Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej pochodnej 14Dianzylo-3,4-dwuwodoro-ii20- chinoliny, a mianowiaie 6,7-dlwuetoksyJl-(4-eitoksy- - 3-hydrioksy-foenzylo)-3,,4Hdlwuwodoro-izochinoliny (zwiazek o wzorze 1) oraz fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli tego zwiazku.Nowy zwiazek o wzorze 1 i jego sole maja uzy¬ teczne wlasciwosci fizjologiczne, a w szczególnosci korzystnie oddzialuja na krazenie.Fizjologicznie dopuszczalne sole zwiazku o wzo¬ rze 1 mozna wytwarzac z kwasami riieorganiiczny- mi i organflicznymi (njp. z kwasem solnym, bromo- wodorowym, siarkowym, fosforowym, octowymi, szczawiowym, winowym, bursztynowym, cytryno¬ wym, maleinowym, salicyilowym, benzoesowym itd.).Sole te moga byc o/bojetine (np. siarczany lub fo¬ sforany) lub kwasne {mp. wodorosiarczany, wodo- rofosforany).W sposobie wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli poddaje sie hydrolizie zwdiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R* oznacza grupe odszczepial- na wodoroliitycznie, korzystnie grupe benzylowa, a R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, otrzymujac zwiazek o wzorze 5, w kitóryrn R* ima wyzej (podanie znaiazenie, na zwiazek o wzorze 5 dziala amina o wzorze 4 M jej isola, w obecnosci katalizatora, otrzymany amid o wzorze 3, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie poddaje reak- 10 13 30 cji zanikniecia pieinscieniia, a otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie iulb sól tego zwiazku poddaje wodorolizie i, jezeli to jest ipozajdane, otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 poddaje procesowi poizeprowadzeniiia w fiizjo- logficznie dopuszczalna sól lub z soli uwalnia wol¬ ny zwiazek.Termin „grupa alkilowa o 1^6 atomaclh wegla" oznacza nasycona alifatyczna grupe weglowodorowa o 1—6 atomach wegla o lancuchu prostym lulb roz¬ galezionym pylowa, izopropylowa, n-butylowa iip.). R1 mioze oznaczac jakakolwiek odpowiednia grupe dajaca sie odszczepic wodoroliitycznie, a korzystnie oznacza grupe benzylowa.W pierwszym etapie sijosobu wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 6 .poddaje sie hydrolizie, korzyst¬ nie za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego.Po zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej nieorganicz¬ nym kwasem wytraca sie zwiazek o wzorze 5 w postaci stalej. Wydzielenia tego zwiazku dokonuje sie korzystnie w drodze saczenia.Reakcje zwiazku o wzorze 5 le zwiazkiem o wzo¬ rze 4 korzystnie przeprowadza sie w rozpusaczal- niUcu (np. w benzenie, toluenie lulb ksylenie), w obecnosci katalizatora bedacego zródlem protonów.Jako katalizator stanowiacy zródlo protonów mozna stosowac kwasy nieorganiczne, kwasy sulfonowe lub zywice kaltionitowe. Reakcje korzystnie ptnze- 129 718129 718 3 4 prowadza sie w temperaturze wrzenia miesizaininy, a ~powstajaca iw reakcji wode odjprowaldza desty¬ lacja azeotropowa. Po zakonczeniu reakcji miesza¬ nine reakcyjna oziebia sie, a wytracony amid kwa¬ sowy o ogólnym wzorze 3 wyodTejbnia przez sa¬ czenie. -*#^( Cyklizacje awiaizfcu o wzoirze 3 mozna przepro¬ wadzic w -dbecmosiai iczynniika kondensujacego (ko¬ rzystnie chlorku fasforylu, pieoiochlorku fosforu, chlorku tionylu, kwasu polifosforowego lufo mie¬ szaniny tych zwiazków), w obecnosci lufb nieobec¬ nosci oanganicznego rozpuszczalnika. Jako rozpusz¬ czalnik mozna stosowac mp. aromatyczne weglowo¬ dory lub acetonitryl. Cyklizacje mozna przeprowa- dzac w szerokim zakresie temperatury.Otrzymany zwiazek o wzorze 12 ipoddaje sie wo- darofliizie- Reakcji korzystnie dokonuje sie katali¬ tycznie, ewentuataie korzystnlie w obecnosci kwa¬ su. Katalitycznej wodoirolizy zwiazków o wzorze 2 dokonuje sie ewentuaflnie w rozpuszczalniku (np. w nizszym alkoholu alifatycznym), w obecnosci ka¬ talizatora Iheterogiennego ny luib pa/Lladowanego wegla). Wodorodize mozna przieiprowadlzac .pod cisnieniem atmosferycznym lub podwyzszonym.Zwiazek o wzorze 1 moznia wydzielic z miesza- riiny ireafccyjnej znanymi sjposoibaimi. Oczyszczenia zwiazku mozna dokonac przez krystalizacje z odpo¬ wiedniego nizszego alifatycznego aflkoiholu, z mie¬ szaniny metanol-eiter lob z octanu etylu.Zwiazek o wzorze 1 mozna przeprowadzic w sól z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem nieorganicz¬ nym lulb organicznym (nip. airomaityaznymi lulb ali¬ fatycznymi kwasami jednio- i idlwulkairbaksylowyimli, hydaroksykwasami, kwasami alkriiosulfonowymi, kwasamli arylosulfonowymi, ani»inokwiasamd, kwa¬ sami nieorganicznymi iltd.), choinie znanymi sposo¬ bami. Równiez znanymi sposoibami mozna uwodnic zwiazek o wzorze 1 z jego soli.Wytwarzanie materialu wyjsciowego o wzorze 6 jest znane z dotychczasowego stanu techniki /J.Het. Chem. 7, 339-H343 «1970)/.Znana z dotychczasowego stanu teohniikd o po¬ dobnej (budowie do zwiazku etoksy-l-(3-etoksy-4-hydrokisy-(benzylo)-3,4-dwuwo- dóro-izochjnoiine /Euriopean Journal of Drug Me- tabolilsm and phairmacokinetiias 5 (2) 69—74 (1-980)/ równiez mozna wytwarzac sposobem wedlug wy¬ nalazku.Zwiazek o wzorze 1 wykazuje uzyteczne wlasci¬ wosci fizjologiczne, a zwlaszcza czynnosc sercowo- -natczyniiiowa. Czynnosc (przeciwioftusznicowa oznacza sie przez pomiar dnhnbiitowania ostrej noewydoil- nosci wiencowej (która odpowiada wzrostowi fali T na elektrokardiogramde) wywolanej przez wazo- presyne (2 jedlnostfcii/kg, dozylnie) u znieczulonych pentobairbitalem (45 mgykg, dootazewnowo) szczu¬ rów szczepu CFY (sposób Pappa i Szekeresa: Aren.Int. Phanmacodyn. 160, 147, 1966). Czynnosc prze- ciiwarytmiiiczna oznacza sie na kotach znieczulonych ciMoraloza-uretanem C50W300 mg/kg, dootrzewnowo), mierzac zmiane progu fibrylacji elektrycznej przed- 5 sionka i komory (sposób Szekieresa, Mahesa i Pap¬ pa: Briit. J. Phairmacol. 17, 167, (1961) oraz sposób Szekeresa i Pappa Bdb. exip. PhanmacoL 16/3, 1311 (1975)). Ogólny efekt wywierany na uklad hemody¬ namiczny i sercowo-naczyniowy bada sie na psach znieczulonych peniJobaribitalem i(35 mg/kg, dozyl¬ nie).Zwiazek o wzoirze 1 wykazuje znaczna czynnosc przeciwduszoioowa (aktywnosc w .stosunku do ak¬ tywnosci papaweryny wynosi 1,40), czynnosc an- tyairytmiczna w stosunku do przedsionka i czyn¬ nosc anityfibrylacyjna w stosunku do komory (ta¬ blica I) i korzystnie oddteialywuje na rózne para¬ metry czynnosci uklaldu sercowo-naczyniowego (ta- blioa I).Miedzy innymi, wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek zwieksza przeplyw krwi przez obwodowe naczynia krwionosne (tetnice udowa, tetnice szyjna, tetnice kregowa), zmniejsza opór na¬ czyn krwionosnych i pdlepsza sprawnosc funkcji serca. Dzieki czynnosci przeciwduszoicowej zwie¬ ksza przeplyw wiencowy, zmniejsza opór wienco¬ wy i konsumpcje 'tlenu przez lewa kiomoire, zwiek- sza doprowadzanie tlenu do miesnia sercowego na wispólczynndk konsumpcji Hanu i w ten sposób znacznie zwieksza utlenianie miesnia sercowego.Zwiazek o wzorze 1 jest aktywnym czynnikiem leczacym schoirzenia sercowoHnaczyniowe, zwlasz¬ cza dusznice bolesna, arytmie przedsionka i komo¬ ry i zaburzenia obiegu wywolane ograniczonym przeplywem krwii.Sfaikiuralnie podobna 6,7-dwuetofcsy-r-(3-etoksy- -4-hydroksy-ibenzyilo)-3,4-dwuwadoix-nzochimol'ina jest opisana jako metaJboMt dirotaweryny. Zwiazek ten równiez wykazuje czynnosc iprzeciwdusznico- wa (1,28 czynnosci papaweryny), zwiekszajac prze¬ plyw wiencowy, zmniejszajac opornosc wiencowa i konsumpcje tlenu w lewej komorze oraz zwieksza¬ jac doprowadzenia tlenu do miesnia sercowego na wspólczynnik konsumpcjli tlenu i przez to polep¬ szajac utlenianie miesnia sercowego (talblica 2).Zwiazek podany wyzej równiez podwyzsza próg fibryilaicji przedsionka i komory i wykazuje czyn¬ nosc prceciwaryftmiczna. (tablica 2).W przeciwienstwie do zwiazku o wzorze 1, zwia¬ zek ten zmnliejisza przeplyw krwi przez obwodowe naczynia krwionosne (tetnice udowa, tetnice szyj¬ na, tetnice kregowa) i równoczesnie zwieksza opór tych naiczyn krwionosnych, w zwiazku z czym nie moze byc stosowany do leczenia zaburzen przeply¬ wu obwodowego lub do zwiekszania doprowadzania krwi ido konczyn luib mózgu.Dane dotyczace toksycznosci ostrej zwiazku o wzoirze 1 sa przedstawione w tablicy 3. 20 25 30 35 40 50129 718 9 6 Tablica L Podsumowanie glównych efektów krazeniowo^armakologicznych 6;7-dwue*okBy^l^(4-eto(kisy-3-hy(kokBy-bein- zylo)-3,4^wiuwodoro-izochmoflmy (zwiazek o wzorze 1) u znieczulonych psów i koltów (przecietna + S.E.) (dawka: 2 mug/kg, dozylniie) Parametr 1 1 Tetnicze cisnienie krwi (mm Hg) (na pisach) 1 Czejstotliwosc bicia ser- ca/minuta (ma psach) Kuitfczlliwosc lewej ko¬ mory (dP/dlt, mm Hjg/se- kunda, ma psach) Objetosc minutowa (mV /minuta) (na pisach) Objetosc czestotliiwoscio- wa (ml) (ma ipsach) Sumaryczna opornosc obwodowa (dyn • sekun¬ da • cm-*, na ps^dh) Czynnosc lewej komory (mkg/miniuta, na psach) Przeplyw wiencowy (ml/ i/minuta/100 g, na ipsach) Opornosc wiencowa (Hgmm/mMlOO g, na psach) Konsumpcja tlenu w le¬ wej komorze (ml/mlimu- | ta/100 g, na pisach) Wydajnosc funkcji serca (m'Kg/mlV)100 g, na psaiah) Utlenianie miesnia ser¬ cowego (dostarczanie 02 na konsumpcje 02, na psach) Pnze|plyw przez tetnice udowa (ml/minuta) Qpornosc -tetnicy udo¬ wej i(mm Hg/lml/minulta, na psach) Przeplyw przez tetnice szyjna (mi/miinuta, na pisach) Qpornosc tetnicy szyj¬ nej (mm Hig/ml/minu'ta, na psach) n 2 12 10 6 6 6 6 6 6 7 6 6 6 | 6 6 | 6 | 6 | Wairftosc podstawowa 3 1121115 146+8 5106+434 876+42 5,5±0,3 10652±991 1,24±0,08 05+5 | 1,16+0,06 | 11,6+0,9 | 0,11+0,02 | 1,70±0,07 | 34+7 | 4,84±0,86 1 70+7 | 2,33±0,23 | Wartosc zmieniona 4 94+4 114±9 4£48±865 975±34 8,8+0,9 818i5±748 0,99+0,16 129+9 0,76±0,06 1 8,2±0,fl | 0,16±0,02 | 2,93+0,21 | 49+10 | 2,66+0,42 | 89+13 | 2,02+0,312 | Procentowa róznica '5 —22 • ^22 —17 +11 +60 ^23 —20 +36 —34 —29 +45 +74 +44 —45 +27 , —113 Czas trwa¬ nia efektu (minut) 6 15 | 3)1 | 2 | 4 | 35 1 5 1 7 j 16 | 15 | 22 6 30 j 3 | 3 1 7 | ? I1 OLag dalszy tatoMca 1 129 718 » « 1 Przeplyw przez tetnice kregowa (Emm Hgtol/ /minuta, na psach) OpoifiidsC tetnicy kre¬ gowej (mmHigyiml/minu- ta, na psach) Piróg fibrylacji przed¬ sionka (mA, u kotów) Piróg fibrylacji komory (imA, u kotów) Tetnicze cisnienie krwi (mm Hg, u kotów) 2 6 6 6 6 6 3 43+6 3,28+0,33 O,73±0,10 2,07±0,10 139±6 4 65+9 1,81+0,17 1,15+0,11 2,58+0,09 79±8 5 +51 -^45 +158 +25 —43 6 2 2 11 13 9 Tablica 2 Podsumowanie glównych efektów farazendowo-fairimiakolag;i -benzylo)-3,v4-dwuwock)TOHizochirioliiny (zwiiazek o wzorze 7) u znieczulonych psów i kdtów (przecietna + + S.E.) (dawka: 1 mg/kg, dozylnie) Parametr 1 i -¦¦« — Tetnicze cisnienie krwi (mm Hg, na psach) Czestotliwosc bioia ser- jca/móDiutta (na psach) JKuirczldwiosc lewej ko- jmory (dlP/dt, mm Hg/ j/sekunda, na psach) I Objetosc minutowa Kml/iminuta, na ipfcach) iObjetosc czestoUliwo- Isciowa 1Sumaryczna opornosc 1obwodowa (dyn*sekun- jda • om^5, na psach) jCzynnosc lewej komory ](mkgtoinuita, na psach) 1 Przeplyw wiencowy Hml/minuita/lOO g, na ] psach) Opornosc wiencowa (mm |Hg/nWlO0 g, na psach) I Konsumpcja tlenu w lewej komorze (iml/md- Jnuita/lOO g, na psach) n 2 6 6 6 15 (5 15 5 15 15 6 Wantosc podstawowa 3 147+9 173+8 562i5+357 1500±153 8,8+1 7015+238 2,74+0,49 73±(13 1,03±0,10 8,4±0?9 Wartosc zmieniona 4 115+11 160+9 4883±419 1466+233 9,5+1,2 47fc5±275 2,22±0;,56 86+13 1,42+0,22 7,9+1,9 Procentowa róznica 5 -^22 -^8 —13 —£ +18 —3l2 —.19 +18 —22 —6 Czas trwania efektu (minuty) 6 ' 8 7 | -^13 1 3 | 5 | 14 13 | (15 | (11 | 9 \9 Oiag dalszy tablica % 12* 718 1 1 \ 2 \ 3 Wydajnosc funkcji ser¬ ca (mKg/ml/10O g, na 1 psach) Utlenianie miesnia ser¬ cowego (dc^tairczanie Oa na konsumpcje 02 na psach) Przeplyw przez .tetnice udowa (ml/minulta) Qparnosc tetnicy udo¬ wej (mm Hgtol/manuta, pa pisach) Przeplyw przez tetnice szyjna psach) Qpornosc tetnicy szyj¬ nej pa psach) Przeplyw przez (tetnice kregowa (mm HgAnl/ /minuta, na psach) Opornosc tetnicy kre¬ gowej {mm Hg/mltoi- nuta, na psach) Próg fiUbrylacji .przed¬ sionka Piróg fibrylacji komo¬ ry KimA, u. kotów) Tetnicze cisnienie krwi 5 (5 15 5 6 6 <5 (5 (5 6 1 15 1 0,3l2+0,03 , 1,62+0,06 46±5 3,48+0,45 «1±0 2,04±0,3 54±9 3l22±0,61 0,5fc±0,07 0,70+0,10 | 142±U 1 4 0,28±0,05 l,79±O,10 42+5 3969±0,68 8o±ao 2,19±0,4 50+7 3,65±0,32 Q,?7±0,19 - 1,00+0;18 lilO±!0 [ 5 6 —13 +H0 -^9 +6 —.12 +7 —7 +12 +48 +43 -^23 * 20 18 11 118 12 ] 15 | 7 | 12 9 12 J 5 ' 1 Tablica 3. Toksycznosc -ostra 6,7ndwuek)ksy-l- -(4-eltckisy-3-ihyid'rdksy-ibenzylo)^,4^wiuwO(d(Jiro-az(- dhin-oliny (zwiazek o wziarze 1) LD50 = 24,92 mg/kg dozylnie U siaczuifów J = 22,98 ing^kg dozylnie u jszczurów S LD50 = 269,18 mag/klg doustnie u myszy S = 164,99 mg/kg doustnie u "myszy $ LD50 — 493 mg/kg doustnie u szczurów S = 625 imgykg doustnie u szczurów J Wynalazek dotyczy równiez kompozycji farma¬ ceutycznych zawierajacych jako substancje czyn¬ na zwiazek o wzorze 1 lub jego fizjologicznie do¬ puszczalna sól w mieszaninie z cdlpowaedndmd nie¬ toksycznymi stalymi lub cieklymi nosnikami lub rozcienczalnikami.' Farmaceutyczne kompozycje moztna stosowac w postaci stalej cieklej (np. roztworu, zawiesimy, emulsji).Zawartosc substancji czytrmej w kompozycji far¬ maceutycznej moze zmieniac sie w szerokim za¬ kresie i wynosic Od okolo 0,001 do okolo 95*/o.Równiez dawka dzienna substancji czynnej moze zimerriac sie w szerokim zakresie, w zaleznosci od róznych okattcznosci idanego przypadku (np. s/ta¬ nu pacjenta, jego wieku i wagi ciala, postaci pre¬ paratu, aktywnosci substancji czynnej iAp.).Fairmaceutyczne kompozycje zawierajace zwiazek o wzorze 1 mozna sporzadzac sposobami ogólnie znanymi w przemysle farmaceutycznym.W ten sposób sporzadza sie (np.: a) tabletki zawiierajace po 30 mg subsitancji czyn¬ nej (wielkosc partii 10 000 tabletek), stosuje sie nastepujace skladniki, otrzymujac tabletki o wadze 160 img. b) tabletki i dmazdttoi o opóznionym wyzwalaniu substancji celnej, zawierajace po 100 mg tej substancji (wielkosc partii 10 000).Uwalnianie substancji czynnej tabletek winno osiagnac SOP/o w ciagu 6—11 godzdn, wedlug me¬ tody Szw. ,^ól-znTiany". Rdzen drazetki powleka129 718 11 12 15 20 sie warstwa cukru, ogólnie znanymi sposobami. c) ampulki z roztworem do imjekcji 20 mg/2 ml {wielkosc pairtii 10000). Ampulki powinny byc ze szkla brazowej barwy.^Wynalazek jest ilustrowany ponizszym przykla- 5 dem, który nie ogranicza jego zakresu,.Przyklad I. Wyltwarzanie chloinowiododku 6,7- ^dwueitoksy-l-/4-ietoksy-3-hydrok^ wodorodzochinonliny. 10 A. Wytwarzanie kwasu 3-benzyloksy-4-etoksy- -fenyfllooctowego. 20,0 g (66„6 mmolii) /3-foeinzyloksy- -4-etoksy-fenylio/octainu metylu i 100 ml 101°/© roz¬ tworu wodorotlenku sodu miesza Sie w lilO°C w ciagu 2 godzin. iPo calkowitym rozpuszczeniu sub¬ stancji stalej roztwór oziebia, sie w lazni wody z lodem do +10°C «i zakwasza Stezonym kwasem solnym do pH 1. Wytracone plartkowate, bialej barwy krysztaly odsacza siie, przemywa destylo¬ wana woda i suszy w ekstykaftorze próznliowym.Surowy produkt przekrystaOlizowuje sie z miesza¬ niny benzenu d eteru naftowego. Otrzymuje sie 17,9 g kwasu 3-ibemizyloklsy-4-etolksy-fenylooctowie- go, wydajnosc 93,8'%. Temperatura toipnienia 95^97°C. M Analiza: dla wzoru C17H18O4 obliczono: C 71,31% H 6,33|% znaleziono: C 71,W/t H fylWo IR (w pastylce z bromku potasu): 1712 cm"1 (c=0) 30 NMR (w CDCLS): 11,38 (rt, 3H, CH3-), 3,44 (s, 2H, -CH^COO-), 3,77^1,26 (q, 2H, -OH2-, 5,03 (s, 2H, CH2 benzylo¬ we), C,47—7,57 (m, 8H, H aro¬ matyczne), 9,8(6 (s, 1H, -COOH). 35 B. Wytwarzanie N-/3^benzyloktey-4-etoksy-ta ^ceitylcV-3,4Hdwueltoklsy-^^fenylo-etylo-amiio^ 6,30 g (22,0 mmiole) kwasu 3^benzyloksy-4-etoksy- -fenyloolctowego rozpuszcza sie w 60 ml ksylenu.Dodaje sie 4,80 g <22,9 immoli) 3,4-dwuetoksy-jff- • ^ -fenylo-etyloaminy i 1 g zywicy katiomliltowej Va- rion KS (uiprzedniio przemytej 5N kwasem solnym i destylowana woda). Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie do wrzenia (pod separatorem wody, do u- sunieoia równowaznikowej ilosci wody. Goracy raz- 45 twór przesacza sie, a przesajcz oziebia i pozosita- wda do krystalizacji Wytracona krystaliczna sub¬ stancje odsacza sie, przemywa eterem naftowym i suszy. Otrzymuje ¦sie 8,20 g N-/3-benzyloksy- -4-etctey-fenylo-acetyio/-34^dw^ f8 -etyloHamidu,, wydajnosc 78%. Temperatura topnie- nda 123—124°C.Analiza dla wzoru C2fiiss^^5: ofoliczono: C 72,82% H 7,381% N 2,93% znaleziono: C 72,86% H 7,59% N 2,09% » IR C=0) NMR (w CDCLj): 1,39 i 1,44 (t, 2,H, Ar-CH2-GH2); 3,08—3,68 (m, 4H, ^CH^CO); CH2-N=C-0/; GH2-N=ChO/; 3,78^1,37 (m, 6H, 60 CH3-CH2^0-); 5,04 benzylowe); 5,40 (s, 1H, -NH-); 6,28—7,58 (m, 11H, H aromatycz¬ ne).C. Wytwarzanie dwu^hlorowodorku d-/3-»benzylo- *5 ksy-4-etoksybenzylo/-6,7^d(Wuetotosy-3,4-dwuwo- doro-izochinoliny 10,0 g (20,9 mmoila) N-yi3^benzylolkisy-4-etoksy-fieny- loacetyl'0/-3,4-dwuetoiksy-,^-fenylo-e!tylo-amlidu roz¬ puszcza siie w 60 ml bezwodnego chloroformu. Roz¬ twór oziebia sie do 0°C, po czym w 0°C dodaje zawiesine 5,60 g (26,8 mmola) pieaioohlorku fosforu w 60 ml bezwodnego chloroformu. Otrzymana mie¬ szanine pozostawia sie w 0°C w ciagu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni. Wy¬ tracona krystaliczna substancje odsacza sie, prze¬ mywa bezwodnym eterem d su(szy. Otrzymuje sie 9,65 g dwuchlorowodbrku l-/3-lbenzyloksy-4-e)toksy- -4-etoksybenzylo/-6,7-dwuetoksy-3,4jdwuwodoro- -izochlinoMny, wydajnosc 92,91%. Temperatura top¬ nienia 200-h210°C (z rozkladem).Analiza idla wzoru C29H3401N04: obliczono: C 70,21% H 6,901% N 2,82% znaleiziono: C 69,80% H 6,70!% N 3,251% IR (w pastylce z bromku pota(su): 1670 cm-1 (C=[NH-).D. Wytwarzanie chlorowodorku 6,7-^dwuetokisy-l-y)4- -etoksy-3-hydroksyibenzylo/-6,7-dwuwodOirO'-izo- chinoliny 3,50 g (7,05 mmoda) chlorowodorku l-/3Jbenzylo- ksy-4-etoksy-fbenzylo/-6,7-dlwuetoksy-3,4-dwuwodo- ro-izoctoinoiiny roqpulszcza sie w 100 mil metanolu, a roztwór wylewa do uprzednio uwodornionej za¬ wiesiny 1,50 g 10% palllaldu na weglu i 20 ml metanolu. Uwodoirniamie przeprowadza sie pod cis¬ nieniem atmosferycznym, w temperaturze pokojo¬ wej. Obliczona ilosc wodoru i(169 ml) ulega po¬ chlonieciu w ciagu okolo 10 minut. Uwodornianie przerywa sie, -odsacza katalizator, a rozpuszczal¬ nik oddestyllowuje pod zmmiiejszonym cisniieniem.Pozostaly surowy staly produkt (2,80 g) przefcry- staiizowuje sie z mieszaniny metanolu i eteru. O- ^trzymuje sie 2,00 g chlorowodorku 6,7-dwuetoksy- -W4-etoksy-3-hyo^okBy-n3enzylo/-6,7-idwuwOdioro- -izochinoliny, wydajnosc 69,8'%. Temperatura top¬ nienia 223^225°C.Analiza dla wzoru C22H28OINO4: oblidzono: C 65,091% H 6,95% N 3,45% znaleziono: C 64,971% H 6,991% N 3,661% IR (w pastylce z bromku potasu): 3300 cm-1 (-OH). 1622 cm-V(C=LNM.Zastrzezenia patentowe 1. Siposób wytwarzania nowej podhodnej 1-bemzy- lo-3,,4-dwuwodoro-izochmoaiiny, mianowicie 6,7-'dwu- etoksy-l^-etoksy-S-hydrokisy-ibenzyloJ-S^-idwuwo- doronizochinoliny o wzorze 1 oraz fizjologiicznie dopuszczalnych soli tegio zwiazku, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R1 oznacza grupe odszczepiallna wodorolitycznie, korzystnie grupe benzylowa, a R oznacza grupe alkilowa o 1—6 aitamach wegla, otrzymujac zwiazek o wzorze 5., w którym R1 ma wyzej podane znaczeniie, na zwiazek o wzo¬ rze 5 dziala aamina o wzorze 4 lub jej sola, w obecnosci katalizatora, otrzymany amdid o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie pod¬ daje reakcji zamkniecia ipiietrscienia, a otrzymany129 718 13 14 zwiazek o- wzorze 2, w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie lulb sól tego zwiazku poddaje wo- dorolalzie i, jezeli to jest pozadane, otorzyimany zwiazek o wzorze 1 poddaje procesowi przepno- wadizemlia w fizjologicznie dopuszczalna sól lub z soli uwalnia wolny zwiazek. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize zwiazku o wzorze 6, w którym RiR1 maja znaczenia padanie w zastrz. 1,, przeprowadza sie w srodowisku zasadowym. 3. Sposób wedlug zasttnz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie katalizator stanowiacy zródlo protonów,, koinzysitmie kwas mieoirgainiicziny, kwas sulfonowy lub zywice kalaooiitowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 5, w którym R1 ma znaczenie podane w zaiste. 1 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 4 przeprowadza sie w organicznym rozpusz¬ czalniku, korzystnie w rozpulszczailniku aprotonio- wyim, w temperaturze wrzenia tego rozpuszczal¬ nika. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zamkniecia pierisciienia przeprowadza sie w obecnosci rozpuszczalnika, korzystnie chloro- formu, benzenu lub acetonitrylu lub w nieofoecno- soi rozpuszczalnika, w obecnosci piejciochlorku fos¬ foru, chlorku fosforylu, chlorku tionylu, kwasu polifosfoirowego lub ich mieszaininy. * 6. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzomze 2, w którym R1 ma1 maczenie podane w zaisttrz. 1 wydziela sie przez zalkalizo- wanie mieszaniny reakcyjnej i ekstrakcje rozpu¬ szczalnikiem. 10 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornianie zwiazku o wzoirze 2, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1 [przeprowadza sie w obecnosci, jako katalizatora, palladu na weglu, platyny lulb niklu Raneya, koirzyistnie w w alifatycznym alkoholu o 1—4 atomach wegla, pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze po¬ kojowej, i 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 przeprowadiza sie w obojetna 20 lub kwalsna sól z fizjologicznie dopuszczalnym a- nionem, korzystanie w chlorowodorek, bromowo- dorefc, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodono- fosforan, burszitynian, cytrynian, maleinian, sali¬ cylan lulb benzoesan.C2H5-0 WZÓR 1 C2H5°-| ,| i C2H50- C2H5°~^'Ó c2H50—f::\- CH2- CH2 — NH2 c2H5o-k^ WZÓR U r^O—r^^i— CH2-COOH C2H50 WZÓR 5 R10_-^\_ CH2 —COOR C2H50-4J WZdR 6 DN-3, zam. 381/85 Cena 100 zl PL