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Produit pour l'utilisation dans la thérapie du cancer.
La présente invention concerne des produits pour l'utilisation dans la thérapie du cancer, et plus particulièrement, concerne des produits pour l'utilisation dans le traitement du cancer avec le taxol.
Le taxol est un composé naturel, qui a montré un grand espoir comme médicament anticancer. Par exemple,
McGuire et al. ont trouvé que le taxol est un agent actif contre le cancer ovarien réfractaire aux médicaments. Voir "Taxol : A Unique Anti-Neoplastic Agent With Significant
Activity Against Advanced Ovarian Epithelial Neoplasms",
Ann. Int. Med., 111,273-279 (1989). Tous les brevets, articles scientifiques, et autres documents mentionnés ici sont incorporés à titre de référence, comme s'ils étaient reproduits ici en entier.
Malheureusement, le taxol a une solubilité dans l'eau extrêmement faible, ce qui rend difficile la mise en oeuvre d'une forme dosée appropriée. En fait, dans les essais cliniques de phase I, des réactions allergiques sévères sont causées par les émulsifiants administrés en association avec le taxol pour compenser la faible solubilité dans l'eau du taxol ; au moins une mort de patient a été provoquée par une réaction allergique causée par les émulsifiants. Les toxicités limitant la dose comprennent la neutropénie, la neuropathie périphérique, et des réactions d'hypersensibilité.
Brown et al., dans"A Phase I Trial of Taxol Given By A 6-Hour Intravenous Infusion", J. of Clin. Oncol.,
Vol. 9, nO 7, pages 1261 à 1267 (juin 1991), décrivent un essai de phase I dans lequel le taxol est fourni par une injection IV de 6 heures tous les 21 jours, sans prémédication. 31 patients reçoivent 64 doses évaluables de taxol. Un patient a une réaction d'hypersensibilité sévère (ou aiguë), qui nécessite une interruption de l'infusion et une interruption immédiate du traitement pour sauver la vie du patient. Un autre patient présente une réaction
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d'hypersensibilité, mais pas aussi sévère pour nécessiter une interruption de l'injection. La myélosuppression est limitante du point de vue de la dose, avec 2 accidents mortels dus à une septicémie.
La toxicité non hématologique est de niveau 1 et 2, sauf pour un patient avec une mycose de niveau 3 et deux patients avec une neuropathie de niveau 3. La neuropathie consiste en une paresthésie douloureuse réversible, nécessitant l'interruption du taxol chez les 2 patients. Quatre réponses partielles sont observées (trois chez des patients avec un cancer du poumon pas à petites cellules, et un chez un patient avec un adénocarcinome d'étiologie inconnue). La dose maximale tolérée rapportée est de 275 mg par m2, et la dose
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2 recommandée de départ en phase II est de 225 mg par m2. La fréquence de la réaction d'hypersensibilité est rapportée comme étant dépendante de l'additif, avec des infusions de 6 à 24 heures du médicament ayant une fréquence de 0% à 8% de réactions d'hypersensibilité.
Il a aussi été rapporté que les réactions d'hypersensibilité persistent avec ou sans prémédication, malgré une prolongation des temps d'infusion. Puisque ces études de phase I ont été réalisées sur des patients en phase finale souffrant d'une variété de cancers, l'efficacité des traitements au taxol ne peut être déterminée.
Dans une étude de Kris et al., le taxol, formulé avec du Cremaphor EL dans de l'alcool déshydraté est administré par une infusion IV de 3 heures tous les 21 jours, avec la dose d'administration se situant dans l'intervalle de 15 à 230 mg par m2 en 9 étapes d'augmentation. Kris et al. concluent que"avec la sévérité et la non-prédictabilité des réactions d'hypersensibilité, une utilisation supplémentaire du taxol n'est pas indiquée avec cette formulation médicamenteuse de cet additif d'administration". Voir Cancer Treat. Rep., Vol. 70, nO 5, mai 1986.
Depuis que des essais plus récents utilisant une injection à la seringue ou des injections courtes (1 à
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3 heures) induisent des réactions anaphylactiques ou d'autres réponses d'hypersensibilité, d'autres études ont été réalisées, dans lesquelles le taxol est administré seulement après une prémédication avec des stéroïdes (tels que la dexaméthasone), des antihistaminiques (tels que la diphénhydramine), et des antagonistes-H2 (tels que la cimétidine ou la ranitidine), et le temps d'injection est étendu à 24 heures dans le but d'éliminer les réactions allergiques les plus importantes.
Différents résultats d'étude en phase I et phase II ont été publiés, où des injections de 24 heures de taxol avec des doses maximales totales de 250 mg par m2 sont effectuées, généralement le traitement est répété toutes les 3 semaines. Les patients sont prétraités avec de la dexaméthasone, de la diphénhydramine et de la cimétidine pour contrebalancer les réactions allergiques. Voir Einzig et al.,"Phase II Trial of Taxol in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma", Cancer Investigation, 9 (2) 133-136 (1991), et A. B. Miller et al.,"Reporting Results of Cancer Treatement", Cancer, vol. 47,207-214 (1981).
Koeller et al., dans"A Phase I Pharmacokinetic Study of Taxol Given By a Prolonged Infusion Without Premedication", Proceedings of ASCO, Vol. 8 (mars 1989), recommandent une prémédication de routine afin d'éviter le nombre significatif de réactions allergiques, supposées être causées par le Cremaphor (huile de ricin polyéthoxylée), excipient utilisé pour les injections de taxol. Les patients reçoivent des doses dans l'intervalle de 175 mg par m2 à 275 mg par m2.
Wiernik et al., dans"Phase I Clinical and Pharmacokinetic Study of Taxol", Cancer Research, 47, 2486-2493 (1er mai 1987), décrivent aussi l'administration de taxol dans un excipient de Cremaphor par injection IV sur une période de 6 heures dans une étude de phase I. Des réactions d'hypersensibilité de niveaux 3-4 se déclarent dans 4 des 13 essais. La dose de départ pour l'étude est de 15 mg par m2 (un tiers de la dose toxique la plus faible
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chez le chien). Les doses sont augmentées par étapes, et un minimum de 3 patients sont traités à chaque niveau de dose jusqu'à ce que la toxicité soit identifiée, et alors 4 à 6 patients sont traités à chaque niveau suivant.
L'étude conclut que la neurotoxicité et la leucopénie sont limitantes de la dose, et la dose d'essai de phase II recommandée est de 250 mg par m2 avec prémédication.
D'autres études exemplaires du taxol comprennent : Legha et al.,"Phase II Trial of Taxol in Metastatic Melanoma", Vol. 65 (juin 1990), pages 2478 à 2481 ; Rowinsky et al.,"Phase I and Pharmacodynamic Study of Taxol in Refractory Acute Leukemias", Cancer Research, 49,4660-4647 (15 août 1989) ; Grem et al.,"Phase I Study of Taxol Administered as a Short IV Infusion Daily For 5 Days", Cancer Treatment Reports, Vol. 71, nO 12 (décembre 1987) ; Donehower et al.,"Phase I Trial of Taxol in Patients With Advanced Cancer", Cancer Treatment Reports, Vol. 71, n 12 (décembre 1987) ; Holmes et al.,"Phase II Study of Taxol in Patients (PT) with Metastasic Breast Cancer (MBC)", Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, Vol. 10, (mars 1991), page 60.
Voir aussi Suffness,"Developpement of Antitumor Natural Products at the National Cancer Institute", Gann Monograph of Cancer Research, 31 (1989), pages 21-44 (qui recommandent que le taxol soit seulement donné en injections de 24 heures).
Weiss et al., dans"Hypersensitivity Reactions from Taxol", Journal of Clinical Oncology, Vol. 8, n 7 (juin 1990) pages 1263-1268, rapportent qu'il est difficile de déterminer une fréquence fiable totale des réactions d'hypersensibilité, RHS, à cause des grandes variations dans les doses de taxol et dans les additifs utilisés, et du degré inconnu de l'influence du changement de l'additif d'injection et de l'utilisation d'une prémédication sur la fréquence des RHS. Par exemple, sur 5 patients qui reçoivent du taxol en injections de 3 heures à plus de 190 mg par m2 sans prémédication, trois ont une réaction, alors que seulement 1 sur 30 patients traités à des doses même
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supérieures pendant des injections de 6 heures sans prémédication a une réaction.
Par conséquent, ceci suggère que la prolongation de l'injection au-delà de 6 heures est suffisante pour réduire les incidents de RHS. Néanmoins, Weiss et al. constatent que les patients recevant 250 mg par m2 de taxol administrés par une injection de 24 heures ont encore des RSH définies. Donc, bien que la prolongation de l'injection du médicament de 6 à 24 heures peut réduire le risque d'une réaction aiguë, cette conclusion ne peut être confirmée, puisque 78% des réactions RSH se produisent pendant les 10 minutes du début de l'injection de taxol, ce qui indique que la longueur du temps prévu pour l'injection totale n'a pas d'influence. De plus, la concentration du taxol dans l'injection peut aussi ne pas faire de différence puisque des nombres sensibles de patients ont des réactions à différentes petites doses en taxol.
Finalement, le mécanisme de RHS du taxol est non seulement inconnu, mais aussi non clair quant à savoir si c'est le taxol lui-même qui induit les RHS, ou si les RHS sont dues à l'excipient [Cremaphor EL ; Badische Anilin und Soda Fabrik (BASF), Ludwigshafen, République Fédérale d'Allemagne]. Malgré l'incertitude concernant l'existance d'une influence de la prémédication sur la réduction de la sévérité ou du nombre de RHS, une thérapie prophylactique est recommandée, puisqu'il n'y a aucun danger par son utilisation.
Les recommandations contradictoires de l'état de la technique concernant si une prémédication doit être utilisée pour éviter les réactions d'hypersensibilité lors de l'utilisation de durées d'injections prolongées, et le manque de données sur l'efficacité d'injections faites sur une période de 6 heures a conduit à l'utilisation d'une injection pendant 24 heures de doses élevées (au-dessus de 170 mg par m2) de taxol dans une émulsion de Cremaphor EL comme protocole accepté de traitement anticancer.
Bien qu'il paraît possible de minimiser les effets secondaires de l'administration du taxol dans une émulsion au moyen d'une période d'injection longue, la
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longue durée d'injection est un inconvénient pour les patients, et est chère à cause de la nécessité de contrôler le patient pendant la période entière d'injection de 6 à 24 heures. De plus, la longue durée d'injection nécessite que les patients passent au moins une nuit dans un hôpital ou une clinique de traitement.
Donc, il est fortement désiré de développer un protocole d'injection du taxol qui permettrait aux récepteurs d'être traités sur une base de patients externes.
Puisque les injections de taxol sont généralement précédées d'une prémédication, et requièrent un contrôle et une prise de résultats de postinjection, il est fortement désiré que la période d'injection ne dépasse pas 6 heures, cependant, la dose d'injection doit fournir suffisamment de taxol au patient pour obtenir l'effet antinéoplasique, tout en ne dépassant pas les doses limitées par la toxicité. Il est aussi désirable de minimiser la prémédication puisqu'elle augmente l'inconfort du patient et augmente le coût et la durée du traitement.
Même si les durées d'injection ne peuvent être raccourcies, il est aussi désirable d'éviter les doses élevées de taxol supposées actuellement nécessaires pour avoir l'effet antinéoplasique, ce qui induit une variété d'effets secondaires contraires, comprenant des embarras respiratoires, des irrégularités cardio-vasculaires, des symptômes de type Flu, des embarras gastro-intestinaux, des complications hématologiques, des effets génito-urinaires, de la neuropathie, de l'alopécie et des exanthèmes de la peau.
De surcroît, à cause de la distribution extrêmement limitée du taxol, et la nécessité du dosage élevé pour chaque patient, la demande en taxol excède fortement l'offre.
Dès lors, il est grandement désirable de réduire les dcses de taxol, si possible, aussi bien pour étendre l'offre en taxol que pour réduire les effets secondaires toxiques du taxol. Il est aussi fortement désiré de diminuer
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le temps nécessaire à l'administration du taxol aux patients pour diminuer l'inconfort du patient et le coût.
Par conséquent, il y a un besoin pour un nouveau produit pour l'utilisation dans l'administration du taxol qui utilise moins de taxol et/ou nécessite un temps d'injection moins long.
Aussi, le but de la présente invention est de fournir un nouveau produit pour l'administration du taxol pendant une période de temps plus courte que les protocoles d'injection de 6 à 24 heures actuels, en minimisant les effets toxiques induits par l'administration du taxol.
Le but de la présente invention est aussi de fournir un nouveau produit pour l'administration du taxol qui réduit la quantité de taxol administrée au patient, sans renoncer aux effets antinéoplasiques désirés par l'administration du taxol.
Il est aussi un autre but de la présente invention de fournir un nouveau produit pour l'administration du taxol qui utilise des doses plus faibles de taxol et aussi des périodes d'injection plus courtes, sans renoncer aux bénéfices antinéoplasiques de l'administration du taxol.
Ces buts et d'autres de la présente invention sont réalisés par de nouveaux produits pour l'administration du taxol. Dans une forme de réalisation préférée, les injections de taxol sont fournies sur une période de moins de 6 heures, de préférence environ 3 heures, en utilisant des doses comprises entre environ 135 mg par m2 et environ 275 mg par m2, de préférence entre environ 135 mg par m2 et environ 175 mg par m2, après que les patients aient été prétraités pour adoucir ou diminuer les réponses d'hypersensibilité. Dans une forme de réalisation préférée, les effets antinéoplasiques sont obtenus chez des patients atteints de cancer par l'administration d'environ 135 mg par m2, délivrés par une injection d'environ 3 heures, suivant une prémédication pour réduire ou éliminer les réponses d'hypersensibilité.
Ces résultats sont surprenants en
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considérant la croyance classique qu'une injection à la seringue ou courte (1 à 3 heures) réduit les réactions anaphylactiques ou d'autres réponses d'hypersensibilité, et que seulement, une prémédication couplée à l'allongement du temps d'injection de 6 à 24 heures réduit ou élimine les réactions allergiques les plus graves.
Dans une forme de réalisation alternative, 135 mg par m2 de taxol sont administrés par une injection de 24 heures suivant prémédication. De préférence, les patients sont soumis à prémédication au moyen de stéroïdes, d'antihistamines et d'antagonistes-H, de manière suffisante pour au moins prévenir le choc anaphylactique, capable de causer la mort du patient chez plus de 95% des patients traités pour le cancer, et éviter des réactions d'hypersensibilité aiguës chez plus de 90% des patients traités pour le cancer.
Pour améliorer la myélosuppression associée à l'administration du taxol, en particulier, associée aux doses élevées de taxol, du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est administré sous forme d'une injection sous-cutanée quotidienne commençant 24 heures après l'achèvement d'une injection de taxol. Par l'utilisation de G-CSF, des doses de taxol jusqu'à 275 mg par m2 peuvent être administrées sans dommage au moyen du produit de la présente invention.
D'autres aspects de la présente invention comprennent un produit pour l'administration de taxol à un patient atteint de cancer en contrôlant certains paramètres cliniques, et en interrompant temporairement l'administration de taxol quand les toxicités liées à l'injection excèdent les limites de sécurité. Après que les paramètres soient revenus près de la ligne de base, la thérapie est recommencée, de préférence dans les 72 heures. Dans une forme de réalisation préférée, une prémédication est donnée par voie intraveineuse avant de recommencer de l'injection.
Pour les patients souffrant des RHS graves près de la fin, ou après l'injection de taxol, la RHS est
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traitée, et le patient est interpellé à nouveau pendant l'essai suivant en lui fournissant une prémédication par voie intraveineuse, suivie par l'utilisation d'une injection de 24 heures modifiée, en ce que l'injection est commencée à environ un quart de la vitesse d'injection de 24 heures prévue ; s'il n'y a pas de symptômes de RSH graves après environ 6 heures, l'injection est poursuivie à la vitesse de 24 heures. Des aspects supplémentaires comprennent l'administration d'essais multiples de taxol sur des périodes de temps régulières, telles que à des intervalles d'environ 21 jours, ou quand des effets défavorables d'un essai ou d'une injection précédente subsistent sensiblement.
L'objet de la présente invention est un produit contenant une quantité antinéoplasique efficace de taxol et des médications suffisantes pour prévenir des réactions de types anaphylactiques sévères, formulé et emballé pour une administration séparée ou séquentielle ou simultanée dans la thérapie du cancer, chez un patient sur une période d'environ 24 heures ou moins. Avantageusement, la quantité antinéoplasique efficace de taxol se situe dans l'intervalle d'environ 135 mg par m2 à environ 275 mg par m2, et de préférence dans l'intervalle d'environ 135 mg par m2 à environ 175 mg par m2, et avec avantage environ 135 mg par m2.
Conformément à une forme de réalisation particulière de l'invention, les médications comprennent au moins un composé choisi dans le groupe consistant en des stéroïdes, des antihistamines et des antagonistes du récepteur H-2, avec avantage, en une quantité suffisante pour réduire les réactions allergiques. Conformément à une forme de réalisation préférée de l'invention, les médications sont choisies dans le groupe consistant en la ranitidine, la dexaméthasone, la diphénhydramine, la famotidine, l'hydrocortisone, la clémastine, la cimétidine, la prédnisone, la chlorphéniramine, la chlorphénamine, le maléate de diméthindène, et la prométhazine.
Particulièrement, le produit suivant l'invention comprend de plus une quantité efficace d'un facteur de stimulation
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de colonies suffisante pour au moins réduire la myélotoxicité. Un produit conforme à l'invention est de préférence pour une utilisation séparée et séquentielle dans les tumeurs solides ou la thérapie de la leucémie, et est aussi avec avantage, pour une utilisation séparée et séquentielle dans la thérapie du cancer ovarien.
L'invention est à présent mieux décrite par la description détaillée suivante.
Malgré la croyance classique qu'il est nécessaire d'injecter à des patients des doses élevées de taxol (supérieures à 170 mg par m2) sur une période de 24 heures, suivant une prémédication pour minimiser ou éliminer les réponses d'hypersensibilité, en obtenant l'effet antinéoplasique désiré, il a été découvert avec surprise que le taxol peut être administré sans dommage à des patients atteints de cancer par des injections durant moins de
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6 heures à des doses d'environ 135 mg par m2 à environ 175 mg par m2. Dans une forme de réalisation préférée, le taxol est administré par une injection ayant une durée d'environ 3 heures, avec une dose en taxol d'environ 135 mg
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2 2 par m2 ou environ 175 mg par m2.
Une découverte surprenante d'une grande importance est que le temps d'injection court provoque moins de myélosuppression, ce qui mène à une fréquence plus faible des infections et des moments de fièvres (par exemple, neutropénie fébrile). Après quoi, les additifs d'injection préférés utilisant le produit de la présente invention procurent une vitesse de réponse objective supérieure à 10% pour des patients atteints d'un carcinome ovarien épithélial, et de préférence une vitesse de réponse objective de 14% ou plus dans des groupes d'au moins 150 patients atteints d'un carcinome ovarien.
La découverte surprenante que le taxol peut être administré sans dommage au moyen du produit de l'invention par une injection courte (par exemple, inférieure à 6 heures, et de préférence, environ 3 heures) signifie qu'il est maintenant possible d'administrer du taxol sur une base de patient externe, économisant le temps du patient et le
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coût d'encore une autre hospitalisation, en améliorant la qualité de vie du patient.
Il a aussi été découvert avec surprise que des doses plus faibles en taxol telles qu'environ 135 mg par m2, peuvent être administrées au moyen du produit de la présente invention par des injections durant environ 3 heures à environ 28 heures, et être encore efficace du point de vue antinéoplasique.
Protocole expérimental.
L'étude multicentre, aléatoire et comparative du taxol est réalisée chez des patients souffrant d'un carcinome ovarien, qui ont été prétraités avec du platine. Le degré élevé du succès, supérieur à 10% de réponse objective, par traitement de patients souffrant d'un carcinome ovarien réfractaire aux médicaments, est véritablement étonnant, puisque les réponses aux médicaments du carcinome ovarien sont extrêmement inhabituelles.
Bien que les données expérimentales sont fournies ici pour le traitement avec succès du carcinome ovarien par le taxol au moyen du présent protocole de traitement, il convient de comprendre que le protocole de traitement peut être utilisé pour le traitement par le taxol d'autres formes de cancer, telles que les mélanomes, les carcinomes des cellules rénales, et d'autres cancers qui sont susceptibles d'être traités par le taxol. La présente invention a pour objet les moyens pour améliorer le traitement de tous les types de cancers qui peuvent être traités par le taxol, puisque, au moyen du produit de la présente invention, des toxicités plus faibles et/ou moins de temps sont nécessaires que ceux associés au produit et protocoles de l'état de la technique pour l'administration de quantités antinéoplasiques efficaces de taxol.
On donne à des patients atteints d'un cancer ovarien récurrent prétraité au platine, aléatoirement une dose de 135 ou 175 mg par m2, sous forme d'injection IV de 3 ou de 24 heures, qui est répétée toutes les 3 semaines.
Les réponses sont évaluées tous les 2 cycles. Les 4 groupes
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de traitement sont égalés du point de vue de l'âge, de l'état des résultats, des traitements précédents, et du temps depuis la dernière thérapie au platine. Si un patient présente une réponse complète, RC, les injections de taxol sont continuées pendant 4 cycles après RC ; les patients qui présentent une réponse partielle, RP, continuent les injections de taxol jusqu'à rechute, ou le traitement est arrêté après 4 cycles après stabilisation de RP. Pour une maladie stable, les injections de taxol sont arrêtées après un maximum de 10 cycles ou avant si une toxicité inacceptable se présente ; si la maladie progresse, MP, les patients sont éliminés de l'étude.
L'étude comprend 4 branches, comme indiqué ci-dessous :
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<tb>
<tb> Branche <SEP> Durée <SEP> de <SEP> Dose
<tb> l'injection
<tb> A <SEP> 24 <SEP> heures <SEP> 175 <SEP> mg/m2
<tb> B <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> 175 <SEP> mgjm2
<tb> C <SEP> 24 <SEP> heures <SEP> 135 <SEP> mg/m2
<tb> D <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> 135 <SEP> mg/m2
<tb>
Les patients avec un carcinome ovarien compris dans l'étude ont été traités par et ne répondent pas à un minimum d'un, mais pas plus de deux régimes de chimiothérapie au platine, et il est demandé qu'ils aient montré une progression pendant leur dernier régime de chimiothérapie ou une rechute après celui-ci. Les patients sont traités tous les 21 jours, si la toxicité le permet.
Le nombre de granulocytes et le nombre de plaquettes sont contrôlés ; le taxol est administré tant que le nombre de granulocytes est d'au moins 1500 cellules par cmm et que le nombre de plaquettes est de au moins 100 000 cellules par cmm.
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Administration du taxol.
Avant de commencer une injection, une carte de réanimation/urgence est placée à l'extérieur de la chambre d'injectiion et reste là durant la première heure de l'injection. Un plateau de médicaments d'urgence se composant de tous les médicaments nécessaires, etc., est placé dans la chambre en cas de réaction d'hypersensibilité aiguë. De l'oxygène et un équipement d'aspiration sont placés au côté du lit de chaque patient ainsi qu'une feuille d'observation de 3 ou de 24 heures (dépendant de la branche), et une feuille d'équilibre des fluides.
Il est nécessaire d'utiliser un tube de nitroglycérine pour l'injection IV, parce que le Cremaphor EL (huile de ricin polyéthoxylée) extrait des morceaux de plastiques des tubes IV habituels, faits en chlorure de polyvinyle. Des récipients de verre ou de polyoléfine sont utilisés pour le stockage de toutes les solutions contenant du Cremaphor. Toutes les solutions contenant du taxol sont injectées avec une filtration en ligne au moyen d'un filtre microporeux, de préférence n'ayant pas une taille de pores supérieure à 0,22 microns.
Afin de minimiser les réactions d'hypersensibilité aiguës, les patients sont soumis à prémédication suivant le protocole avec de la dexaméthasone ou un équivalent (20 mg pris par voie orale à domicile, 12 heures et 6 heures avant l'injection de taxol). De la diphénhydramine (ou une antihistamine équivalente), 50 mg IV, et de la ranitidine (ou un bloquant des récepteur H-2 équivalent), 50 mg IV, sont fournis 30 minutes avant l'injection du taxol.
Le taxol est fourni par Bristol-Myers Squibb, sous forme d'une solution concentrée pour une administration IV. Chaque fiole de 5 ml contient 6 mg par ml de taxol dans de l'huile de ricin polyéthoxylée (Cremaphor EL) à 50% dans de l'alcool déshydraté, pharmacopée U. S. 50%. Alors qu'une émulsion de taxol dans de l'huile de ricin polyéthoxylée dans de l'alcool
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déshydraté est utilisée comme véhicule dans une forme de réalisation préférée, il convient d'envisager que d'autres véhicules pharmaceutiquement acceptables pour le taxol peuvent être envisagés.
Le taxol est administré, après dilution dans du dextrose ou une solution de sérum physiologique, sous forme d'une injection continue dans 2 bouteilles en verre de 500 ml de dextrose à 5% (D5P) ou du sérum habituel (SH) pendant 3 heures, ou dans 2 bouteilles en verre de 500 ml pendant 12 heures chacune, pour une injection de 24 heures. Les premiers 18 ml de la solution IV sont injectés à un débit rapide (300 ml par heure) par la ligne primaire prévue, pour s'assurer que le taxol ait atteint l'extrémité du tube IV. Cette procédure permet le contrôle approprié du patient recevant le taxol.
Une infirmière reste près du patient pendant la première heure de chaque injection. La températue, le pouls, la tension artérielle et la respiration sont relevés avant l'injection, toutes les 15 minutes pendant la première heure, toutes les 30 minutes pendant les 2 heures suivantes, toutes les heures pendant les 4 heures suivantes, et toutes les heures jusqu'à la fin de l'injection (pour les patients recevant une injection de 24 heures). D'autres observations sont aussi renseignées telles que l'éruption/rougeur de la peau, les urticaires, le vomissement, la nausée, et tout autre symptôme comprenant la neuropathie et l'éxanthème de la peau.
Un autre aspect de la présente invention est que les patients souffrant de réactions d'hypersensibilité aux injections de taxol peuvent être retraités par le taxol après gestion de la réaction d'hypersensibilité. Dans une forme de réalisation préférée, les patients présentant des réactions d'hypersensibilité sont éliminés du traitement au taxol. Les réactions d'hypersensibilité sont traitées par administration de diphénydramine (50 mg IV) avec administration d'épinéphrine 0,35-0, 5 cc en sous-cutané toutes les 15-20 minutes jusqu'à ce que la réaction diminue
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ou jusqu'à ce qu'un total de 6 doses d'épinéphrine aient été données. Les fluides IV sont administrés quand l'hypotension ne répond pas à l'épinéphrine.
De même, si la respiration pénible n'arrête pas en réponse à l'épinéphrine, 0,35 cc d'une solution d'albutérol vaporisée est administrée.
Pour prévenir une manifestation allergique récurrente ou qui se poursuit, 125 mg de méthylprédnisolone sont administrés par le IV.
Dans une forme de réalisation préférée pour le nouvel essai de taxol à des patients qui ont présenté une réaction d'hypersensibilité (autre que l'hypotension nécessitant une thérapie préliminaire, le dommage respiratoire angio-oedème nécessitant une thérapie de bronchodilatation, et un urticaire généralisé), le protocole suivant est suivi. Tous les patients en nouvel essai reçoivent une injection de 24 heures prolongée, même si la réaction d'hypersensibilité est apparue pendant une injection de 3 heures.
Des réductions de doses au cours du traitement suivant sont recommandées pour tous les patients ayant : (1) un nombre de granulocytes inférieur à 500 cellules par cmm, (2) un nombre de plaquettes inférieur à 50 000 cellules par cmm pendant 7 jours ou plus, (3) une neutropénie fébrile, (4) une infection, (5) une hémorragie, (6) une mucosité avec vésiculation et/ou ulcère, ou (7) un vomissement, apparaissant malgré la prémédication antiémétique.
Le traitement par le taxol est arrêté chez les patients ayant : (1) une paresthésie intolérable et/ou une perte motrice marquée (toxicité neurologique de l'organisation mondiale de la santé, OMS, niveau supérieur à 2) ; (2) une bradycardie symptomatique ou arrêt du coeur à tout degré ou autre arythmie, et
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(3) une autre toxicité d'organe majeure d'un niveau OMS supérieur à 2.
Si moins que 75% d'une dose totale en taxol est injectée avant la réaction d'hypersensibilité, un traitement renouvelé est repris, de préférence, en une durée n'excédant pas 72 heures de l'arrêt de l'injection du taxol, et la quantité de taxol utilisée pour le nouveau traitement égale la dose de taxol originellement prévue moins la quantité injectée avant que l'injection de taxol ne soit arrêtée à cause de la réaction d'hypersensibilité. Une forme de réalisation non limitante d'un produit préféré conforme à l'invention contient :
A. un stéroïde.
Par exemple, 8 mg de dexaméthasone, pour être donné par voie intraveineuse 24, 18,12 et 6 heures avant l'administration de taxol ;
B. une antihistamine, pour être donnée 30 minutes avant le taxol, par exemple, 50 mg de diphénhydramine IV ;
C. un antagoniste des récepteurs H-2, pour être donné 30 minutes avant l'injection de taxol, par exemple, de la ratinidine à 50 mg IV, et
D. du taxol, pour être administré par le volume d'injection de 24 heures, mais à un quart du débit prévu pour l'injection IV de 24 heures, pendant les 6 premières heures. si aucune réaction n'est observée, le débit est augmenté jusqu'à la vitesse d'injection normale. Donc, Le temps d'injection complet est un peu plus long que 24 heures, à cause de l'injection lente pendant les 6 premières heures.
Par conséquent, au moyen de l'exemple non limitatif, le temps d'injection total est d'environ 28,5 heures.
Si une réaction d'hypersensibilité suffisante pour interrompre l'injection de taxol se produit pendant l'utilisation du produit, le patient est soustrait au taxol.
Cependant, si un patient est soumis à un traitement renouvelé avec succès, sans récidive d'une réaction d'hypersensibilité assez sévère que pour interrompre l'injection, l'utilisation du produit est continuée.
<Desc/Clms Page number 17>
Efficacite et sécurité.
Afin de confirmer l'efficacité et la sécurité de l'utilisation du produit conforme à la présente invention, on administre à des patients ayant un carcinome ovarien confirmé par histologie, qui ont montré une progression pendant, ou une rechute après une thérapie contenant du platine, du taxol, suivant l'une des 4 branches décrites cidessus. Les patients sont dans la gamme d'âge de 18 à 75 ans, avec un état des résultats de 0,1, ou 2 dans l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), et ont récupéré de toute toxicité d'un traitement précédant.
De plus, aucune chimiothérapie ou radiothérapie n'est permise dans une période de 4 semaines avant le commencement de l'étude (les patients sont aussi refusés de l'étude s'ils ont présenté il y a moins de 6 semaines avant le début de l'étude, une mitomycine, de la nitrosurée ou une thérapie de carboplatine à doses élevées). Une fonction de base suffisante de la moelle osseuse est requise, qui est définie comme un compte des granulocytes > 2000 cellules par cmm et un compte des plaquettes > 100 000 cellules par cmm.
Des fonctions hépatiques et rénales suffisantes sont nécessaires, avec une fonction hépatique normale définie comme un niveau de bilirubine totale < 1,5 fois la valeur supérieure normale et une fonction rénale normale définie comme un niveau de créatinine du sérum < 1,5 fois le niveau de la valeur normale. Les patients avec un adénocarcinome abdominal, un passé d'arythmie artérielle ou ventriculaire, de défaillance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde, dans une période n'excédant pas 6 mois avant la sélection, d'une obstruction complète des intestins, d'une neuropathie préexistante de niveau OMS > 2, d'une infection active, d'une réaction allergique antérieure aux médicaments contenus dans du Cremaphor, ou d'autres états médicaux sérieux sont exclus de l'étude.
Les patients acceptables sont classés suivant une répartition aléatoire par ordinateur. Pendant la thérapie, les données hématologiques (hémoglobine, comptage des
<Desc/Clms Page number 18>
globules blancs, des granulocytes et des plaquettes) sont rassemblées, et des évaluations toxicologiques sont faites en continu. Après chaque cycle, une mise à jour du passé physique est enregistrée, ainsi que des évaluations de la tumeur, de l'état des résultats (ECOG), de l'hématologie, de la chimie [créatinine du sérum, bilirubine, phosphatase alcaline, SGOT (AST), CA125] et de toxicité. Une évaluation de la qualité de vie est aussi faite après chaque cycle, et tous les 2 mois jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
L'efficacité et la sécurité de l'utilisation du produit de la présente invention sont basées sur 159 patients répartis aléatoirement dans les 4 branches de traitement décrites précédemment. Des 159 patients, 157 patients reçoivent au moins une dose de taxol et on les évalue pour la sécurité et l'efficacité.
528 essais de taxol sont donnés aux 157 patients distribués dans les 4 branches de traitement. Le nombre moyen d'essais reçus est de 3 (intervalle de 1 à 8), ce qui est équivalent à une moyenne de 9 semaines d'études. Un total de 27 des 157 patients (17%) ont nécessité une réduction des doses, principalement pour neutropénie avec moins de 500 cellules par cmm pendant une période de plus de 7 jours. L'administration du taxol a été interrompue chez 2 patients pendant le deuxième essai. Un des 27 patients a été retraité à une dose réduite, et le dosage a été réaugmenté par étapes après un traitement à dose réduite.
Au total, 11% des traitements au taxol ont été réalisés à dose réduite.
Une réduction des doses a été nécessaire dans les 2 branches utilisant de longs temps d'injection, plus souvent que dans les branches utilisant le temps d'injection court. C'est surprenant en considérant qu'une dose plus concentrée de taxol est donnée pendant l'injection courte que pendant l'injection longue.
La période entre les traitements se situe entre 17 et 49 jours, avec un nombre de jours moyen de 21. Le tableau suivant présente les différentes prémédications
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
utilisées dans les différentes branches de traitement.
TABLEAU I Exemples de prémédications utilisées.
EMI19.2
<tb>
<tb>
Bloquant <SEP> des <SEP> Stéroide <SEP> Antihistamine
<tb> récepteurs <SEP> H-2
<tb> Diphénhydramine
<tb> Clémastine
<tb> Ranitidine <SEP> 2 <SEP> Dexaméthasone <SEP> Chlorphéniramine
<tb> Famotidine <SEP> Hydrocortisone <SEP> Chlorphénamine
<tb> Cimétidine <SEP> Prédnisone <SEP> Maléate <SEP> de
<tb> diméthindène
<tb> Prométhazine
<tb>
Dans une forme de réalisation préférée, le produit contient un de chacun des bloquants des récepteurs H-2, des stéroïdes et des antihistamines. Par la voie d'exemples non limitatifs, une combinaison de prédnisone et d'hydrocortisone, ou de déxaméthasone et d'hydrocortisone peut être utilisée, en association avec au moins une des antihistamines et au moins un des bloquants des récepteurs H-2.
22 patients présentent une réponse objective (RC ou RP). Par conséquent, le rapport total des réponses positives est de 14% (22/157) pour cette étude. Cependant, 17 patients n'ont pas été évalués et 5 autres patients étaient non évaluables. Si ces derniers sont exclus, le rapport des réponses positives est de 16% (22/135). De plus, 51 patients avec une maladie stable ont continué le taxol et peuvent présenter, plus tard, les critères pour une réponse positive (il faut noter qu'une moyenne de seulement 3 essais de taxol conduisent aux présents résultats). Donc, l'utilisation du présent produit pour l'administration du taxol produit au moins un rapport total de réponses positives de 14% pour 157 patients. Ceci est un résultat étonnant, puisque tous les patients sont considérés comme
<Desc/Clms Page number 20>
réfractaires aux médicaments.
Il est aussi remarquable que 3 parmi 46 (7%) de ces patients, dont la maladie a progressé malgré une chimiothérapie précédente contenant du platine, ont répondu au taxol. Globalement, des réponses au taxol se produisent chez 13% des patients (14/114), qui sont considérés comme résistants à une thérapie au platine (c'est-à-dire, progression pendant la thérapie ou rechute dans les 6 mois). De plus, 52% des patients (24/46) avec une maladie véritablement réfractaire au platine, et 53% des patients (16/36) avec une rechute précoce après le platine, établissent une stabilisation de la maladie.
15% des patients résistants au platine, qui ont reçu 1 traitement précédent au platine, répondent au taxol, par rapport aux 10% des patients résistants au platine, qui ont reçu 2 traitements précédents au platine, correspondant 19 et 23%, respectivement.
Des 159 patients, seulement 1 décède de la toxicité associée au taxol (moins de 1%).
Toxicité hématologique.
Un autre aspect de la présente invention est la réduction de la toxicité hématologique associée au traitement du cancer avec le taxol. Les 157 patients qui ont reçu le taxol ont eu des comptages sanguin toutes les semaines. Le nombre des globules blancs (GB), le nombre des neutrophiles absolus (NA), le nombre de plaquettes, et la concentration de l'hémoglobine (Hb) sont les variables primaires utilisées pour évaluer le traitement par rapport à la myélosuppression. Le classement de l'organisation Mondiale de la Santé (OMS) du nadir de la population entière de 157 patients de l'étude pendant l'essai 1 est présenté au tableau ci-dessous.
La leucopénie et la neutropénie sont les dommages hématologiques les plus fréquents et sévères observés pendant le premier essai de traitement. 53% (83/156) des patients présentent une neutropénie de niveau III ou IV, alors que 39% (61/157) ont une leucopénie de niveau III ou IV. Une trombocytopénie aiguë est observée chez seulement 2 patients (1%) pendant l'essai 1.
<Desc/Clms Page number 21>
Une importance particulière est apportée au fait qu'une neutropénie de niveau IV est rapportée environ 5 fois plus souvent chez des patients traités par une injection de taxol de 24 heures, que chez des patients traités par une injection de taxol de 3 heures.
<Desc/Clms Page number 22>
TABLEAU II Niveau OMS de mvélotoxicité à l'essai 1 par branche de traitement.
EMI22.1
<tb>
<tb>
175/24 <SEP> 175/3 <SEP> 135/24 <SEP> 135/3 <SEP> Total
<tb> (n=45) <SEP> (n=29) <SEP> (n=44) <SEP> (n=39) <SEP> (n=157)
<tb> n(%) <SEP> n(%) <SEP> n(%) <SEP> n(%) <SEP> n(%)
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> GB
<tb> 0 <SEP> 1(2) <SEP> 11(38) <SEP> 4(9) <SEP> 15(38) <SEP> 31(20)
<tb> I <SEP> 5(11) <SEP> 6(21) <SEP> 5(11) <SEP> 13(33) <SEP> 29(18)
<tb> II <SEP> 11(25) <SEP> 7(24) <SEP> 11(25) <SEP> 7(18) <SEP> 36(23)
<tb> III <SEP> 22(49) <SEP> 5(17) <SEP> 20(46) <SEP> 3(8) <SEP> 50(32)
<tb> IV <SEP> 6(13) <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 4(9) <SEP> 1(3) <SEP> 11(7)
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> NA
<tb> 0 <SEP> 2(5) <SEP> 11(38) <SEP> 6(14) <SEP> 18(46) <SEP> 37(24)
<tb> I <SEP> 1(2) <SEP> 2(7) <SEP> 2(15) <SEP> 8(21) <SEP> 13(8)
<tb> II <SEP> 5(11) <SEP> 3(10) <SEP> 7(16) <SEP> 8(21) <SEP> 23(15)
<tb> III <SEP> 8(18) <SEP> 6(21) <SEP> 6(14) <SEP> 4(10) <SEP> 24(15)
<tb> IV <SEP> 28(63) <SEP> 7(24)
<SEP> 23(52) <SEP> 1(3) <SEP> 59(38)
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> plaquettes
<tb> 0 <SEP> 39(87) <SEP> 29(100) <SEP> 43(98) <SEP> 36(92) <SEP> 147(94)
<tb> I <SEP> 39(7) <SEP> 0 <SEP> 1(2) <SEP> 2(5) <SEP> 6(4)
<tb> II <SEP> 1(2) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1(3) <SEP> 2(1)
<tb> III <SEP> 1(2) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1(1)
<tb> IV <SEP> 1(2) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1(1)
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
Il apparaît clairement dans le tableau II que la neutropénie de niveau IV est rapportée environ 5 fois plus fréquemment chez des patients traités par une injection de taxol de 24 heures, que chez des patients traités par une injection de taxol de 3 heures. 58% (51/88) des patients traités par une injection de taxol de 24 heures présentent une neutropénie de niveau IV en comparaison à 12% (8/68) des patients traités par une injection de taxol de 3 heures.
Quand les fréquences des niveau III et niveau IV sont rassemblées, il est clair qu'une leucopénie sévère se produit plus souvent chez des patients traités par une injection de taxol de 24 heures que par une injection de taxol de 3 heures.
En référence au tableau III ci-dessous, l'analyse des valeurs moyennes des comptes nadir confirme la sévérité des neutropénies induites par le taxol, spécialement dans les 2 branches de traitement de 24 heures.
<Desc/Clms Page number 24>
TABLEAU III Niveau 1 de myélotoxicité = nombre Nadir, par branche de traitement.
EMI24.1
<tb>
<tb>
175/24 <SEP> 175/3 <SEP> 135/24 <SEP> 135/3 <SEP> Total
<tb> (n=45) <SEP> (n=29) <SEP> (n=44) <SEP> (n=39) <SEP> (n=157)
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> GB <SEP> (1)
<tb> Moyenne <SEP> 1600 <SEP> 3300 <SEP> 1900 <SEP> 3700 <SEP> 2400
<tb> Intervalle <SEP> 300- <SEP> 1400- <SEP> 500- <SEP> 980- <SEP> 300-
<tb> 7300 <SEP> 13 <SEP> 900 <SEP> 7800 <SEP> 6850 <SEP> 13 <SEP> 900
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> NA
<tb> Moyenne <SEP> 330 <SEP> 1390 <SEP> 470 <SEP> 1930 <SEP> 840
<tb> Intervalle <SEP> 0-210-0-360-0-
<tb> 664 <SEP> 11 <SEP> 770 <SEP> 555 <SEP> 6290 <SEP> 11 <SEP> 770
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> plaquettes
<tb> Moyenne <SEP> 168 <SEP> 000 <SEP> 285 <SEP> 000 <SEP> 236 <SEP> 500 <SEP> 298 <SEP> 000 <SEP> 226 <SEP> 000
<tb> Intervalle <SEP> 11 <SEP> 000 <SEP> 144 <SEP> 000 <SEP> 87 <SEP> 000 <SEP> 65 <SEP> 000 <SEP> 11 <SEP> 000
<tb> 345 <SEP> 000 <SEP> 688 <SEP> 000 <SEP> 710 <SEP> 000
<SEP> 749 <SEP> 000 <SEP> 749 <SEP> 000
<tb>
(1) nombre de cellules exprimé en nombre de cellules par cmm.
<Desc/Clms Page number 25>
De plus, une anémie d'un niveau quelconque se produit chez 47% (26/55) des patients avec des valeurs de ligne de base de Hb normales, qui ont été traités par une injection de taxol de longue durée, et une anémie se présente chez seulement 28% des patients traités par une injection de courte durée. En résumé, la neutropénie et la leucopénie sont les effets hématologiques contraires les plus fréquents et les plus sévères pendant la période d'étude, avec 63% des patients présentant une neutropénie sévère (niveaux OMS III et IV) pendant au moins un essai. La fréquence des neutropénies sévères dans les branches d'injections de longue durée par rapport aux injections de courte durée est de 85% par rapport à 32%.
La fréquence de neutropénie sévère dans les branches de dose élevée est de 74% (55/74) par rapport à 52% (43/83) dans les branches de dose faible. Donc, il est clair qu'une réduction de la dose et aussi du temps d'injection abaisse la toxicité hématologique ; cependant, réduire le temps d'injection de 24 à 3 heures semble avoir un impact plus grand sur la réduction de la toxicité que la réduction de la dose de taxol de 175 mg par m2 à 135 mg par m2.
Ces patients souffrant de myélotoxicité peuvent être traités par un produit contenant du facteur de stimulation des colonies, CSF. Dans une forme de réalisation préférée, on donne à des patients du facteur de stimulation des colonies de granulocytes en une quantité suffisante pour être efficace soit dans la réduction de la myélotoxicité, soit dans l'augmentation de la vitesse de récupération de la myélotoxicité. De préférence, le produit contient du CSF d'après le procédé décrit par Sarosy et al. dans"Phase I Study of Taxol and Granulocyte Colony-Stimulating Factor In Patients with Refractory Ovarian Cancer", Journal of Clinical Oncology, Vol. 10, nO 7, (juillet 1992) pages 1165 à 1170.
Dans une forme de réalisation préférée, le produit contient du G-CSF (disponible chez Amgen, Inc. of Thousand Oaks, CA) pour être administré de soi-même en sous-cutanée sur une base quotidienne (permettant ainsi le traitement sur
<Desc/Clms Page number 26>
base d'un patient externe), avec les injections commençant 24 heures après l'achèvement de l'injection de taxol. De préférence, une dose de G-CSF d'environ 10 Mg par kg et par jour est utilisée, et l'injection de G-CSF est continuée jusqu'à ce qu'il y ait une preuve convaincante de la récupération de la moelle osseuse à partir du nadir induit par le taxol. Une preuve convaincante de la récupération de la moelle osseuse comprend un nombre de globules blancs de 10 000 cellules par mm3 et un nombre de plaquettes de plus de 50 000 par mm3.
L'utilisation de G-CSF permet l'utilisation de doses plus élevées de taxol, et permet la continuation du traitement au taxol chez des patients souffrant d'une myélosuppression sévère, alors que dans le passé, de tels patients n'auraient pas pu continuer le traitement au taxol.
Réactions d'hypersensibilité.
35% (57/157) des patients présentent quelques types de réaction d'hypersensibilité. Seulement 2 réactions d'hypersensibilité (2 des 157 patients ou 1%) ont été rapportées comme nécessitant une intervention thérapeutique aiguë.
Le tableau IV ci-dessous présente le nombre et le pourcentage de patients montrant des réactions d'hypersensibilité par branche de traitement et aussi fournit le type de RHS par traitement.
<Desc/Clms Page number 27>
TABLEAU IV Réactions d'hypersensibilité (RHS) par branche de traitement.
EMI27.1
<tb>
<tb>
175/24 <SEP> 175/3 <SEP> 135/24 <SEP> 135/3 <SEP> Total
<tb> n <SEP> (%) <SEP> n <SEP> (%) <SEP> n <SEP> (%) <SEP> n <SEP> (%) <SEP> n <SEP> (%)
<tb> Par <SEP> patient
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> 45 <SEP> 29 <SEP> 44 <SEP> 39 <SEP> 157
<tb> patients
<tb> analysés
<tb> Patients <SEP> 6 <SEP> (36) <SEP> 12 <SEP> (41) <SEP> 18 <SEP> (41) <SEP> 11 <SEP> (28) <SEP> 57 <SEP> (36)
<tb> présentant
<tb> une <SEP> RHS
<tb> Par <SEP> essai
<tb> Nombre <SEP> 163 <SEP> 92 <SEP> 141 <SEP> 132 <SEP> 528
<tb> d'essais
<tb> analysés
<tb> Essais <SEP> avec <SEP> 46 <SEP> (28) <SEP> 23 <SEP> (25) <SEP> 44 <SEP> (31) <SEP> 23 <SEP> (17) <SEP> 136 <SEP> (26)'
<tb> une <SEP> RHS
<tb> Type <SEP> de <SEP> RHS, <SEP> par <SEP> essai <SEP> (1)
<tb> Suffusion <SEP> 32 <SEP> 16 <SEP> 40 <SEP> 15 <SEP> 103
<tb> Exanthème <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 21
<tb> Hypotension <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 13
<tb> Dyspnée <SEP> - <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> Odeème <SEP> de <SEP> la <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2
<tb> face
<tb> Désordre <SEP> des <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> yeux
<tb> Prurit <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Maux <SEP> de <SEP> tête--1-1
<tb> Arythmies <SEP> 1 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 1
<tb> Hypertension <SEP> 1 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 1
<tb> Tachycardie <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1
<tb> Nausée/--1-1
<tb> vomissement
<tb> Mal <SEP> de <SEP> gorge <SEP> 1
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
Les symptômes les plus fréquents sont la suffusion, principalement confinée sur la face,
suivie par un éxanthème de la peau, de l'hypotension et de dyspnée.
Des 2 patients souffrant de réactions d'hypersensibilité sévères, 1 patient n'a pas repris de taxol. L'autre patient souffrant d'une réaction d'hypersensibilité sévère a reçu 135 mg par m2 de taxol par une injection de 24 heures pour premier essai sans présenter une réaction d'hypersensibilité sévère. A cause d'une neutropénie de niveau OMS IV pendant plus de 7 jours, la dose prévue pour l'essai 2 a été réduite de 20%. Pendant le deuxième essai, la délivrance de moins d'1 ml d'injection de taxol induit une tachycardie et une réduction de la respiration, nécessitant une interruption de l'injection.
Le patient présente une suffusion générale extrême, avec un pouls de 150 par minute (régulier) et une pression. artérielle de 150/100. La réaction allergique disparaît complètement après administration de 50 mg de bénadryl IV et 35 mg d'adrénaline s. c. L'injection de taxol est recommencée après une interruption de 70 minutes à la vitesse d'injection normale sans autres problèmes.
Un autre patient présente une réaction d'hypersensibilité, qui pousse les chercheurs à interrompre l'injection. Cependant, cet incident n'est pas qualifié comme une RHS significative. Pendant un premier essai, le patient reçoit 135 mg par m2 pendant une injection de 24 heures. L'essai 1 est administré sans incidents.
L'injection de taxol de l'essai 2 est interrompue après 1 minute (moins d'1 mg de taxol) à cause d'une dyspénie, une suffusion, et une nausée, qui est traitée par 5 mg de chlorphénamine. Le patient reçoit de plus 250 mg d'hydrocortisone, et l'injection de taxol est recommencée 70 minutes plus tard. Le temps d'injection total est de 28 h 15 min sans autre signe de réaction d'hypersensibilité. L'essai 3 est administré sans incidents, avec une prémédication normale.
D'autres exemples de réactions contraires sont
<Desc/Clms Page number 29>
discutés plus loin.
Neuropathie périphérique.
80 des 157 patients (51%) présentent quelques signes ou symptômes de neurotoxicité périphérique. La fréquence dans les branches à dose élevée est de 66% (49/74), alors que la fréquence dans les branches à faible dose est de 37% (31/83). La fréquence de neuropathie périphérique dans les injections à longue durée (24 heures) est de 48% (43/89), alors que la fréquence de neuropathie périphérique dans les branches d'injection à courte durée est de 54% (37/68).
Avant le traitement au taxol, 75% (118/157) des patients sont asymptomatiques ; parmi ceux-ci, 44 patients (37%) développent quelques symptômes de neuropathie périphérique. Globalement, 54 des 157 patients (34%) développent, ou ont des symptômes de neuropathie périphérique des plus mauvais, comme on peut le voir au tableau V ci-dessous.
La réduction substantielle des symptômes de neuropathie périphérique (SNP) chez les patients recevant des doses plus faibles de taxol permet plus de flexibilité dans le traitement de patients, puisque des doses plus faibles de taxol sur des périodes d'injection plus longues peuvent être utilisées chez des patients souffrant de SNP, alors que des doses plus élevées et/ou des périodes d'injection plus courtes peuvent être utilisées chez des patients ne souffrant pas de SNP.
<Desc/Clms Page number 30>
TABLEAU V Symptômes de neuropathie périphérique (SPN) et dose de taxol par branche de traitement.
EMI30.1
<tb>
<tb>
175/24 <SEP> 175/3 <SEP> 135/24 <SEP> 135/3 <SEP> Total
<tb> n=45 <SEP> n=29 <SEP> n=44 <SEP> n=39 <SEP> n=157
<tb> n <SEP> (%) <SEP> n <SEP> (%) <SEP> n <SEP> (%) <SEP> n <SEP> (%) <SEP> n <SEP> (%)
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> 20 <SEP> (44) <SEP> 18 <SEP> (62) <SEP> 7 <SEP> (16) <SEP> 8 <SEP> (21) <SEP> 54 <SEP> (34)
<tb> patients <SEP> qui
<tb> développent
<tb> une <SEP> SPN
<tb> Première <SEP> présentation <SEP> de <SEP> SPN <SEP> :
<tb> 1. <SEP> Par <SEP> essai
<tb> Essai <SEP> 1 <SEP> 9 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 23/157
<tb> (15)
<tb> Essai <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 2-19/143'
<tb> (13)
<tb> Essai <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4/95
<tb> (4)
<tb> Essai <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 7/69
<tb> plus <SEP> (10)
<tb> 2. <SEP> Par <SEP> doses <SEP> cumulées <SEP> de <SEP> taxol <SEP> (mg/m2)
<tb> $200 <SEP> 9 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 23
<tb> 201-400 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 22
<tb> 401-600 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> > 600 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb>
<Desc/Clms Page number 31>
Il est clair que les symptômes de neuropathie périphérique (SNP) sont réduits quand une dose d'environ 135 mg par m2 de taxol est fournie plutôt qu'une dose
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2 d'environ 175 mg par m2.
D'autres exemples de réactions contraires au médicament, et les procédures utilisées pour continuer le traitement suivent.
La patiente BB-2 est assignée à la branche 135 mg par m2, 3 heures. Peu de temps après le début de son deuxième cycle de traitement, elle développe une bradyarhytmie asymptomatique caractérisée par des courtes périodes de blocages AV ou de pauses sinus accompagnées d'extrasystoles ventriculaires. Elle avait quelques extrasystoles dans le cycle 1 aussi. Il n'y avait pas d'historique cardiaque précédente et les investigations suivantes sont normales. Elle a introduit un stimulateur cardiaque et est retraitée par un troisième cycle. La bradyarhythmie apparaît avoir une relation définie avec le taxol, et la patiente se rétablit avec le traitement.
La patiente BB-3 est assignée à la branche 175 mg par m2, 3 heures. Peu de temps après le début du cycle 2, elle développe une réaction d'hypersensibilité, caractérisée par un urticaire généralisé, une diaphorèse, et une dyspnée.
L'injection est interrompue et elle se rétablit rapidement après un traitement avec de l'épinéphrine et une antihistamine. Elle est retraitée par les modifications du nouvel essai discutées ci-dessus. La RHS apparaît être reliée au taxol de manière définie, et la patiente se rétablit avec le traitement.
La patiente DF-1 est désignée pour la branche 135 mg par m2, 24 heures. Pendant son premier traitement, elle a 2 périodes de bradycardie asymptomatique, pendant lesquelles l'injection est interrompue pour des durées de 3 et 5 minutes, respectivement. Elle développe aussi un exanthème faible de la peau. Cependant, l'injection est complète. La bradycardie apparaît être reliée au taxol, et la patiente se rétablit.
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La patiente IM-7 est assignée à l'injection 135 mg par m2, 24 heures, et présente une RHS non significative pendant le cycle 2. Son premier cycle de traitement s'est déroulé sans inconvénients ; cependant, 5 minutes après le début du deuxième traitement, elle souffre de suffusion et de dyspnée, avec nausées (pas de vomissement). L'injection est arrêtée, on donne 5 mg de chlorphéniramine et les symptômes disparaissent rapidement. La patiente est retraitée suivant le protocole de retraitement discuté précédemment sans problème, mis à part un léger exanthème facial. La RHS apparaît ne pas être reliée au taxol.
La patiente MP-7 est assignée à l'injection 135 mg par m2, 24 heures. Environ 30 minutes après le début du cycle 1, elle devient chaude, rouge et légèrement dyspnéique (TA 114/80, pouls 112). Le taxol est arrêté, on lui donne de la diphénydramine, et la réaction se résorbe immédiatement. La patiente est retraitée suivant le protocole de retraitement sans incidents. Donc, la RHS apparaît reliée au taxol.
La patiente VA-30 est assignée à la branche 135 mg par m2, 24 heures. Pendant son deuxième traitement, elle présente des rougeurs et une sensation d'oppression dans la gorge. L'injection est arrêtée pour un temps, et on répète la prise de stéroïde, d'antihistamine et de ranitidine. Le taxol est recommencé sans autres problèmes ; ceci indique que la RHS est causée par le taxol.
On peut facilement se rendre compte que, par le succès de l'utilisation du nouveau produit contenant du taxol de la présente invention dans le traitement du cancer ovarien, les doses efficaces d'un point de vue antinéoplasique de taxol peuvent être injectées sur des périodes de temps plus courtes qu'on ne le pensait auparavant, sans induire des réactions d'hypersensibilité sévères ou induire un choc anaphylactique fatal. Par conséquent, il convient d'envisager que le protocole d'injection de la présente invention peut être utilisé pour
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traiter des tumeurs solides et des leucémies, comme, mais pas limités par, le cancer de la langue, les cancers du poumon et les cancers ovariens.
Il faut comprendre que le traitement de différentes formes de cancer peut nécessiter la mise au point de la dose de taxol pour avoir une efficacité optimale.
Ce qui précède établit clairement que le taxol est sûr et efficace dans le traitement du cancer tel que le cancer ovarien, quand il est administré suivant le protocole de la présente invention. En particulier, par l'utilisation d'une injection de 3 heures à environ 135 mg par m2 de taxol, après prémédication, une réduction sensible en résulte dans la fréquence de la myélotoxicité et la neuropathie associées à l'administration de taxol aux patients atteints d'un cancer. De plus, les patients qui présentent des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent être retraités par le taxol après traitement des symptômes RSH au moyen d'une injection d'environ 24 heures ou plus, de préférence en utilisant une dose d'environ 135 mg par m2
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2 à environ 175 mg par m2.
De préférence, le produit contient des facteurs de stimulation des colonies à administrer pour assister l'amélioration de la myélosuppression.
L'utilisation de doses plus faibles de taxol pour obtenir des résultats antinéoplasiques permet le traitement de plus de patients avec l'approvisionnement actuel limité en taxol. De plus, suivant la toxicité présentée chez un patient pendant le traitement au taxol par le présent produit, le temps d'injection peut être étendu ou raccourci, ou la dose en taxol peut être réduite ou augmentée, procurant ainsi plus de flexibilité dans le traitement du cancer par le taxol. De surcroît, les patients capables de supporter des doses plus élevées de taxol peuvent être traités par jusqu'à environ 275 mg par m2 ; si le patient présente une toxicité sévère, comme une neuropathie grave, le protocole de la présente invention permet une réduction des doses.
A partir de l'exposé ci-dessus, il est facilement
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apparent que beaucoup de modifications et de variations de la présente invention sont possibles. Il convient de comprendre donc, que l'invention peut être pratiquée autrement que comme décrit spécifiquement.