CN117164557A - 靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体及其放射性标记化合物与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体，结构选自以下结构的一种：本发明提供的放射性标记化合物，放射化学合成反应条件温和，合成时间快捷，放射化学产率高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体及其放射性标记化合物与应用。
背景技术
成纤维细胞激活蛋白((Fibroblast activation protein，FAP))是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，其与肝纤维化、肺纤维化、骨关节炎等多种疾病相关，FAP蛋白存在于90％的人体肿瘤间质细胞及上皮细胞中，对肿瘤的生长有重要参考价值。FAP可表达于多数上皮性肿瘤间质中的成纤维细胞上，这种特异性的表达为各种癌的诊断和治疗提供了一个有前景的靶目标，因而，FAP蛋白作为癌症检查靶点有着重要意义。2019年，德国海德堡医学院和德国癌症研究中心开发了68Ga标记的(Fibroblast activating protein inhibitor，成纤维细胞激活蛋白抑制剂)FAPI分子探针，并证明该放射性药物分子可有效识别近30种恶性肿瘤，充分展现了FAP蛋白抑制剂在诊断上的价值。而相比于68Ga核素，18F核素具有更长的半衰期、更好的显像效果、更容易大量生产等优点。因此，后续研究人员用18F核素替代68Ga核素标记FAPI分子，在临床应用上也展现出一定的诊断价值。
然而就目前的FAPI标记前体而言，由于分子双功能螯合剂采用的是1，4，7-三氮杂环九烷-1，4，7-三乙酸(NOTA)或者1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)环封闭的环状螯合剂或其衍生物，这类化合物在标记过程中核素的选择范围较窄，仅限于68Ga、Al18F、177Lu等少数几种核素，且标记需要较高的反应温度。因此，对于一些活性较高的生物学分子，如蛋白、抗体等不适宜标记。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体。
本发明的另一目的是提供一种靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性标记化合物。
本发明的第三个目的是提供一种所述放射性标记化合物在制备肿瘤显像剂或放射性核素靶向治疗试剂中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一种靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体，结构选自以下结构的一种：
n选自1～10的正整数(优选1、2、3、4、5)。
优选的，所述靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体的结构选自以下结构的一种：
本发明的第二方面提供了一种放射性标记化合物，是由所述靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体与放射性核素制备获得。
所述放射性核素选自镓-68(68Ga)、氟-18化铝(Al18F)、锝-99m(99mTc)、铼-186/188(186/188Re)、镥-177(177Lu)、铜-64(64Cu)、锆-89(89Zr)、镭-223(223Ra)、锕-225(225Ac)、碘-123/124/125/131(123/124/125/131I)中的至少一种。
所述放射性标记化合物的结构选自以下结构的一种：放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-FAPI、放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI、放射性核素锝-99m(99mTc)标记化合物、放射性核素碘-131(131I)标记化合物；
所述放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-FAPI的结构如下所示：
所述放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI的结构如下所示：
所述放射性核素锝-99m(99mTc)标记化合物的结构如下所示：
所述放射性核素碘-131(131I)标记化合物的结构如下所示：
本发明的第三方面提供了一种放射性标记化合物的制备方法，包括以下步骤：
将所述靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中，加入放射性核素的酸溶液，用乙酸钠溶液调节溶液的pH为3.5-5.5(优选为4、4.2)，温度为20-120℃(优选为80℃、100℃)的条件下反应5-20分钟(优选为10、15分钟)，经第一固相萃取或高压液相分离纯化，用乙醇水溶液淋洗，灭菌水稀释、除菌，获得所述放射性标记化合物；
或，将Na99mTcO4溶液加入所述靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体，再加入还原剂二水合氯化亚锡，在20-80℃(优选为50℃)下反应5-20分钟(优选为10分钟)，粗产品经第二固相萃取纯化，获得所述放射性标记化合物；
或，将Na131I溶液中加入1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲涂管，加入所述靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体，在室温下反应5-20分钟(优选为10分钟)，粗产品经第二固相萃取纯化，获得所述放射性标记化合物。
所述有机溶剂和水的体积比为(0.01～20):1(优选为(0.1～5):1，最优选为1:1、0.5:1)。
所述有机溶剂选自乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲醇、四氢呋喃。
所述酸溶液选自盐酸的水溶液。
所述第一固相萃取采用色谱柱选自C-18、tC-18、HLB小柱等。
所述第一固相萃取分离纯化：粗产品中加入灭菌水稀释，将稀释后的产品经C-18柱吸附，再用灭菌水冲洗C-18柱。
所述高压液相分离纯化的条件：流动相为有机溶剂和水，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇，所述有机溶剂占有机溶剂和水总体积的百分数为5％-95％，紫外检测器波长为200-400nm(优选为254nm)，流动相的流速为0.5-10mL/min(优选为3mL/min)，采用制备型/半制备型色谱柱，收集的粗产品中加入灭菌水稀释，经C-18柱吸附，再用灭菌水冲洗色谱柱，用灭菌水冲洗。
所述制备型/半制备型色谱柱：C18-B，250mm×10mm，5μm，半制备型色谱柱。
所述乙醇水溶液的浓度为25～35％，优选为30％。
所述除菌采用0.22微米的除菌滤膜除菌。
所述放射性核素的酸溶液的制备：用10MV的加速器通过核反应68Zn(p，n)68Ga生产68Ga，打靶束流为30μA，轰击30min生成10GBq的68Ga；使用10M的HCl将68Ga溶解后通过ZR离子吸附柱吸附68Ga离子，过量的68Zn随着10M的HCl流入废液收集瓶中，分别用2*10mL的10M的HCl清洗ZR离子吸附柱，用2mL的0.1M的HCl将68Ga离子淋洗到反应瓶中。
所述第二固相萃取纯化：采用色谱柱选自C-18柱，即粗产品中加入灭菌水稀释，将稀释后的产品经C-18柱吸附，再用灭菌水冲洗C-18柱，最后用乙醇水溶液淋洗，用灭菌水稀释，用0.22微米的除菌滤膜除菌。
本发明的第四方面提供了一种所述放射性标记化合物在制备肿瘤显像剂或放射性核素靶向治疗试剂中的应用。
所述肿瘤选自肉瘤、食道癌、乳腺癌、胆管癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、头颈癌、卵巢癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、肾细胞、分化型甲状腺癌、腺样囊性癌、胃癌、心肌梗死、结节病、肺的纤维化、肝的纤维化、肾的纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明提供的是一种制备简单，标记率高，生物性能良好，且具有更好的体内稳定性的新型靶向成纤维细胞激活蛋白的标记前体、标记化合物。本发明采用双功能螯合剂HBED-CC或者PEG-HBED-CC偶联喹啉环化合物设计出放射性标记前体化合物HBED-CC-FAPI或HBED-CC-PEG-FAPI。这两类化合物可以与多种放射性核素偶联标记，应用于核医学的多种临床应用场景，包括PET/CT、SPECT/CT显像检查及放射性核素治疗等。
本发明首次合成了靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的两类前体试剂HBED-CC-FAPI和HBED-CC-PEG-FAPI，该试剂可以用多种放射性核素进行标记，在体内外具有良好的稳定性与生物活性，对成纤维细胞有较好的靶向性，能够反映出癌症或纤维化疾病的状况，非常适合PET或者SPECT显像或者疾病的治疗。
本发明在放射性标记化合物的制备过程中，放射性标记条件温和，标记快速高效；目标化合物分离方便简单；放射产物具有很高放射性比活度；标记物具有用于临床检查诊断的价值。
本发明提供的放射性标记化合物，放射化学合成反应条件温和，合成时间快捷，放射化学产率高。所得产物具有用于多种肿瘤疾病的诊断和治疗价值：如，肉瘤、食道癌、乳腺癌、胆管癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、头颈癌、卵巢癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、肾细胞、分化型甲状腺癌、腺样囊性癌、胃癌等肿瘤，以及与组织重塑相关的非恶性疾病，如心肌梗死，结节病，慢性炎症，肺、肝和肾的纤维化，类风湿性关节炎以及动脉粥样硬化等。
附图说明
图1是HBED-CC-FAPI及HBED-CC-PEG-FAPI纯化后的LC-MS谱示意图。
图2是68Ga-HBED-CC-FAPI纯化后的TLC谱图。
图3是68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI纯化后的TLC谱图。
图4是68Ga-HBED-CC-FAPI在肿瘤模型鼠体内PET成像图。
图5是68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI在肿瘤模型鼠体内PET成像图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-甲酰胺、3-(3-(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基)(5-(3-叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基丙酸胺、(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧化基)喹啉-4-甲酰胺购自于江西南昌探针生物技术有限公司。
实施例1
(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-甲酰胺即化合物1(9.8mg，20μmol，1当量)溶于2mL无水二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(2.6mg，1当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0mg，4当量)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(3.1mg，1当量)和3-(3-(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基)(5-(3-叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基丙酸胺即化合物2(14.0mg，1当量)，室温下反应，过夜后，加入三氟乙酸(5微升，3当量)，反应液经Semi-HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水/乙腈＝70/30，v/v)，得到白色固体6.0毫克(收率：30％)；理论分子量[M+H]+1000.43，实测分子量1002.5[M+H]+，半分子量为501.3[M+2H]+/2，质谱数据见图1所示。
(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-(-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧化基)喹啉-4-甲酰胺即化合物3(11.5mg，20μmol，1当量)溶于2mL无水二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(2.6mg，1当量)、N,N-二异丙基乙胺(10.0mg，4当量)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(3.1mg，1当量)和3-(3-(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基)(5-(3-叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基丙酸胺即化合物2(14.0mg，1当量)，室温下反应，过夜后，加入三氟乙酸(5微升，3当量)，反应液经Semi-HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水/乙腈＝70/30，v/v)，得到白色固体5.4毫克(收率：25％)；理论分子量1088.43，实测分子量1089.6[M+H]+，半分子量为545.5[M+2H]+/2，质谱数据见图1所示，图1是HBED-CC-FAPI及HBED-CC-PEG-FAPI纯化后的LC-MS谱示意图。
实施例2
放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-FAPI的制备方法，包括以下步骤：
将HBED-CC-FAPI(20微克)溶解于体积比为1:1的乙腈和水的混合溶液1mL中，加入含有10毫居68Ga、浓度为0.05mol/L的HCl溶液5mL，使用2M的乙酸钠调节溶液的pH为4.0，温度为80℃的条件下反应10分钟，用TLC检测放射化学产率为100％。经固相萃取分离纯化，固相萃取采用色谱柱选自C-18柱，即粗产品中加入5毫升的灭菌水稀释，将稀释后的产品经C-18柱吸附，再用10毫升灭菌水冲洗C-18柱，最后用2mL的30％乙醇水溶液淋洗，用4mL灭菌水(直接购买商用的药用级别的水)稀释，用0.22微米的除菌滤膜除菌，获得所述放射性标记化合物。
68Ga的HCl溶液的制备：用日本住友10MV的加速器通过核反应68Zn(p，n)68Ga生产68Ga，打靶束流为30μA，轰击30min生成10GBq的68Ga；使用10M的HCl将68Ga溶解后通过ZR离子吸附柱吸附68Ga离子，过量的68Zn随着10M的HCl流入废液收集瓶中。分别用2*10mL的10M的HCl清洗ZR离子吸附柱，用2mL的0.1M的HCl将68Ga离子淋洗到反应瓶中。
图2是68Ga-HBED-CC-FAPI纯化后的TLC谱图。通过TLC谱图证明放射标记化学产率为100％。图4是68Ga-HBED-CC-FAPI在肿瘤模型鼠体内PET成像图。图像显示，在肿瘤模型的肿瘤部位有较高的放射性浓集。说明68Ga-HBED-CC-FAPI可以用于该肿瘤模型的诊断。
实施例3
放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI的制备方法，包括以下步骤：
将HBED-CC-PEG-FAPI(50微克)溶解于体积比为0.5:1的乙腈和水的混合溶液1.5mL中，加入含有5毫居68Ga、浓度为0.1mol/L的HCl溶液3毫升，使用1M的乙酸钠500微升调节溶液的pH为4.2，温度为100℃的条件下反应15分钟，用TLC检测放射化学产率为100％。经高压液相分离纯化，所述高压液相分离纯化的条件：流动相：体积比1:3的乙腈和水，紫外检测器波长为254nm，流动相的流速为3mL/min，采用市售的C18-B,250mm×10mm,5μm,半制备型色谱柱，收集保留时间为6-9分钟时的放射性峰。收集的粗产品中加入30毫升的灭菌水稀释，经C-18柱吸附，再用10毫升的灭菌水冲洗C-18柱，用10mL的灭菌水冲洗。最后用1mL的30％乙醇水溶液淋洗，用2mL的灭菌水稀释，用0.22微米的除菌滤膜除菌，获得所述放射性标记化合物。
68Ga的HCl溶液的制备：用日本住友10MV的加速器通过核反应68Zn(p，n)68Ga生产68Ga，打靶束流为30μA，轰击30min生成10GBq的68Ga；使用10M的HCl将68Ga溶解后通过ZR离子吸附柱吸附68Ga离子，过量的68Zn随着10M的HCl流入废液收集瓶中。分别用2*10mL的10M的HCl清洗ZR离子吸附柱，用2mL的0.1M的HCl将68Ga离子淋洗到反应瓶中。
图3是68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI纯化后的TLC谱图。通过TLC谱图证明放射标记化学产率为100％。图5是68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI在肿瘤模型鼠体内PET成像图。图像显示，在肿瘤模型的肿瘤部位有较高的放射性浓集。说明68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI可以用于该肿瘤模型的诊断。
实施例4
放射性标记化合物的制备方法，包括以下步骤：
对于放射性核素锝-99m(99mTc)的标记：
将淋洗的20毫居Na99mTcO4溶液1mL加入100微克HBED-CC-PEG-FAPI，再加入还原剂二水合氯化亚锡(11.3毫克微克，0.05毫摩尔)，在50℃下反应10分钟，粗产品经固相萃取纯化得到最终的标记化合物。灭菌并制剂化后得到10％的乙醇水溶液，用于SPECT成像。
固相萃取采用色谱柱选自C-18柱，即粗产品中加入5毫升的灭菌水稀释，将稀释后的产品经C-18柱吸附，再用10毫升灭菌水冲洗C-18柱，最后用2mL的30％乙醇水溶液淋洗，用4mL灭菌水(直接购买商用的药用级别的水)稀释，用0.22微米的除菌滤膜除菌，获得最终的标记化合物。
实施例5
放射性标记化合物的制备方法，包括以下步骤：
对于放射性核素碘-131(131I)的标记：
在Na131I(5毫居)溶液300微升中加入Iodogen(1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲)涂管(含Iodogen 10微克，0.023微摩尔)，加入HBED-CC-PEG-FAPI 50微克，在室温下反应10min，粗产品经固相萃取纯化得到最终的标记化合物。灭菌并制剂化后得到10％的乙醇水溶液，用于SPECT成像或疾病治疗。
固相萃取采用色谱柱选自C-18柱，即粗产品中加入5毫升的灭菌水稀释，将稀释后的产品经C-18柱吸附，再用10毫升灭菌水冲洗C-18柱，最后用2mL的30％乙醇水溶液淋洗，用4mL灭菌水(直接购买商用的药用级别的水)稀释，用0.22微米的除菌滤膜除菌，获得最终的标记化合物。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (10)
1.一种靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体，其特征在于，结构选自以下结构的一种：
n选自1～10的正整数。
2.根据权利要求1所述的靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体，其特征在于，所述靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体的结构选自以下结构的一种：
3.一种放射性标记化合物，其特征在于，是由权利要求1或2所述的靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体与放射性核素制备获得；
所述放射性核素选自镓-68、氟-18化铝、锝-99m、铼-186/188、镥-177、铜-64、锆-89、镭-223、锕-225、碘-123/124/125/131中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的放射性标记化合物，其特征在于，所述放射性标记化合物的结构选自以下结构的一种：放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-FAPI、放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI、放射性核素锝-99m标记化合物、放射性核素碘-131标记化合物；
所述放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-FAPI的结构如下所示：
所述放射性标记化合物68Ga-HBED-CC-PEG-FAPI的结构如下所示：
所述放射性核素锝-99m标记化合物的结构如下所示：
所述放射性核素碘-131标记化合物的结构如下所示：
5.一种权利要求3或4所述的放射性标记化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中，加入放射性核素的酸溶液，用乙酸钠溶液调节溶液的pH为3.5-5.5，温度为20-120℃的条件下反应5-20分钟，经第一固相萃取或高压液相分离纯化，用乙醇水溶液淋洗，灭菌水稀释、除菌，获得所述放射性标记化合物；
或，将Na99mTcO4溶液加入所述靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体，再加入还原剂二水合氯化亚锡，在20-80℃下反应5-20分钟，粗产品经第二固相萃取纯化，获得所述放射性标记化合物；
或，将Na131I溶液中加入1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲涂管，加入所述靶向成纤维细胞激活蛋白的放射性药物标记前体，在室温下反应5-20分钟，粗产品经第二固相萃取纯化，获得所述放射性标记化合物。
6.根据权利要求5所述的放射性标记化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂和水的体积比为(0.01～20):1；
所述有机溶剂选自乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲醇、四氢呋喃。
7.根据权利要求5所述的放射性标记化合物的制备方法，其特征在于，所述第一固相萃取采用色谱柱选自C-18、tC-18、HLB小柱；
所述第一固相萃取分离纯化：粗产品中加入灭菌水稀释，将稀释后的产品经C-18柱吸附，再用灭菌水冲洗C-18柱。
8.根据权利要求5所述的放射性标记化合物的制备方法，其特征在于，所述高压液相分离纯化的条件：流动相为有机溶剂和水，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇，所述有机溶剂占有机溶剂和水总体积的百分数为5％-95％，紫外检测器波长为200-400nm，流动相的流速为0.5-10mL/min，采用制备型/半制备型色谱柱，收集的粗产品中加入灭菌水稀释，经C-18柱吸附，再用灭菌水冲洗色谱柱，用灭菌水冲洗。
9.一种权利要求3或4所述的放射性标记化合物在制备肿瘤显像剂或放射性核素靶向治疗试剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的放射性标记化合物在制备肿瘤显像剂或放射性核素靶向治疗试剂中的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肉瘤、食道癌、乳腺癌、胆管癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、头颈癌、卵巢癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、肾细胞、分化型甲状腺癌、腺样囊性癌、胃癌、心肌梗死、结节病、肺的纤维化、肝的纤维化、肾的纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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