ES2643510T3 - Método para la preparación de eluyente de flúor-18 con pH ajustado, y método para el marcaje de flúor-18 usando el mismo - Google Patents

Método para la preparación de eluyente de flúor-18 con pH ajustado, y método para el marcaje de flúor-18 usando el mismo Download PDF

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Description

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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de eluyente de fluor-18 con pH ajustado, y metodo para el marcaje de fluor-18 usando el mismo
[Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a un metodo para el marcaje con fluor-18 que puede reflejar con precision la concentracion de una base necesaria para una reaccion usando un eluyente de fluoruro [18F] que contiene una sal metalica o una sal de amonio cuaternario con un pH ajustado sin la adicion de una base.
[Tecnica anterior]
Con el desarrollo de la civilizacion moderna, la calidad de vida ha mejorado y con el desarrollo medico, la esperanza de vida humana ha aumentado. Sin embargo, la aparicion de diversas enfermedades, tales como las enfermedades cerebrales, incluyendo la enfermedad de Parkinson, la depresion, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, etc.; las enfermedades cardfacas debido al estres y a cambios en la dieta; y diversos tipos de cancer debido a la exposicion de los seres humanos a sustancias toxicas, esta aumentando gradualmente. En consecuencia, existe una necesidad de desarrollar un metodo de diagnostico por imagen que pueda diagnosticar estas enfermedades en una etapa temprana.
Aunque se han comercializado diversos metodos de diagnostico por imagen, la tomograffa por emision de positrones (PET) puede aplicarse facilmente a la practica clfnica. La tomograffa por emision de positrones se usa para formar imagenes de la distribucion de radiofarmacos in vivo y sus cambios bioqufmicos mediante la inyeccion por via intravenosa de un compuesto organico marcado con un radioisotopo emisor de positrones. Por tanto, es posible medir cuantitativamente cambios bioqufmicos in vivo en un sitio de lesion a traves de la tomograffa por emision de positrones, lo que hace posible medir la progresion de la enfermedad y predecir el grado de tratamiento [A. Agool, R. H. Slart, K. K. Thorp, A. W. Glaudemans, D. C. Cobben, L. B. Been, F. R. Burlage, P. H. Elsinga, R. A. Dierckx, E. Vellenga, J. L. Holter, Nucl. Med. Commun. 2011, 32, 14; N. Aide, K. Kinross, C. Cullinane, P. Roselt, K. Waldeck. O, Neels, D. Dorow, G. McArthur, R. J. Hicks, J. Nucl. Med. 2011, 51, 1559.; A. Debucquoy, E. Devos, P. Vermaelen, W. Landuyt, S. De Weer, F. Van Den Heuvel, K. Haustermans, Int. J. Radiat. Biol. 2009, 85, 763].
Los radioisotopos utilizados en la tomograffa de emision de positrones incluyen fluoruro ([18F]F), carbono ([15C]C), nitrogeno ([13N]N), oxfgeno ([15O]O), galio ([68Ga]Ga), etc. y se notifica que el [18F]fluoruro es de tamano similar al hidrogeno, forma un enlace estable con un atomo de carbono de un compuesto organico, es facil de producir y tiene una semivida apropiada (110 minutos) y por tanto es muy adecuado para la tomograffa por emision de positrones [Lasne, M. C.; Perrio, C.; Rouden, J.; Barre, L.; Roeda, D.; Dolle, F.; Crouzel, C. Contrast Agents II, Topics in Current Chemistry, Springer-Verlag, Berlin, 2002, 222, 201-258.; Bolton, R. J. Labelled Compd. Radiopharm. 2002, 45 485528].
En general, un organofluoro-18 compuesto se produce haciendo reaccionar un haluro de alquilo o sulfonato de alquilo con una sal de fluor, seguido de la sustitucion de un fluoruro y el [18F]fluoruro se usa principalmente como la sal de fluor.
En el haluro de alquilo o el sulfonato de alquilo anteriores, el haluro se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, Br y I, distinto de F, el sulfonato es -SO3R12 y R12 es un grupo alquilo o un grupo arilo. Mas especfficamente, el grupo alquilo es preferentemente un grupo sulfonato de alquilo C1-C12 o halo alquilo C1-C12, y los ejemplos de los mismos incluyen metanosulfonato, etanosulfonato, isopropanosulfonato, clorometanosulfonato, trifluorometanosulfonato y cloroetanosulfonato. Ademas, el grupo arilo se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en un grupo fenilo, un grupo alquil C1-C4 fenilo un grupo halo fenilo, un grupo alcoxi C1-C4 fenilo y un grupo nitrofenilo, y los ejemplos preferidos de los mismos incluyen metilfenilsulfonato, etilfenilsulfonato, clorofenilsulfonato, bromofenilsulfonato, metoxifenilsulfonato y nitrofenilsulfonilo.
En general, el [18F]fluoruro puede producirse mediante la irradiacion de [18O]H2O con protones usando un ciclotron que es un acelerador circular [M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 599.; G. K. Mulholland, R. D. Hichwa, M. R. Kilbourn, J. Moskwa, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 140]. Ademas, el [18F]fluoruro se produce generalmente a una concentracion muy baja en solucion de [18O]H2O y la solucion de [18O]H2O es muy costosa en terminos de precio y, por tanto, se recicla [K.-I, Nishijima, Y. Kuge, E. Tsukamoto, K.-I. Seki, K. Ohkura, Y. Magata, A. Tanaka, K. Nagatsu, N. Tamaki. Appl. Radiat. Isot. 2002, 57, 43; D. Schoeller, Obes. Res. 1999, 7, 519; SNM Newsline, J. Nucl. Med. 1991, 32, 15N].
Con el fin de retirar una pequena cantidad de impurezas metalicas producidas durante el reciclaje de la solucion de [18O]H2O y durante la produccion de [18F]fluoruro y para usar solamente la produccion de [18F]fluoruro en una reaccion de marcaje, generalmente se usa un metodo de intercambio de aniones usando un cartucho de polfmero soportado por sal de amonio cuaternario (Chromafix o QMA) se utiliza generalmente [D. J. Schlyer, M. Bastos, A. P. Wolf, J. Nucl. Med. 1987, 28, 764.; S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, D. M. Jewett, M. A. Bachelor, M. R. Kilbourn,
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Nucl. Med. Biol. 1990, 17, 273.; D. M. Jewett, S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, G. L. Watkins, M. R. Kilbourn, Appl. Radiat. Isot. 1988, 39, 1109.; G. K. Mulholland, R. D. T. J. Mangner, D. M. Jewett, M. R. Kilbourn, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 378; K. Ohsaki, Y. Endo, S. Yamazaki, M. Tomoi, R. Iwata, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 373-378].
Con el fin de eluir el [18F]fluoruro atrapado del cartucho de polfmero soportado por sal de amonio cuaternario, se usa una solucion acuosa que contiene una sal metalica tal como K2CO3 o una sal de amonio tal como TBAHCO3, y en este momento, se producen reacciones secundarias tales como la formacion de alcohol o de alqueno debido a la alcalinidad de las sales utilizadas durante la reaccion, lo que reduce la eficiencia del marcaje. Ademas, los productos secundarios complejos, que se producen durante el aislamiento del compuesto de organofluro-18 por HPLC, pueden provocar una baja actividad especffica [S. M. Okarvi, Eur. J. Nucl. Med. 2001, 28, 929.; J. C. Walsh, K. M. Akhoon, N. Satyamurthy, J. R. Barrio, M. M. Phelps, S. S. Gambhir, T. Toyokuni, J. Label. Compds. Radiopharm. 1999, 42, S1; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot. 1994, 45, 1155.; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 169].
Como tal, durante la elucion del [18F]fluoruro del cartucho de polfmero, el tipo y la concentracion de una sal utilizada en la reaccion de marcaje del [18F]fluoruro afectan a la eficiencia de marcaje del [18F]fluoruro. En consecuencia, existe la necesidad de proporcionar un metodo para eluir el [18F]fluoruro usando una baja concentracion de la base y, preferentemente, para controlar la concentracion de la base. Convencionalmente, se ha notificado un metodo para producir radiofarmacos mediante el control de la concentracion de la base con el uso de sales inertes, pero se descubrio que no habfa ningun cambio significativo en el rendimiento de los radiofarmacos debido a la diferencia en los fabricantes de las sales inertes utilizadas o a la diferencia en los numeros de fabricacion del mismo fabricante, indicando que era diffcil garantizar un suministro estable de radiofarmacos para su uso clfnico. Ademas, en el caso de la adicion de una pequena cantidad de sal directamente a un reactor, se descubrio que habfa un cambio en la concentracion de la sal anadida debido a la delicuescencia de la sal, dando como resultado un cambio en el rendimiento [S. Suehiro, S Vallabhajosula, S. J. Goldsmith, D. J. Ballon. Appl. Radiat. Isot. 2007, 65, 1350; B. S. Moon, J. H. Park, H. J. Lee, J. S. Kim, H. S. Kil, B. S. Lee, D. Y. Chi, B. C. Lee, Y. K. Kim, S. E. Kim. Appl. Radiat. Isot. 2010, 68, 2279-2284.; S. J. Lee, S. J. Oh, W. Y. Moon, M. S. Choi, J. S. Kim, D. Y. Chi, D. H. Moon, J. S. Ryu. Nucl. Med. Biol. 2011, 38, 593].
Adicionalmente, el documento WO 2011/151281 desvela derivados de estilbeno marcados con F-18 que son ligandos de amiloide beta.
En consecuencia, los presentes inventores han hecho esfuerzos para resolver los problemas descritos anteriormente y se descubrio que era posible obtener un rendimiento de marcaje de [18F]fluoruro estable mediante evitando que la concentracion de una base cambie debido a una sal inerte utilizada y tambien era posible obtener de manera estable un compuesto marcado con [18F]fluoruro con una alta pureza y un alto rendimiento usando un eluyente de [18F]fluoruro con un pH ajustado para evitar un cambio en el rendimiento debido a una diferencia en la concentracion de la base que se anadio en una pequena cantidad, completando de este modo la presente invencion.
[Divulgacion]
[Problema tecnico]
Los presentes inventores han descubierto que cuando se usa un eluyente que contiene una sal de metal inerte o una sal de amonio cuaternario inerte para eluir [18F]fluoruro de un soporte de polfmero de intercambio anionico y controlar la concentracion de una base necesaria para el marcaje con [18F]fluoruro, cambia la concentracion de la base en un reactor y el grado del cambio depende del fabricante o del numero de fabricacion de la sal inerte anadida al eluyente. Como resultado, la eficiencia del marcaje con [18F]fluoruro cambia por la influencia de la sal inerte contenida en el eluyente, lo que hace diffcil garantizar un suministro estable para la produccion de radiofarmacos. En consecuencia, un objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo de marcaje estable con un alto rendimiento usando un eluyente que no afecte a la concentracion de una base en un reactor.
Se anade una base a un reactor durante el marcaje con [18F]fluoruro a traves de sustitucion nucleofila y, en este momento, se produce un error en la concentracion de la base en el reactor debido a la higroscopicidad y la delicuescencia dependiendo del tipo de la base, que afecta a la eficiencia del marcaje. En consecuencia, otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para la preparacion de un radiofarmaco de forma estable con un alto rendimiento usando un eluyente con un pH ajustado sin la adicion de una base a un reactor.
[Solucion tecnica]
Para conseguir los objetos anteriores, la presente invencion proporciona un metodo de marcaje con [18F]fluoruro estable con un alto rendimiento, que usa un eluyente con un pH ajustado, que se prepara usando los compuestos representados por la Formula 1 y la Formula 2 como materias primas para sales inertes mediante un metodo que se muestra en el Esquema 1, evitando de este modo un cambio en la concentracion de una base necesaria para la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro.
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Ademas, para conseguir los objetos anteriores, la presente invencion proporciona un metodo de marcaje con [18F]fluoruro que usa una base como un producto secundario, que se produce en un proceso de preparacion de un eluyente con un pH ajustado usando carbonato de potasio, en la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro, permitiendo de este modo la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro solamente con el eluyente con un pH ajustado sin el uso de una base adicional.
[Formula 1] O
R1-----S-----OH
O
En la Formula 1, R1 es un grupo alquilo o grupo arilo primario o secundario C1-C10.
[Formula 2] MX
En la Formula 2, M es litio, sodio, potasio, cesio, rubidio o amonio, en la que el amonio es un amonio cuaternario representado por la siguiente Formula 3 y X es un ion hidroxilo, un ion bicarbonato, un ion fosfato, un ion trifosfato o t-butoxido.
[Formula 3] R2
R2-----N+—R2
r2
En la Formula 3, R2 es hidrogeno o un grupo alquilo primario, secundario o terciario C1-C10.
1]
0
M+ -O---S---R, + XH
O
En el Esquema 1, R1, M y X son como se han definido en las Formulas 1 y 2.
[Efectos ventajosos]
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, el metodo para el marcaje con fluor-18 usa un eluyente con un pH ajustado con el fin de evitar un cambio en la concentracion de una base en un reactor, estableciendo de ese modo un metodo estable para la preparacion de un radiofarmaco.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo de marcaje con [18F]fluoruro con un alto rendimiento, que puede reducir significativamente la generacion de productos secundarios sin el uso de una base adicional, para que sea posible preparar un radiofarmaco con una alta actividad especffica con un alto rendimiento usando una pequena cantidad de precursor.
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[Descripcion de los Dibujos]
muestra
un metodo de marcaje con [18F]fluoruro de acuerdo con una
muestra
un metodo de marcaje con [18F]fluoruro de acuerdo con una
muestra
un metodo de marcaje con [18F]fluoruro de acuerdo con otra
tecnica anterior;
La FIG. 2 es una vista conceptual qu realizacion de la presente invencion; y La FIG. 3 es una vista conceptual qu realizacion de la presente invencion.
[Modo de la invencion]
Para conseguir los objetos anteriores, la presente invencion proporciona un metodo para preparar un eluyente de fluor-18 con un pH ajustado.
Ademas, se determina si se va a usar una base adicional en un reactor basandose en la concentracion del eluyente preparado mediante el metodo anterior y, en este momento, la presente invencion proporciona un metodo para el marcaje con fluor-18 haciendo reaccionar el [18F]fluoruro eluido con un haluro de alquilo o sulfonato de alquilo en presencia de un disolvente de reaccion.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira en detalle. La primera etapa es preparar un eluyente de fluor-18 con un pH ajustado.
En el metodo para la preparacion de un eluyente de acuerdo con la presente invencion, en el acido sulfonico representado por la Formula 1, R1 es un grupo alquilo o grupo arilo. Mas especfficamente, el grupo alquilo es preferentemente un grupo acido alquil C1-C10 sulfonico o halo alquilo C1-C10, y los ejemplos de los mismos incluyen acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido isopropanosulfonico, acido cloromethanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico y acido cloroetanosulfonico. Ademas, el grupo arilo se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en un grupo fenilo, un grupo alquil C1-C4 fenilo un grupo halo fenilo, un grupo alcoxi C1-C4 fenilo y un grupo nitrofenilo, y los ejemplos preferidos de los mismos incluyen acido metilfenilsulfonico, acido etilfenilsulfonico, acido clorofenilsulfonico, acido bromofenilsulfonico, acido metoxifenilsulfonico y acido nitrofenilsulfonico.
En el metodo para la preparacion de un eluyente de acuerdo con la presente invencion, en la base representada por la Formula 2, M es un metal o amonio cuaternario, preferentemente litio, sodio, potasio, cesio, rubidio o amonio, y X es una base, preferentemente un ion hidroxilo, un ion carbonato, un ion bicarbonato, un ion fosfato, un ion difosfato, un ion trifosfato o t-butoxido, mas preferentemente hidroxido de potasio (KOH) o hidroxido de tetrabutilamonio (TBAOH), que se mezcla con el compuesto de Formula 1 para preparar un eluyente que tiene un pH de 6,0 a 8,0. Cuando el pH del eluyente es inferior a 6,0, aumenta la cantidad de una base adicionalmente necesaria, y cuando el pH es superior a 8,0, el precursor es descompuesto por el propio eluyente, lo que es problematico en la eficiencia del marcaje con [18F]fluoruro.
En el metodo para la preparacion de un eluyente de acuerdo con la presente invencion, el disolvente utilizado para la elucion es acetonitrilo o alcohol que contiene agua, y el alcohol puede seleccionarse entre el grupo que consiste en un alcohol primario tal como metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, alcohol amflico, alcohol n-hexflico, n-heptanol, n- octanol, etc.; un alcohol secundario tal como isopropanol, isobutanol, alcohol isoamflico, 3-pentanol, etc.; y un alcohol terciario tal como f-butanol, alcohol f-amflico, 2,3-dimetil-2-butanol, 2-(trifluorometil)-2-propanol, 3-metil-3- pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2-metil-2-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 2,4-dimetil-2-pentanol, 2-metil-2-hexanol, 2- ciclopropil-2-propanol, 2-ciclopropil-2-butanol, 2-ciclopropil-3-metil-2-butanol, 1-metilciclopentanol, 1-etilciclopentanol, 1-propilciclopentanol, 1-metilciclohexanol, 1-etilciclohexanol, 1-metilcicloheptanol, etc., pero preferentemente puede seleccionarse entre alcoholes primarios tales como metanol y etanol.
En el metodo para el marcaje con fluor-18 de acuerdo con la presente invencion, el eluyente preparado mediante el metodo anterior se usa para eluir el [18F]fluoruro atrapado en un soporte de polfmero de intercambio anionico para un reactor, y se anade una base necesaria para la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro gota a gota al reactor. Haciendo referencia a las siguientes Tablas 1 y 2, puede observarse que el uso de un eluyente convencional afecta a la concentracion de la base en el reactor, lo que cambia la eficiencia del marcaje con [18F]fluoruro; sin embargo, el uso del eluyente preparado mediante el metodo anterior permite el marcaje con [18F]fluoruro estable con un alto rendimiento.
En este caso, la base anadida al reactor es la base de Formula 2 y preferentemente puede seleccionarse entre el grupo que consiste en carbonato de potasio (K2CO3), hidrogeno carbonato de potasio (KHCO3), hidroxido de potasio (KOH), hidrogeno carbonato de tetrabutilamonio (TBAHCO3) e hidroxido de tetrabutilamonio (TBAOH).
Cuando el pH del eluyente esta en el intervalo de 7,0 a 8,0, la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro es posible incluso sin la adicion de una base a la reaccion y puede observarse a partir de la siguiente Tabla 3 que la eficiencia
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del marcaje varfa dependiendo del pH del eluyente, e incluso cuando se reduce la cantidad del precursor, se mantiene una alta eficiencia de marcaje a un pH optimo.
En el metodo para el marcaje con organofluor-18, el disolvente de reaccion es un disolvente aprotico o un disolvente protico. El disolvente aprotico puede ser prefe rente me nte acetonitrilo, dimetilformamida y dimetilsulfoxido, y el disolvente protico puede ser preferentemente alcohol, mas preferentemente un alcohol terciario seleccionado entre el grupo que consiste en f-butanol, alcohol f-amflico, 2,3-dimetil-2-butanol, 2-(trifluorometil)-2-propanol, 3-metil-3- pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2-metil-2-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 2,4-dimetil-2-pentanol, 2-metil-2-hexanol, 2- ciclopropil-2-propanol, 2-ciclopropil-2-butanol, 2-ciclopropil-3-metil-2-butanol, 1-metilciclopentanol, 1-etilciclopentanol, 1-propilciclopentanol, 1-metilciclohexanol, 1-etilciclohexanol y 1-metilcicloheptanol, y mucho mas preferentemente un alcohol terciario seleccionado entre el grupo que consiste en f-butanol, alcohol f-amflico y 2,3-dimetil-2-butanol.
En un metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]fluoropropil-carbometoxitropano representado por la siguiente Formula 5:
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En el metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]fluoromisonidazol representado por la siguiente Formula 8:
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En el metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]fluorotimidina representada por la siguiente Formula 11:
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En el metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]fluoroestradiol representado por la siguiente Formula 12:
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En el metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]fluorodesoxiglucosa representada por la siguiente Formula 13:
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En el metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]fluoroDDNP representado por la siguiente Formula 14:
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En el metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]fluorobetabeno representado por la siguiente Formula 17:
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En el metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]fluorobetapir representado por la siguiente Formula 20:
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En el metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]FHBG representado por la siguiente Formula 21:
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En el metodo para la preparacion de un organofluoro-18 compuesto de acuerdo con la presente invencion, el organofluoro-18 compuesto preparado mediante el metodo anterior puede ser [18F]HX4 representado por la siguiente Formula 22:
[Formula 22
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A continuacion, la presente invencion se describira en mas detalle con referencia a la FIG. 1.
La FIG. 1 es una vista conceptual que muestra un metodo de marcaje con [18F]fluoruro de acuerdo con una tecnica anterior;
Especfficamente, el [18F]fluoruro atrapado en un soporte de polfmero de intercambio anionico se eluye en un reactor usando un eluyente que contiene una sal inerte. El reactor contiene una base necesaria para la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro. En este momento, la concentracion de la base presente en el reactor puede ser cambiada por el eluyente. Como resultado, la base necesaria para la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro puede perderse, lo que reduce la eficiencia del marcaje con [18F]fluoruro y hace diffcil predecir el cambio en la concentracion de la base presente en el reactor, lo que es mas problematico.
La FIG. 2 es una vista conceptual que muestra un metodo de marcaje con [18F]fluoruro de acuerdo con una realizacion de la presente invencion.
Especfficamente, el [18F]fluoruro atrapado en un soporte de polfmero de intercambio anionico se eluye en un reactor usando un eluyente con un pH ajustado de 6,0 a 8,0, preparado usando el acido sulfonico de Formula 1 y la base de Formula 2. En este momento, el reactor contiene una base necesaria para la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro. De acuerdo con el metodo anterior, la concentracion de la base presente en el reactor no es cambiada por el eluyente utilizado para la elucion y por tanto la eficiencia del marcaje con [18F]fluoruro con un alto rendimiento puede mantenerse estable.
La FIG. 3 es una vista conceptual que muestra un metodo de marcaje con [18F]fluoruro de acuerdo con otra realizacion de la presente invencion.
Especfficamente, el [18F]fluoruro atrapado en un soporte de polfmero de intercambio anionico se eluye en un reactor usando un eluyente con pH ajustados de 7,0 a 8,0, preparado usando el acido sulfonico de Formula 1 y la base de Formula 2. En este momento, el reactor no contiene ninguna base necesaria para la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro en el reactor. De acuerdo con el metodo anterior, la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro se realiza usando solamente el eluyente utilizado para la elucion, lo que hace posible evitar una variacion en la eficiencia del marcaje provocada por un error en la concentracion de la base, lo que se produce tras la adicion adicional de la base y, por tanto, la eficiencia del marcaje con [18F]fluoruro con un alto rendimiento puede mantenerse estable.
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En este aspecto, la presente invencion puede aplicarse eficazmente a la preparacion de un radiofarmaco marcado con [18F]fluoruro, un radioisotopo y en particular puede aplicarse facilmente a cualquier tipo de aparato de sfntesis automatizada. La presente invencion tiene aplicaciones en la sfntesis de radiofarmacos marcados con [18F]fluoruro, un radioisotopo.
[Mejor modo de realizar la invencion]
A continuacion, la presente invencion se describira en mas detalle con referencia a los siguientes Ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invencion.
Ejemplo 1: Preparacion 1 de Organofluoro-18 Compuesto
Sfntesis de [—F]fluoropropil-carbometoxitropano
El proceso de sfntesis de [—F]fluoropropil-carbometoxitropano se muestra en el Esquema 2. Se hizo pasar [18F]fluoruro a traves de un soporte de amonio cuaternario (Chromafix o QMA) para que se adsorbiera sobre el mismo mediante el intercambio de aniones, y el [18F]fluoruro adsorbido sobre el soporte de amonio cuaternario se eluyo en un reactor que contenfa una base (TBAOH: 2 mg) usando un eluyente con un pH ajustado, preparado usando acido metanosulfonico e hidroxido de potasio y 100 pl de solucion de acetonitrilo que contenfa Kryptofix (K222). Despues de la elucion, el eluyente se retiro completamente mediante destilacion azeotropica mientras se introducfa gas nitrogeno a 100 °C. Se colocaron en el reactor 0,1 ml de acetonitrilo, en el que se habfan disuelto 4 mg de (3-metansulfoniloxipropil)-2p-carbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano o (3-toluenosulfoniloxipropil)-2p- carbometoxi-3-p-(4-yodofenil)tropano, y 1,0 ml de alcohol t-amflico y se hicieron reaccionar a 120 °C durante 20 minutos para sintetizar el compuesto 5 y la eficiencia del marcaje se analizo mediante una radiocromatograffa en capa fina.
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Ejemplos Comparativos 1-8: Preparacion 2 de Organofluoro-18 Compuesto
Sfntesis de [—F]fluoropropil-carbometoxitropano
Con el fin de examinar el efecto de un eluyente convencional usando una sal metalica inerte sobre la eficiencia del marcaje, la eficiencia del marcaje se midio usando sales inertes que tenfan diferentes numeros de fabricacion y fabricadas por el mismo fabricante.
El compuesto 5 se sintetizo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1, excepto por que el [18F]fluoruro adsorbido sobre el soporte de amonio cuaternario (Chromafix o QMA) se eluyo con un eluyente utilizado convencionalmente, es decir, un eluyente que usa una sal metalica inerte KOMs y se usaron diversas concentraciones de base (TBAOH de 2 a 8 mg) para la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro.
[Tabla 1
Ejemplos
Numero de fabricacion de KOMs Numero de fabricacion del eluyente pH del eluyente Cantidad de base en el reactor (mg) Rendimiento por CCF (%)
Ejemplo 1
Eluyente de la invencion - 7,00 2 74,19 ± 4,2
Ejemplo comparativo 1
BCBC4256 KOMs-1 7,01 2 0
Ejemplo comparativo 2
BCBC4256 KOMs-1 7,01 4 47,13
Ejemplo comparativo3
BCBC4256 KOMs-2 5,97 5 0
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Ejemplos
Numero de fabricacion de KOMs Numero de fabricacion del eluyente pH del eluyente Cantidad de base en el reactor (mg) Rendimiento por CCF (%)
Ejemplo comparativo 4
BCBC4256 KOMs-2 5,97 7 55,35
Ejemplo comparativo 5
BCBC4256 KOMs-3 5,21 7 65,58
Ejemplo comparativo 6
BCBC4256V KOMs-4 6,57 5 20,67
Ejemplo comparativo 7
BCBC4256V KOMs-4 6,57 6 37,22
Ejemplo comparativo 8
BCBC4256V KOMs-4 6,57 8 73,40
Como se muestra en la Tabla 1, se descubrio que el eluyente de la invencion mostro un rendimiento estable del 74,19 ± 4,2 % con el uso de 2 mg de base, mientras que en el caso de los Ejemplos comparativos 1-5, incluso el uso de KOMs que tenfan el mismo numero de fabricacion mostro diversos pH durante la preparacion, dando como resultado un cambio significativo en el rendimiento por CCF. Incluso el uso de KOMs que tenfan diferentes numeros de fabricacion dio como resultado una diferencia en el rendimiento de mas del 20 % a la misma concentracion de la base (Ejemplos Comparativos 3 y 6).
Ejemplo experimental 1: Preparacion 3 de Organofluoro-18 Compuesto
Sfntesis de [—Flfluoropropil-carbometoxitropano
Con el fin de examinar si la concentracion de la base presente en el reactor se vio afectada por el uso de la sal metalica inerte convencional KOMs, el compuesto 5 se sintetizo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1, excepto por que se coloco solucion de [18O]H2O que contenfa [18O]fluoruro en un reactor que contenfa una base (TBAOH: 2 mg) sin el uso de un soporte de amonio cuaternario (Chromafix o QMA) y, despues, el eluyente se retiro completamente por destilacion azeotropica mientras se introducfa gas nitrogeno a 100 °C.
Ejemplos Experimentales 2-5: Preparacion 4 de Organofluoro-18 Compuesto
Sfntesis de [18F]fluoropropil-carbometoxitropano
Se sintetizo Compuesto 5 mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1, excepto por que se colocaron previamente en el reactor sales metalicas de inserto KOMs y diversas concentraciones de base (TBAOH de 2 a 5 mg).
[Tabla 2]
Ejemplos
Solucion 0,2 M de KOMs (pl) Cantidad de base en el reactor (mg) Rendimiento por CCF (%)
Ejemplo Experimental 1
- 2 37,62
Ejemplo Experimental 2
100 2 0
Ejemplo Experimental 3
100 3 1,16
Ejemplo Experimental 4
100 4 47,13
Ejemplo Experimental 5
100 5 17,29
Como se muestra en la Tabla 2, se descubrio que la adicion de la solucion de KOMs dio como resultado una disminucion en el rendimiento por CCF del 37,62 % al 0 %, incluso durante la reaccion usando la misma base y el aumento de la cantidad de base de 2 mg a 4 mg da como resultado un rendimiento por CCF del 47,13 %. Por tanto, se confirmo indirectamente que aproximadamente 2 mg de sal necesaria para la reaccion se perdio por KOMs.
Ejemplo 2: Preparacion 5 de Organofluoro-18 Compuesto
Sfntesis de [—F]fluoropropil-carbometoxitropano
El Compuesto 5 se sintetizo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1, excepto por que el [18F]fluoruro adsorbido sobre el soporte de amonio cuaternario (Chromafix o QMA) se eluyo usando eluyentes con diversos pH de 7,0 a 7,8, preparados usando acido metanosulfonico y diversas bases, sin la adicion de una base al reactor.
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[Tabla 31
Eluyentes
Tipos de bases utilizadas para la preparacion del eluyente pH del eluyente Rendimiento por CCF(%)
1
KOH 7,2 12,31
2
KOH 7,4 6,37
3
t-BuOK 7,2 9,22
4
t-BuOK 7,4 4,35
5
K2CO3 7,2 60,15
6
K2CO3 7,4 70,55
Como se muestra en la Tabla 3, se descubrio que el uso de diversos tipos de bases para la preparacion de los eluyentes al mismo pH dio como resultado una diferencia en el rendimiento por CCF de hasta el 66 % y el uso de K2CO3 dio como resultado una eficiencia del marcaje de hasta el 70,55 %. Por tanto, puede observarse que la reaccion de marcaje con [18F]fluoruro puede realizarse de forma estable mediante el ajuste del pH del eluyente sin la adicion de una pequena cantidad de base al rector.
Ejemplo 3: Preparacion 6 de Organofluoro-18 Compuesto
Sintesis de [—Flfluoromisonidazol
El proceso de sintesis de [18F]fluoromisonidazol se muestra en el Esquema 3. El [18F]fluoruro se marco mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1, excepto por que el [18F]fluoruro se eluyo de un soporte de amonio cuaternario usando eluyentes con diversos pH de 7,0 a 7,8, preparados usando acido metanosulfonico y carbonato de potasio (KHCO3), y se disolvieron de 1 a 5 mg de 3-(2-nitroimidazol-1-il)-2-0-tetrahidropiranil-1-0-toluenosulfonil propanodiol en 1 ml de acetonitrilo y se hicieron reaccionar a 100 °C. La eficiencia del marcaje con [18F]fluoruro se analizo mediante un escaner de radiocromatografia en capa fina (escaner de radio CCF) y despues el compuesto 8 se sintetizo mediante la adicion de 0,5 ml de acido clorhidrico 1 M, seguido de hidrolisis a 100 °C durante 5 minutos. Posteriormente, se anadieron 250 ml de hidroxido de sodio 2 M para la neutralizacion, y despues se anadieron 250 ml de tampon de citrato y se purifico por HPLC.
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Eluyentes
Cantidad de precursor (mg) pH del eluyente Rendimiento por CCF (%)
1
5 7,4 98,76
2
1 7,4 68,30
3
1 7,6 93,60
4
1 7,8 92,41
Ejemplo 4: Preparacion 7 de Organofluoro-18 Compuesto
Sintesis de [—F]fluorotimidina
El proceso de sintesis de [18F]fluorotimidina se muestra en el Esquema 4. El [18F]fluoruro se marco mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1, excepto por que el [18F]fluoruro se eluyo de un soporte de amonio cuaternario usando un eluyente con un pH de 7,4, preparado usando acido metanosulfonico y carbonato de potasio (KHCO3), y se disolvieron 5 mg de (5'-0-DMTr-2'-desoxi-3'-0-nosil-p-D-treo-pentofuranosil)-3-W-BOC-timina en 1 ml de acetonitrilo y se hicieron reaccionar a 100 °C. La eficiencia del marcaje con [18F]fluoruro se analizo mediante un escaner de radiocromatografia de capa fina (escaner de radio CCF) y se midio que la eficiencia de marcaje era del 75,67 %. Despues de la reaccion de marcaje, el compuesto 11 se sintetizo mediante la adicion de 0,5 ml de acido clorhidrico 1 M, seguido de hidrolisis a 100 °C durante 5 minutos. Posteriormente, se anadieron 250 ml de hidroxido de sodio 2 M para la neutralizacion y despues se anadieron 250 ml de tampon de citrato y se purificaron por HPLC.
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Ejemplo 5: Preparacion 8 de Organofluoro-18 Compuesto
Sintesis de [—Flfluorobetabeno
El proceso de sintesis de [—Ffluorobetabeno se muestra en el Esquema 5. El [18F]fluoruro se marco mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1, excepto por que el [18F]fluoruro se eluyo de un apoyo de amonio cuaternario usando un eluyente con un pH de 7,4, preparado usando acido metanosulfonico y carbonato de potasio (KHCO3), y se disolvieron 4 mg de metanosulfonato de (E)-2-(2-(2-(4-(4-(terc-
butoxicarbonil(metil)amino)estiril)fenoxi)etoxi)etoxi)etilo en 1 ml de acetonitrilo y se hicieron reaccionar a 120 °C. La eficiencia de marcaje con [18F]fluoruro se analizo mediante un escaner de radiocromatografia de capa fina (escaner de radio CCF) y se midio que la eficiencia de marcaje era del 75,67 %. Despues de la reaccion de marcaje, el compuesto 17 se sintetizo mediante la adicion de 0,5 ml de acido clorhidrico 1 M, seguido de hidrolisis a 100 °C durante 5 minutos. Posteriormente, se anadieron 250 ml de hidroxido de sodio 2 M para la neutralizacion y despues se purifico por HPLC.
[Esquema 5]
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Ejemplo 6: Preparacion 9 de Organofluoro-18 Compuesto
Sintesis de [—F]fluorobetapir
El proceso de sintesis de [—F]fluorobetapir se muestra en el Esquema 6. El compuesto 20 se sintetizo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1, excepto por que el [18F]fluoruro se eluyo de un soporte de amonio cuaternario usando un eluyente con un pH de 7,4, preparado usando acido metanosulfonico y carbonato de potasio (KHCO3), y se disolvieron 4 mg de metanosulfonato de (E)-2-(2-(2-(4-(4-(terc-
butoxicarbonil(metil)amino)estiril)fenoxi)etoxi)etoxi)etilo en 1 ml de acetonitrilo y se hicieron reaccionar a 120 °C. La eficiencia de marcaje con [18F]fluoruro se analizo mediante un escaner de radiocromatografia de capa fina (escaner de radio CCF) y se midio que la eficiencia de marcaje era del 80,38 %.
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Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la preparacion de un eluyente de [18F]fluoruro adsorbido sobre un soporte de amonio cuaternario, comprendiendo el metodo hacer reaccionar compuestos representados por la Formula 1 y la Formula 2 mediante un metodo que se muestra en el Esquema 1:
    [Formula 1] O
    R1-----S-----OH
    O
    en la que R1 es un grupo alquilo o grupo arilo primario o secundario C1-C10;
    [Formula 2] MX
    en la que M es litio, sodio, potasio, cesio, rubidio o amonio, en la que el amonio es un amonio cuaternario representado por la siguiente Formula 3, y X es un ion hidroxilo, un ion carbonato, un ion bicarbonato, un ion fosfato, un ion difosfato, un ion trifosfato o t-butoxido.
    [Formula 3]
    R2
    R2-----N+—R2
    r2
    en la que R2 es hidrogeno o un grupo alquilo primario o secundario C1-C10.
    [Esquema 1]
    O
    || MX
    R.,-----S-----OH ------------------►
    O
    0
    M+ -O----S-----Rt + XH
    0
    en el que R1, M y X son como se han definido en las Formulas 1 y 2.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el grupo alquilo de Formula 1 es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo clorometilo, un grupo trifluorometilo y un grupo cloroetilo.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el grupo arilo de Formula 1 es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo metilfenilo, un grupo etilfenilo, un grupo clorofenilo, un grupo bromofenilo, un grupo metoxifenilo y un grupo nitrofenilo.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el amonio de Formula 2 se selecciona entre el grupo que consiste en tetrabutilamonio, benciltrimetilamonio, trietilamonio, tributilamonio, dibutilamonio, dihexilamonio, butilamonio y hexilamonio.
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  5. 5. Un eluyente de [18F]fluoruro preparado mediante el metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, teniendo el eluyente un pH de 6-8, que contiene una sal metalica o sal de amonio cuaternario y se adsorbe sobre un soporte de amonio cuaternario.
  6. 6. Un metodo para la preparacion de un [18F]fluoro compuesto organico, comprendiendo el metodo las etapas de:
    (a) eluir un [18F]fluoruro adsorbido sobre un soporte de amonio cuaternario en un reactor usando el eluyente que contiene una sal metalica o sal de amonio cuaternario de la reivindicacion 5;
    (b) retirar el eluyente en el reactor despues de la elucion; y
    (c) hacer reaccionar un haluro de alquilo o sulfonato de alquilo con el [18F]fluoruro eluido en presencia de un disolvente de reaccion.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, en el que el disolvente de reactor es un disolvente aprotico o un disolvente protico.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, en el que el disolvente aprotico es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo, dimetilformamida y dimetilsulfoxido.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 7, en el que el disolvente protico es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en un alcohol primario tal como metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, alcohol n-amflico, alcohol n-hexflico, n-heptanol y n-octanol; un alcohol secundario tal como isopropanol, isobutanol, alcohol isoamflico, 3-pentanol; y un alcohol terciario tal como f-butanol, alcohol f-amflico, 2,3-dimetil-2-butanol, 2-(trifluorometil)-2-propanol, 3-metil-3- pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2-metil-2-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 2,4-dimetil-2-pentanol, 2-metil-2-hexanol, 2- ciclopropil-2-propanol, 2-ciclopropil-2-butanol, 2-ciclopropil-3-metil-2-butanol, 1-metilciclopentanol, 1-etilciclopentanol, 1-propilciclopentanol, 1-metilciclohexanol, 1-etilciclohexanol y 1-metilcicloheptanol.
  10. 10. Un metodo para la preparacion de un [18F]fluoro compuesto organico, comprendiendo el metodo las etapas de:
    (a) eluir un [18F]fluoruro adsorbido sobre un soporte de amonio cuaternario en un reactor usando el eluyente que contiene una sal metalica o sal de amonio cuaternario de la reivindicacion 5; v
    (b) hacer reaccionar un haluro de alquilo o sulfonato de alquilo con el [18F]fluoruro eluido en presencia del eluyente en el reactor despues de la elucion como disolvente de reaccion.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 10, en el que la sal metalica es carbonato de potasio.
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