CS226744B2 - Method of preparing 6,7-diethoxy-1-(4-ethoxy-3-hydroxybenzyl)-3,4-dihydro-isoquinoline - Google Patents

Description

Způsob výroby 6,7-diethoxy-l-(4-ethoxy-3-hydroxybenzyl)-3,4-dihydro-isochinolinu

226 744

Přihlášeno -82)

Právo přednosti od 16.06.81 (1768/81)

Maďarská lidová republika

228 744

Vynález se týká způsobu výroby nového derivátu l-benzyl-3,4-dihydroisochinolinu, tj. 6,7-diethoxyl-(4-ethoxy-3-hydroxybenzyl)-3,4-dihydroisochinolinu vzorce I

a fysiologicky vhodných solí.

- 3 22В 744

Nová sloučenina vzorce I a její soli se· vyznačují výhodnými fysiologickými vlastnostmi a maj obzvláště výhodné účinky na krevní oběh.

Fysiologicky vhodné soU sloučeniny vzorce I se mohou vytvoUt s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkov-á, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina štavelová, kyselina vinná,, kyselina, jantarová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina selicylová, kyselina benzoová atd·. Tyto soU mohou být neeUrální, například sírany nebo fosforečnany, nebo kyselé, například hydrosírany nebo hydrofosforečnany.

Způsob podle vynálezuspočívá ' v tom, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI .

CH₂-CCCR (VI), kde .

^r1 znamen^á s^ku^pinu odstrani-te^lnou hydr^ogenolýzou^, s výhodou benzylovou skupina a

R znamená alkylovou skupinu s 1 ' až 6 atomy uhlíku, vzniklá sloučenina obecného vzorce V

226 744

(V), kde

R¹ má výše uvedený význam, se nechá reagovat s aminem vzorce IV

(IV), nebo s jeho solí v prítomnnsSi katalyzátoru, takto získaný amid obecného vzorce III

22В 744 (III), kde r! má výše uvedený význam, se v případné přítomnosti rozpouštědla podrobí uzavření kruhu za přítomnosti halogenidu fosforečného, oxyhalogenidu fosforečného, thionylchloridu, thionylbromidu nebo kyseliny polyfosforečné nebo jejich směsi, a takto vzniklá sloučenina obecného vzorce II

(II),

- 6 kde r1 má výše uvedený význam·,

22B . 744 nebo její sůl se podrobí hydrogenolýze, načež se takto získaná sloučenina vzorce I popřípadě přemění ve svou fysiologicky vhodnou sůl nebo se uvolní ze své soli.

Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 -atomy uhlíku” se rozumějí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jako je nappíklaid methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, obu tylová, atd. skulina. Skupinou ve významu symbolu R¹ může být jakkoliv v^hodná sku^pina, ^kterou je možno oddtranit hydrogenolýzouj výhodně je jí benzylové skupina.

V prvním stupni způsobu podle vynálezu se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI s výhodou hydroxidem alkalidcého ' kovu. Okyselením reakční saěsi.mineržní kyselinou se . získá slopčenina obecného vzorce V a vyloučený tuhý produkt se isoluje výhodně oddiltrovním.

Reakce sloučenin obecných vzorců IV a V se s výhodou provádí v rozpouštědle (například v benzenu, toluenu nebo xylenu) v přítomnooti katalyzátoru schopného poskytovat protony. Jako katalyzátoru schopného poskytovat protony je možno použili minerálních kyselin,. tuД^:^c^t^oл/ýi^h

- 7 226 744 kyselin nebo pryetyřic vyměňujících kation. Reakce se provádí výhodně při teplotě varu г-eakčiní směsi a vzniklá reakční voda se odstraní azeotropickou destilací. Po skončení reakce se reakční směs ochladí a vyloučený amid kyseliny obecného vzorce III se isoluje odfiltrováním.

Cyyiizaci sloučenin obecného vzorce III je možno provádět v přítomnooŤi kondenzačního činidla '- (s výhodou fosforylchloridu, chloridu fosforečného, , thionylchloridu, ' kyseliny polyfosforečné nebo směěi těchto IVsI) v přítomno^! nebo nepPítomnorti organického rozpouštědla.' Jako rozpouštědla je možno použít například aromatických - uhlovodíků nebo a^c^etontiilu. CkHzaci jo možno provést-v šinkém rozmezí teplo® ·

Takto získané sloučeniny obecného vzorce -II se podrobí hydrogenolýze. Reaaci je možno výhodně provést katalytcckou hydrogenací a s výhodou v přítomnoosi kyseliny. Katalytickou hydrogenaci sloučenin obecného vzorce II je možno provádět v rozpouštědle (například v - nižších alifatických alkoholech) v příoomnossi heterogenního katalyzátoru (například Raneyova niklu, platiny nebo paladia - na aktivním uhlí). Hydrogenaci je možno provést za atmosférického nebo zvýšeného tlaku.

Sloučeninu vzorce I je možno isolovat- z reakční směěi známými postupy· Sloučeninu vzorce I je možno-přeečitit

228 744 krystalizací z vhodných nižších alifatických · alkoholů, avšak jako krystflifaδního rozpouštědla . je též mošno použít stó^si. meehanolu s · etherem . nebo t ethylacetátu· . Sloučeninu vzorce I je mošno přeměnit v její sod s iysiologicky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami (například s aromaickýmt nebo aliiatc-chými moonokabooylovými nebo dikarboxylcvými kyselinami, hydroxykyselinami, flkylsuifioovkmi kyselinami, arylsulionovými kyselinami, аminoOkУseiifmi, minerálními kyselina-mi atd.) ' známými postppy· Sloučeninu vzorce t. je rovněž možno . uvvonnt z jejích sooi známými postupy·

Příprava výchozí sloučeniny obecného vzorce VI je známa z dosavadního.stavu.techniky LJeHet· Chem· 7, str· 339-343 (197O)J·

6,7-diethoxy_l-(3-ethoxy-4-hydroxybenzy1)3,h-dihysooisonoinolin, který je znám z dosavadního stavu techniky [European- Journal oi Drug Metabolism and Phramacoki-netics 5 (2), str· 69-74 (1980)], je možno rovněž připravit způsobem podle vynálezu, neboť má podobnou ' struktura jako sloučenina vzorce I·

Sloučenina vzorce I se vyznačuje · výhodnými fyziologickými·a zejména kardiovaskulárními účinky/ Účinnost proti . angine 'pectoris se .stanoví měřením inhibice akutní

- 9 (která odpovídá vzestupu T-vlny volané vassopressinem · (2 m.j./kg koronární inauficience elektrokardiogramu) vy

226 744

intravenosně) u krys kmene CFY, aneetetizováných pentobaabitalem (45 mg/kg intrapiriioniálně) (postupem' podle Pappa a Szekerese: Arch. Int. Pharmacodyn. 160, str. ' 14T5/1966/). Antiarytaický účinek se stanoví na kočkách, aneetetizovarných směsi chliraliiy a urethanu (5OO/3OC m/kg ' intrapiriion.iálně), měřením změn prahové hodnoty elektrické fibriiace srdeční předsíně a srdeční komory [metodou Szeherese, Méhese a Pappa:

. Brit. J.Pharmacco. 17,- str. 167 (1961) a metodou Siékerese a Pappa: Hdb. exp. rharmaacl., 16/3, str. 131 (1975)). Obecné účinky, vyvolané na hemodynamické a kardiovaskulární soustavě, se zkouší na psech, anestetizovaných ' pentobíarítalem (35 mg/kg intгavttistě).

Sloučenina obecného vzorce I má význačný účinek proH angine p^storis (její účinnost, vztažená na účinnost ₽apaverinu, je · 1,40), vyznačuje se výrazným a^t;^arytmickým a lntifίίrilatním účinkem u srdeční předsíně resp. komory (tabulka I) a též působí příznivě na různé · parametry funkce kardiovaskulární· soustavy (tabulka· I).

Tak mimo jnné · sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu, zvyšuje průtok krve periferními cévami (tepna stehenní, krční, obraUové) ,stižujt odpor v uvedených periferních cévách a zlepšuje výkonnost srdeční· čin^os!.

- 10 226 744

V souvislosti s účinnosti proti angině pectoris zvyšuje průtok v soustavě věnčitých tepen, snižuje odpor v této soustavě a spotřebu kyslíku levé srdeční komory, zvyšuje zásobování srdeční svaloviny kyslíkem, vyjádřeno podílem spotřeby kyslíku, a tím do značné míry zlepšuje oxygenizaci srdečního svalu. Sloučenina vzorce I je učinnou drogou pro léčení kardiovaskulárních chorob, zejména anginy pectoris, arytmie srdeční předsíně a srdeční komory a ponch periferní oběhové soustavy, způsobených snížením krevního průtoku.

Strukturně podobný 6,7-diethoxy-l-(3-ethoxy-

4-hydroxybenzyl)-3,.4-dihydro~isochinolin vzorce VII c₂h₅o

C_nH_KO

OH (VII)

- 11 226 744 je podle údajů v literatuře metabolitem Drotaverinu· Tato sloučenina se rovněž vyznačuje účinkem proti angíně pectoris (její účinnost., vztažena na účinnost papaverinu, je 1,28) a tedy zvyšuje průtok krve ve vénčite soustatě, snižuje její odpor a spotřebu kyslíku levé srdeční komory, zvyšuje zásobování Srdeční svaloviny kyslíkem, vyjádřeno podílem spotřeby kyslíku, a tím zlepšuje oxygenizaci srdečního svalu (tabulka II). Sloučenina vzorce VII zvyšuje prahovou hodnotu fibrilace srdeční předsíně a komory a má též antiarytmickou účinností tabulka II).

Na rozdíl od sloučeniny vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, snižuje sloučenina vzorce VII průtok krve periferními cévami (tepna stehenní, krční, obratlová) a současně zvyšuje odpor v uvedených periferních cévách, takže jí nelze použít pro léčení poruch periferní oběhové soustavy nebo pro zlepšení zásobování končetin nebo mozku krví.

Akutní toxicita sloučeniny vzorce I je charakterizována údaji uvedenými v tabice III.

Souhrn údajů, získaných testy na anestetizovaných psech a kočkách, o hlavních farmakologických účincích sloučeniny vzorce I (6jT-diethoxy-l—í4-ethoxy-3-hydroxy-benzyl)-3,4-dihyaro-is^cninolin) na soustavu krevního oběhu (průměrná hodnota +3.E.) (dávka: 2 mg/kg intravenosně) c •rl a к. z

Ή □ c > ·Η й>о

co P c c TJ o x:

'CO c >Ф a >ф a N

CO •P

O c TJ c

V cO

c| й •P

Φ a ω Й co 04

228 744

LA	H cn	CM	•Φ	LA CO	LA	Γ-	40 H
(XI	CM	Γ-	H	O	cn	c	40
CM	CM	Η	H	МЭ		M	cn
1	1	1	+	+	1	1	+
		co
						ЧО
m		LA		04	00	H
la		f4	M·		'φ	•4
		H	<n	o		o	ox
C	O\
		4-1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1
+ 1	+ 1
		n
ux		•t
·*		40	la	00	A	G4	QX
лм	rd	kO	r-	Λ	00	Ολ	CM
H	rd	IA	σ\	co	H	•4	H
					co	c

O	00	co
40				m	rd	c
		Γ-	CM	Λ	O\
a		ΙΑ	'φ	o	04	Q	LA
+ 1	co	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1
m	+ 1	40
H		•4		LA	CM	”φ	LA
•4	40	o	irx		LA	AI	ϋλ
40	•Φ	co	A-	LA	40	·*
rd	rd	40	00		o	H
					rd
CM	c	40	40	40	40	40	40
H	H

2 •H

>> Й o a o

a

Z4

CD

x;

Й

о

r4

o

c

с

-С

Я

0

c

Z*S

Z**.

φ

a

>

о

v-Z

o.

>o

x:

•

Г0

o

со

Си

o

Φ

o

a

z-*s

Й

cu

•Р

ГЛ

XI

-P

Tl

φ

•rl

rd

O

ф

Рч

o

Й

w

a

t4

P<

CD

M

XI

0

'0?

c

cn

cu

X

V-Z

tj

c

c

ϋ

С

0

c

x:

H

o

>o

G

со

с

cx

VH

'Φ

co

a

a

Ф

Φ

*^ζ»

Φ

c

>

c

Ч-z

φ

M

Z-^

tj

Ри

м

P

Ю

Φ

•г?

C U\

P

a

ζ*^

φ

H

·*

a

JD

Й

1

ω

CO

й

ьо

í>

T5

φ

O

Ф

a

a

чй

Й

P

X

'Г7;

<й

o

4D

K-Z

с

с

co

co

0

>

о

ty

05

Z“S

o

p<

c

z***

M

z*s

Й

a

Φ

Z*4

й

cd

H •P

XI o

Φ o

x: o

я

Э

'>>

X? o

»

XI o

&

CO

H

• c

о ♦М

X •

Φ

a

φ

Ф

•4

Ф

c

Φ

•r|

с

M

cn

φ

CO

•P

•P

o

(0

Ф

Φ

>

•

(0

а

гМ

♦Η

o

cu

0Ц

•H

TJ

«Р

Рч

>

Рч

o

c

X

о

>

>N

X

0

Л4

•M

c

c

•Р

X

co

φ

co

co

Рч

a

co

Ф

05

H

>š>

c

Λί

00

cd

Й

c

Й

c

«Р

TJ

•rl

c

Й

c

Ф

TJ

•rl

а

й

а

4z

co

4^*

a

^-z

^d

V-Z

o

>o

Рч

<-ζ

м ΰ C Ad чо с > ·Η й >О •Ρ 4ΰ

- 13 22В 744

1ГХ	СМ	СО	О	1П	сП	О
гЧ	см		ср

м а 'Ф > с >о о й о Рч

I ф

Ad d

лэ м

ŤJ

N

О й >

ф -Р с с Tj

С:

'ф с >ф с ф -Р о с Tj с XJ м с Ό

Ф гЧ Ad 40

N či й •Р ф а ф й ф Рч

С
х·	СЛ	1А	X·	х·	1Г\	ь-
гз	см	X*	г-	Xе	Xе	см
1	1	+		+	1	+

с		см	Н		1А
с	04	с	см		с
•4	•4	• ·*	•ч	о	Л	ГП
о	гЧ	о	о	гЧ	с	гЧ
+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ !	-м	+ 1

х·

гЧ	LA	LA
с	ом	ко	СЛ		сП
гЧ	. ·»	гЧ	•ч	СЛ
•4	со	Л	см	х-	с
С		о

СЛ
о-
о		см	ьG>
с	o^	с
«ч	•ч	•4	*»
о	с	о	О
+ 1	+ 1	+ 1	+ 1
IA			о
ш	ко	гЧ	с**
гЧ	•4	гЧ	- «4
«4	гЧ	•4 '	гЧ
с	н	с
о	ко	ко	ко

о лэ ф >й •Р о

Рч со

	Г*4 л
	о	м
	Ф	с
	ГО	Ю				d
	Рч	ф			z~4	гЧ
		т>		•н	х:	ф
	Ф	й		-Р	о	Р>
Р>	а	<0		G0	G1	го
ф	’ч-Х·		Ζ-—4	С	го
		41)	ад	с	Рч	с
<0	Z-ч. '	>		с		лз
ГЧ	ад	ф	с	•н	со	м
о		г-Ч	с	>о	с	с
(О	с		гЧ			ю
	с	Р	X	м		ф
м	гЧ	Ad	9	с	Z~4	Tj
с	X.	м	Q	К)	ад	й
й	•	гЧ	•н	ф		со
40	с	со	а	TJ	с
с	•гч	řb	х^	й	с	ф
о	а	Ad	гЧ Х<	со	гЧ	о
й			а о		\	со
о	гЧ	Φ	V_^ Ф	•р	гЧ	N
Ad	а	Х>	ф	со	6	•rl
	X	Φ	РъР<	о	X	с
й	ф	>й	й	с	ад	ф
о	Рч	Ρ	О ф	с	Ad	ад
Рч	>1	О	а с	•<ч	а	>>
Ό	4_Ζ	Рч		К)		X
О		оо	Ad	*2		о

СЛ сэ

г- + 1	хгЧ гЧ •4 . с + 1	Л
	х-	о
X·	ко	' «4
СП	•Ч	с
	ct
ко	КО	ко \

ф	х—ч х:
с				о
	\Ч			ф
о	с			со
с	с		S4	Рч		Z-4
ф	ф		с		Μ	лз
>ы	х:		с	ф	с	о
ф	ф		ф	с	ю	ф
+JZA	•Р		Хч	ч—*	й	(0
ν х:	со		ф		Ad
> о			-Р
ф	о		СО	•	Р	ф
·· со	с			с	О	с
СМРч	с		гъ	•гЧ	с	.4—z
о	Рч	Z—4	с	а	Рч
ф	ф	•	Л	X	ф
TÍ с	-Р	с	ф	гЧ	-Р	•
О^->		•rl	•Р	а		с
>	А4	а		X	А4	•<ч
чч·^	о	\	й	со	О	а
>й ОМ	-Р	гЧ	о	(й	-Р	X
РиС		а	Рч	Ad	•Р	гЧ
<-z	й	4^Z	Tj	4^-Z	й	а
	Р.		о		Р<

- 14 С •Η а

X rn с J> X й>о ΧΌ

(pokračování)

Η

СП

X з χ>

со

Еч

СП

X о а т) с

Хч

ЧП i ^с >03 с >ф а

N

СП X о с о х:

X с

cl г- (М см

co	X	ΙΑ
X	LA	Μ-
	4-	ι

irx +

ΙΑ см 4-

CM		CM
M-		CM
o		o	X	σχ
•4		•4	X	о
o	Οχ	c	г*	•ч
			о	э
4-1	4-1	4-1
		4-1	4Ί
40
co		M-	LA	00
c		CM	r-Ч	ИХ
•4	LA
c	40	c	Η	CM

с		м*
ГО		м-	С	О
О .		о	X	X
•ч		•ч		•ч
с	40	о	с	о
4-1	4-1	4-1	4-1	4-1
		Г-
X		m
сп		м-	СП	IS
л	сП	•ч	С*~	с
О	м-	с		•ч
			О	сч
<о	40	40	40	40

Ol	о	40	Оч	Ф	ф
	£5	с	хз		ХЗ	О		о
	О	Р*	о		О	со		<0
	ф	о	ф		Ф	X		X
	ф	X	ф	χυ	Ф	X	Z*4	X
	а	X	С 4	>	Си	й		й	Оч
		СП		с		х>	е	£>	<
	со	й	СП	r-l	Ф	X		X	а
X	с	х>	с	X	с	<Р
с	S—>	©		СП			>ф
ю				й		ф	с	ф
й	Z—S		z—s	£>	о	X	X	X	>>

Й

•

о

•

©

•

©

ф

©

й

X

с

с

с

с

с

пЗ

04 .

а

х:

Ф

?>>

X

1

X

г*5

X

43

ф

л

Ί3

8

о

а

с

а

Йч

а

с

а

с

>й

о

о

©

ЧП

со

си

X

ф

Йч

\

д

CU

чП

£!

X

й

ф

X

X

X

ф

X

хз

ф

X

8

а

X

8

чп

X

>о

чП

X

о

CU

гМ

о

X

>

с

©

ř>

с

л*·

Й

ф

о

й

со

с

ю

X

©

ю

о

Рч

X

©

Рч

д

ф

х;

ф

ф

Оч

3

<О

л

х

ф

•о

СП

со

Ό

с

Ό

Й

Ί3

й

й

с

й

й

ЧУ

О

Оч

с

©4

(0

ч^у

CU

ф

226 744 σχ krevní tlak v tepnách (kPa) _{g 18>53 ± O>66} 10,53+1,07 -43 (na kočkách) “

I

Μ 0

	ζ-χ	С Ad
		с		45 С
		Ρ		> Р
	£2	Η		£ ХЭ
	О	ο		p*rj
	ч>>	С
	А4	•Η
	О	X?
	ρ	Ο
	эд	ο
о	со
: ρ	•Η		Р
	о	ο		Р
i Ad	£		X)
! 05	φ	ζ-χ	N
: £	>>	χυ	О
£	£3	С	й Р>
i Я	•Η	φ
	Ό	С
	1	С
ί £2	Φ·	φ
Ί О		ί> '
Р	со	φ i
	с		£ !	! со
>		Ρ	Р
СО	Ρ	C	С
Р	;ъ	Ρ	с
XJ	N		х!
Н		С	ЭД	о
м	о	Φ	ΑΙ	£3
	Ρ	\
. л	Po	ЭД	40
хз	X	а	С
Ο	Ο		>Ф
’ мл	Ρ	Η	C
	ΑΙ	χΐ		>ф
со	χο	>>	·«	6
	Ο	X3	φ	Ν
ai	Ad	1	ΑΙ
		γ	>
ρ	φ	1	40
			X?
d	XJ	X	Χ->
	Ο	ο
X	л	Λ	ζ~»	Φ
	ΟΏ	Ρ	•	Ρ
со	Λ	Φ		C
		1	•	α
ЕН	XJ	co	и	XI
	ο	*—*		C
	'>5	I	+	χι
	C	Η
	ο	1	φ	Μ
		>>	Ρ	α
	Ο-	Ή	Ο	χ>
	Ν	C	α	φ
	•Η	XI	XI	Η
	Ρ	Ρ	ο	ΑΙ
	Φ	φ	Χ5	'Φ
	Ρ	•Η		Ν
	со	Ό	40
	φ	1	С
	ο	Г-	£
	со		χυ	cl
		40	а
	со	χ^Ζ	oj
	с		£
		Η	л
	го	Η	χ»ζ
	Ρ	ί>
	<D		о
	Φ	φ	£3
	Ρ	ο	>Ф
		£	£3
	£3	Ο	О
	Ο	А
	ч>э	>	О
	α		£3
	со	>>	Р
	Ad	C	С
	<0	Ρ	Р>
	Ρ	C	ф
	N	φ	£
		.)	Ad
	«χ	Ο
	<Ο •ο	Ο Ρ	’З	Й
	со	ω	Р>	Ρ
	*ο		со	φ
		£3	Р	а
		Ο	00	φ
	С	Ρ	о	Й
	£	ο	с	φ
	£2	C	со	α
	Ο	Ρ
	Ο	>ο	со
	ω		с

226/744

со	co	ΙΛ
Ρ		μ·
1		Η

CM	00				CM
(Μ	co	Λ	οο
|	1	Ρ	m I
		1	1	+

чо
'Φ
·*		МО
Ρ		00
		о*	СО	CM	ΙΓ\
	О	U>	ro		C-
+ 1		LO	CM	Ρ	CM
	+ι
СО		+Ί	+ 1	+ I	4
СО	ο				1
·*	κο	гН	МО		UK
L>	Η	lí>	МО	LS	00
г-1		МО	φ	·*	0—
			гН	o>	Φ

trs CM

CM	•	ГО
•	00	'Φ	Lí>		00
гН		C—	P		cO
			, P	<M
+ I	•M	+ 1	+ 1	+ 1	-Н
М0		OK
·*		•t			ICK
OK	co	O>	c		P
гН	t-	xř	o	00	C
	H	c-	UK	0*	t—
			гН	00
МО	KO	MO	UK	tr\	ďK

C •Η

Φ										Z~N
ίΦ										XI
AI		3		Ή		z—»				o
x_>		Ď.		C		•			£	Φ
		Φ		«0		c			O	ro
XI		P		Φ	z—	•H		z-> '	o.	Ol
o				Έ	00	β		P	X?
X0		O				\		a	O	co
c		XI		co	®	P		x-z		c
a		M			Ph	6			Ή
φ		C		'Φ	Ad	X-Z		a	C
P		>O						φ	£	z-ν
		Φ		Φ	0¾	a			Φ	u>
>		xi		P	P	φ		X>	04	1
		£	Z»		X <EL	•o		O	•H	a
AI	z~s	CO	XI	ΜΪ	\ XI	X)	Z—>		£	o
®	Λ		O	G	Ph O	o	XI	Ή XI	Φ
H	О	Φ	Φ	C	XJ Φ'		o	C O	ťX	•
P	Φ	O	Φ	P	to	'řo	Φ	Ю Φ
	со	c	Λ	Φ	&	>	ω	c co	'>»	co
Ή	a	Φ		P	>>	o	Q<	Φ Ol	f>
C		>	Φ	•H	£ ®	P			O	•
5»	со	Ad	C	>N	O c	o	• co	AI ®	•M	c
Φ	С	Φ	X»	Φ	a	s	c	Φ C	H	>8
£		£		P	o	P		£	Φ	Ό
AI		Ή		CD	Ad	a		Ή	o

х з 'СО с ·Η йю •P*d

226 744 со la н гЧ гЧ гЧ

	О	00
СА	см	гЧ

к а II (pokračování) d х>

со н .Ν G й

Р>

ν_χ

СА	00	<м
гЧ	гЧ	см
1	+	1

со

Р о а с XJ чб а ф >й >Q

N

СП
<0		(М
А		с
•ч	СО	0*	СА	А
о	гЧ	о	•4	С
-и	гЧ *	·<
+ 1	+ 1	+ 1	о
				4-1
см		СА
см		СО		00
04	<о	гЧ	СА
см	оо	*	04	см
		а	IV

о с гЧ о

-н

СА о

СО Р с с ИЗ с X?

м а ^rd со гЧ

Хб N й Р ф

СО й со сх

		<О
СА		гЧ		СО
-4	СО	с	σ*	С
04	«4		•4	<о
С	гЧ	G	о	С	с
					•4
+ 1	+ 1	+ 1	+ !	+ 1	о
					•м
’ф		V		СМ
г-		ГО	м-	СО	см
04	го	гЧ	•4	0*	а
см	о	·.	00	О
		С			гЧ

А >>

о Л4 ъч а ю ф ю й ф 'ф > ф гЧ

Р ф с с с •гЧ хэ

А	А	\Ч С XD	А	А
□	х<				Ф
С	о				т?			•Н
Р»	с				й			Р
со	ф	Р			Ф	z—ч		7>
Р	(X	СО				эд		С
ф		Р			хф			С
d	со	Ф			Р>	с		С
с	с	0	эд		Ф	G		•|Ч
ф	ЧУ	с			гЧ	гЧ		>о
		ф	с			X			эд
VI	z—\		с		0	•		VI
с	эд	V	гЧ		JS	с		С	с
й		с	X		V	•и		>О	G
'Я	с	й	•		гЧ	В		Ф	гЧ	Х5
с	с	'Сб	а	х-ч	Ф	X		Ό	X	О
о	гЧ	с	*г1	X!		гЧ	Ζ-Χ	й	гЧ	ф
й	X	с	В	О	•М	•В	х:	ф	a	ф
о	•	й	X	Ф			о		\	сх
	с	о	гН	Ф	аз		ф	•Р	эд
	•г4	,М	0	РХ	х>		ф	ф		си
>1	В		X		ф	Й	íx	о	a	с
о	X	й	СО	со	>й	С		а
Р	гЧ	о	РЧ	с	Р	a	со	а	эд
<0	в	<а	Д1		О	о	с	•с!	a
й	о	пЗ			сх	Л»		ю
сх		о			ф			4d

А

о
гЧ		л
со		ϋ
Р»		С.
ф		ф (X
с	•4
XI	о	со
м	с	с
с	ф
>о
ф	со	<-s
	Р	с\
й	N	с
ф	>	0
ф	см	А
о	Ф	а?
со	>й
N		Р
•гЧ	41	о
с	о	сх
ф	Р·	ф
эд	\Ч
	>й	со
К	сх	с
о

- 17 с чб о

>о со

Й

О а со м гЧ d х>

со

Еч

м с 415 > й •Р	• с •И β V»Z 0 ΛΙ а •Н >о
гЧ	Í
М
ю
N
О	Р>
й

СО Р о с ТЗ с хз 'СО с ф >й >Q а N

СО Р с с •Ό

С

ХЗ м с

X) со гЧ 'СО N

Й

Р ф

а

СО й со 04 гЧ

СК

I см ш гЧ Η Н

226 744 (М С* гЧ чэ

	m
			ГО		м-
	СК		!ХЧ		с
	о		Q		•ч
	•ч	О	«ч		о
LA	О	гЧ	С	о·	•И
	+ 1	+ 1	+ 1
+ 1	СК			+ 1	<о
	м-	о	СК		$
сч	•ч	со	см
М-	С		л	о	•ч
			с	ич	о

ск гЧ ^ч.

с н

{> с•ч с

	гЧ	г-
	мэ		М*		СО	о
	с		О		с	•ч
LÍ4	•ч		•ч	СК	л	о
	с	СК	о	с	+ 1
+ f	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1
	м>		о-		СО	СМ
	м-	гЧ	см		м-	1ГЧ
<о	V4	СК	•ч	Μ-		«ч
м-	с		о	ΙΑ	с	с

ИЧ 1Л L4

LÍ4

ΙΑ 1£Ч

LA

х—ч

Х^Ч

ф

хз

Χ3

0

ХЗ

О

о

ο

G

о

со

Х**ч

Ή

ф

Μ

φ

>

ф

гЧ

С

а

с

Х“Ч

со

С

XD

со

Ή

<

с

хз

м

>υ

Χ3

04

гЧ

f>

04

й

а

ф..

о

с

й

ο

Р

Х*Ч

О

X»

Ч^-Х

ХЗ

ф

с

Μ

φ

«Э

со

хз

гЧ

'со

•гЧ

ф

(Л

ф

с

ω

С

Й

о

-Р

с

<Й

>ф

•Р

04

х:

04

Ή

чх

х>

ф

со

с

со

φ·

С

с

со

й

СО

м

<0

-Р

d

со

>0

χ—ч

а

ХЭ

z—ч

•Р

со

0

с

со

•

С

·

0

о

•

о

<UJ

Z-4

С

V—*

с

о

С

С

со

с

с

ф

х:

С

•гЧ

Sa

>>

•а

с

с

>>

»гЧ

Ό

>й

о

04

z-ч

с

а

ζ-4

С

а

О4

с

а

о

04

чб

Ф

•

04

α·

•

X

ф>

о

04

х:

Λ1

•Р

с

ф

гЧ

Ρ

С

Φ

гЧ

•Р

с

ф

гЧ

м

>о

♦Н

«Р

а

•Η

Ρ

а

•н

-Р

а

хо

с

о

Л4

а

Λ4

а

>ч

Д1

а

Р>

ю

Λ4

О

\

й

Ο

\

Й

со

о

\ н

й

СО

о

ф

-Р

гЧ

&

Д<

-Ρ

Η

Ο

р4

•Р

с

Рч

хз

Ό

со

°0

0

Λί

<ο

а

04

.м

<0

а

04

J4

со

й

С

й

к_>*

к

Й Γ\

ч_>

Ό ϊΛ

ч^х

й η

*4-Z

Ό о

ч^*

й CL

СП

м с хо

Р> й -Р

>о '0 см н

ИВ

228 744 гЧ •Ή 0

N1

О Й

Р>

го +

СП см

I к а II (pokračování) со -Р с

С '0

С 0 ф >й >Ф

N гЧ

С + 1 с с m гЧ ·* см + 1

КО <0 о

со Еч

СО -Р с с 0 с 0

X

С 0

СО гЧ Л4 хб

N

С гЧ

Л с + 1 о г•4 с о· м· + 1 »4 00 гЧ ив

LC4 й •Р со

СО р4 ф о со

♦н	0
й			О
0	<5		40	Z—ч
•н	а		С	0
<й			л	О
			ф	Хб
со	>>		-Р	•М
•Р	й			хэ
о	О		Р>	с
с	а	0		Л4
0	о	О
с	Д4	Хб	Ή	®
0		♦М	гЧ	е
	X	>о	-Р
чсб	с	о
Р>	ю	Л4	X
с	ф		а	со
0	0	со	j>	Рч
СО	Й	а	ф
й	CQ		й
			-М

* 19 Tabulka III 228 744

Akutní toxicita 6,7-diethoxy-l-(4-ethoxy-3-hydroxybenzyl)-3,4-<lihydro-isochinolinu vzorce I

LD₅₀ = 24,92 mg/kg intravenosné na samičkách krysy = 22,98 mg/kg intravenosně na samečcích krysy = 269,18 mg/kg perorálně na samečcích myši = 164,99 mg/kg perorálně na samičkách myši

LD^q = 493 mg/kg perorálně na samečcích krysy = 625 mg/kg perorálně na samičkách krysy

Sloučenina vzorce I nebo její fysiologicky vhodná sůl tvoří účinnou složku farmaceutických prostředků, které ji obsahují spolu s vhodnými inertními netoxickými tuhými nebo ka.alnými nosiči nebo ředidly.

Tyto farmaceutické prostředky mohou být bučí tuhé (například tablety, tobolky, dražé) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze).

Obsah účinné složky ve farmaceutických prostředcích může kolísat v širokém rozmezí od asi 0,001 do asi 95 %· Denní dávka účinné složky může rovněž kolísat v

226 744 šiookém rozmeeí, což závisí na jednotlivých okolnostech daného případu, například na závažnnsSi stavu pncietíta, na jeho stáří a hmoonnsSi, na pouště formě, ' na účinnosSi aktivní složky atd.

Farmmaceticképrostředky, obsahhjící sloučeninu vzorce I, vyrobenou způsobem podle vynálezu, se připravují známými postupy obvyklými ve farmaceutickém průmmss.u·

Další podrobnnosi vynálezu vyplynou z dále uvedených příkladů, aniž by však rozsah vynálezu byl jimi jakkoliv omezen.

Píkl ad 1

20,0 g (66,6 miolu) methhlЧЗ-benzzloxy-4-ethsxyienyl)-acetátu a 100 ml roztoku hydroxidu sodného o hmotnostní koncentraci 10 % se míchají 2 hodiny při teplotě 110° C. Po úplném rozpuštění tuhé látky se roztok ochladí ' v lázni ledu a vody na teplotu +10° .C, .načež se okysseí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pHl. Vyloučené vločkové bílé krystaly se o^fil^-truJí, promý* destiovvanou vodou a vysuší ve vakuovém fesikátsru. Surový produkt se překrystaluje ze směss benzenu s petrole^eTem, čímž se získá

- '^: 21 228 .744

17,9 g 3—ben;^ý^:i^oxy-4-ei^hoxyí^eny]^oo-^(Vé ' : kyseliny (výtěžek

93,8 %) o teplotě tání v rozmezí- 95 až 97°:C_e

Analýza pro C₁₇ ^H ₁₈°4 vypočteno: C 71,31 H 6,33 % nalezeno : í C 71,18 H 65,11 %.

IR s^pektrum (v to^loe Ийг): ¹⁷¹² cm“·^{1 (} C=0)

NMR spektrum, (rozpuštěno: v CDCl^): 1,38 (t, 3H, : Cly},

3,44 :(s, : 2H, -IH^lOO·-), 3,77-4,26 (q, 2H, -CHy), : 5,03 (s, 2H, bennylCH₂), : 6,47-7,57 (m, 8H, . aromatický H), 9,86 ;j(s, 1H, ' -COOH).

1. . ·.

Příklad 20

6,30 g (22,0 mirmoy) kyseliny 3-benzyloxy-4ethoxyfenylootové se rozpustí v 60 ml xylenu· Ke vzniklému roztoku se přidá 4,80 g (22,9 mmou) 3,4-diethoxy-3-fenylethylaminu a 1 g katexovl pryskyřice Varion KS:(předem promrtá 5 N : kyselinou chlorovodíkovou a destilovanou vodoi)· Reakční směs se zahřívá: k varu pod odlučovačem' vody tak dlouho, až se :odstraní příslušné mnoožsví vod,)', Roztok se

226 744 za horka sfiltruje, filtrát se ochladí a ponechá krystalovat. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje, promyje petroletherem a vysuší, Čímž se získá 8,20 g N-(3-benzyloxy-

4-ethoxyfeny láce tyl) -3,,4-diethoxy-p-f énylethylamidu o teplotě tání 123 až 124° C. Výtěžek odpovídá 78,0 %.

Analýza pro ^C29^H55^NO5 vypočteno: C 72,92 H 7,38 N 2,93 % nalezeno : C 72,86 H 7,59 N 2,89 %.

IR spektrum (v pastilce KBr): 1641 cm”¹ ( ^C=0)

NMR spektrum (rozpuštěno v CDCl^): 1,39 a 1,44 (t, 9H, CH^-),

2,59 (i, 2H, Ar-CH₂-CH₂-), 3,08-3,68 (m, 4H,’-CH₂-C=0 , -CH₂-N=C-0), 3,78-4,37 (m, 6H, CHyCH^C-), 5,04 (s, 2H, benzyl-CH^-), 5,40 (s, 1H, -NH-), 6,28-7,58 (m, 11H, aromatický H).

Příklad 3

V 60 ml bezvodého chloroformu se rozpustí

10,0 g (20,9 mmolu) N-(3-benzyloxy-4-ethoxyfenylacetyl)-3,4diethoxy-p-fenylethylamidu. Vzniklý roztok se ochladí na

- 23 226 744 teplotu 0° C, načež se při teplotě 0° C . přidá 5,60 g (26,8 molu) chloridu fosfoeečného a 60 · ml bezvodého chloroformu. Takto zís . aná směs se ponechá stát 30 minut při te plotě 0° C a 2 dny při teplotě m stnoosi. Pak se reakční směs zředí bezvodým etherem. Vyloučená krystalická látka se ofiltruje, promyje bezvodým etherem a vysuši.

Tím se získá 9,65 g dihydrochloridu l-(3-benzyloxy-4-ethoxybeenzУ)6,7-dietho2qyЗ,4-dihydro-iSlChinolinu (výtěžek 92,9 %) o teplotě táni v rozmezí . 209 až 210° C (za rozkladu).

Analýza pro C^H^CINO^ vypočteno: C 70,21 H 6,90 N 2,82 % nalezeno : C 69,80 H. 6,70 N 3,25 %.

G

IB spektrum (v passilce Кг): j.1670 сш^^ (^CC=NH-)

Příklad 4

Ve 100 ml meehanolu se rozpustí 3,50 g (7,05 omIi) hydrochloridu l-(3-benzyloxyз4зethlxybennyУL6,7зdlethox4-3,4“di0ydooisnchinolinu a vznnklý roztok se vlije do předem hydrogenované suspenze 1,50 g katalyzátoru tvořeného aktivním uhlím s 10 % paladia ve 20 OL meehanolu.

- 24 228 J44

Hydro genace se provádí za atmosférického tlaku při teplotě místnosti. Vypočtené mnoOství vodíku (169 mi) se poOhtí během asi 10 minut. Hydrogenace ' te pak přeruší, tetayzátor te odfiltruje, a rozpouštědlo te oddestiluje -za sníženého tlaku. Zbylý tuhý turov.- . produkt (2,80 g)jfte nechá krystalovat ze tměsi methanolu t etherem. Tím te zítkají 2,00 g hydrochloridu 6,7 diethoxy l-(4stthαcy---hyfrsxybenoyl)6,7“dlrsdroisochioolinu (výtěSdk 69,8 %) o teplotě tání v rozmezí 223 až 225° C.

Analýza pro C^^qcIW^ vypočteno: C 6.5,09 H 6,95 N 3,45 % nalezeno C 64,97 H 6,99 N 3,66 %.

IR epektrum (v tobolce Кг): 3300 em^-i ( -OH), aal

1622 cm ^x (>C=N-).

Příklad 5

Připraví te tablety, každá t obaahem . 30 mg účinné alosky (šarže pro 10000 tablet).

Použije te těchto tložek:

226 744

složka	množství, g
a) sloučenina vzorce I	300
b) bramborový škrob	530
c) laktóza	600
d) želatina	18
e) destilovaná voda	100
f) ethanol (96 % objemových)	200
g) pyrcsiřičitan sodný	2
h) mastek	30
i) kyselina stearová	20
Homogenní prášková	směs sloučeniny

bramborového škrobu a laktózy se ovlhčí roztokem želatiny a pyrosiřičitanu sodného v uvedeném množství destilované vody a ethanolu v malých dávkách ve vhodném hnětacím stroji, načež se granuluje na sítě o velikosti ok 0,3 mm a vzniklý granulát se vysuší při teplotě 40° C. Suchý granulát se znovu protlačí sítem o velikosti ok 0,15 mm, důkladně promísí s homogenní práškovou směsí uvedeného množství mastku a kyseliny stearové a ze vzniklé směsi se vylisují tablety, každá o hmotnosti 150mg,

Příklad 6

228 744

Připraví se tablety a dražé s retardovaným účinkem, každá o obsahu 100 mg účinné složky (šarže pro 10000 tablet nebo dražé).

Použije se těchto složek:

složka	množství g
a) sloučenina v.orce I	1000
b) krystalická celulóza	450
c) laktóza	765
d) kopolymer vinylpyrrolidonu s vinyl-
acetátem	180
e) destilovaná voda	150
f) ethanol (96 % objemových)	350
g) pyrosiřiči tan sodný	5
h) koloidní kyselina křemičitá	24
i) stearát hořečnatý	25
j) stearin	50

Homogenní prášková směs sloučeniny vzorce I, krystalické celulózy a laktózy se ovlhČÍ a prrmísí se suspenzí kopolymeru vinylpyrrolidonu s vinylacetátem, pyrosiřičižanu sodného a stearinu v uvedeném množství destilované

22В 744 vody a alkoholu, načež se vzniklá pastovitá hmota granuluje na sítu o velikosti ok 0,3 mm- a vzniklý granulát se suší v přetlkOovém zařízení pri teplotě 40° C. Vysušené granule se znovu protlačí sítem, tentokrát o veHko^ti ok 0,15 mm,_; a promisí a homogenní práškovou směsí koloidní kyseliny křemičité se stearátem horečnatým. Ze vzniklé výsledné směsi oe vylisují tablety, resp. tobolky, každá o hmoonoosi 250 mg.

Migrace účinné složky z jádra tablety by podle metody tzv. poloviční změny mela dosáhnout· 80 % během 6 až 11 hodin. Při výrobě dražé se na jejich jádra známým postupem nanese povlak cukru.

Příklad 7

Připraví se injekce, obsthhjící 20 mg účinné složky v objemu 2 cm“* (šarže pro 10000 injekcí)* Použije se těchto složek;

složka	rannos^!
a) sloučenina vzorce I	100 g
b) destilovaná voda	do 10 000 ml
c)· pyTao^i-čitan sodný	15 g
d) chlorid sodný	27 g

- 28 226 744

V atmosféře kysličníku uhličiéého a za nepřístupu vzduchu se připraví rtztok pyrooiřičitant sodného a chloridu sodného, pak se nechá rozpustit sloučenina vzorce I a pH vzniklého roztoku se upraví na hodnotu v rozmezí 3,7 až 4,2 přídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové, popřípadě 1 N hydroxidu sodného. Tento roztok se zředí na objem 10 000 ml destilvva ou vodou, načež Se as opticky přeeiltruje přes baateeiální filtr, čímž se sterilizuje. Známým způsobem se pak·plní do hnědě zbarvených skleněných ampplek o· objemu 2,2 ml.

Claims (7)

1. Předmět· vynálezu

   1. Způsob výroby 6_>7-dilthixy-l-(4-eh:loxy3-hyyroxyЬь1п,уУ.)-3,4-dihydroitochiioliiu vzorce I ti), oc₂H₅ a . jjeho' fys:i.ologiiky vhodných solí, v^^i^i^í^čuuj-cí se tím, že se h^^^^^o^lyzuj^e sloučenina obecného vzorce . .VI

   CH₂-C00R

   226 744 (VI),

   kde R¹ znamen^á hydrogenn^oytⁱck^y odstranitelnou sapinu, s výhodou benzylovou skupinu, a

   R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, takto vzniklá sloučenina obecného vzorce V ch₂-cooh (V), kde

   R¹ má výše uvedený význam, se nechá re ь govat. s aminem vzorce IV ch₂-ch₂-nh (IV)

   31 226 744 nebo s jeho solí v přítomností katalyzátoru, takto vzniklý amid obecného vzorce III oc₂h₅ (III), kde

   R^ má výše uvedený význam, se v případné přítomnooti rozpouštědla podrobí uzavření kruhu za- přítomnnoSi halogenidu fosforečného, oxyhalogenidu fosforečného, thionylchloridu, thionylbromidu neboř kУ^£Зdld^oy polyfosforečoé popřípadě jejich vzájemných směěi, - načež se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce II

   228 744 (II), kde

   R¹ má výše uvedený význam, nebo její sůl hydrogenolyzuje a takto získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede ve svou fysiologicky vhodnou sůl nebo se uvolní ze své soli.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,

   Že se sloučenina obecného vzorce VI, kde R a R mají význam uvedený v bodu 1, hydroylzuje v alkalickém prostředí.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije katalyzátoru schopného poskytovat protony, s výhodou minerální kyseliny, sulfonové kyseliny nebo katexové iontoměničové pryskyřice.

   - 33 226 744
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce V, kde R¹ má význam uvedený v bodu 1, se sloučeninou vzorce IV provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v aprotickém rozpouštědle při teplotě varu rozpouštědla.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uzavření kruhu provádí popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, s výhodou v chloroformu, benzenu nebo acetonitrilu, v přítomnosti chloridu fosforečného, oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, kyseliny polyfosforečné nebo směsi těchto látek.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R¹ má význam uvedený v bodu 1, hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru, tvořeného paladiem na aktivním uhlí, platinou nebo Raneyovým niklem, s výhodou v alifatickém alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku, za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti.
7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I převede v neutrální nebo kyselou sůl reakcí s příslušnou fyziologicky vhodnou kyselinou, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, jantarovou, citrónovou, maleinovou, salicylovou nebo benzoovou.