DE1795003B2 - 4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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DE1795003B2
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Pfizer Italia SRL
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2

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Description

,/V^N-CH2-C-OR1
in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels Alkali verseift und die so erhaltene Säure mit Äthylchlorcarbonat und danach mit Hydroxylamin oder dessen Hydrochlorid umsetzt oder die Verbindung der allgemeinen Forme!! i direkt mit Hxdroxylaminbase vermischt.
3. Arzneimittel bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die 4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel.
Der Verbindung kommt folgende Formel zu
Il
N—CH,-C —N
OH
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mittels Alkali verseift und die so erhaltene Säure mit Äthylchlorcarbonat und danach mit Hydroxylamin oder dessen Hydrochlorid umsetzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel II direkt mit Hydroxylaminbase vermischt.
Die Umsetzung der bei der Verseifung erhaltenen freien Säure erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, und dann mit Hydroxylamin, das in einem niedrigen aliphatischen Alkohol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen gelös; ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein fester kristalliner Stoff; sie ist gegenüber Licht und Wärme stabil.
Ausgezeichnet wird die Verbindung der Formel 1 durch die Eigenschaft, Depressionen und Biepharoptosis, die durch Reserpin hervorgerufen werden, zu verhindern und Hypothermie zu normalisieren. Die Verbindung ruft bei Verabreichung in hohen Dosen (300 bis 1000 mg/kg per os) die klinischen Erscheinungen von Beruhigung und Depression hervor, deren Effekte innerhalb von 5 Stunden verschwinden.
in Tabelle i sind die Daten der antidepressiven Aktivität der 4H-'i,3-Bezoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure angegeben; diese Aktivität wurde mit der antidepressiven Aktivität verglichen, die Imipramin ebenfalls im Hinblick auf Reserpin zeigt
Tabelle 1
Verbindung
Dosis
mg/kg
Verabreichungsari
Ptosis
Rektaltemperatur
Kontrollen
Reserpin (R) 3,0
Imipramin + R 50,0
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-aceto- 50,0
hydroxamsäure + R
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-aceto- 100,0
hydroxamsäure + R
37,9
intraperitoneai 43 32,1
intraperitoneai 29 36,2
intraperitonea! 29 36,0
intraperitoneai 5 38, i
Aus den in Tabelle I angegebenen Daten geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei gleicher Dosis die gleiche Aktivität aufweist wie ImiDramin. Die Dosis von 50 mg/kg intraperitoneai stellt für Imipramin die höchste tolerierbare Dosis dar, während die 4H-i,3-Ren7.oxa7in-2-on-3-acP!ohyHrQX5!msäurc bis zu
einer Dosis von 300 mg/kg intraperitoneal vertragen wird; bei einer Dosis von 100 mg/kg wird bereits eine Normalisierung von mit Reserpin behandelten Tieren beobachtet
Die Wirkung gegen Reserpin wurde auch bei weiblichen Maccacus-Rhesusäffchen (Gewicht 3,3 kg) geprüft; das Tier wurde während 2 Wochen unter Beobachtung gehalten, um sein spontanes Verhalten zu untersuchen. Dem Tier wurde 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure in einer Dosis von 25 mg/kg intramuskulär injiziert und drei Stunden nach der Behandlung wurden 0,75 mg/kg Reserpin intramuskulär injiziert.
Es wurde beobachtet, daß 4H-13-Benzoxazin-2-on-3-
10 acetohydroxamsaure die Reserpinsymptomatologie deutlich herabsetzte, da heißt Hypothermie, Tremor, Blepharoptosis und Veränderungen des spontanen Verhaltens. Die Verstärkung des hyperthermisierenden Effektes, der durch l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanol hervorgerufen wird, wurde für 4H-1,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure im Vergleich zum Verstärkungseffekt von Imipramin geprüfL Eine langsame intravenöse Infusion von l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanol verursacht Hyperthermie bei Ratten. Diese Wirkung wurde dazu benutzt, um eine mögliche Wechselwirkung zwischen der 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure und dem Catecholamin, die beim Imipramin bekannt ist, zu untersuchen.
Tabelle II
Substanz mg/kg H3,4-Di-
intraperitoneal hydroxy-
phenyl)-2-
amipoäthanol
(60 μ^ΙΙίΚβ
in 15 Minuten)
ta C ± SE
Kontrolle physiologische 2,7 ±0,89
Lösung
Imipramin 25 7,26 ± 1,91
4H-l,3-Berizoxazin-2- 25 8,3 ± 1,8
on-3-acetohydroxam-
säure
Aus obigen Daten ist ersichtlich, daß die durch 1 -(3,4-Di-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol hervorgerufene Hyperthermie durch 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure deutlich verstärkt wird.
Die Aktivität gegen Aminoxidase (anti-MAO) wurde in vivo und in vitro an Leber- und Gehirn-Mitochondrien von Ratten bestimmt.
Die Hemmungskonzentration5o(IC5o) in vitro bedeutet die molare Konzentration der Substanz, die imstande ist, 50% der mitochondrialen Monoaminoxidase-Aktivitätzu reduzieren.
Die Hemmungsdosis5o (ID5o) in vivo bedeutet jene Menge der Substanz, die 50% der mitochondrialen Monoaminoxidase-Aktivität reduzieren kann.
Die erhaltenen Daten sind in Tabelle 111 angegeben.
Tabelle IH
Organ
Hemmende Verbindung
In vitro
In vivo
ID50 mg/kg/os
Leber Iproniazid
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure
Gehirn Iproniazid
4H-l,3-Benzoxaizin-2-on-3-acetohydroxamsäure
1,5 X 10"s Mol 1,35 inaktiv
4 X ΙΟ"3 Mol 200
1,2 X ΙΟ"5 Mol 8,06 inaktiv
3 X ΙΟ"3 MoI 200
Aus obigen Daten ist ersichtlich, daß4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure eine sehr schwache anti-MAO Aktivität zeigt, die durch eine direkte Wirkung der Substanz auf die Mitochondrien erklärt werden kann; tatsächlich ist 4H-1,3-Benzoxanzin-2-on-3-acetohydroxamsäure in vivo vollständig inaktiv. Die akute Toxizität 'LD'-^ von 4H-!,3-Be"zoxazin 2 on 3 acetohydroxamsaure, bestimm! an männlichen Albinomäusen (Gewicht etwa 20 g) bei oraler Verabreichung, wurde 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung festgestellt und war fünfmal niedriger als die Toxizität von Imipramin, wie aus den Daten der Tabelle IV ersichtlich ist.
Tabelle IV
Verbindung
LD50
mg/kg per os
Imipramin 487,5
4H-l,3-Benzoxa2in-2-on-3-aceto- > 2000,0
hydroxamsäure
Weiterhin wurde die antidepressive Wirkung von 4H-l,3-Benzoxazii!-2-on-3-acetohydroxamsäure hinsichtlich Reserpin durch Beobachtung der Normalisierung des Verhaltens ermittelt, welche durch Verabreichung dieser Verbindung an eine schwimmende mit Reserpin behandelte Ratte bewirkt wurde.
Das Experiment bestand darin, daß das Tier in ein mit Wasser gefülltes Bassin gegeben wurde und die Zeit berechnet wurde, die die Ratte benötigte, um schwimmend den Rand des Bassins zu erreichen und aus diesem herauszukommen. Eine nicht behandelte Ratte benötigte im allgemeinen 7 bis 8 Sekunden, um diese Prüfung zu bestehen, während die mit Reserpin behandelte Ratte unregelmäßig schwamm, und dieses Schwimmen nur in Bewegungen bestand, die das Tier über Wasser hielten, und in jenen Fällen, in denen es dem Tier gelang, den Rand zu erreichen, war die benötigte Zeit größer, in Tabelle V sind die aus diesem Versuch erzielten Daten angegeben.
Der Versuch wurde 5 StunGen nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen durchgeführt.
Tabelle V
Verbindung Dosis mg/kg Mittlere Zeit, um Anzahl der Tiere,
intraperitoneal das Bassin zu die das Bassin
verlassen nicht verließen
(in Sekunden)
Kontrollen _ 7 0/5
Reserpin 5 35 1/5
Imipramin + Reserpin 25 7 0/5
4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-aceto- 25 10 0/5
hydroxamsäure + Reserpin
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
4H-l,3-Benz.oxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure
10 g 4H-3-Carbäthoxymethyl-l,3-benzoxazin-2-on, gelöst in 100 ml Äthylalkohol, wurden mit 42,5 ml η NaOH verseift. Nach Abdampfen des Äthylalkohols wurde die wässerige Lösung des Natriumsalzes angesäuert, worauf 7,5 g 4H-3-Carboxymethyl-!,3-benzoxazin-2-on erhalten wurden, das nach Kristallisieren aus Alkohol-Wasser (1 : 1) das Aussehen von farblosen Kristallen hatte, Fp. 170 bis 171 °C.
Zu 5 g dieser Säure, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran und über Eis gekühlt, wurden 3.5 ml Triätliylamin und 2.5 g Äthylchlorcarbonat. gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt. Nach einer halben Stunde wurde der Niederschlag filtriert und zur filtrierten und gskühlten Flüssigkeit wurden 2 g Hydroxylaminhydrochlorid. gelöst in 50 ml Methanol und danach eine Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 670 mg Natriummetall, bei 0°C zugesetzt.
Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0cC gerührt, das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Wasser verrieben und durch Filtrieren gesammelt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol wurden 2.2 g 4H-l,3-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure erhalten, Fp. 187 bis 189°C(Zers.).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 4H-1.3-Benzoxazin-?-on-3-acetohydroxamsäure der Formel I
/V^N —CH2- C—N
V^o\ OH
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE1795003A 1967-08-01 1968-07-26 4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE1795003C3 (de)

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