DE1795003A1 - 1,3-Benzoxazinderivate - Google Patents

Description

1,3-Benzoxazinderivabe

Die vorliegende Erfindung bezieht ßich auf 1,3-BenzoxazsinderlTate und auf ein Verfahren zu deren Her-βteilung. Insbesondere bezieht sie sich attf Hydroxamsäuren der allgemeinen fornel:

H-GfH-CONHOH

.voran

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BAD ORIGINAL

worin H und H* ein Wassersfcoffafcom, eine Methyl- oder Ithylgruppe dars teilen* und auf ein Verfahren ssrti deren Herst aliting

Die erfindungegemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Aktivitäten und können zweekmäJ3iger~ weise als Antidepreesionemittel verwendet werden« Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der neuen 1₉3~Benzoxa2in~2-on-3-( << -alkyl)-carbobydroiam0äuren_!, die in Stellung 4- gegebenenfalls substituiert sind, besteht darin, daß ein niedriger Allylester der 1,3-Benaoxazin*~2·- on-3-( t\-aliyl)-cart)onfläure, gegebenenfalls in Stellung 4 aubetittiiert, verseift und danach mit Hydroxylamin zur entsprechenden Hydroximsäure kondensiert wird«.

Insbesondere wird ein niedriger Allylester der allgemeinen Formel

worin B und B* ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder 1thy!gruppe darstellen und B^ eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, v/ie einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis A- Kohlenstoff atomen, gelöst und danach mit Alkali verseift. Die so erhaltene freie Säure wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöot

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tmd über das gemischte Anhydrid oder das entsprechende Chlorid mit Ofdroxylasln vsgesetzt, das in eines niedrigen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gelost ist, wobei die entsprechende Oydroxaneäure erhalten wird. Andererseits kann die ^ydroxaas&ure direkt aus des Beter durch Behandlung sit einer B^droxylaminbaae erhalten «erden. Die erfindongsgeafiß erhältlichen Verbindungen sind kristalline Feststoffe, die gegenüber Lieht und Ware« stabil sind· Die erfindungsgenlB erhältlichen Verbindungen, seiges sehr interessante pharsakologische Aktivitäten; sie erwiesen sich bei der Verhinderung von Depressionen, die durch Reserpin hervorgerufen werden, als verwendbar·

unter den Derivaten, die zur Klasse der erfindungsgemSfi herstellbaren Verbindungen gehören, iet insbesondere die AH~1,3~Ben«oxa»in-2^oii--3--acetohydroxaasäTire erforscht worden und sie erwies sich als wirksam bei der Yerhinderung von Blepharoptosls, die durch Beserpin hervorgerufen wird, und beim Kornalisieren von ^ypothenaie. Eine derartige Terbindung ruft bei Verabreichung in hohen Dosen (300 - 1000 sgAg per os) dl« klinitohen Erscheinungen von Beruhigung und Depression hervor, atrmn Effekte innerhalb von 5 Stunden verschwinden.

In Tabelle I sind die Daten der antidepressiven Aktivität der ⁱm~1,3-Benaoxa2in-2-on-3-acetohydroxa!asaure angegeben;

diese

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BAD ORIGINAL

Jif't!fi>i-'-.i-' -

diese Aktivität wurde mit der antidepressiven Aktivität verglichen, die Imipramin ebenfalls im Einblick oat Reserpin zeigt.

Tabelle I

Verbindung	Dosis mgAe	Verabreichungs art	PtoBie	Rektal- temperatur 0O
Xontrollen Beeerpin (R) Imipramin + R 43-1,3-Benzara- Bin-2-on-3-ac*to~ hrdroTwus euro ·♦· B	3,0 50,0 100,0	Intrapsrltoneal W «t η	0 '40 29 29 5	37,9 32,1 36,2 36,0 38,1
4H-14 5-Benaoxa- hydroxansaure + B

Bei Prüfung der in Tabelle I angegebenen Daten geht offensichtlich hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei gleicher Dosis die gleiche Aktivität atifweiet wie Imipramin; es sei Jedoch darauf hingewiesen, daS die Dosis von 50 ng Ag intraperitoneal für Imipramin die höchste tolerierbare Dosis darstellt, während die *ffl-1,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroiaasäure bis zu einer Dosis von 300 mgAg intraperitoneal vertragen wird; bei einer Dosis von 100 OgAg wird bereite eine Normalisierung von mit Reserpin behandelten Tieren beobachtet,

Dia

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BAD ORfGINAL

Die Wirkung gegen Bee erpin wurde auch bei weibliehen Maccacus-Bhesue&fxcnen (Gewicht 3,3 kg) geprüft t das Tier wurde wahrend 2 Wochen unter Beobachtung gehalten, um sein spontanes Terhalten tu studieren. Dem Tier wurde 4H~1,3-Benzoxazin-2~on-3-ecetohjdroxansäiire in einer Dosis von 25 mg Ag intramuskulär injiziert und drei Stunden nach der Behandlung wurden 0,75 ng Ag Beserpin intramuskulär injiziert.

Sb wurde beobachtet, daB 4H-1 »3-Benzoxajtin-2-on~3-acetohydroxameäure die ReeerplnsymptoBatologie. deutlich herabsetzte, da« btißfc Hypothermie, Tremor, Blepharoptosie und TerSnderungen des spontanen Verhaltene. Die Yerstfirkung dea hyperthernieierendan Affekte·» der durch Horepinephrin hervorgerufen wird« wurde für 4H-1 _t3-Benzoxasiin-2-on-3>-acetohydroxameiur· im Vergleich zum ferstärkungseffekt von Imipramin geprüft· Sine langsame Intravenöse Infusion von BOrepinephrin verareacht Qyperthernle bei Ratten. Dies· Wirkung wurde das« benutzt, um die mögliche Interferenz der 4H-1*3~Benzoxa*in-2~on-3~acetohydroxamsäure in das Catecholamin, wie bereits für Imipramin bekannt, zu studieren·

Tabelle II

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BAD ORIGINAL

Tabelle II

Subetans	ngAg	25	lort^wlinii
	intraperi-		(GO^K/Safete in
	toneal		■15^IBG*ifcen)
Kontrolle	physiologische		2·7±Ο,0^
	Lösung	25
Imipramin	792*1"1·9Ι
^tH-1 ^5""BeHzOXa-"
ain-Z-on-3-
acetohydroxaa-
eäure	ö.t3j: 1f8

Aue obigen Baten ist ereichblich, da& did durch Korepinepbxin hervorgerufene B^pertheroie äaocch 4H-1 _tJr-Benzoxazin-2~on-5-acefcohydroxaiaefiTire doatlicb. ^Brst&rfct wirä·

Die iktiTltät gegen Aminoxidaee (anfci-ÄAO) wutöb in vivo inid in vitro an Leber· und GehiraHlitochondrien γόη Hatten studiert.

Die Hemnungskonzenfcratioiv₀ (ICeq) in Tifcro bedeutet die molare Konzentration der Substanz, die ieetande isfc, 50 % der mitochondritlen Monoaminoxidaee-Aktiritttt xu redUKleren.

Die HemmongedOBiScA (IBcn) ⁱⁿ vlvii bedeutet jene

^^ 50 50 -Aktivität

Menge der Substanz, die 50 % ?st mitochondrialen Monoaainoxidase/

reduzieren kann.

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Die erhaltenen Säten sind in Tabelle UI angegeben. Tabelle III

Organ	hemmende Verbindung	in vitro	in vivo IDcq ng/kg/oe
Leber Gehirn	Iproniasld MBrA,3-Bensoxa- *in-2-oft-3-ace to~ hydroxaaeaure Iproniasid 4H-1,3-Benzoxa- ein~2S-ott-3J-aeeto- hyaroxaaeaur·	1,5x1O~5 «öl 4· χ 1(T5 Hol 1t2x10""5 Hol 3 x 10"5 Hol	1.35 200 inaktiv 3,06 • 200 inaktiv -

ine obigen Daten let ersichtlich, OaB 4H-1,3-Eentoxazin-2--on~3-acetohydroxaineSure ein· sehr schwache anfei-MiO AktivitSt seigt, die durch eine direkte Wirkung der Substanz auf dl· Kitochondrien erklärt werden kannt tatsächlich ist ⁱ»H-^<1'_>3-Benaoxa2in-2~on-3-acetoh7droxam-8Sure in vivo vollständig inaktiv. Die akute ToxizitSfc (IDc₀) von 4H-1_f3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxaiaßäiire, bestimmt an. männlichen Albinomausen (Gewicht etwa 20 g) bei oraler Verabreichung» vrurde 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung festgestellt und dieses Da trum war zumindest fünfmal niedriger als die Toxizität von Imipranin, wie aus den Daten der Tabelle IV ersichtlich ist.

Tabelle IV

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Tabelle IY

Verbindung	LDc0 mg/kg per os
Xmlpramin 4H-1 t3-Benzoxaain-2- on-3-ac e tohydroxaa- s5ure	487,5 > 2000,0

Weiterhin wurde die antidepressive Wirkung von 4H-1,5~Benzoiatiiii--2-on-3-aoetob7droxaineäT2re hinsichtlich Reserpin durch Beobachtung der Normalisierung des Verhaltens studiert, welche durch Verabreichung dieser Verbindung an eine schwimmende mit Bee erpin behandelte Ratte bewirkt wurde.

Das Experiment bestand darin, daß das Tier in ein mit Wasser gefüllte· Bassin gegeben wurde und die Zeit berechnet wurde, die die Ratte benötigte, ton schwimmend den Rand des Bass ine zu erreichen und sue diesen heranzukommen. Eine nicht behandelte Ratte benötigte im allgemeinen 7-8 Sekunden, um dieee Prüfung zu bestehen, wahrend die mit Reserpin behandelte Satte unregelmäßig schwamm, und dieses Schwimmen nor in Bewegungen bestand, die daa Tier über Wasser hielten, und in jenen Fällen? in denen es dem Tier gelang, den Rand zu erreichen, war die benötigte Zeit viel größer. In Tabelle V sind die aus diesem Versuch erzielten Daten angegeben..

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BAD ORIGINAL

Der Versuch werde 5 Stunden nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen durchgeführt.

Tabelle V

Verbindung	Dosis fflsAg intra- perito- neal	mittlere Zeit, um das Baeein eu ver lassen (in Sekunden)	Anzahl der Tiere» die das Bassin nicht ver ließen
Kontrollen Reserpin (B) Imipramin + B 4ΙΓ-1 »3-Benzo3Ä- zin-2-on-3-aceto— hy droxarae Sure + B	5 25 25	7 35 7 10	0/5 ' 1/5 0/5 0/5

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung nlher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll»

BEISPIEL 1j

4H-1«5~Benzo:ragin-2->on-3-aee tohydroxamgäure

10 g 4H-3-Carbäbhoxymethyl-1,3-benzoxazin-2-»ongelosfc in 100 ml Äthylalkohol, wurden mic 42,5 al a HaOH verseift. Nach Abdampfen des Äthylalkohols wurde die wässerige Losung des Nafcriumaalzee angesäuert, worauf 7»5 S 4H-3-Carboxymethyl-1,3-benaoiäzin~2-on erhalten wurden,

das

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BAD ORIGINAL

- ίο -

das nach Kristallisieren aus Alkohol-Wasser (1:1) das Aussehen von weifien Kristallen hatte, Tp. 170 - 171⁰C.

Zu 5 g dieser Säur«, gelSst in 50 al Tetrahydrofuran und über Eis gekühlt, worden 3*5 rl Triäthylamin rad 2,5 g ithylohlorcarbonat, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran awge-•etst. lach einer halben Stunde wurde der niederschlag filtriert und ntr filtrierten und gekühlten Flüssigkeit wurden 2 g hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in 50 ml Methanol und danach eine L8*ung von Vatriusnethylat, hergestellt aas 670 ng VatrittSBetall, bei O⁰C zugesetst·

Die Mischung wurde 2 Standen lang bei O⁰C gerührt,

sie wurde das Lösungsmittel abgedämpft,/alt Wasser breiig gemacht und filtriert. Dorch Kristallisieren aus Alkohol wurden 2,2 g 4H«1j5*Bensofxa8in~2*H}n>3~8jeetohydroxaia8fit2re erhalten, Fp. 187 - 189⁰C (Zers.).

SEISPISL 2t

Sto wurde wie in Beispiel 1 verfahren Bit dem Unterschied, daß das Auegangematerial

ate thy 1-1 _V5~'benzoza2in~2-on war« und nach TerseifUBg und UmsetEung alt Bydro^flealn wurde #-Methyl~1 2-on-3~acetohydroxaaeäure erhalten.

BBISPIgL 3:

Ii

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BAD ORfQfNAL

Se trarde vie in Beispiel 1 verfahren mit dem unterschied» daß daa Auagangea&fcerlal 4H-3-»( *-Cej?b&fehoxySthyl)-1»3~¹ben*-· oiREin-2-on war, und nach Yexteifong und Umsetzung mit Hydroxyl sain wurde 4H-1 »3-Ben«oxaain-2-on-5~( «-mebhyl)-acefcohydroacameä«re erhalten·

1 Ü:^! Ji P /r / 1 ü ? 7 BAD

Claims (10)

1. Patentansprüche :

   1« Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel:

   worin R und R* ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten» dadurch gekennzeichnet, daß ein niedriger Allylester, von 1,3-Benzoxazin~2-on-3-( « -aliyl)-carbonsäure, gegebenenfalls in Stellung 4- substituiert, verseift wird und die so erhaltene Säure über daß gemischte Anhydrid oder Chlorid mit Hydroxylamin zur entsprechenden Hydroxamsätirje umgesetzt wird.
2. 2. 1,3-Benzoa:azinhydroiamsäuren dar Formel
4. worin
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7. worin R und R* ein Wasserstoffafcom· eine Methyl- oder· Ithylgruppe bedeuten.
8. -1»3-B*»zoci:asin~2-on-3-( « -me tbyl)~aee tohydroxamsänre ·
9. 6· Pharmasetttieene Zueaaimeneet/zung mit antidepreesiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß aie eine oder nehrere der Yerbinduugen gemäß den Ansprüchen 2 Dia 5 in Kischung mit einem geeigneten. Terdünnuogeiaitbel enthält«
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