SE513082C2 - Användning av taxol i infusionspreparat - Google Patents
Användning av taxol i infusionspreparatInfo
- Publication number
- SE513082C2 SE513082C2 SE9301951A SE9301951A SE513082C2 SE 513082 C2 SE513082 C2 SE 513082C2 SE 9301951 A SE9301951 A SE 9301951A SE 9301951 A SE9301951 A SE 9301951A SE 513082 C2 SE513082 C2 SE 513082C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- taxol
- infusion
- patients
- treatment
- hours
- Prior art date
Links
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 157
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 157
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 157
- 238000001802 infusion Methods 0.000 title claims description 133
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 57
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims abstract 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 14
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 9
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 6
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 5
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims description 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 cixnetidine Chemical compound 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- SWECWXGUJQLXJF-BTJKTKAUSA-N Dimetindene maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 SWECWXGUJQLXJF-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 claims description 2
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 2
- 229940099401 dimethindene maleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 59
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- OKEKLOJNCOIPIT-ZCOVNTAASA-N taxoline Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C(C)CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 OKEKLOJNCOIPIT-ZCOVNTAASA-N 0.000 description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 11
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 8
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 7
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 7
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 7
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 6
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 5
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 5
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 5
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 5
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 5
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 3
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010040738 Sinus arrest Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000013219 diaphoresis Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011318 facial edema Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930184616 taxin Natural products 0.000 description 1
- KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N taxine Chemical compound C1([C@@H]([C@@H](O)C(=O)O[C@@H]2C=3/C[C@@](C([C@H](O)C4=C(C)[C@@H](OC(C)=O)CC(C4(C)C)[C@@H](OC(C)=O)\C=3)=O)(C)[C@@H](O)C2)N(C)C)=CC=CC=C1 KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
15 20 25 30 35 513 082 2 hetsreaktion angavs vara schemaberoende, med 6- till 24-timmars infusioner av läkemedel med 0% till 8% incidens av överkänslighetsreaktioner. Det rapporte- rades även att överkänslighetsreaktionerna kvarstår med eller utan premedicine- ring trots prolongering av infusionstiderna. Efersom dessa fas I- studier utfördes på patienter i terrninalskedet, vilka led av en mångfald cancerformer, kunde effektiviteten av taxolbehandlingarna ej fastställas.
Vid en undersökning av Kris et al. gavs taxol, beredd med Cremaphor EL i dehydratiserad alkohol, som en 3 -timmars IV -infusion var tredje vecka, varvid den administrerade doseringen varierade från 15 till 230 mg/m2 i nio upptrapp- ningssteg. Kris et al. drog den slutsatsen att "with the severity and unpredicta- bility of the hypersensitivity reactions, further usage of taxol is not indicated with this drug formulation on this administration Schedule." Se Qgggglrgatäßgpå, vol. 70, nr 5, maj 1986.
Eftersom tidiga försök under användning av en bolusinjektion eller kortvariga (1-3 timmar) infusioner inducerade anafylaktiska reaktioner eller andra överkänslighetssvar utfördes ytterligare undersökningar, där taxol administrerades endast efter premedicinering med steroider (såsom dexametason), antihistaminer (såsom difenhydramin) och H2 -antagonister (såsom cimetidin eller ranitidin), och infusionstiden utsträcktes till 24 timmar i ett försök att eliminera de allvarligaste allergiska reaktionerna. Olika resultat från undersök- ningar i fas I och fas II har publicerats under användning av 24-timmars infu- sioner av taxol med maximala totala doseringar av 250 mg/mz, i allmänhet med upprepning av behandlingskuren var tredje vecka. Patienterna förbehandlades med dexametason, difenhydramin och cimetidin för att eliminera allergiska reaktioner. Se Einzig et al., "Phase II Trial of Taxol in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma" , 9(2) 133 - 136 (1991) och A.B. Miller et al., "Reporting Results of Cancer Treatment", äng; vol. 47, 207 -214 (1981).
Koeller et al rekommenderar i "A Phase I Pharmacokinetic Study of Taxol Given By a Prolonged Infusion Without Premedication", , vol. 8 (mars 1989) rutinmässig premedicineringi syfte att undvika det betydande antal allergiska reaktioner som antas orsakas av den cremaphor(polyetoxylerad ricinolja)-vehikel som används för taxolinfusioner. Patienter erhöll doseringar varierande från 175 mg/mz till 275 mg/m2.
Wiernik et al rapporterar i "Phase I Clinical and Pharmacokinetic Study of Taxol", 47 , 2486-2493 (1 maj 1987) även administrering av taxol i en cremaphor -vehikel genom IV -infusion under en 6 - timmars period vid 10 15 20 25 30 35 513 Û82 a en undersökning i fas I. Överkänslighetsreaktioner av grad 3-4 uppträdde vid 4 av 13 behandlingar. Startdosen för undersökningen var 15 mg/mz (en tredjedel av den lägsta toxiska dosen för hundar). Doserna upptrappades och minst 3 patienter behandlades på varje dosnivå till dess toxicitet fastställdes, och därefter behandlades 4 - 6 patienter på vaije efterföljande nivå. Undersökningen fastställ- de att neurotoxicitet och leukopeni var dosbegränsande och den rekommenderade fas II-försöksdosen var 250 mg/mz med premedicinering.
Andra exempel på undersökningar av taxol innefattar: Legha et al, “Phase II Trial of Taxol in Metastatic Melanoma", vol. 65 (juni 1990) sid. 2478-2481; Rowinsky et al, "Phase I and Pharmacodynamic Study of Taxol in Refractory Acute Leukemias", Cancer Research, 49, 4640-4647 (15 augusti 1989); Grem et al, "Phase I Study of Taxol Administered as a Short IV Infusion Daily For 5 Days", vol. 71 nr 12, (december 1987); Donehower et al, "Phase I Trial of Taxol in Patients With Advanced Cancer", Bgpgrfi, vol. 71, nr 12, (december 1987); Holmes et al, "Phase II Study of Taxol in Patients (PT) with Metastatic Breast Cancer (MBC)", o e ' t e , V01- 10, (mars 1991), Sid- 50- se även Suffness, "Development of Antitumor Natural Products at the National Cancer Institute", 31 (1989) sid. 21 -44 (som rekommenderar att taxol endast skall ges som en 24-timmars infusion).
Weiss et al. har i "Hypersensitivity Reactions from Taxol", Qljnjggl Ogcology, vol. 8, nr 7 (juli 1990) sid. 1263- 1268, rapporterat att det var svårt att fastställa en tillförlitlig total incidens av överkänslighetsreaktioner, HSRs, på grund av de stora variationerna i använda taxoldoser och behandlings- scheman och den okända graden av inflytande som en ändring av infusions- schemat och användning av premedicinering har på HSR - incidenter. Så exempel- vis hade av fem patienter, som erhöll taxol vid en 3 - timmars infusion vid en dos överstigande 190 mg/mz utan någon premedicinering, tre reaktioner medan endast en av 30 patienter, till vilka hade administrerats till och med högre doser under en 6-timmars infusion utan någon premedicinering, hade en reaktion.
Därför antyder detta att en förlängning av infusionen till utöver 6 timmar är tillräcklig för att reducera HSR-incidenter. Icke desto mindre fann Weiss et al. att patienter, som erhöll 250 mg/mz av taxol, administrerad via en 24-timmars infusion, fortfarande hade definitiva HSRs. Ehuru en förlängning av läkemedels- infusionen till 6 eller 24 timmar kan nedbringa risken för en akut reaktion kan således denna slutsats ej bekräftas, eftersom 78% av HSR- reaktionerna inträdde 10 15 20 25 30 35 513 082 4 inom 10 minuter efter initiering av taxolinfusionen, vilket visar att den plane- rade tidslängden för den totala infusionen ej skulle ha någon betydelse. Vidare kan koncentrationen av taxol i infusionen ej heller göra någon skillnad, eftersom ett väsentligt antal patienter hade reaktioner vid olika små taxoldoseringar.
Slutligen är ej endast mekanismen för taxol -HSR okänd utan det är icke heller klart huruvida taxol själv inducerar HSRs eller om HSRs är en följd av excipien- ten (Cremophor EL; Badische Anilin und Soda Fabrik AG [BASF], Ludwigshafen, Förbundsrepubliken Tyskland). Trots osäkerheten huruvida premedicinering har något inflytande eller ej på att reducera svårighetsgraden av eller antalet HSRs rekommenderades profylaktisk terapi eftersom det icke finns någon känd risk med denna användning.
De motsägande rekommendationerna inom tekniken avseende huruvida premedicinering bör användas för att undvika överkänslighetsreaktioner vid användning av förlängda infusionsdurationer och frånvaron av effektivitetsdata för infusioner utförda under en 6-timmarsperiod har lett till användningen av en 24-timmars infusion med höga doser (över 170 mg/mz) av taxol i en Crema- phor EL-emulsion som ett vedertaget cancerbehandlingsprotokoll.
Ehuru det synes vara möjligt att till ett minimum nedbrínga biverk- ningarna av att administrera taxol i en emulsion genom användning av en lång infusionsduration är den långa infusionsdurationen av olägenhet för patienterna och är dyrbar till följd av att patienterna måste övervakas under den hela 6 till 24 timmar långa infusionsdurationen. Vidare kräver den långa infusionsdura- tionen att patienterna tillbringar minst en natt på sjukhus eller behandlings- klinik.
Det är således synnerligen önskvärt att utveckla ett taxolinfusionsproto- koll, som skulle möjliggöra för recipienterna att behandlas polikliniskt. Eftersom taxolinfusioner i allmänhet föregås av premedicinering och kräver postinfusions- övervakning och registerhållning är det synnerligen önskvärt att infusionsdura- tionen ej överstiger 6 timmar men att ändock infusionsdoseringen bör tillhanda- hålla patienten tillräckligt med taxol för att ge en antineoplastisk effekt medan de dosbegränsande toxiciteterna ej överskrids. Det är även önskvärt att till ett minimum nedbrínga premedicinering eftersom detta förorsakar patienten ökat obehag och ökar kostnaden för och durationen av behandlingen. Även om infusionsdurationen ej kan avkortas år det även önskvärt att undvika de höga doseringar av taxol som för närvarande anses vara nödvändiga för att ge en antineoplastisk effekt, vilka inducerar en mångfald ogynnsamma 10 15 20 25 30 35 5,13 082 5 biverkningar, innefattande andnöd, hjärt-kärloregelbundenheter, influensalik- nande symptom, mag-tarmdistress, hematologiska komplikationer, effekter på urinvägarna, neuropati, alopeci och hudutslag.
Till följd av den ytterst begränsade tillgången på taxol och den höga dosering som krävs för varje patient överstiger vidare efterfrågan på taxol vida tillgången.
Därför är det synnerligen önskvärt att reducera taxoldoseringarna, om så är möjligt, i syfte att förlänga tillgången på taxol och minska de toxiska biverk- ningarna av taxol. Det är även synnerligen önskvärt att minska den tid som krävs för att administrera taxol till patienter i syfte att till ett minimum nedbringa obehagen för patienten och kostnaden.
Således föreligger behov av ett nytt sätt att administrera taxol, som utnyttjar mindre taxol och/eller kräver kortare infusionstid.
Därför är ett huvudändamål med föreliggande uppfinning att tillhanda- hålla ett nytt förfarande för administrering av taxol under en kortare tidsperiod än de för närvarande använda 6 - till 24 - timmars infusionsprotokollen under det att man till ett minimum nedbringar de toxiska verkningar som induceras genom administreringen av taxol.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett nytt förfarande för administrering av taxol, som nedbringar den mängd taxol som administreras till en patient, utan att man offrar de antineoplastiska verkningar som önskas genom administrering av taxol. Ännu ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett nytt förfarande för administrering av taxol, som utnyttjar både lägre doseringar av taxol och kortare infusionsperioder, utan att detta sker på bekostnad av de antineoplastiska fördelarna med att administrera taxol. a ma a nin av fi 'n e Dessa och andra ändamål med föreliggande uppfinning uppnås medelst nya metoder för administrering av taxol. Vid en föredragen utföringsform tillhanda- hålles taxolinfusioner under en duration av mindre än sex timmar, företrädesvis ca tre timmar, under användning av doseringar mellan ca 135 mg/m2 och ca 275 mg/mz, företrädesvis mellan ca 135 mg/mz och ca 175 mg/m2, efter det att patienterna har för-behandlats för att lindra eller till ett minimum nedbringa överkänslighetssvar. Vid en föredragen utföringsform uppnås antineoplastiska verkningar hos patienter, som lider av cancer, genom administrering av ca 135 10 15 20 25 30 35 513 082 6 mg/mz, administrerat via en 3-timmars infusion, efter premedicinering för att reducera eller eliminera överkänslighetssvar. Dessa resultat är överraskande mot bakgrund av den konventionella uppfattningen att en bolusinjektion eller kort (1 - 3 -timmars infusioner) inducerar anafylaktiska reaktioner eller andra överkänslighetssvar och att endast premedicinering, kopplad med en förlängning av infusionstiden till 6 -24 timmar, skulle reducera eller eliminera de mest allvarliga allergiska reaktionerna.
Vid en alternativ utföringsfonn administreras 135 mg/mz av taxol via en 24-timmars infusion efter premedicinering. Företrâdesvis premedicineras patienterna med steroider, antihistarniner och H2 - antagonister, i tillräcklig grad för att åtminstone förhindra anafylaktisk chock med förmåga att orsaka patient- död hos över 95% av behandlade cancerpatienter och undvika akuta överkänslig- hetsreaktioner hos mer ån 90% av behandlade cancerpatienter.
För att lindra myelosuppression associerad med taxoladministrering, i synnerhet associerad med höga doseringar av taxol, ges granulocytkolonistimule- rande faktor (G - CSF) som en daglig subkutan injektion påbörjad 24 timmar efter fullbordan av en taxolinfusion. Med användning av G-CSF kan taxoldoseringar av upp till 275 mg/mz med säkerhet administreras under användning av förfaran- dena enligt föreliggande uppfinning.
Andra aspekter av föreliggande uppfinning innefattar ett förfarande för administrering av taxol till en patient, som lider av cancer, genom att man övervakar vissa kliniska parametrar och temporärt avbryter taxoladministre- ringen när infusionsrelaterade toxiciteter överskrider säkerhetsgränserna. Efter det att parametrarna har återgått nära nog till baslinjen fortsåttes terapin, företrädesvis inom 72 timmar. Vid en föredragen utföringsforrn ges premedicine- ring intravenöst före den fortsatta infusionsbehandlingen. För patienter som lider av allvarliga HSRs nära slutet av eller efter en taxolinfusion behandlas HSR och patienten återprovoceras under nästa behandling genom att erhålla premedicine- ring intravenöst, följt av användning av en modifierad 24 - timmars infusion, där infusionen initieras vid ungefär en fjärdedel av den planerade 24-timmarsinfu- sionen; om det ej föreligger några allvarliga HSR-symptom efter ca 6 timmar fortsätts infusionen på 24 - ti mmarsnivån. Ytterligare aspekter innefattar admini- strering av multipla behandlingar av taxol under regelbundna tidsperi oder, såsom treveckorsintervall, eller när ogynnsamma verkningar av en föregående behand- ling eller infusion väsentligen har upphört. 10 15 20 25 30 35 513 082 v eta' b s ' ° vu" finnin e Trots den konventionella insikten att det är nödvändigt att infusera patienter under en 24-timmarsperiod med höga doseringar av taxol (större än 170 mg/mz) efter premedicinering för att minimera eller eliminera överkänslig- hetssvar samtidigt som man uppnår den önskade antineoplastiska effekten har det överraskande visat sig att taxol med säkerhet kan administreras till cancer- patienter via infusioner som varar mindre än 6 timmar vid doseringar av från ca 135 mg/mz till ca 175 mg/mz. Vid en föredragen utföringsforln administreras taxol via en infusion med en duration av ca 3 timmar, med en taxoldosering av ca 135 mg/mz eller ca 17 5 mg/mz. Av stor betydelse är den överraskande upptäck- ten att den kortvariga infusionen orsakar mindre myelosuppression, vilket leder till en lägre incidens av infektioner och färre episoder (exempelvis febril neutro- peni). Genom att följa de föredragna infusionsschemana enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles en objektiv svarsgrad av över 10% för patienter som lider av epitelovarialkarcinom och företrädesvis en objektiv svarsgrad av 14% eller däröver för grupper av minst 150 patienter som lider av ovarialkarcinom.
Den överraskande upptäckten att taxol med säkerhet kan administreras via kortvarig infusion (exempelvis mindre än sex timmar och företrädesvis under ca 3 timmar) innebär att det nu är möjligt att administrera taxol på poliklinisk grundval, vilket besparar patienterna tid och kostnad för ytterligare en sjukhus- vistelse under det att patientens livskvalitet förbättras.
Det har även överraskande visat sig att lägre taxoldoseringar, såsom ca 135 mg/mz, kan administreras via infusioner som varar från ca 3 timmar till ca 28 timmar och fortfarande är antineoplastiskt effektiva.
Efgrgökgprotokol] En multicentrerad randomiseradjämförelsestudie av taxol på patienter som lider av ovarialkarcinom och som hade förbehandlats med platina utfördes. Den höga graden av framgång, större än 10% objektivt svar, genom behandling av patienter som lider av låkemedelsrefraktärt ovarialkarcinom är verkligen överraskande, eftersom svar på läkemedelsrefraktärt ovari alkarcinom år ytterst ovanliga. Ehuru försöksdata ges i föreliggande sammanhang för den framgångs- rika behandlingen av ovarialkarcinom med taxol under användning av förelig- gande behandlingsprotokoll är det underförstått att behandlingsprotokollet kan användas för behandling av andra former av cancer med taxol, såsom melanom, renalt cellkarcinom och andra cancerformer som är behandlingsbara med taxol. 10 15 20 25 30 513 082 s Föreliggande uppfinning tillhandahåller en förbättring vid behandling av alla typer av cancer som kan behandlas med taxol, eftersom genom användning av administreringsprotokollet enligt föreliggande uppfinning lägre toxiciteter och/eller mindre tid krävs än vad som är fallet med inom tekniken kända protokoll för administrering av antineoplastiskt effektiva mängder av taxol.
Patienter med platinaförb ehandlad rekurrent ovarialcancer randomerisera- des till en 135 eller 17 5 mg/mz dosgrupp, administrerad som en 3-timmars eller 24 - timmars IV- infusion, som upprepades var tredje vecka. Svaren utvärderades varannan cykel. Samtliga fyra behandlingsgrupper matchades med avseende på ålder, prestandastatus, tidigare behandling och tidpunkt för sista platinaterapi.
Om en patient uppvisade ett fullständigt svar, CR (complete response), fortsattes taxolinfusionema under fyra cykler efter CR; patienter som uppvisade ett partiellt svar, PR (partial response), fick fortsatta taxolinfusioner fram till relaps eller också avbröts behandlingen efter fyra cykler efter PR- Stabilisering. För en stabil sjukdom avbröts taxolinfusionerna efter maximalt 10 cykler eller tidigare om oacceptabel toxicitet påvisades; om sjukdomen fortskred, PD (disease pro- gressed), fick patienterna ej längre delta i undersökningen.
Undersökningen innefattade fyra grupper såsom anges nedan: GRUPP INFUSIONSDURATION DOSERING A 24 timmar 175 mg/m2 B 3 timmar 175 mg/mz C 24 timmar 135 mg/mz D 3 timmar 135 mg/mz Patienter med ovarialkarcinom och som ingick i undersökningen hade behandlats med och svarade icke på minst en men icke mer än två kemotera- piregimer med platina och av dessa krävdes att de uppvisade progression under eller relaps efter deras sista kemoterapiregim. Patienterna behandlades var tredje vecka om detta tilläts på grund av toxicitet. Granulocyttal och blodplättal övervakades; förutsatt att granulocyttalet var minst 1500 celler/mma och blod- plättalet var minst 100.000 celler/mma administrerades taxol. i ä InI t I l l Före initiering av en infusion placerades en återupplivnings/nödutrust- ningsvagn utanför infusionsrurnmet och fick stå där under den första infusions- 10 15 20 25 30 35 513 082 9 timmen. En akutmedicinbricka med samtliga erforderliga läkemedel etc. placera- des i rummet i händelse av en akut överkânslighetsreaktion. Utrustning för syretillförsel och sug tillhandahölls vid varje patients sängplats jämte ett 3 -timmars eller 24 -timmars observationsschema (beroende på gruppen) och ett vätskebalansschema.
Nitroglycerinslangar krävs för IV -utrustningen eftersom Cremaphor EL (polyetoxylerad ricinolja) utlakar mjukningsmedel från vanliga IV-slangar tillverkade av polyvinylklorid. Glas- eller polyolefinbehållare användes för förvaring av samtliga cremophorhaltiga lösningar. Alla taxolhaltiga lösningar infuserades med "in- line" - filtrering under användning av ett mikroporöst filter, företrädesvis med en porstorlek ej överstigande 0,22 mikron.
I syfte att till ett minimum nedbringa akuta överkänslighetsreaktioner premedicinerades patienterna enligt protokollet med dexametason eller en ekvivalent (20 mg intogs os i hemmet, 12 timmar och 6 timmar före taxolinfu- sion). Difenhydramin (eller ekvivalent antihistamin), 50 mg IV; och ranitidin (eller en ekvivalent H-2-receptorblockerare), 50 mg IV, gavs 30 minuter före taxolinfusionen.
Taxol tillhandahölls av Bristol -Myers Squibb som en koncentrerad steril lösning för IV-administrering. Varje 5 ml ampullflaska innehöll 6 mg/rnl taxol i polyetoxylerad ricinolja (Cremaphor EL) 50 % i dehydratiserad alkohol, USP 50%. Ehuru en emulsion av taxol i polyetoxylerad ricinolja i dehydratiserad alkohol används som en vehikel vid en föredragen utföringsform är det underför- stått att andra farmaceutiskt godtagbara vehiklar för taxol kan användas.
Taxol administrerades, efter spädning i dextros eller saltlösning, som en kontinuerlig infusion i tvâ 500 ml glasflaskor med 5% dextros (D5W) eller normal saltlösning (NS) under 3 timmar, elleri två 500 ml glasflaskor under 12 timmar vardera under 24 - timmarsinfusionen. De första 18 ml av IV- lösningen infusera- des med hög hastighet (300 ml/timme) via den i förväg primade ledningen för att ombesölja att taxolen hade nått änden av IV- slangen. Detta förfarande möjliggör tillförlitlig tillgänglighet för den patient som erhåller taxolen.
En sköterska fanns hos varje patient under den första infusionstimmen.
Temperatur, puls, blodtryck och respiration bestämdes före infusion, var 15:e minut under den första timmen, var 30:e minut under de efterföljande två timmarna, varje timme under de efterföljande 4 timmama och varannan timme fram till slutet av infusionen (för patienter som erhöll 24-timmarsinfusionen).
Andra observationer dokumenterades även såsom utslag/rodnad hos huden, 10 15 20 25 30 35 5.13 082 10 nässelfeber, kräkningar, illamående och andra symptom innefattande neuropati och hudutslag.
En annan aspekt av föreliggande uppfinning är att patienter som lider av överkänslighetsreaktioner mot taxolinfusioner kan återbehandlas med taxol efter det att man har kontrollerat överkänslighetsreaktionen. Vid en föredragen utföringsforrn utsattes taxol för patienter som uppvisade överkänslighetsreak- tioner. Överkänslighetsreaktionerna behandlades genom administrering av difenhydramin (50 mg IV) med administrering av epinefrin 0,35 -0,5 ml subku- tant var 15:e till 20:e minut till dess reaktionen upphörde eller till dess totalt sex doser av epinefrin hade getts. IV-vätskor administrerades när hypotension ej svarade på epinefrin. Om väsandning ej upphörde som svar på epinefrin admini- strerades likaledes 0,35 ml nebuliserad albuterollösning.
För att förhindra rekurrent eller pågående allergi manifestation adrninistre- rades 125 mg metylprednisolon via IV.
Vid en föredragen utföringsform för återprovokation med taxolpatienter som hade uppvisat överkänslighetsreaktion (annan reaktion än hypotension som kräver pressorterapi, angioneurotiskt ödemandningsnödsyndrom som kräver bronkodilationsterapi och generaliserad urtikaria) användes följande protokoll.
Samtliga återprovokationspatienter erhöll en förlängd 24 - timmarsinfusion, även om överkänslighetsreaktionen inträdde under en 3 - timmarsinfusion. Doserings- minskningar vid efterföljande behandlingar krävdes för alla patienter med (1) ett granulocyttal av mindre än 500 celler/mm3, (2) ett blodplâttal av mindre än 50.000 celler/mma under 7 dagar eller mera, (3) febril neutropeni, (4) infektion, (5) blödning, (6) mukosit med vesikulation och/eller sårbildning eller (7) kräk- ningar trots antiemitisk premedicinering. Taxolbehandlingen avbröts för patien- ter med (1) intolerabla parestesier och/eller utpräglad motorisk förlust (neurolo- gisk toxicitet enligt världshálsosorganisationen WHO större än 2); (2) symptoma- tisk bradykardi eller hjärtblockering av någon grad eller annan arytmi; och (3) annan huvudorgantoxicitet enligt WHO-skala större än 2.
Om mindre än 75% av en total taxoldos har infuserats före en överkänslig- hetsreaktion, inträder återbehandling företrädesvis inom 72 timmar efter upphö- randet av taxolinfusionen och den mängd av taxol som användes för återbe- handling motsvarar den ursprungligen planerade taxoldosen minus den mängd som hade infuserats innan taxolinfusionen avbröts till följd av överkänslighets- reaktionen. En icke-begränsande utföringsform av ett föredraget återprovoka- tionsförfarande är som följer: 10 15 20 25 30 35 51.3 082 11 A. En steroid ges. Så exempelvis ges 8 mg dexametason intravenöst 24, 18, 12 och 6 timmar före taxoladministrering.
B. Ett antihistamin ges 30 minuter före taxol, exempelvis 50 mg IV difen- hydramin.
C. En HZ-receptorantagonist ges 30 minuter före taxolinfusion, exempelvis ranitidin 50 mg IV.
D. Taxol administreras enligt 24-timmarsschemat men med en fjärdedel av den planerade hastigheten för en 24-timmars IV-infusion under de första 6 timmarna. Om någon reaktion ej konstateras ökas hastigheten till normal infusionshastighet. Således är ibland den totala infusionstiden något längre än 24 timmar på grund av långsam infusion under de första 6 timmarna. Således kan, som icke-begränsande exempel, den totala infusionstiden vara cirka 28,5 timmar.
E. Om en överkänslighetsreaktion som är tillräcklig för att avbryta taxolin- fusionen återuppträder under återprovokationsförfarandet utsättes taxol. Om emellertid en patient med framgång återprovoceras, utan rekurrens av en överkänslighetsreaktion som är tillräcklig för att kräva att infusionen avbryts, fortsättes återprovokationsfórfarandet. 'te , så e I syfte att bekräfta effektiviteten och säkerheten hos taxoladrninistrerings- förfarandet enligt föreliggande uppfinning administrerades taxol till patienter med histologiskt bekräftat ovarialkarcinom, som hade uppvisat progression under eller relaps efter terapi med platina, enligt en av de fyra tidigare beskrivna grupperna. Patienterna hade en ålder mellan 18 och 75 år och en ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)-prestandastatus av 0, 1 eller 2 och måste åter- hämta sig från samtliga toxiciteter av tidigare behandling. Någon tidigare kemoterapi eller radioterapi tilläts vidare ej inom fyra veckor före deltagandet i undersökningen (patienter fick ej heller deltaga i undersökningen om det hade förflutit mindre tid än sex veckor sedan tidigare mitomycin-, nitrosokarbamid- eller högdoskarboplatinterapi). En adekvat baslinjebenmärgfunktion krävdes, vilket definierades som ett granulocyttal 22000 celler/mm3 och ett blodplâttal 2 100.000 celler/mm3. Adekvata lever- och njurfunktioner krävdes, varvid normal leverfunktion defïnierades som totalt bilirubin 51,5 gånger det övre normala värdet och normal njurfunktion definierades som serumkreatinin s 1,5 gånger det övre normala värdet. Patienter med abdominaladenokarcinom, 10 15 20 25 30 513 082 12 tidigare förmaks- eller kammararytniihistoria, kongestiv hjärtsvikt, hjärt- muskelinfarkt inom sex månader före randomerisering, fullständig tarmobstruk- tion, fórexisterande neuropati > WHO - grad 2, aktiv infektion, tidigare allergisk reaktion mot läkemedel innehållande Cremaphor eller något annat allvarligt medicinskt tillstånd fick ej deltaga i undersökningen.
Kvalificerade patienter randomeriserades enligt ett datoriserat randomeri- seringsprotokoll. Under terapi uppsamlades hematologidata (hemoglobin, vita blodkroppar, granulocyter och blodplättar) och toxicitetsutvärderingar ordes kontinuerligt. Efter varje cykel registrerades en fysisk historieuppdatering liksom tumörmätning, prestandastatus (ECOG), hematologi, kemi (serumkreatinin, bilirubin, alkaliskt fosfatas, SGOT (AST), CA125) och en toxicitetsutvärdering.
En utvärdering av livskvaliteten gjordes även efter varje cykel och varannan månad fram till sex månader efter det att behandlingen hade avbrutits.
Effektiviteten och säkerheten hos det förbättrade förfarandet för admini- strering av taxol enligt föreliggande uppfinning baserade sig på 159 patienter, som hade randomeriserats i de fyra tidigare beskrivna behandlingsgrupperna. Av de 159 patienterna erhöll 157 patienter minst en dos av taxol och utvärderades både vad avsåg säkerhet och effektivitet. 528 taxolkurer gavs 157 patienter fördelade över de 4 behandlingsgrup- perna. Medianantalet erhållna kurer var 3 (intervall 1-8), som motsvarar ett medianvärde av 9 veckor av studien. Totalt 27 av 157 (17%) patienter erhöll en dosreduktion, huvudsakligen för neutropeni med mindre än 500 celler/mm3 med en duration av mer än 7 dagar. Taxoladministreringen avbröts för 2 patienter under den andra kuren. En av de 27 patienterna återbehandlades på en reducerad dosnivå och doseringen återupptrappades efter en kur på reducerad dosnivå.
Totalt administrerades 11% av taxolkurerna vid reducerad dosering.
Dosreduktion krävdes i de två grupper som använder långtidsinfusion oftare än i de grupper som använde korttidsinfusion. Detta är överraskande under beaktande av att en mera koncentrerad dosering av taxol ges under den kort- variga infusionen än under den långvariga infusionen.
Tiden mellan kurerna varierade från 17 till 49 dagar, varvid medianvärdet på antalet dagar mellan kurerna var 21. Följande tabell ger en förteckning av de olika premedicineringar som användes i de olika behandlingsgrupperna. 10 15 20 25 30 35 513 082 18 Iabåll Exempel på använda premedicineringar H - 2 - rgceptoigblgckerarg; I Ranitidin Dexametason Difenhydramin Famotidin Hydrokortison Klemastin Cimetidin Prednison Klorfeniramin Klorfenamin Dimetindenmaleat Prometazin Vid en fóredragen utföringsform används minst en av var och en av H-2-receptorblockerarna, steroidema och antihistaminerna. Som icke-be- gränsande exempel kan en kombination av prednison och hydrokortison eller dexametason och hydrokortison användas i kombination med minst en av antihistaminerna och minst en av H-2 -receptorblockerarna. 22 patienter uppnådde ett objektivt svar (CR eller PR). Således var den totala objektiva svarsgraden 14% (22/157) fór denna studie. 17 patienter utvärde- rades emellertid ej och ytterligare fem patienter kunde ej utvärderas. Om dessa sistnämnda patienter uteslöts var den objektiva svarsgraden 16% (22/ 135). Vidare fortsattes 51 patienter med stabil sjukdom på taxol och kan senare uppfylla kriteriet på ett objektivt svar (observera att ett genomsnitt av endast tre kurer av taxol gav föreliggande resultat). Således ger användning av föreliggande förfarande fór administrering av taxol minst en 14% -ig total objektiv svarsgrad för 157 patienter. Detta är ett överraskande resultat eftersom samtliga patienter betraktades som läkemedelsrefraktära. Det är även anmärkningsvärt att 3 av 46 (7%) av dessa patienter som hade progresserat på tidigare kemoterapi med platina, svarade på taxol. Totalt uppträdde svar på taxol hos 13% av patienterna (14/114) som ansågs vara resistenta mot platinaterapi (dvs. progression vid terapi eller relaps inom sex månader). Vidare uppnådde 52% av patienterna (24/46) med sjukdom som verkligen var refraktär mot platina och 53% av patienterna (16/36) med en tidig relaps efter platina en Stabilisering av sin sjukdom. 15% av de platinaresistenta patienter som hade erhållit en tidigare platinaregim svarade på taxol i förhållande till 10% av de platinaresistenta patienter som hade erhållit två tidigare platinaregimer, motsvarande 19 resp. 10 15 513 082 14 23%.
Av 159 patienter dog endast en av taxolrelaterad toxicitet (mindre än 1%).
En annan aspekt av föreliggande uppfinning är reduktionen i hematologisk toxicitet associerad med behandling av cancer med taxol. På de 157 patienter som hade erhållit taxol utfördes blodanalyser varje vecka. Antalet vita blodkroppar (WBC), absolut neutrofiltal (ANC), blodplättal och hemogl obirlflïb) - koncentration var de primära variabler som användes för att utvärdera behandlingsrelaterad myelosuppression. WHO(World Health Organisation) - nadirtal för hela undersök- ningspopulationen om 157 patienter under kur 1 återges i tabellen nedan.
Leukopeni och neutropeni var de mest frekventa och svåraste hematologiska ogynnsamma verkningar som observerades under den första behandlingskuren. 53% (83/ 156) av patienterna hade neutropeni grad III eller IV, medan 39% (61/ 157) hade leukopeni grad III eller IV. Svår trombocytopeni observerades hos endast två patienter (1%) under kur 1.
Av speciell betydelse är att neutropeni grad IV observerades praktiskt taget fem gånger mera frekvent hos patienter behandlade med 24-timmars taxolinfusion än hos patienter behandlade med en 3 -timmars taxolinfusion. 10 15 20 25 30 513 082 15 Iabslll _ Myelotoxicitet kur 1 WHO-tal per behandlingsgrupp 175/24 175/3 135/24 135/3 Totalt (n=45) (n=29) (n= 44) (n= 39) (n = 157) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) WBC-tal 0 1 (2) 11 (38) 4 (9) 15 (38) 31 (20) I 5 (11) 6 (21) 5 (11) 13 (33) 29 (18) II 11 (25) 7 (24) 11 (25) 7 (18) 36 (23) III 22 (49) 5 (17) 20 (46) 3 (8) 50 (32) IV 6 (13) 0 - 4 (9) 1 (3) 11 (7) ANC-tal 0 2 (5) 11 (33) 6 (14) 18 (46) 37 (24) I 1 (2) 2 (7) 2 (15) 8 (21) 13 (8) II 5 (11) 3 (10) 7 (16) 8 (21) 23 (15) III 8 (18) 6 (21) 6 (14) 4 (10) 24 (15) IV 28 (63) 7 (24) 23 (52) 1 (3) 59 (38) Blod- plättal 0 39 (87) 29 (100) 43 (98) 36 (92) 147 (94) I 3 (7) 0 1 (2) 2 (5) 6 (4) II 1 (2) O 0 1 (3) 2 (1) III 1 (2) O 0 O 1 (1) IV 1 (2) 0 0 o 1 (1) Såsom framgår av Tabell 2 rapporterades neutropeni grad IV nästan 5 gånger mera frekvent hos patienter behandlade med 24 - timmars taxolinfusionen jämfört med patienter behandlade med en 3 - timmars infusion. 58% (51/88) av de patienter som hade behandlats med 24 - timmars taxolinfusionen hade neutropeni grad IV i jämförelse med 12% (8/68) av de patienter som hade behandlats med en 3 - timmars infusion. När incidensen av grad III och grad IV poolas framgår klart att svår leukopeni uppträder mera frekvent hos patienter behandlade med en 24-timmars taxolinfusion än med en 3 -timmars infusion.
Med hänvisning till Tabell 3 nedan bekräftar analys av medianvärdena på nadir-tal svårighetsgraden hos taxolinducerad neutropeni, speciellt i de två 24 - timmars behandlingsgrupperna. 10 15 20 25 30 513 082 10 abe Myelotoxicitet kur 1 = nadir-tal, per behandlingsgrupp 170/24 175/s 105/24 100/0 Totalt wßc - talfl) - taadiaa 1000 0000 1000 0700 2400 - intervall 000- 1400- 000- 000- 000- 7000 10000 7000 0000 10900 ANC - tal - median 330 1390 470 1930 840 - tatawall 0-004 210- 0-000 000- 0- 11770 1 1770 6290 Blodplättal - matllaa 100000 200000 200000 200000 220000 - intervall 1 1000 - 144000 - 87000 - 65000 - 1 1000 - 345000 688000 7 10000 749000 749000 (1) Celltal uttryckta i antal celler/mms.
Vidare uppträdde anemi av godtycklig grad hos 47% (26/55) av patientema med normala baslinje - Hb - värden, som hade behandlats med en taxol -långtids- infusion, och anemi uppträdde hos endast 28% av de patienter som hade behand- lats med korttidsinfusionen. Sammanfattningsvis var neutropeni och leukopeni de mest frekventa och svåraste hematologiska ogynnsamma verkningarna under undersökningsperioden, varvid 63% av patienterna uppvisade svår neutropeni (WHO-grad III och IV) under minst en kur. Incidensen av svår neutropeni hos långtidsinfusionsgmpperna jämfört med korttidsinfusionsgrupperna var85% resp. 32%. Incidenserna av svår neotropeni i högdosgrupperna var 74% (55/74) jämfört med 52% (43/83) i lågdosgrupperna. Det är således klart att åtgärden att både reducera doseringen och infusionstiden sänker den hematologiska toxiciteten; emellertid synes en minskning av infusionstiden till 3 timmar från 24 timmar ha större inverkan på toxicitetsminskningen än att man minskar taxoldoseringen från ca 175 mg/mz till 135 mg/mz. w De patienter som lider av myelotoxicitet kan behandlas med kolonistimule- rande faktorer, CSFs. Vid en fóredragen utfóringsform ges patienter granulocyt- kolonistimulerande faktorer i en mängd som är tillräcklig för att vara effektiv antingen fór att reducera myelotoxicitet eller öka hastigheten for återhämtning 10 15 20 513 082 17 från myelotoxicitet. Företrädesvis tillhandahålls CSFs i enlighet med det förfarande som anges av Sarosy et al i "Phase I Study of Taxol and Granulocyte Colony-Stimulating Factor In Patients With Refractory Ovarian Cancer", , vol. 10, nr 7, (juli 1992) sid. 1165-1170. Vid en föredragen utfóringsfonn kan G-CSF (tillgänglig från Amgen, Inc. of Thousand Oaks, CA) självadministreras subkutant på daglig bas (vilket således medger behandling av en poliklinisk patient) med inj ektioner som börjar 24 timmar efter fullbordan av en taxolinfusion. Företrädesvis används en G-CSF-dos av ca 10 yg/kg/dag och G-CSF-injektionen fortsättes till det föreligger övertygande belägg för benmärgsâterhämtning från taxolinducerad nadir. Övertygande belägg för benmärgsåterhämtning innefattar ett antal vita blodkroppar av 10.000 celler/mm3 och ett blodplättal av mer än 5O.0O0/mm3. Användningen av G-CSF medger användning av högre doser av taxol och möjliggör att vissa patienter som lider av svår myelosuppression kan fortsättas på taxolbehandling, medan tidigare patienter ej har tillåtits fortsätta på taxol. e i s eakt'o e 35% (57/ 157) av patienterna uppvisade viss typ av överkänslighetsreaktion.
Endast två överkänslighetsreaktioner (2 av 157 patienter eller 1%) rapporterades vilka krävde akut terapeutisk intervention.
Tabell 4 nedan anger antalet av och den procentuella andelen patienter som uppvisar överkänslighetsreaktioner per behandlingsgrupp och ger även typen av HSR per kur. 10 15 20 25 30 35 5,13 082 18 Igbel] 5 Överkånslighetreaktioner (HSR) per behandlingsgrupp 175/24 175/3 135/24 135/3 Totalt n (%) n ('70) n (%) n (%) n (%) Per patient Antal analyse- rade patienter 45 29 44 39 157 - Patienter med rapporterad HSR 6 (36) 12 (41) 18 (41) 11 (28) 57 (36) Per kur Antal analyse- rade kurer 163 92 141 132 528 - Kurer med rapporterad HSR 46 (28) 23 (25) 44 (31) 23 (17) 136 (26) Typ av HSR per kuru) - Blodvallning 32 16 40 15 103 - Hudutslag 3 6 6 6 21 - Hypotension 10 1 1 1 13 - Dyspné - - 3 2 5 - Ansiktsödem 1 1 - - 2 - Ogonrubbningar - - - 2 2 - Prurit - - - 2 2 - Huvudvärk - - - 1 - Alytmi 1 - - - 1 - Hypertension 1 - - - 1 - Takykardi - - 1 - 1 - Illamående/kräkningar - - 1 - 1 - Magsmärtor - - 1 - 1 (1) Mer än 1 tecken och symptom kan förekomma vid varje kur.
De mest frekventa symptomen var blodvallning, huvudsakligen begränsat till ansiktet, följt av hudutslag, hypotension och dyspné.
Av de två patienter som uppvisade svåra överkänslighetsreaktioner återprovocerades en patient ej med taxol. Den andra patienten som uppvisade svår överkânslighetsreaktion erhöll en 135 mg/mz 24-timmars första infusions- 10 15 20 25 30 35 513 082 19 kur av taxol utan att uppvisa någon överkänslighetsreaktion. Till följd av neutropeni av WHO-grad IV under mer än 7 dagar reducerades den avsedda dosen fór kur 2 med 20%. Under den andra kuren inducerade tillförsel av mindre än 1 ml taxolinfusion takykardi och anfåddhet, vilket krävde att infusionen avbröts. Patienten utvecklade en extrem allmän blodsvallning, med en hjärt- frekvens av 150 per minut (stadig) och blodtrycket var 150/100. Den allergiska reaktionen upphörde fullständigt efter administrering av 50 mg benadryl IV och 35 mg adrenalin subkutant. Infusionen av taxol återupptogs efter ett avbrott om 70 minuter med normal infusionshastighet utan ytterligare problem.
En annan patient uppvisade en överkänslighetsreaktion, som fick under- sökaren att avbryta infusionen. Denna incident kvalificerade emellertid ej som en signifikant HSR. Under en första kur erhöll patienten 135 mg/mz under en 24-timmars infusion. Kur 1 administrerades utan anmärkning. Taxolinfusion under kur 2 avbröts efter 1 minut (mindre än 1 mg taxol) till följd av dyspné, blodvallning och illamående, som behandlades med 5 mg klorfenamin. Patienten erhöll ytterligare 250 mg hydrokortison och taxolinfusionen återupptogs 70 minuter senare. Den totala infusionstiden var 28 timmar och 15 minuter utan något ytterligare uppträdande av överkänslighetsreaktion. Kur 3 administrerades utan problem med normal premedicinering.
Ytterligare exempel på ogynnsamma reaktioner diskuteras senare. 80 av 157 patienter (51%) uppvisade vissa tecken eller symptom på perifer neurotoxicitet. Incidenterna i högdosgrupperria var 66% (49/74) medan incidenter- na i lågdosgrupperna var 37% (31_/83). Incidenterna på perifer neuropati vid långtids(24 timmar)infusionen var 48% (43/89), medan incidentema av perifer neuropati i korttidsinfusionsgmpperna var 54% (37/68).
Före taxolbehandling var 75% (118/157) av patienterna asymptomatiska; av dessa utvecklade 44 patienter (37%) vissa perifera neuropatisymptom. Totalt 54 av 157 patienter (34%) utvecklade eller hade värre perifera neuropatisymptom, såsom framgår av Tabell 5 nedan.
Den väsentliga minskningen av perifera neurotoxicitetssymptom (PNS) hos patienter som erhöll lägre doseringar av taxol medger större flexibilitet vid behandling av patienter, eftersom lägre taxoldoseringar under längre infusions- perioder kan användas fór patienter som lider av PNS, medan högre doser och/eller kortare infusionsperioder kan användas för patienter som ej lider av 10 15 20 25 30 35 513 082 20 PNS. flfabgl] § Perifera neuropatisymptom (PNS) och taxoldosering i olika behandlingsgrupper 175/24 175/3 135/24 135/3 Totalt n=45 n=29 n=44 n=39 n=157 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Antal patienter som utvecklade eller förvärrade PNS 20 (44) 18 (62) 7 (16) 8 (21) 54 (34) Första uppträdandet/ fórsâmringen av PNS - Baserat på kur - Kur 1 9 7 3 4 23/157 (15) - Kur 2 8 9 2 - 19/143 (13) - Kur 3 1 1 1 1 4/95 (4) - Kur 4 och flera 2 1 1 3 7/69 (10) - Baserat på kumulativ dos av taxol - s 200 mg/mZ 9 7 3 4 23 - 201-400 mg/m2 s 9 s 1 22 - 401-600 mg/mz 2 1 1 2 4 _ > 000 mg/m2 1 1 1 2 s Det är uppenbart att perifera neuropatisymptom (PNS) reduceras när en dosering av ca 135 Ing/mg av taxol tillhandahålls istället för en dosering av ca 175 Ing/m? Ytterligare exempel på ogynnsamma läkemedelsreaktioner och förfaranden som används för att fortsätta behandlingen följer.
Patient BB-2 ingick i gruppen 135 mg/mz, 3 timmar. Kort efter begyn- nandet av hennes andra behandlingscykel utvecklade hon asymptomatisk bradyarytmi, som kännetecknades av korta perioder av AV-blockering eller sinuspauser, åtföljda av vissa ventrikulåra extrasystoler. Hon hade likväl vissa extrasystoler i cykel 1. Det fanns icke någon tidigare hjärthistoria och efterföl- jande undersökningar var normala. Hon hade en pacemaker inmonterad och 10 15 20 25 30 35 513 082 21 återbehandlades med en tredje cykel. Bradyarytmin syntes ha en definitiv relation till taxol och patienten återhämtade sig med behandling.
Patient BB - 3 ingicki gruppen 175 mg/mz, 3 timmar. Kort efter begynnan- det av cykel 2 utvecklade hon en överkänslighetsreaktion, som utmärktes av generaliserad urtikaria, diafores och dyspné. Infusionen avbröts och hon återhäm- tade sig snabbt efter behandling med epinefrin och antihistamin. Hon återbehand- lades under användning av ovan diskuterade återprovokationsprotokoll. HSR syntes vara definitivt relaterad till taxol och patienten återhämtade sig med behandling.
Patient DF- 1 hade randomeriserats till gruppen 135 mg/mz, 24 timmar.
Under hennes första behandling hade hon 2 episoder av asymptomatisk brady- kardi, under vilken infusionen avbröts under perioder som varade 3 resp. 5 minuter. Hon utvecklade även ett lindrigt hudutslag. Emellertid fullbordades infusionen. Bradykardin syntes relaterad till taxol och patienten återhämtade sig.
Patient IM-7 ingick i gruppen 135 mg/mz, 24-timmars infusion, och uppvisade en icke-signifikant HSR under cykel 2. Hennes första behandlings- cykel hade skett problemfritt; emellertid fick hon 5 minuter efter begynnandet av den andra behandlingen blodvallningar och blev dyspneisk, med illamående (inga lnäkningar). Infusionen avbröts, 5 mg klorfeniramin tillfördes och symp- tomen avklingades snabbt. Patienten återbehandlades enligt det tidigare diskute- rade återbehandlingsprotokollet utan några problem, bortsett från mindre ansiktsutslag. HSR syntes vara relaterad till taxol.
Patient MP- 7 ingick i gruppen 135 mg/mz, 24-timmars infusion. Efter 30 minuter efter det att cykel 1 hade påbörjats blev hon varm, fick blodvallningar och blev ringa dyspneisk (blodtryck 114/80, puls 112). Taxoltillförseln avbröts, hon tillfórdes difenhydramin och reaktionen upphörde omedelbart. Patienten återbe- handlades enligt återbehandlingsprotokollet utan problem. Således syntes HSR vara relaterad till taxol.
Patient VA-30 hade randomeriserats till gruppen 135 mg/mz, 24 timmar.
Under sin andra behandling utvecklade hon blodvallning och en känsla av trånghet i strupen. Infusionen avbröts under en kort tid och upprepade doser av steroid, antihistamin och ranitidin gavs. Taxoltillförseln återstartades utan några ytterligare problem; detta visar att HSR orsakades av taxol.
Framgången med att använda det nya taxolinfusionsprotokollet enligt föreliggande .uppfinning vid behandling av ovarialcancer gör det utan vidare uppenbart att antineoplastiskt effektiva doseringar av taxol kan infuseras under 10 15 20 25 30 513 082 22 mycket kortare tidsperioder än vad som tidigare har antagits vara möjligt, utan att inducera svåra överkänslighetsreaktioner eller fatal anafylaktisk chock.
Således är det tänkt att infusionsprotokollet enligt föreliggande uppfinning kan användas för att behandla fasta tumörer och leukemier, såsom, men ej begränsat till, lungcancer, bröstcancer och ovarialcancer. Det är underförstått att behand- ling av olika former av cancer kan kräva justering av taxoldoseringen för uppnående av optimal effektivitet.
Det ovan sagda visar klart att taxol är både säker och effektiv vid behand- ling av cancer, såsom ovarialcancer, vid administrering enligt protokollet enligt föreliggande uppfinning. Vid användning av en 3-tirnmars infusion av ca 135 mg/mz taxol, följt på premedicinering, erhålls i syimerhet en väsentlig reduktion i frekvensen av myelotoxicitet och neuropati associerade med administrering av taxol till patienter som lider av cancer. Vidare kan patienter, som uppvisar svåra överkänslighetsreaktioner, återprovoceras med taxol efter behandling av HSR- -symptomen genom användning av en infusion av ca 24 timmar eller däröver, företrädesvis under användning av en dosering av ca 135 mg/m2 till ca 175 mg/mz. Företrädsvis administreras kolonistimulerande faktorer för att medverka till att lindra myelosuppression.
Användningen av lägre doseringar av taxol för att uppnå antineoplastiska resultat gör det möjligt att behandla flera patienter med den för närvarande begränsade tillgången på taxol. Vidare kan, beroende på de toxiciteter som konstateras hos en patient under behandling med taxol enligt föreliggande uppfinning, infusionsdurationen förlängas eller avkortas eller också kan taxol- doseringen reduceras eller ökas, vilket således tillhandahåller större flexibilitet vid behandling av cancer med taxol. Vidare kan man till patienter med förmåga att hantera högre doser av taxol administrera upp till ca 275 mg/mz; om patien- ten skulle utveckla svår toxicitet, såsom en svår neuropati, medger protokollet enligt föreliggande uppfinning en minskning av doseringen.
Av det ovan sagda framgår klart att många modifikationer och variationer av föreliggande uppfinning är möjliga. Det är därför underförstått att uppfin- ningen kan utövas på annat sätt än vad som annars specifikt har angivits.
Claims (6)
1. Användning av taxol för framställning av ett infusionspreparat för behandling av ovarial-, kolon- eller lungcancer och samtidig reduktion av perifer neurotoxicitet, i kombination med ett medel för att förhindra svåra anafylaktiska reaktioner, genom administrering enligt ett infusionsprotokoll som innebär administrering av från ca 135 mg/mz till ca 175 mg/mz av taxol under en tidsrymd av ca 24 timmar.
2. Användning enligt krav 1, kännetecknad därav, att ca 135 mg/mz av taxol administrerar.
3. Användning enligt krav 1 eller krav 2, kännetecknad därav, att nämnda medel innefattar minst en förening vald från den grupp som består av steroider, antihistaminer och Hg-receptorantagonister.
4. Användning enligt något av föregående krav, kännetecknad därav, att nämnda medel innefattar minst en förening som år vald från den grupp som består av raziitidin, dexametason, difenhydramin, famotidin, hydrokortison, klemastin, cixnetidin, prednison, klorfeniramin, klorfenamin, dimetinden-maleat och prornetazin.
5. Användning enligt krav 2 vid ovarialcancerterapi.
6. Användning enligt krav 5, kånnetecknad därav, att nämnda medel innefattar minst en förening vald från den grupp som består av steroider, antihistaminer, Hz-receptorantagonister och kombinationer därav, i en mängd som är tillräcklig för att förhindra anafylaktiska reaktioner. . v fn«,nu "ngn u -nu:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92362892A | 1992-08-03 | 1992-08-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE9301951D0 SE9301951D0 (sv) | 1993-06-08 |
SE9301951L SE9301951L (sv) | 1994-02-07 |
SE513082C2 true SE513082C2 (sv) | 2000-07-03 |
Family
ID=25448992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9301951A SE513082C2 (sv) | 1992-08-03 | 1993-06-08 | Användning av taxol i infusionspreparat |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5641803A (sv) |
EP (3) | EP0584001B1 (sv) |
JP (1) | JP2848760B2 (sv) |
AT (1) | ATE152910T1 (sv) |
AU (3) | AU3216893A (sv) |
BE (1) | BE1006497A5 (sv) |
CA (1) | CA2086874E (sv) |
CH (1) | CH686868A5 (sv) |
DE (2) | DE69310634T2 (sv) |
DK (2) | DK65293A (sv) |
ES (2) | ES2105926B1 (sv) |
FR (1) | FR2694192B1 (sv) |
GB (1) | GB9311740D0 (sv) |
GR (2) | GR1001617B (sv) |
IE (1) | IE80620B1 (sv) |
IL (1) | IL105879A (sv) |
IT (1) | IT1276041B1 (sv) |
MY (1) | MY109862A (sv) |
NL (1) | NL9301086A (sv) |
NZ (1) | NZ245795A (sv) |
PT (1) | PT101289A (sv) |
SE (1) | SE513082C2 (sv) |
ZA (1) | ZA93686B (sv) |
Families Citing this family (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US20070117863A1 (en) * | 1993-02-22 | 2007-05-24 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US5886026A (en) * | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
USRE38424E1 (en) * | 1994-11-21 | 2004-02-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for treating taxol side-effects with G-CSF |
ATE314843T1 (de) | 1996-03-12 | 2006-02-15 | Pg Txl Co Lp | Wasserlösliche paclitaxel-prodrogen |
US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US6727280B2 (en) * | 1997-01-07 | 2004-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation |
US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US20030087954A1 (en) * | 1997-01-07 | 2003-05-08 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating bladder carcinoma using a Taxane/Tocopherol formulation |
US20030105156A1 (en) * | 1997-01-07 | 2003-06-05 | Nagesh Palepu | Method for administration of a taxane/tocopherol formulation to enhance taxane therapeutic utility |
GB9705903D0 (en) | 1997-03-21 | 1997-05-07 | Elliott Gillian D | VP22 Proteins and uses thereof |
EP0984813A1 (en) | 1997-05-13 | 2000-03-15 | Stuart D. Edwards | Global medical treatment method and apparatus |
EP2272504A3 (en) | 1997-06-27 | 2014-02-26 | Abraxis BioScience, LLC | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
MX337149B (es) * | 1997-06-27 | 2016-02-15 | Abraxis Bioscience Llc | Nuevas formulaciones de agentes farmacologicos, metodos para su preparacion y metodos para el uso de los mismos. |
HUP9701554D0 (en) | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
AU1297899A (en) * | 1997-10-31 | 1999-05-24 | Walter Reed Army Institute Of Research | Method of inhibiting side effects of pharmaceutical compositions containing amphiphilic vehicles or drug carrier molecules |
US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
BR9907647B1 (pt) * | 1998-02-05 | 2014-04-01 | Novartis Ag Novartis S A Novartis Inc | Formulação farmacêutica na forma de um concentrado para infusão, o qual deve ser diluído antes da administração, e solução para infusão |
US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US6121029A (en) * | 1998-06-18 | 2000-09-19 | Novartis Ag | Genes for the biosynthesis of epothilones |
US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
US6461637B1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-10-08 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
US6017948A (en) * | 1998-10-30 | 2000-01-25 | Supergen, Inc. | Water-miscible pharmaceutical compositions |
US6472420B2 (en) * | 1998-11-12 | 2002-10-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
US6235776B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
AU5871000A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Paul G. Abrams | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
TW422706B (en) | 1999-07-01 | 2001-02-21 | Wang Iz Rung | An oil-in-water emulsion type of paclitaxel |
US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
US6136846A (en) * | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Supergen, Inc. | Formulation for paclitaxel |
US6828346B2 (en) * | 1999-10-25 | 2004-12-07 | Supergen, Inc. | Methods for administration of paclitaxel |
JP2001247459A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Oakland Uniservices Ltd | 癌の組み合わせ療法 |
US20020077290A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
US6569459B2 (en) | 2000-04-10 | 2003-05-27 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of administration of paclitaxel-plasma protein formulation |
JP2004505047A (ja) | 2000-07-28 | 2004-02-19 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | 複合治療による癌治療 |
US20040033267A1 (en) * | 2002-03-20 | 2004-02-19 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
CA2434302A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-08-15 | Neorx Corporation | Therapeutic and diagnostic compounds, compositions, and methods |
WO2002062335A2 (en) | 2001-01-16 | 2002-08-15 | Vascular Therapies, Llc | Implantable device containing resorbable matrix material and anti-proliferative drugs for preventing or treating failure of hemodialysis vascular access and other vascular grafts |
US7115565B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
US7514078B2 (en) | 2001-06-01 | 2009-04-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies |
US7666414B2 (en) * | 2001-06-01 | 2010-02-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen |
US7045605B2 (en) * | 2001-06-01 | 2006-05-16 | Cornell Research Foundation, Inc. | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
GB0121285D0 (en) | 2001-09-03 | 2001-10-24 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
EP1435965A4 (en) * | 2001-09-26 | 2005-09-21 | Intermune Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
ES2625340T3 (es) * | 2001-10-15 | 2017-07-19 | Crititech, Inc. | Composiciones y métodos para la administración de fármacos escasamente solubles en agua y métodos de tratamiento |
AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
GB2386836B (en) | 2002-03-22 | 2006-07-26 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
AU2003227610A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Multimmune Gmbh | Non-toxic amounts of protein-aggregating substances stimulate hsp70 expression and function as anti-tumor agents |
AU2003239393A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-11 | Agennix Incorporated | Intratumorally administered lactoferrin in the treatment of malignant neoplasms and other hyperproliferative diseases |
CZ294371B6 (cs) * | 2002-06-10 | 2004-12-15 | Pliva - Lachema, A. S. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
US20040047835A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Cell Therapeutics, Inc. | Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates |
GB2394658A (en) | 2002-11-01 | 2004-05-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Oral anti-cancer composition |
EA200501252A1 (ru) * | 2003-02-03 | 2006-02-24 | Неофарм, Инк. | Липосомальная композиция, способ ее получения и лекарственное средство на ее основе (варианты) |
AU2003219160A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Molecular Engines Laboratories Sa | Methods and compositions for the treatment of cancer |
US7085886B2 (en) * | 2003-05-28 | 2006-08-01 | International Buisness Machines Corporation | Autonomic power loss recovery for a multi-cluster storage sub-system |
US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
WO2005094882A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
US7989490B2 (en) * | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
GB0501192D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
PT2301531T (pt) | 2005-02-18 | 2018-07-30 | Abraxis Bioscience Llc | Combinações e modos de administração de agentes terapêuticos e terapia de combinação |
US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
US20070003557A1 (en) * | 2005-04-21 | 2007-01-04 | Andres Forero | Method for treating cancer using premedication |
EP1896007B1 (en) | 2005-05-04 | 2014-03-19 | Medigene AG | Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitexel |
TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
WO2007109184A2 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer activity augmentation compounds and formulations and methods of use thereof |
AU2007228984B2 (en) | 2006-03-22 | 2012-05-03 | Syncore Biotechnology Co., Ltd | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
WO2008004231A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Tiltan Pharma Ltd. | Anti-cancer therapy comprising an h2-blocker, at least one antiinflammatory agent and a cytotoxic agent |
US8242165B2 (en) * | 2006-10-26 | 2012-08-14 | Creighton University | Mucoadhesive nanoparticles for cancer treatment |
AU2008352603B2 (en) | 2008-03-14 | 2012-05-31 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use of compounds to increase cancer patient survival time |
EP2249825B1 (en) | 2008-03-14 | 2015-10-07 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Treatment methods and compositions for lung cancer, adenocarcinoma, and other medical conditions |
CA2754909A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Ambit Biosciences Corp. | Combination of an indazolylaminopyrrolotriazine and taxane for cancer treatment |
KR20130028727A (ko) | 2010-03-29 | 2013-03-19 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법 |
SG10201906075VA (en) | 2010-03-29 | 2019-08-27 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treating cancer |
EP2552967A4 (en) | 2010-04-02 | 2014-10-08 | Amunix Operating Inc | BINDING FUSION PROTEINS, BINDING FUSION PROTEIN MEDICINAL CONJUGATES, XTEN MEDICAMENT CONJUGATES, AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE |
KR20190130050A (ko) | 2010-06-04 | 2019-11-20 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 췌장암의 치료 방법 |
MX2016012207A (es) | 2014-03-21 | 2017-04-06 | Abbvie Inc | Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y farmaco anti-egfr. |
IL300274A (en) | 2016-06-08 | 2023-04-01 | Abbvie Inc | Antibodies against B7–H3 and conjugates of drug and antibody |
JP2019524651A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗cd98抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
WO2017214458A2 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
CN109563167A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
JP2019521973A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗bh7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
WO2018059304A1 (zh) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 白蛋白药物组合物及其制备方法 |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
AU2005692A (en) * | 1991-05-08 | 1992-12-21 | United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Method for designing cancer treatment regimens and methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
FR2678833B1 (fr) * | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
-
1993
- 1993-01-07 CA CA002086874A patent/CA2086874E/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-29 AU AU32168/93A patent/AU3216893A/en not_active Abandoned
- 1993-01-29 NZ NZ245795A patent/NZ245795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-29 AU AU32102/93A patent/AU641894B3/en not_active Ceased
- 1993-02-01 ZA ZA93686A patent/ZA93686B/xx unknown
- 1993-02-02 MY MYPI93000157A patent/MY109862A/en unknown
- 1993-06-02 IL IL10587993A patent/IL105879A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-04 DK DK065293A patent/DK65293A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 GB GB939311740A patent/GB9311740D0/en active Pending
- 1993-06-08 SE SE9301951A patent/SE513082C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 IE IE930433A patent/IE80620B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 GR GR930100239A patent/GR1001617B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 PT PT101289A patent/PT101289A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-22 NL NL9301086A patent/NL9301086A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-07-15 JP JP5174994A patent/JP2848760B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 ES ES09301618A patent/ES2105926B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-29 EP EP93401978A patent/EP0584001B1/en not_active Revoked
- 1993-07-29 DE DE69310634T patent/DE69310634T2/de not_active Revoked
- 1993-07-29 IT IT93MI001714A patent/IT1276041B1/it active IP Right Grant
- 1993-07-29 FR FR9309372A patent/FR2694192B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-29 ES ES93401978T patent/ES2101261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-29 DK DK93401978.7T patent/DK0584001T3/da active
- 1993-07-29 EP EP97104512A patent/EP0783886A3/en not_active Withdrawn
- 1993-07-29 AT AT93401978T patent/ATE152910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 EP EP97104511A patent/EP0783885A3/en not_active Withdrawn
- 1993-07-30 BE BE9300800A patent/BE1006497A5/fr active
- 1993-08-02 DE DE4325927A patent/DE4325927B4/de not_active Revoked
- 1993-08-03 CH CH02325/93A patent/CH686868A5/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-18 US US08/544,594 patent/US5641803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 US US08/559,890 patent/US5621001A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-19 AU AU42070/96A patent/AU704393C/en not_active Ceased
- 1996-09-19 US US08/715,914 patent/US5670537A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-22 US US08/755,740 patent/US5665761A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-13 GR GR970402058T patent/GR3024415T3/el unknown
-
2000
- 2000-02-07 US US09/499,373 patent/US6414014B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE513082C2 (sv) | Användning av taxol i infusionspreparat | |
US20200281921A1 (en) | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane | |
EP2127652B1 (en) | Method for treating cancer using anticancer agent in combination | |
MX2008008723A (es) | Tratamiento de la hepatitis viral. | |
JPH05505615A (ja) | 医薬組成物 | |
CN110974828B (zh) | 化合物Axitinib在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物 | |
JPS59112948A (ja) | コレステロ−ルレベル低下剤 | |
JP2013521338A (ja) | 小細胞肺癌を治療するための方法 | |
CN117797149A (zh) | 西达本胺联合r-chop的应用及联合药物 | |
JP2012031141A (ja) | 骨髄異形性症候群を治療するための組成物および方法 | |
US20220000858A1 (en) | Use of tivozanib to treat subjects with refractory cancer | |
Cheesman | Sickle cell disease: symptoms, complications and management | |
GB2269319A (en) | Compositions containing taxol | |
WO2024158001A1 (ja) | イヌのb細胞リンパ腫の治療方法 | |
Porter et al. | Iron chelation | |
Legnani et al. | Newer therapies for inflammatory bowel disease | |
EA024557B1 (ru) | Способы введения соединений, являющихся агонистами тромбопоэтина | |
AU7179200A (en) | Method of treatment of breast cancer | |
CN114028374A (zh) | 富马酸二甲酯在制备用于保护胰岛β细胞功能的药物中的用途 | |
IL34670A (en) | Pharmaceutical preparations containing 2-) 2,6-dichlorophenyl-amino (-1,3-diazacicopentane-) 2) and / or its acidic salt salts | |
CN1684684A (zh) | 4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物在制备治疗骨髓增生异常综合征的药物中的用途 | |
JPH0867637A (ja) | 肝疾患予防治療薬 | |
WO2013019222A1 (en) | Compositions and methods for treating myelodysplastic syndrome |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |