WO1993012075A1 - Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide - Google Patents

Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide Download PDF

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WO1993012075A1
WO1993012075A1 PCT/JP1992/001593 JP9201593W WO9312075A1 WO 1993012075 A1 WO1993012075 A1 WO 1993012075A1 JP 9201593 W JP9201593 W JP 9201593W WO 9312075 A1 WO9312075 A1 WO 9312075A1
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Mitsuaki Ohtani
Hitoshi Arita
Kenji Sugita
Takaharu Matsuura
Kazuhiro Shirahase
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel hydroxamic acid derivative having a cell growth inhibitory action, an angiogenesis inhibitory action, and the like, which is effective for prevention and treatment of various inflammatory diseases, tumors, arteriosclerosis, peptic ulcer, and diabetic retinopathy. .
  • lymphocytes play an important role during inflammation, and the adhesion phenomenon between lymphocytes expressed on vascular endothelial cells and the vascular wall via adhesion molecules is observed. Therefore, it is considered that inflammation is also suppressed by inhibiting the expression of adhesion molecules in vascular endothelial cells or by directly suppressing the adhesion reaction.
  • the present invention has three effects: (1) an inhibitory action on vascular endothelial cell proliferation, (2) an inhibitory action on lymphocyte adhesion factor expression, and (3) a detransformation action by the ras gene, which suppresses cell proliferation and is effective against inflammation and tumors.
  • a novel hydroxamic acid derivative is a novel hydroxamic acid derivative.
  • the present inventors have conducted intensive studies in consideration of the above-mentioned circumstances. As a result, a compound represented by the following general formula has an inhibitory effect on proliferation of endothelial cells, lymphocytes, tumor cells, etc. The present inventors have found that they have an action and an anticancer action, and have completed the present invention. That is, the present invention provides a compound of the formula (I)
  • [A] is an optionally substituted aromatic ring or aromatic heterocyclic ring;
  • A is hydrogen or an optionally substituted aryl or aromatic heterocyclic group;
  • B is a single bond or one B ! - B 2 - a divalent group represented by, B one CO- or a S 0 2 -!.
  • B 2 is alkylene
  • alkenylene represents Arukirenokishi or alkenylene O carboxymethyl
  • X is substituted Which may have a hetero atom of 0, S or N in the chain, and may further have an unsaturated bond
  • Y is a single bond, A hetero atom or an optionally substituted alkylene, wherein the alkylene may have a hetero atom in the chain and may further have an unsaturated bond
  • X is a nitrogen atom bonded to Y.
  • R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, a lower alkyl or an aryl group, each of which may be substituted.
  • the aromatic ring means benzene, naphthalene, anthracene and It means phenanthrene, which is alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy (alkanoyloxy, aryloxy, etc.), carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or disubstituted amino, hydrazino , Hydroxyamino, alkoxyamino, halogen (fluorine, chlorine, bromine and iodine), nitro, formyl, acyl (alkanoyl, aroyl, etc.), (chi) rubamoyloxy, (thio) rubamoyloxy, (thio) ureido , Sulfonamide, mono- or di-substituted sulfonamide, sulfonic acid, halogenoalkyl, hydroxyalkyl
  • the aromatic heterocyclic ring means a 5- to 6-membered ring containing one or more arbitrarily selected oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring and optionally condensed with a carbocyclic ring or another heterocyclic ring. .
  • heterocycles may have one or more alkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, ester (alkoxygalbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or di-substituted amino, hydrazino, hydroxyamino, alkoxya.
  • Mino halogen, nitro, formyl, acyl (alkanoyl, aroyl, etc.), (chi) rubamoyl, (thio) rubamoyloxy, (thio) ureide, sulfonamide, mono- or disubstituted sulfonamide, sulfonic acid, It may be substituted by a group such as halogenoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, nitroanolecyl, (amino) aminoalkyl, cyanoalkyl, and carboxyalkyl.
  • aryl groups include phenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl. These groups include alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy (alkanoyloxy, aroyloxy, etc.), carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or disubstituted amino, hydrazino.
  • the aromatic heterocyclic group refers to a 5- or 6-membered cyclic group containing one or more arbitrarily selected oxygen, sulfur or nitrogen atoms in a carbon atom and optionally condensed with a carbocycle or another heterocycle. means.
  • cyclic groups may include one or more alkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or disubstituted amino, hydrazino, hydroxyamino, alkoxyamino.
  • Halogen nitro, formyl, acyl (alkanoyl, aroyl, etc.), (Cho) rubamoyl, (Cho) rubamoinoleoxy, (Cho) peridode, sulfonamide, mono- or disubstituted sulfonamide, snolephonic acid , A halogenoalkyl, a hydroxyalkyl, an alkoxyalkyl, an acyloxyalkyl, a nitroalkyl, a (amino) aminoamino, a cyanoalkyl, a carboxyalkyl and the like.
  • Aruke two Len or number 2-8 carbons and put that Aruke two Ren to “Aruke two Renokishi”, preferably refers to 2-6 Aruke two alkylene carbon atoms, in the chain Has one or more double bonds.
  • Alkenylene that can be formed is, for example, vinylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 1,3-butenylene, 1-pentenylene, 2 —Pentenylene, 3-pentenylene, 4-pentenylene, 1,3-pentagenenylene, 1,4-pentagenenylene, 2,4-pentagenenylene, 1-hexenylene, 2-hexenylene, 3-hexenylene, 4-hexenylene, 5-hexenylene, 1,3-hexagenylene, 1,4-hexagenylene, 1,5-hexagenylene, 2,4—hexenenylene, 2,5— Xixenylene, 3,4-hexagenylene, 3,5-hexagenylene, 1,3,5-hexatrienylene, 1-heptenylene, 2-heptenylene, 3-heptenylene, 4-heptenylene, 5- Hep
  • Lower alkyl is alkyl having 1 to 8 carbons, preferably alkyl having 1 to 6 carbons, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl.
  • alkyl is at least one alkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or di-substituted amino, hydrazino, hydroxyamino, alkoxyamino, Rogen, nitro, formyl, acyl (alkanoyl, aroyl, etc.), (Cho) rubamoyl, (Cho) rubamoyloxy, (Cho) ⁇ raid, sulfonamide, mono- or disubstituted sulfonamide, sulfonic acid, halogenoalkyl, hydroxy Alkyl, It may be substituted with a group such as alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, nitroalkyl, (acyl) aminoalkyl, cyanoalkyl, and carboxyalkyl.
  • the optionally substituted alkylene represented by X is an alkylene having 1 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 8 carbon atoms. This means, specifically, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, amylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene, decylene, pendecylene, dodecylene, tridecylene, tetradecylene, pentadecylene and the like.
  • the alkylene represented by Y means an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylenes represented by X and Y may have one or more double bonds and Z or triple bonds in the chain to form alkenylene or alkynylene.
  • Alkenylene that can be formed includes, for example, vinylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 1,3-butenylene, 1-pentenylene, 2- Pentenylene, 3-pentenylene, 4-pentenylene, 1,3-pentagenylene, 1,4-pentagenylene, 2,4-pentagenylene, 1-hexenylene, 2-hexenylene, 3-hexenylene, 4-hexenylene, 5-hexenylene, 1,3-hexagenylene, 1,4-hexenenylene, 1,5-hexagenylene, 2,4-hexagenylene, 2,5-hexenenylene 1,3,4-hexagenenylene, 3,5-hexagenenylene, 1,3,5-he
  • the alkynylene that can be formed is, for example, ethinylene, 1-propynylene, 2-propynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, 3-butynylene, 1,3-butadinylene, 1-pentynylene, 2-pentynylene.
  • the alkylene is alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy (alkanoyloxy, aryloxy, etc.), carboxy, ester (alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, etc.), cyano, amino, mono- or di- or mono- or di-alkyl.
  • alkenyl and alkynyl are the same as those of the above-mentioned examples of alkenylene and alkynylene.
  • the 5-membered or more heterocycle formed by X together with the nitrogen atom bonded to Y includes pyrrole, pyrroline, imidazole, pyrazole, 2,3-dihydromidazole, 2,3-dihydrovirazole, 2,3-dihydrooxazole, 1,5-dihydroisoxazole, 2,3-dihydroisoxazole, 2,3-dihydroisoxazole, 2,3-dihydrothiazole, 1,2-dihydro Pyridazine, 3,4-dihydropyrimidine, 1.2-dihydropyrimidine, 3,4-dihydropyrazine, 1,2-dihydropyrazine, 1,2-dihydropyridine and the like.
  • the present invention includes all salts that can be formed with the compounds of formula (I). In general, they can form salts with organic or inorganic acids or organic or inorganic bases. Examples of such bases include alkali metal (sodium, potassium, etc.) and earth alkaline metals (calcium, magnesium, etc.).
  • organic bases include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N, N —Dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, trishydroxymethylaminomethane, dicyclohexylamine, etc.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • examples include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid.
  • the basic or acidic amino acid include arginine. , Lysine, ordinine, a Aspartic acid, and glutamic used, in particular salts with inorganic acid or a salt with an inorganic base is not preferable.
  • the compound of the present invention may also be in the form of a pharmacologically acceptable esternole or other derivative. If the salts, esters and derivatives formed are substantially non-toxic to warm-blooded animals and can be converted to the compounds of the invention in vivo, they are all contemplated by the present invention C, There o
  • the compound of the present invention has the formula (la)
  • X 1 — X 2 has the same meaning as X, X 1 represents a ring-forming moiety, X 2 represents an exocyclic moiety, and [A], A, B, RR 2 and Y are each as defined above. And having the same significance.)
  • the compound (I) of the present invention is a compound (Ia) or (IIb) represented by the following formula:
  • examples of the carboxylic acid activator include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, and chlorocarbonate (eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate).
  • chlorocarbonate eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate.
  • This reaction is usually carried out by halogenating hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, dimethyl ether, isopropyl ether, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof. It is carried out in the presence of a mixed solvent or the like. This reaction is carried out at a reaction temperature of 0 to 50 ° C, preferably around room temperature for 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the acid anhydride, acid halide or active ester obtained by the reaction with the carboxylic acid activator in this reaction is then reacted with hydroxylamines.
  • This reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and acetone, pyridine, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • a deoxidizing agent under anhydrous or hydrous conditions.
  • this reaction is carried out at a reaction temperature of 0 to 50 ° C, preferably around room temperature for 0.1 to 0 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
  • Hydroxyamines mean hydroxyamine, N-methylhydroxyamine, 0-methylhydroxyamine, and their hydrochlorides and sulfates.
  • the obtained compound (I) is isolated by a usual purification means, that is, recrystallization, chromatography or the like.
  • Compound (II) as a starting material is produced by the following method.
  • sulfonic acid halides benzenesulfonylene chloride and benzenesulfonylene bromide are used.
  • substituted sulfonic acid halides methoxybenzenesulfonylene chloride, benzenesulfonylene chloride, and hydroxychloride are used.
  • Derivatives of sulfonic acids with desired substituents such as benzenesulfonylene, aminobenzenesulfonylene chloride and their naphthyl derivatives
  • the body can be used.
  • carboxylic acid halide benzoyl chloride, benzyloxycarbonyl chloride, oxalyl chloride, and dicarboxylic acid derivatives having a desired substituent thereof can be used.
  • This reaction is a step of obtaining a compound by subjecting the compound to a reduction reaction in an organic solvent in the presence of a reducing agent.
  • This reaction is carried out at 0 to 50 ° C, preferably around room temperature for 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, getyl ether, methanol, ethanol, and the like are used.
  • any one which is usually used in a reduction reaction can be used, but lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxetoxy) aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride and lithium borohydride are preferred.
  • This reaction is a step of obtaining a compound by subjecting the compound to an oxidation reaction in, for example, an appropriate organic solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • This reaction is carried out at 0 to 50 ° C, preferably at about room temperature, for 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • methylene chloride and acetone are used, but methylene chloride is particularly preferred.
  • oxidizing agent oxalic acid chloride-dimethyl sulfoxide, iodopyridine trioxide complex, monopyridine oxalate complex and dimethyl sulfoxide are used, and among them, pyridinium chlorochromate is particularly preferable.
  • This step is a reaction known as a wittig reaction. That is, the compound Object 4 formula: (Ph) 3 P + R 7 COOR 8 Hal
  • Hal represents a halogen
  • R 7 is an alkylene which may have a substituent having one less carbon atom than X, and the alkylene is a ⁇ , S or N hetero atom in the chain.
  • R 8 may represent hydrogen or lower alkyl, respectively.
  • toluene tetrahydrofuran
  • dimethyl sulfoxide dimethyl sulfoxide
  • t-butanol t-butanol
  • potassium tert-butoxide lithium diisopropylamide, sodium hydride, n-butyllithium and the like are used, and potassium tert-butylate is most preferable.
  • H a 1 represents halogen
  • X ′ is monoethynylene-X 3 (X 3 is a single bond or Is an optionally substituted alkylene, wherein the alkylene is 0, S Alternatively, a hetero atom of N may be intervened, and further, an unsaturated bond may be present.
  • R 5 is one COOR 4 (R 4 has the same meaning as described above.),
  • R 6 is an alcohol protecting group
  • organic solvent benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, pyridine, triethylamine and the like are used.
  • triethylamine N-methylmorpholine, dicyclohexylamine, pyridine, trimethylamine, getylamine, n-butylamine and diisopropylamine are used.
  • the hydroxamic acid derivative which is the compound of the present invention has an optically active compound due to the presence of an asymmetric center. Therefore, it is meant that the compound (I) of the present invention includes both optically active compounds and racemic compounds.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention can be produced in the form of a conventional preparation, for example, a solid preparation such as tablets, powders, granules and capsules; a liquid preparation; an oily suspension; or a liquid preparation such as a syrup or elixir. It can also be used as such a dosage form.
  • the compounds of the present invention can be used as aqueous or oily suspension injections.
  • any of conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, etc. can be used, and other additives such as preservatives, stable It may contain an agent or the like.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, the age, body weight, condition and type of disease of the patient, but is usually 0.05 to 1000 mg orally, preferably 10 to 50 mg per day, orally. Or parenterally, one says Or CL01 to 300 mg, preferably 0.05 to; LO Omg, which can be administered in 1 to 5 divided doses.
  • the target compound (I-13) (yield: 67%) can be obtained by reacting the compound (IIa-3) in the same manner as in Example 1 (2).
  • I R (KBr): 3680-2000, 3260, 1676, 1620, 1600, 1330, 1314, 1280,
  • the target compound (I-7) (yield: 71%) can be obtained by reacting the compound (IIa-5) in the same manner as in Example 3 (3) (a).
  • the target compound (IIa-6) (yield: 73%) is obtained by reacting the compound (IIb-3) in the same manner as in Example 3 (2). Melting point: 241-244 ° C 1 HNMR CDMSO) ⁇ :.. 6.88-7.10 (m, 2H); 7.23-7.44 (m, 2H); 7.44-7 72 (m 6H); 7.72-7.92 (m, 2H); 10.00 (fars, 1H)
  • I R (KBr): 3700-2680, 3270, 2220, 1725, 1608, 1582, 1567, 1317, 1195, 1152, 1088, 752, 733
  • Compound (IIa-9) is obtained by subjecting compound (IIb-6) to hydrolysis in the same manner as in Example 7 (2) (yield: 70%).
  • the target compound (I-11) is obtained by reacting the compound (IIa-9) in the same manner as in Example 3 (3) (a) (yield: 81%).
  • the compound CI Ia-10) is obtained by hydrolysis in the same manner as in (2) (yield: 92%).
  • I R (KBr): 3660-2000, 1681, 1620, 1542, 1448, 1418, 1378, 1330, 1270, 1225, 1191, 1172, 1145, 758, 585, 565
  • Example 3 Compound (II-5) is subjected to the same reaction as in Example 3 (1).
  • the resulting reaction mixture is a mixture of the cis-isomer (IIb-10) and the trans-isomer (IIb-11), so the by-products derived from the reagents were first removed by silica gel chromatography, and then the rover was removed. Separate the cis form (IIb-10) and trans form (IIb-11) by column chromatography.
  • I R (KBr): 3060, 2980, 1701, 1628, 1541, 1445, 1368, 1308, 1242, 1181, 1170, 1151, 1131, 745, 588, 564
  • the target compound (I-118) is obtained by reacting the compound (IIa-15) in the same manner as in Example 3 (3) (a) (yield: 100%).
  • the crude product is hydrolyzed with potassium hydroxide in the same manner as in Example 7 (2) to obtain a crude product.
  • Cis body (I Ia—19) are obtained respectively.
  • the mother liquor is purified by rover column chromatography, dissolved in benzene and concentrated again to obtain a foam-type cIs form (IIa-19).
  • the target compound (I-28) is obtained by reacting the compound (I-27) in the same manner as in Example 10 (4). (Yield 43%)
  • the target compound (nb-24) is obtained by reacting the compound (lib-21) with methanesulfonyl chloride in the same manner as in Example 23 (2). (Yield 83%)
  • I R (KBr): 3700-2000, 3240, 2955, 2920, 2860, 2190, 1708, 1685, 1616, 15755.
  • the target compound (I-34) is obtained by reacting the compound (na-29) in the same manner as in Example 3 (3) (a). (88% yield)
  • the target compound (I-35) is obtained by reacting the compound (na-30) in the same manner as in Example 3 (3) (a). (91% yield)
  • the desired product (nb-28) is obtained by treating the compound (nb-21) with 2-naphthylsulfonyl chloride in the same manner as in Example 23 (2). (Income (58% rate)
  • the desired product (nb-29) is obtained by reacting the compound (nb-21) with p-fluorobenzenesulfonyl chloride in the same manner as in Example 23 (2). (81% yield)
  • the desired product (nb-30) can be obtained by reacting the compound (lib-21) with a benzoylase mouth in the same manner as in Example 23 (2). (Yield 95%) Melting point: 144-146 ° C
  • Triethylamine 351 (0.252 nmol) and WS CD HC1 (1-ethyl-3- (3-dimethyla) were added to a DMF solution (2 Oml) of the compound (11 & -36) 901 ⁇ (0.229minol) under water cooling.
  • triethylamine 224 ⁇ 1 (1.6 lmmol)
  • hydroxylamine hydrochloride 80.5 mg (l.16 mmol) are added.

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Description

明 細 書 芳香族スルホンアミ ド系ヒドロキサム酸誘導体 技 術 分 野
本発明は、 細胞増殖抑制作用、 血管新生抑制作用等を有し、 各種炎症性 疾患、 腫瘍、 動脈硬化、 消化性潰瘍、 更に糖尿性網膜症などの予防および 治療に有効な新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。
背 景 技 術
高等動物では、 多くの組織や臓器が各々独自の細胞増殖機構を有し、 様 々な制御機構で調節されている。
また、 各種の細胞増殖を正に制御する細胞増殖因子の関与が明らかにさ れ、 これらの過剰産生や過剰応答が原因である異常増殖が種々の疾患と関 連があるという報告もある。 例えば、 癌細胞は増殖を維持していくために、 血管の新生を促進させる物質を放出する。 この血管新生因子が、 血管内皮 細胞に対して、 強力な増殖促進活性を有することが明らかにされ、 更にこ のような血管新生は慢性炎症、 動脈硬化、 消化性潰瘍時にも認められる。 血管新生抑制作用を示す化合物としては、 D S 4 1 5 2 (特開昭 6 3 - 1 1 9 5 0 0 ) 等が知られているがこれらの活性はまだ十分とは言えない。 また、 炎症時にはリンパ球が重要な役割を担っており、 血管内皮細胞上 に発現したリンパ球と血管壁との接着分子を介した接着現象が認められる。 従って、 血管内皮細胞における接着分子の発現を阻害したり、 接着反応を 直接抑制することによつても炎症が抑制されると考えられる。
—方、 抗癌剤の開発は癌遺伝子の発見により進歩した。 癌遺伝子は s r c、 r a s、 m y cなどに代表されるいくつかのグループに分類すること ができる。 しかし、 従来の抗癌剤は、 D NA合成、 RN A合成や蛋白合成、 あるいは細胞増殖に関与する因子の活性を阻害することを指標として検索 されていたため、正常細胞の増殖も同時に阻害するものが多かった。 そこ で、 癌細胞の増殖は阻害するが正常細胞の増殖は阻害しない物質を見つけ ることを指標として開発が進められ、 6 1番目のァミノ酸がグルタミンか らロイシンに変異することにより活性化した r a s遺伝子の導入により形 質変換した N I H 3 T 3細胞および正常 N I H 3 T 3細胞にァザチ口シン を投与すると形質変換した細胞の増殖を特異的に阻害することがわかった。 また、 同時にァザチ口シン処理後に約 8 5 %の形質変換した細胞が正常の 細胞の形態に似た扁平なリバータント細胞に変換することが観察された。 リバ一タント細胞では、 正常の細胞への変換に関与する遺伝子の発現が活 性化されたと考えられる （癌と化学療法 1 7 ( 3 ) ： part- I I、 500 一 501、 1990) o
このように正常細胞には作用せず、 r a s遺伝子により形質転換した細 胞を特異的に脱形質転換する薬剤が見出されれば優れた制癌剤となりうる と考えられ、 このような化合物の開発が望まれている。
発 明 の 開 示
本発明は、 ①血管内皮細胞増殖抑制作用、 ②リンパ球接着因子発現抑制 作用、 ③ r a s遺伝子による脱形質転換作用の 3種の作用を有し、 細胞増 殖を抑制し、 炎症、腫瘍に有効な新規なヒドロキサム酸誘導.体を提供する ものである。
本発明者らは、前述の事情を考慮し銳意研究した結果、 下記一般式で示 される化合物が、 内皮細胞、 リンパ球、 腫瘍細胞などの増殖抑制作用を有 し、 血管新生抑制、抗炎症作用、 抗癌作用を有することを見出して本発明 を完成した。 即ち、 本発明は式 （I)
R20-N-C0-X- [AJ-Y-N-B-A (I)
(式中、. [A] はそれぞれ置換されていてもよい芳香環または芳香族複素 環； Aは水素またはそれぞれ置換されていてもよいァリールもしくは芳香 族複素環基； Bは単結合または一 B!— B2—で示される 2価の基であり、 B!は一 CO—または一 S 02—を表し、 B2はアルキレン、 アルケニレン、 アルキレンォキシまたはアルケニレンォキシを表す。 Xは置換されていて もよいアルキレンであり該アルキレンは鎖中に 0、 Sまたは Nのへテロ原 子が介在していてもよく、 更に不飽和結合を有していてもよい； Yは単結 合、 ヘテロ原子または置換されていてもよいアルキレンであり該アルキレ ンは鎖中にヘテロ原子が介在していてもよく、 更に不飽和結合を有してい てもよい；また Xは Yに結合する窒素原子と一緒になって下記式：
0 R1
II I
C-N-0R2
Figure imgf000005_0001
で示される 5員以上の含窒素へテロ環を形成してもよい； R. R2および R3はそれぞれ独立して水素、 それぞれ置換されていてもよい低級アルキ ルまたはァリール基を意味する。 ）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中、 芳香環とは、 ベンゼン、 ナフタレン、 アントラセンおよび フエナントレンを意味し、 これらはアルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 ァシルォキシ （アルカノィルォキシ、 ァロイルォキシ 等） 、 カルボキシ、 エステル （アルコキシカルボニル、 ァラルコキシカル ボニル等） 、 シァノ、 ァミノ、 モノもしくはジ置換アミノ、 ヒ ドラジノ、 ヒドロキシァミノ、 アルコキシァミノ、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素お よびヨウ素） 、 ニトロ、 ホルミル、 ァシル （アルカノィル、 ァロイル等) 、 (チォ） 力ルバモイル、 （チォ） 力ルバモイルォキシ、 （チォ） ウレイ ド、 スルホンアミ ド、 モノもしくはジ置換スルホンアミ ド、 スルホン酸、 ハロ ゲノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 ァシルォキシ アルキル、 ニトロアルキル、 （ァシル） アミノアルキル、 シァノアルキル および力ルボキシアルキル等から選ばれた 1以上の基を置換基として有し てもよい。 アルコキシとは、 炭素数 1〜6個の直鎖状のアルキルォキシを 意味し、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォ キシおよびへキシルォキシ等が例示される。
芳香族複素環とは、 任意に選ばれる酸素、 硫黄または窒素原子を環内に 1個以上含み、 且つ炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよい 5〜 6員の環を意味する。
例えばピロ一ノレ、 インドーノレ、 カルバゾール、 イミダゾール、 ピラゾー ノレ、 ベンズィミダゾ一ノレ、 ピリジン、 キノリン、 イソキノリ ン、 ァクリジ ン、 フエナンスリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 シンノリン、 フタラジン、 キナゾリン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 1 , 3， 5—トリ ァジン、 1 , 2 , 4—トリアジン、 1 , 2, 3—トリアジン、 プテリジン、 ィ ソキサゾール、 ベンズイソキサゾール、 ォキサゾール、 ベンズォキサゾー ル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾール、 1， 2, 4—ォキサジァゾール、 1 , 2 , 5—ォキサジァゾール、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾール、 ベンズォキサジァ ゾ ル、 イソチアゾール、 ベンズイソチアゾ一ル、 チアゾール、 ベンズチ ァゾール、 1 , 2 , 3—チアジアゾール、 1 , 2 , 4—チアジアゾ一ル、 1， 2 , 5—チアジアゾール、 1 , 3 , 4—チアジアゾール、 ベンズチアジアゾ ール、 フラン、 ベンゾフラン、 チォフェン、 ベンゾチオフヱン等が挙げら れる。 これらの複素環は 1個以上のアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 カルボキシ、 エステル （アルコキシガルボニル、 ァラルコキシカルボニル 等） 、 シァノ、 ァミノ、 モノもしくはジ置換ァミノ、 ヒ ドラジノ、 ヒ ドロ キシァミノ、 アルコキシァミノ、 ハロゲン、 ニトロ、 ホルミル、 ァシル （ァ ルカノィル、 ァロイル等） 、 （チォ） 力ルバモイル、 （チォ） 力ルバモイ ルォキシ、 （チォ） ウレイ ド、 スルホンアミ ド、 モノもしくはジ置換スル ホンアミ ド、 スルホン酸、 ハロゲノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アル コキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 二トロアノレキル、 （ァシル） ァ ミノアルキル、 シァノアルキル、 カルボキシアルキル等の基で置換されて いてもよい。
ァリール基としては、 フエニル、 ナフチル、 アンスリルおよびフエナン スリル等が例示される。 これらの基はアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 ァシルォキシ（アルカノィルォキシ、 ァロイルォキシ等）、 カルボキシ、 エステル （アルコキシカルボニル、 ァラルコキシカルボニル 等） 、 シァノ、 ァミノ、 モノもしくはジ置換アミノ、 ヒ ドラジノ、 ヒ ドロ キシァミノ、 アルコキシァミノ、 ハロゲン、 ニトロ、 ホルミル、 ァシル (アルカノィル、 ァロイル等） 、 （チォ） 力ルバモイル、 （チォ） 力ルバ モイルォキシ、 （チォ） ウレイ ド、 スルホンアミ ド、 モノもしくはジ置換 スルホンアミ ド、 スルホン酸、 ハロゲノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 ニトロアルキル、 （ァシル） アミノアルキル、 シァノアルキル、 カルボキシアルキル等から選ばれた 1 以上の置換基を有してもよい。
芳香族複素環基とは、 任意に選ばれる酸素、 硫黄または窒素原子を璟内 に 1個以上含み、 且つ炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよい 5 〜 6員の環状基を意味する。
例えばピ口リル、 インドリノレ、 力ルノ ゾリル、 イ ミダゾリル、 ビラゾリ ル、 ベンズイミダゾリル、 ピリジル、 キノリル、 イソキノリル、 ピリダジ ニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 シンノリニル、 フタラジニル、 キナゾ リニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 フヱナジニル、 1， 3, 5—卜 リァジニル、 1 , 2 , 4—トリアジニル、 1 , 2 , 3—トリアジニル、 イソキ サゾリル、 ベンズイソキサゾリル、 ォキサゾリル、 ベンズォキサゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1.2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 2, 5— ォキサジァゾリル、 1,3,4—ォキサジァゾリル、 ベンズォキサジァゾリ ル、 イソチアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 チアゾリル、 ベンズチアゾ リノレ、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1,2, 5 —チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリル、 ベンズチアジアゾリル、 フリル、 ベンゾフリル、 チェニル、 ベンゾチェニル等が挙げられる。 これ らの環状基は 1個以上のアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 カルボキシ、 エステル （アルコキシカルボニル、 ァラルコキシカルボニル等） 、 シァノ、 ァミノ、 モノもしくはジ置換アミノ、 ヒ ドラジノ、 ヒドロキシァミノ、 ァ ルコキシァミノ、 ハロゲン、 ニトロ、 ホルミル、 ァシル （アルカノィル、 ァロイル等） 、 （チォ） 力ルバモイル、 （チォ） 力ルバモイノレォキシ、 （チ ォ） ゥレイド、 スルホンアミ ド、 モノもしくはジ置換スルホンアミ ド、 ス ノレホン酸、 ハロゲノアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 二ト口アルキル、 （ァシノレ） ァミノアルキル、 シ ァノアルキル、 力ルボキシアルキル等の基で置換されていてもよい。 B2の定義中、 "アルキレン" または "アルキレンォキシ" におけるァ ルキレンとは炭素数 1〜8個、 好ましくは炭素数 1〜6個のアルキレンを 意味し、 具体的には例えばメチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンチレン、 アミレン、 へキシレン、 ヘプチレンおよびォクチレン等が挙 げられる。
B 2の定義中、 "ァルケ二レン" または "ァルケ二レンォキシ" におけ るァルケ二レンとは炭素数 2〜8個、 好ましくは炭素数 2〜6個のァルケ 二レンを意味し、 鎖中に 1個以上の 2重結合を有する。 形成されうるアル ケニレンとは、 例えば、 ビニレン、 1—プロぺニレン、 2—プロぺニレン、 1一ブテニレン、 2—ブテニレン、 3—ブテニレン、 1， 3—ブタジェニ レン、 1一ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン、 4ーぺ ンテニレン、 1, 3—ペンタジェ二レン、 1, 4一ペンタジェ二レン、 2, 4—ペンタジェ二レン、 1一へキセニレン、 2—へキセニレン、 3—へキ セニレン、 4一へキセニレン、 5—へキセニレン、 1, 3—へキサジェニ レン、 1, 4—へキサジェニレン、 1, 5—へキサジェニレン、 2, 4—へ キサジェニレン、 2， 5—へキサジェニレン、 3， 4—へキサジェニレン、 3, 5—へキサジェニレン、 1, 3, 5—へキサトリエ二レン、 1一へプテ 二レン、 2—へプテニレン、 3—へプテニレン、 4—ヘプテニレン、 5— ヘプテニレン、 6—へプテニレン、 1, 3—ヘプタジェ二レン、 1, 4一へ プタジェニレン、 1, 5—ヘプタジェ二レン、 1, 6—ヘプタジェ二レン、 2， 4一ヘプタジェ二レン、 2, 5—ヘプタジェ二レン、 2, 6—へプ夕ジ ェニレン、 3， 5—ヘプタジェ二レン、 3, 6—ヘプタジェ二レン、 4, 6 一ヘプタジェ二レン、 1, 3， 5—ヘプタ トリ ニレン、 2, 4, 6—ヘプタ トリェニレン、 1一ォクテ二レン、 2—ォクテ二レン、 3—ォクテ二レン、 4一ォクテ二レン、 5—ォクテ二レン、 6—ォクテ二レン、 7—ォクテ二 レン、 1， 3—ォクタジェニレン、 1, 4—ォクタジェニレン、 1, 5—ォ クタジェニレン、 1, 6—ォクタジェニレン、 1, 7—ォクタジェニレン、 2， 4—ォクタジェニレン、 2, 5—ォクタジェニレン、 2, 6—ォクタジ ェニレン、 2， 7—ォクタジェニレン、 3, 5—才クタジェニレン、 3, 6 ーォクタジェニレン、 3, 7—才クタジェニレン、 4, 6—ォクタジェニレ ン、 4, 7—ォクタジェニレン、 5, 7—ォクタジェニレン、 1, 3, 5—才 クタトリェニレン、 1, 3, 6—ォクタトリエ二レン、 1, 3, 7—ォクタ ト リエ二レン、 1, 4, 6—ォクタ 卜リエ二レン、 1, 4, 7—ォクタトリエ二 レン、 ： L 5, 7—ォクタトリエ二レン、 2, 4, 6—ォクタ トリエ二レン、 2, 4， 7—ォクタ トリエ二レン、 2, 5, 7—ォクタ トリエ二レンおよび 1, 3， 5, 7—ォクタテトラエ二レン等が挙げられる。
低級アルキルとは、 炭素数 1〜8個のアルキル、 好ましくは炭素数 1〜 6個のアルキルであり、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチルおよびォクチル等が挙げられ、 該アルキル は 1假以上のアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 カルボキシ、 エステル (アルコキシカルボニル、 ァラルコキシカルボニル等） 、 シァノ、 ァミノ、 モノもしくはジ置換アミノ、 ヒドラジノ、 ヒドロキシァミノ、 アルコキシ ァミノ、 ノヽロゲン、 ニトロ、 ホルミル、 ァシル （アルカノィル、 ァロイル 等） 、 （チォ） 力ルバモイル、 （チォ） 力ルバモイルォキシ、 （チォ） ゥ レイ ド、 スルホンアミ ド、 モノもしくはジ置換スルホンアミ ド、 スルホン 酸、 ハロゲノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 ァシ ルォキシアルキル、 ニトロアルキル、 （ァシル） アミノアルキル、 シァノ アルキル、 力ルボキシアルキル等の基で置換されていてもよい。
Xで示される置換されていてもよいアルキレンとは、 炭素数 1〜15個、 好ましくは炭素数 2〜10、 更に好ましくは炭素数 2〜8のアルキレンを 意味し、 具体的には例えばメチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンチレン、 アミ レン、 へキシレン、 ヘプチレン、 ォクチレン、 ノニレン、 デシレン、 ゥンデシレン、 ドデシレン、 トリデシレン、 テトラデシレンお よびペンタデシレン等が挙げられる。
また、 Yで示されるアルキレンは炭素数 1〜6個、 好ましくは炭素数 1 〜 4個のアルキレンを意味する。
更に、 Xおよび Yで示されるアルキレンは、 鎖中に 1個以上の 2重結合 および Zまたは 3重結合を有し、 アルケニレンまたはアルキニレンを形成 してもよい。 形成されうるアルケニレンとは、 例えば、 ビニレン、 1—プ ロぺニレン、 2—プロぺニレン、 1一ブテニレン、 2—ブテニレン、 3— ブテニレン、 1， 3—ブタジェニレン、 1一ペンテ二レン、 2—ペンテ二 レン、 3—ペンテ二レン、 4—ペンテ二レン、 1, 3—ペンタジェ二レン、 1, 4一ペンタジェ二レン、 2, 4—ペンタジェ二レン、 1一へキセニレン、 2—へキセニレン、 3—へキセニレン、 4—へキセニレン、 5—へキセニ レン、 1， 3—へキサジェニレン、 1， 4一へキサジェニレン、 1, 5—へ キサジェニレン、 2， 4—へキサジェニレン、 2， 5—へキサジェニレン、 3， 4一へキサジェニレン、 3, 5—へキサジェニレン、 1, 3， 5—へキサ トリェニレン、 1一へプテニレン、 2—ヘプテニレン、 3—へプテニレン、
4—ヘプテニレン、 5—へプテニレン、 6—ヘプテニレン、 1, 3—ヘプ タジェ二レン、 1, 4一ヘプタジェ二レン、 1, 5—ヘプタジェ二レン、 1, 6—ヘプタジェ二レン、 2, 4—ヘプタジェ二レン、 2, 5—ヘプタジェ二 レン、 2， 6—ヘプタジェ二レン、 3, 5—ヘプタジェ二レン、 3, 6—へ プタジェニレン、 4, 6—ヘプタジェ二レン、 1， 3, 5—へブタ トリエ二 レン、 2, 4, 6—ヘプタトリエ二レン、 1—ォクテ二レン、 2—ォクテ二 レン、 3—ォクテ二レン、 4一ォクテ二レン、 5一ォクテ二レン、 6—才 クテニレン、 7—ォクテ二レン、 1, 3—ォクタジェニレン、 1, 4ーォク タジェ二レン、 1, 5—ォクタジェニレン、 1, 6—ォクタジェニレン、 1: 7—ォクタジェニレン、 2, 4—ォクタジェニレン、 2, 5—ォクタジェニ レン、 2, 6—ォクタジェニレン、 2, 7—ォクタジェニレン、 3, 5—才 クタジェニレン、 3 , 6—ォクタジェニレン、 3, 7—ォクタジェニレン、 4, 6—ォクタジェニレン、 4, 7—ォクタジェニレン、 5, 7—ォクタジ ェニレン、 1, 3, 5—ォクタ卜リエ二レン、 1, 3.6—才クタトリェニレ ン、 1, 3, 7—ォクタ トリエ二レン、 1, 4， 6—ォクタ トリエ二レン、 1, 4, 7—ォクタトリエ二レン、 1, 5, 7—ォクタトリエ二レン、 2' 4' 6 —オタタ トリエ二レン、 2, 4, 7—ォクタ卜リエ二レン、 2' 5' 7—ォク タトリエ二レン、 1, 3， 5, 7—ォクタテトラエ二レン、 1—ノネ二レン、 2—ノネ二レン、 3—ノネ二レン、 4—ノネ二レン、 5—ノネ二レン、 6 一ノネ二レン、 7—ノネ二レン、 8—ノネ二レン、 1, 3—ノナジェニレ ン、 1,4—ノナジェニレン、 1， 5—ノナジェニレン、 1， 6—ノナジェ 二レン、 1, 7—ノナジェニレン、 1, 8—ノナジェニレン、 2， 4—ノナ ジェニレン、 2, 5—ノナジェニレン、 2, 6—ノナジェニレン、 2, 7— ノナジェニレン、 2, 8—ノナジェニレン、 3, 5—ノナジェニレン、 3, 6—ノナジェニレン、 3, 7—ノナジェニレン、 3, 8—ノナジェニレン、 4, 6—ノナジェニレン、 4, 7—ノナジェニレン、 4, 8—ノナジェニレ ン、 5, 7—ノナジェニレン、 5, 8—ノナジェニレン、 6， 8—ノナジェ 二レン、 1， 3, 5—ノナトリエ二レン、 1, 3, 6—ノナトリエ二レン、 1' 3, 7—ノナトリエ二レン、 1.3， 8—ノナトリエ二レン、 1, 4,6—ノ ナトリェニレン、 1, 4， 7—ノナトリェニレン、 1,4, 8—ノナトリェニ レン、 1, 5， 7—ノナトリエ二レン、 1, 5, 8—ノナトリエ二レン、 1' 6, 8—ノナトリエ二レン、 2, 4, 6.—ノナ卜リエ二レン、 2' 4' 7—ノ ナトリエ二レン、 2 , 4 , 8—ノナトリエ二レン、 2， 5 , 7—ノナトリエ二 レン、 2, 5, 8—ノナトリエ二レン、 2, 6, 8—ノナトリエ二レン、 3, 5, 7—ノナトリエ二レン、 3, 5, 8—ノナトリエ二レン、 3， 6, 8—ノ ナトリエ二レン、 4, 6, 8—ノナトリエ二レン、 1, 3， 5， 7—ノナテト ラエ二レンおよび 2, 4, 6, 8 ノナテトラェニレン等が挙げられる。
また、 形成されうるアルキニレンとは、 例えば、 ェチニレン、 1一プロ ピニレン、 2—プロピニレン、 1一ブチニレン、 2—ブチニレン、 3—ブ チニレン、 1， 3—ブタジィニレン、 1一ペンチ二レン、 2—ペンチニレ ン、 3—ペンチ二レン、 4一ペンチ二レン、 1， 3—ペンタジィ二レン、 1, 4一ペンタジィ二レン、 2， 4一ペンタジィ二レン、 1一へキシニレン、 2—へキシニレン、 3—へキシニレン、 4一へキシニレン、 5—へキシニ レン、 1, 3—へキサジィニレン、 1, 4一へキサジィニレン、 1, 5—へ キサジィニレン、 2, 4—へキサジィニレン、 2, 5—へキサジィニレン、 3, 5—へキサジィニレン、 1—へプチ二レン、 2—へプチ二レン、 3— へプチ二レン、 4一へプチ二レン、 5—へプチ二レン、 6—へプチ二レン、 1, 3—ヘプタジィ二レン、 1, 4一ヘプタジィ二レン、 1, 5—ヘプタジ ィニレン、 1， 6—ヘプタジィ二レン、 2， 4一ヘプ夕ジィニレン、 2， 5 —ヘプタジィ二レン、 2, 6—ヘプタジィ二レン、 3, 5—ヘプタジィニレ ン、 3， 6—ヘプタジィ二レン、 4, 6—ヘプタジィ二レン、 1一才クチ二 レン、 2—ォクチ二レン、 3—才クチ二レン、 4ーォクチ二レン、 5—才 クチ二レン、 6—才クチ二レン、 7—才クチ二レン、 1, 3—才クタジィ 二レン、 1, 4ーォクタジィニレン、 1， 5—ォクタジィニレン、 1, 6— ォクタジィニレン、 1, 7—才クタジィニレン、 2, 4—ォクタジィニレン、 2, 5—才クタジィニレン、 2, 6—才クタジィニレン、 2, 7—才クタジ ィニレン、 3， 5—ォクタジィニレン、 3, 6—ォクタジィニレン、 3， 7 ーォクタジィニレン、 4, 6—ォクタジィニレン、 4, 7—ォクタジィニレ ン、 5, 7—ォクタジィニレン、 1， 3, 5—ォクタトリイ二レン、 1' 3'
6—ォクタトリイ二レン、 1, 3， 7—ォクタ トリイ二レン、 1' 4'6—才 クタトリィニレン、 1, 4， 7—ォクタトリイ二レン、 1, 5, 7—ォクタト リイ二レン、 2, 4， 6—ォクタトリイ二レン、 2, 4, 7—ォクタトリイ二 レン、 2, 5, 7—ォクタトリイ二レン、 1, 3, 5, 7—ォクタテトライ二 レン、 1—ノニレン、 2—ノニレン、 3—ノニレン、 4—ノニレン、 5— ノニレン、 6—ノニレン、 7—ノニレン、 8—ノニレン、 1， 3—ノナジ ィニレン、 1, 4—ノナジィニレン、 1, 5—ノナジィニレン、 1, 6—ノ ナジィニレン、 1, 7—ノナジィニレン、 1, 8—ノナジィニレン、 2,4 ーノナジィニレン、 2, 5—ノナジィニレン、 2, 6—ノナジィニレン、 2,
7—ノナジィニレン、 2, 8—ノナジィニレン、 3, 5—ノナジィニレン、 3, 6—ノナジィニレン、 3, 7—ノナジィニレン、 3, 8—ノナジィニレ ン、 4, 6—ノナジィニレン、 4, 7—ノナジィニレン、 4, 8-ノナジィ 二レン、 5, 7—ノナジィニレン、 5, 8—ノナジィニレン、 6, 8—ノナ ジィニレン、 1, 3, 5—ノナ卜リイ二レン、 1, 3, 6—ノナトリイ二レン、 1, 3, 7—ノナトリイ二レン、 1, 3, 8—ノナトリイ二レン、 1'4' 6— ノナトリイ二レン、 1, 4, 7—ノナトリイ二レン、 1, 4, 8—ノナトリイ 二レン、 1, 5， 7—ノナトリイ二レン、 1, 5, 8—ノナトリイ二レン、 1' 6, 8—ノナ卜リイ二レン、 2, 4， 6—ノナトリイ二レン、.2' 4' 7—ノ ナトリイ二レン、 2, 4, 8—ノナトリイ二レン、 2, 5, 7—ノナトリイ二 レン、 2， 5, 8—ノナ卜リイ二レン、 2, 6, 8—ノナトリイ二レン、 3' 5, 7—ノナトリイ二レン、 3, 5, 8—ノナトリイ二レン、 3, 6, 8—ノ ナトリイ二レン、 4, 6, 8—ノナ卜リイ二レン、 1, 3, 5, 7—ノナテ卜 イ二レンおよび 2, 4, 6, 8—ノナテトライ二レン等が挙げられる。 更に、 該アルキレンの鎖中の任意の位置にヘテロ原子が介在していても よく、 その場合、 一CH2—は一〇一、 一 S—、 一 NR—に一 CH =また は =CH—は一 N =、 =N—に変わる。
また、 該アルキレンはアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァリールォキン、 ァシルォキシ （アルカノィル ォキシ、 ァロイルォキシ等） 、 カルボキシ、 エステル （アルコキシカルボ ニル、 ァラルコキシカルボニル等） 、 シァノ、 ァミノ、 モノもしくはジ置 換ァミノ、 ヒ ドロキシァミノ、 アルコキシァミノ、 ハロゲン、 ニトロ、 ホ ルミル、 ァシル （アルカノィル、 ァロイル等） 、 （チォ） 力ルバモイル、 (チォ） 力ルバモイルォキシ、 （チォ） ゥレイ ド、 スルホンアミ ド、 モノ もしくはジ置換スルホンアミ ドおよびスルホン酸等） よりなる群から選ば れた 1個以上の互いに同一または相異なる置換基を有していてもよい。 た だし、 アルケニルおよびアルキニルの例示については、 前述のアルケニレ ンおよびアルキニレンの例示に準ずる。
また、 Xが Yに結合する窒素原子と一緒になって形成する 5員以上のへ テロ環としては、 ピロール、 ピロリン、 イミダゾール、 ピラゾール、 2, 3—ジヒ ドロイミダゾール、 2， 3—ジヒ ドロビラゾール、 2 , 3—ジヒ ド ロォキサゾール、 1, 5—ジヒ ドロイソキサゾール、 2, 3—ジヒ ドロイソ キサゾール、 2, 3—ジヒ ドロイソキサゾール、 2, 3—ジヒ ドロチアゾ一 ル、 1， 2—ジヒドロピリダジン、 3, 4—ジヒ ドロピリ ミジン、 1.2— ジヒ ドロピリミジン、 3 , 4—ジヒ ドロビラジン、 1 , 2—ジヒ ドロビラジ ンおよび 1, 2—ジヒ ドロピリジン等が挙げられる。 そのとき基一 CO— N (R1) 一 OR2は基 Xの任意の位置に置換しうる。 本発明は、 式 （I) で示される化合物と形成しうる全ての塩を包含する。 一般的には、 有機ま たは無機酸や有機または無機塩基と塩を形成しうるが、 例えば、 無機塩基 としては、 アル力リ金属 （ナトリウム、 カリウムなど） 、 アル力リ土類金 属 （カルシウム、 マグネシゥムなど） などが挙げられ、 有機塩基としては、 例えば卜リメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N, N—ジベンジルエチレンジァミン、 エタノールァミン、 ジエタノールアミ ン、 トリスヒドロキシメチルァミノメタン、 ジシクロへキシルァミンなど が、 無機酸としては例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸など、 有機酸としては例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ： P— トルエンスルホン酸などが挙げられ、 塩基性または酸性アミノ酸としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸 などが用いられるが、 特に無機酸との塩、 または無機塩基との塩が好まし い。
また、 前記例示にとらわれることなく、 本発明化合物は薬理学的に許容 しうるエステノレ体やその他の誘導体の形もとりうる。 形成された塩、 エス テルおよび誘導体が実質的に温血動物に対して無毒であり、 生体内で本発 明化合物に変換されうるものであれば、 それらは全て本発明の意図すると り C、ある o
本発明化合物は式 （l a )
0 E1
Figure imgf000016_0001
E3
(式中、 [A] A B R 1. R 2 R3 Xおよび Yはそれぞれ前記と 同意義を有する。 ）
あるいは Xが Yに結合する Nと一緒になって 5員以上の含窒素へテロ環を 形成して式 （I b)
0 R1
X2-C-N-0R2
I
r 1ヽ (l b)
[A] N-B-A
Yノ ·
(式中、 X1— X2は Xと同意義を有し、 X1は環形成部分、 X2は環外部分 を示し、 [A] 、 A、 B、 R R2および Yはそれぞれ前記と同意義を有 する。） で示される化合物に関する。
(I b) の場合、 基一 CO— NCR1)— OR2は基 Xの任意の位置に置換 しラる o
本発明化合物の製造法を以下に示す。
本発明化合物 （I) は、 次式で示される化合物 （I I a) または （I I b)
Figure imgf000017_0001
0
II
X2-C-0H
X (nb)
[しA]」\γ N-B-A
(式中、 [A] 、 A B、 R3、 X、 X1— X2および Yはそれぞれ前記と 同意 有する。 )
で示される化合物に力ルポン酸活性化剤を反応させて、 カルボキシル基に おける反応性誘導体に導き、 次いでこれにヒドロキシルアミン類を反応さ せることによって得られる。
化合物 （I I ) とカルボン酸活性化剤の反応において、 カルボン酸活性 化剤としては、 例えばチォニルクロライ ド、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 クロル炭酸エステル （例えば、 ·クロル炭酸メチル、 クロル炭酸ェチル等） 、 ォキザリルクロライ ド、 力ルボジィミ ド類 （例えば、 N, N—ジシクロへ キシルカルボジィミ ド （D C C) 等） およびヒドロキシィミ ド （例えば、 N—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシスクシンイミ ド） 等 が挙げられる。 この反応は通常、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲ ン化炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルエーテル、 ジェチルエーテル、 イソプロピルエーテル等のエーテル類、 N, N—ジメ チルホル厶ァミ ドまたはこれらの混合溶媒などの存在下にて実施される。 本反応は反応温度は 0〜5 0 °C、 好ましくは室温付近で 0. 5〜1 0時間、 好ましくは 1〜3時間実施される。
この反応で力ルポン酸活性化剤と反応させて得られた酸無水物、 酸ハラ ィドまたは活性エステルは、 次いでヒドロキシルアミン類と反応させる。 本反応は、 ジクロルメタン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 Ν, Ν— ジメチルホルムァミ ド、 ァセトンなどの溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァ ミン、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸水素ナト リウム等の脱酸剤の存在下にて、 無水または含水下の条件.で実施される。 更に、 本反応は反応温度 0〜 5 0 °C、好ましくは室温付近で 0. 1〜： L 0 時間、 好ましくは 0. 5〜2時間実施される。
ヒドロキシァミン類とは、 ヒドロキシァミン、 N—メチルヒドロキシァ ミン、 0—メチルヒドロキシアミンおよびこれらの塩酸塩および硫酸塩を 意味する。 得られた化合物 （I ) は、 通常の精製手段、 即ち再結晶、 クロマトグラ フィ一等により単離される。
出発原料である化合物 （ I I) は下記の方法により製造される。
(a) 製造法 A (I I aの合成） ノ C00R4 /COOK4
[A]ゝ Y-NH2 (1) [A]、Y-N-B-A (2)
R3
'CH20H •CHO
[A] CAl (H a)
、Y_N - B - A (3) ヽ Y - N_B - A (4)
E3 c d
(式中、 [A] 、 A、 B、 R3および Yはそれぞれ前記と同意義を有し、 R4は水素、 置換されていてもよい低級アルキルまたはァリール基を意味 する。 ） （1)本反応は、 化合物 こ塩基性物質存在下、 酸ハロゲン化物 (置換スルホン酸ハ口ゲン化物または置換カルボン酸ハ口ゲン化物） をテ トラヒドロフラン等の溶媒中、 反応させてスルホニル化またはカルボニル 化し、 化合物 を得る工程である。 本反応は、 0〜50°C、 好ましくは室 温付近で 0.1〜20時間、 好ましくは 1〜5時間程度で達成される。 塩基性物質としては、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナト リウム、 酢酸ナトリウム、 トリェチルァミンまたはピリジンなどが用いら れる o
スルホン酸ハロゲン化物としては、 塩化ベンゼンスルホ二レン、 臭化べ ンゼンスルホ二レンを用いるが置換スルホン酸ハロゲン化物としては、 塩 化メ トキシベンゼンスルホ二レン、 塩化ハロゲンベンゼンスルホ二レン、 塩化ヒ ドロキシベンゼンスルホ二レン、 塩化ァミノベンゼンスルホ二レン およびそれらのナフチル誘導体等の所望の置換基を有するスルホン酸誘導 体を用いることができる。 カルボン酸ハロゲン化物としては、 ベンゾィル クロライ ド、 ベンジルォキシカルボニルクロライド、 ォキザリルクロライ ドぉよびそれらの所望の置換基を有する力ルボン酸誘導体を用いることが できる。
( 2 ) 本反応は、 化合物 を有機溶媒中、 還元剤の存在下で還元反応に付 すことにより化合物 を得る工程である。
本反応は、 0〜 5 0 °C、 好ましくは室温付近で 1 0時間、 好ましくは 1 〜3時間実施される。
反応溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 メタノー ルおよびエタノーノレ等が用いられる。
還元剤としては、 還元反応に通常用いられるものなら全て用いられるが、 リチウムアルミニウムハイドライド、 ナトリウムビス （2—メ トキシェト キシ） アルミニウムハイドライド、 ジイソブチルアルミニウムハイドライ ド、 ナトリウムポロハイドライドおよびリチウムボロハイドライド等が好
3：し ヽ0
( 3 ) 本反応は、 化合物 を例えば適当な有機溶媒中、 酸化剤の存在下、 酸化反応に付すことにより化合物 を得る工程である。
本反応は、 0〜5 0 °C、 好ましくは室温付近で、 0 . 5〜5時間、 好ま しくは 1〜3時間実施される。
有機溶媒としては、 塩化メチレンおよびアセトン等が用いられるが塩化 メチレンが特に好ましい。
酸化剤としては、 シユウ酸クロライドージメチルスルホキシド、三酸化 ィォウーピリジン錯体、 ク口ム酸一ピリジン錯体およびジメチルスルホキ ドが用いられるが、 中でもピリジニゥムクロロクロメ一卜が特に好ましい。
(4 ) 本工程は、 w i t t i g反応として周知の反応である。 即ち、 化合 物 4に式： （Ph)3P + R7COOR8Hal
(式中、 Halはハロゲンを意味し、 R7は前記 Xより炭素が 1個少ない置換 基を有してもよいアルキレンであり、 該アルキレンは鎖中に〇、 Sまたは Nのへテロ原子が介在していてもよく、 更に不飽和結合を有していてもよ い。 R8は水素または低級アルキルをそれぞれ意味する。 ）
で示されるホスホニゥ厶塩を不活性溶媒中、 強塩基の存在下、 活性化させ 0〜50°C、 好ましくは室温付近で反応させることにより実施される。 更 に、 R8が水素以外の時は常法の加水分解によって目的の化合物 （I I a) が得られる。
不活性溶媒としては、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルスルホ キシドおよび tーブタノール等が用いられる。
強塩基としては、 カリウム tert—ブトキサイ ド、 リチウムジイソプロ ピルアミ ド、 水素化ナトリウムおよび n—ブチルリチウム等が用いられる が、 カリウム tert—プチレートが最も好ましい。
(b)製造法 B (アルキニレンを有する I I aの合成）
Figure imgf000021_0001
N— B— A (2)
I
R3 .
Λ' -E5 ■X' -CHO
CA] CA] (Π a.)
ヽ Y - N - B - A (3) NY-N-B-A (4)
R3
h
(式中、 [A] 、 A、 B、 R3および Yはそれぞれ前記と同意義を有し、 H a 1はハロゲンを意味し、 X' は一ェチニレン一 X3 (X3は単結合また は置換されていてもよいアルキレンであり、 該アルキレンは鎖中に 0、 S または Nのへテロ原子が介在していてもよく、 更に不飽和結合を有してい てもよく、 [A] に直結したェチニレンに結合し、 Xの一部分を形成する。） を意味し、 R5は一 COOR4 (R4は前記と同意義を有する。 ） 、
一 CH2〇R6 (R6はアルコール保護基） および一 CN等のアルデヒドに 変換可能な官能基を意味する。 ）
(1)化合物 を前述と同様の方法でスルホニル化またはカルボ二ルイ匕す ることにより化合物丄を得る。
(2)化合物 f とパラジウムビストリフヱニルホスフィンジクロライド、 ヨウ化鋦および末端アセチレン化合物の混合物を有機溶媒中、 塩基の存在 下で好ましくは加熱下にて 8〜 48時間、更に好ましくは 10〜 30時間 還流することにより、 化合物 を得る。
有機溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 エーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ピリジンおよび卜リエチルァミン等が用いられる。
塩基としては、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジシクロへ キシルァミン、 ピリジン、 トリメチルァミン、 ジェチルァミン、 n—ブチ ルアミンおよびジイソプロピルアミン等が用いられる。
(3) 化合物 gの R5のエステル、 二トリルなどを水素化リチウムアルミ ニゥムおよびその類縁還元剤などで還元したり、 アルコール保護基である R6を除去した 1級アルコールを製造法 A (3) と同様の条件下で酸化す ることにより化合物 を得る。
(4)化合物 iiを製造法 A (4) と同様の条件下で Wi t t i g反応に付 すことにより化合物 （I I a) を得る。
(c)製造法 C (I I bの合成法） K5 CHO
ん XIヽ > ノ > f h
[Α]\γ / Ν_Β— A (1) ]ヽ γ — (2) (n b)
i j
(式中、 [A] 、 A、 B、 Χ · Yおよび R5はそれぞれ前記と同意義を有 する。） (1)原料として既に環を有する化合物丄を用いた場合は、 製造法 B (3) と同様に反応させることにより化合物丄を得る。
(2) 化合物丄を製造法 A (4) と同様の条件下で Wi t t i g反応に付 すことにより化合物 （l i b) を得る。
また、 市販品丄を用いた場合は （1) は省略される。
本発明化合物であるヒドロキサム酸誘導体は不斉中心の存在により、 光 学活性を有する化合物が存在する。 従って、 本発明化合物 （I) は光学活 性化合物およびラセミ化合物のいずれも含むことを意味する。
本発明化合物は、 経口的または非経口的に投与することができる。 経口 投与により場合、 本発明化合物は通常の製剤、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒 剤、 カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしく はエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。 非経口投与による場合、 本発明化合物は、 水性または油性懸濁注射剤とし て用いることができる。 その調製に際しては、 慣用の賦形剤、 結合剤、 滑 沢剤、 水性溶剤、 油性溶剤、 乳化剤、 懸濁化剤等のいずれも用いることが でき、 また他の添加剤、 例えば保存剤、 安定剤等を含むものであってもよ い。
本発明化合物の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重、 状態および疾 患の種類によっても異なるが、 通常、 経口的には、 1日あたり 0.05~ 1000 mg.好ましくは、 10〜50 Omg、 または非経口的には、 1曰あ たり CL01〜300mg、 好ましくは 0.05〜； LO Omgであり、 これを 1 〜 5回に分割して投与すればよ L、。
以下に実施例を示して、'本発明をさらに具体的に説明するが、 これらに よって本発明の範囲は限定されるものではない。
実施例で用いられる略字は、 以下に示す意味を表わす。
M e ：メチル
E t ：ェチル
P h：フエニル
THF：テトラヒ ドロフラン
DMF： N， N—ジメチルホル厶ァミ ド
実施例 1
(6 E) 一 7— (2—フヱニルスルフォニルアミノフヱニル） ヘプテノ ヒドロキサム酸 （ I ] ) および （6Ζ) — 7— （2—フヱニルスルフォ ニルアミノフヱニル） ヘプテノヒ ドロキサム酸 （I一 2)
Figure imgf000024_0001
) (1)窒素雰囲気下、 5—カルボキシペンチルトリフヱ二レンホスホニゥ ムブロマイ ド 9.60 g (21.0匪01) に THF 80mlを加えた懸濁液に カリウム tert—ブチレ一ト 4.58 g (40.8隨 ol) を 0°Cで加える。 室温で 1時間撹拌した後、 0°Cに再び冷却して、 化合物 （I I 1—1) 1. 57 g (6. Ommol) の THF溶液 20mlを加える。 0°Cのまま、 1.5時 間撹拌を続けた後、 反応液をトルエンと水に分配し、 水層をトルエンで洗 浄する。 次に、 水層を塩化メチレンと 2 N塩酸に分配し、 有機層を水で洗 浄した後、 乾燥、 濾過、 濃縮を行なうと化合物 （I l a— 1) と （I l a 一 2) の混合物が得られる。 カラムクロマトグラフィーにより分離、 精製 するとそれぞれ純粋な化合物 （ I I a— 1) 0.860 g (2.39mo 収率 40%) と化合物 （I I a— 2) 0.675 g (1.88匪 ol、 収率 3 1%) が得られる。
化合物 （I l a— 1) ：融点： 116— 119°C
JHNMR (CDCls) δ ： 1.30-1.55 (m, 2H); 1.55-1.78 (m, 2H); 2.10 (d t, J=6.7, 6.7Hz, 2H); 2.39 (t, J=7.0Hz, 2H); 5.90 (dt， J=15.7, 6.5 Hz, 1H); 6.12 (d, J=15.7Hz, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.06-7.62 (m, 7H); 7.66-7.84 (m, 2H)
- I R (Nujol) ： 3400-2200, 3270, 1702, 1650
元素分析値 （ ） C19H21N04Sとして
計算値： C， 63.48; H, 5.90; N, 3.90; S, 8.92
実測値： C， 63.20; H, 5.92; N, 3.84; S, 8.99
化合物 （I I a— 2) ：融点： 82°C
1HNMR (CDCI3) δ : 1.15-1.65 (m, 4H)； 1.92 (dt, 1=1.4, 7.4Hz, 2 H); 2.28 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.77 (dt, J=ll.3, 6.9Hz, 1H); 5.90 (d, J =11.3Hz, 1H); 6.62 (s， 1H); 6.93- 7.30 (m, 3H); 7.35-7.62 (m, 4H); 7.68-7.82 On, 2H)
I R (Nujol) ： 3520 - 2400, 3310, 3140, 1712
元素分析値 （％) CI9H21N04Sとして
計算値： C, 63.48; H, 5.90 : , 3.90; S, 8.92
実測値： C, 63.38; H, 5.91; K, 3.85; S, 8.62
(2) 化合物 （I I a— 1) 359mg (1. Ommol) の DMF溶液 4ralに、 N—ヒドロキシスクシンィミ ド 23 Omg (2.0 mmol) 、 N， N—ジシクロ へキシルカルボジイミ ド 412mg (2.0 mmol) を加える。 室温で 4時間 撹拌した後、 ヒドロキシルアミン塩酸塩 208 nig C 3 mmol) 、 卜リエチル ァミン 418^ 1 (3 mmol) を加えて、 更に 1晚撹拌を続ける。 反応液を 酸ェチルと塩酸に分配し、 有機層を水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄後、 乾燥、 濾過、濃縮をする。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精 製すると目的物 （I一 1) 160mg (0.427腿 ol、 収率： 43%) が 得られる。
!HNMR (D SO) d ： 1.14-1.40 (i, 2H); 1.40-1.60 Cm, 2H); 1.85-2. 10 (m， 4H); 6.02 (dt， J=15.8t 6.6Hz, 1H); 6.39 (d, 1=15.8Hz, 1H); 6. 90-7.03 Cm, 1H)； 7.03-7.22 (m, 2H)； 7.37-7.70 (m, 6H)； 8.68 (s, 1H) ； 9.69 (brs, IE); 10.37 (s, 1H)
I R (Nujol) ： 3700-2080, 1640
元素分析値 （％) CigH22l\T 204S'0.4H20として
計算値： C, 59.78; H, 6.03; N',7.34; S, δ.40
実測値： C, 59.83; H.5.87; N, 7.33; S, 7.99
(3) 化合物 （I I a— 2) を工程 （2) と同様に反応させることにより、 目的化合物 （1—2) (収率： 42.6%) を得る。
^NMR (DMSO) δ ： 1.12-1.56 (m, 4H); 1.80-2.05 (m, 4fl); 5.49 (d t, J=ll.6, 7.1Hz, 1H); 6.31 (d, J=ll.6Hz, 1H) ; 7.00-7.27 (m， 4H); 7. 43-7.74 (m， 5H); 8.67 (m， 1H);9.59 On, 1H); 10.33 On, 1H)
I R (Nujol) ： 3480-2440, 3330, 3270, 3195, 1630, 1575, 1535 元素分析値 (%) C19H22N204Sとして
計算値： C， 60.93; H, 5.93; N, 7.48; S, 8.56
実測値： C, 60.75; H, 5.90; N, 7.46; S, 8.45
実施例 2
(5 E) -6- (2—フユニルスルフォニルアミノフヱニル） へキサノ ヒ ドロキサム酸 （I一 3)
Figure imgf000027_0001
(1) 窒素雰囲気下、 4—カルボキシブチルトリフヱニレンホスホニゥム ブロマイ ド 13.3 g (30 mmol) に THF 100 mlを加えた懸濁液に力 リウム tert—ブトキサイド 6.6 g (58.8 mmol) を 0°Cで加える。 室 温で 40分間撹拌した後、 一 20°Cに冷却して化合物 （ I I I一 1) 2. 24 g (8.57 mmol) の THF溶液 1 Omlを 15分以上かけてゆつくり 加える。 一 15°Cで 30分間撹拌した後、 2時間かけて 0°Cまで温度をあ げながら撹拌を続ける。 反応液をトルエンと水に分配し、 有機層を水で洗 浄した後、 水層を合わせてトルエンで洗浄する。 次にこの水層を塩化メチ レンと 2 N塩酸に分配し、 有機層を水で洗浄後、 乾燥、 濃縮する。 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 再結晶すると目的物 （I I a —3) 2.13 g (6.17mmol、 収率 72.0%) が得られる。 融点： 130— 132。C
XHNMR CCDCI3) 0 : 1.76 (quint, J=7.1Hz, 2H); 2.18 (dt, J=6.8, 7.1Hz, 2H); 2.39 (t, J=7.1Hz, 2H); 5.89 (dt, J=15.5, 6.8Hz, 1H); 6. 15 (d， J=15.5Hz, 1H)； 6.83 (s, 1H)； 7.02-7.60 Cm, 7H)； 7.65-7.85 On, 2H)
I R (Nujol) ： 3400 - 2200, 3300, 1708, 1578
元素分析値 （％) C18H19N04Sとして
計算値： C, 62.58; 5, 5.56; N, 4.06; S, 9.28
実測値： C, 62.35; H, S.52; , 4.11: S, 9.34
(2) 化合物 （I I a— 3) を実施例 1 (2) と同様に反応させることに より、 目的化合物 （I一 3) (収率： 67%) が得られる。
^NMR (DMS0) δ ： 1.42-1.70 Cm, 2H); 1.82-2.13 Cm, 4H); 6.02 (d t, J=15.8, 6.6Hz, IK); 6.40 (d, J=15.8Hz, 1H); 6.88-7.04 On, 1H); 7. 04-7.23 (m, 2H); 7.36-7.72 (m, 6H); 8.72 (brs, 1H); 9.79 (brs, 1H); 10.37 (brs, 1H)
I R (CHCls) ： 3480-2600, 3350, 1665
質量分析 LS IMS m/z = 361 [M+H] 、 721 [2M+H] + HRLS IMS ： C18H21N204Sとして
計算値： 361、 1221
実測値： 361、 1226
実施例 3
(2E) (4 E) -5- (2—フエニルスルフォニルァミノフエニル） ペン夕ジエノヒ ドロキサム酸 （I一 4) 、 C2E) (4E) — N—メチル —5— (2—フエニルスルフォニルアミノフエニル） ペンタジエノヒ ドロ キサ厶酸 （1—5) および （2E) (4E) — 0—メチル一—5— (2—フヱ ニルスルフォニルァミノフエニル） ペンタジエノヒ ドロキサム酸 （ 1—6)
Figure imgf000029_0001
(2) NHS02Ph
(Π b— .1) (Π a - 4)
(3)a
Figure imgf000029_0002
(1 -4)
CON -OH
He
(3)b NHS02Ph (1 -5)
Figure imgf000029_0003
(1) 窒素気流下、 4—エトキンカルボ二レン一 2—プロべ二レントリフエ 二レンホスホニゥムブロマイ ド 14.15g (31.1匪 ol) の THF懸濁 液 20 Omlに力リウム tert—ブトキサイ ド 3.38 g (30.1 mmol) を 0°Cで加えて、 室温で 1時間撹拌する。 再び、 0°Cに冷却して化合物 （I I I一 1) 2.62 g (10.0匪 ol) の THF溶液 50mlを 10分以上か けてゆつくり加える。 室温で約 1時間撹拌を続けた後、 反応液を酢酸ェチ ルと 2 N塩酸に分配する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し濾過、 減圧濃縮する。 シリカゲルカラムクロマログラフィ一 にて精製し、 エーテル一へキサンより再結晶を行なうと目的物 （l i b— 1) 2.6 δ g (7.41 mmol, 収率 74%) が得られる。 融点： 120. 5 - 121.5 °C !HNMR (CDCI3) (5 : 1.33 (t, J=7. Oflz, 3H); 4.24 (q, J=7.0Hz, 2H) ； 5.93 (d, J=lo.2Hz, 1H); 6.57 (brs, 1H); 6.62 Cdd, J=15.2Hz, 10.2 Iz, 1H); 6.77 Cd, J=15.2Hz, 1H);
7.13-7.35 (m, 4H); 7.35-7.63 Cm, 4H); 7.63-7.80 (m, 2H)
I R (KBr) ： 3245, 2990, 1700, 1622, 1600, 1569, 1338, 1242, 1175,
1162, 1138, 1090, 1005, 589, 555
元素分析値 （％) C19HigN04Sとして
計算値： C， 63.85; Η,5.36; , 3.92; S, 8.97
実測値： C, 63.79; Η.5.33 r Ν, 3.90; S, 8.88
(2) 化合物 （I I b-1) 2.60 g (7.27匪 ol) のメタノール溶液 3 Omlに、 IN水酸化ナトリウム溶波 21.8ml (21.8mmol) を加えて、 約 3時間半撹拌を続ける。 反応波を酔酸ェチルと水に分配し、 次に水層を 酔酸ェチルと塩酸に分配する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過、 濃縮を行なう。 酢酸ェチルーエーテル— へキサン系より再結晶を行ない、 目的物 （I I a— 4) 2.07 g (6.2 9mmol、 収率 87%) を得る。
融点： 241.5— 243.5°C
:HNMR (MS0) δ :5.95 (d, J=14.6Hz, 1H); 6.77-7.17 (m, 4H); 7. 17-7.35 (m, 2H); 7.41-7.75 Cm, 6H); 9.88 (brs, IE); 12.30 (brs, 1H)
I R (KBr) ： 3680-2000, 3260, 1676, 1620, 1600, 1330, 1314, 1280,
1168, 1155, 997, 752, 719, 591
元素分析値 (%) CI7H15N04Sとして
計算値： C, 61.99; H, 4.59; N, 4.25; S, 9.73
実測値： C, 61.74; H, 4.69; N, 3.95; S, 9.44
(3) (a) 化合物 （I I a— 4) 645mg (1.96mmol) の塩化メチ レン懸濁液 8 mlにォキザリルクロライド 0.6 Oml (6.88mmol) と DM F1滴を加える。 室温で 30分間、 更に 40°Cで 1時間撹拌した後、 反応 液を減圧濃縮して、 酸クロライ ドを得る。 別の容器にヒドロキシルァミン 塩酸塩 695mg (10.0 ffimol) の THF懸濁液 12 mlを用意し、 飽和 NaH C03溶液 8.0mlを加えて室温で 5分間撹拌する。 この溶液に先程調整した 酸クロライ ドの THF溶液 8 mlを加えて、 室温で 30分間激しく撹拌を続 ける。 反応液を酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配して有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄する。 減圧下で濃縮して結晶化すると目的化合物 （I一 4) 400 mg ( 1.16mmoK 収率 59%) が得られる。
!HNMR (DMS0) δ : 5.94 (d, J=14, 4Hz, 1H); 6.73-7.08 (m, 4H); 7. 14-7.30 (m, 2H); 7.43-7.74 (m, 6H); 8.99 (brs, 1H); 9.87 (brs, 1H); 10.74 (brs, 1H)
I R (Nujol) ： 3420-2760. 3300. 3140, 1640, 1595, 1550
元素分析値 (%) C17H16N2O4S'0.2H2Oとして
計算値： C, 58.66; H, 4.76; N, 8.05; S, 9.21
実測値： C, 58.61; H, 4.78; N, 7.94; S, 9.28
(3) (b) 化合物 （I I a— 4) に N—メチルヒドロキシルアミン塩酸 塩を反応させて、 工程 （a) と同様に処理することにより、 目的物 （I— 5) (収率： 89%) が得られる。 分解点： 192.5— 193.5°C 1HNMR (DMS0) δ :3.19 (s, 3H); 6.63-7.12 (m, 4Η)·; 6.71 (d, J=l 4.4Hz, 1H); 7.12-7.30 (m, 2H); 7.40-7.75 (m, 6H); 9.87 (s, 1H); 10. 01 (s， 1H)
I R (KBr) ： 3340, 3060， 2810, 1639, 1594, 1321, 1160， 999, 591, 5 54
元素分析値 (%) C18H18N204Sとして 計算値： C, 60.32; H, 5.06; N, 7.82; S, 8.95
実測値： C, 60.17; H, 5.10; Nr, 7.55; S, 8.72
(3) (c)化合物 （I I a— 4) に o—メチルヒドロキシルアミン塩酸 塩を反応させ、 工程 (a) と同様に処理することにより、 目的化合物 （I -6) (収率： 54%) が得ら 'れる。 融点： 174— 175.5°C
XHNMR (皿 SO) δ :3.65 (s, 3H); 5.77-6.04 Cm, 1H); 6.75-6.94 (m, 2H); 6.94-7.15 On, 2H);7.15-7.30 Cm, 2H) 7.40-7.77 (m, 6H); 9.87 (s, 1H)； 11.24 (s, 1H)
I R (KBr) ： 3680-2320. 3330, 1662, 1620, 1502, 1485, 1448, 1330, 1160, 1092, 1060, 998, 755, 688, 588, 552
元素分析値 （％) C18H18N204Sとして
計算値： C, 60.32; H, 5.06; , 7.82; S, 8.95
実測値： C, 60.17; H'5.14; N.7.87; S, 8.98
実施例 4
Figure imgf000032_0001
Me
Figure imgf000032_0002
(2E) (4£) 一 5— 12- (N—メチルフエニルスルホニルァミノ） フエニル] -2, 4—ペンタジエノヒドロキサム酸 (1-7)
(1) 化合物 （I I b— 1) 1.4 g (3.92.圏 ol) を酢酸ェチル 1 Oml に溶かし、 別に調整したジァゾメタンのエーテノレ溶液を加える。 黄色が消 えなくなつたら、 室温以下で減圧下で濃縮する。 残渣をローバーカラムク 口マトグラフィ一により精製すると目的物 （ I I b— 2) 1. 15 g (3. 1 Ommol 収率： 79%) が得られる。 融点： 107— 109°C
1HNMR (CDCls) δ 1.34 (d, J=7. OHz, 3H); 3.18 (s， 3H); 4.25 (q， J=7. OHz, 2H); 5.99 (d, J=15.2Hz, 1H); 6.71 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1 H); 6.86 (dd, J=15.2, 10.8Hz, 1H); 7.13-7.77 (m， 10H)
I R (Nujol) ： 1705, 1622， 1544
元素分析値 {%) C20H21N04Sとして
計算値： C, 64.66; H, 5.71; N, 3.77; S, 8.63
実測値： C, 64.61; H, 5.69; , 3.79; S, 8.51
(2) 化合物 （ I l b— 2) 320 mg (0.86mmol) の DM SO 4ml— THF 1mlの混合溶液に IN水酸化カリウム溶液 1. 72ml (1. 72mmol) を加えて 2時間撹拌する。 反応液をメチルェチルケトンと 1N塩酸に分配 し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 乾燥、 濾過、 濃縮する。 残渣 を酢酸ェチル 5 mlに溶かし、 ミ リポアを用いて濾過を行ない、 濃縮後エー テルより再結晶すると目的化合物 （ I I a— 5) 228mg (0. 66mmol, 収率 71%) が得られる。
融点： 188— 190°C
]HNMR (D S0) δ 3.14 (s, 3H); 6.04 (d, J=15. OHz, 1H); 6.73 (d d, J=7.8, 1.2Hz, 1H)； 7.02- 7.46 (m, 5H)； 7.76-7.90 (m, 6H)； 12.34 (brs， 1H)
1 R (Nujol) ： 3340-2000, 1678, 1618, 1592
元素分析値 （ ） C18H17N04Sとして
計算値： C, 63.00; H, 5.00; N.4.08; S, 9.37
実測値： C, 62.76; H, 4.99; N, 4.09; S, 9.38 (3) 化合物 （I I a— 5) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させる ことにより目的物 （I— 7) (収率： 71%) が得られる。
IHNMR (CDCls) <5 ： 3.15 (s, 3H); 5.88-6.20 (brm， 1H); 6.66-6.95
Cm, 21)； 7.05-7.87 (m, 細 I R (Nujol) ： 3680-2000, 3180, 1648, 1610
元素分析値 (%) C18¾8N2O4S'0.2C4HloO'0.2H2Oとして
計算値： C, 59.92; H, 5.46; N, 7.43; S.8.51
実測値： C, 59.95; H, 5.52; N, 7.47; S, 8.31
質量分析： LS IMS m/z： 3 δ 9 [Μ+Η] +， 717 [2Μ+Η] + HRLS IMS ： C18H19N204Sとして
計算値： 359.1065
実測値： 359.1066
実施例 5
(2 E) C4E) -5 - (2—フヱニルスルホニルアミノフヱニル） - 2—シァノペンタジエノヒドロキサム酸 （1— 8)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
(1) 化合物 （I I I一 1) 2.09 g (8mmol) のベンゼン溶液 10 Om に卜リフヱ二レンホスホラニリデンァセトアルデヒド 2.92 g (9.5 画 ol) を加えて、 1時間還流する。 反応混合物をシリカゲルクロマトグ ラフィ一にて精製し、 エーテルより結晶化すると目的物 （I I Γ —1) 1.96 g (6.82腿 ol、 収率： 85%) が得られる。 融点： 135— 1 36°C
!HNMR (CDCls) δ : 6.55 (dd, J=15.9, 7.6Hz, 1H); 6.81 (brs, 1H);
7.04-7.18 (m, 1H)； 7.20-7.80 (m, 9H)； 9.52 (d, J=7.6Hz, 1H)
I R (KBr) ： 3260, 2830, 2750, 1672， 1622, 1599
元素分析値 （％) C15H13N03Sとして
計算値： C, 62.70; H.4.56; N, 4.87; S, 11.16
実測値： C, 62.47; H, 4.65; N, 4.80; S, 10.87
(2) 化合物 （I I Γ— 1) 1.87g (6. δ lmmol) のジォキサン溶 液 12 mlにシァノ齚酸ェチルエステル 0.70 Oml (6.58mmol) とピぺ リジン 48 1 (0.49mmol) を氷冷下で加えて、 室温で 8.5時間撹拌 する。 濃縮後、 トルエンより結晶化して粗生成物 （I I b— 3) を得 る。 酢酸ェチルートルエンより再結晶することにより純粋な化合物 （I I b-3) 1.84 g (4.81 mmo 収率： 74%) を得る。 融点： 176 一 178。C
!HNMR (CDCls) 5 ： 1.39 (t, J=7.0Hz, 3H); 4.36 (q, J=7.0Hz, 2H); 6.59 (brs, 1H); 6.92-7.80 (m, 11H); 7.87 (d， 1=11.2Hz, 1H)
I R (KBr) ： 3230, 3130, 2980, 2220, 1718, 1610， 1588, 1568, 1328,
1252, 1165, 1090, 754, 738, 551
元素分析値 (%) C20H18N204Sとして
計算値： C, 62.81; H, 4.74; , 7.33; S, 8.38
実測値： C， 63.11; H，4.92; N, 7.19; S, 8.15
(3) 化合物 （I I b— 3) を実施例 3 (2) と同様に反応させると目的 物 （I I a— 6) (収率： 73%) が得られる。 融点： 241— 244°C 1HNMR CDMSO) δ ： 6.88-7.10 (m, 2H); 7.23-7.44 (m, 2H); 7.44-7. 72 (m. 6H); 7.72-7.92 (m, 2H); 10.00 (fars, 1H)
I R (KBr) ： 3700-2680, 3270, 2220, 1725, 1608, 1582, 1567, 1317, 1195, 1152, 1088, 752, 733
元素分折値 CI8H14N204S*0.2H20として
計算値： C, 60.39; H.4.05; , 7.83; S, 8.96
実測値：C, 60.34; H.4.01; N, 7.82; S, 8.76
(4) 化合物 （I I a— 6) 0.304 g (8.58mmol) を実施例 3
(3) (a) とほとんど同様の操作をする力 最後の精製段階でエーテル で数回洗淨することにより、 ほぼ純粋な化合物 （ I— 8 ) 0.156 g
(4.23mmol、収率 49%) が得られる。 分解点： 150-180°C XHNMR (MS0) δ ： 6.83-7.10 On, 2H); 7.17-7.89 (m, 10H); 9.32 (b rs, 1H); 9.99 (brs, 1H); 11.27 (brs， 1H)
I R (KBr) ： 3680-2280, 3270, 2220, 1635, 1612, 1580, 1449, 1328, 1
158, 1091, 758, 738, 688， 588, 551
元素分析値 C%) C18EI5N304S'0.2H20として
計算値： C, 5796; H，4.16; , 11.27; S, 8.60
実測値： C, 58.07; H.4.15; N, 11.09; S, 8.48
実施例 6
(2E) C4E) (6 E) 一 7— (2—フエニルスルホ^ルァミノフエ ニル） ヘプタトリエノヒドロキサム酸 （ I一 9)
Figure imgf000036_0001
(Ha— 7) (1 -9) (1) 窒素気流下、 ジイソプロピルァミン 1.76 ml (12.6關 ol) の T HF溶液 3 Omlに n—ブチルリチウム （1.6 Mへキサン溶液、 7.90 ml, 12.6mmol) を— 20°Cで加える。 0°Cで 20分間撹拌を続けた後、 一
78 °Cに冷却しメチル （2E、 4 E) —6—ジメ トキシホスフィニレン一 2, 4—へキサジエノエート 2··68 g (11.4mmol) の THF溶液 20m 1を 20分かけて滴下する。 一 78°Cのまま、 30分間撹拌を続けて、 次 に— 50°Cで化合物 （I I I—1) 0.998 g (3.82匪 ol) の THF 溶液 1 Oralを 15分かけてゆつく り滴下する。 約 1.5時間で室温まで昇 温し、 反応液に塩化アンモニゥム溶液と酢酸ェチルを加える。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濾過、 濃縮をする。 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム一メタノールより再結晶すると目的 物 （I I b— 4) 0.733 g (1.99隨 ol、 収率 52%) が得られる。 融点： 189.5— 191°C
iHNMR (CDCls) (400 MHz) (5 ： 3.77 (s, 3H); 5.93 (d, J=15. 3Hz, 1H); 6.38 (dd, J=14.4, 11.2Hz, 1H); 6.51(dd, J=14.4, 10.5Hz, •1H); 6.54 (s, 1H); 6.55 (d, J=14.4Hz, 1H); 6.63 (dd, J=14.4, 10.5Hz, 1H); 7.17-7.26 (m, 3H); 7.33 (dd, J=15.3, 11.2Hz, 1H); 7.40-7.49 (m, 3H); 7.52-7.58 (m, 1H); 7.69-7.76 (m, 2H)
I R (Nujol) ： 3260, 1710, 1626, 1608, 1330, 1222, 1162, 1138, 109
0, 1008, 760, 739, 722, 602, 555
元素分析値 (%) C2oH19NO4S*0.2H2Oとして.
計算値： C, 64.40; H, 5.24; N, 3.75; S, 8.59
実測値： C， 64.56: H, 5.06; N, 3.77; S, 8.54
(2) 化合物 （I l b— 4) 0.500 g (1.35mmol) のメタノール懸 濁液 5. Omlに 1N水酸化カリウム溶液 2.7ml (2.7mmol) を加えて、 室温で 1晚撹拌を続ける。 原料が残っている場合は、 DMS02. Oml. IN水酸化カリウム溶液 1.35ml (1.35匪 ol) を加えて、 40°Cで 4. 5時間撹拌を続ける。 反応液を酢酸ェチルー水に分配し、 有機層を水で洗 浄し、水層を合わせて 2 N塩酸と酢酸ェチルに分配する。 有機層を水で 3 回、飽和食塩水で 1回洗浄後、 乾燥、 濾過、 濃縮を行なう。 酢酸ェチルー メタノールより再結晶することにより、 目的物 （I l a— 7) 0.333 g (0.938mmol、 収率 69%) を得る。 分解点： 233.0— 234. 5°C
XHNMR (D SO) d： 5.93 (d, J=15.2Hz， IB); 6.51 (dd, J=14.2.11.2 Hz, IH); 6.60-7.00 Cm, 4H);7.10-7.40 On, 3H); 7.46-7.72 On, 6H); 9. 88 (brs, lH)r 12.24 (brs, IE)
I R (iiujol) ： 3255, 1688, 1678, 1622, 1607, 1592, 1330. 1275, 116
0, 1155, 1001, 756, 734
元素分析値 (%) C19H17N04Sとして
計算値： C, 64.21; H, 4.82; Nr, 3.94; S, 9.02
実測値： C, 64.13; H, 4.85; N, 4.02; S, 8.84
(3)化合物 （I I a— 7) を実施例 3 (3) (a) とほとんど同様に反 応させ、 最後の精製段階でエーテルで 6〜 8回程度洗浄すると目的化合物
(1— 9) が得られる （収率： 60%)。 分解点： 172.5— 175.5 °C
^NMR (DMSO) (5 :5.92 (d, J=15.1Hz, IH); 6.37-7.02 (m， 5H); 7. 06-7.40 (m, 3H); 7.46-7.80 Cm, 6H); 8.98 (brs, IH); 9.85 (brs, 1 H); 10.68 (brs, IH)
I R CNujol) ： 3285, 1653, 1622, 1607, 1598, 1568, 1146, 1087, 104 2, 755, 739 元素分析値 （％) C19H18N204Sとして
計算値： C, 61.61; H, 4.90; N, 7.56; S, 8.65
実測値： C, 61.56; H, 5.02; Ν', 7.34; S, 8.44
実施例 7
(2 Ε) (4Ε) -5- (3—フヱニルスルホニルアミノフヱニル） ぺ ンタジエノ ヒ 卜"口キサム酸 （ 1— 10)
Figure imgf000039_0001
(1) 化合物 （I I I一 2) を実施例 3 (1) と同様に反応させた。 粗生 成物は cis、 transの混合物であったので、 シリカゲルクロマトグラフィー で試薬の除去を行ない、 2回の口一バーカラムクロマトグラフィ一で目的 物 trans体の化合物 （I l b— 5) の分離を行なった （収率： 21 %) 。 融点： 105— 106 °C
1HNMR (CDCla) <5 ： 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H); 4.23 (q, J=7.2Hz, 2 H); 5.99 (d, J=15.2Hz, 1H); 6.68-6.92 (m, 3H); 6.92-7.09 (m, 1H); 7.13-7.30 Cm, 3H)； 7.30-7.62 (m, 4H)； 7.72-7.86 (m, 2H)
I R (KBr) ： 3220, 2980, 1682, 1628, 1581, 1340, 1330, 1248, 1180,
1157, 989, 685, 581， 550
元素分析値 (%) C19H19N04S*0.1H20として
計算値： C, 63.53; H'5.39; N，3.90; S, 8.92
実測値： C, 63.45; H, 5.25; N, 3.96; S, 8.91
(2) 化合物 （l i b— 5) 291 mg (0.813mmol) の DM SO溶液 3 Omlに IN水酸化ナトリウム溶液 1.64 ml (1.64mmol) を加えて、 室温で 2時間撹拌する。 反応液をまず酢酸ェチルと水に分配した後、 水層 を酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配する。 有機層を水で 3回、 飽和食塩水で 1 回洗浄した後、 乾燥、 濾過を行なう。 減圧下で濃縮を行ない、 結晶化する と目的物 （I I a— 8) 228mg (0.693匪 ol、 収率 85%) が得ら れる。
融点： 188— 190°C
1HNMR (DMSO) ： 6.04 (d, J=15.2Hz, 1H); 6.87-7.10 Cm, 3H); 7. 16-7.41 (m， 4H): 7.48-7.68 (m, 3H)； 7.72-7.85 Cm, 2H) 10.38 (brs, IE); 12.25 (brs, 1H)
I R (KBr) ： 3680-2000, 3239, 1678, 1610, 1530, 1328， 1309, 1270, 1152, 1155. 1091, 998, 685, 581, 549
元素分析値 （％) C17H15N04Sとして
計算値： C, 61.99; H, 4.59; N, 4.25; S, 9.73
実測値： C, 61.89； H, 4.69； N, 4.17； S, 9.57
(3) 化合物 （I I a— 8) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させる ことにより化合物 （I一 10) (収率： 86%) を得る。
分解点： 94-111°C
IHNMR (DMSO) δ :6.01 (d， J=14.8Hz, 1H); 6.75-6.95 (m, 2H); 6. 95-7.10 (m, 1H)； 7.10-7.35 (m， 4H)； 7.46-7.69 (m, 3H)； 7.69-7.87 ( m, 2H)； 8.98 (brs, 1H)； 10.35 (s, 1H)； 10.74 (s, 1H)
I R (KBr) ： 3680-2000, 1642, 1612, 1580
元素分析値 (%) C17H16N204S'0.1H20'0.25C4H100として
計算値： C, 59.28; H, 5.17; N, 7.68; S, 8.79
実測値： C, 59.21; H, 5.18; N, 7.90; S, 8.79 質量分析
LS IMSm/z = 345 [M + H] 十、 689 [2 M + H] +
HRL S IMS ：
C17H17N204Sとして
計算値： 345.0908 '
実測値： 345.0911
実施例 8
(2 E) (4 E) - 5 - [3— （N—メチルフヱニ スルホニルァ フエニル） ペンタジエノヒ ドロキサム酸 （1— 11)
Figure imgf000041_0001
HeNS02Ph (Π a - 9) MeNS02Ph ( I -11)
(1) 化合物 （I I b— 5) を実施例 4 (1) と同様に反応させ、 シリカ ゲルクロマトグラフィ一にて精製することにより、 化合物 （I I b— 6) (収率： 85%) を得る。 融点： 103— 105°C
!HNMR (CDC13) 5 : 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H); 3.19 (s, 3H); 4.23 (q, J=7.2Hz, 2H); 5.99 (d, J=15.2Hz, 1H); 6.66-6.91 (m, .2H); 6.91-7.0
6 (m, 1H); 7.14-7.68 On, 9H)
I R (KBr) ： 2980, 1700, 1620, 1577. 1345, 1331, 1309, 1241, 1176,
1165, 1132, 1009, 830, 729， 688, 590, 562
元素分析値 （％) C20H21N04Sとして
計算値： C, 64.67; H, 5.70; N, 3.77; S, 8.63 実測値： C, 64.74; H 80; f .74; S, 8.36
(2)化合物 （I I b— 6) を実施例 7 (2) と同様に加水分解反応に付 すことにより、 化合物 （I I a— 9) を得る （収率： 70%) 。
融点： 165— 169 °C
XHNMR (DMSO) d： 3.16 (s; 3H)r 6.02 (d, J=15.0Hz, 1H); 6.92-7. 17 On, 3D； 7.20-7.43 (m, 3H)； 7.43-7.80 Cm, 6H)； 12.31 (brs, 1H) I R C Br) ： 3680-2000, 3000, 1683, 1612, 1578, 1445, 1349, 1308,
1272, 1256, 1168, 1151, 995, 729, 689， 588, 561
元素分析値 ( ) C18H17fi04Sとして
計算値： C, 62.96; H, 4.99; N, 4.08; S, 9.34
実測値： C, 62.69; H, 5.12; , 4.03; S, 9.05
(3)化合物 （I I a— 9) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させる 'ことにより目的化合物 （I一 11) を得る （収率： 81%) 。
^NMR (DMSO) d： 3.15 (s, 3H); 6.01 (d, J=14.8Hz, 15); 6.80-7. 42 (m， 6H)； 7.42-7.83 (m, 6H)； 9.00 (s, 1H)； 10.78 (s, 1H)
I R CKBr) ： 3700-2000, 1645, 1612
質量分析
LS IMS mXz = 359 [M+H〕 +、 717 [2M+H] +
HRLS IMS： C18H19N204Sとして
計算値： 359.1065 .
実測値： 359.1072 '
実施例 9
(2 E) (4E) -5- (4一フエニルスルホニルァミノフエニル） ぺ ンタジエノヒドロキサ厶酸 （1— 12)
Figure imgf000043_0001
(3) PhS02NH (1 -12)
(1) 窒素気流下、 4—エトキシカルボ二レン一 2—プロべ二レン卜リフエ 二レンホスホニゥ厶ブロマイ ド 7.08 g (15.5龍 ol) の THF懸濁液
5 Omlに力リウム tert—ブトキサイ ド 1.68 g (15. Ommol) を 0°Cで 加えて、 室温で 30分間撹拌する。 再び、 0°Cに冷却し化合物 （I I I— 3) 1.31 g (5.01匪 ol) の THF溶液 15 mlを 5分かけて滴下し、 0°Cのまま 30分間撹拌する。 室温で 3時間、 加熱還流下 1晚反応を続け た後、 反応液を酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄する。 乾燥、 濾過、 濃縮後シリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 エーテル—へキサン一酢酸ェチルより再結晶すると化合物 （l i b -7) 0.343 g (0.96 Ommol, 収率 19%) が得られる。 融点： 1
66-169°C
VHNMR (CDCls) 5 ： 1.31 (t， J=7.2Hz, 3H); 4.22 (q, J=7.2Hz, 2
H); 5.96 (d, J=15.2Hz, 1H); 6.66-6.86 (m, 2H); 6.95 (brs, 1H); 7.0
2-7.12 (m, 2H); 7.29-7.61 (m, 6H); 7.76-7.86 (m, 2H)
I R (KBr) ： 3210, 1682, 1623, 1602, 1510, 1470, 1370, 1344, 1332,
1310, 1252, 1155, 1142， 1088, 998, 918， 844， 575
元素分析値 (%) C19H19N04S*0.1H20として
計算値： C, 63.52; H, 5.39; N, 3.80; S, 8.92 実測値： C, 63.41; H,5.51; N, 3.80; S, 8.97
(2)水酸化ナトリウム溶液を用いて、 化合物 （I l b— 7) を実施例 6
(2) と同様の方法で加水分解すると化合物 CI I a— 10) が得られる (収率： 92%)。 分解点： 261— 270°C
1HNMR (固) 5： 5.94 (d; J=15.2Hz, 1H); 6.84-7.06 (m, 2H); 7. 06-7.20 On, 2H); 7.20-7.37 (m, 1H); 7.37-7.49 (m， 2H); 7.49-7.68 ( m, 3H); 7.74-7.86 (m, 2H)
I R ( r) ： 3680-2000, 3280, 1670, 1618, 1600, 1508
質量分析
LS IMS m/z = 330 CM+H] +、 659 [2M+HJ +
HRLS IMS： C17E16N04Sとして
計算値： 330.0799
実測値： 330.0797
(3)化合物 （I I a— 10) を実施例 3 (3) (a) と同様の操作を行 ない、 更にエーテルで洗狰すると目的化合物 （I一 12) が得られる （収 率： 49%) 。 分解点： 171— 175°C
JHNMR (D S0) δ：
5.94 (d, J=15.0Hz, 1H); 6.74-7.28 (m, 5H); 7.35-7.49 (m, 2H); 7.49 -7.67 On, 3H); 7.72-7.84 (m, 2H); 8.95 (brs, IB); 10.20-10.90 On, 2H)
I R (KBr) ： 3280, 3140, 2930, 2860, 1645, 1610, 1598, 1508 元素分析値 (%) C1TH16N204S'0.1H20として
計算値： C, 58.98； H, 4.72; N, 8.09； S, 9.26
実測値： C, 58.91; H, 4.71; N, 8.12; S, 9.04
実施例 10 (2 E) (4E) — 5— （4, 5—ジメ トキシー 2—フエニルスルホニ ルアミノフエニル） ペンタジエノヒ ドロキサム酸 （1— 13) および （2 E) (4 E) -5- (4, 5—ジヒ ドロキシ一 2—フエニルスルホニルァ ミノフヱニル） ペンタジエノヒ ドロキサム酸 （1— 14)
Figure imgf000045_0001
(1)化合物 （I I I一 4) を実施例 3 (1) と同様に反応させて、 化合 物 （I I b— 8) を得る （収率： 74%) 。 融点： 199— 201°C ^NMR (CDCls) (5： 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.24 (q, J=7.2Hz, 2H);'5, 89 (d， J=15.2Hz, 1H); 6.43 (s, 1H); 6.43-6.73 (m, 2H); 6.65 (s, 1H);6.93 (s, 1H); 7.16 (dd, J=15.2Hz, 1 0.2Hz, 1H); 7.38-7.62 (m, 3H); 7.65-7.78 (m, 2H)
I R (Nujol) ： 3280, 3200, 1702, 1692, 1622, 1602, 1519
元素分析値 （％) C21H23NO6S'0.2H2Oとして
計算値： C， 59.89; H, 5.61; N, 3.33; S, 7.61
実測値： C, 59.79; H, 5.49; N, 3.45; S, 7.37
(2) 化合物 （I l b— 8) 2.09 g (5.01 mmol) の DM SO溶液 1 0 mlに 1 N水酸化力リゥム溶液 10.0 ml (10.0 mmol) を加えて室温で 2時間、 45°Cで 1時間撹拌する。 反応液をメチルェチルケトンと 2 N塩 酸に分配し、 有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄し、 各水層から酢 酸ェチルで抽出しなおす。 有機層を合わせて、 乾燥、 濾過、濃縮を行ない、 粗結晶をエーテルで洗浄すると目的物 （I I a— 11) 1.90 g (4.8 8mniol、 収率： 98%) を得る。
融点： 237— 240 °C
1HNMR (DMS0) δ： 3.55 (s， 3D; 3.79 (s, 3H); 5.87 (d， J=15.0Hz, 1H); 6.40 (s, 1H); 6.75- 6.97 (m, 2H); 7.06 (ddd, J=15.0, 8.0, 3.0Hz, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.45-7.74 (m， 5H); 9.68 (brs, 1H); 12.20 (brs, ID
I R (Nujol) ： 3275, 1682, 1622， 1600, 1520
元素分折値 （％) C19H19N06Sとして
計算値： C， 58.59: H'4.93; N, 3.60; S, 8.23
実測値： C, 58.56; H,5.20; N, 3.53; S, 7.93
(3) 化合物 （I I a— 11) 779mg (2.0 Ommol) の塩化メチレン 懸濁液 8. Omlにォキザリルクロリ ドのみ加えて、 ガスの発生が見られな い時のみ、 DMF 1滴加える。 その後、実施例 3 (3) (a) とほとんど 同様に反応させることにより目的化合物 （1— 13) 524mg (1.30m mol、 収率： 65%) が得られる。 融点： 218— 220°C
iHNMR (DMSO) 5： 3.55 (s， 3H); 3.79 (s, 3H); 5.89 (d, J=14.0Hz, IE); 6.39 (s, 1H); 6.66-7.09 (in, 3H); 7.17 (s, 1H); 7.45-7.73 (m， 5H)； 8.96 (brs, 1H)； 9.65 (brs, 1H)； 10.71 (brs, 1H)
I R (Nujol) ： 3305, 3120, 1638, 1594, 1516
元素分析値 (%) CI9H2()N206Sとして
計算値： C, 56.42; Η, 4.99; Ν, 6.93; S, 7.93 実測値： C, 56.18; H, 5.12; N, 6.90; S， 7.68
(4) 窒素気流下、 化合物 （1— 13) 202mg (0.50 Omol) の塩化 メチレン懸濁液 30mlに三臭化ホウ素 95 1 (l. O Ommol) を室温で 加えて、 一晚撹拌を続ける。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 水で 2回、 食塩水で 1回洗浄後、 乾燥、 濾過、 濃縮をする。 得られた粗生 成物をエーテルで洗浄すると目的物 （1— 14) 0. 123 g (0.327 匪 ol、 収率： 65%) が得られる。
!HNMR (D S0) δ : 5.83 (d, J=14.6Hz, 1H); 6.33-6.74 (m, 3H); 6. 76-7.01 (m, 2H); 7.37-7.71 (m, 5H); 8.60-9.75 (m, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.48 (s, 1H); 9.52 (s, 1H); (s, 1H)
I R (Nujol) ： 3450, 3315, 3120, 1640， 1622, 1595, 1515
元素分析値 {%) C17H16N2O6S'0.5H2Oとして
計算値： C， 52.97; H, 4.45; N, 7.27; S, 8.32
実測値： C, 52.75; H, 4.40; N, 6.95; S, 8.27
実施例 11
(2 E) - (1ーフヱニルスルホニルインドール一 2—ィル） プロぺノ ヒドロキサム酸 （I 5)
(1) COOHe (2)
Figure imgf000047_0001
S02Ph (m— 5) S02Ph (Π b - 9)
Figure imgf000047_0002
(1) 窒素気流下、 ホスホノ酢酸トリメチル 1.75 ml (10.8 minol) の THF溶液 5 Omlに水素化ナトリウム 60% (油状） 0.420 g (10. 5mmol) を 0°Cで一気に加える。 室温で 1時間撹拌した後、 化合物 （I I 1-5) 1.03 g (3.62mmol) の THF溶液 12mlをゆつくり加える' 室温で 60分間撹拌した後、 反応液を酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗淨後、 乾燥、 濾過、 濃縮を行なう。 残渣をシ リ力ゲルク口マトグラフィ一にて精製後、 塩化メチレン一エーテル一へキ サンから再結晶することにより化合物 （I I b— 9) 0.872 g (2.5 5匪 ol、 収率： 71%) を得る。
融点： 140_142°C
IHNMR (CDC13) 5： 3.85 (s， 3H); 6.38 Cd, J=16.0Hz, 1H); 6.98 (s, IE); 7.21-7.57 (m, 6H); 7.70-7.80 (m, 2H); 8.23 Cdd, J=8.4, 10 Hz, IE); 8.39 (dd, J=16.0, 1.0Hz, 1H)
I R (KBr) ： 3060, 2950, 1709, 1625, 1580, 1542, 1369, 1332, 1222，
1208, 1167, 738, 725, 585, 568
元素分析値 i%) C18H15N04Sとして
計算値： C, 63.33; H, 4.43; N, 4.10; S, 9.39
実測値： C, 63.32; H, 4.52; N, 4.10; S， 9.46
(2)水酸化ナトリウム溶液を用いて、 化合物 （I l b— 9) を実施例 6 (2) と同様に反応させると、 化合物 （I I a— 12) を得られる （収 率： 40%) 。 融点： 214— 218°C
XHNMR (MSO) d： 6.60 Cd, J=15.8Hz, 1H); 7.23-7.80 Cm, 9H); 8. 12 (d, J=8.4Hz, 1H)； 8.22 (dd, J=15.8Hz, 0.7Hz, 1H)； 12.70 (brs, 1 H)
I R (KBr) ： 3660-2000, 1681, 1620, 1542， 1448, 1418, 1378, 1330, 1270, 1225, 1191， 1172, 1145, 758, 585, 565
元素分析値 （％) C17H13N04Sとして 計算値： C， 62.37; H, 4.00; N, 4.28; S, 9.79
実測値： C, 62.46; H, 4.14; N, 4.38; S, 9.51
(3) 化合物 （I I a— 12) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させ て化合物 （1— 15) (収率： 93%) を得る。 分解点： 179— 184 °C
1HNMR (DMSO) 5： 6.47 (d， J=15.8Hz, 1H); 7.22 (brs， 1H); 7.24- 7.80 On, 8H); 7.95-8.16 (m, 2H); 9.19 (brs， 1H); 10.91 (brs, 1H) I R (KBr) ： 3680-2400, 3370, 3120, 2860, 1658, 1618, 1445, 1358， 1170, 1145, 1086, 755, 728, 581, 568
元素分析値 (%) C17H14N204Sとして
計算値： C， 59.64; H, 4.12; N.8.18; S, 9.36
実測値： C， 59.37; H, 4.18; N, 7.92; S, 9.11
実施例 12
_(2 E) (4 Z) - 5 - (1ーフヱニルスルホニルインドールー 2—ィ ル） ペンタジエノヒ ドロキサム酸 （1— 16) および （2 E) (4 E) 一 5— （]ーフヱニルスルホニルインドール一 2—ィル） ペンタジエノヒ ド ロキサム酸 （I一 17)
Figure imgf000050_0001
(1)化合物 （I I I一 5) を実施例 3 (1) と同様の反応に付す。 得ら れた反応混合物は、 シス体 （I I b— 10) とトランス体 （I I b— 11) の混合物であるので、 まず試薬由来の副生成物をシリカゲルクロマトグラ フィ一により除去したのち、 ローバーカラムクロマトグラフィーにてシス 体 （I I b— 10) とトランス体 （I I b— 11) の分離を行なう。
(I I b-10)収率： 57%
融点： 108— 111°C
^NMR (CDC13) (J :1.28 (t, J=7.0Hz, 3H); 4.20 (Q, .0HZ, 2H); 6.12 (d, J=15.2Hz, 1H); 6.54 (t, J=ll.5Hz, 1H);' 6.67 (s, 1H); 7.13-7.83 (m, 10H); 8.21 (d, J=8.6Hz, 1H)
I R ( r) ： 2970, 1708, 1620, 1580, 1445, 1367, 1263, 1250, 1171, 1141, 1088, 1040, 1032, 721, 689, 598, 562
元素分析値 （％) C21HI9N04Sとして 計算値： C, 66.13; H, 5.02; N, 3.67; S, 8.40
実測値： C， 65.98; H'5.03; N, 3.86; S, 8.14
(I l b— 11) 収率： 6%
融点： 120— 122°C
1HNMR (CDCls) : 1.34 (t, J=7.2Hz, 3H); 4.26 (q, J=7.2Hz, 2H); 6.01 (d, J=15.2Hz， 1H); 6.81 (ddd, J=15.5, 11.1, 0.7Hz, 1H); 6. 92 (s, 1H); 7.17-7.66 (m, 8H); 7.66-7.78 (m, 2H); 8.21 (d， J=8.2Hz, 1H)
I R (KBr) ： 3060, 2980, 1701, 1628, 1541， 1445， 1368， 1308， 1242, 1181, 1170， 1151, 1131， 745， 588, 564
元素分析値 (%) C21H19NO4S'0.2H2Oとして
計算値： C, 65.51; H, 5.08; N, 3.64; S, 8.33
実測値： C, 65.51; H, 5.06; N, 3.68; S, 8.44
(2)化合物 （I l b— 10) 0.593 g (1.55態 ol) の塩化メチレ ン溶液 8.0 mlにヨウ素 0.121 g (0.475mmol) を加えて、 室温で
2日間撹拌する。 反応液を酢酸ェチルとチォ硫酸ナトリウム溶液に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濾過、 濃縮を行なう。 粗生成物をシ リカゲルクロマトグラフィーおよびローバ一カラムクロマ卜グラフィ一よ り精製すると目的物 （I l b— 11) 0.194 g (0.509mmol、 収 率： 33%) が得られる。
(3)化合物 （I I b— 10) および （I I b— 11) をそれぞれ実施例 7 (2) と同様に加水分解反応に付すことにより、 化合物 （I I a— 13) (収率： 68%) および化合物 （I I a— 14) (収率： 43%) が得ら れる。
化合物 （I I a— 13) ： 融点： 196— 199°C
JHNMR (MSO) (5 : 6.21 (d, J=15.2Hz, 1H); 6.74 (t J=ll.7Hz, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.15 (d, J=ll.4Hz, 1H); 7.23-7.78 (m, 9H); 8.12 (d, J=8.2Hz, lH)r 12.43 (brs, 1H)
I R (KBr) ： 3680-2000, 1678, 1615, 1580, 1371, 1278, 1174, 1039, 721， 590， 568, 551
元素分析値 (%) C19H15N04Sとして
計算値： C, 63.92; H, 4.35; N, 3.92; S, 8.98
実測値： C, 63.92; H, 4.60; N, 3.88; S， 8.93
化合物 （I I a— 14) ：
分解点： 202-210°C
^NMR CDMS0) δ : 6.01 (d, J=15.0Hz, 1H); 7.11 (dd, J=15.2, 11.2 Hz, 1H); 7.22-7.64 (m, 9H);7.68-7.87 (m, 2H); 8.11 (d, J=8.0Hz, 1H) I R (KBr) ： 3700-2000, 1688, 1612, 1582, 1448, 1378, 1308, 1265, 1182, 1170, 1152, 1090, 745, 588, 570, 560
LS IMS m/z = 354 [M+H] +、 707 [2M+H] +
HRS IMS ： C19H16N04Sとして
計算値： 354.0799
実測値： 354.0799
(4) 化合物 （I I a— 13) および （I I a— 14.) をそれぞれ実施例 7 (3) と同様に反応させると目的化合物 （1— 16) (収率： 95%) および（1—17) (収率： 81%) が得られる。
化合物 （1— 16)
分解点： 152— 156°C !HNMR (DMSO) <5 : 6.17 (d, J=15.0Hz, IH); 6.69 (t, J=ll.6Hz, IH); 6.82 (s， IH); 7.06 (d， J=ll.2Hz, IH); 7.20-7.75 (m, 9H); 8.11 (d, J=8.2Hz, IH); 9.02 (brs, IH) ;10.82 (brs, IH)
I R (Nujol) ： 3330, 1626, 1590, 1558
質量分析
LS IMSm/z = 369 [M+H] +、 737 [2 M+H] +
HRLS IMS : C19H17N204Sとして
計算値： 369.0908
実測値： 369.0909
化合物 （I一 17)
分解点： 149一 158°C
1HNMR (DMSO) 5： 6.07 (d, J=15.0Hz, IH); 7.10 (dd, J=15.2, 11.0 Hz, IH); 7.20-7.72 (m， 10H); 7.72-7.90 On, 2H); 9.04 (brs, IH); 10. 81 (brs, IH)
I R (EBr) ： 3680-2100, 1632, 1600, 1535， 1448， 1379, 1171, 1091， 1050, 989, 748, 588, 568, 556
元素分析値 (%) C19H16N2O4S*0.3H2Oとして
計算値： C, 61.05; H, 4.48; N, 7.49; S, 8.58
'実測値： C, 61.15; H, 4.60; N, 7.28; S, 8.36
実施例 13
(2 E) 一 5— [3- (フヱニルスルホニルァミノ） フエニル] ベント _2—ェンー 4一イノヒ ドロキサム酸 （I一 18)
Figure imgf000054_0001
NHS02Ph (E a-15) NHS02Ph (I -18)
(1) 化合物 （I I I一 6) を実施例 11 (1) と同様に反応させて、 ィ匕 合物 （I l b— 12) を得る （収率： 81%) 。 融点： 134— 137で rHNMR (CDCls) (5 ： 3.79 (s, 3H); 6.30 (d, J=16. OHz, 1H); 6.93 (b rs, 1H); 6.95 (d, J=16. Oz, 1H); 7.04-7.32 (m, 4H); 7.37-7.64 (m， 3 H); 7.71-7.86 (m, 2H)
I R CKBr) ： 3230, 2190, 1692， 1613, 1599, 1578, 1468, 1445, 1330, 1291, 1175, 1155， 1089, 952, 681， 582, 516
元素分析値 O ： C18H15N04S'd5H20として
計算値： C, 61.70; H, 4.60; N, 4.00; S, 9.15
実測値： C， 61.87; H.4.47; N, 3.98; S, 9.09
(2) 化合物 （I l b— 12) を実施例 7 (2) と同様に加水分解反応に 付して、 化合物
(I I a-15) を得る （収率： 77%) 。
融点： 187— 188°C
XHNMR (DMS0) δ：
6.34 (d, J=15.9Hz, 1H); 6.90 (d, J=15.9Hz, 1H); 7.07-7.40 On, 4E); 7.47-7.70 (m, 3H)； 7.70-7.85 (m, 2H)； 10.55 (brs, 1H)； 12.76 (brs, 1H) I R (KBr) ： 3660-2020, 3250, 2190, 1680, 1610, 1578, 1500 元素分析値 (%) C17H13N04S'0.2H20として
計算値： C, 61.70; H, 4.08; N.4.23; S, 9.69
実測値： C， 61.95; H, 4.22; N, 4.12; S, 9.44
(3) 化合物 （I I a— 15) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させ ると目的化合物 （I一 18) が得られる （収率： 100%) 。
!HNMR (DMS0) δ
6.33 (d, J=15.5Hz, 1H)； 6.74 (d, J=15.5Hz, 1H)； 7.05-7.37 (ι, 4H)；
7.48-7.70 (m, 3D; 7.70-7.85 (m, 2H): 9.26 (brs, 1H); 10.2-11.1 (m, 2H)
I R (KBr) ： 3680-2000, 2198, 1648， 1612， 1578
質量分析
LS IMS m/z = 343 [M + H] +、 685 [2M + H] +
HRL S IMS ： C17H15N204Sとして
計算値： 343.0752
実測値： 343.0755
実施例 14
(2 E) - 5 - 「― 3— (N—メチルフヱニルスルホニルァミノ） フ ル] ペントー 2—ェン一 4一イノヒドロキサム酸 （1— 19)
Figure imgf000056_0001
Ke-N-S02Ph (Ha - 16) e-N-S02P (1-19)
(1) 化合物 （I l b— 12) 0.538 g (1.58mniol) のアセトン溶 液 10. Onlに炭酸カリウム 1.09 g (7.89mmol) とジメチル硫酸 0. 450ml (4.75mmol) を加えて、 1時間還流する。 炭酸カリウムを濾 過して除き、 反応液を酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配する。 有機層を水と飽 和食塩水で洗淨後、 乾燥、 濾過、 濃縮する。 エーテル一塩化メチレンより 再結晶すると化合物 （l i b— 13) 0.442 g (1.24mmol. 収率： 79%) が得られる。
融点： 91-92°C
^NM (CDCI3) 5 :3.17 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 6.30 (d, J=15.8H z， 1H); 6.95 (d, J=15.8Hz, IE); 7.10-7.67 (m, 9H)
I R (KBr) ： 3060, 2945, 2190, 1711, 1620, 1588, 1570, 1445, 1358,
1352, 1318， 1170, 1153. 1088, 762, 729， 689, 582, 565
元素分析値 ί%) C19H17NO4S'0.2H2Oとして
計算値： C, 63.57； H, 4.89； N, 3.90： S, 8.93
実測値： C, 63.73; H, 4.80; N, 3.88; S, 8.82
(2) 化合物 （I I b— 13) を実施例 7 (2) と同様に加水分解反応に 付すことにより化合物 （I I a— 16) を得る （収率： 86%) 。
融点： 160— 162°C !HNMR (DMSO) <5 ： 3.15 (s, 3H); 6.35 (d, J=15.8Hz, IB); 6.90 (d, J=15.8Hz, 1H); 7.16-7.30 (m, 2H); 7.35-7.79 (m, 7H)
I R (KBr) ： 3640-2040, 2195, 1700, 1612, 1572
元素分析値 （％) C18H15N04Sとして
計算値： C, 63.33; H, 4.43; N, 4.10; S， 9.39
実測値： C, 63.07; H, 4. 3; N, 4.12; S, 9.31
(3) 化合物 （I I a— 16) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させ ると、 目的化合物 （1—19) が粉末として得られる （収率： 100%) 。 iHNMR (DMSO) δ 3.15 (s, 3H); 6.34 (d， J=15.7Hz, 1H); 6.74 (d, J=15.7Hz, 1H); 7.14-7.29 (m， 2H); 7.33-7.78 (m, 7H); 9.24 (brs, 1H); 10.90 (brs, 1H)
I R (KBr) ： 3680-2040, 2190, 1650, 1611， 1570
質量分析
LS IMS m/ z = 357 [M + H] +、 713 [2M+H] +
HRLS IMS ： C18H17N204Sとして
計算値： 357.0908
実測値： 357.0910
実施例 15
(2 E) (4E) -5- (3' 一フエニルスルホニルァミノ一 2' —ナ フチル） ペンタジエノヒ ドロキサム酸 （I一 20)
Figure imgf000058_0001
(m-7)
Figure imgf000058_0002
(1)化合物 （I I I一 7) を実施例 3 (1) と同様に wi t t i g反応 に付して、 得られた粗生成物をローバーカラムクロマトグラフィーにて精 製後、醉酸ェチルーへキサンより再結晶して目的化合物 （I I b— 14) を得る （収率： 74%)。 融点： 155— 156°C
!HNMR (CDCls) δ :1.34 (t, J=7. OHz, 3H); 4.26 (q, J=7.0Hz, - 2H); 5.97 (d, J=15.2Hz, 1H); 6.63 (s, IE); 6.74 (dd， J=15.2Hz, J=l 0.0Hz, 1H); 6.86 (d, J=15.2Hz) ; 7.22-7.59 Cm, 6H)； 7.68-7.83 (ra, 5H); 7.93 (s, 1H)
I R (Nujol) ： 3280, 1687
元素分析値 (%) C23H21N04Sとして
計算値： C, 67.79; H, 5.19; 1 .44; S, 7.87
実赚： C, 68.02; H.5.31; N, 3.51; S, 7.68
(2)化合物（I I b— 14) を実施例 7 (2) と同様の方法で、水酸化 力リゥムを用いて加水分解すると粗生成物が得られる。 これを酢酸ェチル —エーテルより再結晶すると目的化合物 （I I a— 17) が得られる （収 率： 99 。
分解点： 254— 256°C
iHNMR (D SO) 5： 5.97 (d, J=14.8Hz, 1H); 6.97-7.22 (m， 3K); 7. 43-7.95 (m, 10H); 8.24 (s, 1H); 9.97-10.13 (m, 1H); 12.13-12.45 (m, 1H)
I R (Nujol) ： 3250, 1680, 1614
元素分析値 (%) C21H17NO4S*0.25H2Oとして
計算値： C, 65.70; B, 4.59; N, 3.65; S, 8.35
実測値： C， 65.77; H, 4.70; N, 3.65; S, 8.26
(3)化合物 （I I a— 17) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させ ると粗結晶が得られる。 これをメタノ一ルーエーテルから再結晶すると目 的化合物 （I一 20) が得られる （収率： 46%) 。 分解点： 197— 1 99°C
1HNMR (DMS0) δ： 5.92-6.04 (m, 1H); 6.94-7.13 (m, 3H); 7.42-7. 92 (m, 10H); 8.24 (s. 1H); 9.00 (s, 1H); 9.97-10.10 (m, 1H); 10.75 (s， 1H)
I R (Nujol) ： 3300, 3140, 1639, 1592
元素分析値 （％) C21H18N2O4S'0.4H2Oとして
計算値： C, 62.80; H, 4.72; N, 6.97; S, 7.98
実測値： C, 62.85; H, 4.78; N, 6.99; S, 7.71
実施例 16
(2 E) (4 Z) 一 5— C3' 一 （N—メチルフエニルスルホニルアミ ノ） 一 2' —ナフチル] ペンタジエノヒ ドロキサム酸 （1—21)
Figure imgf000059_0001
(1) 化合物 （I I I一 8) を実施例 3 (1) と同様に wi t t i g反応 に付して、 得られた粗生成物を口一バー力ラムクロマトグラフィーにて精 製してフォーム状の目的物 （I l b— 15) を得る （収率： 92%) 。
1HNMR (CDCls) δ : 1.21 (t, J=7. Oflz, 3H); 3.21 (s, 3H); 4.18 (Q,
J=L 0Hz, 2H); 6.10 Cd, J=15.6Hz, 1H); 6.52 (t， J=ll.8Hz); 7.12-7. 22 M, 2K); 7.48-7.92 (m, 11H)
I R (Nujol) ： 1707, 1630, 1620, 1350
元素分析値 （％) C24E23N04Sとして
計算値： C, 68.39; H, 5.50; N, 3.32 S, 7.61
実測値： C, 68.26; H, 5.57; N, 3.40; S, 7.37
(2) 化合物 (I I b-15) を実施例 7 (2) と同様の方法で、 水酸化 カリウムを用いて、 加水分解すれば粗生成物が得られる。 これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、 エーテルで洗浄してフォー ム状の目的物 （I I a— 18) を得る （収率： 51%) 。
1HNMR (CDCls) ^： 3.21 (s, 31); 6.83 (d, J=15.8Hz, 1H); 6.54 (t, J=ll.6Hz, 1H); 7.11-7.22 Cm, 2H); 7.43-7.90 (m, 11H)
I R (Nujol) ： 1684, 1618, 1350. 1160
元素分析値 (M) C22E19N04S'0.3C4E100として
計算値： C, 67.03; H, 5.33; N, 3.37; S, 7.71
実測値： C, 67.23; H, 5.29; N, 3.46; S, 7.59
(3) 化合物 (I I a— 18) を実施例 3 (3) (a) と同様の方法で反 応させると粗生成物が得られる。 これをエーテル、 へキサンより粉末化し、 目的化合物 （1—21) が得られる （収率： 91%) 。 分解点： 107°C 1HNMR (CDC13) : 3.20 (s, 3H)r 5.88-6.04 (m, 1H); 6.36-6.52 (m, 1H); 7.08-7.20 Cm, 2E);7.43-7.90 (m, HE) I R (Nujol) ： 3330, 3190, 1655, 1616, 1346
元素分析値 (%) C22H20N204S'0.25H20'0.30C4H100として
計算値： C， 64.03; H, 5.44; N, 6.44; S, 7.37
実測値： C, 64.06; H, 5.42; N, 6.30; S, 7.30
実施例 17
(2 E) (4Z) - 5- C2- (N—メチルフュニルスルホニルァミノ メチル） フヱニル] ペンタジエノヒドロキサム酸 （1—22) および （2 E) (4 E) -5- [2- (N—メチルフヱニルスルホニルァミノメチル） フエニル] ペンタジエノヒドロキサム酸 （I一 23)
Figure imgf000061_0001
(1)化合物 （I I I一 9) を実施例 3 (1) と同様に w i t t i g反応 に付すことにより得られた c i s— t r a n s混合物をシリカゲルクロマ トグラフィ一に付して、 おおまかに精製する。 これを混合物のまま実施例 7 (2) の方法で水酸化カリウムを用いて加水分解すると粗生成物が得ら れる。 これをシリカゲルクロマトグラフィーに付して、 無極性物質を除去 した後、 酢酸ェチルーへキサンで再結晶することにより、 結晶性の高い t r an s体 （I l a— 20) が結晶として、 また母液の方に c i s体 （ I I a— 19) がそれぞれ得られる。 母液をローバーカラムクロマトグラフィ 一にて精製した後、 ベンゼンに溶解して再び濃縮するとフォーム状の c I s体 （I I a— 19) が得られる。
(I I a— 19)収率： 24%
^NMR (CDC13) ：
2.53 (s, 3H); 4.13 (s, 2H); 6.02 (d， J=15, 2Hz, 1H); 6.49 (t, J-ll. 4Iz, 1H); 7.15 (d, J=ll.4Hz, 1H); 7.21-7.38 (m, 4H); 7.47-7.68 Cm, 4H); 7.79-7.89 (m, 2H)
I R ( Br) ： 3410, 1685, 1620
元素分析値 % C】9E19NO4S'0.4H2O'0.5C6 として
計算値： C, 65.46; H, 5.69; N, 3.47; S, 7.94
実測値： C, 65.46; H,5.65; N，3.49; S， 7.91
(I I a— 20)収率： 39%, 融点： 181— 183°C
iHNMR (CDCI3) 0 ： 2.55 (s， 3H); 4.22 (s， 2H); 6.02 (d, J=15.2 Hz, 1H); 6.84 (dd， J=15.2Hz, 11.2Ez, 1H); 7.22-7.69 (m, 9H); 7.84- 7.93 (m， 2H)
I R (Nuiol) ： 1680, 1616, 1160, 926
元素分析値 (%) C19H19N04Sとして
計算値： C， 63.85; H,5.36; N, 3.92; S, 8.97
実測値： C, 63.74; H， 5.46; , 3.86； S, δ.71
(2)化合物 （I I a— 19) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させ ると粗生成物が得られる。 これをエーテル一へキサンより粉末ィヒすると化 合物 （1—22) が得られる （収率： 62%) 。 分解点： 66°C
IHNMR (DMS0) δ :2.48 (s, 3H); 4.12 (s， 2H); 6.05 (d, J=15.0Hz, 1H)； 6.49 (t, J=ll.2Hz, 1H)； 6.98 (d, J=ll.2Hz, 1H)； 7.10-7.44 (m, 5H); 7.62-7.92 (m， 5H); 8.98 (brs, 1H); 10.77 (brs, 1H)
I R (Nujol) ： 3310， 3190, 1650, 1618, 1160
元素分析値 (%) C19H20N204S'0.2H20'0.3(^1^ 00として
計算値： C， 60.92; H, 5.92; N, 7.03; S, 8.05
実測値： C， 60.91; H, 5.83; N, 6.94; S, 7.92
(3)化合物 （I I a— 20) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させ ると粗生成物が得られる。 これをエーテルより粉末化すると目的化合物 （Γ -23) が得られる （収率： 75%) 。 分解点： 82°C
'HNMR (誦) δ： 2.46 (s, 3H); 4.23 (s， 2H); 6.05 (d， J=15.2Hz, 1H); 7.03 (dd, J=15.2Hz, J=ll.2Hz， 1H); 7.15-7.52 (m, 5H); 7.64-7. 96 (m, 6H); 9.00 (brs, 1H); 10.77 (brs, 1H)
I R (Nujol) ： 3320, 3180, 1649, 1613, 1162
元素分析値 (%) C19H20N204S'0.75H20*0.25C4H100として
計算値： C, 59.39; H, 5.98; N, 6.93; S, 7.93
実測値： C， 59.58; H, 5.71; N, 6: 89; S, 7.69
実施例 18
(2 E) 一 3— [3— (フユニルスルホニルァミノ） フヱニル Ί プロべ ノヒドロキサム酸 （1—24)
Figure imgf000063_0001
NHS02Ph (I [一 2) NHS02Ph (Π b -16)
Figure imgf000063_0002
NHS02Ph (Π a -21) NHS02Ph ( I -24) (1)化合物 （I I 1—2) を実施例 11 (1) と同様に wi t t i g反 応を行ない粗生成物を得る。 これを 酸ェチルーへキサンより再結晶する と目的物 （I I b— 16) を得る （収率： 91%)。 融点： 144— 14 6°C
iHNMR CCDCla) δ： 3.81 (s, 3H); 6.37 (d, J=16.0Hz, IH); 6.85 (s， IH); 7.08-7.30 (m, 4H) ;7.40-7.58 (m, 3H); 7.58 (d, J=16.0Hz, 1 H); 7.75-7.83 (m, 2H)
I R (Nujol) ： 3230, 1698, 1637, 1607, 1588
元素分析値 (%) C16H15N04Sとして
計算値： C, 60.55; E, 4.76; N, 4.41; S, 10.10
実測値： C, 60.48; H.4.87; , 4.39; S, 10.00
(2)化合物 （I I b— 16) を実施例 7 (2) と同様の方法で、 水酸ィ匕 カリウムを用いて加水分解すると、 粗生成物が得られる。 これを酢酸ェチ ルーエーテル一へキサンより再結晶すると目的物 （I I a— 21) が得ら れる （収率： 100 。 融点： 178— 179 °C
iHNMR (DMSO) d： 6.35 (d, J=16.0Hzr IH); 7.08-7.16 Cm, IH); 7. 24-7.68 (m, 7H)； 7.75-7.84 (m， 2H)； 10.45 (brs, IH)； 12.48 (brs, 1 H)
I R (Nujol) ： 3270, 1675, 1628
元素分析値 （％) C15K13N04S'0.1H20'0.2C4H1()0として
計算値： C, 59.31; Η, 4.79; , 4.38; S， 10.02
実測値： C, 59.24; H, 4.70； N, 4.33; S, 9.92
(3)化合物 （I I a— 21) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させ ると粗生成物が得られる。 これを酢酸ェチルー塩化メチレンより再結晶す ると目的化合物 （1— 24) が得られる （収率： 80%) 。 融点： 85— 88 °C
^NMR (DMSO) δ ： 6.36 (d， J=15.6Hz, 1H); 7.02-7.11 (m, 1H); 7. 07-7.40 (m, 4H); 7.50-7.70 (m, 3H); 7.76-7.83 (m, 2H); 9.09 (s, 1H); 10.46 (s, 1H); 10.83 (s， 1H)
I R (Nujol) ： 3335， 3130, 1655, 1627, 1604, 1509
元素分析値 (%) C15H14N204S'0.4H20として
計算値： C, 55.34; H, 4.58; N, 8.61; S, 9.85
実測値： C, 55.42; H, 4.41; , 8.48; S, 9.78
実施例 1 9
(2 E) -5 - 12 - (N—メチルフヱニルスルホニルァミノ） フエ二 ル] ペントー 2—ェンー 4一イノヒ ドロキサム酸 （I一 25)
Figure imgf000065_0001
一 25)
(1) 化合物 （I I I一 10) を実施例 1 1 (1) と同様に反応させて化 合物 （I I b— 17) を得る （収率： 61%) 。 融点： 67— 69°C JHNMR (CDCls) δ ：
3.29 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 6.06 (d, J=15.9Hz, 1H); 6.68 (d, J=15. 9Hz, 1H); 7.26-7.63 (m, 7H); 7.70-7.82 (m， 2H)
I R (KBr) ： 3070, 2950, 2195, 1718, 1705, 1620 元素分析値 （％) ： Ci9E17N04Sとして
計算値： C， 64.21; H, 4.82; N, 3.94; S, 9.02
実験値： C， 64.20; H, 4.79; N, 4.05; S, 8.98
(2) 化合物 （I l b— 17) を実施例 7 (2) と同様に反応させて化合 物 （I I a— 22) を得る （収率： 77%) 。 融点： 157— 158°C XHNMR (DMSO) : 3.21 (s， 3H); 6.13 (d, J=16.0Hz, 1H); 6.67 (d, J=16. OEz, 1H); 7.17-7.26 (m， 1H); 7.36-7.76 (m, 6H); 12.80 (brs, 1 H)
I R (KBr) ： 3680-2220, 2200, 1690, 1612, 1592
元素分析値 （％) C H15ii04Sとして
計算値： C, 63.33; H, 4.33; N, 4.10; S, 9.39
実測値： C， 63.14; E, 4.55; N, 4.38; S, 9.21
(3) 化合物 （I l a— 22) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させ ることにより化合物 （1—25) が泡状として得られる （収率： 90%) 。 1HNMR (DMSO) : 3.22 (s, 3H); 6.20 (d， J=15.6Hz, 1H); 6.53 (d, J=15.6Hz, lfi) '' 7.15-7.25 (m, 1H)； 7.34-7.76 Cm, 6H)； 9.04-9.48 (brm， 1H); 10.90 (brs, 1H)
I R (KBr) ： 3700-2000, 2100, 1650, 1612
実施例 20
(2 E) -7- [3 - (フエニルスルホニルァミノ） フヱニル] ヘプト —2—ェンー 4, 6—ジイノヒドロキサム酸 （I一 26) "
Figure imgf000067_0001
NHS02Ph (I -26)
(1) 化合物 （I I I一 11) を実施例 11 (1) と同様に反応させるこ とにより化合物 （I I b_18) を得る。 融点： 136_144°C !HNMR (CDCla) ：
3.79 (s, 3H)； 6.37 (d, J=15.7Hz, 1H)； 6.84 (d， J=15.7flz, 1H)； 7.03 (brs, 1H)； 7.08-7.30 (m, 4H); 7.40-7.65 (m, 3H); 7.72-7.85 (m, 2H) I R (KBr) ： 3220, 3060, 2940, 2210, 1725, 1718, 1611, 1600, 1577 元素分析値 （％) C2OH15NO4S-0.1H20として
計算値： C, 65.42; H, 4.17; N, 3.81
実測値： C, 65.29; H, 4.19; N, 3.92
(2) 化合物 （I I b— 18) を実施例 7 (2) と同様に反応させて化合 物 （I I a— 23) を得る （収率： 85%) 。 融点： 189— 195°C VHNMR (CD3OD) : 6.38 (d， J=16. OHz, 1H); 6.84 (d, J=16.0Hz, IH); 7.10-7.32 (m, 4H); 7.42-7.65 (m, 3H); 7.71-7.84 (m, 2H)
I R (KBr) ： 3640-2000, 2200, 1681, 1607, 1578
(3) 化合物 （I I a— 23) を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させ ることにより化合物 （1—26) を得る （収率： 81.%) 。 分解点： 16 7-17 S^^NMR (DMS0) ： 6.45 (d, J=15.6Hz, IH); 6.70 (d， J= 15.6Hz， IH); 7.10-7.42 (m, 4H); 7.46-7.70 (m, 3H); 7.70-7.88 (m， 2 H); 9.15-9.52 (brm, IH); 10.20-11.20 (brm, 2H)
I R (KBr) ： 3670-2000, 3310, 2210, 1635, 1598, 1575, 1535 元素分折値 (M) C19H14N204S'0.65E20として
計算値： C, 60.36; H, 4.08; N，7.41; S, 8.48
実測値： C, 60.65; H, 3.97; N， 7.17; S， 8.19
実施例 21
(2E)— 3— [4, 5—ジメ トキシー 2—（フエニルスルホニルァミノ） フエニル] 一プロぺノヒドロキサム酸（I一 27)および（2E)— 3— [4, 5—ジヒドロー 2—（フエニルスルホニルァミノ）フエニル] 一プロぺノヒ ドロキサム酸（I一 28)
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
(Ha -24) (1 -27)
Figure imgf000068_0003
CI) 化合物 or— 4)を実施例 11(1)と同様に反応させると目的物（π b— 19)が得られる。 （収率 95%)
融点： 188— 190°C
HNMRCCDCls): <53.76(s, 3H)ヽ 3.84(s, 3 H). 3.88 (s, 3H)、 6.05(d， J =l 6. OHz, 1H)、 6.84(s, lH)ヽ 6.89 (s, 1H)ヽ 7.37Cd, J =l 6. OHz, 1 H). 7.35 - 7.58 (m, 3 H). 7.63-7.74 Cm, 2H)0
I R(KBr): 3270、 3010、 2950、 2840、 1705、 1630、 1602 1520o 元素分析値（％): C18H19N06Sとして
計算値（％)： C.57.28; H, 5.07； N, 3.71； S, 8.49 実測値（％)： C 57.34; H, 5.11； N, 3.64； S, 8.50
(2) 化合物（nb-19)を実施例 7(2)と同様に反応させると目的物（Π a— 24)が得られる。 （収率 72%)
融点： 228— 232°C
^NMRCDMSO): S3.46(s, 3H)、 3.79(s, 3H)ヽ 6.20 (s, 1H)ヽ 6.35(d， J =15.9Hz， 1H)ヽ 7.25(s, 1H)ヽ 7.46 一 7.73(m, 5H)、 7.74(d, J =l 5.9Hz, 1H)、 9.64-9.8 4(br m, 1H)ヽ 12.04— 12.30 (br m, 1 H)。
I R(KBr): 3680— 2080、 3290、 2960、 1678、 1622、 1601、 1517。
元素分析値（％): C17H17N06Sとして
計算値（％)： C, 56.19; H, 4.72; N, 3.85； S, 8.82 実測値（ ）： C, 55.93; H, 4.78； N, 3.81； S.8.63
(3) 化合物（na— 24)を実施例 3(3)(a)と同様に反応させると目的 物（I一 27)が得られる。 （収率 22%)
融点： 183— 186°C
^NMRCDMSO): 53.44(s, 3H)ヽ 3.77(s, 3H)ヽ 6.18 (s, 1H)ヽ 6.23(d, J =16.0Hz, 1 H)ゝ 7.05(s, 1H)ヽ 7.45 -7.75(m, 6H), 8.97(br s, 1H)、 9.7 δ (br s, 1 H)ヽ 10.5 7(br s, 1H)。
I R(KBr): 3700— 2000、 3280、 3010、 1650、 1600、 1570、 1518。
質量分析 LS IMS m/z= 379 [M+H] 、 757 [2M+H]
HS IMS Ci7H19N206Sとして
計算値： 379.0962
実測値： 379.0950
(4) 化合物（I— 27)を実施例 10(4)と同様に反応させると目的物 (I一 28)が得られる。 （収率 43%)
^NMRCDMSO): 5.96 Cd, J =15.6 Hz, 1 H). 6.24 (s, 1H)、 6.89(s, 1H)、 7.24-7.67(m, 6H), 8.91 (br s, 1 H). 9.25(br s, 1H)、 9.48(br s, 1H)ゝ 9.58 (br s, 1 H)、 10.56(br s, 1 H)0
IR(KBr): 3680— 2000、 1652、 1610、 1518。
LS IMS m/z= 351 [M+H] 、 373 [M+Na] 、 701 [2 M+H] 、 723 [2M+Na] 。
HS IMS C15H15N206Sとして
計算値： 351.0649
実測値： 351.0641
実施例 22
(2E)-5- [3—(t—ブトキシカルボニルァミノ）フヱニル] ベント —2—ェン一 4一イノヒドロキサム酸（I—29)および（2 E)- 5—（3 —ァミノフエニル）ペントー 2—ェンー 4—イノヒドロキサム酸トリフル ォロ酢酸塩（I一 30) N匪 29)
Figure imgf000071_0001
NHz-TFA (I一 30)
(l) 化合物（m—i 2)を実施例 11(1)と同様に反応させると目的物
(Hb— 20)が得られる。 （収率 74%)
融点： 111一 112°C
Figure imgf000071_0002
51.52(s, 9H)ヽ 3.79(s, 3H)ヽ 6.30 (d， J =l 5.8 Hz, 1H)、 6.5 l(br s, 1H)、 6.97 (d, J =l 5.8 Hz, lH)、 7.15(dt, J = 7.0, 1.6Hz, 1H)、 7.20(m， 2H)、 7.56- 7.63(br m, 1H)。
13 C NMR(CDC13): 28.31、 51.89、 80.93、 86.2 5、 9 8. 2 5 s 1 1 9. 4 4. 1 2 1. 5 8、 1 2 2. 8 4、 1 2 5. 3 6、 1 2 6. 5 6、 1 2 9. 0 8、 1 2 9. 6 4、 1 3 8. 6 0、 1 5 2. 5 6、 1 6 6. 4 0 ο
I R(Nujol): 3355、 2195、 1725、 1702、 1619、 1601、 1538。
元素分析値（％)： C17H19N04として
計算値（ ）： C, 67.76; H, 6.36； N, 4.65
実測値（％): C, 67.67; H, 6.39; N, 4.72 (2) 化合物（Eb— 20)を実施例 7(2)と同様に加水分解すると、 目 的物（Ha— 25)が得られる。 （収率 98%)
融点： 180— 181°C
IHNMR(CDC13): δΐ.53 (s, 9H) 6.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H)、 6.63(br s, 1H)、 7.06 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)、 7.16 (dt, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H). 7.21-7.38 Cm, 2H). 7.54- 7.63(br m, 1H)。
IR(Nujol): 3340、 2200、 1720、 1698、 1618、 1582、 1541c
元素分析値 (％)： C16H17N04として
計算値 (％)： C, 66.89; H, 5.96； N, 4.88
実測値 (％)： C, 66.92; H, 6.08; N, 4.87
(3) 化合物（Ea— 25)を実施例3(3)(3)と同様に反応すると、 目的 物（I一 29)が得られる。 （収率 78%)
分解点： 157°C
1HNMR(DMSO): 61.48 (s, 1 H). 6.34(d, J = 15.8Hz, 1H)、 6.76(d, J-l 5.8 Hz, 1 H). 7.05-7.16 (br m, 1 H). 7.30(t, J = 7.8 Hz, 1H)、 7.41-7.53 (far in, 1 H) 7.65 (br s， lH)、 9.2 l(br s, 1H)、 9.52(br s, 1H). 10.88 (br s, 1 H)。
IR(Nujol): 53340、 3220、 3060、 2200、 1718、 1698、 1630、 1585、 1542。
元素分析値 (％)： C16H18N204として
計算値 ( ）： C, 63.56； H, 6.00； N, 9.27
実測値 (％)： C, 63.49； H, 6.15; N, 9.18 (4) 窒素気流下、 化合物（I一 29)120mg(400 ^M)を塩化メチ レン 2mlに懸濁させ、 そこへ室温で、 トリフルォロ酢酸 153 l(2mM) を加える。 室温で 2時間半撹拌した後、 減圧濃縮し、 溶媒と過剰のトリフ ルォロ酢酸を完全に除去する。 残渣にエーテルを加えて結晶化させ、 その 結晶をエーテル洗浄し、 目的物（I一 30)106mg(335 M、 収率 8 4%)を得る。
分解点： 127°C
^NMRCDMSO): (56.3 Kd, J =15.6 Hz, 1 H). 6. 74 (d, J =l 5.6Hz, 1H)ヽ 6.80一 6.96(m, 3H)ヽ 7.11 - 7.25 (m, 1H)。
I R(Nujol): 3395、 2200、 1681、 1647、 1621、 1202、 1129 cm-1
元素分析値 ( )： CWHHNZOAFSとして
計算値（％)： C, 49.38; H, 3.51 ; N, 8.86
実測値（％)： C, 49.47; H, 3.97 ; N, 8. 73
実施例 23
(2 E)- 5- [3— (4—二トロフヱニルスルホニルアミノ）フヱニル] ペントー 2—ェン一4—イノヒドロキサム酸（I— 31)
26)
Figure imgf000074_0001
(1) 化合物（nb-20)を実施例 22(4)と同様に処理すると、 目的 物（Hb— 21)が得られる。 （収率 97%)
分解点： 114°C
^NMRCCDsOD): 63. 77 (s, 3 H). 6. 37 (d, J = 15. 8H z, 1H)ヽ 6.99(d, J =l 5. 8Hz, 1H)ヽ 7. 23 (dt, J = 7. 4, 1. 9Hz, 1H)、 7. 28-7. 49(m, 3H)0
I R(Nujol): 2620、 2195、 1 721、 1670、 16 17、 1596、 1518 cm-1
元素分析値 (％): C14H12N04F3 · 0. 1H20として
計算値 (％): C, 53. 04 ; H, 3. 88 ; N, 4. 42 ; F, 17. 98 実測値 (％)： C 53. 0 1 ; H, 3. 92 ; N, 4. 48 ; F, 17. 98
(2) 化合物（Hb— 21)0. 200g(0. 634DHDO1)のジォキサン溶液 5.0mlに 0. 627mol/lのNaHC03溶液4. 04ml(2. 53mmol)、 - ニトロベンゼンスルホニルクロライ ド 0. 28 lg(l.27mmoI)を加える。 室温で 60分間撹拌した後、 反応液を酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配し、 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濾過、 濃縮する。 粗生成物をシリ 力ゲルクロマトグラフィ一により精製した後、 さらにエーテル一へキサン より再結晶すると目的物（nb— 22)0.169g(0.437mmol、 収率 6 9%)が得られる。
融点： 155— 156°C
^NMRCCDCla): S3.80(s, 3H)、 6.32 (d, J =15.8 Hz, 1H)、 6.80(br s, 1 H)ヽ 6.94 (d, J =15.8 Hz, 1 H)、 7.05 一 7.18(m, 1H)、 7.18-7.36 (m, 3H). 7.90 - 8.02 (m, 2
Figure imgf000075_0001
I R(KBr): 3680— 2000、 3270、 3110、 2950、 2200、 1700、 1619、 1603、 1578、 1532。
元素分析値（％)： C18H14N2O6Sとして
計算値（ ）： C.55.95; H, 3.65; N, 7.25; S, 8.30 実測値（％)： C, 55.98; H, 3.67; N, 7.18; S, 8.22
(3) 化合物（nb— 22)を実施例 7(2)と同様に加水分解すると、 目 的物（na— 26)が得られる。 （収率 96%)
融点:. 208-209 °C
^NMRCDMSO): δ6.34 (d, J =l 5.8Hz, 1 H), 6.89 (d, J =15.8 Hz, 1H). 7.12-7.40(m, 4H) 7.95 - 8.05 (m, 2H)、 8.34-8.45(m, 2H)o
I R(KBr): 3680— 2000、 3280、 3090、 2195、 1692、 1615、 1578、 1539c
元素分析値（％)： C17H12N206 Sとして
計算値（％)： C, 54.84; H, 3.25; N, 7.52; S, 8.61 実測値（％)： C, 54.62; H, 3.30; N, 7.33; S.8.43
(4) 化合物（na— 26)を実施例 3(3)(a)と同様に反応すると、 目的 物（1— 31)が得られる。 （収率 63%)
ュ1!匪 R(DMSO): 56.33(d, J =l 5.8Hz, 1H)、 6.73 (d, J =l 5.8Hz， 1H)、 7.05— 7.40(m, 4H)、 7.95— 8.05 (m， 2H)、 8.33— 8.43(m， 2H)、 9.24 (br s, 1 H)ヽ 10.60— 1 1.05(br m, 2H)0
I R(KBr): 3680— 2000、 2195、 1645、 1610、 1575、 1528o
元素分析値 (％): C18H15N306Sとして
計算値 ( ）： C, 53.86; H, 3.77; N, 10.47; S, 7.99 実測値 (％): 53.85； H, 3.98; N, 10.34; S, 7.73 実施例 24
(2E)— 5— [3— (P—トルイルスルホニルァミノ）フエニル] ベント 一 2—ェンー 4一イノヒドロキサム酸（1— 32)
Figure imgf000076_0001
(Hb-23)
Figure imgf000076_0002
(Ha - 27) C I - 32)
(1) 化合物（Eb— 21)を P—トルエンスルホニルクロライ ドを用いて 実施例 23(2)と同様に反応させると目的物（nb— 23)が得られる。 （収 率 75%)
融点： 144— 145 °C 1HNMR(CDC13): 62. 39 (s, 3 H). 3. 79 (s， 3H)、 6. 3 1 (d, J = l 5. 8 Hz, 1 H). 6. 74(br s, 1 H)、 6. 95 (d, J = 1 5. 8 Hz, 1H)、 7. 03— 7. 330n， 6H)、 7. 62- 7. 72 (m, 2H)0
I R(KBr): 3630 - 2000、 3250、 2950、 2200、 1 698、 1620、 1598、 15 7 8。
元素分析値 (％)： C19H17N04Sとして
計算値（％)： C, 64. 2 1； H, 4. 8 2 ; N, 3. 94； S, 9. 02 実測値 (％): C, 64. 1 7 ; H, 4. 9 0 ; N, 4. 06 ; S, 8. 9 7
( 2 ) 化合物（ Π b— 23 )を実施例 7 ( 2 )と同様に加水分解すると目的 物（Ha— 27)が得られる。 （収率 88%)
融点： 219— 220°C
1HNMR(DMS O): <52. 33 (s, 3 H)ヽ 6. 33 (d, J = 1 5. 8 Hz, 1 H)ゝ 6. 89(d， J = l 5. 8 Hz, 1 H)、 7. 1 2— 7. 43 (m, 6 H)、 7. 60— 7. 72(m, 2H)、 1 0. 44 (br s， l H)。
I R(KBr): 3 660 - 2000、 3235、 21 90、 1 68 8、
Figure imgf000077_0001
元素分析値 (％)： C18H15N04Sとして
計算値 (％)： C. 63. 33 ; H, 4. 43 ; N, 4. 1 0 ; S, 9. 3 9 実測値 ( ）： C, 63. 08 ; H, 4. 6 5； N, 4. 04 ; S, 9. 1 7
(3) 化合物（Ha-27)を実施例 3 (3)(a)と同様に処理すると目的物 (I一 32)が得られる。 （収率 92%)
^NMRCDMS O): δ 2. 34 (s, 3H), 6. 33 (d, J = 15. 7 Hz, 1 H)、 6. 73 (d, J = 1 5. 7 Hz, 1 H). 7. 1 0 - 7. 43 (m, 6 H)ヽ 7. 58 - 7. 70(m, 2H) 9. 23 (br s, l H)、 1 0. 1 0 - 1 1. 20
Figure imgf000077_0002
実施例 25
(2 E)-5- [3—（メチルスルホニルァミノ）フエニル] ペントー 2— ェンー 4一イノヒドロキサム酸（I一 33)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
(1) 化合物（lib— 21)をメタンスルホニルクロライドを用いて実施 例 23(2)と同様に反応させると目的物（nb— 24)が得られる。 （収率 8 3%)
融点： 140_141°C
^NMRCCDCls): δ3.05(s, 3 H). 3.80(s, 3H)ヽ 6.34 (d, J =15.8 Hz, 1H). 6.76 (br s, 1 H). 6.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H)ヽ 7.20-7.40(m, 4H)o
I R(KBr): 3270、 3035、 2199、 1702、 1617、 1 5 7 8 o
元素分析値 ( ）： C13HI3N04Sとして
計算値 (％)： C, 55.90； H, 4.69 ; N, 5.01
実測値 ( ）： C, 56.14; H, 4.82; N, 4.84
( 2 ) 化合物（ E b— 24 )を実施例 7(2)と同様に加水分解すると目的 物（na— 28)が得られる。 （収率 88%)
融点： 236_238°C
^NMRCDMSO): (53.03(s, 3H)ヽ 6.36 (d, J = 15.8 Hz,
1H)、 6.92(d， J =15.8 Hz, 1H)、 7.22一 7.47 (m, 4 H)ヽ
9.96(br s, 1H)。
I R(KBr): 3700 - 2100、 3235、 3010、 2930、
2195、 1708、 1685、 1618、 1575ο
元素分析値（％)： C12HuN04S ·◦.2Η20として
計算値 (％)： C, 53.60; Η, 4.27; Ν, 5.21
実測値（％)： C, 53.80; Η, 4.28； Ν, 5.11
(3) 化合物（na— 28)を実施例 3(3)(a)と同様に処理すると目的物
(I一 33)が得られる。 （収率 75%)
分解点： 147— 153°C
^NMRCDMSO): <53.03 (s, 3 H)ヽ 6.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H)ゝ 6.76(d, J =l 5.8 Hz, 1 H). 7.20— 7.46 (m, 4 H)ゝ 9.04-9.46(br m, 1 H). 9.68 - 11.20 (br m, 1 H)0
元素分析値（％)： C12H12N204Sとして
計算値（％)： C, 51.42; H, 4.31； N, 9.99; S, 11.44 実測値（％): C, 51.21; H, 4.41； N, 9.76; S, 11.14 実施例 26
(2E)— 5— [3—（へキシルスルホニルァミノ）フヱニル] ベント一 2 一ェンー 4—イノヒ ドロキサム酸（I一 34) ≡c^/C00Me
(lib -21) >
CD (2)
(Eb -25) C0NH0fl
Figure imgf000080_0001
I -34)
(1) 化合物（Kb— 21)を 1—へキサンスルホニルクロライドを用い て実施例 23(2)と同様に反応させると目的物（Eb— 25)が得られる。 （収 率 37%)
融点： 91-92°C
^NMRCCDCls): 50.86 (t, J = 6.4Hz, 3 H). 1.14— 1. 48(m,6H)、 1.70— 1.93(m, 2H)、 3.04— 3.16 (m, 2 H)、 3.80(s， 3H)、 6.33(d, J =15.9 Hz, 1 H). 6.67 Cbr s, 1 H)、 6.97(d, J =15.9 Hz, 1H). 7.17-7.42 (m, 4H)0
I R( Br): 3230、 2955、 2925、 2860、 2200、 1721、 1714、 1621s 1578。
元素分析値 ( ）： C18H23N04Sとして
計算値 (％)： C, 61.87; H, 6.63; N, 4.01; S, 9.17 実測値 (％): C, 61.65; H, 6.55; N, 4.05; S, 9.05
(2) 化合物（Eb— 25 )を実施例 7(2)と同様に加水分蘚すると目的 物（na— 29)が得られる。 （収率 99%)
融点： 195— 198 °C ^NMRCDMSO): (50.82 (t, J =6.5 Hz, 3H). 1.07— 1. 43(m, 6H)、 1.52 - 1.75(m, 2H)ヽ 3.04 - 3.17 (m, 2 H)ヽ 6.35(d， J = 15.8Hz, 1H)ヽ 6.92 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)ゝ 7. 20— 7.47(m, 4H)、 9.99 (br s, 1 H)0
I R(KBr): 3700 - 2000、 3240、 2955、 2920、 2 8 6 0、 2 1 9 0、 1 7 0 8、 1 6 8 5、 1 6 1 6、 1 5 7 5。
元素分析値（％)： C17H21N04Sとして
計算値（％)： C, 60.88; H, 6.31； N, 4.18； S, 9.56 実測値（％): C, 60.90； H, 6.25； N, 4.26； S, 9.37
(3) 化合物（na— 29)を実施例 3 (3) (a) と同様に反応させる と目的物（I一 34)が得られる。 （収率 88%)
分解点： 146— 147°C
!HNMRCDMSO): δ θ.82 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 1.07— 1. 43(m， 6H)、 1.52— 1.75(m, 2H)、 3.00 - 3.20 (m， 2 H)、 6.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 6.76 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)ヽ 7. 15— 7.47(m, 4H)ヽ 9.23 (br s， 1 H)ヽ 9.99 (br s, 1 H)ヽ 1
Figure imgf000081_0001
I R(KBr): 3680 - 2200、 3300、 3235、 2920、 2 8 5 0、 2 1 9 0、 1 6 4 9、 1 6 1 2、 1 5 7 7 ο
元素分析値（％)： C17H22N204 Sとして
計算値（％): C, 58.27; H, 6.33； N, 7.99； S, 9.15 実測値（％)： C, 58.14; H, 6.43; N, 7.97; S.9.00 実施例 27
(2E)— 5— [3—（P—ブロモフヱニルスルホニルァミノ）フヱニル] ペントー 2—ェンー 4一イノヒ ドロキサム酸（I一 35) (Hb-21)
Figure imgf000082_0001
(Eb - 26)
Figure imgf000082_0002
(H a— 30) (1-35)
(1) 窒素気流下、 化合物（Hb— 21)200mg(634/ M)の塩化メ チレン溶液 4mlにトリエチルァミン 352 634βΜ .0)、 Ρ— ブロモベンゼンスルホニルクロライド 162mg(634 M)を 0°Cで加え、 室温にて終夜撹拌する。 反応液を酢酸ェチル、 2 N塩酸に分配し、 有機層 を水洗し、 乾燥後、濃縮し、 粗製の精製物を得る。 これをローバーカラム クロマトグラフィ一にて精製し、 ェ一テル一へキサンより再結晶すること により目的物（Hb— 26)68mg(l 62 M、 収率 25%)が得られる。 融点： 146— 147°C
^NMRCCDCls): 53.79Cs, 3H)S 6.32 (d, J =15.8 Hz, 1H)、 6.78(s, 1H)ヽ 6.95 (d, J =15.8Hz, 1H). 7.03- 7.15Cm, 1H)、7.19— 7.30(m, 3H)、7.55— 7.69(m, 4H)。
I R(Nujol): 3250、 2200、 1697、 1623、 1208、 1160、 953、 601、 δ δ ΐα^
元素分析値 (％)： C18H14N04SBrとして
計算値 (％)： C, 51.44; H.3.36 ; N, 3.33
実測値 (％): 51.16 ; H, 3.54; N, 3.33 (2) 化合物（nb— 26)を実施例 7(2)と同様に加水分解すると目的 物（Ha— 30)が得られる。 （収率 88%)
融点： 214— 216°C
^NMRCCDaOD): 56.29 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)ヽ 6.94 (d, J =l 5.8 Hz, 1H)、 7.09- 7.32(m, 4H). 7.66 (br s, 4H)o I R(Nujol): 3250、 2190、 1709、 1681、 1
614、 157 1。
(3) 化合物（na— 30)を実施例 3(3)(a)と同様に反応させると目的 物（I一 35)が得られる。 （収率 91%)
分解点： 86— 89°C
^NMRCCDsOD): 56.30(d， J =l 5.6Hz, 1H)ヽ 6.85 (d, J =l 5.6 Hz, 1H). 7.07- 7.30 (m, 4H). 7.66 (br s, 4 H)o I R(Nujol): 3240、 2200、 1645、 1614、 15
74、 1155。^。
実施例 28
(2 E)-5- [3—（4—メ トキシフヱニルスルホニルァ'ミノ）フヱニル] ペントー 2—ェンー 4一イノヒ ドロキサム酸（I一 36)
Figure imgf000083_0001
(Ha— 31) (1 -36) (1) 化合物（Eb— 21)を 一メ トキシベンゼンスルホニルクロライ ド を用いて実施例 23(2)と同様に処理すると目的物（nb— 27)が得られ る。 （収率 78%)
融点： 122— 124。C
^NMRCCDsOD): 79(s, 3H)、 3.83(s, 3H)、 6.3 Kd, J =l 6.0Hz, 1H). 6.78(s， lH)、 6.88— 7.00 (m， 3 H)、 7.06 - 7.15(m， 1H)、 7.18-7.28 (m, 3H). 7.68-
Figure imgf000084_0001
IRCNujol): 3260、 2200、 1697、 1622、 1597、 1579、 1497、 1265、 Ι
Figure imgf000084_0002
元素分析値 (％)： C19H17N05Sとして
計算値 (％): C, 61.44; H.4.61; N, 3.77; S, 8.63 実測値 (％): C, 61.47; H, 4.69; N, 3.71; S, 8.60
(2) 化合物（Eb— 27)を実施例 7(2)と同様に加水分解することに より目的物（Ha— 31)を得る。 （収率 92%)
融点： 208— 210°C
1HNMR(CD3OD): δ3.82 Cs, 3 H). 6.28 (d, J =l 5.8H z' lH)、 6.90 - 7.04(m, 3H)、 7.09 - 7.30 (m, 4 H)、 7.6 5-7.74 Cm, 2H)。
I R(Nujol): 3240、 2190、 1690、 1613、 1596、 1580、 115 1。
元素分析値 (％)： C18HI5N05Sとして
計算値 (％)： C, 60.50； H, 4.23; N, 3.92; S, 8.97 実測値 (％): C, 60.34; H, 4.41; , 3.95; S, 8.98
(3) 化合物（na- 31)を実施例 3(3 )(a)と同様に反応させると目的 物（I一 36)が得られる。 （収率 81%)
分解点： 151°C
!HNMRCDMSO): 6S.80 (s, 3H). 6.33(d, J = 15.8Hz, 1H)、 6.73(d， J =l 5.8Hz， 1H)、 7.02 - 7.36 (m, 6 H)ヽ 7.66- 7.75(m, 2H). 9.22 (br s， 1 H)、 10.40 (br s, 1 H)、 10.82(br s, 1 H)。
I R(Nujol): 3330、 3280、 3170、 2200、 1650、 1617、 1597、 1581、 1499、 1145、 112ァ 1。 元素分析値（％)： C18H16N205 S · 0.2H20として
計算値（％): C.57.50; H, 4.40; N, 7.45； S, 8.53 実測値 (％)： C, 57.50; H, 4.62; N, 7.37; S, 8.33 実施例 29
(2E)— 5— [3—（2—ナフチルスルホニルァミノ）フエニル] ベント 一 2—ェンー 4一イノヒ ドロキサム酸（I一 37)
Figure imgf000085_0001
(Π b -28)
C00H ク (3)
NHS02
Figure imgf000085_0002
(Π a一 32) (I -37)
(1) 化合物（nb— 21)を 2—ナフチルスルホニルクロライ ドを用い て実施例 23(2)と同様に処理すると目的物（nb— 28)が得られる。 （収 率 58 %)
融点： 156— 158 °C
^NMRCCDCls): 3. 78(s， 3H)、 6.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H)、 6.92(d, J =l 5.8 Hz, 1H)、 6.98(s, 1H)、 7.09- 7.18(m, 4H)、 7.54— 7 95 (m, 6 H)ゝ 8.39 (d, J = 1.8 Hz,
I R(Nujol): 3240、 2200、 1695、 1617、 1157 元素分析値 (％)： C22H17N04Sとして
計算値 (％)： C, 67.50 ; H, 4.38 ; N, 3.58 ; S, 8.19 実測値 (％)： C, 67.27; H, 4.57； N, 3.53 ; S, 8.14
(2) 化合物（Eb- 28)を実施例 7 (2)と同様に加水分解することに より目的物（Ha— 32)を得られる。 （収率 89%)
融点： 204— 207°C
1HNMR(CD3OD): 56.25 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)ヽ 6.91 (d, J =l 5.8Hz, 1H)ヽ 7.10— 7.28(m, 4H)ゝ 7.53-7.7 9(m, 3H)、 7.88— 8.02(m， 3H)、 8.35Cd, J =1. 6 Hz, 1 H)0
I R(Nujol): 3250、 2200、 1688、 1617、 1583、 1157cm_1。
元素分析値 (％)： C21H15N04S · CK 2H20として
計算値 (％): C, 66.20; H, 4.07； N, 3.68 ; S, 8.41 実測値 ( ）： C, 66.51; H, 4.40； N, 3.58； S, 8.49
(3) 化合物（Ha— 32)を実施例 3(3)(a)と同様に反応すると目的物 (1— 37)が得られる。 （収率 78%)
分解点： 91-93°C !HNMRCDMSO): S 6.32 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)ヽ 6.72 (d, J =15.8 Hz, 1H). 7.08— 7.34(m, 4H)ヽ 7.58 - 7.86 (m, 3H)、 7.86-8.22(m, 3 H), 8.47(s, 1 H). 9.14 (br s, 1 H)ゝ 10.79(br s, 2H)o
I R(Nujol): 3240、 2200、 1648、 1614、 1578、 1155、 1131 1。
元素分析値（ ）： C21H16N204 S · 0.5H2Oとして
計算値（％)： C, 62.83; H, 4.27; N, 6.98; S， 7.99 実測値 (％)： C, 63.03; H, 4.61; N.6.58; S, 7.68 実施例 30
(2E)— 5— [3—（4一フルオロフェニルスルホニルァミノ）フユニル] ペントー 2—ェンー 4—イノヒ ドロキサム酸（I一 38)
Figure imgf000087_0001
(Π b -29)
Figure imgf000087_0002
(Π a一 33) (1 -38)
(1) 化合物（nb— 21)を p—フルォロベンゼンスルホニルクロライ ド を用いて実施例 23(2)と同様に反応すると目的物（nb— 29)が得られ る。 （収率 81%)
融点： 147— 149°C ^NMRCCDCla): 53.79(s, 3H)、 6.3 lCd, J =l 5.8 Hz, 1H)、 6.80(s, 1H). 6.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H). 7.07- 7.19(m, 6H)、 7.72-7.84 (m, 2H)0
I R(Nujol): 3310、 3220、 2190、 1717、 1710、 1694、 1617、 1588、 1174、 1167、 Ι ΙδδαιΓ^ 元素分析値 (％): C18H14N04SFとして
計算値 C, 60.16; H, 3.93; N, 3.90; S, 8.92;
F, 5.29
実測値 (％): C, 60.17; H, 4.01； N, 3.85； S, 9.21;
F, 5.31
(2) 化合物（nb— 29)を実施例 7(2)と同様に加水分解すると目的 物（na— 33)を得られる。 （収率 97%)
融点： 185_186°C
^NMRCCDsOD): 56.28(d, J =l 5.8 Hz, 1 H). 6.93 (d， J =l 5.8Hz, 1H)、 7.10— 7.320a, 6H)、 7.75-7.8
Figure imgf000088_0001
I RCNujol): 3250、 2190、 1708、 1680、 1614、 1599、 1165、 lMScm-^
元素分析値 (％)： C17H12N04SFとして
計算値 ( ）： C, 59.13; H, 3.50; N, 4.06； S, 9.28;
F.5.50
実測値 ( ）： C, 59.11; H, 3.63； N, 3.97; S, 9.39；
F, 5.46
(3) 化合物（Ea— 33)を実施例 3(3)(a)と同様に反応すると目的物 I一 38)が得られる。 （収率 96%) 分解点： 74°C
^NMRCDMSO): <56.33(d， J =l 5.6Hz, 1H)、 6.74 (d, J =l 5.6 Hz, 1H)、 7.09— 7.52(111, 611)、 7.76— 7.92 (m， 2H), 9.24(br s, 1H)、 10.60 (br s, 1 H). 10.84 (br s, 1
I R(Nujol): 3240、 2200、 1647、 1614、 1592、 1163、 1152、 109 Ocm-!c
実施例 31
(2 E)— 5—（3一ベンゾィルアミノフエニル）ペントー 2—ェンー 4一 イノヒドロキサム酸（1— 39)
(Π b一 21)
Figure imgf000089_0001
(Π b -30)
Figure imgf000089_0002
NHCOPh NHCOPh
(Π a -34)
(I一 39)
(1) 化合物（lib— 21)をべンゾイルク口ライ ドを用いて実施例 23 (2)と同様に反応すると目的物（nb— 30)が得られる。 （収率 95%) 融点： 144— 146°C
^NMRCCDCls): 79(s, 3H)ヽ 6.31 (d， J = 15.8 Hz, 1H)ゝ 6.98(d, J = 15.8Hz， 1H)ヽ 7.23— 7.71 (m， 6 H)ヽ
Figure imgf000089_0003
IRCNujol): 3240、 2200、 1711、 1653、 1619、 1580、 1537、 117 δαιτ^
元素分析値 (％)： C19HI5N03として
計算値 (％)·' 74.74; H, 4.9 δ; Ν, 4.59
実測値 ( )： C, 74.62; Η, 4.98； Ν, 4.55
(2) 化合物（nb—30)を実施例 7 (2)と同様に加水分解すると目的 物（Ha— 34)を得られる。 （収率 96%)
融点： 232— 234°C
!HNMRCDMSO): <56.36 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)ヽ 6.94CJ = 15.8Ηζ' 1Η)、 7.24-7.68 (m, 5H). 7.78 - 8.07 Cm, 4H)、 10.39 (s, 1 H)o
I R(Nujol): 3305、 2190、 1680、 1652、 1612、 1600、 1578、 1530、 Ι ΟδαιΓ
元素分析値 (％)： C18H13N03 · 0.2Η2Οとして
計算値 (％)： C, 73.31; Η, 4.58; Ν, 4.75
実測値 (％)： C, 73.49; Η.4.60; Ν, 4.79
(3) 化合物（Ha— 34)を実施例 3 (3)(a)と同様に処理すると目的物 (I一 39)が得られる。 （収率 23%)
分解点： 142°C
^NMRCCDsOD): 56.33(d， J = 15.4Hz， 1H)、 6.89 (d, J =15.4 Hz, 1H). 7.22-7.76 (m, 6 H). T.88-7.9 8 On, 3 H)。
I R(Nujol): 3275、 2195、 1648、 1618、 1580、 153 Scnr
実施例 32 (2 E)— 5— (3—ベンジルォキシカルボニルァミノフヱニル）ペントー ーエン一 4一イノヒ ドロキサム酸（I—40)
(Π b一 21)
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
(1) 化合物（nb— 2 1)を 5 1mg(250 M)、 ジメチルァミノピリ ジン 8 Omg(lniM)、 ベンジルォキシカルボニルクロライ ド lml(7. 5mM) の混合物を氷冷下で 30分撹拌した後、 反応混合物を酢酸ェチルー水で分 配し、 有機層を水洗後、 濃縮。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて 精製すると目的物（lib— 3 1)7 lmg(2 1 2 /M、 収率 84%)が得られ
!HNMRCCD Cla): 63. 78 (s, 3 H). 5. 2 1 (s， 2H)ヽ 6. 3 1 (d, J = l 6Hz, 1 H), 6. 96 (d, J = 1 6Hz, 1 H)ヽ 7. 1 8— 7. 5 •7(m， 9H)。
(2) 化合物（nb— 31)を実施例 7 (2)と同様に加水分解すると目的 物（na— 35)が得られる。 （収率 9 6%)
融点： 1 90. 0— 1 90. 5°C
1HNMR(CDC13): 65. 22 (s, 2H), 6. 32 (d, J = 1 6 Hz, 1 H)、 7. 05(d, J = 1 6Hz' 1 H)、 7. 20— 7. 58 (m, 9 H)。
元素分析値（％)： C19H15N04 · 0. 1 H20として 計算値 (％)： C, 71. 02 ; H, 4. 71； N, 4. 36
実醒 (％): C, 70. 60 ; H, 4. 82 ; , 4. 61
(3) 化合物（ E a- 35 )を実施例 3 ( 3 ) (a)と同様に反応すると目的物 (I一 40)が得られる。 （収率 54%)
分解点: 139-144°C
^NMRCDMSO): δ 5. 16 Cs, 2 H). 6. 34 (d, J = 16 Hz, 1 H)、 6. 74(d, J = 16Hz， 1H)、 7. 14-7. 64(m, 9 H)0
実施例 33
(2 E)-5- [3'— C3" -(3"', 4'，'一ジメ トキシフヱニル)プロ ぺノィルァミノ] 一フエニル] ペントー 2—ェンー4一"^ Tノヒドロキサム 酸（1—41)
Figure imgf000092_0001
CHb -32) (H a— 36)
Figure imgf000092_0002
(I一 41)
(1) 化合物 37 1. 286g(6. 1 7mmol)の塩化メチレン溶液 25 mlにォキザリルクロライ ド 1. 89nl〔21. 6mmol)を加える。 室温で 30 分間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 酸クロライドを得る。 別の容器に 化合物（nb— 21)0.400g(l.27mmol)のジォキサン溶液 30mlを用 意し、 0.627mol/l NaHC 03溶液 200mlと先程調整した酸クロラ ィドのジォキサン溶液 18mlを加えて室温で終夜撹拌する。 反応液を酢酸 ェチルと 2 N塩酸に分配して有機層を水、 5%NaHC03水溶液、 水、 食 塩水の順で洗浄する。 乾燥、 濾過、 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルクロマ トグラフィ一により精製後、 酢酸ェチルーエーテル一へキサンより再結晶 すると目的物（nb— 32)0.3585g(0.916mmol、 収率 72%)が得 られる。
融点： 127— 129°C
^NMRCCDCU): 53.79(s, 3H)、 3.92(s， 6H)、 6.31
(d， J =l 5.5Hz, 1H)、 6.42(d， J =15.5Hz, 1H)ヽ 6.82-
7.47(m, 7H)、 7.60— 7.87 (m, 3 H)。
I R(KBr): 3660 - 3100、 3370、 3000、 2945、
2840、 2195、 1725、 1672、 1652、 1618、 159
5、 1580、 1538、 15120
' 元素分析値（％)： C23H21N05として
計算値（％)： C, 70.58； H, 5.41; N, 3.58
実測値（％)： C, 70.36; H, 5.59; N, 3.72
(2) 化合物（nb-32)を実施例 7(2)と同様に加水分解すると目的 物（Ha— 36)が得られる。 （収率 96%)
融点： 121— 122°C
!HNMRCDMSO): S3.81(s, 3H)ヽ 3.83(s, 3H)ヽ 6.36 (d, J =l 5.8Hz， 1H)、 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1 H). 6.94 (d, J =15.8Hz, 1H)ヽ 7.02(d， J = 8.4Hz, 1H)ヽ 7.15-7.2 90n, 3H)、 7.40(t J = 8.0Hz， 1H)、 7.55(d, J = 15.6Hz, 1H)、 7.62-7.72(m, 1H). 7.94 (br s, 1 H). 10.28(br s, 1H)。
I R(KBr): 3640— 2000、 3360、 2960、 2200、 1690、 1660、 1618、 1548、 1512ο
元素分折値 (％)： C22H19N05* 0.2Η20として
計算値 (％)： C, 69.36； Η, 5.13; Ν, 3.68
実測値 ): C, 69.24; Η, 5.17; Ν, 3.67
(3) 化合物（11&ー36)901^(0.229minol)の DMF溶液（2 Oml) に水冷下で卜リエチルァミン 35 1(0.252nmiol)と WS CD · HC1(1 ーェチル一 3—（3—ジメチルァミノプロピノレ)カルボジィミ ド塩酸塩） 4 8mg(0.252匪 ol)と HO— Su(N—ヒドロキシコハク酸ィミ ド） 26. 4mg(0.229腿 ol)を加える。 室温で 1時間撹拌後、 トリエチルァミ ン 224^1(1.6 lmmol)、 ヒドロキシルアミン塩酸塩 80.5mg(l.16 m mol)を加える。 室温で終夜撹拌を続けた後、 反応液を酢酸ェチルと 2 N塩 酸に分配する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濾過、 濃縮をす る。 反応混合物にはまだ原料が半分ぐらい残っているので、 もう一度同じ 操作を繰り返す。 すなわち、 反応混合物の DMF溶液に氷冷下でトリェチ ルァミ ン 35 ^1(0.25 lmmol)と WS CD— HC148.4mg(0.252 mmol)と HO— Su26.9mg(0.234腿 ol)を加える。 室温で 1時間撹拌 した後、 トリェチルアミン 224/ζ1(1.6 Immol)ヒドロキシルアミン塩 酸塩 80.5mg(l.17腿 ol)を加える。 終夜室温で撹拌を続けた後、 反応 液を酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥、 濾過、 濃縮をする。 残渣をエーテルで数回洗浄することにより目的 物（I一 41)16.2mg(0.041随 ol)、 純度 84%、 収率約 15%)が 得られる。
^NMRCDMSO): <53.8 l(s, 3H)ヽ 3.83 (s, 3H). 6.36 (d, J =l 5.8Hz, 1H)ヽ 6.60— 6.87(m， 2H)ヽ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.14-7.30(m, 3 H). 7.38( J = 7.7 Hz, 1H)、 7.45— 7.73(m, 2H)ヽ 7.96 (br s, 1 H)、 9.22 (br s, 1H) 10.26(br s, 1H)、― 10.88 (br s, 1 H)。
質量分析
LS IMS m/z= 393 [M+H]
参考例 1
Figure imgf000095_0001
(2)
2
Figure imgf000095_0002
3 (H— 1)
(1)原料丄 25.20 g (0.153mol) をジォキサン 60 Omlに溶 解し、 5 %NaHC03溶液 80 Omlおよび NaHC03l 5 gを加えて激しく撹 拌する。 ベンゼンスルホニルクロライ ド 48.7 ml (0.382mol) の ジォキサン溶液 80mlを室温 でゆつくり加えた後、 約 7時間撹拌する。 反応液を酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄した後、 MgS04で乾燥、 濃縮して粗製の化合 物 を得る。 これをトル ェン一へキサンから再結晶して化合物 29.24 g ( 0.0958mol、 収率 63%) を得る。 融点： 90— 92°C
!HNMR (CDC13) δ : 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H); 4.33 (q, J=7.2Hz, 2 H); 6.98-7.10 (m, IE); 7.32-7.58 Cm, 4H); 7.64-7.74 (m, IH); 7.77-7. 98 Cm, 3H); 10.7 (brs, IH)
I R (EBr) ： 2980, 1678, 1601, 1588
元素分折値 i%) CI5EI5N04Sとして
計算値： C, 59.00; H,4,95; N.4.59; S, 10.50
実測値： C, 58.88; H,5.00; N, 4.58; S, 10.20
(2) 窒素気流下、 化合物 28.85 g (0.0945mol) の THF溶 液 30 Omlに水素化アルミニウムリチウム 5.32 g (0.14 Ommol) を 慎重に加えて、室温で約 1時間撹拌する。 過剰の還元剤を氷冷下で 酸ェ チルおよび水を加えることにより分解し、 酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配す る。 有機層を水、食塩水で洗浄後、 MgS04で乾燥、 濾過し、 減圧下で濃縮 する。 粗生成物を塩化メチレン一エーテルから再結晶することにより化合 物 22.34g (0.0848mol、 収率 90%) を得る。融点： 127 -128°C
!HNMR (CDCls) δ： 2.05-2.21 (brm, IH); 4.37 (d, J=5. OHz, 2H);
7.03-7.15 (m, 2H); 7.17-7.33(m, IH); 7.33-7.59 (m， 4H); 7.70-7.81
On, 2H); 7.94 (brs, IH)
I R (KBr) ： 3440, 3070, 2805, 1583
元素分析値 （％) C13H13N03Sとして
計算値： C, 59.30; H, 4.98; N, 5.32; S, 12.18
実測値： C, 59.06; H, 4.94; N, 5.52 r S, 11.89
(3) 化合物 22.06 g (83.8mmol) の塩化メチレン溶液 1500 mlにモレキュラーシーブ 4 A (粉末） 44 gとピリジニゥムクロロクロメ ート 32.5 g (151雇 ol) を加えて室温で 70分間撹拌する。 反応液 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付して、 塩化メチレンにて生成 すると化合物 （I I I一 1) 20.46 g (78.3mmol、 収率 94%) を 得る。 融点： 120— 122°C
^ NMR (CDC13) δ ： 7.10-7.24 (m, 1H); 7.40-7.65 (m, 5H); 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.84-7.98 (m, 2H); 9.83 (s, 1H); 10.83 (brs, 1H) I R (KBr) ： 3130, 2840, 2755, 1678, 1603, 1581
元素分析値 (%) C^HuNOsSとして
計算値： C, 59.76; H, 4.24; N, 5.36; S, 12.27
実測値： C, 59.59; H, 4.30; N, 5.34; S, 11.99
参考例 2
（2)
Figure imgf000097_0001
NHS02Ph 6 NHS02Ph (Π [- 2)
(1)化合物 を参考例 1 (1) と同様に反応させることにより化合物 (収率： 90%) を得た。 融点： 75— 78°C
^NMR (CDCI3) δ : 1.36 (t, J=7.1Hz, 3H); 4.36 (d， J=7.1Hz, 2 H); 7.12 (brs, 1H); 7.27-7.62 (m, 5H); 7.66-7.74 (m, 1H); 7.74-7.8 8 (m， 3H)
I R (KBr) ： 3230, 2980, 1692， 1610, 1590， 1472, 1345, 1295, 1180，
1163， 1092， 759, 718, 685, 582, 553
元素分析値 （％) C15H15N04Sとして
計算値： C， 59.00; H,4.95; N, 4.59; S, 10.50 実測値： C, 58.74; H, 4.99; N, 4.54; S, 10.45
(2)化合物互を参考例 1 (2) と同様に反応させ、粗製の化合物 を得 た。 これを粗製のまま次の反応工程を実施した （収率：定量的） 。
1HNMR (CDCls) δ (粗生成物のもの） ： 1.90 (brs， 1H); 4.60 (s， 2 H); 6.83-7.31 (i, 4H); 7.08 (brs， 1H); 7.35-7.60 (m, 3H); 7.70-7.8 5 (m， 2H) .
(3)化合物且を参考例 1 (3) と同様に反応させて目的化合物 （I I I 一 2) (収率： 83%) を得られた。 融点： 104— 105°C
JHNMR (CDCls) δ : 7.17 (brs, lfi); 7.26-7.70 (m, 7H); 7.76-7.88 (m, 2H); 9.92 (s, 1H)
I R (KBr) ： 3180, 2910, 1678, 1610, 1590, 1448, 1428， 1392, 1346,
1168, 1148, 1091, 728, 685, 588, 552
元素分析値 i%) C H NOsSとして
計算値： C, 59.76； H, 4.24； N, 5.36； S, 12.27
実測値： C, 59.53; H, 4.16; N, 5.23; S, 12.28
参考例 3
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
(1)化合物ェを参考例 1 (1) と同様にスルホ二ルイ匕すると化合物 が得られる （収率： 86%) 。 融点： 182— 183 °C
!HNMR (CDCls) δ： 1.36 (ΐ, J=7.2Hz, 3H); 4.33 (d, J=7.2Hz, 2 H); 7.09-7.19 (m, 2H); 7,23 (brs, 1H); 7.40-7.62 (m, 3H); 7.80-7. 98 (m, 4H)
I R (KBr) ： 3235, 2990, 1692, 1610, 1513, 1411, 1343, 1318, 129 2, 1158, 1092, 923, 765, 720, 688, 582, 567
元素分析値 （％) C15H15N04Sとして
計算値： C， 59.00; H, 4.95; N, 4.59; S， 10.50
実測値： C, 59.19; H, 5.06; N, 4.58; S, 10.22
(2)水素化アルミニウムリチウム 3.93 g (0.104mol) の TH F懸濁液 10 Omlに化合物 5.44 g (0.0506mol) の THF 溶液 14 Omlをゆつくり滴下する。 室温で 40分間撹拌した後、 参考例 1 (2) と同様の処理を行ない、 エーテル一へキサン一酢酸ェチルから 再結晶すると化合物 13.31 g (0.0506mol、 収率： 100%) が得られる。 融点： 69.5— 71.5°C
1匪 MR (CDCls) (5 ： 1.78 (brs, 1H); 4.62 (s， 2H); 6.92 (brs, 1 H); 7.00-7.12 (m，2H); 7.18-7.30 (m, 2H); 7.35-7.60 (m, 3H); 7.73 -7.84 Cm, 2H)
I R (KBr) ： 3420, 3150, 2940， 2870, 1613， 1515, 1340, 1312, 115
5, 1092, 688, 582
元素分析値 (%) C13H13N03Sとして
計算値： C, 59.30; H, 4.98; N, 5.32; S, 12.18
実測値： C, 59.41； H, 5.05； N, 5.48； S, 12.07
(3)化合物 を参考例 1 (3) と同様に反応させると化合物 （I I I -3) が得られる （収率： 66%) 。
融点： 135.5— 137°C
^NMR (CDCls) δ ： 7.20-7.29 (m， 2H); 7.43-7.64 (m, 4H); 7.72 -7.83 (m， 2E) ; 7.85-7.94 (m, 2H); 9.88 (s, 1H)
I R (KBr) ： 3235, 2845， 1688, 1599, 1582, 1342, 1311， 1290, 121 9, 1155, 1088, 910， 829, 721， 682, 628, 582, 563
元素分折値 （％) C!sH NOsSとして
計算値： C, 59.76; H, 4.24; N, 5.36; S, 12.27
実測値： C, 60.00; H.4.39; N, 5.35; S, 12.05
参考例 4
Figure imgf000100_0001
10 11
Figure imgf000100_0002
12 '(I [一 4)
(1) 化合物 1019.7 g (0.1 Omol) に炭酸水素ナトリウム 25. 2 g (0.3 Omol) を水 30 Omlに溶かした溶液を加えて室温で 30分 撹拌する。 ジォキサン 5 Omlを加えて、 完全な溶液にしてからベンゼ ンスルホニルクロライ ド 15.3ml (0.12mol) のジォキサン溶液 5 0mlを加える。 室温で 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルと濃塩酸を加えて 分配する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濾過および濃縮を 行ない、 粗生成物 1133.6 g (0.099mol、 粗収率： 100%) を得る。 これ以上精製せずに、 次の還元反応を行なう。
(2) 化合物 1131.3 g (92.8匪 ol) の THF溶液 30 Omlに水 素化アルミニウムリチウム 3.53 g (93. Ommol) を 1時間以上かけ て加える。 室温で 30分間撹拌した後、 再び水素化アルミニウムリチウ ム 1.77 g (46.6mmol) を加える。 徐々に温度を上げて、 40°Cで 30分間、 45°Cで 30分間、 55°Cで 4時間反応させる。 反応液を 0 °Cに冷却して酢酸ェチルと 2 N塩酸をこの順序で慎重に加えて、 過剰の 試薬を分解する。 分配した有機層を水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄し た後、 乾燥、 濾過、 濃縮する。 得られた粗結晶 12をエーテルで 2〜3 回洗淨すると比較的純度の高い化合物 1228.0 g (86.6mmoU 9 3%) が得られる。 これ以上精製せずに次の反応に付す。
融点： 112— 114°C
1HNMR (CDCls) δ (粗結晶のデータ） ： 3.74 (s, 3H); 3.83 (s, 3 H);4.26 (s, 2H); 6.66 (s, 1H); 6.74 (s， 1H); 7.34 (brs, 1H); 7.3 8-7.64 (m, 3H); 7.66-7.80 (m, 2H)
(3) 化合物 12を参考例 1 (3) と同様に反応させて、 化合物 （I I 1 -4) (収率： 54%) が得られる。 融点： 140〜142°C
^NMR (CDCI3) 5： 3.87 (s， 3H); 3.95 (s, 3H); 6.94 (s, 1H);
7.32 (s,' 1H); 7.37-7.60 (m, 3H); 7.76-7.90 (m, 2H); 9.64 (s, 1H) I R (Nujol) ： 3130, 1650, 1604, 1580, 1519
元素分析値 （％) C15H15N05Sとして
計算値： C, 56.06; H, 4.71; N, 4.36; S, 9.98
実測値： C, 55.93; H, 4.72; N, 4.39; S, 10.02
参考例 5
Figure imgf000102_0001
15 (H [— 5)
(1) 化合物 13を参考例 1 (1) と同様に反応させて、 化合物 14 (収 率： 48%) を得る。 融点： 129— 131°C
!HNMR (CDCla) δ： 6.90-7.04 Cm, 1H); 6.97 (brs, 1H); 7.23-7. 34 (m, 1H); 7.36-7.60 (m, 4H);7.68 (dd, J=8.2, 1.0Hz, 1H); 7.72-7. 82 (m, 2H)
I R OBr) ： 3260, 3060, 1582, 1472, 1449, 1400, 1334, 1168, 115 8, 1091, 902, 758, 723, 688, 588， 550
元素分析値 (%) C12H1()BrIi02Sとして
計算値： C, 46.17; Η, 3.23; Ν,4.49; S, 10.27; Br, 25.60
実測値： C, 46.12; H, 3.20; , 4.51; S, 10.23; Br, 25.72
(2) 化合物 1429.79 g (95.4顯 ol) のベンゼン溶液 30 Oml にトリエチルァミン 8 Omlとパラジゥムビストリフェニレンホスフィン ジクロライド 0.671 g (0.956mmol) とヨウ化銅 0.09 l g
(0.478 mmol) とプロパギルアルコール 16.7ml (287腿 ol) を 加えて 1晚加熱還流する。 反応終了後、 減圧下で濃縮を行ない、 エーテ ルを加えて、 不溶物を濾過して除く。 シリカゲルクロマトグラフィーに て精製して目的物 155.19 g (18.1匪 ol、 収率： 19%) を油状 物として得られる。 若干の溶媒を含んでいるがそのまま次の反応を行な ラ
1HNMR (CDCI3) 5 : 3.11 (t, J=7.3Hz, 1H); 4.92 (d, J=7.3Hz, 2 H); 6.67 (s, 1H); 7.17-7.63 (m, 6H); 7.77-7.90 (m, 2H); 8.07 (d, J=8.0Hz, 1H)
(3) 化合物 15を参考例 1 (3) と同様に反応させて、 化合物 （I I 1 -5) を得る （収率： 82%) 。 融点： 108— 109°C
^NMR (CDCI3) δ： 7.20-7.70 (m, 7H); 7.70-7.86 (m, 2H); 8.25 (d, J=8.6Hz, 1H); 10.53 (s, 1H)
I R (KBr) ： 3060, 2920， 1668, 1605, 1575, 1525, 1365， 1238, 118 0， 1151， 1130, 1089, 1051， 751, 745, 719, 588, 578, 562, 549 元素分析値 (%) C^HuNOsSとして
計算値： C, 63.15; H, 3.89; N, 4.91; S, 11.24
実測値： C， 62.95; H, 3.94; N, 4.93; S, 11.09
参考例 6
Figure imgf000103_0001
(1) 化合物 16を参考例 1 (1) と同様に反応させることにより、 ィ匕 合物 17 (収率： 83%) を得る。 融点： 101— 102°C
1HNMR (CDC13) 5 ： 6.92 (brs, 1H); 6.93-7.14 (m, 2H); 7.35-7. 64 (m, 5H); 7.73-7.88 (m, 2H) IR (KBr) : 3241, 3280, 1590, 1479， 1395, 1330, 1157， 1091, 928, 778, 721, 685, 550元素分析値 % C12E1()fiI02Sとして
計算値： C, 40.13; H,2.81; N.3.90; 1,35.33; S, 8.93
実測値： C， 39, 93; H.2.88; N, 3.94; I, 35.46; S, 8.71
(2) 化合物 17を参考例 5 (2) と同様に反応を実施し （反応時間は 加熱還流下 2時間） 、 化合物 18を油状物 (収率： 63%) として得ら れる。 若干の溶媒を含んだまま、 次の反応に付す。
^NMR (CDC13) δ： 1.94-2.03 (m, 1H); 4.47 (d, J=5.8Hz, 1H); 7.00-7.04 (m, 4H); 7.15 (s, 1H); 7.56-7.60 (m, 3H); 7.72-7.85 (m, 2H)
(3) 化合物 18を参考例 1 (3) と同様に酸化反応に付すと、 目的化 合物 （ I I I一 6) が得られる （収率： 26 。 融点： 136— 13 8°C
XHNMR (CDCls) δ : ΊΛ0 (brs, 1H); 7.17-7.40 (m, 4H); 7.40-7. 65 Cm, 3H); 7.75-7.88 Cm, 2H);9. 0 (s, 1H)
13CNMR (CDC13) δ： 88.45, 93.69, 120.62, 123.95, 125.15, 127. 18, 129.31, 129.88, 129.97, 133.45, 137.11, 138.63, 176.71
I R (KBr) ： 3190, 2180, 1628, 1580, 1504， 1415, 1349, 1172, 115 2, 1021, 938, 781, 758, 721, 689, 676, 585, 552
元素分析値 ί%)
Figure imgf000104_0001
として
計算値： C, 62.75; H, 3.93; N, 4.88; S, 1L 17
実測値： C， 62.69; E, 3.88; N， 4.90; S, 11.10
参考例 7
Figure imgf000105_0001
19
Figure imgf000105_0002
21 (Π- 7)
(1)窒素気流下、 3—アミノー 2—ナフトェ酸 1925.2 g (純度 80%、 108mM) を 250 mlのメタノールに懸濁させて、 撹拌下、 乾燥した塩酸ガスを通じながら、 7時間軽く加熱還流する。 濃縮後、 ベ ンゼンを加えて再び濃縮するとメチルエステル体の塩酸塩が得られる。 これをそのまま 450 mlの塩化メチレンに懸濁させて 0°Cでトリエチル ァミン 120ml (108mMx 8) 、 ベンゼンスルホニルクロライ ド 2 7.6ml (108mMx 2) を加えて、 室温で 4時間撹拌する。 反応液 を塩化メチレンと 2 N塩酸に分配して、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 後濃縮する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 塩化メチレン一エーテルより再結晶を行なうと化合物 2011.78 g
(34.5mM、 収率： 32%) が得られる。 融点： 170— 172°C 匪 R (CDC13) δ： 3.91 (s, 3H); 7.32-7.62 (m, 5H); 7.75-7.90 (m, 4H); 8.09 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 10.40 (s, IB)
I R (Nujol) ： 3130, 1680, 1513
元素分析値 (%) C18H15N04Sとして
計算値： C， 63.33; H, 4.43; N, 4.10; S, 9.39
実測値： C， 63.08; H, 4.48; N, 3.89; S, 9.19
(2)化合物 20を参考例 1 (2) と同様に還元し、 粗生成物を得る。 これを群酸ェチルーへキサンより再結晶して、 化合物 21を得る (収 率： 85%)。
融点： 145-146°C
1HNMR (CDCls) δ ： 2.15-2.23 Cm, 1H); 4.49 (d, J=5.2Hz, 2H); 7.32-7.57 On, 6E); 7.68-7.84 (m, 4H); 7.95 (s, 1H); 8.16 (s, 1H) I R (Nujol) ： 3450, 3075 '
元素分析値 （％) C17HI5fTO3Sとして
計算値： C, 65.16; H, 4.82; N, 4.47; S, 10.23
実測値： C， 65.09; H.4.94; N, 4. 6; S, 10.07
(3)化合物 21を参考例 1 (3) と同様に酸化して、 粗生成物を得る。 これを塩化メチレン一へキサンより再結晶して、 目的物 （I I 1— 7) を得る （収率： 87%)。 融点： 205— 207で
1HNMR (CDC13) δ： 7.35-7.54 Cm, 4H); 7.59-7.69 Cm, IE); 7.77 -7.94 (m， 4H); 8.06 (s, 1H);8.14 (s, 1H); 9.96 (s, IE); 10.47 (s,
IE)
I R (Nujol) ： 3175, 1667, 1511, 1409
元素分析値 （％) C17EI3N03Sとして
計算値： C, 65.58; H,4.21; N, 4.50; S, 10.30
実測値： C, 65.51; H, 4.24; , 4.39; S, 10.21
参考例 8
Figure imgf000107_0001
(1) 参考例 7 (1) で得られた化合物 20を実施例 14 (1) と同様 に N—メチル化反応に付し、 粗生成物を得る。 これをエーテル一へキサ ンにて再結晶して化合物 22を得る (収率： 92%) 。 融点： 124— 125°C
JHNMR (CDC1) 5 ： 3.38 (s， 3H); 3.90 (s, 3H); 7.34 (s, 1H); 7. 42-7.71 (m, 8H); 7.88-7.96 (m, 1H); 8.42 (s, 1H)
I R (Nujol) ： 1715, 1350
元素分析値 （％) C19H17N04Sとして
計算値： C, 64.21; H, 4.82; N, 3.94; S, 9.02
実測値： C, 64.10; H, 4.86; N, 3.87; S, 8.85
(2) 化合物 22を参考例 1 (2) と同様に還元して、 粗生成物を得る。 これをエーテル一へキサンより再結晶して、 化合物 23を得る (収率：
95%) 。
融点： 125— 126°C
!HNMR (CDCls) <5 ： 3.05 (brs, 1H); 3.27 (s, 3H); 4.88 (brs, 1 H); 5.09 (brs, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.38-7.62 (m, 5H); 7.65-7.75 (III,4H) ; 7.87 (d, J=8.0Hz, 1H); 8.06 (s， 1H) I R (Nujol) ： 3540, 1334， 1160
元素分析値 （％) C18H1TN03Sとして
計算値： C, 66.04; E, 5.23; N, 4.28; S, 9.79
実測値： 66.08; I, 5.25; N, 4.33; S, 9.70
(3) 化合物 23を参考例 1 (3) と同様に酸化して粗生成物を得る < これを塩化メチレン一へキサンより再結晶して、 目的化合物 （I I I · 8) を得る （収率： 98%) 。 融点： 185〜187°C
^NMR (CDCla) <5： 3.36 (s, 3H); 7.12 (s, IE); 7.42-7.70 (m, 8H); 7.98-8.04 (m, 1H); 8.56 (s, IE); 10.56 (s, 1H)
I R (Nujol) ： 1685, 1626, 1350
元素分析値 i%) CI8H15N03Sとして
計算値： C, 66.44; H,4.65; N, 4.30; S, 9.85
実測値： C, 66.24; E,4.60 r N, 4.39; S, 9.81
参考例 9
Figure imgf000108_0001
THP： テト ヒドロピラン
(1) フタライド 10 g (74.6mM) を 60 c cのメタノールおよび 4じ じの 塩化メチレンに溶解させて、 0°Cで 30分間アンモニアガス を通じる。 反応液を室温で 6日間放置した後、 濃縮すると粗結晶を得る。 これを塩化メチレンより再結晶して化合物 242.31 g (15.3mM、 収率： 20%) を得る。
融点： 147— 149°C
^NMR (MS0) δ : A.Q2 (d, J=5.4Hz, 2H); 5.28 (t， J=5.4Hz, 1H); 7.25-7.58 (m, 5H); 7.88 (brs, 1H)
元素分析値 （ ） C8H9N02として
計算値： C, 63.56; H, 6.00; N, 9.27
実測値： C, 63.26; H, 5.99; N, 9.22
(2) 化合物 242.10 g (13.9mM) を TH F 2 Omlおよび DM F 14mlに懸濁させて室温で蒸留した 3, 4—ジヒドロー 2 H—ピラン 11.25ml (13.9mMx 8.9) および p—トルエンスルホン酸 · 1 水和物 20 Omg (13.9m Mx 0.076) を懸濁液に加えて、 室温 で一晩撹拌する。 反応後、 酢酸ェチルと 5%NaHC03水溶液とに分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄する。 その後、 乾燥、 濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 得られたもの をエーテル一へキサンより再結晶して化合物 251.49 g (6.3mM、 収率： 46%) を得る。 融点： 92— 94°C
' I R (Nujol) ： 3380, 3185, 1647, 1625, 1400, 1388, 1127, 1033 元素分析値 （％) C13H17N03として
計算値： C 66.36; H, 7.28; N, 5.95
実測値： C, 66.33; H, 7.28; N, 6.08
1HNMR (CDC13) δ ： 1.28-1.87 (m， 6H); 3.49-3.62 (m, IB); 3.80 -3.94 On, 1H); 4.69 (d, J=ll.8Hz, 1H); 4.75 (brs, 1H); 4.94 (d， J=ll.8Hz, 1H); 5.96 (brs, IB); 7.27 ( brs, 1H); 7.34-7.52 On, 3H); 7.74-7.83 (m, 1H)
(3) 化合物 251.45 g (6.16mM) を 15mlの THF溶液に溶 解させて、水素化リチウムアルミニウム 468mg (6. 16mMx2) の THF懸濁溶液 15 mlに室温で滴下する。 滴下後、 そのまま室温で 3時間撹拌し、 反応液に 0°Cで酢酸ェチル、 水の順でゆつくり加えて、 過剰の試薬を分解させる。 その後、 反応物をデカンテーシヨンにより醉 酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、 濃縮する。 これをこのまま 25ml の塩化メチレンにて溶解させて 0°Cでトリェチルアミン 2.56 ml (6. 16mMx 3) 、 ベンゼンスルホニルクロリ ド 789 I (6. 16m M) を加えて、 0°Cで 1時間撹拌する。 反応液を 酸ェチルと冷却した 希シユウ酸水溶液とで分配し、 有機層を水、 5%NaHC03水溶液、 水、 飽 和食塩水にて JM次洗浄する。 乾燥後、 濃縮し得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し、 油状の化合物 261.34 g (3.71mM、 収率： 60%) を得る。
1HNMR (CDC13) δ ： 1.49-1.90 (m, 6S); 3.48-3.60 (m, 1H); 3.8 0-3.92 (m, 1H)； 4.20 (d， J=6.4Hz, 2H)； 4.43 (d. J=ll.4Hz, 1H)； 4. 58-4.68 (m, 1H); 4.71 (d, J=ll.4Hz, 1H); 5.84 (t, J=6.4Hz, 1H); 7.09-7.31 (m, 4H); 7.39-7.59 Cm, 3H); 7.79-7.90 (m, 2H)
(4) 化合物 261 34 gを実施例 14 (1) と同様に N—メチルイ匕 反応を行ない、 粗生成物を得る。 これをシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて精製し、 油状の化合物 271.17 g (3. 1 lmM、 収率： 84%) を得る。
IHNMR (CDCI3) δ ： 1.46-1.92 (m, 6H); 2.58 (s, 3H); 3.46-3.57 (m,lH); 3.78-3.91 (m， 1H); 4.14 (d, J=14.0Hz, 1H); 4.36 (d, J=l . OEz, 1H); 4.58 (d, J=12.0Hz, lH)r 4.66-4.72 Cm, IE); 4.80 (d, J=12.0Hz， 1H); 7.24-7.43 (m, 4H); 7.51-7.68 (m, 3H); 7.83-7.91 (m, 2H)
(5) 化合物 27.17 g (3.1 ImM) を 20mlの THFに溶解して、 2 N塩酸を 4 c cを加えて 24時間撹拌する。 反応液を酢酸ェチルと水 で分配し、 有機層を 5%NaHC03水溶液、 水、 飽和食塩水にて洗浄し乾燥 後濃縮する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製 すると、 油状の化合物 28が得られる。 これを酢酸ェチルーへキサンよ り結晶化すると、 無色結晶 693mg (2.38mM、 収率： 76%) が 得られる。 融点： 79— 80°C
I R (Nujol) ： 3530， 1165, 1089, 1008, 574
元素分析値 (%) C15H17N03Sとして
計算値： C， 61.83; H, 5.88; N, 4.81; S, 11.00
実測値： C， 61.65; H, 5.87; N, 4.80; S, 10.75
1HNMR (CDC") δ :2.55 (s, 3H); 4.23 (s, 2H); 4.86 (s， 2H); 7.15-7.48 (m, 4H); 7.55-7.72 (m, 3H); 7.82-7.91 (m, 2H)
(6)化合物 28を参考例 1 (3) と同様に酸化し、 粗生成物を得る。 これを酢酸ェチルーへキサンより再結晶して、 化合物 （I I I一 9) を 得る （収率： 96%) 。 融点： 105— 107°C
!HNMR (CDC13) (5： 2.70 (s， 3H); 4.70 (s， 2H); 7.48-7.94 (m, 9H); 10.20 (s, 1H)
I R (Nujol) ： 1685, 1600, 1206, 1168， 1157, 923
元素分析値 (%) C15H15N03Sとして
計算値： C， 62.27; H, 5.23; N, 4.84; S, 11.08
実測値： C, 62.18; H, 5.24; N, 4.95; S, 11.05
参考例 10
Figure imgf000112_0001
— 10)
(1)化合物 14を実施例 14 (1) と同様に反応させると化合物 29 が得られる （収率： 70%) 。 融点： 74 - 75。C
^NMR (CDCls) ：
3.21 (s, 3H); 7.11-7.34 (m, 3H); 7.46-7.67 (m, 4H); 7.76-7.87 On, 2H)
I R (KBr) ： 3060, 2970, 2930, 1581
元素分析値 (%) C13¾2BrN02Sとして
計算値： C, 47.87; H.3.71; Br, 24.49; , 4.29; S, 9.83
実測値： C, 47.69 Ϊ Η, 3.76； Br, 24.23； Nr 4.30； S, 9.89
(2)化合物 29を参考例 5 (2) と同様に反応させて化合物 30を得 る （収率： 63%)。 若干の溶媒を含んだまま次の工程に付す。
1HNMR (CDCI3) ： 3.26 (s, 3H); 4.16-4.29 (bra, 2H); 7.14-7.67
(m, 7H); 7.74-7.83 (m, 2H)
(3)化合物 30を参考例 1 (3) と同様に反応させて化合物 （I I I -10) を得る （収率： 55%) 。
^NMR (CDCI3) :3.31 (s, 3H); 7.10-7.66 (m, 7H); 7.68-7.80 On, 2H); 9.12 (s， 1H)
13CNMR (CDCI3) ： 38.57, 90.88, 91.75, 119.74, 127.80, 128.39, 129.15， 130.72, 132.13, 132.95, 135.21, 138.08, 143.98， 175.98 参考例 11
Figure imgf000113_0001
睡 2— Ph 31
Figure imgf000113_0002
腦 2-Ph 32
Figure imgf000113_0003
隱 2-Ph ( HI - 11)
(1)化合物 17にテトラヒドロビラニルォキシペントー 2, 4—ジイン を参考 例 5 (2) と同様に反応させて化合物 31を得る (収率： 18
%) 。 若干の溶媒を含んだまま次の反応を実施する。
JHNMR (CDCls) ： 1.44-1.95 (m, 6H); 3.48-3.63 (m, 1H); 3.76-3.
92 On, H); 4.40 (s, 2H); 4.84 (t， J=3.0Hz, 1H); 6.95 (brs, 1H);
7.07-7.30 On, 4H); 7.40-7.63 (m, 3H); 7.75-7.87 (m, 2H)
(2) 化合物 3111.67 g (2.95龍 ol) の THF溶液 19mlに 2
N塩酸 4.8mlを加えて室温で 1晚撹拌する。 反応液を 5%炭酸水素ナ トリウム溶液と酢酸ェチルに分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 した後、 MgS04にて乾燥 、 濃縮を行なう。 粗生成物をカラムクロマ トグラフィ一にて精製した後、 更に塩化メチレン一へキサン系より再結 晶して化合物 320.690 g (2.22ππηο1、 収率： 75%) を得る。 融点： 116— 117°C
tHNMR (CDCls) ： 1.60-2.00 (brm, 1H)； 4.42 (s, 2H)； 7.00 (brs, 1H); 7.05-7.30 (m， 4H); 7.40-7.63 Cm, 3H); 7.72-7.85 (m, 2H) ISCNMR (CDC13) :51.66， 70.16, 73.91, 77.37， 80.98, 122.44, 122.60, 124.98, 127.15, 129.20， 129.54, 129.58, 133.32, 136.59， 138.68
I R (KBr) ： 3420, 3160, 2950, 2860, 2230, 1600, 1580, 1505 元素分析値 (%) C17E13N03Sとして
計算値： C, 65.58; H, 4.21; N, 4.50; S, 10.30
実測値： C, 65.42; H, 4.23; N, 4.32; S, 10.10
(3)化合物 32を参考例 1 (3) と同様に反応させると化合物 （I I 1-11) を得る。 不安定な物質であるのでそのまま次の反応 （ここで は、 実施例 20 ) に付す。
参考例 12
Figure imgf000114_0001
NH-Boc
(m-12)
(1)窒素気流下.、 m—ョ一ドアニリン 16 38.27g(l 75顏 ol)の メタノール溶液（30 Oml)にジー t—ブチルジカーボネート 47.7ml(2 08咖01)を氷冷下で加える。 室温で終夜撹拌をした後、 反応を完結させ るために 35 °Cでさらに 4時間撹拌を続ける。 反応液を酢酸ェチルと 2 N 塩酸に分配した後、 有機層を水、 5 NaHC03水溶液、 水、 飽和食塩水 の順で洗浄し、 乾燥、 濾過、 濃縮を行う。 粗生成物をへキサンから再結晶 をすることにより目的物 33 50.62g(l 59mmol、 収率 92%)を得 る。 融点： 73— 74°C
^NMRCCDCls): 51.5 l(s, 9H). 6.43 (br s, 1 H)、 6. 99(t， J = 8.0Hz， 1H)、 7.21— 7.30(m, 1H)ヽ 7.32— 7· 40(m, 1H)、 7.83(t, J =2.0Hz, 1 H)0
I R(Nujol): 3290、 2930、 2850、 1712、 1688、 1595、 1530。
元素分析値 (％): CUH NOS Iとして
計算値（％)： C, 41. 40； H, 4. 42 ; N, 4. 39； 1 , 39. 76 実測値（％)： C, 1. 35； H, 4. 43； N, 4. 5 7； 1 , 39. 76
(2)化合物 33を触媒としてテトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥムを用い、 参考例 5 (2)と同様に反応させ、 粗生成物をシリカゲルカラ ムクロク トグラフィ一によりおおまかに精製し、 若干の不純物を含む目的 物 34を得る。 (収率 52%)
!HNMRCCDCls): 51.52(s， 9H)、 4.47 (s, 2H), 6.53 (br s， lH)、 7.10(dt， J = 7.4, 1.4Hz, 1H)、 7.14-7.35 (m， 2H)、 7.46- 7.54(br m, 1H)0
(3)窒素気流下、 ジメチルスルホキシド 606ml(85.4mmol)の塩化 メチレン溶液 50mlをドライアイスーァセトンバスで一 55°Cに冷却する。 ォキザリルクロライド 3.73ml(42.8mmol)をゆつくり滴下し、 一 55 でのまま 40分間撹拌を続ける。 次に、 化合物 34 8.80g(35.6mm ol)の塩化メチレン溶液 1 00 mlを 20分以上かけて反応液に加え、 さら に一 55°Cのまま 40分間撹拌を続ける。 最後にトリエチルアミン 1 4. 88ml(l 07謹 ol)をゆっくり加え、 5分後、 ドライアイス一アセトンバ スを除く。 45分間撹拌を続け、 反応温度を室温に戻した後、 反応液を酢 酸ェチルと 2 N塩酸に分配する。 有機層を水、 5%NaHC03水溶液、 飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濾過、 濃縮を行う。 粗生成物をシリカゲルクロ マトグラフィ一により精製後、 醉酸ェチルーへキサンより再結晶すると目 的物（IE— 12)7. 88g(32. Immo 収率 90%)が得られる。
融点： 154— 156°C
^NMRCCDCls): 1. 53(s, 9H)ゝ 6. 55 (br s, 1 H)、 7.2 2— 7. 30 (m, 2H：)、 7. 34 (dd, J = 7. 4， 0. 5 Hz， 1 H)、 7. 44(d t, J = 7. 4， 2. lHz， 1H)、 7.68— 7. 76 (br m, 1H)、 9. 41 (s,
I R(Nujol): 3320、 2930、 2180、 1728、 1658、
1590、 155 1c
元素分析値 (％): C14H15N03 · 0.3H20として
理論値 (％): C, 67. 08 ; H, 6. 27 ; N, 5.59
実測値 ( ）： C, 6 7. 21 ; H， 6. 19 ; N, 5. 50
参考例 13
Figure imgf000116_0001
(1) 原料 35 10. 0g(55.5mmol)のアセトン溶液 8 00mlに炭 酸力リウム 122. 74g(88. 8mmol)とジメチル硫酸 42. 0ml(444m mol)を加えて 2時間半加熱還流する。 冷却後、 炭酸カリウムを濾過して除 き、 濾液を濃縮する。 残渣を酢酸ェチルと 2 N塩酸に分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗净する。 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製後、 醉酸ェチルーへキサンより再結晶すると目的物 36が 10.06 2g(45.3mol、 収率 82%)得られる。
融点： 68— 69°C
^NMRCCDCls): 3.80(s， 3H)ヽ 3.92(s, 6H)、 1.32 (d, J =l 5.9Hz' 1H)ヽ 6.87(d, J = 8.2Hz, 1H)、 7.03— 7.1 50n, 2H)、 7.64(d, J = 15.9Hz, 1 H)0
I R(KBr): 2950、 2840、 1696、 1626、 1598、 1590、 1511c
元素分析値 (％)： C12H14O4として
計算値 (％)： C, 64.85; H, 6.35
実測値 (％)： C, 64.66; H, 6.41
(2 ) 化合物 36を実施例 7 ( 2 )と同様に加水分解すると目的物 37が 得られる。 （収率 96%)
融点： 183°C
^NMRCCDCla): 3.92(s, 6H)ヽ 6.33 (d, J = 15.9 Hz, 1H)、 6.89(d, J = 8.2 Hz, 1H). 7.05— 7.20 (m， 2 H)、 7. 74(d, J = 15.9 Hz, 1 H)0
I R(KBr): 3680 - 2000、 2930、 2830、 2560、 1680、 1625s 1598、 1582、 1513。
元素分析値 (％): CnH O として
計算値 (％)： C, 63.45； H, 5.81
実測値 (％)： C, 63.36; H, 5.80 上記実施例で得た化合物の活性を実験例に記載の方法で調べた。
実験例 1
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞の細胞増殖阻害の検定
ヒト血管内皮細胞は、 ヒト臍体静脈よりコラゲナーゼ酵素溶液により濯 流法により得られ、 Ml 99培地 (Gi b e o社） に 20%ゥシ胎児血清 (F B S、 G i b c 0社） 、 100 g/m 1 endo the l i a l mi togen ( フナコシ） 、 90 gZm 1へパリン、 50 I ϋΖ m 1ぺニシリン、 50 g Zm 1ストレブトマイシンを添加した培養液 にて継代維持されたものを使用した。 20%FBS含有 Ml 99培地中に 懸濁した 1 X 104個のヒト血管内皮細胞液 100 1を 96穴培養皿 （S umi t omo Bake 1 i t e、 MS— 3 096F) に播種し、 ガス 恒温槽で培養した。 翌日、 種々の濃度の検体を含む培地 10 n 1を加えた。 検体はジメチルスルホキシド （以下、 DMSO)溶液に溶解し、 DMSO 終濃度が 0.25 %以下になるように培養液にて希釈した。 3日 間培養の 後、 3mgZmlの MTT溶液 （3—（4, 5—ジメチルー 2—チアゾリル） 一 2, 5—ジフエ二ルー 2H—テトラゾリゥムブ口マイドを培養液に溶解） を 1加えて、 4時間保温した。 その後、 50 1の 20%SDS溶 液 （ソジゥムドデシルスルフヱ一トを 0.02NHC 1に溶解） を加えて、 1時間保温して、 細胞および MTT色素を可溶化し、 分光光度計にて OD 570値を測定した。 検体を加えない対照群の OD値を 100%とし、 50 %の OD値を与える化合物濃度、 I C5C値により各検体の内皮細胞増殖阻 害活性を比較検討した。 結果を以下の表 1に示す。 結果を表 1に示す。
Figure imgf000119_0001
実験例 2
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞への白血球接着に対する阻害活性の検定 ヒト血管内皮細胞は、 ヒト臍帯静脈により、 コラゲナーゼ酵素溶液によ る灌流法により得られ、 Ml 99培地 （G i b e o社） に 20%ゥシ胎児 血清 （FB S)、 100 gZm 1 endo t he l i a l mi t o gen (フナコシ） 、 90 g/m 1へパリン、 50 I U/m 1ぺニシリ ン、 5 Ο/zgZmlストレプトマイシンを添加した培養液にて継代維持さ れたものを使用した。 HL 60細胞 （ヒ ト骨髄性白血病細胞） は F l ow 社から購入し、 10% 83含有1^?]^ 1 1640の培養液にて継代維持 されたものを使用した。
10%F B S含有 D u 1 b e c c o' s Mod i f i e d Es s e n t i a 1 Me d i um (DMEM) 中に懸濁した 1 x 104個のヒト 血管内皮細胞液 200 t/ 1を 96穴培養皿 （スミ トモべ クライト） に 播種し、 ガス制御恒温槽で培養した。 4時間後、 種々の濃度の検体を含む 培地 4 1を加えた。 検体は、 DM SOに溶解し、 01\ 30終濃度が0. 25%以下になるように培養液にて 希釈した。 16時間後、 1X104 / Zmlの TNF溶液 （腫瘍壊死因子を培養液に溶解） を 加え、 4時 間保温した。 その後、 検体を含む培養液を吸引濾過し、 10%FBS含有 DMEM液にて 3度洗浄後、 10%FB S含有 DMEM液に懸濁した 3 X 105個の HL— 60細胞液 200 ^ 1を添加し、 37°Cで 30分間保温 した。上清を吸引除去後、 10%FBS含有 DMEM液で 2度洗浄し、 0. 25%Ro s e Benga l溶液 （リン酸緩衝生理食塩水に溶解） を 1 ΟΟ z l加えた。 室温で 5分間静置後、 上清を吸引除去し、 10 FBS 含有 DMEM液で 2度洗净し、 エタノール/リン緩衝生理食塩水混合液 (1： 1)を加えて 30分間放置し、 Ro s e Benga 1色素を可溶 化して、 分光光度計にて OD570値を測定した。 検体を加えない対照群の OD値を 100%とし、 50%の OD値を与える化合物濃度、 I C50値 により各検体の、 内皮細胞への白血球接着阻害活性を比較検討した。 結果 を以下の表 2に示す。
表 2
Figure imgf000120_0001
使用した培養液：ダルベッコ、 イーグル MEM培地 （日水製薬） 9、 5 g：、 7%炭酸水素ナトリウム 20mlを蒸留水に加え、 ついで終濃度 10容 量％となるように牛の胎児血清 （F l ow Labo r a t o r i e s、 I n c) を添加して調整した。 住友べ一クライト社製の 96穴プラスチッ クディッシュに上記培養液 100 u 1、 r a s遺伝子で形質転換した N I H 3 T 3細胞を 5 x 1 0 3細胞ノ穴 で接種し、 3 7 °Cで 5 %炭酸ガスイン キュベータ内で 2 4時間培養した。 次に被験検体を 2倍希釈濃度列で添加 し、 2 4時間後に細胞の形態を観察し、 脱形質転換活性を求めた。 結果を 以下の表 3に示す。
表 3
r a s遺伝子で形質転換した細胞の最小脱形質転換活性濃度
Figure imgf000121_0001
産業上の利用可能性
上記のごとく、 本発明の式（I )で示される化合物は、 血管内皮細胞増殖 抑制作用、 リンパ球接着因子発現抑制作用、 r a s遺伝子による脱形質転 換作用を有し、 細胞増殖を抑制し、 炎症、 腫瘍に有効である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （I) ：
E1 fi3
I I
E20-N-C0-X-[A]-Y-N-B-A (I)
(式中、 [A] はそれぞれ置換されていてもよい芳香環または芳香族複素 環； Aは水素またはそれぞれ置換されていてもよいァリールもしくは芳香 族複素環基； Bは単結合または一 — B2—で示される 2価の基であり、 は一 CO—または一S02—を表し、 B2はアルキレン、 アルケニレン、 ァルキレンォキシまたはァルケ二レンォキシを表す。 Xは置換されていて もよいアルキレンであり該アルキレンは鎮中に 0、 Sまたは Nのへテロ原 子が介在していてもよく、 更に不飽和結合を有していてもよい； Yは単結 合、 ヘテロ原子または置換されていてもよいアルキレンであり該アルキレ ンは鎮中にヘテロ原子が介在していてもよく、 更に不飽和結合を有してい てもよい；また Xは Yに結合する窒素原子と一緖になって下記式：
0 B1
II I
C-N-0R2 -A
Figure imgf000122_0001
で示される 5員以上の含窒素へテロ環を形成してもよい； R R2および
R3は それぞれ独立して水素、 それぞれ置換されていてもよい低級アルキ ルまたはァリ一ノレ基を意味する。 ）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
2. 5員以上の含窒素へテ口環がピ口ールである請求項 1記載の化合物。
3. 請求 illに記載の式 （I) の化合物と製薬上許容される担体とを含有 する抗腫瘍剤。
4. 請求項 1に記載の式 （I) の化合物と製薬上許容される担体とを含有 する抗炎症剤。
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