CN117700479A - 靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用 - Google Patents
靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117700479A CN117700479A CN202310495837.7A CN202310495837A CN117700479A CN 117700479 A CN117700479 A CN 117700479A CN 202310495837 A CN202310495837 A CN 202310495837A CN 117700479 A CN117700479 A CN 117700479A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- dmf
- acid
- psma
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 229940122569 Prostate-specific membrane antigen inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003550 marker Substances 0.000 title abstract description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 50
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 14
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 6
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical group CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- -1 p-iodobenzene butyric acid Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- MQYBQFDEJOHWBD-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)OC Chemical compound C(CCC)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)OC MQYBQFDEJOHWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 abstract description 26
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 20
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 abstract description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 abstract description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QJUIUFGOTBRHKP-LQJZCPKCSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-5-[6-[3-[3-[[2-[[5-(2-carboxyethyl)-2-hydroxyphenyl]methyl-(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoylamino]hexanoylamino]pentyl]carbamoylamino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)CCCCCNC(=O)CCC1=CC=C(O)C(CN(CCN(CC(O)=O)CC=2C(=CC=C(CCC(O)=O)C=2)O)CC(O)=O)=C1 QJUIUFGOTBRHKP-LQJZCPKCSA-N 0.000 description 1
- SHXBXUJGKPPUOS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SHXBXUJGKPPUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 108010037516 PSMA-617 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005956 Type II transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical class CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N vipivotide tetraxetan Chemical compound OC(=O)CC[C@H](NC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)[C@H](CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1)NC(=O)[C@H]1CC[C@H](CNC(=O)CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)CC1)C(O)=O)C(O)=O JBHPLHATEXGMQR-LFWIOBPJSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明涉及生物医药技术领域,具体为一种靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用。靶向PSMA抑制剂的化学结构如式Ⅰ所示,采用固相合成法合成,其制备方法简单、结构新颖、物理化学性质稳定。放射性标记物的核素标记速度快、标记率和纯度高,表现出良好的生物活性,具有高的肿瘤摄取、较低的肾脏摄取,可以显著改善靶向PSMA的核素治疗和显像效果,满足临床需求,对前列腺癌及其转移灶的诊断和治疗具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,尤其涉及一种靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用。
背景技术
前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织发布的2020全球癌症负担数据,前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第2位,死亡率占第5位,全球每年发病人数达到140万例,每年因患前列腺癌的死亡人数更是达到38万例。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种高表达于前列腺癌(PCa)的Ⅱ型跨膜蛋白,PSMA在90%以上的PCa病灶及相关的骨和淋巴结转移病灶中都高度过表达,表达水平随着肿瘤去分化程度、转移性和激素抵抗性的增加而增加,但在前列腺上皮、小肠、肝、肾和唾液腺等正常人体组织中低表达,表达水平仅为前列腺癌的1‰~1%。
PSMA被认为是前列腺癌诊断和治疗的理想靶点,靶向PSMA的配体应具有很高的选择性,能够高效、靶向的与前列腺癌细胞表面的PSMA特异性结合。谷氨酸-脲-赖氨酸作为靶向PSMA基团,能够高效、特异性地与PSMA结合,具有便于合成及纯化、易于连接其他分子、易溶于水、能稳定储存等特点,是近年来放射性药物研究及开发的重点。PSMA-11、PSMA-617、PSMA-I&T就是基于该靶向基团的代表化合物。
虽然靶向于PSMA的配体在前列腺癌的诊断与治疗方面取得了一定的进展,但目前仍存在一定局限性,比如生物半衰期比较短,在生物体内代谢速度快,造成肿瘤部位有效剂量较低、保留时间过短,需要使用高剂量(活度)以达到治疗效果;此外,在肾脏、骨及唾液腺的高摄取还会引起不同程度的肾毒性、骨髓毒性及口干症等副作用,增加了不良反应的风险。为此,需要对该类药物进行持续的改进和优化,以改善药物的药代动力学特征,增强药物在肿瘤部位的摄取和滞留,进一步提高药物的有效性并降低不良反应,使其适合用作PSMA高表达肿瘤的核素治疗和显像,满足临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用,该抑制剂表现出良好的生物活性,具有高的肿瘤摄取、较低的肾脏摄取,可显著改善靶向PSMA核素的治疗和显像效果,以满足临床需求。
为实现上述目的,本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物的结构如式(I)所示:
式中,R1独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基中的一种;所述取代采用的基团为卤素。
该化合物或其药学上可接受的盐主要用作靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的抑制剂,前列腺特异性膜抗原(PSMA)几乎在所有的前列腺癌细胞表面过度表达,且在低分化、转移性和激素抵抗性前列腺癌细胞中的表达进一步增加,因此,PSMA对于前列腺癌的诊断和治疗是一个极具有吸引力的靶点。本发明为前列腺特异性膜抗原抑制剂提供了一种新型结构,生物试验结果表明其在在肿瘤中的摄取与滞留显著增强,可以改善靶向PSMA核素治疗和显像效果。
药学上可接受的盐包括醋酸(乙酸)盐,三氟乙酸盐、盐酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基或镁盐、或类似的盐。
进一步的,R1选自卤素、C1-C12的烷基或C1-C12的烷氧基中的一种;优选地,R1选自卤素、C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基中的一种;所述卤素为氯、溴、碘中的一种;优选的,R1为CH3、OCH3或I,结构式如下I-1、I-2、I-3所示:
本发明提供的化合物具有DOTA配体结构,对其酰胺化接枝的小分子结构进行调控,使其表现出良好的生物活性,具有高的肿瘤摄取、较低的肾脏摄取,从而显著改善靶向PSMA核素的治疗和显像效果。
进一步的,本发明还提供一种以上所述的化合物的制备方法,包括如下步骤:
S1、以CTC树脂为起始原料,加入下式所述结构的化合物1反应:
S2、脱除所述化合物1的Fmoc保护基,再加入Fmoc-3-(3-喹啉)-L-丙氨酸,脱除Fmoc;再用同样的方法进行氨甲环酸、Lys(Dde)以及DOTA(tris tBu)的酰胺化反应;
S3、去除所述Lys(Dde)的Dde基团,加入苯丁酸或其对位取代物进行酰胺化反应;然后去除剩余保护基团和所述CTC树脂,得到前列腺特异性膜抗原抑制剂。
进一步的,步骤S1包括:将所述CTC树脂和化合物1在催化剂N,N-二异丙基乙胺作用下,鼓气反应,然后对树脂进行洗涤,得到接枝所述化合物1的CTC树脂;
优选地,所述步骤S1的反应溶剂为DMF,所述洗涤包括:依次采用DMF和甲醇洗涤。
进一步的,步骤S2包括:采用六氢吡啶/DMF溶液鼓气脱除所述化合物1的Fmoc保护基,接着用DMF对接枝所述化合物1的CTC树脂进行洗涤;而后加入Fmoc-3-(3-喹啉)-L-丙氨酸、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N-甲基吗啡啉和DMF,鼓气反应;最后,再用同样的方法进行氨甲环酸、Lys(Dde)以及DOTA(tris tBu)的酰胺化反应。
进一步的,步骤S3包括:加入水合肼/DMF溶液,去除所述Lys(Dde)的Dde基团;而后加入苯丁酸或其对位取代物、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N-甲基吗啡啉和DMF,鼓气反应完成后,依次采用DMF和甲基叔丁基醚洗涤树脂;最后加入三氟乙酸/水溶液,去除所述CTC树脂,过滤,采用叔丁基甲醚对滤液进行提纯,得到前列腺特异性膜抗原抑制剂;
优选地,采用所述叔丁基甲醚提纯后,抽干所述叔丁基甲醚,用HPLC纯化和换盐后冷冻干燥得到前列腺特异性膜抗原抑制剂白色冻干粉。
优选地,所述对位取代物为对位被卤素、烷基或烷氧基取代的苯丁酸,优选为对甲基苯丁酸、对甲氧基苯丁酸或对碘苯丁酸(4-(对碘苯基)丁酸)。
作为一个具体的实施方式,式(I)所示化合物的制备方法包括如下步骤:
第一步:反应器中加入CTC树脂(邻氯苯基-二苯基-氯甲烷,1g,0.4mmol),化合物1(0.4mmol,0.26g)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺,1mmol,0.14mL)和DMF(二甲基甲酰胺,8mL)。将混合物鼓气3小时后,用三倍树脂床体积的DMF洗涤3遍,再用三倍树脂床体积的甲醇洗涤3遍后真空抽干过夜,得到化合物2(1.16g)。根据树脂(化合物2)重量计算树脂的取代度,重新计算反应规模约为0.25mmol,该步骤收率62.5%。
第二步:将步骤1得到的树脂(化合物2)加入反应器,重新用DMF(8mL/g树脂,约9.5mL)溶胀2小时。加入三倍树脂床体积的20%六氢吡啶/DMF溶液(混合溶液中,六氢吡啶体积分数为20%)鼓气30分钟脱除Fmoc保护基,用三倍树脂床体积的DMF洗5遍。在反应器中加入2倍(相对化合物2的摩尔量)Fmoc-3-(3-喹啉)-L-丙氨酸(0.220g),1.9倍(相对化合物2的摩尔量)HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,0.180g),4倍(相对化合物2的摩尔量)N-甲基吗啡啉(0.110mL)和0.5倍树脂床体积的DMF(约3mL),鼓气1小时,取少量树脂进行茚三酮检测,显示阴性。将反应液滤除,用三倍树脂床体积的DMF洗涤3遍。重复上述脱除Fmoc以及氨基酸连接的步骤,将氨甲环酸、Lys(Dde)以及DOTA(tristBu)(DOTA-三叔丁酯-琥珀酰亚胺酯)接到树脂上,得到化合物3。
第三步:在化合物3中加入三倍树脂床体积的2%水合肼/DMF溶液(混合溶液中水合肼体积含量为2%),鼓气30分钟后,滤除反应器内的溶液,用三倍树脂床体积的DMF洗涤5遍,得到化合物4。
第四步:在反应器中加入2倍(相对化合物4的摩尔量)对甲基苯丁酸(0.089g),1.9倍(相对化合物4的摩尔量)HATU(0.180g),4倍(相对化合物4的摩尔量)N-甲基吗啡啉(0.110mL)和0.5倍树脂床体积的DMF,鼓气1小时,取少量树脂进行茚三酮检测,显示阴性。将反应液滤除,用三倍树脂床体积的DMF洗涤3遍,再用甲基叔丁基醚洗涤3遍后真空抽干得到化合物5(1.4g)。步骤2-4的收率为100%。
第五步:树脂(化合物5)中加入95%三氟乙酸/水溶液(14mL),将混合溶液搅拌3小时,反应温度25度。过滤树脂,在滤液中加入-20℃的叔丁基甲醚(112mL)。将悬浊液离心,倒掉上清液,加入叔丁基甲醚搅碎沉淀后再次离心,倒掉上清液后放入恒温干燥箱16小时,抽干叔丁基甲醚(得到粗品305mg)。用HPLC纯化和换盐后用冷冻干燥机冻干得到DOTA-CPN-PSMA的Ac盐白色冻干粉(80mg,总收率为24.0%)。
上述具体步骤的合成路线如下所示:
本发明提供的其他结构的抑制剂的制备方法,可以基于现有常规手段,参考抑制剂DOTA-CPN-PSMA(I-1)的合成路线进行制备。
进一步的,本发明还提供一种放射性标记物,以式(I)所述的化合物为配体,标记放射性核素得到。结构式如式(Ⅱ)所示:
式中,R1独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基中的一种,所述取代采用的基团为卤素;M选自68Ga、177Lu、64Cu、225Ac、212Pb、67Cu、161Tb、47Sc或90Y中的任意一种。
进一步的,R1选自卤素、C1-C12的烷基或C1-C12的烷氧基中的一种;优选地,R1选自卤素、C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基中的一种;所述卤素为氯、溴、碘中的一种;优选的,R1为CH3、OCH3或I。
进一步的,本发明还提供一种以上所述的放射性标记物的制备方法,包括:将以上所述的化合物加入到醋酸-醋酸钠缓冲溶液中,再加入包含所述M的放射性溶液,加热反应5~30min,反应结束后冷却,再经生理盐水稀释后收集到无菌真空瓶中,得到所述放射性标记物。
进一步的,本发明还提供一种以上所述的化合物或其药学上可接受的盐,或者以上所述的放射性标记物在制备前列腺癌诊断或治疗药物中的应用,优选用于制备PSMA高表达类肿瘤(前列腺癌)的治疗和显像药物。
本发明的有益效果如下:
本发明提供的靶向于前列腺特异性膜抗原抑制剂,结构新颖、物理化学性质稳定。其可与放射性核素实现快速标记,且标记率和纯度高。标记的放射性药物具有更高的亲脂性,主要通过肾脏代谢,在肿瘤中有较高的摄取,其它非靶器官摄取均较低,非靶区的放射性清除速度快,腺体的非特异性摄取小。生物分布实验结果表明其在在肿瘤中的摄取与滞留显著增强,可以改善靶向PSMA的核素治疗和显像效果,满足临床需求,对前列腺癌及其转移灶的诊断和治疗具有重要意义。
附图说明
图1为前体化合物DOTA-CPN-PSMA的HPLC图谱(上图)和质谱图(下图);
图2为177Lu-DOTA-CPN-PSMA的HPLC图谱;
图3为荷瘤裸鼠在注射177Lu-DOTA-CPN-PSMA后1h、4h、24h、72h后的SPECT-CT显像图;
图4为荷瘤裸鼠在注射177Lu-PSMA-I&T后1h、4h、24h、72h后的SPECT-CT显像图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1:抑制剂DOTA-CPN-PSMA(I-1)的制备
第一步:反应器中加入CTC树脂(邻氯苯基-二苯基-氯甲烷,1g,0.4mmol),化合物1(0.4mmol,0.26g)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺,1mmol,0.14mL)和DMF(二甲基甲酰胺,8mL)。将混合物鼓气3小时后,用三倍树脂床体积的DMF洗涤3遍,再用三倍树脂床体积的甲醇洗涤3遍后真空抽干过夜,得到化合物2(1.16g)。根据树脂(化合物2)重量计算树脂的取代度,重新计算反应规模约为0.25mmol,该步骤收率62.5%。
第二步:将步骤1得到的树脂加入反应器,重新用DMF(8mL/g树脂,约9.5mL)溶胀2小时。加入三倍树脂床体积的20%六氢吡啶/DMF溶液鼓气30分钟脱除Fmoc保护基,用三倍树脂床体积的DMF洗5遍。在反应器中加入2倍Fmoc-3-(3-喹啉)-L-丙氨酸(0.220g),1.9倍HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,0.180g),4倍N-甲基吗啡啉(0.110mL)和0.5倍树脂床体积的DMF(约3mL),鼓气1小时,取少量树脂进行茚三酮检测,显示阴性。将反应液滤除,用三倍树脂床体积的DMF洗涤3遍。重复上述脱除Fmoc以及氨基酸连接的步骤,将氨甲环酸、Lys(Dde)以及DOTA(tris tBu)(DOTA-三叔丁酯-琥珀酰亚胺酯)接到树脂上,得到化合物3。
第三步:在化合物3中加入三倍树脂床体积的2%水合肼/DMF溶液,鼓气30分钟后,滤除反应器内的溶液,用三倍树脂床体积的DMF洗涤5遍,得到化合物4。
第四步:在反应器中加入2倍对甲基苯丁酸(0.089g),1.9倍HATU(0.180g),4倍N-甲基吗啡啉(0.110mL)和0.5倍树脂床体积的DMF,鼓气1小时,取少量树脂进行茚三酮检测,显示阴性。将反应液滤除,用三倍树脂床体积的DMF洗涤3遍,再用甲基叔丁基醚洗涤3遍后真空抽干得到化合物5(1.4g)。步骤2-4的收率为100%。
第五步:树脂(化合物5)中加入95%三氟乙酸/水溶液(14mL),将混合溶液搅拌3小时,反应温度25度。过滤树脂,在滤液中加入-20℃的叔丁基甲醚(112mL)。将悬浊液离心,倒掉上清液,加入叔丁基甲醚搅碎沉淀后再次离心,倒掉上清液后放入恒温干燥箱16小时,抽干叔丁基甲醚(得到粗品305mg)。用HPLC纯化和换盐后用冷冻干燥机冻干得到DOTA-CPN-PSMA的Ac盐白色冻干粉(80mg,总收率为24.0%)。
上述具体步骤的合成路线如下:
实施例2-3:抑制剂DOTA-OPN-PSMA(I-2)与DOTA-IPN-PSMA(I-3)的制备
实施例2-3的抑制剂结构如式I-2与I-3所示,制备方法均可参考实施例1,得到如下相应的结构:
实施例3:一种Lu-177标记的配合物的制备
将实施例1制备的抑制剂DOTA-CPN-PSMA溶解于去离子水中,随后加入醋酸-醋酸钠缓冲溶液或将抑制剂直接溶解于缓冲溶液中,加入稳定剂龙胆酸或者维生素C。取出放射性溶液177Lu加入到装有上述溶液的反应管中,加热反应5~30min。反应结束后冷却,加入生理盐水进行稀释。即得到所述的177Lu标记的放射性配合物(177Lu-DOTA-CPN-PSMA)的注射液。
实施例4:HPLC分析鉴定
利用安捷伦Advancebio peptide map色谱柱(4.6×150cm,2.7μm)进行方法分析;将1mL三氟乙酸加入到1000mL超纯水中为流动相A;将1mL三氟乙酸加入到1000mL乙腈中为流动相B;流速为1.0mL/min;柱温为30℃;检测波长为220nm;进样量为10μL;按下表进行梯度洗脱。
表1洗脱梯度及流动相组成
时间(min) | A(%) | B(%) |
0 | 90 | 10 |
2 | 90 | 10 |
12 | 25 | 75 |
15 | 25 | 75 |
20 | 90 | 10 |
经检测,靶向配体的化学纯度为97.59%,主峰保留时间为8.25分钟,所制备的放射性药液放射化学纯度为95%以上,最高可达99%以上。放射性主峰的保留时间为8.15分钟,177Lu-DOTA-CPN-PSMA的HPLC谱图见图2。DOTA-CPN-PSMA的HPLC图谱见图1。
实施利5:脂水分配系数的测量
将标记物分别加入含有相同体积正辛醇和水(0.5mL:0.5mL)的EP管中,盖好后充分震荡5min,在离心机中离心分层5min,转速为2000rpm。分别取有机相和水相各100uL于放免管中,在井型γ探测器中分别测量其放射性计数,由有机相和水相的放射性计数的比值来计算脂水分配系数。P=lgNO/NW(NO和NW分别为有机相和水相样品的计数)。重复操作3次,取平均值,计算出标记物的脂水分配系数。
根据所测得的数据计算得177Lu-DOTA-CPN-PSMA的脂水分配系数为-2.02,与177Lu-PSMA-I&T的脂水分配系数-3.15相比,具有更高的亲脂性,符合结构设计的预期。
实施例6:荷瘤裸鼠的生物分布及SPECT/CT显像
荷瘤鼠经尾静脉注射后在不同时间点用SPECT/CT成像。分别取25.9~29.6MBq的177Lu-DOTA-CPN-PSMA和177Lu-PSMA-I&T通过尾静脉注射到荷瘤裸鼠中,随后用异氟烷麻醉的动物俯卧式固定在动物SPECT扫描仪上,分别在给药后1h、4h、24h、72h进行静态影像采集,扫描时间为20分钟。显像结果如图3和图4所示,从图中可见,177Lu-DOTA-CPN-PSMA主要通过肾脏代谢,相较于对照药物177Lu-PSMA-I&T,177Lu-DOTA-CPN-PSMA表现出更好的药代动力学特征,具有更高的肿瘤摄取,更低的肾脏摄取。在给药后72小时后,荷瘤鼠肿瘤内依然有较强的药物摄取与滞留。
综上所述,本发明提供的靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)抑制剂及其制备方法具有如下优势:放射性核素标记的靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)药物制备方法简单,无需使用C18柱或者HPLC制备柱进行纯化,放射化学纯度即可达95%以上,最高可达99%以上。标记产率高,可达85%以上。与目前正在开展临床三期的药物177Lu-PSMA-I&T相比,其具有更高的亲脂性,更强的肿瘤摄取与滞留,较低的肾脏摄取,副作用小,不良反应少,可以显著改善靶向PSMA核素治疗和显像效果,以满足临床需求。
最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物的结构如式(I)所示:
式中,R1独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基中的一种;所述取代采用的基团为卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,R1选自卤素、C1-C12的烷基或C1-C12的烷氧基中的一种,优选为CH3、OCH3或I。
3.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、以CTC树脂为起始原料,加入下式所述结构的化合物1反应:
S2、脱除所述化合物1的Fmoc保护基,再加入Fmoc-3-(3-喹啉)-L-丙氨酸,脱除Fmoc;再用同样的方法进行氨甲环酸、Lys(Dde)以及DOTA(tris tBu)的酰胺化反应;
S3、去除所述Lys(Dde)的Dde基团,加入苯丁酸或其对位取代物进行酰胺化反应;然后去除剩余保护基团和所述CTC树脂,得到前列腺特异性膜抗原抑制剂。
4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法,其特征在于,步骤S1包括:将所述CTC树脂和化合物1在催化剂N,N-二异丙基乙胺作用下,鼓气反应,然后对树脂进行洗涤,得到接枝所述化合物1的CTC树脂;
优选地,所述步骤S1的反应溶剂为DMF,所述洗涤包括:依次采用DMF和甲醇洗涤。
5.根据权利要求3或4所述的化合物的制备方法,其特征在于,步骤S2包括:采用六氢吡啶/DMF溶液鼓气脱除所述化合物1的Fmoc保护基,接着用DMF对接枝所述化合物1的CTC树脂进行洗涤;而后加入Fmoc-3-(3-喹啉)-L-丙氨酸、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N-甲基吗啡啉和DMF,鼓气反应;最后,再用同样的方法进行氨甲环酸、Lys(Dde)以及DOTA(tris tBu)的酰胺化反应。
6.根据权利要求3或4所述的化合物的制备方法,其特征在于,步骤S3包括:加入水合肼/DMF溶液,去除所述Lys(Dde)的Dde基团;而后加入苯丁酸或其对位取代物、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N-甲基吗啡啉和DMF,鼓气反应完成后,依次采用DMF和甲基叔丁基醚洗涤树脂;最后加入三氟乙酸/水溶液,去除所述CTC树脂,过滤,采用叔丁基甲醚对滤液进行提纯,得到前列腺特异性膜抗原抑制剂;
优选地,采用所述叔丁基甲醚提纯后,抽干所述叔丁基甲醚,用HPLC纯化和换盐后冷冻干燥得到前列腺特异性膜抗原抑制剂白色冻干粉;
优选地,所述对位取代物为对甲基苯丁酸、对甲氧基苯丁酸或对碘苯丁酸。
7.一种放射性标记物,其特征在于,结构式如式(Ⅱ)所示:
式中,R1独立地选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基中的一种,所述取代采用的基团为卤素;M选自68Ga、177Lu、64Cu、225Ac、212Pb、67Cu、161Tb、47Sc或90Y中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的放射性标记物,其特征在于,R1选自卤素、C1-C12的烷基或C1-C12的烷氧基中的一种,优选为CH3、OCH3或I。
9.一种权利要求7或8所述的放射性标记物的制备方法,其特征在于,包括:将权利要求1或2所述的化合物加入到醋酸-醋酸钠缓冲溶液中,再加入包含所述M的放射性溶液,反应5~30min,得到所述放射性标记物。
10.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,或者权利要求7或8所述的放射性标记物在制备前列腺癌诊断或治疗药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310495837.7A CN117700479A (zh) | 2023-05-05 | 2023-05-05 | 靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310495837.7A CN117700479A (zh) | 2023-05-05 | 2023-05-05 | 靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117700479A true CN117700479A (zh) | 2024-03-15 |
Family
ID=90150331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310495837.7A Pending CN117700479A (zh) | 2023-05-05 | 2023-05-05 | 靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117700479A (zh) |
-
2023
- 2023-05-05 CN CN202310495837.7A patent/CN117700479A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113880810B (zh) | 一种核素标记的配合物及其制备方法和应用 | |
CN114796528B (zh) | 肿瘤特异性靶向的多肽及其应用 | |
CN113372285B (zh) | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用 | |
CN107353323B (zh) | Al18F标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN115286697B (zh) | 一种双重靶向化合物及其制备方法和应用 | |
CN110305187B (zh) | 前列腺癌PET诊断试剂68Ga-NOTA-ANCP-PSMA及其制备方法和应用 | |
CN114369084B (zh) | 一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN112209970B (zh) | 一种锝-99m标记含异腈的谷氨酸-脲衍生物的制备方法和应用 | |
CN115260160B (zh) | 一种靶向成纤维细胞活化蛋白fap的化合物及其制备方法和应用 | |
CN111675750B (zh) | 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用 | |
CN113582975A (zh) | 一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN115010629B (zh) | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制法和应用 | |
Joyard et al. | Synthesis of new 18F-radiolabeled silicon-based nitroimidazole compounds | |
CN110496233B (zh) | 一种spect显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途 | |
CN110305186B (zh) | 前列腺癌PET诊断试剂68Ga-DOTA-ANCP-PSMA及其制备方法和应用 | |
CN115583989B (zh) | 一种靶向sstr2的化合物及其制备方法和应用 | |
WO2023143612A1 (zh) | 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用 | |
EP3721907A1 (en) | Psma inhibitor derivatives for labelling with 99mtc via hynic, a radiopharmaceutical kit, radiopharmaceutical preparations and their use in prostate cancer diagnostics | |
WO2023030509A1 (zh) | 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用 | |
CN117700479A (zh) | 靶向前列腺特异性膜抗原抑制剂、放射性标记物及其制备方法和应用 | |
CN116023438A (zh) | 一种cxcr4靶向多肽及其应用 | |
CN115974962A (zh) | 一种fap靶向的探针及其制备方法和应用 | |
CN115286693A (zh) | 针对癌胚抗原相关细胞黏附分子ceacam6的肿瘤靶向肽及其应用 | |
CN115368342B (zh) | 成纤维细胞活性蛋白抑制剂、其放射性核素标记物及制备方法和应用 | |
US7723322B2 (en) | Fluoride carrier for positron emission tomography |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |