KR100916989B1 - 인돌린-설폰아미드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일련의 인돌린-설폰아미드 화합물에 관한 것이다. 상기 인돌린-설폰아미드 화합물의 조성식은 화학식 1로 표현된다.
화학식 1에서,
R1은 H 또는 할로겐이고;
R2 는 Ar, Ar-C(O)-, Ar-CH2-, Ar-SO2-, Ar-O-C(O),
Figure 112007063293701-pat00001
, 또는 R"-C(O)-이고, Ar 은 치환 또는 비치환의 C5-C20 아릴, 사이클릴(cyclyl), 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며, R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알콕실(alkoxyl)이고; 및
R3는 C5-C15 아릴 또는 C1-C10 알킬이다.
본 발명에서 제공하는 상기 인돌린-설폰아미드 화합물들은 약제학적으로 허용되는 적합한 담체와 결합하여 약제 조성물을 형성함으로써, 튜불린 중합 억제 및 튜불린 중합과 관련된 암 및 기타 질환을 치료할 수 있다는 특징이 있다.

Description

인돌린-설폰아미드 화합물 {Indoline-Sulfonamides Compounds}
본 발명은 인돌린-설폰아미드 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 튜불린(tubulin)의 중합을 억제하는 인돌린-설폰아미드 화합물에 관한 것이다.
진핵생물 세포의 미세소관계(microtubule system)는 항암제의 개발에 중요한 타겟이다. 더욱 구체적으로, 튜불린의 중합/분해는 새로운 화합요법 치료제 개발의 타겟으로 알려져 있다. 임상적으로 사용된 수많은 치료용 약물들(예를 들어, 파클리탁셀, 에포틸론 A, 빈블라스틴, 콤브레타스타틴 A-4(CA-4), 돌라스타틴 10, 및 콜히친 등)은 모두 이러한 튜불린의 중합/분해를 타겟으로 하여, 새롭게 형성된 혈관의 상피 세포가 성장하는 것을 억제하여 종양에 혈액이 공급되는 것을 차단할 뿐만 아니라, 세포 미세소관의 구조와 기능을 붕괴시켜 유사분열적 중단(mitotic arrest)를 가져옴으로써, 항암 효과를 발휘한다 (Jordan et. al., (1998) Med. Res. Rev. 18: 259-296).
따라서, 미세소관계(예를 들어, 튜불린 중합/분해)가 화합물 개발의 타겟이 됨에 따라, 암, 암 관련 질환, 또는 신생혈관 관련 질환 예를 들어, 심혈관 질환(예, 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)), 만성 염증(예, 류마티스성 관절염, 크론병(Crohn's disease)), 당뇨(예, 당뇨병성 망막증), 건선, 망막 혈관신생(retinal neovascularization) 또는 각막 혈관신생(corneal neovascularization)의 예방 또는 치료에 사용되는 새로운 치료법을 개발할 수 있다 (Griggs rt. al., (2002) Am. J. Pathol. 160(3):1097-1103).
다양한 합성 소분자 화합물들은 튜불린의 콜히친 결합 사이트를 두고 경쟁함으로써, 튜불린 중합 억제제로서의 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 구조적으로, 상기 소분자 화합물들은 다양한 헤테로아로마틱 코어(core), 예를 들어, 인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 이미다졸, 티아졸 및 옥사디아졸린 형상 등을 포함하고 있다. 인돌계 화합물이 대다수이며, 예를 들어 2-아로일인돌, 3-아로일인돌, 3-아로일-2-페닐인돌, 3-아릴티오인돌-2-카르복실레이트 및 인돌일-3-글리옥사마이드는 강력한 항증식(antiproliferative) 및 항튜불린(antitubulin) 활성 효과를 보인다.
상기 설폰아미드 함유 화합물, 예를 들어, N-피리디닐 설폰아미드 ABT-751((구) E-7010) 및 스티릴-피리딘 N-옥사이드 설폰아미드 HMN-21416은 각각 튜불린 중합의 효과적 억제제와 잠재적 유사분열 저해제(potent antimitotic agent)로 알려져 있다. ABT-751 및 HMN-214으로 현재 다양한 종양 형태에 대해 인체 임상 실험이 진행 중이다. 현재까지, 인돌린-설폰아미드에 의한 튜불린의 중합 억제에 대하여는 보고된 바 없다.
본 발명은 매우 우수한 튜불린 중합 억제제로서, 신규한 7-아로일아미노인돌린-1-설폰아미드 관련 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 인돌린-설폰아미드 화합물을 제공한다.
Figure 112007063293701-pat00002
화학식 (1)
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이며;
R2는 Ar, Ar-C(O)-, Ar-CH2-, Ar-SO2-, Ar-O-C(O),
Figure 112007063293701-pat00003
, 또는 R"-C(O)-이고, Ar은 치환 또는 비치환의 C5-C20 아릴, 사이클릴(cyclyl), 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알콕실(alkoxyl)이며; 및
R3는 C5-C15 아릴 또는 C1-C10 알킬이다.
상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴의 헤테로-원소는 제한되지 않으며, 바람직하게 상기 헤테로-원소는 N, O 또는 S이다. 상기 헤테로아릴은 바람직하게는,
Figure 112007063293701-pat00004
,
Figure 112007063293701-pat00005
,
Figure 112007063293701-pat00006
,
Figure 112007063293701-pat00007
,
Figure 112007063293701-pat00008
,
Figure 112007063293701-pat00009
,
Figure 112007063293701-pat00010
,
Figure 112007063293701-pat00011
또는
Figure 112007063293701-pat00012
이다.
상기 R1은 바람직하게는 H 또는 할로겐(예, F, Cl, Br, I)이며, 더욱 바람직하게, 상기 R1은 H 또는 Br이다.
상기 Ar의 구조는 제한되지 않는다. 상기 Ar은 바람직하게는 비치환의 페닐, 치환 또는 비치환의 C5-C8 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 치환된 아릴일 수 있다. 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐, 니트로(nitro), 시아노(cyano), 알콕시, 옥실(oxyl) 또는 아세톡실(CH3CO2)이다. 상기 할로겐은 바람직하게는, F, Cl, 또는 Br이다.
상기 R2는 바람직하게는 벤조일(benzoyl), 플로로벤조일(fluorobenzoyl), 니 트로벤조일(nitrobenzoyl), 시아노벤조일(cyanobenzoyl), 메톡시벤조일(methoxybenzoyl), 아세틸벤조일(acetylbenzoyl), 이소니코티노일(isonicotinoyl), N-옥사이드-이소니코티노일(N-oxide-isonicotinoyl), 퓨로일, 티에노일, 벤젠설포닐, 니트로벤젠설포닐, 플로로벤젠설포닐(fluorobenzen esulfonyl), (CO)OC6H5, (CO)N(CH3)C6H5, 벤질(benzyl), 아세틸(acetyl) 또는 피발로일(pivaloyl)이다.
상기 R3는 바람직하게는 C1-C10 알킬로서, 더욱 바람직하게 상기 R3는 메틸이다.
본 발명에 따른 인돌린-설폰아미드의 바람직한 예들은:
1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아민(화합물 19),
1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3- 디히드로-1H-인돌-7-일아민(화합물 20),
4-플로로-N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤즈아미드(화합물 21),
N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-4-니트로-벤즈아미드(화합물 22),
4-시아노-N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤즈아미드(화합물 23),
4-메톡시-N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤즈아미드(화합물 24),
N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-테레프탈산 메틸에스테르(화합물 25),
N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-이소니코틴아미드(화합물 26),
퓨란-2-카르복시산[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아미드(화합물 27),
티오펜-2-카르복시산[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아미드(화합물 28),
N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤젠설폰아미드(화합물 29),
N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-4-니트로-벤젠설폰아미드(화합물 30),
4-플로로-N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤젠설폰아미드(화합물 31),
[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-카바믹산 페닐 에스테르(화합물 32),
3-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-1-메틸-1-페닐-우레아(화합물 33),
벤질-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아민(화합물 34),
N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아세트아미드(화합물 35),
N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드(화합물 36),
N-[5-브로모-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-디히드로-1H-인돌-7-일]-이소니코틴아미드(화합물 37),
퓨란-2-카르복시산 [5-브로모-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아미드(화합물 38), 및
N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-N-옥사이드-이소니코틴아미드(화합물 39)이다.
본 발명에 따른 상기 인돌린-설폰아미드 화합물의 응용 분야는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 튜불린 중합 억제 및 튜불린의 중합 억제와 관련된 암 또는 혈관신생(angiogenesis) 관련 질환에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 인돌린-설폰아미드 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것으로 구성된 튜불린 중합 억제 또는 튜불린의 중합 관련 암 또는 질환에 사용할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 인돌린-설폰아미드 화합물은 화합물 자체, 약제학적으로 허용 가능한 그것의 염 및 프로드럭을 포함한다. 예를 들어, 상기 염은 화합물의 양전하(positive group)를 띠는 치환기(예를 들어, 아미노)와 음이온을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 적합한 음이온은, 브로마이드(bromide), 이오다이드(iodide), 설페이트, 니트레이트(nitrate), 포스페이트, 시트레이트, 알킬설포네이트, 트리플로로아세테이트 및 아세테이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 염은 화합물 중 음전하(negative group)을 띠는 치환기(예를 들어, 카르복시)와 양이온을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 적합한 양이온은, 소듐(sodium), 포타슘(potassium), 마그네슘, 칼슘 및 암모늄(예를 들어, 테트라메틸암모늄)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 프로드럭의 예에는 앞서 언급한 화합물로부터 유도된 에스테르 유도체 및 기타 다른 약제학적으로 허용 가능한 유도체가 포함된다.
본 발명에 따른 인돌린-설폰아미드 화합물에는 비-방향족 이중결합과 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 이하, 설명하는 화학 구조는 메조 화합물(meso compound), 라세믹 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체(diastereomer), 부분입체 이성질체 혼합체, 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체를 포함한다. 본 발명은 E-형 이성질체 및 Z-형 이성질체를 포함한 모든 이성질체 구조를 포함한다.
본 발명에 따른 인돌린-설폰아미드 화합물을 구성 성분으로 하는 약제학적 조성물은 정맥, 경구, 흡입, 직장(rectinal), 국소 또는 설하(sublingual) 투여될 수 있다. 정맥을 통한 투여는 피하, 복강, 정맥주사, 근육주사, 관절강내주사, 대동맥내주사, 흉막내주사, 척수주사, 수강내주사(intrathecal), 질병에 의해 공격받은 부위에의 국소 주사 또는 기타의 다른 적합한 투여 기술에 따라 이루어질 수 있다.
상기 무균 주사용 조성물은 무독성의 정맥 주사 희석제 또는 용제(예를 들어, 1,3-부탄디올) 중의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용 가능한 담체 또는 용제는 만니톨(mannitol) 또는 물일 수 있다. 또한, 고정유(fixed oil)가 통상 용제 또는 현탁매질(예를 들어, 합성 모노 또는 디글리세라이드)로 사용되고 있다. 상기 올레익산 및 그것의 글리세린 에스테르 유도체 등의 지방산은 특히 폴리옥시에틸레이트(polyoxyethylate)된 형태로 올리브유 또는 피마자유 등과 같은 약제학적으로 허용되는 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 유성 용액 또는 현탁액은 긴 사슬 형태의 알리파틱(aliphatic) 알코올 희석제 또는 분산제, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 유사 분산제를 포함할 수 있다. 일반적으로 사용되는 기타 다른 물질의 예로는, 계면활성제 (예, Tween 또는 Spans), 기타 다른 유화제, 약제학적으로 허용 가능한 고체, 제약 업계에서 일반적으로 사용되는 액체, 또는 새로운 제형 개발에 사용되는 기타 생물학적으로 유효한 증강제(potentiating agent) 등을 들 수 있다.
상기 약제 조성물은 예를 들어, 캡슐, 트로키(troche), 유화제, 액상 현탁액, 분산제 또는 용제로서, 경구용에 적합하게 제형화 될 수 있다. 트로키 형태로 투여하기 위하여, 일반적으로 락토스(lactose) 또는 옥수수 녹말, 윤활제(예, 기본적인 첨가제로서, 마그네슘 스테아레이트)로 이루어진 담체를 사용한다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위하여, 유용한 희석제로는 락토스(lactose) 및 옥수수 녹말이 포함된다. 액상 현탁액 또는 유화제 형태로 경구 투여하기 위하여, 상기 활성 물질은 유화제 또는 현탁제를 포함하는 유상 매질(media)에 현탁 또는 용해될 수 있 다. 필요에 따라, 적절한 감미제, 방향제(flavouring agent), 또는 색소제를 부가할 수도 있다.
비강(nasal)용 에어로졸 또는 흡입제로 사용하기 위한 조성물은, 약제 조성물을 제조하는 데 있어서 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 염화나트륨 등장액에서 제조된 조성물은 추가적으로 벤질 알코올 또는 기타 다른 적합한 방부제, 생물학적 이용성을 향상시키기 위한 습윤제, 플로로카본 또는 기타 공지의 가용성 분산제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 활성 화합물로 이루어진 상기 조성물들은 또한, 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
인돌린-설폰아미드 화합물을 포함하는 약제 조성물에 사용되는 담체는 허용 가능한 것이어야 한다. 용어 "허용 가능한(acceptable)"은 담체가 활성 성분과 상용 가능하고(더욱 바람직하게는, 상기 담체는 활성 성분을 안정화할 수 있다), 환자에게 해가 되지 않는 것을 의미한다. 하나 또는 그 이상의 제제(agent)들은 본 발명의 활성 화합물을 운반하는 약제학적 엘릭시르(elixir)일 수 있다. 기타 다른 담체들의 예로는, 실리콘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 소디움 라우릴 설페이트 및 D&C Yellow 10을 들 수 있다.
본 발명에 따른 인돌린-설폰아미드 화합물, 그것의 분석 방법 및 감정 방법은 하기에 제시된 바와 같다.
융점(melting point)은 Buchi (B-545) 융점 측정 장치에 의해 결정되었으며, 보정하지 않았다.
핵자기 공명(1H NMR 및 13C NMR) 스펙트럼들은 Bruker DRX-500 스펙트로미터(각각 500 MHz 및 125 MHz에서 작동), Varian Mercury-400 스펙트로미터(각각 400 MHz 및 100 MHz에서 작동), 및 Varian Mercury-300 스펙트로미터(각각 300 MHz 및 75 MHz에서 작동)을 사용하고, 내부 기준인 TMS로부터 낮은 장(downfield)으로의 화학 이동을 ppm(parts per million; δ)으로 표시하여 얻은 것이다.
고분해능 매스 스펙트럼(High-resolution mass spectra; HRMS)들은 Finnigan (MAT-95XL) 전자 충격(electron impact; EI) 매스 스펙트로미터로 측정하였다.
원소 분석(Elemental analyses)은 Heraeus CHN-O Rapid microanalyzer로 수행하였다.
플래쉬(flash) 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(Merck Kieselgel 60, No. 9385, 230-400 mesh ASTM)을 사용였다.
모든 반응들은 건조 질소분위기에서 수행되었다.
상기 19-38의 인돌-설폰아미드를 합성하는 일반적인 방법이 하기 반응식 1에 도시되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112007063293701-pat00013
상기 화합물의 제조는 고수율의 직접합성법을 포함한다(3 또는 4단계 경과 후 48-56%). 상업적으로 획득 가능한 5-브로모-7-니트로인돌(16)를 피리딘 중에서 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 5-브로모-1-(4-메톡시벤젠설포닐)-7-니트로인돌(17)을 합성하였다.
이소프로판올에서 Fe/NH4Cl를 이용한 화합물 17 중의 7-니트로기의 환원으로, 상기 화합물 18, 즉, 7-아미노-5-브로모-1-(4-메톡시벤젠설포닐)인돌린을 합성하였다.
상기 화합물 18은 AIBN 및 Bu3SnH의 존재 하에서, 자유 라디칼 매개 탈브롬화 반응을 통해 7-아미노-1-(4-메톡시벤젠-설포닐)인돌린(19)으로 전환되었다(반응식 1에서 경로 d).
화합물 18 또는 19는 추가적으로 피리딘에서 아로일 클로라이드(aroyl chloride), 헤테로아로일(heteroaroyl) 클로라이드, ArSO2Cl, ArO(CO)Cl, ArN(CH3) (CO)Cl, 벤질 클로라이드, 아세틸 안하이드라이드 및 피라로일(pivaloyl) 클로라이드를 포함하는 대응 전자친화체(electrophile)와 반응(반응식 1에서 경로 d)시켜, 목적하는 7-아미노인돌린-1-설폰아미드 화합물들(20-25, 27-36 및 38)을 합성하였다.
화합물 18 및 19와 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 무수 CH3CN에 Cs2CO3 존재 하에서 반응시켜(반응식 1에서 경로 e), 화합물 26 및 37의 7-이소니코티노일 치환된 인돌린 화합물들을 각각 합성하였다.
화합물 17-39의 합성 및 그것의 화학적 특성은 하기의 실시예들에 제시된 바와 같다.
실시예 1: 5- 브로모1 -(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-7-니트로-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌 (화합물 17)
5-브로모-7-니트로인돌린(5g, 0.021 mol) 용액에, 피리딘(10 ml)을 가하여 용해시킨 4-메톡시페닐설포닐 클로라이드(6.36g, 0.030 mol)를 넣고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 가하여 반응을 종결(quench)하고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고, 증발시켰으며, 잔류물은 실리카겔로 크로마토그래피(EtOAc : n-hexane = 1 : 2)하여 85%의 수율로 화합물 17을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 29.0, 51.8, 55.7, 114.4, 118.7, 126.4, 128.6, 129.4, 132.0, 134.7, 141.7, 142.5, 163.8.
MS (ESI) m/z: 436 (M+23)+.
실시예 2: 5- 브로모 -1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일 아민 (화합물 18)
화합물 17 (9g, 0.021 mol), 철 (3.65g, 0.065 mol) 및 암모늄 클로라이드 (2.33g, 0.043 mol)의 혼합물에 이소프로판올 (200 ml)-물 (50 ml)을 가하여 100℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 증발시켰으며, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc: n-hexane = 2: 3)로 정제함으로써 89%의 수율로 화합물 18을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.89(m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.9, 53.2, 55.5, 114.1, 117.0, 118.1, 120.4, 127.1, 128.0, 129.6, 140.4, 141.5, 163.5.
MS (ESI) m/z: 384 (M+1)+, 385(M+2)+ .
실시예 3: 1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7- 일아민 (화합물 19)
Figure 112007063293701-pat00014
화합물 19
교반된 화합물 18(2g, 4.84 mmol) 용액에 AIBN (0.08g, 0.48 mmol), 톨루엔(49 ml) 중의 Bu3SnH (3.91 ml, 14.50 mmol)를 가하고 15 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 농축하였으며, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : n-hexane = 1 : 2)로 정제하여 화합물 19을 90%의 수율로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H).
MS (EI) m/z: 304 (M+, 6%), 133 (100%). HRMS (EI) for C15H16N2O3S (M+): calcd, 304.0881; found, 304.0880.
실시예 4: 1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -인돌-7- 일아민 (화합물 20)
Figure 112007063293701-pat00015
화합물 20
화합물 19(0.1g, 0.26 mmol) 용액에 피리딘(1 ml) 중의 벤조일 클로라이드(0.09 ml, 0.78 mmol)를 넣고, 100-110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 여기에 냉각수를 가하여 반응을 종결하고 EtOAc로 추출하였다. 결합 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 증발시켰으며, 잔류물을 실리카겔로 크로마토그래피(EtOAc : n-hexane = 1 : 2)하여 82%의 수율로 화합물 20 얻었다.
mp 205-206oC.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83-6.87 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 5H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 29.0, 53.4, 55.6, 114.2, 120.5, 121.9, 127.4, 127.6, 128.6, 129.7, 130.5, 131.7, 131.8, 132.2, 134.6, 138.2, 163.8, 165.6.
MS (EI) m/z: 408 (M+, 7%), 237 (62%), 105 (100%). HRMS (EI) for C22H20N2O4S (M+): calcd, 408.1136; found, 408.1140. Anal. (C22H20N2O4S) C, H, N, S.
실시예5 : 4- 플로로 -N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]- 벤즈 아미드(화합물 21)
Figure 112007063293701-pat00016
화합물 21
표제 화합물은 4-플로로벤조일 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 78%의 수율로 얻었다.
mp 184-185℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83-6.87 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 426 (M+, 11%), 255 (95%), 123 (100%). HRMS (EI) for C22H19N2O4FS (M+): calcd, 426.1046; found, 426.1048.
실시예 6: N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-4-니트로- 벤즈아미드 (화합물 22)
Figure 112007063293701-pat00017
화합물 22
표제 화합물은 4-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 90%의 수율로 얻었다.
mp 151-152℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84-6.91 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 8.21-8.26 (m, 3H), 8.34-8.38 (m, 2H), 10.4 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 29.0, 53.5, 55.6, 114.3, 121.2, 121.8, 123.9, 127.4, 127.8, 128.6, 129.6, 130.9, 132.3, 138.4, 140.1, 149.8, 163.4, 163.9.
MS (EI) m/z: 453 (M+, 100%), 282 (100%), 150 (65%). HRMS (EI) for C22H19N3O6S (M+): calcd, 453.0993; found, 453.0994. Anal. (C22H19N3O6S) C, H, N, S.
실시예 7: 4- 시아노 -N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]- 벤즈아미드 (화합물 23)
Figure 112007063293701-pat00018
화합물 23
표제 화합물은 4-시아노벤조일 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 86%의 수율로 얻었다.
mp 179-180℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85-6.90 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 29.2, 53.7, 55.9, 114.5, 115.7, 118.3, 121.3, 122.1, 127.6, 128.0, 128.3, 129.8, 131.2, 132.5, 132.8, 138.7, 138.8, 163.9, 164.2.
MS (EI) m/z: 433 (M+, 12%), 262 (100%), 130 (73%). HRMS (EI) for C23H19N3O4S (M+): calcd, 433.1098; found, 433.1097. Anal. (C23H19N3O4S) C, H, N, S.
실시예 8: 4- 메톡시 -N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]- 벤즈아미드 (화합물 24)
Figure 112007063293701-pat00019
화합물 24
표제 화합물은 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 75%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 29.0, 53.4, 55.2, 55.4, 113.7, 113.8, 114.2, 120.2, 121.8, 126.3, 126.8, 129.3, 129.6, 131.8, 131.9, 138.2, 162.4, 163.7, 165.1.
MS (EI) m/z: 438 (M+, 4%), 267 (28%), 135 (100%). HRMS (EI) for C23H22N2O5S (M+): calcd, 438.1237; found, 438.1243.
실시예 9: N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-테레프탈산
메틸에스테르 (화합물 25)
Figure 112007063293701-pat00020
화합물 25
표제 화합물은 메틸 4-클로로카르보닐벤조에이트를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 81%의 수율로 얻었다.
mp 166-167℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 8.11-8.18 (m, 4H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.9, 52.2, 53.3, 55.5, 114.2, 120.8, 121.7, 127.3, 127.4, 127.6, 129.5, 129.8, 131.1, 132.1, 132.8, 138.3, 138.4, 163.7, 164.4, 166.2.
MS (EI) m/z: 466 (M+, 14%), 295 (100%), 163 (89%). HRMS (EI) for C24H22N2O6S (M+): calcd, 466.1194; found, 466.1196.
실시예 10: N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]- 이소니코틴아미드 (화합물 26)
Figure 112007063293701-pat00021
화합물 26
교반된 화합물 19(0.2g, 0.52 mmol), 이소니코틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.18g, 1.04 mmol), 세슘 카보네이트(0.68g, 2.08 mmol)를 아세토니트릴(20 ml)에 혼합하고, 16 시간 동안 가열시켜 환류하였다. 반응 용액에 냉각수를 가하여 반응을 종결시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰으며, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : n-hexane NH3(aq) = 3 : 2 : 1%)로 정제하고, 재결정(CH2Cl2/EtOAc)함으로써 82%의 수율로 화합물 26을 얻었다.
mp 219-220℃ (HCl salt).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.81-6.85 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 10.35 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.8, 53.3, 55.5, 114.2, 120.9, 121.1, 121.7, 127.2, 127.6, 129.4, 130.7, 132.1, 138.3, 141.5, 150.6, 163.3, 163.8.
MS (EI) m/z: 409 (M+, 36%), 314 (15%), 238 (100%). HRMS (EI) for C21H19N3O4S (M+): calcd, 409.1094; found, 409.1095. Anal. (C21H19N3O4S) C, H, N, S.
실시예 11: 퓨란 -2-카르복시산[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-아미드(화합물 27)
Figure 112007063293701-pat00022
화합물 27
표제 화합물은 2-퓨로일 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 86%의 수율로 얻었다.
mp 163-164℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.53-6.55 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 29.0, 53.3, 55.6, 112.0, 114.2, 115.0, 120.5, 121.7, 127.6, 127.7, 129.7, 131.0, 132.1, 138.3, 144.9, 148.0, 156.6, 163.7.
MS (EI) m/z: 398 (M+, 13%), 303 (10%), 227 (100%). HRMS (EI) for C20H18N2O5S (M+): calcd, 398.0933; found, 398.0935. Anal. (C20H18N2O5S) C, H, N, S.
실시예 12: 티오펜-2-카르복시산[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-아미드(화합물 28)
Figure 112007063293701-pat00023
화합물 28
표제 화합물은 2-테노일 클로라이드(thenoyl chloride)를 사용하여 화합물 20의 유사한 방법으로, 78%의 수율로 얻었다.
mp 188-189℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 3H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 29.0, 53.5, 55.6, 114.2, 120.4, 121.5, 127.5, 127.6, 127.9, 128.5, 129.6, 130.9, 131.2, 131.8, 138.2, 140.0, 160.1, 163.8.
MS (EI) m/z: 414 (M+, 13%), 243 (100%), 111 (73%). HRMS (EI) for C20H18N2O4S2 (M+): calcd, 414.0704; found, 414.0706. Anal. (C20H18N2O4S2) C, H, N, S.
실시예 13: N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]- 벤젠설폰아미드 (화합물 29)
Figure 112007063293701-pat00024
화합물 29
표제 화합물은 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 80%의 수율로 얻었다.
mp 143-145℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.7, 52.7, 55.6, 114.2, 122.3, 124.2, 127.3, 127.7, 128.5, 129.3, 129.4, 129.6, 132.5, 134.9, 138.3, 139.5, 163.7.
MS (EI) m/z: 444 (M+, 10%), 273 (85%), 132 (100%). HRMS (EI) for C21H20N2O5S2 (M+): calcd, 444.0812; found, 444.0813.
실시예 14: N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-4-니트로- 벤젠설폰아미드 (화합물 30)
Figure 112007063293701-pat00025
화합물 30
표제 화합물은 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 82%의 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.24-8.28 (m, 2H), 9.16 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.7, 52.8, 55.6, 114.3, 123.2, 123.7, 124.8, 127.0, 128.0, 128.4, 128.7, 129.4, 135.2, 138.5, 145.5, 149.9, 163.9.
MS (EI) m/z: 489 (M+, 13%), 318 (100%), 132 (72%). HRMS (EI) for C21H19N3O7S2 (M+): calcd, 489.0654; found, 489.0659.
실시예 15: 4- 플로로 -N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]- 벤젠설폰아미드 (화합물 31)
Figure 112007063293701-pat00026
화합물 31
표제 화합물은 4-플로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 83%의 수율로 얻었다.
mp 104-105℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.77-6.81 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.97 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 462 (M+, 13%), 291 (100%), 132 (59%). HRMS (EI) for C21H19N2O5S2F (M+): calcd, 462.0729; found, 462.0724.
실시예 16: [1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]- 카바믹산 페닐 에스테르(화합물 32)
Figure 112007063293701-pat00027
화합물 32
표제 화합물은 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 76%의 수율로 얻었다.
mp 164-166℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.75-6.80 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 4H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.57-7.62 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) δ 29.0, 53.1, 55.5, 114.0, 121.5, 121.6, 125.1, 125.9, 127.0, 129.1, 129.2, 129.3, 129.6, 130.6, 138.9, 139.1, 150.7, 163.3.
MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.
실시예 17: 3-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-1- 메틸 -1- 페닐 - 우레아 (화합물 33)
Figure 112007063293701-pat00028
화합물 33
표제 화합물은 N-메틸-N-페닐카바모일 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 75%의 수율로 얻었다.
mp 199-201℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.8, 37.4, 53.0, 55.5, 113.9, 119.0, 122.0, 127.3, 127.6, 127.7, 127.8, 129.6, 130.0, 132.2, 132.9, 137.8, 142.6, 155.1, 163.5.
MS (EI) m/z: 437 (M+, 9%), 266 (100%), 159 (81%). HRMS (EI) for C23H23N3O4S (M+): calcd, 437.1405; found, 437.1408.
실시예 18: 벤질-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-아민(화합물 34)
Figure 112007063293701-pat00029
화합물 34
표제 화합물은 벤질 클로라이드를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 85%의 수율로 얻었다.
mp 162-163℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.72 (s, 3H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.27 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.7, 51.9, 55.3, 55.4, 113.7, 115.2, 118.4, 126.5, 127.7, 128.1, 128.9, 129.8, 130.4, 139.3, 139.4, 143.7, 163.2.
MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
실시예 19: N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]- 아세트아미드 (화합물 35)
Figure 112007063293701-pat00030
화합물 35
표제 화합물은 아세트산 무수물(acetic anhydride)을 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 89%의 수율로 얻었다.
mp 154-155℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 24.7, 28.9, 53.4, 55.6, 114.2, 120.2, 121.5, 127.5, 127.6, 129.5, 131.4, 131.5, 138.0, 163.7, 168.8.
MS (EI) m/z: 346 (M+, 18%), 175 (44%), 133 (100%). HRMS (EI) for C17H18N2O4S (M+): calcd, 346.0979; found, 346.0983. Anal. (C17H18N2O4S) C, H, N, S.
실시예 20: N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-2,2-디메틸- 프로피온 아미드(화합물 36)
Figure 112007063293701-pat00031
화합물 36
표제 화합물은 피발로일 클로라이드(pivaloyl chloride)를 사용하여 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 9H), 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 27.6, 28.5, 39.9, 53.3, 55.6, 114.1, 120.1, 122.0, 127.5, 127.7, 129.7, 131.8, 132.1, 138.1, 163.7, 177.6.
MS (EI) m/z: 388 (M+, 13%), 217 (51%), 167 (100%). HRMS (EI) for C20H24N2O4S (M+): calcd, 388.1449; found, 388.1453.
실시예 21: N-[5- 브로모 -1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]- 이소니코틴아미드 (화합물 37)
Figure 112007063293701-pat00032
화합물 37
표제 화합물은 화합물 18을 출발물질로 하는 화합물 26의 제조방법과 유사한 방법으로, 80%의 수율로 얻었다.
mp 191-192℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.88-7.90 (m, 2H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82-8.84 (m, 2H), 10.3 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.8, 53.6, 55.6, 114.5, 120.6, 120.9, 124.1, 124.3, 127.0, 129.5, 131.2, 131.8, 140.1, 141.1, 150.7, 163.4, 164.0.
MS (EI) m/z: 490(M++2, 3%), 489(M++1, 12%), 488 (M+, 3%), 487 (M+-1, 11%), 318 (100%), 316 (98%). HRMS (EI) for C21H18N3O4SBr (M++1): calcd, 489.0178; found, 489.0180.
실시예 22: 퓨란 -2-카르복시산 [5- 브로모 -1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-아미드(화합물 38)
Figure 112007063293701-pat00033
화합물 38
표제 화합물은 화합물 18을 출발물질로 하는 화합물 20의 제조방법과 유사한 방법으로, 80%의 수율로 얻었다.
mp 170-171℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.9, 53.5, 55.6, 112.2, 114.4, 115.5, 120.5, 123.5, 124.2, 127.4, 129.7, 131.1, 132.1, 140.0, 145.1, 147.6, 156.5, 163.9.
MS (EI) m/z: 479(M++2, 3%), 478(M++1, 13%), 477 (M+, 3%), 476 (M+-1, 12%), 307 (99%), 305 (100%). HRMS (EI) for C20H17N2O5SBr (M++1): calcd, 478.0017; found, 478.0016.
실시예 23: N-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-2,3- 디히드로 -1 H- 인돌-7-일]-N- 옥사이드 -이소니코틴아미드(화합물 39)
Figure 112007063293701-pat00034
화합물 26 화합물 39
화합물 26(0.27g, 0.24 mmol) 용액에, EtOAc (10 ml)을 가한 m-클로로퍼벤조산(0.3g, 0.49 mmol)을 넣고 5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3를 가하여 반응을 종결시키고, CH2Cl2(x3)로 추출하였다. 결합 유기층은 MgSO4로 건조하고, 증발시켰으며, 잔류물을 실리카겔로 크로마토그래피(CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)하여 85%의 수율로 화합물 39를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.84-6.91 (m, 3H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (m, 2H), 10.38 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.9, 53.5, 55.6, 114.3, 121.2, 121.6, 124.6, 127.2, 127.8, 129.5, 130.6, 130.9, 132.1, 138.4, 139.4, 161.2, 163.9.
MS (ESI) m/z: 426 (M+1)+.
실시예 24: 화합물 20, 22, 23, 26, 27, 28 및 35의 원소 분석
Figure 112007063293701-pat00035
실시예 25: 생물학적 테스트
세포 배양을 위한 반응물들은 Gibco-BRL Life Technologies (Gaitherburg, MD)로부터 얻었다. 미세소관-관련 단백질(Microtubule-associated protein (MAP)-rich tubulin)은 Cytoskeleton, Inc. (Denver, CO)에서 구입하였다. [3H]콜히친(비활성(specific activity), 60-87 Ci/mmol)은 PerkinElmer Life Sciences (Boston, MA)에서 구입하였다.
(a) 세포 성장 억제 시험( assay )
인간의 구강 표피 암종 KB 세포, 결장 암종 HT29 세포, 비소세포 폐 암종 H460세포, 및 두 가지의 위 암종 TSGH, MKN45 세포는 RPMI-1640 배지에서 5%의 우태아혈청(fetal bovine serum)을 공급하여 배양하였다.
KB-VIN10 세포들은 10 nM의 빈크리스틴(vincristine)이 공급된 생장 배지에 배양하고, 빈크리스틴으로부터 유도된 선택(vincristine-driven selection)을 통해 생성되었으며, P-gp170/MDR의 과발현이 나타났다.
로그 대수기(logarithmic phase)의 세포는 24-well plate에서 5000 cells/mL/well의 밀도로 배양되었다. KB-VIN10 세포들은 사용되기 3 일 전에 약물이 처리되지 않은 배지(drug-free medium)에서 배양되었다. 세포들을 72 시간 동안 다양한 농도의 시험 약물에 노출하였다. 앞서 언급한 바와 같이, 시료 화합물들이 세포 생장에 미치는 영향을 평가하기 위해 메틸렌 블루 염색 어세이(methylene blue dye assay)가 사용되었다. 대조군과의 비교로서, 세포 성장의 50%를 억제한 결과인 IC50의 수치를 계산하여 나타내었다.
실험 결과는 본 발명에 따른 화합물 19-39중에서, 적어도 17개 화합물의 IC50이 < 5μM이며, 다른 화합물의 IC50은 < 10 nM임을 보여주었다.
(b) 생체 외( in vitro ) 튜불린 중합 시험
미세소관의 비탁법(turbidimetric assay)은 Bollag et al.에 설명된 바와 같이 수행되었다.
MAP-rich 튜불린 (2 mg/mL)을, 100 mM PIPES (pH 6.9), 2 mM MgCl2, 1 mM GTP 및 2%(v/v) 디메틸 설폭사이드가 포함된 100 mL 버퍼 용액에 혼합하여, 시료 화합물이 존재하는 96-well microtiter plate에 넣었다. 흡광도의 증가는 37℃에서 PowerWave X Microplate Reader (BIO-TEK Instruments, Winooski, VT)의 350 nm에서 측정하였으며, 30분 동안 매 30초마다 기록하였다. 커브 아래 영역(area under the curve; AUC)은 튜불린 중합을 50% 억제하는 농도(IC50)를 결정하는 데 사용하였다. 미처리 대조군 및 10 μM 콜히친의 AUC는 각각 100%와 0% 중합으로 설정하였으며, IC50은 적어도 3 가지 실험에서 비선형 회귀 분석(nonlinear regression)을 이용하여 계산하였다.
결과들에 따르면, 시험한 설폰아미드 화합물들(평균 < 2μM)은 튜불린 중합을 억제하는 효과를 나타내었다.
본 발명을 비록 바람직한 실시예와 관련하여 설명하지만, 이하 청구하는 발명의 범주에 벗어나지 않는다면 기타 다른 변형 및 변경이 가능한 것으로 이해하여야 할 것이다.
본 발명에 따른 상기 인돌린-설폰아미드 화합물들은 약제학적으로 허용되는 적합한 담체와 결합하여 약제 조성물을 형성함으로써, 튜불린 중합 억제 및 튜불린 중합과 관련된 암 및 기타 질환을 치료할 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 1에 따른 인돌린-설폰아미드(indoline-sulfonamide) 화합물.
    Figure 112007063293701-pat00036
    화학식 (1)
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이며;
    R2는 Ar, Ar-C(O)-, Ar-CH2-, Ar-SO2-, Ar-O-C(O),
    Figure 112007063293701-pat00037
    , 또는 R"-C(O)-이고, Ar은 치환 또는 비치환의 C5-C20 아릴, 사이클릴(cyclyl), 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알콕실(alkoxyl)이며; 및
    R3는 C5-C15 아릴 또는 C1-C10 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴의 헤테로 원소는 N, O 또는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 헤테로아릴은
    Figure 112009501265945-pat00038
    ,
    Figure 112009501265945-pat00039
    ,
    Figure 112009501265945-pat00040
    ,
    Figure 112009501265945-pat00041
    ,
    Figure 112009501265945-pat00042
    ,
    Figure 112009501265945-pat00043
    ,
    Figure 112009501265945-pat00044
    ,
    Figure 112009501265945-pat00045
    ,
    Figure 112009501265945-pat00047
    또는
    Figure 112009501265945-pat00046
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 수소(H) 또는 브롬(Br)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 Ar은 비치환의 페닐(phenyl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 Ar은 치환 또는 비치환의 C5-C8 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 Ar은 치환기를 가진 아릴이고, 상기 치환기는 할로겐, 니트로(nitro), 시아노(cyano), 알콕시 또는 아세톡실(CH3CO2-)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 할로겐은 F, Cl, 또는 Br인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 벤조일(benzoyl),플로로벤조일(fluorobenzoyl), 니트로벤조일(nitrobenzoyl), 시아노벤조일 (cyanobenzoyl), 메톡시벤조일(methoxy benzoyl) 또는 아세틸벤조일(acetyl benzoyl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 이소니코티노일(isonicotinoyl), N-옥사이드-이소니코티노일(N-oxide-isonicotinoyl), 퓨로일(furoyl) 또는 티에노일 (thienoyl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 벤젠설포닐(benzenesulfonyl), 니트로벤젠설포닐(nitrobenzenesulfonyl) 또는 플로로벤젠설포닐(fluorobenzen esulfonyl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 (CO)OC6H5, 또는 (CO)N(CH3)C6H5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 벤질(benzyl), 아세틸(acetyl) 또는 피발로일(pivaloyl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 R3는 C1-C10 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 R3는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일아민인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-인돌-7-일아민,
    4-플로로-N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤즈아미드,
    N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-4-니트로-벤즈아미 드,
    4-시아노-N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤즈아미드,
    4-메톡시-N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤즈아미드, 또는
    N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-테레프탈산 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-이소니코틴아미드,
    퓨란-2-카르복시산[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아미드, 또는
    티오펜-2-카르복시산[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤젠설폰아미드,
    N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-4-니트로-벤젠설폰아미드, 또는
    4-플로로-N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-벤젠설폰 아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    [1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-카바믹산 페닐 에스테르, 또는
    3-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-1-메틸-1-페닐-우레아인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    벤질-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아민,
    N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아세트아미드, 또는
    N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    N-[5-브로모-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-디히드로-1H-인돌-7-일]-이소니코틴아미드,
    퓨란-2-카르복시산[5-브로모-1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-아미드, 또는
    N-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-일]-N-옥사이드-이소니코틴아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 세포의 튜불린 중합(cellular tubulin polymerization)을 억제하기 위하여 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 암과 관련된 튜불린의 중합을 억제하기 위하여 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 결합하여 약제 조성물을 제공하는 것을 특징으로 하는 화합물.
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