AT204699B - Verfahren zur Herstellung einer Injektionslösung von Purinbasen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung einer   Injektionslösung   von Purinbasen 
Purinbasen wie   z. B. Theophyllin   und dessen Derivate sind bekanntlich wertvolle Therapeutika.
Da das Theophyllin in kaltem Wasser sehr schlecht löslich ist, hat man für Injektionslösungen bisher meistens die Komplexverbindung des Theophyllin mit Äthylendiamin, das sogenannte Ammophyllin, verwendet. Bedingt durch die Basenkomponente sind derartige Aminophyllinlösungen stark basisch, so dass intramuskuläre Injektionen dieser Lösungen sehr schmerzhaft sind und sogar zu Gewebsnekrosen fuhren können. 



   Beispielsweise erhält man nach der Vorschrift der Pharm. Helv. V. Suppl. II für die schwache Aminophyllininjektionslösung ein PH von 9,0 bis 9,1 nach derjenigen der Pharm. Dan. IX, mit einem Über-   schuss an Base arbeitend, ein PH bis zu 9,5. Wie J. Büchi und F. Hippenmeier, Pharm. acta. Helv. 24, [1949] S. 326, festgestellt haben, lässt sich der Anteil an Äthylendiamin ohne Löslichkeitseinbusse nicht   weiter verringern. 



   Vor kurzem wurden deshalb verschiedene neue Theophyllinderivate, wie   Oxyäthyl-theophyllin,     Oxypropyl-theophyllin,   Dioxypropyl-theophyllin, in die Therapie eingeführt mit der Absicht, das alte Aminophyllin in der parenteralen Arzneiform zu ersetzen. Als Vorzüge dieser Substanzen werden genannt :
1. bessere Löslichkeit, somit kleineres Injektionsvolumen,
2. neutrale Reaktion der wässerigen Lösung, daher weniger schmerzende intramuskuläre Injektionen,
3. bessere Verträglichkeit des Wirkstoffes, weniger Nebenreaktionen. 



   Eingehende pharmakologische und klinische Prüfungen ergaben indessen, dass die neuen Substanzen zwar die genannten Vorzüge aufweisen, jedoch bezüglich ihrer therapeutischen Wirksamkeit dem unver- änderten Theophyllinmolekül, wie es im Aminophyllin vorliegt, stark nachstehen. So lassen sich die drei Theophyllinderivate nach   H. Jacobi, A. Lange und K. Pfleger, Arzneim.

   Forschg. 6, [1956] S. 41,   folgendermassen mit der Muttersubstanz vergleichen : 
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<tb> 
<tb> Wirkungsgrad <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> Theophyllin <SEP> = <SEP> l <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> Toxizität <SEP> therapeutische <SEP> Wirkungen
<tb> tyäthyl-theophyllin <SEP> 1/2 <SEP> Kreislauf <SEP> : <SEP> 1/3 <SEP> 
<tb> Broccholyse <SEP> : <SEP> 1/5-1/6
<tb> Diurese <SEP> : <SEP> 1/30
<tb> Oxypropyl-theophyllin <SEP> 1/2 <SEP> allgemein <SEP> : <SEP> 1/3
<tb> Dioxypropyl-theophylim <SEP> 1/5 <SEP> Blutdrucksenkung <SEP> : <SEP> 1/6
<tb> 
 
Im weiteren sind noch aus der deutschen Patentschrift Nr. 709176   injizierbare Theophyllinlosungen   mit schwach saurem PH und aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 741, 574 solche-von alkalischem Charakter bekannt.

   Sowohl eine basische als auch eine saure Lösung ist vom   mediziniselmristandpunkt   aus jedoch wegen der Reizwirkung unerwünscht. 



   Es wurde nun gefunden, dass man eine physiologisch neutral reagierende Injektionslösung von Purinbasen herstellen kann, indem man 1 Mol Purinbase einerseits mit 0, 1 Mol einer Stickstoffbase umsetzt 

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 und anderseits in einem Gemisch, bestehend aus mindestens einem aromatischen Alkohol, mindestens einem aliphatischen Alkohol und Wasser, löst. 



   In dieser Lösung scheint die relativ kleine Menge Komplexverbindung zwischen der Purinbase und der andern Stickstoffbase, welche bei der Umsetzung gebildet wird, als Lösungsvermittler und/oder als Stabilisator für die restliche in der Alkohol-Wasser-Mischung gelöste Menge Purinbase zu wirken. 



   Es ist dabei wesentlich, dass pro Mol Purinbase 0, 1 Mol komplexbildende Stickstoffbase vorhanden ist. 



   Verwendet man weniger als 0, 1 Mol der andern Stickstoffbase, so ist die Lösung nicht mehr stabil ; verwendet man dagegen mehr als 0, 1 Mol der andern Stickstoffbase, so ist die Lösung zwar stabil, jedoch nicht mehr neutral, sondern alkalisch (PH Über 7,5). 



   Für Theophyllin als Purinbase eignen sich als andere, komplexbildende Stickstoffbasen vor allem Äthanolamine, Morpholin und Piperazin ; als aromatischen Alkohol verwendet man vorzugsweise Benzyl- 
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Die nach dem erwähnten Verfahren hergestellten Lösungen weisen ein PH von 7,4 auf. Dank ihrer neutralen Reaktion sowie der leicht lokalanästhetischen Wirkung des vorzugsweise verwendeten Benzylalkohols wird die intramuskuläre oder subkutane Injektion besser vertragen als beim alten Aminophyllin. 



     Bei s pie 1 : Iniectabile Theophyllini mite   Neutrale. 
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<tb> 
<tb> 



  Theophyllinum <SEP> 2,08
<tb> Diäthanolaminum <SEP> purissimum <SEP> 0,12
<tb> Alcohol <SEP> benzylicus <SEP> purissimus <SEP> 2,0
<tb> Propylenglycolum <SEP> 20,0
<tb> Aqua <SEP> dest. <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
   Sterilisation : 12G C/20 min.    



   Die einzelnen Stoffe werden in der erwähnten Reihenfolge zusammengegeben und bis zur Bildung einer klaren Lösung erwärmt. Beim Erkalten erscheint unter   Umständen   vorerst eine weisse Opaleszenz (Benzylalkohol), doch tritt keine Auskristallisation auf. Nach der Autoklavierung ist und bleibt die Lösung klar. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung gut verträglicher Injektionslösungen von Purinbasen mit einem Gehalt an Alkoholen und Stickstoffbasen als Lösungsvermittler, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol Purinbase einerseits mit 0, 1 Mol einer Stickstoffbase umsetzt und anderseits in einem Gemisch, bestehend aus mindestens einem aromatischen Alkohol, mindestens einem aliphatischen Alkohol und Wasser, löst.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol Theophyllin einerseits mit 0, 1 Mol Diäthanolamin umsetzt und anderseits in einem Gemisch, bestehend aus Benzylalkohol, Propylenglykol und Wasser, löst.