blodplâttal 2 100.000 celler/mm3. Adekvata lever- och njurfunktioner krävdes, varvid normal leverfunktion defïnierades som totalt bilirubin 51,5 gånger det övre normala värdet och normal njurfunktion definierades som serumkreatinin s 1,5 gånger det övre normala värdet. Patienter med abdominaladenokarcinom, 10 15 20 25 30 513 082 12 tidigare förmaks- eller kammararytniihistoria, kongestiv hjärtsvikt, hjärt- muskelinfarkt inom sex månader före randomerisering, fullständig tarmobstruk- tion, fórexisterande neuropati > WHO - grad 2, aktiv infektion, tidigare allergisk reaktion mot läkemedel innehållande Cremaphor eller något annat allvarligt medicinskt tillstånd fick ej deltaga i undersökningen.

Kvalificerade patienter randomeriserades enligt ett datoriserat randomeri- seringsprotokoll. Under terapi uppsamlades hematologidata (hemoglobin, vita blodkroppar, granulocyter och blodplättar) och toxicitetsutvärderingar ordes kontinuerligt. Efter varje cykel registrerades en fysisk historieuppdatering liksom tumörmätning, prestandastatus (ECOG), hematologi, kemi (serumkreatinin, bilirubin, alkaliskt fosfatas, SGOT (AST), CA125) och en toxicitetsutvärdering.

En utvärdering av livskvaliteten gjordes även efter varje cykel och varannan månad fram till sex månader efter det att behandlingen hade avbrutits.

Effektiviteten och säkerheten hos det förbättrade förfarandet för admini- strering av taxol enligt föreliggande uppfinning baserade sig på 159 patienter, som hade randomeriserats i de fyra tidigare beskrivna behandlingsgrupperna. Av de 159 patienterna erhöll 157 patienter minst en dos av taxol och utvärderades både vad avsåg säkerhet och effektivitet. 528 taxolkurer gavs 157 patienter fördelade över de 4 behandlingsgrup- perna. Medianantalet erhållna kurer var 3 (intervall 1-8), som motsvarar ett medianvärde av 9 veckor av studien. Totalt 27 av 157 (17%) patienter erhöll en dosreduktion, huvudsakligen för neutropeni med mindre än 500 celler/mm3 med en duration av mer än 7 dagar. Taxoladministreringen avbröts för 2 patienter under den andra kuren. En av de 27 patienterna återbehandlades på en reducerad dosnivå och doseringen återupptrappades efter en kur på reducerad dosnivå.

Totalt administrerades 11% av taxolkurerna vid reducerad dosering.

Dosreduktion krävdes i de två grupper som använder långtidsinfusion oftare än i de grupper som använde korttidsinfusion. Detta är överraskande under beaktande av att en mera koncentrerad dosering av taxol ges under den kort- variga infusionen än under den långvariga infusionen.

Tiden mellan kurerna varierade från 17 till 49 dagar, varvid medianvärdet på antalet dagar mellan kurerna var 21. Följande tabell ger en förteckning av de olika premedicineringar som användes i de olika behandlingsgrupperna. 10 15 20 25 30 35 513 082 18 Iabåll Exempel på använda premedicineringar H - 2 - rgceptoigblgckerarg; I Ranitidin Dexametason Difenhydramin Famotidin Hydrokortison Klemastin Cimetidin Prednison Klorfeniramin Klorfenamin Dimetindenmaleat Prometazin Vid en fóredragen utföringsform används minst en av var och en av H-2-receptorblockerarna, steroidema och antihistaminerna. Som icke-be- gränsande exempel kan en kombination av prednison och hydrokortison eller dexametason och hydrokortison användas i kombination med minst en av antihistaminerna och minst en av H-2 -receptorblockerarna. 22 patienter uppnådde ett objektivt svar (CR eller PR). Således var den totala objektiva svarsgraden 14% (22/157) fór denna studie. 17 patienter utvärde- rades emellertid ej och ytterligare fem patienter kunde ej utvärderas. Om dessa sistnämnda patienter uteslöts var den objektiva svarsgraden 16% (22/ 135). Vidare fortsattes 51 patienter med stabil sjukdom på taxol och kan senare uppfylla kriteriet på ett objektivt svar (observera att ett genomsnitt av endast tre kurer av taxol gav föreliggande resultat). Således ger användning av föreliggande förfarande fór administrering av taxol minst en 14% -ig total objektiv svarsgrad för 157 patienter. Detta är ett överraskande resultat eftersom samtliga patienter betraktades som läkemedelsrefraktära. Det är även anmärkningsvärt att 3 av 46 (7%) av dessa patienter som hade progresserat på tidigare kemoterapi med platina, svarade på taxol. Totalt uppträdde svar på taxol hos 13% av patienterna (14/114) som ansågs vara resistenta mot platinaterapi (dvs. progression vid terapi eller relaps inom sex månader). Vidare uppnådde 52% av patienterna (24/46) med sjukdom som verkligen var refraktär mot platina och 53% av patienterna (16/36) med en tidig relaps efter platina en Stabilisering av sin sjukdom. 15% av de platinaresistenta patienter som hade erhållit en tidigare platinaregim svarade på taxol i förhållande till 10% av de platinaresistenta patienter som hade erhållit två tidigare platinaregimer, motsvarande 19 resp. 10 15 513 082 14 23%.

Av 159 patienter dog endast en av taxolrelaterad toxicitet (mindre än 1%).

En annan aspekt av föreliggande uppfinning är reduktionen i hematologisk toxicitet associerad med behandling av cancer med taxol. På de 157 patienter som hade erhållit taxol utfördes blodanalyser varje vecka. Antalet vita blodkroppar (WBC), absolut neutrofiltal (ANC), blodplättal och hemogl obirlflïb) - koncentration var de primära variabler som användes för att utvärdera behandlingsrelaterad myelosuppression. WHO(World Health Organisation) - nadirtal för hela undersök- ningspopulationen om 157 patienter under kur 1 återges i tabellen nedan.

Leukopeni och neutropeni var de mest frekventa och svåraste hematologiska ogynnsamma verkningar som observerades under den första behandlingskuren. 53% (83/ 156) av patienterna hade neutropeni grad III eller IV, medan 39% (61/ 157) hade leukopeni grad III eller IV. Svår trombocytopeni observerades hos endast två patienter (1%) under kur 1.

Av speciell betydelse är att neutropeni grad IV observerades praktiskt taget fem gånger mera frekvent hos patienter behandlade med 24-timmars taxolinfusion än hos patienter behandlade med en 3 -timmars taxolinfusion. 10 15 20 25 30 513 082 15 Iabslll _ Myelotoxicitet kur 1 WHO-tal per behandlingsgrupp 175/24 175/3 135/24 135/3 Totalt (n=45) (n=29) (n= 44) (n= 39) (n = 157) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) WBC-tal 0 1 (2) 11 (38) 4 (9) 15 (38) 31 (20) I 5 (11) 6 (21) 5 (11) 13 (33) 29 (18) II 11 (25) 7 (24) 11 (25) 7 (18) 36 (23) III 22 (49) 5 (17) 20 (46) 3 (8) 50 (32) IV 6 (13) 0 - 4 (9) 1 (3) 11 (7) ANC-tal 0 2 (5) 11 (33) 6 (14) 18 (46) 37 (24) I 1 (2) 2 (7) 2 (15) 8 (21) 13 (8) II 5 (11) 3 (10) 7 (16) 8 (21) 23 (15) III 8 (18) 6 (21) 6 (14) 4 (10) 24 (15) IV 28 (63) 7 (24) 23 (52) 1 (3) 59 (38) Blod- plättal 0 39 (87) 29 (100) 43 (98) 36 (92) 147 (94) I 3 (7) 0 1 (2) 2 (5) 6 (4) II 1 (2) O 0 1 (3) 2 (1) III 1 (2) O 0 O 1 (1) IV 1 (2) 0 0 o 1 (1) Såsom framgår av Tabell 2 rapporterades neutropeni grad IV nästan 5 gånger mera frekvent hos patienter behandlade med 24 - timmars taxolinfusionen jämfört med patienter behandlade med en 3 - timmars infusion. 58% (51/88) av de patienter som hade behandlats med 24 - timmars taxolinfusionen hade neutropeni grad IV i jämförelse med 12% (8/68) av de patienter som hade behandlats med en 3 - timmars infusion. När incidensen av grad III och grad IV poolas framgår klart att svår leukopeni uppträder mera frekvent hos patienter behandlade med en 24-timmars taxolinfusion än med en 3 -timmars infusion.

Med hänvisning till Tabell 3 nedan bekräftar analys av medianvärdena på nadir-tal svårighetsgraden hos taxolinducerad neutropeni, speciellt i de två 24 - timmars behandlingsgrupperna. 10 15 20 25 30 513 082 10 abe Myelotoxicitet kur 1 = nadir-tal, per behandlingsgrupp 170/24 175/s 105/24 100/0 Totalt wßc - talfl) - taadiaa 1000 0000 1000 0700 2400 - intervall 000- 1400- 000- 000- 000- 7000 10000 7000 0000 10900 ANC - tal - median 330 1390 470 1930 840 - tatawall 0-004 210- 0-000 000- 0- 11770 1 1770 6290 Blodplättal - matllaa 100000 200000 200000 200000 220000 - intervall 1 1000 - 144000 - 87000 - 65000 - 1 1000 - 345000 688000 7 10000 749000 749000 (1) Celltal uttryckta i antal celler/mms.

Vidare uppträdde anemi av godtycklig grad hos 47% (26/55) av patientema med normala baslinje - Hb - värden, som hade behandlats med en taxol -långtids- infusion, och anemi uppträdde hos endast 28% av de patienter som hade behand- lats med korttidsinfusionen. Sammanfattningsvis var neutropeni och leukopeni de mest frekventa och svåraste hematologiska ogynnsamma verkningarna under undersökningsperioden, varvid 63% av patienterna uppvisade svår neutropeni (WHO-grad III och IV) under minst en kur. Incidensen av svår neutropeni hos långtidsinfusionsgmpperna jämfört med korttidsinfusionsgrupperna var85% resp. 32%. Incidenserna av svår neotropeni i högdosgrupperna var 74% (55/74) jämfört med 52% (43/83) i lågdosgrupperna. Det är således klart att åtgärden att både reducera doseringen och infusionstiden sänker den hematologiska toxiciteten; emellertid synes en minskning av infusionstiden till 3 timmar från 24 timmar ha större inverkan på toxicitetsminskningen än att man minskar taxoldoseringen från ca 175 mg/mz till 135 mg/mz. w De patienter som lider av myelotoxicitet kan behandlas med kolonistimule- rande faktorer, CSFs. Vid en fóredragen utfóringsform ges patienter granulocyt- kolonistimulerande faktorer i en mängd som är tillräcklig för att vara effektiv antingen fór att reducera myelotoxicitet eller öka hastigheten for återhämtning 10 15 20 513 082 17 från myelotoxicitet. Företrädesvis tillhandahålls CSFs i enlighet med det förfarande som anges av Sarosy et al i "Phase I Study of Taxol and Granulocyte Colony-Stimulating Factor In Patients With Refractory Ovarian Cancer", , vol. 10, nr 7, (juli 1992) sid. 1165-1170. Vid en föredragen utfóringsfonn kan G-CSF (tillgänglig från Amgen, Inc. of Thousand Oaks, CA) självadministreras subkutant på daglig bas (vilket således medger behandling av en poliklinisk patient) med inj ektioner som börjar 24 timmar efter fullbordan av en taxolinfusion. Företrädesvis används en G-CSF-dos av ca 10 yg/kg/dag och G-CSF-injektionen fortsättes till det föreligger övertygande belägg för benmärgsâterhämtning från taxolinducerad nadir. Övertygande belägg för benmärgsåterhämtning innefattar ett antal vita blodkroppar av 10.000 celler/mm3 och ett blodplättal av mer än 5O.0O0/mm3. Användningen av G-CSF medger användning av högre doser av taxol och möjliggör att vissa patienter som lider av svår myelosuppression kan fortsättas på taxolbehandling, medan tidigare patienter ej har tillåtits fortsätta på taxol. e i s eakt'o e 35% (57/ 157) av patienterna uppvisade viss typ av överkänslighetsreaktion.

Endast två överkänslighetsreaktioner (2 av 157 patienter eller 1%) rapporterades vilka krävde akut terapeutisk intervention.

Tabell 4 nedan anger antalet av och den procentuella andelen patienter som uppvisar överkänslighetsreaktioner per behandlingsgrupp och ger även typen av HSR per kur. 10 15 20 25 30 35 5,13 082 18 Igbel] 5 Överkånslighetreaktioner (HSR) per behandlingsgrupp 175/24 175/3 135/24 135/3 Totalt n (%) n ('70) n (%) n (%) n (%) Per patient Antal analyse- rade patienter 45 29 44 39 157 - Patienter med rapporterad HSR 6 (36) 12 (41) 18 (41) 11 (28) 57 (36) Per kur Antal analyse- rade kurer 163 92 141 132 528 - Kurer med rapporterad HSR 46 (28) 23 (25) 44 (31) 23 (17) 136 (26) Typ av HSR per kuru) - Blodvallning 32 16 40 15 103 - Hudutslag 3 6 6 6 21 - Hypotension 10 1 1 1 13 - Dyspné - - 3 2 5 - Ansiktsödem 1 1 - - 2 - Ogonrubbningar - - - 2 2 - Prurit - - - 2 2 - Huvudvärk - - - 1 - Alytmi 1 - - - 1 - Hypertension 1 - - - 1 - Takykardi - - 1 - 1 - Illamående/kräkningar - - 1 - 1 - Magsmärtor - - 1 - 1 (1) Mer än 1 tecken och symptom kan förekomma vid varje kur.

De mest frekventa symptomen var blodvallning, huvudsakligen begränsat till ansiktet, följt av hudutslag, hypotension och dyspné.

Av de två patienter som uppvisade svåra överkänslighetsreaktioner återprovocerades en patient ej med taxol. Den andra patienten som uppvisade svår överkânslighetsreaktion erhöll en 135 mg/mz 24-timmars första infusions- 10 15 20 25 30 35 513 082 19 kur av taxol utan att uppvisa någon överkänslighetsreaktion. Till följd av neutropeni av WHO-grad IV under mer än 7 dagar reducerades den avsedda dosen fór kur 2 med 20%. Under den andra kuren inducerade tillförsel av mindre än 1 ml taxolinfusion takykardi och anfåddhet, vilket krävde att infusionen avbröts. Patienten utvecklade en extrem allmän blodsvallning, med en hjärt- frekvens av 150 per minut (stadig) och blodtrycket var 150/100. Den allergiska reaktionen upphörde fullständigt efter administrering av 50 mg benadryl IV och 35 mg adrenalin subkutant. Infusionen av taxol återupptogs efter ett avbrott om 70 minuter med normal infusionshastighet utan ytterligare problem.

En annan patient uppvisade en överkänslighetsreaktion, som fick under- sökaren att avbryta infusionen. Denna incident kvalificerade emellertid ej som en signifikant HSR. Under en första kur erhöll patienten 135 mg/mz under en 24-timmars infusion. Kur 1 administrerades utan anmärkning. Taxolinfusion under kur 2 avbröts efter 1 minut (mindre än 1 mg taxol) till följd av dyspné, blodvallning och illamående, som behandlades med 5 mg klorfenamin. Patienten erhöll ytterligare 250 mg hydrokortison och taxolinfusionen återupptogs 70 minuter senare. Den totala infusionstiden var 28 timmar och 15 minuter utan något ytterligare uppträdande av överkänslighetsreaktion. Kur 3 administrerades utan problem med normal premedicinering.

Ytterligare exempel på ogynnsamma reaktioner diskuteras senare. 80 av 157 patienter (51%) uppvisade vissa tecken eller symptom på perifer neurotoxicitet. Incidenterna i högdosgrupperria var 66% (49/74) medan incidenter- na i lågdosgrupperna var 37% (31_/83). Incidenterna på perifer neuropati vid långtids(24 timmar)infusionen var 48% (43/89), medan incidentema av perifer neuropati i korttidsinfusionsgmpperna var 54% (37/68).

Före taxolbehandling var 75% (118/157) av patienterna asymptomatiska; av dessa utvecklade 44 patienter (37%) vissa perifera neuropatisymptom. Totalt 54 av 157 patienter (34%) utvecklade eller hade värre perifera neuropatisymptom, såsom framgår av Tabell 5 nedan.

Den väsentliga minskningen av perifera neurotoxicitetssymptom (PNS) hos patienter som erhöll lägre doseringar av taxol medger större flexibilitet vid behandling av patienter, eftersom lägre taxoldoseringar under längre infusions- perioder kan användas fór patienter som lider av PNS, medan högre doser och/eller kortare infusionsperioder kan användas för patienter som ej lider av 10 15 20 25 30 35 513 082 20 PNS. flfabgl] § Perifera neuropatisymptom (PNS) och taxoldosering i olika behandlingsgrupper 175/24 175/3 135/24 135/3 Totalt n=45 n=29 n=44 n=39 n=157 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Antal patienter som utvecklade eller förvärrade PNS 20 (44) 18 (62) 7 (16) 8 (21) 54 (34) Första uppträdandet/ fórsâmringen av PNS - Baserat på kur - Kur 1 9 7 3 4 23/157 (15) - Kur 2 8 9 2 - 19/143 (13) - Kur 3 1 1 1 1 4/95 (4) - Kur 4 och flera 2 1 1 3 7/69 (10) - Baserat på kumulativ dos av taxol - s 200 mg/mZ 9 7 3 4 23 - 201-400 mg/m2 s 9 s 1 22 - 401-600 mg/mz 2 1 1 2 4 _ > 000 mg/m2 1 1 1 2 s Det är uppenbart att perifera neuropatisymptom (PNS) reduceras när en dosering av ca 135 Ing/mg av taxol tillhandahålls istället för en dosering av ca 175 Ing/m? Ytterligare exempel på ogynnsamma läkemedelsreaktioner och förfaranden som används för att fortsätta behandlingen följer.

Patient BB-2 ingick i gruppen 135 mg/mz, 3 timmar. Kort efter begyn- nandet av hennes andra behandlingscykel utvecklade hon asymptomatisk bradyarytmi, som kännetecknades av korta perioder av AV-blockering eller sinuspauser, åtföljda av vissa ventrikulåra extrasystoler. Hon hade likväl vissa extrasystoler i cykel 1. Det fanns icke någon tidigare hjärthistoria och efterföl- jande undersökningar var normala. Hon hade en pacemaker inmonterad och 10 15 20 25 30 35 513 082 21 återbehandlades med en tredje cykel. Bradyarytmin syntes ha en definitiv relation till taxol och patienten återhämtade sig med behandling.

Patient BB - 3 ingicki gruppen 175 mg/mz, 3 timmar. Kort efter begynnan- det av cykel 2 utvecklade hon en överkänslighetsreaktion, som utmärktes av generaliserad urtikaria, diafores och dyspné. Infusionen avbröts och hon återhäm- tade sig snabbt efter behandling med epinefrin och antihistamin. Hon återbehand- lades under användning av ovan diskuterade återprovokationsprotokoll. HSR syntes vara definitivt relaterad till taxol och patienten återhämtade sig med behandling.

Patient DF- 1 hade randomeriserats till gruppen 135 mg/mz, 24 timmar.

Under hennes första behandling hade hon 2 episoder av asymptomatisk brady- kardi, under vilken infusionen avbröts under perioder som varade 3 resp. 5 minuter. Hon utvecklade även ett lindrigt hudutslag. Emellertid fullbordades infusionen. Bradykardin syntes relaterad till taxol och patienten återhämtade sig.

Patient IM-7 ingick i gruppen 135 mg/mz, 24-timmars infusion, och uppvisade en icke-signifikant HSR under cykel 2. Hennes första behandlings- cykel hade skett problemfritt; emellertid fick hon 5 minuter efter begynnandet av den andra behandlingen blodvallningar och blev dyspneisk, med illamående (inga lnäkningar). Infusionen avbröts, 5 mg klorfeniramin tillfördes och symp- tomen avklingades snabbt. Patienten återbehandlades enligt det tidigare diskute- rade återbehandlingsprotokollet utan några problem, bortsett från mindre ansiktsutslag. HSR syntes vara relaterad till taxol.

Patient MP- 7 ingick i gruppen 135 mg/mz, 24-timmars infusion. Efter 30 minuter efter det att cykel 1 hade påbörjats blev hon varm, fick blodvallningar och blev ringa dyspneisk (blodtryck 114/80, puls 112). Taxoltillförseln avbröts, hon tillfórdes difenhydramin och reaktionen upphörde omedelbart. Patienten återbe- handlades enligt återbehandlingsprotokollet utan problem. Således syntes HSR vara relaterad till taxol.

Patient VA-30 hade randomeriserats till gruppen 135 mg/mz, 24 timmar.

Under sin andra behandling utvecklade hon blodvallning och en känsla av trånghet i strupen. Infusionen avbröts under en kort tid och upprepade doser av steroid, antihistamin och ranitidin gavs. Taxoltillförseln återstartades utan några ytterligare problem; detta visar att HSR orsakades av taxol.

Framgången med att använda det nya taxolinfusionsprotokollet enligt föreliggande .uppfinning vid behandling av ovarialcancer gör det utan vidare uppenbart att antineoplastiskt effektiva doseringar av taxol kan infuseras under 10 15 20 25 30 513 082 22 mycket kortare tidsperioder än vad som tidigare har antagits vara möjligt, utan att inducera svåra överkänslighetsreaktioner eller fatal anafylaktisk chock.

Således är det tänkt att infusionsprotokollet enligt föreliggande uppfinning kan användas för att behandla fasta tumörer och leukemier, såsom, men ej begränsat till, lungcancer, bröstcancer och ovarialcancer. Det är underförstått att behand- ling av olika former av cancer kan kräva justering av taxoldoseringen för uppnående av optimal effektivitet.

Det ovan sagda visar klart att taxol är både säker och effektiv vid behand- ling av cancer, såsom ovarialcancer, vid administrering enligt protokollet enligt föreliggande uppfinning. Vid användning av en 3-tirnmars infusion av ca 135 mg/mz taxol, följt på premedicinering, erhålls i syimerhet en väsentlig reduktion i frekvensen av myelotoxicitet och neuropati associerade med administrering av taxol till patienter som lider av cancer. Vidare kan patienter, som uppvisar svåra överkänslighetsreaktioner, återprovoceras med taxol efter behandling av HSR- -symptomen genom användning av en infusion av ca 24 timmar eller däröver, företrädesvis under användning av en dosering av ca 135 mg/m2 till ca 175 mg/mz. Företrädsvis administreras kolonistimulerande faktorer för att medverka till att lindra myelosuppression.

Användningen av lägre doseringar av taxol för att uppnå antineoplastiska resultat gör det möjligt att behandla flera patienter med den för närvarande begränsade tillgången på taxol. Vidare kan, beroende på de toxiciteter som konstateras hos en patient under behandling med taxol enligt föreliggande uppfinning, infusionsdurationen förlängas eller avkortas eller också kan taxol- doseringen reduceras eller ökas, vilket således tillhandahåller större flexibilitet vid behandling av cancer med taxol. Vidare kan man till patienter med förmåga att hantera högre doser av taxol administrera upp till ca 275 mg/mz; om patien- ten skulle utveckla svår toxicitet, såsom en svår neuropati, medger protokollet enligt föreliggande uppfinning en minskning av doseringen.

Av det ovan sagda framgår klart att många modifikationer och variationer av föreliggande uppfinning är möjliga. Det är därför underförstått att uppfin- ningen kan utövas på annat sätt än vad som annars specifikt har angivits.

Claims (6)

10 15 20 Sflš 082 PATENTKRAV

1. Användning av taxol för framställning av ett infusionspreparat för behandling av ovarial-, kolon- eller lungcancer och samtidig reduktion av perifer neurotoxicitet, i kombination med ett medel för att förhindra svåra anafylaktiska reaktioner, genom administrering enligt ett infusionsprotokoll som innebär administrering av från ca 135 mg/mz till ca 175 mg/mz av taxol under en tidsrymd av ca 24 timmar.

2. Användning enligt krav 1, kännetecknad därav, att ca 135 mg/mz av taxol administrerar.

3. Användning enligt krav 1 eller krav 2, kännetecknad därav, att nämnda medel innefattar minst en förening vald från den grupp som består av steroider, antihistaminer och Hg-receptorantagonister.

4. Användning enligt något av föregående krav, kännetecknad därav, att nämnda medel innefattar minst en förening som år vald från den grupp som består av raziitidin, dexametason, difenhydramin, famotidin, hydrokortison, klemastin, cixnetidin, prednison, klorfeniramin, klorfenamin, dimetinden-maleat och prornetazin.

5. Användning enligt krav 2 vid ovarialcancerterapi.

6. Användning enligt krav 5, kånnetecknad därav, att nämnda medel innefattar minst en förening vald från den grupp som består av steroider, antihistaminer, Hz-receptorantagonister och kombinationer därav, i en mängd som är tillräcklig för att förhindra anafylaktiska reaktioner. . v fn«,nu "ngn u -nu: