ES2200171T3 - Combinaciones de vasopresina y agentes adrenergeticos para el tratamiento del paro cardiaco. - Google Patents
Combinaciones de vasopresina y agentes adrenergeticos para el tratamiento del paro cardiaco.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE COMBINACIONES DE VASOPRESINA, AGENTES BRADICARDICOS Y AGENTES ADRENERGICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA PARADA CARDIACA. DICHAS COMBINACIONES SE ADMINISTRAN A UN PACIENTE SOMETIDO A REANIMACION CARDIOPULMONAR. TAMBIEN SE DESCRIBEN EQUIPOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA PARADA CARDIACA QUE COMPRENDEN COMBINACIONES DE VASOPRESINA, AGENTES BRADICARDICOS Y AGENTES ADRENERGICOS.
Description
Combinaciones de vasopresina y agentes
adrenergéticos para el tratamiento del paro cardiaco.
En Estados Unidos, cada año, mueren más de
350,000 personas por paro cardiaco antes de llegar al hospital.
Incluso cuando los pacientes son inicialmente reanimados, más de la
mitad mueren en el hospital dentro de las primeras 24 horas.
Eisenberg y col., NEJM, 306, 1340 (1982). A pesar de
la práctica desde hace más de tres décadas de la compresión
torácica externa manual o RCP estándar, junto con la administración
de epinefrina, menos del 5% de los pacientes que sufren un paro
cardiaco sobreviven. Niemman, NEJM, 327, 1075 (1992).
Aunque el momento del inicio de la RCP estándar es un factor
determinante para las consecuencias, las limitaciones inherentes a
la compresión torácica externa manual son quizás una razón aún
mayor para las pobres estadísticas de supervivencia. En vista de la
enorme cantidad de tiempo, dinero y energía invertidos en la
realización y la formación para la RCP básica, estas estadísticas
se vuelven aún más descorazonadoras. Aunque el tratamiento
farmacológico, concretamente la epinefrina intravenosa y los
tratamientos antiarrítmicos, han servido para mejorar las
consecuencias en algunos pacientes, el papel de los agentes
vasopresores en la RCP sigue siendo controvertido. Stiell y col.,
NEJM, 327, 1045 (1992).
Durante los 35 últimos años, desde que se
describió la compresión torácica manual externa, se han producido
una serie de avances en los medios mecánicos a nuestro alcance para
mejorar la eficacia global de la RCP. Suponiendo que aumentos de las
presiones intratorácicas incrementarán el gasto cardiaco durante una
fibrilación ventricular, se han desarrollado técnicas como el
chaleco de RCP y la compresión - descompresión activa (ACD RCP).
Lurie, Resuscitation, 28, 115 (1994). En un esfuerzo
para aumentar el llenado de las arterias coronarias y aumentar el
retorno venoso durante la fase diastólica o de descompresión de la
RCP, se han utilizado técnicas tales como la RCP por contrapulsión
abdominal interpuesta y el empleo de un balón de bombeo intraaórtico
de inflado y desinflado rápidos, así como la ACD RCP. Sack y col.,
JAMA, 267, 379 (1992).
Además de la investigación llevada a cabo sobre
medios mecánicos para mejorar la eficacia de la RCP, se ha mostrado
de nuevo interés por el desarrollo de tratamientos farmacológicos
para mejorar el flujo sanguíneo de los órganos vitales y la
supervivencia global de los pacientes que han sufrido un paro
cardiaco. Tales tratamientos incluyen típicamente la administración
de epinefrina intravenosa durante la realización de la RCP. La
epinefrina es un constrictor arterial, y su uso pretende aumentar la
presión sanguínea del paciente durante el proceso de reanimación.
Sin embargo, incluso con epinefrina, la supervivencia tras un paro
cardiaco es baja. Además, estudios recientes han demostrado que
dosis de epinefrina superiores a la tradicional no suponen un
beneficio añadido. Stiell y col., citado supra. Estudios
recientes muestran que dosis altas o bajas de epinefrina no aportan
ningún beneficio comparado con un placebo. Woodhouse y col.,
Resuscitation, 30, 243 (1995).
ANN SUR, 191 (4), 1980, páginas 494 a 500,
describe que la vasopresina deteriora la función cardiaca y que la
adición de epinefrina a la vasopresina restaura la normalidad en el
comportamiento mecánico del corazón.
El solicitante describió la administración
concurrente de un venodilatador (nitroglicerina) y de un constrictor
arterial (epinefrina) en la solicitud PCT publicada WO94/11045, la
cual describe un procedimiento para reanimar a un paciente en paro
cardiaco, que comprende la inducción activa del transporte de sangre
venosa al corazón y del transporte de sangre arterial desde el
corazón; la ventilación pulmonar del paciente; y la administración
al paciente, de forma concurrente a dichas etapas de inducción y
ventilación de un constrictor arterial suficiente para incrementar
la presión sanguínea arterial del paciente; y la administración al
paciente, de forma concurrente a dichas etapas de inducción y
ventilación de una cantidad suficiente de un venodilatador para
aumentar el flujo sanguíneo arterial al cerebro y al corazón del
paciente.
Sin embargo, existe una continua necesidad de
procedimientos mejorados y composiciones farmacológicas para su uso
durante la RCP, que den como resultado una supervivencia a largo
plazo aumentada al menos dentro de determinados grupos de pacientes
con paro cardiaco. Tales procedimientos y composiciones aumentarían
preferiblemente la circulación sanguínea y el reparto de la sangre
oxigenada a los tejidos del paciente, concretamente al tejido
cardiaco y/o cerebral, sin reducir significativamente la presión
sanguínea del paciente.
Sorprendentemente, se ha visto que el empleo de
vasopresina cuando se combina con un agente adrenérgico como
epinefrina o aminofilina, lleva a un aumento de la presión sanguínea
en órganos vitales durante la RCP cuando se compara con el
tratamiento convencional con epinefrina. Además, el Solicitante ha
descubierto que el uso de vasopresina junto con un agente
bradicardizante como la zatebradina, o más aún, que el uso de uno o
más agentes bradicardizantes en combinación con uno o más agentes
adrenérgicos, dan como resultado una eficacia sorprendentemente
aumentada de la RCP. Así, la presente invención proporciona el uso
de vasopresina junto con uno o más agentes adrenérgicos para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del paro cardiaco
cuando se administra a un paciente sometido a RCP.
Los presentes agentes o medicamentos se presentan
convenientemente en forma de kit, es decir, como una unidad
empaquetada que comprende las combinaciones anteriormente
mencionadas de agentes activos. Por lo tanto, la presente invención
también proporciona kits para el tratamiento del paro cardiaco, y,
en concreto, para el tratamiento de la fibrilación ventricular, la
asistolia, la disociación electromecánica (EMD), y similares.
Concretamente, los kits comprenden un material de embalaje que
contiene los agentes anteriormente mencionados empaquetados en forma
de dosificación única, por separado o en combinación, e
instrucciones de uso que indican que dichos agentes son para ser
administrados a un paciente sometido a reanimación
cardiopulmonar.
Preferiblemente, el agente bradicardizante es
zatebradina, tedisamilo, falipamilo, mixidina alinidina o un
bloqueante de los receptores \beta-adrenérgicos
como propanolol, metoprolol o esmolol. Más preferiblemente, el
agente bradicardizante es la zatebradina. Si se va a administrar
zatebradina, o si se va a incluir en un kit, es preferible que se
administre o presente en forma de una o más dosis únicas,
comprendiendo aproximadamente cada una entre 10 y 120 mg de
zatebradina.
Se prefiere además que el agente adrenérgico sea
un agonista adrenérgico como epinefrina, dopamina, norepinefrina,
isoproterenol, fenilefrina, dobutamina o metoxamina. Más
preferiblemente, el agonista adrenérgico es la epinefrina. El agente
adrenérgico también puede ser un agente simpaticomimético indirecto
que previene la degradación de cAMP, es decir, un inhibidor de la
fosfodiesterasa (PDE). Un inhibidor representativo de la PDE es la
aminofilina. La administración de más de un agente adrenérgico, por
ejemplo epinefrina e isoproterenol, más vasopresina también
aumentará el flujo sanguíneo a los órganos vitales durante la RCP.
De esta forma, los agentes adrenérgicos con una selectividad
relativamente alta para los receptores adrenérgicos \alpha y/o
\beta se pueden combinar y emplear junto con el tratamiento con
vasopresina.
La vasopresina, el agente bradicardizante y/o el
agente adrenérgico se pueden administrar a un paciente que sufre un
paro cardiaco y es sometido a una inducción activa del transporte
sanguíneo venoso al corazón y del transporte de la sangre arterial a
partir del corazón, en cantidades eficaces para incrementar la
presión sanguínea arterial, para aumentar así el flujo sanguíneo
arterial al cerebro y al corazón. Más preferiblemente, una forma de
dosificación única de vasopresina comprenderá aproximadamente entre
10 y 120 unidades, una forma de dosificación única de epinefrina
comprenderá aproximadamente entre 0,25 mg y 3,0 mg, una forma de
dosificación única de zatebradina comprenderá aproximadamente entre
5 mg y 150 mg, una forma de dosificación única de propanolol
comprenderá aproximadamente entre 0,25 mg y 3 mg y una forma de
dosificación única de esmolol comprenderá aproximadamente entre 5 mg
y
100 mg.
100 mg.
El Solicitante ha hecho el sorprendente
descubrimiento de que la administración de un nitrato orgánico con
propiedades vasodilatadoras, como la nitroglicerina, a un paciente
en paro cardiaco de forma concurrente con vasopresina y/o un agente
adrenérgico o un agente bradicardizante atenúa algunos de los
efectos vasoconstrictores de estos últimos agentes sobre el lecho
arterial coronario. La administración de un nitrato orgánico sirve
para dilatar los vasos coronarios y disminuir la precarga sin un
efecto significativo sobre la poscarga cuando se administra de forma
concurrente con la composición farmacológica de la presente
invención. Así, el uso puede realizarse opcionalmente junto con, y
el kit puede comprender de forma opcional, una cantidad de un
nitrato orgánico eficaz para incrementar el flujo sanguíneo
miocárdico. Preferiblemente, el nitrato orgánico será nitroglicerina
y se administrará (o presentará en forma de dosificación única en el
kit) a una dosis aproximadamente entre 10 \mug y 300 \mug.
Además de la vasopresina y el agente adrenérgico,
el uso se puede realizar junto con, y el kit puede incluir forma de
dosificación única de otras sustancias activas con objeto de
aumentar la eficacia terapéutica de los agentes activos. Por
ejemplo, el uso se puede realizar junto con, y el kit también puede
incluir, manitol en una cantidad eficaz para disminuir la hinchazón
cerebral, cardiaca, y/o renal, debido a las propiedades osmóticas
del manitol. Además, el manitol también puede aumentar la presión
sanguínea del paciente. El manitol se puede administrar hasta una
dosis total entre aproximadamente 1 g y 100 g, preferiblemente entre
5 g y 50 g.
Un bloqueante de los canales del calcio, como
diltiazem, verapamilo, nifedipina, y similares, también puede
administrarse opcionalmente junto con los otros agentes activos o
ser incluidos en el kit de la presente invención en una cantidad
eficaz para inhibir la sobrecarga de calcio. Típicamente, una forma
de dosificación única de diltiazem comprendería aproximadamente
entre 0,5 mg y 60 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg y
20 mg. Una forma de dosificación única de verapamilo comprendería
aproximadamente entre 0,5 mg y 60 mg, preferiblemente entre 0,5 mg y
5 mg. Una forma de dosificación única de nifedipina estaría presente
en una dosis aproximadamente entre 0,2 mg y 10 mg, preferiblemente
entre 0,5 mg y 5 mg.
La Figura 1a es una representación gráfica de las
presiones de perfusión coronaria (CPP) (presión aórtica diastólica
menos presión arterial derecha) de cerdos (n=6 por grupo) reanimados
a partir de una fibrilación ventricular con 40 \mug/kg de
epinefrina sola (EPI), 40 unidades de vasopresina sola (VP), o una
combinación de epinefrina y vasopresina (EPI + VP) que ilustra que
la combinación de vasopresina + epinefrina lleva a presiones de
perfusión coronaria más altas, más rápidamente, y más sostenidas
(media \pm SEM) que cualquier agente por separado. Tras 14 minutos
de RCP y 10 minutos tras la administración de fármacos, la presión
media de perfusión coronaria fue un 50% mayor con vasopresina más
epinefrina que con epinefrina sola. El beneficio del enfoque
combinado se observa de forma similar tras 1 minuto donde la mayor
presión de perfusión se observa con el régimen combinado frente a la
vasopresina sola.
\newpage
La Figura 1b muestra la aparición más lenta de
los efectos de la vasopresina comparada con la epinefrina sola o
combinada con vasopresina.
La Figura 2 es una representación gráfica de los
resultados de una serie de experimentos llevados a cabo con
concentraciones mayores de vasopresina (0,4 unidades/kg) y
epinefrina (0,2 mg/kg) en un modelo porcino de fibrilación
ventricular empleando una RCP estándar que ilustra que las medianas
(cajas = cuartiles superior e inferior, las barras son los valores
máximo y mínimo) de los flujos sanguíneos miocárdico y cerebral se
incrementaron cerca de un 40% con la combinación de estos agentes
cuando se comparaban con cada fármaco por separado.
El paro cardiaco generalmente hace referencia al
estado que resulta de la pérdida de una función cardiaca eficaz y de
la pérdida de una circulación sanguínea eficaz. Estados específicos
tratables con la presente invención incluyen la fibrilación
ventricular, caracterizada por contracciones rápidas del músculo
cardiaco; la asistolia, caracterizada por la ausencia sustancial de
contracciones del corazón; y la disociación electromecánica (EMD),
caracterizada por la persistencia de actividad eléctrica en el
corazón sin contracciones mecánicas asociadas.
El kit de la presente invención proporciona un
material que embalaje que comprende formas de dosificación única de
vasopresina y uno o más agentes adrenérgicos; e instrucciones de uso
que indican que dichos agentes son para ser administrados a un
paciente sometido a reanimación cardiopulmonar. Los agentes
anteriormente mencionados pueden ser empaquetados en forma de
dosificación única, individualmente o en combinación. Los agentes
activos, cuando se administran durante la inducción activa del
transporte y la ventilación pulmonar, actúan para, en el caso de la
vasopresina y los agentes adrenérgicos, incrementar la presión
sanguínea arterial y aumentar la circulación sanguínea arterial, y
en el caso de los agentes bradicardizantes, actúan para disminuir la
frecuencia cardiaca y el metabolismo cardiaco. La inducción activa
del transporte sanguíneo incluye tanto el transporte de sangre
venosa de las extremidades y el abdomen, al tórax y al corazón, así
como el transporte de sangre del corazón a los pulmones y al sistema
arterial. Tanto la inducción del transporte de sangre como la
ventilación pulmonar se consiguen preferiblemente mediante
determinados procedimientos de RCP avanzada, como la ACD RCP, como
describieron Cohen y col., JAMA, 267, 2916 (1992), y
la compresión abdominal interpuesta (IAC), como describieron Neimen,
N. Engl. J. Med., 327, 1075 (1992). La inducción del
transporte de sangre y la ventilación pulmonar se pueden conseguir,
aunque en menor medida, con el masaje cardiaco estándar y las
técnicas de RCP. Opcionalmente, se tomarán medidas adicionales para
proporcionar ventilación pulmonar, como el empleo de un tubo
endotraqueal, la reanimación boca a boca, o similares.
Mientras que el uso de la presente invención
puede por sí mismo aumentar la eficacia de la RCP para mejorar de
esta forma las posibilidades de supervivencia del paciente cuando se
compara con la RCP convencional, la presente invención se basa en el
descubrimiento de que el flujo sanguíneo a los órganos vitales (con
RCP convencional y en concreto con las técnicas mejoradas de RCP
descritas arriba) se puede mejorar más aún administrando la
combinación de vasopresina, un agente bradicardizante y/o un agente
adrenérgico. También se ha descubierto que la administración de
nitratos orgánicos con propiedades vasodilatadoras, como la
nitroglicerina, en combinación con las combinaciones de agentes
activos de la presente invención, puede atenuar algunos de los
intensos efectos vasoconstrictores de los vasopresores exógenos
sobre el lecho arterial coronario y mejorar así el flujo sanguíneo
miocárdico.
Los fisiólogos y bioquímicos denominan
normalmente a la vasopresina hormona antidiurética (ADH), porque
disminuye el flujo de orina incrementando la reabsorción de agua en
los túbulos contorneados distales y los conductos colectores del
riñón. No sólo promueve la retención de agua, sino que en
determinadas circunstancias, incrementa la excreción de sodio y
cloro. El efecto es una disminución de la osmolaridad de los fluidos
extracelulares. Además de sus efectos antidiuréticos, la vasopresina
también estimula el músculo liso vascular.
Cuando se compara con la administración de dosis
"óptimas" de epinefrina administradas durante la RCP, la
administración de vasopresina da como resultado niveles mayores de
perfusión miocárdica, mayor perfusión cerebral, y mayores
posibilidades de reanimación. Lindner y col., Anesthesia &
Analgesia, 72, 427 (1993). Además, cuanto mayor es el nivel de
vasopresina en humanos en paro cardiaco, mayores son las
posibilidades de supervivencia. Lindner y col., Br. Heart J.,
75, 145 (1996). Por el contrario, cuanto mayores son los niveles de
catecolaminas endógenas en pacientes en paro cardiaco, peores son
las posibilidades de supervivencia. La vasopresina es eficaz como
constrictor arterial en condiciones de acidosis severa y la duración
de la acción de la vasopresina parece ser 3-4 veces
mayor que la de dosis comparables de epinefrina. Lindner y col.,
Circulation, 91, 215 (1994). La vasopresina se
encuentra comercialmente disponible en Park Davis, Morris Plains,
New Jersey.
Los agonistas adrenérgicos incrementan la
frecuencia cardiaca, mejoran la conducción atrioventricular, e
incrementan la fuerza de la contracción del corazón (acción
inotrópica positiva). También inducen lipolisis, incrementando así
la concentración de ácidos grasos libres en plasma. Estos efectos se
consiguen, en parte, a través de la activación del sistema de la
adenilciclasa y la mediación del 3', 5'-adenosin
monofosfato cíclico (AMP cíclico). Los agonistas adrenérgicos
adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no
están limitados a, epinefrina, norepinefrina, dopamina, dobutamina,
isoproterenol, fenilefrina, metoxamina, y similares.
Preferiblemente, el agonista adrenérgico empleado es la
epinefrina.
La epinefrina es el simpaticomimético
predominante en la médula adrenal y estimula los receptores
adrenérgicos tanto \alpha como \beta. Tanto la estimulación
\beta_{1} como la \beta_{2} puede ser concretamente importante
en el corazón especialmente inmediatamente después de una descarga
de corriente continua. Se libera en estados de estrés y esfuerzo
enérgico. En dosis bajas o bajos índices de infusión intravenosa, es
posible estimular el corazón y relajar los bronquiolos y al mismo
tiempo disminuir la presión sanguínea diastólica. Sin embargo, el
efecto vasoconstrictor es mayor que el efecto vasodilatador, de
forma que a dosis mayores existe un claro incremento de la
resistencia vascular y se pueden dar crisis hipertensivas extremas
en caso de sobredosis. La epinefrina es el fármaco de elección en el
manejo de las urgencias alérgicas, como la anafilaxis, el edema, y
similares. La epinefrina también se emplea para la reanimación de
pacientes en paro cardiaco, sin embargo, se cree que la
vasoconstricción concomitante crea una carga no deseada sobre el
corazón comprometido. Varias empresas comercializan la
epinefrina.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa se han
reconocido como potentes fármacos inotrópicos y vasodilatadores. En
la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, incrementan el volumen
minuto del corazón, disminuyen la presión capilar pulmonar izquierda
en cuña, y reducen la resistencia periférica total mejorando el
estado de carga del corazón insuficiente. Su potencia al revertir
los síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva aguda es
bastante similar, o incluso mejor, que el tratamiento con
catecolaminas intravenosas y nitroprusiato de sodio. Un inhibidor de
la PDE preferido para su uso en el presente procedimiento es la
aminofilina. Véase Merck Index (11ª ed.) en la entrada 477. Otros
inhibidores de la PDE adecuados los describieron T. A. Fisher y
col., Drugs, 44, 928 (1992).
Los agentes bradicardizantes disminuyen la
frecuencia cardiaca y ayudan en el proceso de reanimación.
Concretamente, estos agentes ayudan a disminuir el consumo
miocárdico de oxígeno (que se ve incrementado por los agentes
adrenérgicos). Los antagonistas de los receptores
\beta-adrenérgicos funcionan como agentes
bradicardizantes bloqueando los efectos de los agonistas
\beta-adrenérgicos en el corazón. Otros agentes
bradicardizantes, como la zatebradina, funcionan en parte bloqueando
los canales de potasio incluyendo la bomba de sodio / potasio
marcapasos de corriente If. Durante un paro cardiaco, estos agentes
son particularmente útiles inmediatamente tras el retorno de la
circulación espontánea.
La zatebradina en un agente bradicardizante que
actúa como bloqueante de la bomba de sodio / potasio marcapasos de
corriente If, e inhibe la función del nodo sinusal. Kobinger y col.,
Eur. J. Pharmacol., 104, 9 (1984). Aunque la zatebradina es
un análogo estructural del verapamilo, este fármaco no posee la
clásica actividad antagonista de los canales del calcio. Id. En
preparaciones de tejido aislado, se ha mostrado que este compuesto
produce una marcada acción cronotrópica negativa sin ningún efecto
inotrópico negativo. Además, en perros conscientes, la
administración de zatebradina da como resultado una disminución de
la frecuencia cardiaca con pocos cambios en la presión sanguínea
arterial. Id. Esta capacidad de la zatebradina de disminuir
selectivamente la frecuencia cardiaca sin producir otras
alteraciones hemodinámicas es la que la hace muy útil en el manejo
perioperatorio. Riley y col., Anesthesiology, 67, 707
(1987).
Los nitratos orgánicos actúan fisiológicamente
vía el óxido nítrico. Son potentes vasodilatadores que actúan más
sobre los lechos venosos o de capacitancia que sobre los lechos
arteriales periféricos. Estos agentes también originan una marcada
vasodilatación de las arterias y arteriolas coronarias, llevando a
un incremento del flujo sanguíneo endocárdico. Los nitratos
orgánicos son particularmente eficaces en condiciones de isquemia
cardiaca e insuficiencia cardiaca.
\newpage
La nitroglicerina es un dilatador coronario y un
relajante general del músculo liso. Ejerce sus acciones directamente
sobre el músculo liso. Dilata preferiblemente venas de capacitancia
cuando se comparan con las arterias de resistencia sistémicas. En
dosis empleadas para la profilaxis o el alivio de los ataques agudos
de angina de pecho, dilata las venas de capacitancia, lo que
disminuye el retorno venoso, y las arterias coronarias, los que
disminuye la impedancia arterial.
Los fármacos anteriormente mencionados (o
“agentes activos”), es decir, vasopresina, agente(s)
bradicardizante(s), agente(s) adrenérgico(s) y
nitrato(s) orgánico(s), se administran preferiblemente
al paciente de forma concurrente o bien tan pronto como sea posible
tras el comienzo del procedimiento de RCP avanzada, siendo
administrados preferiblemente dentro del intervalo de 0 a 60 minutos
tras su comienzo, siendo administrados más preferiblemente de 0 a 10
minutos tras su comienzo. Tanto el comienzo de la RCP como la
administración de la combinación de ingredientes activos debería
iniciarse lo antes posible tras el paro cardiaco, comenzando la
administración de los fármacos preferiblemente dentro de los 10
primero minutos de parada. La administración de la dosis combinada
de fármacos se repetirá preferiblemente durante el procedimiento que
dure más de 10 minutos, siendo normalmente repetida cada 3 a 10
minutos.
Los fármacos se pueden administrar por cualquier
vía que asegure la rápida absorción y paso a la circulación del
paciente, administrándose preferiblemente vía parenteral, es decir,
por inyección o por infusión, como vía intravenosa, endotraqueal,
sublingual, intracardiaca, o por otras vías parenterales. Las
inyecciones intravenosas se realizarán normalmente de forma
convencional a través de una vena periférica o central. También se
puede llevar a cabo una administración endotraqueal y es
particularmente adecuada si se ha introducido un tubo endotraqueal
con objeto de aumentar la ventilación pulmonar y si el acceso
intravenoso no se encuentra disponible de forma inmediata.
Dispositivos y procedimientos adecuados para la administración
endotraqueal de fármacos de acuerdo con la presente invención se
describen en la Patente de Estado Unidos No. 4.693.243. En caso de
administración endotraqueal, la dosis totales descritas arriba serán
generalmente incrementadas con objeto de compensar las ineficiencias
de tal vía de administración. Las dosis se incrementarán normalmente
entre dos y tres veces.
Los fármacos se administrarán preferiblemente
juntos en una dosis única o bolo, pero también se podrían
administrar al paciente de forma independiente y/o de forma
secuencial. Además, la dosis total deseada de cada uno de los
fármacos se puede administrar en dos o más bolos separados.
Los fármacos anteriormente mencionados se pueden
formular para su administración a pacientes humanos en paro cardiaco
en una o más formas de dosificación únicas comprendiendo una
cantidad eficaz de vasopresina, agente bradicardizante, y/o agente
adrenérgico, comprendiendo además, de forma opcional, un nitrato
orgánico, manitol y/o un bloqueante de los canales del calcio, en
combinación con un vehículo líquido farmacológicamente aceptable,
como agua destilada, soluciones salinas fisiológicas como salino
normal, tampones, y similares. Tales formas de dosificación
incluirán típicamente un conservante farmacológicamente aceptable, y
pueden incluir otros componentes empleados frecuentemente en
soluciones adecuadas para su administración intravenosa y/o
endotraqueal como agentes tensioactivos no tóxicos.
Se pueden formular formas de dosificación únicas
que comprenden los agentes activos de forma que liberen una dosis
única o múltiples dosis de fármacos vía parenteral, mediante
inyección o infusión. Tales formas de dosificación incluyen
botellas, ampollas, bolsas de plástico o jeringuillas precargadas.
Los procedimientos para preparar tales composiciones farmacológicas
y forma de dosificación únicas son bien conocidas en la profesión y
están descritas con más detalle en varias fuentes incluyendo, por
ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science, 15ª Edición,
Mack Publishing, Easton, Pennsylvania (1980).
Entre las formas de dosificación única adecuadas
para su inyección o infusión se pueden incluir soluciones o
dispersiones acuosas o acuoso-alcohólicas
concentradas estériles adaptadas para la dilución improvisada para
producir soluciones o dispersiones estériles inyectables o para
infundir. En todos los casos, la forma de dosificación final ha de
ser estéril, fluida y estable en las condiciones de elaboración y
almacenamiento. El vehículo líquido puede ser un solvente o un medio
de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, una proporción
mayoritaria de agua en combinación con etanol, un poliol (por
ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicoles líquidos, y
similares), aceites vegetales, ésteres del glicerol no tóxicos,
lípidos (por ejemplo, dimiristoil fosfatidil colina) y mezclas
adecuadas de los mismos. La correcta fluidez se puede mantener, por
ejemplo, mediante la formación de liposomas, manteniendo el tamaño
requerido de la partícula en el caso de la dispersión o empleando
agentes tensioactivos no tóxicos. El correcto pH se puede mantener
con una variedad de distintos tampones, por ejemplo, citrato o
acetato. Las soluciones inyectables o para infundir estériles se
preparan incorporando la vasopresina, el agente bradicardizante, el
nitrato orgánico y/o un agonista adrenérgico en la cantidad
requerida en el solvente apropiado con varios de los otros agentes
mencionados arriba, y tal como se requiere, seguido de
esterilización por filtrado.
La dosis de vasopresina, agente bradicardizante,
agente adrenérgico y nitrato orgánico a ser utilizada para el uso o
el kit de la presente invención se puede variar ampliamente, de
acuerdo con el peso, la edad y el estado del paciente. Sin embargo,
se prefiere que la vasopresina sea administrada en una dosis de
entre aproximadamente 10 unidades y 120 unidades y que el agente
adrenérgico si, por ejemplo, va a ser la epinefrina, sea
administrado en una dosis de aproximadamente entre 0,25 mg y 2,0 mg
(es decir, cantidad total dada al paciente en un momento puntual
durante el procedimiento; la administración se puede repetir en
momentos puntuales sucesivos como se describe más adelante).
Se prefiere además que el agente bradicardizante,
si, por ejemplo, va a ser zatebradina, sea administrado en una dosis
de entre aproximadamente 5 mg y 150 mg. Si el agente bradicardizante
que se va a administrar va a ser un bloqueante de los receptores
\beta-adrenérgicos, por ejemplo, propanolol, se
prefiere que sea administrado en una dosis de entre aproximadamente
0,25 mg y 3 mg, o si el bloqueante de los receptores
\beta-adrenérgicos va a ser esmolol se administra
preferiblemente en una dosis de entre aproximadamente 5 mg y 100 mg.
Si se va a administrar un nitrato orgánico, por ejemplo
nitroglicerina, se prefiere que sea administrado en una dosis de
entre aproximadamente 10 \mug y 300 \mug. Lo más preferible es
que la vasopresina se administre en una dosis de entre
aproximadamente 10 unidades y 50 unidades y que la epinefrina se
administre en una dosis entre aproximadamente 0,75 mg y 1,25 mg. Los
intervalos de dosis arriba mencionados son los preferidos para
adultos y se reducirían algo para su administración en niños.
La invención se describirá más adelante
utilizando como referencia los siguientes ejemplos detallados.
Los Solicitantes creen que la administración
concurrente de un agonista adrenérgico junto con vasopresina puede
ayudar a restaurar la función del nodo sinusal y/o aumentar la
contractilidad cardiaca tras la cardioversión. Además, puesto que la
vasopresina es más eficaz en acidosis y su acción es más prolongada,
los Solicitantes creen que puede ser mejor para ayudar a restaurar
la perfusión miocárdica antes de la cardioversión. Esta hipótesis se
ensayó comparando los efectos de la epinefrina (EPI) ( 40 \mug/kg)
frente a la vasopresina (VP) (0,3 unidades/kg) sola o en
combinación.
Cerdos de granja domésticos hembra y sanos
(28-33 kg) se mantuvieron en ayunas toda la noche y
anestesiaron con pentobarbital (20 mg/kg en bolo IV seguido de la
infusión IV de 2,5 mg/kg/h) vía una vena de la oreja. Una vez
anestesiados, los cerdos se colocaron en decubito supino y se
intubaron empleando la técnica estándar de intubación endotraqueal.
Fueron ventilados durante la fase de preparación del experimento y
tras el retorno de la circulación espontánea al final del
experimento con un ventilador mecánico (modelo 607, Harvard
Apparatus Co., Inc., Dover, MA). El volumen tidal se ajustó en 400
cc y se emitieron entre 11 y 15 respiraciones por minuto con un
suplemento de oxígeno de 2 litros/minuto. Se administrará una
solución salina normal vía intravenosa a lo largo del periodo de
preparación y el de estudio empleando una bomba de infusión
(Flo-Gard 6201, Baxter Healthcare, Deerfield,
IL).
La fase de preparación, que incluye la canulación
de las dos arterias femorales y la vena yugular derecha, así como la
calibración de todos los instrumentos, lleva aproximadamente 2
horas. Una vez que se obtenido el acceso venoso, los animales
recibieron una solución salina normal a aproximadamente
300-400 ml/hr para mantener la presiones diastólicas
atriales derechas en 3-5 mm Hg. Los gases en sangre
arterial se analizaron cada 30 minutos para asegurar un correcto
equilibrio ácido-base y estado de oxigenación. Las
presiones sanguíneas del ventrículo izquierdo y del arco aórtico
ascendente se monitorizaron empleando un único catéter con un
micromanómetro de alta fidelidad (Millar, Houston, TX). Este catéter
aórtico-ventricular posee una luz para la inyección
de microesferas radiomarcadas y se posicionó, bajo control
fluoroscópico, 15 minutos antes de iniciar la VP. Las presiones
atriales derechas se monitorizaron empleando un catéter con un
micromanómetro (Millar) insertado dentro de una vaina en la vena
yugular derecha. Los catéteres con micromanómetros se calibraron a
presión atmosférica inmediatamente antes de insertarlos en los
cerdos.
Un catéter bipolar 5 French (Daig, Inc.,
Minnetonka, Minnesota), empleado para inducir fibrilación
ventricular (VF) con corriente alterna a 7 voltios y 60 Hz, se
insertó a través de una segunda vaina en la vena yugular derecha y
se posicionó bajo control fluoroscópico en el apex ventricular
derecho. Para la extracción de muestras de sangre de referencia para
medir el flujo de sangre a los órganos, se introdujo un catéter 7F
por la arteria femoral hasta el arco aórtico. La temperatura
corporal se monitorizó de forma continua a través de una sonda
rectal (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, Ohio). La
temperatura corporal central se mantuvo entre 36,5 y 38,5 ºC
empleando una placa de calentamiento. Cinco minutos antes de la
inducción de VF, se administraron 5000 U de heparina sódica
intravenosa.
Con 6 cerdos/grupo, empleando el protocolo
descrito arriba, las presiones de perfusión coronaria (CPP) (presión
aórtica diastólica menos presión arterial derecha) se pueden ver en
la Figura 1. La combinación de vasopresina + epinefrina lleva a unas
presiones de perfusión coronaria mayores y más rápidamente que
cualquier agente por separado (Figura 1). En una serie independiente
de experimentos con concentraciones mayores de vasopresina (0,4
unidades/kg) y epinefrina (0,2 mg/kg) en un modelo porcino de
fibrilación ventricular empleando RCP estándar, los flujo sanguíneos
miocárdico y cerebral se incrementaron en cerca de un 40% con la
combinación de estos agentes cuando se comparaban con cada fármaco
por separado (Figura 2).
Los Solicitantes han estudiado los efectos de la
combinación del tratamiento con vasopresina con el tratamiento con
nitroglicerina en un modelo porcino de fibrilación ventricular
empleando RCP estándar. En este protocolo, en el que los materiales
y procedimientos fueron como se describieron en el Ejemplo 1, había
7 cerdos/grupo y se empleó un dispositivo automático para realizar
la RCP estándar. Lindner y col., Circulation, 88, 1254
(1993). Las microesferas radiomarcadas se emplearon para medir el
flujo sanguíneo miocárdico durante la fibrilación ventricular antes
del tratamiento farmacológico y 90 segundos tras la administración
de fármacos. Tras 3 minutos de fibrilación ventricular y 2 minutos
de RCP estándar, el flujo sanguíneo miocárdico regional era 18,5
ml/min/100 g en el epicardio y 11 ml/min/100 g en el endocardio.
Tras 10 minutos de fibrilación ventricular, y 7 minutos de RCP
estándar se administró vasopresina (0,4 unidades/kg) \pm
nitroglicerina (5 \mug/kg) y se midió de nuevo el flujo sanguíneo.
Aunque no se observaron diferencias en el flujo sanguíneo miocárdico
total, hubo un incremento significativo en el flujo sanguíneo
endocárdico cuando se empleaba nitroglicerina. El flujo sanguíneo
endocárdico es el que se encuentra más implicado en la RCP y que se
beneficia de esta combinación de fármacos.
Este estudio se diseñó para valorar cómo una
combinación de epinefrina con zatebradina, o bien esmolol o bien un
placebo, administrada durante la RCP afecta a las variables
hemodinámicas y la perfusión miocárdica durante el periodo
postreanimación en cerdos. La administración de zatebradina dio como
resultado una disminución significativa tanto de la frecuencia
cardiaca como del número de contracciones ventriculares prematuras,
y mejoró la contractilidad miocárdica. Por el contrario, el esmolol
tuvo un efecto inotrópico negativo significativo incluso a una dosis
que sólo llevó a una moderada disminución de la frecuencia
cardiaca.
Este estudio se llevó a cabo en veintiún cerdos
domésticos macho de 12 a 14 semanas, con un peso entre 23 y 30 kg.
Los animales se mantuvieron en ayunas toda la noche con libre acceso
al agua. Tras una medicación previa con azaperona (4 mg/kg IM) y
atropina (0,1 mg/kg IM) 30 minutos antes de la cirugía, se indujo la
anestesia con pentobarbital sódico (15 mg/kg) inyectado en una vena
de la oreja. Los cerdos se situaron entonces en decubito supino, y
sus tráqueas fueron intubadas durante la respiración espontánea.
La ventilación con volumen controlado (Servo 900,
Siemens, Erlangen, Germany) se realizó con un 65% de óxido nitroso
en el oxígeno a 20 respiraciones/minuto, con un volumen tidal
ajustado para mantener normocapnia. La analgesia se consiguió con
una dosis en bolo de buprenorfina (0,015 mg/kg) y la anestesia se
mantuvo con una infusión continua de pentobarbital (0,4 mg/kg/h). La
relajación muscular se consiguió inyectando 10 mg de alcuronio tras
la intubación y se administró, a continuación, en función de la
necesidad. Se utilizó una señal de ECG estándar para registrar la
frecuencia cardiaca y el número de contracciones ventriculares
prematuras. Se emplearon múltiples catéteres para la monitorización
hemodinámica.
El volumen minuto del corazón, el volumen
diastólico final del ventrículo derecho, y la fracción de eyección
del ventrículo derecho se determinaron por la técnica de la
termodilución (5 ml de salino helado en el atrio derecho) antes de
la parada y a los 5, 15, 30, 60 y 180 minutos tras ROSC. Se colocó
un catéter con un micromanómetro (Micro-Tip
Pc-350, Millar, Houston, TX) en el ventrículo
izquierdo a través de la arteria carótida izquierda para la
determinación de la presión intraventricular. La presión ventricular
izquierda sistólica y diastólica final, el índice de desarrollo de
la presión ventricular izquierda (dP/dt), y la deflexión negativa de
esta curva como una medida de la relajación del ventrículo izquierdo
(-dP/dt) se evaluaron antes de la parada y a los 5, 15, 30, 60 y 180
tras ROSC. Además, la relación entre (dP/dt) y la presión sistólica
del ventrículo izquierdo ha mostrado ser independiente d la precarga
y la poscarga, y por lo tanto sus valores también han sido
calculados. Nejad y col., Cardiovasc. Res., 5, 15
(1971).
Todos los catéteres rellenos de salino se lavaron
con salino normal que contenía 5 U de heparina/ml a un índice de 3
ml/h (Intraflo II. Abbott Laboratories. North Chicago. Il).
Empleando microesferas radiomarcadas, se midió el flujo sanguíneo
miocárdico antes de la parada y a los 5, 15, 30 y 180 minutos tras
ROSC como describieron anteriormente Heyman y col., en Progr.
Cardiovasc. Dis., 20, 55 (1977). Las microesferas (New
England Nuclear, Dreieich, Germany, diámetro medio 15 \pm 1,5
\mum) se marcaron con ^{141}Cerio, ^{95}Niobio,
^{103}Rutenio, ^{45}Escandio, y ^{35}Estroncio. Cada vial de
microesferas se colocó en un baño de agua y se sometió a una
vibración ultrasónica durante 3 minutos antes de su inyección.
Aproximadamente 5+105 microesferas diluidas en 10 ml de salino se
inyectaron inmediatamente en el ventrículo izquierdo. Lidner y col.,
Am. J. Emeng. Med., 9, 27 (1991). Tras finalizar la
cirugía y antes de inducir la parada, se administraron 5000 U de
heparina intravenosa para prevenir la formación de coágulos
intracardiacos.
Quince minutos antes del paro cardiaco, se detuvo
la infusión de pentobarbital, se incrementó la FiO_{2} en 1,0 y se
administraron 0,3 mg de buprenorfina intravenosa. Antes de inducir
la parada cardiocirculatoria, se midieron los parámetros
hemodinámicos y la perfusión miocárdica. Se indujo la fibrilación
ventricular con una corriente alternativa de 60 V a 50 Hz aplicada
al tórax a través de dos electrodos de aguja subcutáneos. La
ventilación se detuvo en este punto.
Tras 4 minutos de paro cardiaco no tratada, se
realizó la RCP manual externa, y se retomó la ventilación mecánica
con oxígeno al 100% empleando idénticos parámetros de ventilación
que antes del paro cardiaco. El índice de compresiones cardiacas era
de 80 por minuto. Tras 3 minutos de RCP, los animales se designaron
aleatoriamente para recibir una combinación de 45 \mug/kg de
epinefrina y o bien (a) 0,5 mg/kg de zatebradina (n=7), (b) 1 mg/kg
de esmolol (n=7) o (c) un placebo (n=7). Cada fármaco se administró
por separado a través del catéter de la vena central a lo largo de
un periodo de 5 segundos, y todos los investigadores eran ciegos
para los fármacos. La dosis de 0,5 mg/kg de zatebradina se eligió de
acuerdo con protocolos de estudios de animales de experimentación.
Véase, por ejemplo, Riely y col., Anesthesiology, 67,
707 (1987). La dosis de 1 mg/kg de esmolol se eligió de acuerdo con
las recomendaciones para el tratamiento perioperatorio en pacientes.
Opie y col., "Beta-blocking agents" en Drugs
for the Heart, Opie LH(ed), Saunders, Philadelphia, PA,
pp 1-30 (1995).
Tras cinco minutos de RCP (es decir, 2 minutos
tras la administración de fármacos), se administraron inicialmente
tres descargas ajustando la energía en 3, 4 y 6 J/kg,
respectivamente para restaurar la circulación espontánea. Cuando la
fibrilación ventricular persistía, se administraba epinefrina a la
misma dosis a la que se administró inicialmente, y la RCP se retomó
durante 90 segundos más. A continuación, se aplicaron 3 descargas
ajustando la energía en 6 J/kg. ROSC se definió como actividad
eléctrica coordinada con una presión arterial media > 50 mm Hg
durante al menos 5 minutos. Se empleó el ANOVA de
Kruskal-Wallis para determinar las diferencias entre
los 3 grupos. Se consideró que la significación estadística estaría
al nivel de P> 0,05.
Las variables hemodinámicas previas a la parada
no fueron significativamente diferentes entre los 3 grupos. Durante
la RCP, tras la administración de una combinación de epinefrina, y o
bien zatebradina, esmolol o un placebo, la presión de perfusión
coronaria fue de 29\pm4 mm Hg, 26\pm2, 24\pm4 mm Hg,
respectivamente.
Tras la RCP, la desfibrilación dio lugar a ROSC
en todos los animales. Ningún animal desarrolló asistolia o
actividad eléctrica sin pulso. No hubo diferencias significativas en
el número de descargas/animal hasta ROSC, y se observó el número
total de descargas/animal entre los grupos. Durante los 5 primeros
minutos de ROSC, el número total de contracciones ventriculares
prematuras en el grupo de la zatebradina (66\pm30) fue
significativamente menor en comparación con el grupo del esmolol
(309\pm81) (P<0,05) y el grupo placebo (P<0,05)
(251\pm61).
Como se muestra en la Tabla 1, aquí abajo, la
zatebradina causó una disminución significativa de la frecuencia
cardiaca durante toda la fase postreanimación en comparación con el
grupo del esmolol y el grupo placebo. A los 5 minutos tras ROSC, la
administración de esmolol causó una reducción significativa del
volumen minuto cardiaco en comparación con el grupo de la
zatebradina (P<0,05), y el grupo placebo (P<0,01), y un
incremento significativo de la presión atrial derecha en comparación
con el grupo de la zatebradina (P<0,05), y el grupo placebo
(P<0,05). A los 5 minutos tras ROSC, el índice máximo de
desarrollo de la presión ventricular izquierda (dP/dt) y el índice
de deflexión negativa de Dp/dt (-dP/dt) en el grupo de la
zatebradina fueron significativamente mayores (P<0,05) en
comparación con el grupo del esmolol y dP/dt fue significativamente
menor en comparación con el grupo placebo. Además, a los 5 minutos
tras ROSC, la relación entre dP/dt y la presión sistólica
ventricular izquierda en el grupo placebo fue significativamente
mayor en comparación con el grupo de la zatebradina (P<0,05), y
el grupo del esmolol (P<0,01); y la relación entre dP/dt y la
presión sistólica ventricular izquierda en el grupo de la
zatebradina fue significativamente mayor (P<0,01) en comparación
con el grupo del esmolol. Todas las demás variables hemodinámicas no
fueron significativamente diferentes entre los 3 grupos durante el
periodo de observación (Tabla 1).
A los 5, 15 y 60 minutos tras ROSC en el grupo de
la zatebradina, el volumen sistólico fue significativamente mayor en
comparación con el grupo placebo (P<0,01 a los 5 y 60 minutos
tras ROSC, P<0,001 a los 15 minutos tras ROSC). A los 5 y 15
minutos tras ROSC en el grupo de la zatebradina, el volumen
sistólico fue significativamente mayor en comparación con el grupo
de esmolol (P<0,001). A los 5, 15 y 30 minutos tras ROSC, el
volumen diastólico final del ventrículo derecho en el grupo placebo
fue significativamente mayor (P<0,05) en comparación con el grupo
del esmolol y a los 5 minutos tras ROSC el volumen diastólico final
del ventrículo derecho en el grupo placebo fue significativamente
mayor (P<0,05) en comparación con el grupo de la zatebradina. A
los 5 minutos tras ROSC, la fracción de eyección del ventrículo
derecho en el grupo de la zatebradina fue significativamente mayor
en comparación con el grupo del esmolol y el placebo (P<0,001); y
a los 15, 30 y 60 minutos tras ROSC, la fracción de eyección del
ventrículo derecho en el grupo de la zatebradina fue
significativamente mayor en comparación con el grupo placebo
(P<0,05 a los 15 y 30 minutos tras ROSC, P<0,01 a los 60
minutos tras ROSC). A los 30 y 60 minutos tras ROSC, la fracción de
eyección del ventrículo derecho en el grupo del esmolol fue
significativamente mayor en comparación con el grupo placebo
(P<0,05 a los 30 minutos tras ROSC, P<0,01 a los 60 minutos
tras ROSC) (Tabla 1).
Parámetro | Grupo | Pre-parada | Fase Postreanimación | ||||
5 min | 15 min | 30 min | 60 min | 180 min | |||
HR (min^{-1}) | Zatebradina | 106\pm3 | 144\pm7^{+++} | 106\pm9^{++} | 83\pm5^{+++} | 80\pm3^{+++} | 80\pm3^{++} |
Esmolol | 109\pm8 | 199\pm14** | 177\pm10** | 138\pm6*** | 138\pm9*** | 118\pm8** | |
Placebo | 108\pm4 | 223\pm8 | 161\pm15 | 134\pm11 | 139\pm11 | 11\pm8 | |
MAP (mm Hg) | Zatebradina | 117\pm3 | 107\pm3 | 72\pm2 | 74\pm4 | 82\pm4 | 91\pm4 |
Esmolol | 112\pm4 | 96\pm13 | 83\pm8 | 89\pm6 | 103\pm5* | 107\pm4 | |
Placebo | 105\pm4 | 102\pm4 | 64\pm6 | 78\pm7 | 94\pm5 | 98\pm6 | |
MPAP (mm Hg) | Zatebradina | 11\pm2 | 15\pm2 | 10\pm1 | 9\pm1 | 9\pm1 | 10\pm1 |
Esmolol | 9\pm1 | 17\pm3 | 10\pm1 | 10\pm1 | 9\pm1 | 9\pm1 | |
Placebo | 13\pm1 | 22\pm2 | 11\pm1 | 11\pm1 | 12\pm1 | 11\pm1 | |
CO (L/min) | Zatebradina | 4,1\pm0,3 | 6,4\pm0,3 | 3,8\pm0,4 | 2,7\pm0,2 | 2,9\pm0,2 | 2,9\pm0,3 |
Esmolol | 3,9\pm0,3 | 4,9\pm0,7* | 4,1\pm0,3 | 3,7\pm0,3 | 4,4\pm0,3* | 3,6\pm0,3 | |
Placebo | 3,8\pm0,3 | 7,4\pm0,4^{\alm{2}} | 3,9\pm0,6 | 3,6\pm0,5 | 3,6\pm0,5 | 3,6\pm0,3 | |
RAP (mm Hg) | Zatebradina | 4\pm0 | 4\pm0 | 4\pm0 | 4\pm0 | 4\pm0 | 4\pm0 |
Esmolol | 5\pm0 | 7\pm1* | 5\pm0 | 4\pm0 | 4\pm0 | 4\pm0 | |
Placebo | 5\pm0 | 5\pm1^{\alm{1}} | 5\pm1 | 5\pm1 | 5\pm0 | 5\pm0 | |
LVEDP (mm Hg) | Zatebradina | 5\pm1 | 6\pm1 | 4\pm0 | 4\pm1 | 3\pm1 | 3\pm1 |
Esmolol | 4\pm1 | 8\pm3 | 6\pm2 | 5\pm1 | 4\pm1 | 5\pm1 | |
Placebo | 4\pm0 | 5\pm2 | 5\pm1 | 4\pm1 | 5\pm0 | 4\pm0 | |
LVP (mm Hg) | Zatebradina | 152\pm3 | 146\pm7 | 107\pm5 | 110\pm4 | 118\pm5 | 126\pm5 |
Esmolol | 148\pm3 | 131\pm13 | 114\pm10 | 120\pm7 | 134\pm6 | 141\pm4 | |
Placebo | 144\pm5 | 156\pm4 | 101\pm8 | 114\pm8 | 130\pm5 | 135\pm5 | |
DP/DT (mm Hgs^{-1}) | Zatebradina | 2124\pm107 | 7886\pm810^{+} | 3579\pm609 | 2453\pm312 | 2391\pm213 | 2036\pm100 |
Esmolol | 1970\pm104 | 4874\pm762* | 2337\pm332 | 2014\pm156 | 2213\pm206 | 2043\pm167 | |
Placebo | 2170\pm133 | 10569\pm696^{\alm{3}} | 2404\pm519 | 2029\pm315 | 2168\pm284 | 1976\pm131 | |
-DP/DT (mm Hg^{-1}) | Zatebradina | 2931\pm115 | 4320\pm267 | 2416\pm178 | 2223\pm244 | 2466\pm240 | 2944\pm157 |
Esmolol | 2634\pm182 | 2874\pm544* | 2486\pm293 | 2500\pm160 | 2975\pm105 | 3064\pm104 | |
Placebo | 2553\pm277 | 4336\pm301^{\alm{1}} | 2063\pm433 | 2269\pm330 | 2533\pm296 | 2440\pm224^{\alm{1}} | |
DP/PT/LVP (s^{-1}) | Zatebradina | 14\pm1 | 54\pm4^{+} | 33\pm5^{+} | 22\pm3 | 20\pm2 | 16\pm1 |
Esmolol | 13\pm1 | 36\pm4** | 20\pm1* | 17\pm1 | 16\pm1 | 14\pm1 | |
Placebo | 15\pm1 | 67\pm4^{\alm{3}} | 22\pm4 | 18\pm2 | 17\pm2 | 16\pm1 | |
SV (mL) | Zatebradina | 38\pm3 | 44\pm1^{++} | 36\pm2^{+++} | 32\pm3 | 36\pm2^{++} | 36\pm3 |
Esmolol | 35\pm3 | 25\pm3*** | 23\pm2*** | 27\pm2 | 32\pm1 | 31\pm3 | |
Placebo | 39\pm3 | 33\pm2^{\alm{2}} | 23\pm2 | 26\pm2 | 26\pm2^{\alm{1}} | 32\pm2 |
Parámetro | Grupo | Pre-parada | Fase Postreanimación | ||||
5 min | 15 min | 30 min | 60 min | 180 min | |||
RVEDV (ml) | Zatebradina | 91\pm8 | 94\pm8^{+} | 93\pm7 | 91\pm6 | 94\pm7 | 99\pm9 |
Esmolol | 80\pm6 | 87\pm8 | 76\pm5 | 74\pm4 | 82\pm4 | 85\pm9 | |
Placebo | 92\pm7 | 121\pm6^{\alm{1}} | 97\pm6^{\alm{1}} | 103\pm9^{\alm{1}} | 100\pm9 | 110\pm9 | |
RVEF (%) | Zatebradina | 42\pm1 | 49\pm4^{+++} | 39\pm3^{+} | 36\pm3^{+} | 39\pm3^{++} | 38\pm4 |
Esmolol | 44\pm2 | 29\pm2*** | 31\pm3 | 37\pm4 | 39\pm3 | 37\pm4 | |
Placebo | 41\pm3 | 29\pm2 | 25\pm3 | 25\pm3^{\alm{1}} | 26\pm1^{\alm{2}} | 31\pm4 |
Los datos son la media \pm SEM. HR = frecuencia
cardiaca; MAP = presión arterial media; MPAP = presión arterial
pulmonar media; CO = volumen minuto cardiaco; RAP = presión atrial
derecha; LVEDP = presión diastólica final del ventrículo izquierdo;
LVP = presión sistólica del ventrículo izquierdo; DP/DT = índice
máximo de desarrollo de la presión en el ventrículo izquierdo; -
DP/DT = deflexión negativa de DP/DT; DP/DT/LVP = relación entre el
desarrollo de la presión del ventrículo izquierdo y la presión
simultánea en el ventrículo izquierdo; SV = volumen sistólico; RVEDV
= presión diastólica final del ventrículo derecho; RVEF = fracción
de eyección del ventrículo derecho; *P<0,05 grupo del esmolol
frente al de zatebradina; **P<0,01 grupo del esmolol frente al de
zatebradina; ***P<0,001 grupo del esmolol frente al de
zatebradina; +P<0,05 grupo de la zatebradina frente al del
placebo; ++P<0,01 grupo de la zatebradina frente al del placebo;
+++P<0,001 grupo de la zatebradina frente al del placebo;
#P<0,05 grupo placebo frente al del esmolol;
\alm{2}P<0,01 grupo placebo frente al del esmolol;
\alm{3}P<0,001 grupo placebo frente al del esmolol en el mismo momento de la observación.
Los valores basales del flujo sanguíneo
miocárdico no fueron significativamente diferentes entre los grupos.
Durante la fase postreanimación, no hubo diferencias significativas
en el flujo sanguíneo miocárdico del ventrículo izquierdo entre el
grupo de la zatebradina y el del placebo. Por el contrario, el flujo
sanguíneo miocárdico del ventrículo izquierdo, el flujo sanguíneo
epicárdico, y el flujo sanguíneo endocárdico en el grupo del esmolol
fueron significativamente menores (P<0,05) (5,6\pm0,8,
6,4\pm0,5, 4,9\pm0,8, respectivamente) en comparación con el
grupo placebo (11,1\pm2,1, 12,5\pm2,3, 9,9\pm1,5,
respectivamente) a los 5 minutos tras ROSC. En el mismo punto de
observación, la relación perfusión endocárdica/epicárdica del grupo
de la zatebradina (1,0\pm0,06) fue significativamente mayor en
comparación con el grupo del esmolol (0,74\pm0,06) (P<0,05) y
el placebo (0,83\pm0,05) (P<0,05). Además, a los 5 minutos
después de ROSC, la relación flujo sanguíneo endocárdico/frecuencia
cardiaca en el grupo de la zatebradina y el placebo fueron
significativamente mayores que en el grupo del esmolol (P<0,01
zatebradina frente a esmolol; P<0,05 placebo frente a esmolol). A
los 15 minutos tras ROSC, la relación flujo sanguíneo
endocárdico/frecuencia cardiaca en el grupo de la zatebradina fue
significativamente mayor (5,4\pm0,6ml/100g/min/latido) en
comparación con el grupo del esmolol (2,3\pm0,4) (P<0,01) y el
grupo placebo (4,3\pm0,6) (P<0,01).
Mientras que solamente se han descrito y mostrado
a modo de ilustración ciertas formas de realización preferidas,
aparecerán muchas modificaciones para los expertos en la materia y,
por lo tanto, se desea que se entienda que éstas tienen por objeto
cubrir todas aquellas modificaciones que se incluyen dentro del
alcance de esta invención.
Claims (35)
1. El uso de vasopresina para fabricar un
medicamento para el tratamiento del paro cardiaco junto con uno o
más agentes adrenérgicos, cuando se administra a un paciente
sometido a reanimación cardiopulmonar.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que el
agente adrenérgico es un agonista adrenérgico.
3. El uso de la reivindicación 2 en el que el
agonista adrenérgico se selecciona dentro del grupo que consiste en
epinefrina, dopamina, norepinefrina, isoproterenol, fenilefrina,
dobutamina y metoxamina, o una combinación de los mismos.
4. El uso de la reivindicación 3 en el que el
agonista adrenérgico es la epinefrina.
5. El uso de la reivindicación 1 en el que el
agente adrenérgico es un inhibidor de la PDE.
6. El uso de la reivindicación 5 en el que el
inhibidor de la PDE es la aminofilina.
7. El uso de la reivindicación 1, dicho uso
combinado además con un agente bradicardizante.
8. El uso de la reivindicación 7 en la que el
agente bradicardizante es zatebradina, tedisamil, falipamil,
mixidina alinidina o un bloqueante de los receptores
\beta-adrenérgicos.
9. El uso de la reivindicación 8 en el que el
agente bradicardizante es la zatebradina.
10. El uso de la reivindicación 1 ó 7, dicho uso
combinado además con un nitrato orgánico.
11. El uso de la reivindicación 10 en el que el
nitrato orgánico es la nitroglicerina.
12. El uso de las reivindicaciones 1, 7 ó 10,
dicho uso combinado además con manitol.
13. El uso de las reivindicaciones 1, 7, 10 ó 12,
que comprende además un bloqueante de los canales del calcio
presente en una cantidad eficaz para inhibir la sobrecarga de
calcio.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que el
bloqueante de los canales del calcio es diltiazem, verapamilo o
nifedipina.
15. Un kit para el tratamiento del paro cardiaco
que comprende un material de embalaje que contiene una primera
cantidad de vasopresina, y una segunda cantidad de uno o más
agentes adrenérgicos, siendo cada una de estas cantidades eficaz
para incrementar la presión sanguínea arterial de forma que aumente
el flujo de sangre al cerebro y al corazón; e instrucciones de uso
que indican que dicha vasopresina y dichos agentes adrenérgicos son
para ser administrados a un paciente sometido a reanimación
cardiopulmonar.
16. El kit de la reivindicación 15 en el que
dichas primera y segunda cantidades son empaquetadas de forma
combinada.
17. El kit de la reivindicación 15 en el que
dichas primera y segunda cantidades son empaquetadas por
separado.
18. El kit de la reivindicación 15 en el que
dicha primera cantidad de vasopresina comprende una forma de
dosificación única entre aproximadamente 10 unidades y 120 unidades
de vasopresina.
19. El kit de la reivindicación 15 en el que el
agente adrenérgico es un agonista adrenérgico.
20. El kit de la reivindicación 19 en el que el
agonista adrenérgico se selecciona dentro del grupo que consiste en
epinefrina, dopamina, norepinefrina, isoproterenol, fenilefrina,
dobutamina y metoxamina, o una combinación de los mismos.
21. El kit de la reivindicación 20 en el que el
agonista adrenérgico comprende una forma de dosificación única
entre aproximadamente 0,25 mg y 3,0 mg de epinefrina.
22. El kit de la reivindicación 15 en el que el
agente adrenérgico es un inhibidor de la PDE.
23. El kit de la reivindicación 22 en el que el
inhibidor de la PDE es la aminofilina.
24. El kit de la reivindicación 15 que comprende
además una tercera cantidad de un agente bradicardizante eficaz
para disminuir la frecuencia cardiaca.
\newpage
25. El kit de la reivindicación 24 en el que
dichas primera, segunda y tercera cantidades son empaquetadas de
forma combinada.
26. El kit de la reivindicación 24 en el que
dichas primera, segunda y tercera cantidades son empaquetadas por
separado.
27. El kit de la reivindicación 24 en el que el
agente bradicardizante es zatebradina, tedisamil, falipamil,
mixidina alinidina o un bloqueante de los receptores
\beta-adrenérgicos.
28. El kit de la reivindicación 27 en el que el
agente bradicardizante es zatebradina y está presente en una dosis
de entre aproximadamente 5 mg y 150 mg.
29. El kit de las reivindicaciones 15 ó 24, que
comprende además un nitrato orgánico con actividad vasodilatadora
presente en una cantidad eficaz para incrementar el flujo sanguíneo
miocárdico.
30. El kit de la reivindicación 29 en el que el
vasodilatador es nitroglicerina.
31. El kit de la reivindicación 30, que comprende
una forma de dosificación única de entre aproximadamente 10 \mug
y 300 \mug de nitroglicerina.
32. El kit de las reivindicaciones 15, 24 ó 29,
que comprende además manitol en una cantidad eficaz para inhibir el
edema cuando se administra al paciente.
33. El kit de la reivindicación 32, comprendiendo
una forma de dosificación unitaria de entre aproximadamente 5 g y 50
g de manitol.
34. El kit de las reivindicaciones 15, 24, 29 ó
32, que comprende además un bloqueante de los canales del calcio
presente en una cantidad eficaz para inhibir la sobrecarga de
calcio en dicho paciente.
35. El kit de la reivindicación 34, en el que el
bloqueante de los canales del calcio es diltiazem, verapamilo o
nifedipina.
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