HU183479B

HU183479B - Process for producing new 6,7-diethoxy-1-aracket-4-ethoxy-3-hydroxy-benzyl-bracket closed-3,4-dihydroisoquinolin

Info

Publication number: HU183479B
Application number: HU811768A
Authority: HU
Inventors: Csaba Szantay; Gyoergy Kalaus; Agoston David; Peter Gyoergy; Laszlo Szekeres; Gyula Papp; Eva Udvary
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1981-06-16
Filing date: 1981-06-16
Publication date: 1984-05-28
Also published as: JPS584768A; EP0067711B1; FI822133A0; SU1097621A1; DE3273544D1; PL129718B1; EP0067711A3; CS226744B2; DK270282A; ATE22556T1; DD202545A5; ES8304939A1; FI822133L; EP0067711A2; PL236951A1; YU131482A; ES514256A0; CA1182118A

Description

Találmányunk tárgya eljárás az új, (I) képletű, 6,7-dietoxi-1 -(4-etoxi-3-hidroxi-benzil)- 3,4-dihidroizokinolin és annak fiziológiailag elfogadható sói előállítására. Az (I) képletű vegyület és sói értékes fiziológiai hatásokkal, mindenekelőtt keringésfarmakológiai hatásokkal rendelkeznek.

Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — mely képletben R¹jelentése hídrogenolitikusan lehasítható csoport, előnyösen benzil-csoport, R jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport — hidrolizálunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet — mely képletben R¹ jelentése a fent megadott — katalizátor jelenlétében (I V) képletű aminnal vagy sójával reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű — mely képletben R¹ jelentése a fent megadott — savamidot gyűrűzárással (II) általános képletű vegyületté vagy sójává — ahol R¹ jelentése a fent megadott — alakítjuk, majd a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrogenolíz issei az (I) képletű vegyületté alakítjuk és kívánt esetben az (I) képletű vegyületet valamely fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.

A (VI) általános képletű — ahol R és R^! jelentése az előbbiekben megadott — vegyületeket előnyösen valamely alkálifémhidroxiddal hidrolizáljuk, majd ásványi savval savanyítva a reakcióelegyet, nyerjük az (V) általános képletű — mely képletben az R¹ jelentése a fent megadott — vegyületeket melyeket előnyösen a szilárd állapotban kivált termék szűrésével különíthetünk el.

A (IV) és az (V) általános képletű vegyületeket előnyösen oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban reagáltatjuk protont szolgáltató katalizátor jelenlétében. Protont szolgáltató katalizátorként ásványi savakat, szulfonsavakat vagy kationcserélő műgyantákat alkalmazhatunk elsősorban. A reakciót előnyösen az oldószer forráshőmérsékletén végezzük és a reakció folyamán keletkezeit vizet azeotrópdesztillációval távolítjuk eí a reakcióelegyből. A reakció lezajlása után a lehűlő oldószerből a (III) általános képletű savamidok kiválnak és szűréssel eltávolíthatók. A (III) általános képletű — mely képletben R¹ jelentése a fent megadott — savamidokat kondenzálószer, előnyösen foszforil-klorid, foszfor-pentaklorid, tionil-klorid vagy polifoszforsav vagy ezek elegyének jelenlétében oldószeres közegben vagy oldószermentes közegben ciklizáljuk. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, vagy acetonitrilt alkalmazhatunk. A ciklizálást széles hőmérséklettartományban végezhetjük. A gyűrűzárással kapott (II) általános képletű vegyületeket — ahol R¹ jelentése a fent megadott — hidrogenolízisnek vetjük alá. A hidrogenolízist előnyösen katalitikus hidrogénezéssel valósíthatjuk meg, de valamely savat is alkalmazhatunk a hidrogenolízis megvalósításához. A (II) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezését előnyösen oldószerben, például alacsony szénatomszámú alifás alkoholban heterogén katalízissel, például Raney-nikkel, platina vagy csontszenes palládium jeenlétében végezzük. A katalitikus hidrogénezést atmoszférikus vagy annál nagyobb nyomáson, széles hőmérséklettartományban valósíthatjuk meg.

Az (I) képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagában ismert módszerekkel elkülönítjük. Az 1 képletű vegyületet alkalmasan alacsony szénatomszámú alkoholokból való kristályosítással tisztítjuk, de jól alkalmazható például a metanol/éter elegy vagy az etilacetát is oldószerként. Az új (I) képletű vegyület valamely fiziológiailag elviselhető sóját aromás és alifás mono- és dikarbonsavakkal, hidroxi-savakkal, alkilszulfonsavakkal, aril-szulfonsavakkal, aminosavakkal vagy ásványi savakkal képezzük önmagában ismert módszerekkel, majd kívánt esetben a sójából az (I) képletű vegyületet ismét felszabadítjuk.

A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása az irodalomból ismeretes (J. Hét. Chem. 7, 339—343 (1970)).

Az (I) képletű vegyülethez szerkezetileg közelálló 6,7-dietoxi-l-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-3,4-dihidroizokinolin, amely a találmányunk tárgyát képező eljárással szintén előállítható, ismeretes az irodalomból (European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 5 (2), 69—74 (1980)).

Az (I) általános képletű vegyület értékes fiziológiai hatásai közül keringés-farmakológiai hatásai igen előnyösek. Az (I) képletű vegyület keringés-farmakológiai aktivitását számos módszerrel vizsgáltuk. Az antianginás hatást CFY törzsű patkányokon az elektro-kardiogramon vasopressinnel kiváltott T-hullám emelkedés gátlásának mérésével (Arch. Int. Pharmacodyn. 160 147 (1966)) vizsgáltuk.

A haemodinamikai és egyéb keringés-farmakologiai hatásokat kutyákon mértük. Az antiarrhytmiás hatást macskákon Szekeres, Méhes és Papp módszerével (Brit. J. Pharmacol. 17, 167 (1961)) vizsgáltuk. A vizsgálati eredményeket az 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze.

Az (I) képletű vegyület jelentős antianginás, valamint pitvari és kamrás antiarrhytmiás aktivitással rendelkezik, és a haemodinamikai paramétereket is nagyon előnyösen befolyásolja, ezért az (I) képletű vegyület elsősorban szív-érrendszeri megbetegedések gyógyításában alkalmazható.

Az (I) képletű vegyületet, mint hatóanyagot gyógyászati alkalmazásnál iners, nemtoxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozó anyagot tartalmazó készítményekben alkalmazhatjuk.

A készítményeket szilárd (például tabletta, kapszula, drazsé) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk.

A gyógyászati készítmények hatóanyagíartalma 0,001—95% között változhat. A napi hatóapyagdózis széles határok között változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, testsúlyától, valamint a hatóanyag kikészítési formájától és aktivitásától függ.

Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

/08/81 1983. 03. 24.

I. Táblázat

Az (I) képletű 6,7-dietoxi-l-(4-etoxi-3-hydroxi-benzil)-3,4-dihidro-izokinolin keringésfarmakológiai hatásainak összefoglalása

I. Altatott kutyán és macskán nyert eredmények (Adag: 2 icg/kg i.v.)

Paraméterek	Alapérték*	Változott érték	%-os eltérés	Hatásidő (min)
Artériás vérnyomás (Hgmm)	121± 5	94± 4	-22	5
(kutya) Szívfrekvencia/min.	146± 8	114± 9	-22	31
(kutya) Légzésfrek vencia/min.	12± 3	20±4	+67	19
(kutya) Bal szívkamra kontraktilitása	5105± 343	4248± 865	-17	2
(dP/dt Hgmm/sec, kutya) Perctérfogat (ml/min)	875 ±42	975 ± 34	+ 11	4
(kutya) Verő térfogat (ml)	5,5±0,3	8,8±0,9	+60	35
(kutya) Totális perifériás rezisztencia	I0652± 991	8I85±748	-23	5
(kutya) (dyn sec * cm 5) Bal szívkamra munkája (mkg/min)	l,24±0,08	0,99± 0,16	-20	7
(kutya) Coronaria átfolyás	95±4,8	129± 8,5	+ 36	16
(ml/min/100 g) Coronaria rezisztencia	l,16±0,06	0,76± 0,06	-34	15
(kutya) (Hgmm/ml/min/100 g) Bal szívkamra O2 fogyasztása	11,6± 0,9	8,2± 1,2	-29	22
(kutya) (ml/min/100 g) Szívmunka hatásfoka	0,11 ±0,02	0,16± 0,02	+45	6
(kutya) Myocardiális oxygenizáció	l,70± 0,07	2,95± 0,21	+ 74	30
(O2 kínálat/Ch fogyasztás, kutya) A. femorális átfolyás (ml/min)	34± 7	49± 10	+ 44	3
Femorális rezisztencia (Hgmm/ml/min) 4,84± 0,86	2,66± 0,42	-45	3
(kutya) A. carotis átfolyás (ml/min)	70± 7,4	89± 12,7	+ 27	7
(kutya) A. carotis rezisztencia	2,33±0,23	2,02± 0,32	-13	7
(Hgmm/ml/min) (kutya) A. vertebralis átfolyás ml/min)	43±6	65± 9	+ 51	2
(kutya) A. vertebralis rezisztencia	3,28±O,33	1,81± 0,17	-45	2
(kutya) (Hgmm/ml/min) Szív-pitvari fibr. küszöb	O,73±O,1O	1,15± 0,11	. +58	11
(macska) Szív-kamrai fibr. küszöb	2,07±0,10	2,58± 0,09	+25	13
(macska) Artériás vérnyomás (Hgmm)	139± 5	79±8	-43	9

II. Táblázat

Az ismert 6,7-dietoxi-l-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-3,4-dihidro-izokinolin fontosabb keringésfarmakológiai hatásainak összesítése

1768/81 1983. 03. 24.

Altatott kutyán és macskán nyert eredmények (Adag: 1 mg/kg i.v.)

Paraméterek	n	alapérték*	változott érték	%-os eltérés	Hatásidő (min)
Artériás vérnyomás (Hgmm)	6	147± 9,7	115± 12	-22	8
(kutya) Szívfrekvencia/min	6	173± 8,4	160± 9,6	-8	17
(kutya) Légzésfrekvencia/min	5	11± 2	11± 1,5	0	0
(kutya) Bal szívkamra kontraktilitása	6	5625 ± 703	4883± 987	-13	16
(dP/ dt Hgmm/sec, kutya) Perctérfogat (ml/min)	5	1500± 153	1466± 283	-2	2
(kutya) Verőtérfogat (ml)	5	8,8± 1,0	9,5± 1,3	+ 8	5
(kutya) Totális perifériás rezisztencia	5	7015 ±238	4785± 275	-32	14
(kutya) (dyn · sec cm — 5) Bal szívkamra munkája	5	2,74+0,59	2,22+ 0,56	-19	23
(mgk/min (kutya) Coronaria átfolyás	5	73± 12,8	86± 12,7	+ 18	15
(ml/min/100 g) Coronaria rezisztencia	5	l,83±0,10	l,42±0,22	-22	11
(kutya) (Hgnim/ml/min/lOO g) Bal szívkamra O₂ fogyasztása	5	8,4± 0,9	7,9± 1,9	-6	9
(kutya) (Hgmm/ml/min/100 g) Szívkamra hatásfoka	5	0,32± 0,03	0,28± 0,05	-13	21
(kutya) Myocardialis oxygenizáció	5	l,62±0,06	l,79±0,10	+ 10	18

(O₂ kinálat/Q2 fogyasztás, kutya)

a. femoralis átfolyás	5	46± 4,8	42+5,0	-9	30
(ml/min) Femoralis rezisztencia (kutya)	5	3,48± 0,45	3,69± 0,68	+ 6	18
(Hgmm/ml/min) a. carotis átfolyás (ml/min)	5	91± 18	80 ± 16	-12	19
(kutya) a. carotis rezisztencia (kutya)	5	2,04± 0,7	2,19±0,8	+7	15
(Hgmm/ml/min) a. vertebralis átfolyás (kutya)	5	54± 9,4	50± 1,0	-7	7
(ml/min) a. vertebralis rezisztenci'a (kutya)	5	3,22±0,61	2,84± 0,32	-12	12
(Hgmm/ml/min) Szív pitvari fibr. küszöb	5	0,52± 0,07	0,77±0,19	+48	9
(macska) Szív-kamrai fibr. küszöb	5	0,70± 0,10	l,00± 0,18	+43	12
(macska) Artériás vérnyomás (Hgmm)	5	142± 11	11± 16	-23	5

(macska)

1. példa

20,0 g (66,6 mmól) metil(-3-benziloxi-4-etoxi-fenil)-acetátot 100 ml 10 súlyszázalékos nátrium-hidroxid oldatban 110°C-on kevertetünk 2 órán keresztül. A szilárd anyag beoldódása után az oldatot jeges-vizes fürdővel +10°C-ra hűtjük, majd tömény sósavoklat- 65 tál pH = 1-ig savanyítjuk. A pelyhes, fehér kristályok formájában kiváló terméket leszivatjuk és desztillált vízzel mossuk. Az anyagot vákuum-exszikátorban szárítjuk. A nyers terméket benzol/petroléter oldószerelegyéből átkristályosítva tisztítjuk. 17,9 g (93,8 %) 3-benziioxi-4-etoxi-fenil-ecetsavat kapunk, amely 95—97°C-on olvad.

-4183479

Elemanalízis a C|₇H|₈O₄ képiét alapján:

számított: C” 71,31 %;H = 6,33%;

talált: C-71,18 %; H = 6,ll %.

IR (kálium-bromid pasztillában felvéve): 1712 cm '' (>C — O)

NMR: (oldószer CDCb) 1,38/t, 3H, CH₃-; 3 44 A

-CH2-CÓO-; 3,77—4,26/q, 2H, — CH₂—; 5,03/s, 2H, benzil—CH>; 6,47—7,57/m, 8H, aromás H; 9,86/s, IH,

-COOH.

2. példa

6,30 g (22,0 mmól) 3-benziloxi-4-etoxi-fenilecetsavat oldunk 60 ml xilolban. Hozzáadunk 4,80 g (22,9 mmól) 3,4-dietoxi-/?-fenil-etil-amint és 1 g Varion KS kationcserélő műgyantát amelyet először 5n sósavoldattal majd desztillált vízzel mostunk át. A keveréket vízelválasztó feltét alatt forraljuk az ekvivalens mennyiségű víz eltávozásáig. A melegítés befejezése után az oldatot forrón szűrjük, majd a szűrletet lehűtve kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot leszivatjuk, petroléterrel mossuk és szárítjuk. 8,20 g (78,0 %) N-(3-benziloxi-4-etoxi-fenil-acetil) -3,4-dietoxi-/i-feniI-etil-amidot nyerünk, amely 123—124°C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₉H₁₅NO5 képlet alapján:

számított: C — 72,92 %; H = 7,38 %;

N — 2,93 %;

talált: C - 72,86 %; H = 7,59 %;

Ν“·2,89%.

IR (kálium-bromid pasztillában felvéve): 1641 cm-' (>C=O)

NMR : (oldószer CDC1₃): 1,39 és 1,44/t, 9H, CH₃—; 2,59/t,

2H, Ar—C//₂—CH₂—; 3,08—3,68/m, 4H, -CH₂-C“O; -CH₂—N-C-O; 3,78—4,37/m, 6H, CH₃-CH₂-O-;

5,04/s, 2H, benzil—CH₂—;

5,40/s, IH, — NH—; 6,28—7,58/m, 11H, aromás H.

3. példa

10,0 g (20,9 mmól) N-(3-benziloxi-4-etoxi-fenilacetií)-3,4-dietoxi-/?-fenil-etiI-amidot feloldunk 60 ml vízmentes kloroformban. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, majd 5,60 g (26,8 mmól) foszfor-pentaklorid 60 ml vízmentes kloroformmal készült 0°C hőmérsékletű szuszpenziójához öntjük hozzá. A kapott keveréket 30 percig 0 °C-on, majd 2 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízmentes éterrel hígítjuk a reakcióelegyet. A kivált, kristályos anyagot leszívatjuk, vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk.

9,65 g (92,9 %) l-(3-benziloxi-4-etoxi-benzil)-6,7dietoxi-3,4-dihidro-izokinolin-dihidrokloridot kapunk, amely 209—210°C-on olvad bomlás közben.

Elemanalízis a C₂₉H₃₄CINO₄ képlet alapján:

számított: C = 70,21 %; H = 6,90 %; N - 2,82 % talált: C = 69,80 %; H = 6,70 %; N = 3,25 %.

IR (kálium-bromid pasztillában felvéve): 1670 cm-' (>C=NH —).

4. példa

3,50 g (7,05 mmól) l-(3-benziloxi-4-etoxi-benzil)

-6,7-dietoxi-3,4-dihidroizokinolin-hidrokloridot 100 ml metanolban oldunk és az oldatot hozzácsurgatjuk 1,50 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenes palládium katalizátor 20 ml metanolban előhidrogénezett szuszpenziójához. A hidrogénezést atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük. Az elméletileg számított mennyiségű hidrogént (169 ml) az anyag közelítően 10 perc alatt veszi fel. Ezután a hidrogénezést megszakítva a katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Szilárd anyag marad vissza, amely 2,80 g súlyú. A nyersterméket metanol/éter oldószerkeverékből kristályosítjuk. 2,00 g (69,8 %) 6,7-dietoxi-l-(4-etoxi-3-hidroxi-benzil) -6,7-dihidroizokinolin-hidrokloridot kapunk, amely 223—225 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₂H_2SC1NO₄ képlet alapján:

számított: C - 65,09 %; H = 6,95 %; N = 3,45 % talált: C = 64,97 %; H-6,99 %; N = 3,66 %.

IR (kálium-bromid pasztillában felvéve) 3300 cm^-1(-OH);

1622 cgt ¹(>C = N5. példa mg-os tabletta előállítása (Sarzs nagyság 10000 db)

Felhasznált anyagok:

a)	1 képletű vegyület	300 g
b)	burgonyakeményítő	530 g
c)	tejcukor	600 g
d)	zselatin	18 g
e)	desztilláltvíz	100 g
0	etanol (96 tf%-os)	200 g
g)	nátriumpiroszulfit	2g
h)	talkum	30 g
i)	sztearinsav Készítési mód:	20 g

Az a), b), c) komponenseket tartalmazó homogén po/ keveréket d), e), 1), g) komponensek oldatával alkalmas gyúró-keverő berendezésben kis részletekben nedvesítjük, majd 0,3 mm-es fonalközű szitán granulálva 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. A száraz granulátumot 0,15 mm-es fonalközű szitán regranuláljuk és a h), i) komponenseket tartalmazó homogén porkeverék kel elkeverve 8 mm-es bélyegzővel kétszer domború tablettává sajtoljuk 150 mg-os beállítással.

-5183 479

6. példa

100 mg-os retard tabletta, illetve drazsé előállítása Sarzsnagyság: 10000 db

Felhasznált anyagok:
I képletű vegyület	1000 g
kristályos cellulóz	450 g
tejcukor	765 g
vinilpirrolidin és
vinilacetát kopolimerizátum	180 g
desztillált víz	150g
etanol (96 tf%-os)	350 g
nátriumpiroszulfit	5g
kolloid kovasav	25 g
magnéziumsztearát	25 g
sztearin	50 g

Készítési mód:

Az a), b), c) komponenseket tartalmazó homogén porkeveréket d), e), f), g), j) komponenseket tartalmazó szuszpenziós eleggyel túlnyomásos berendezésben 40 °C hőmérsékleten fluidizációs elv szerint granuláljuk, szárítjuk. A száraz granulátumot 0,15 mmes fonalközű szitán regranulálva a h), i) komponenseket tartalmazó homogén porkeverékkel elkeverve 10 mm-es kétszer domború bélyegzővel 250 mg-os beállítással nagy nyomással tablettává, illetve drazsévá préseljük. A tablettából a hatóanyag kioldódása az úgynevezett half-change módszerrel 6—11 óra között érje el a 80%-ot, A drazsé magot önmagában ismert módon cukorbevonattal látjuk el.

7. példa mg/2 cm³ injekció előállítása

Sarzsnagyság: 10000 db

Felhasznált anyagok :

a) I képletű vegyület lOOg

b) desztillált víz ad 10 000 cm³

c) nátriumpiroszulfit 15 g

d) nátriumklorid 27 g

Készítési mód:

A b), c), d) komponensek oldatát széndioxid atmoszférában levegő kizárásával készítjük, ezután az

a) komponens feloldása, majd az oldat pH értékének beállítása történik szükség szerint 1 N sósav vagy 1 N nátronlúg segítségével 3,7—4,2 tartományra. Az oldatot 10000 cm³ térfogatra kiegészítve az asszeptikus gyógyszerkészítés szabályai szerint baktériumszűrőn sterilre szűrve 2,2 cm³-es beállítással szokásos módon ampullázzuk. Az ampullázás barna üvegampullákba történik.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) képletű 6,7-dietoxi-l(4-etoxi-3-hidroxi-benzil)-3,4-díhidroizokinolin és fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — mely képletben R‘ jelentése hidrogenolitikusan leha6 sítható csoport, előnyösen benzil-csoport, '4 jelentése

1—6 szénatomos alkilcsoport — hidrolizálunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet — mely képletben R¹ jelentése a fent megadott — katalizátor jelenlétében (IV) képletű aminnal vagy sójával reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű — mely képletben R¹ jelentése a fent megadott — savam időt kondenzálószer, előnyösen foszfor-pentaklorid jelenlétében, gyűrűzárással II általános képletű vegyületté, vagy sójává — ahol R' jelentése a fent megadott — alakítjuk, majd a II általános képletű vegyületet vagy sóját hidrogenolízissel az I általános képletű vegyületté alakítjuk és kívánt esetben az I képletű vegyületet valamely fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket — ahol R és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott — lúgos közegben hidrolizáljuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként protont szolgáltató katalizátorokat, így ásványi savat, szulfonsavat vagy kationcserélő műgyantát alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű — ahol R‘ jelentése az 1. igénypontban megadott — vegyületet a (IV) képletű aminnal oldószeres közegben reagáltatunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként aprotikus oldószereket alkalmazunk.
6. A 4. és 5. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az aprotikus oldószer forráshőmérsékletén végezzük a reakciót.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást foszforpertaklorid, foszforil-klorid, tionil-klorid vagy polifoszforsav kondenzálószer vagy ezek elegyének jelenlétében végezzük.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzat jellemezve, hogy a gyűrűzárást oldószer jelenlétében végezzük.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként kloroformot, benzolt vagy acetonitrilt alkalmazunk.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást oldószermentes közegben végezzük.
11. Az 1, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű — mely képletben R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott — vegyületeket a reakcióelegy meglúgosításával és oldószeres extrakciójával nyerjük ki.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű — mely képletben R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott — vegyületeket esontszenes palládium, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést 1—4 szénatomos alifás alkoholban végezzük.
14. A 12. és 13. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést szobahőmérsékleten végezzük.
15. A 12—14. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést atmoszférikus nyomáson végezzük.
16. Az 1—15. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható aniont tartalmazó semivg^es vagy savanyú sóját, előnyösen hidrokloridját, hidrobromidját, szulfátját, hidrogénszulfátját, foszfátját, hidrogénfoszfátját, acetátját, oxalátját, tartarátját, szukcinátját, citrátját, maleinátját, szaticilátját vagy benzoátját képezzük.
17. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1—16. igénypon5 tok szerint előállított (I) képletű vegyületet és/vagy egy vagy több fiziológiailag elfogadható sóját, előnyösen szilárd vagy folyékony adalékanyagokkal összekeverve, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.