KR20190105896A

KR20190105896A - 켈릭스 아렌 구조 기반의 상전이 촉매, 이의 제조방법 및 이를 사용한 플루오르화 유기화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR20190105896A
Application number: KR1020180026581A
Authority: KR
Inventors: 김동욱; 강석민; 한혜지
Original assignee: 인하대학교 산학협력단
Priority date: 2018-03-06
Filing date: 2018-03-06
Publication date: 2019-09-18
Also published as: KR102058090B1

Abstract

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 촉매를, 알킬 할라이드 또는 알킬 술폰네이트와; 플루오라이드 염인 포타슘 플로라이드 또는 세슘 플로라이드와 반응시켜 유기 플루오르화 화합물을 제조하는 방법에 사용할 경우,
알칼리 양이온이 크라운 에테르 단과 결합하고, 플루오린 음이온이 하이드록시 단과 수소결합을 하여 알칼리 금속 플로라이드의 이온성 결합을 약화시켜 플루오르화 반응을 촉진할 뿐만 아니라, 부생성물인 알켄의 생성이 현저히 억제되는 효과가 있다.

Description

켈릭스 아렌 구조 기반의 상전이 촉매, 이의 제조방법 및 이를 사용한 플루오르화 유기화합물의 제조방법{Phase transfer catalyst based on calixarene structure, preparation method thereof, and method for producing fluorinated organic compounds using the same}

켈릭스 아렌 구조 기반의 상전이 촉매, 이의 제조방법 및 이를 사용한 플루오르화 유기화합물의 제조방법에 관한 것이다.

플루오르화 유기화합물은 자연에서 많이 존재하지는 않으나, 지난 수십 년간 많은 관심을 받아오고 있다. 플루오린은 약의 효능을 증가시키며, 소수성을 가지고 있으며, 생물학적으로 이용 가능하며, 신체 내의 물질대사에 대해 안정성을 가지고 있어 의약품에 많이 도입되고 있다. 또한, 방사성 동위원소인 ¹⁸F을 포함하고 있는 유기[¹⁸F]플루오르화합물은 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography; PET) 기술 같은 비 침투성 이미징 기술에 방사추적자로써 사용될 수 있기 때문에 많은 관심을 받고 있다.

일반적으로 플루오르화 유기화합물은 하기 반응식 A와 같이, 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트(R-X)와 플루오라이드 염(MF_n)을 이용해 친핵성 치환반응(nucleophilic substitution)을 통해 제조된다.

[반응식 A]

상기 반응식 A에서, R-X로 표시되는 화합물은 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트이며, 이때 할라이드는 F를 제외한 Cl, Br, I으로 구성된 17족 군에서 선택된 것이며, 술폰네이트는 -SO₃R¹² 이며, R¹²는 알킬기 또는 아릴기이다. 이때, 상기 알킬기는 C₁ 내지 C₁₂ 알킬 또는 할로 C₁ 내지 C₁₂ 알킬기가 바람직하고 그의 일례로는 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 이소프로판술포네이트, 클로로메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 클로로에탄술포네이트로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 또한, 상기 아릴기는 페닐기, C₁ 내지 C₄의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C₁ 내지 C₄의 알콕시 페닐기, 또는 니트로페닐기에서 선택되는 것이 바람직하며, 그의 바람직한 일례로는 메틸페닐술포네이트; 에틸페닐술포네이트; 클로로페닐술포네이트, 브로모페닐술포네이트, 메톡시페닐술포네이트 또는 니트로페닐술포닐이다.

플루오린 음이온의 원천으로써, 플루오라이드 염(MF_n)은 리튬, 소듐, 포타슘, 루비듐, 및 세슘을 포함하는 알칼리 금속이 양이온으로서 사용되는 알칼리 금속 플로라이드; 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 및 바륨을 포함하는 알칼리 토금속이 양이온으로서 사용되는 알칼리 토금속 플로라이드가 이용된다.

일반적으로 플루오린의 친핵성 치환 반응은 상전이 촉매를 이용해 진행된다. 대표적으로는 18-crown-6 에테르(ether)를 촉매로 사용하여, 80-90℃의 상대적으로 온화한 조건으로 다양한 플루오르화 화합물을 좋은 수율로 얻었다는 보고가 있다[Liotta, C. L., Harris, H. P. J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 2250.].

하지만, 상기 방법은 많은 제조시간을 요구하고 플루오린 이온의 친핵성이 증가하는 만큼 염기도도 증가하여 하기 반응식 B와 같이 부생성물인 알켄을 다량 생성시키는 문제가 있다.

[반응식 B]

가장 대표적으로 상용화되어 사용되는 상전이 촉매에는 Kryptofix 222가 있다. 양전자단층촬영에 사용되는 가장 대표적인 방사추적자로는 FDG([¹⁸F]-플루오로-2-디옥시-D-글루코오스)가 있는데 Kryptofix 222는 친핵성 플루오르화 반응을 효과적으로 촉진 시켜 짧은 시간에 좋은 수율로 FDG를 제조할 수 있었다는 보고가 있다. 하지만, 상기 방법은 18-crown-6 에테르(ether)를 이용한 방법과 마찬가지로 상기 반응식 B와 같이 부생성물인 알켄을 다량 생성시키는 문제가 있고, 제조단가도 매우 비싼 단점을 갖고 있다.

또한, 알칼리금속 양이온을 추출해 내려는 목적으로 켈릭스 크라운 이오노포어(ionophore)가 연구된바 있다[V. Ramakrishna et al. / Inorganic Chemistry Communications 22 (2012) 85-89]. 이는 삼차원 모양의 구멍(cavity)를 가지고 있어 플루오린 음이온을 알칼리 금속 양이온으로부터 효과적으로 떼어낼 수 있는 능력을 가지고 있다.

최근 발표된 다른 상전이 촉매로는 에틸렌글리콜이 있다. 에틸렌글리콜은 용매로서 사용되었고 18-크라운-6 에테르(ether)와 비슷하게 포타슘 양이온을 잡을 수 있고 두 개의 하이드록시 작용기가 플루오린 음이온과 수소결합을 하여 친핵성을 증가시킬 뿐만 아니라 염기도도 감소시켜 플루오르화 화합물의 수득률을 올릴 수 있다.

알칼리 금속 플로라이드는 이온성 결합이 강하여 유기용매 하에서 친핵성 플루오르화 반응에 좋은 활성을 보이지 못한다. 이를 극복하기 위해 상기 연구들이 진행되어 왔지만 여전히 부생성물을 발생하거나 비용적인 측면에서 한계점을 가지고 있다.

이러한 문제점들을 해결하기 위해,

본 발명자들은 켈릭스 크라운 이오너포어와 에틸렌글리콜을 결합하여 친핵성 플루오르화 반응에 적합한 촉매 또는 첨가제를 제조하였다. 이는 알칼리 금속 양이온을 잡을 수 있는 구멍(cavity)과, 플루오린 음이온과 수소결합을 하여 친핵성을 증가시키고 염기도를 감소시킬 수 있는 에틸렌글리콜 단을 포함하고 있어, 한 가지 촉매에 다양한 기능을 가진 촉매임을 발견하였다. 이 촉매를 알킬 술포네이트와 알칼리금속 플로라이드, 가장 바람직하게는 포타슘 플로라이드 또는 세슘 플로라이드와 반응하여 플루오르화 화합물을 만드는데 촉매 또는 첨가제로 이용할 경우 반응 속도의 증가와 수율의 향상을 가져 왔다.

본 발명의 일 측면에서의 목적은 플루오르화 화합물 제조를 부생성물 생성 없이 촉진할 수 있는 신규한 구조의 촉매를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 신규한 구조의 촉매 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 신규한 구조의 촉매를 사용한 플루오르화 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여,

본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, n은 3 내지 6의 정수이고; m은 1 내지 2의 정수이다.

또한, 본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,

하기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

하기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

하기 화학식 7로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

하기 화학식 9로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;

를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서, l은 4 내지 5의 정수이고; n 및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

나아가, 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 존재하에, 이탈기(Leaving Group, LG)를 갖는 화합물과 플루오라이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 플루오르화 화합물의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 촉매를, 알킬 할라이드 또는 알킬 술폰네이트와; 플루오라이드 염인 포타슘 플로라이드 또는 세슘 플로라이드와 반응시켜 유기 플루오르화 화합물을 제조하는 방법에 사용할 경우,

알칼리 양이온이 크라운 에테르 단과 결합하고, 플루오린 음이온이 하이드록시 단과 수소결합을 하여 알칼리 금속 플로라이드의 이온성 결합을 약화시켜 플루오르화 반응을 촉진할 뿐만 아니라, 부생성물인 알켄의 생성이 현저히 억제되는 효과가 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.

[화학식 1]

이때, 상기 화학식 1에서, n은 3 내지 6의 정수이고; m은 1 내지 2의 정수일 수 있다. 다른 측면에서는, 상기 n이 3의 정수이고; 상기 m이 1의 정수일 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 알킬 할라이드 또는 알킬 술폰네이트와; 플루오라이드 염인 포타슘 플로라이드 또는 세슘 플로라이드와 반응시켜 유기 플루오르화 화합물을 제조하는 방법에 사용할 경우,

알칼리 양이온이 크라운 에테르 단과 결합하고, 플루오린 음이온이 하이드록시 단과 수소결합을 하여 알칼리 금속 플로라이드의 이온성 결합을 약화시켜 플루오르화 반응을 촉진할 뿐만 아니라, 부생성물인 알켄의 생성이 현저히 억제되는 효과를 나타낸다.

[반응식 1]

일 측면에서, 상기 플루오라이드는 [¹⁸F]플루오라이드일 수 있다.

이때, 상기 [¹⁸F]플루오라이드는 [¹⁸F]플루오라이드를 포함하는 플루오라이드 염으로부터 제공될 수 있다. 상기 플루오라이드 염은 리튬, 소듐, 포타슘, 루비듐, 세슘으로 구성되는 알칼리 금속 플루오라이드 염; 마그네슘, 칼슘, 스트론툼 및 바륨으로 구성되는 알카리 토금속 플루오라이드 염; 또는 테트라알킬암모늄 플루오라이드나, 테트라알킬포스포늄 플루오라이드 염 등을 사용할 수 있으나, 공지된 염 형태라면 제한 없이 사용할 수 있다.

상기 플루오라이드 염에 포함된 플루오라이드 음이온은 이온 교환 고체상이 채워진 컬럼 또는 카트리지 내에 포획될 수 있으며, 바람직하게는 QMA (Waters)나 Chromafix (Macherey-Nagel)을 사용하여 포획할 수 있다. 컬럼 또는 카트리지에 포획된 [¹⁸F]플루오라이드를 포함하는 플루오라이드 음이온은 테트라알킬암모늄 염, 테트라알킬포스포늄 염, 크립탄드-포타슘 염에서 선택된 어느 하나가 녹아있는 용액을 카트리지에 흘려주어 용출할 수 있다. 바람직하게는, 테트라부틸암모늄 염 또는 크립토픽스222-포타슘 염에서 선택된 하나가 녹아있는 용액을 카트리지에 흘려주어 용출할 수 있다.

나아가, 상기 이탈기(Leaving Group, LG)는 할로기, 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기(Group)를 포함할 수 있다.

[화학식 2]

상기 화학식 2에서,

R₄는 -H, 비치환 또는 치환된 C_1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 비치환 또는 치환된 C_6-10의 아릴기, 또는 비치환 또는 치환된 C_6-10의 아릴 C_1-4의 알킬기이고,

상기 치환된 알킬기, 아릴기 및 아릴 알킬기는 각각 독립적으로 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬기, 아릴기 및 아릴 알킬기일 수 있다.

바람직하게 상기 화학식 2에서,

R₄는 -H, 비치환 또는 치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 비치환 또는 치환된 페닐기, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C_1-3의 알킬기이고,

상기 치환된 알킬기, 페닐기 및 페닐 알킬기는 각각 독립적으로 C_1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C_1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬기, 페닐기 및 페닐 알킬기일 수 있다.

또한, 상기 할로기는 -Cl, -Br, 또는 -I일 수 있다.

나아가, 상기 반응 시간은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 몇 가지 구체예를 들면 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있고, 1시간 내지 10시간 동안 수행할 수 있고, 1.5시간 내지 6시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 반응 온도는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 몇 가지 구체예를 들면 0 내지 150℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 20 내지 120℃ 온도 범위에서 수행할 수 있고, 40 내지 100℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 제공되는 플루오르화 화합물의 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 Ⅰ과 같다.

[반응식 Ⅰ]

상기 반응식 Ⅰ에서,

R₅-X는 전구체 유기화합물에 해당하며, 친핵성 플루오로화 반응에 사용될 수 있는 임의의 공지된 물질을 모두 포함할 수 있다. X는 상술한 이탈기(Leaving Group, LG)이다.

상기 R₅는 지방족 화합물(aliphatic compound)일 수 있다. 이때, 지방족 화합물이란 고리가 없는 사슬형 화합물, 고리 구조를 갖는 고리형 화합물, 포화 화합물, 불포화 화합물을 모두 포함한다. 하나의 예시로 상기 지방족 화합물은 C_1-100의 유기 화합물일 수 있고, C_1-80의 유기 화합물일 수 있고, C_1-60의 유기 화합물일 수 있고, C_1-40의 유기 화합물일 수 있고, C_1-20의 유기 화합물일 수 있다.

이때, 상기 유기 화합물을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환될 수도 있다.

또한, 상기 유기 화합물을 이루는 하나 이상의 수소 원자가 후술하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있다: 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 카보닐 등. 이때, 상기 치환체는 포화일 수도 있고, 불포화일 수도 있다. 이때 불포화란, 하나 이상의 C=C 결합, 또는 하나 이상의 C≡C 결합을 포함할 경우를 의미하며, C=C 결합과 C≡C 결합을 함께 포함하는 경우도 해당한다.

이하, 상기 각각의 치환체가 의미하는 바를 구체적으로 설명한다.

알킬

C_1-20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_1-15의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등을 몇 가지 구체예로 들 수 있으며 C=C 결합 및/또는 C≡C 결합을 포함하는 불포화 알킬도 포함한다.

뿐만 아니라, 상기 알킬을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환될 수도 있다.

알콕시

"-O-알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬은 상기 정의한 알킬과 동일하다.

사이클로알킬

C_3-15의 사이클로알킬, C_3-10의 사이클로알킬, C_3-8의 사이클로알킬, C_3-7의 사이클로알킬, C_3-6의 사이클로알킬, C_3-5의 사이클로알킬, C_3-4의 사이클로알킬 등을 몇 가지 구체예로 들 수 있으며 C=C 결합 및/또는 C≡C 결합을 포함하는 불포화 사이클로알킬도 포함한다.

아릴

C_6-10의 아릴, C_6-8의 아릴, C₆의 아릴, 나프탈렌, 안트라센 등을 몇 가지 구체예로 들 수 있다.

헤테로사이클로알킬

상술한 사이클로알킬을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 것이 헤테로사이클로알킬에 해당한다.

헤테로아릴

상술한 아릴을 이루는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 것이 헤테로아릴에 해당한다.

사이클로알킬 - 알킬

"-알킬-사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 각각 상기 정의한 알킬 및 사이클로알킬과 동일하다.

아릴- 알킬

"-알킬-아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬 및 아릴은 각각 상기 정의한 알킬 및 아릴과 동일하다.

헤테로사이클로알킬 - 알킬

"-알킬-헤테로사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 상기 정의한 알킬 및 헤테로사이클로알킬과 동일하다.

헤테로아릴 - 알킬

"-알킬-헤테로아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 헤테로아릴 및 알킬은 각각 상기 정의한 알킬 및 헤테로아릴과 동일하다.

사이클로알킬옥시

"-O-사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 사이클로알킬은 상기 정의한 사이클로알킬과 동일하다.

아릴옥시

"-O-아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 아릴은 상기 정의한 아릴과 동일하다.

헤테로사이클로알킬옥시

"-O-헤테로사이클로알킬"로 표현될 수 있으며, 이때 헤테로사이클로알킬은 상기 정의한 헤테로사이클로알킬과 동일하다.

헤테로아릴옥시

"-O-헤테로아릴"로 표현될 수 있으며, 이때 헤테로아릴은 상기 정의한 헤테로아릴과 동일하다.

할로겐은 -F, -Cl, -Br, -I 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고; 히드록시는 -OH를 의미하고; 나이트로는 -NO₂를 의미하고; 나이트릴(시아노)는 -CN을 의미하고; 옥소는 =O를 의미하고; 카보닐은 C=O를 의미한다.

추가적으로, 상술한 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 카보닐 등의 치환체에는,

상술한 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬, 헤테로사이클로알킬-알킬, 헤테로아릴-알킬, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 히드록시, 나이트로, 나이트릴(시아노), 옥소(=O), 카보닐 등의 치환체가 더 치환될 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 플루오르화 화합물의 제조방법으로 제조되는 플루오르화 화합물은 임의의 공지된 물질을 모두 포함할 수 있으나, 바람직하게는 하기 화학식 A, B, C, D, E로 표시되는 화합물일 수 있다.

[화학식 A, [¹⁸F]FP-CIT]

[화학식 B, [¹⁸F]FDG]

[화학식 C, [¹⁸F]FLT]

[화학식 D, [¹⁸F]FMISO]

[화학식 E, [¹⁸F]FC119S]

상기 반응을 수행할 때 유기용매는 성 비양성자성 용매인 아세토니트릴, DMF와 비극성 비양성자성 용매인 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 헵테인, 사이클로 헥세인과 비극성 양성자성 용매인 t-amyl 알코올을 단독으로 사용하거나 조합하여 사용할 수 있다.

또한, 상기 반응을 수행할 때 플루오라이드 염은 이탈기(Leaving Group, LG)를 갖는 화합물인 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트에 대하여, 1.0 내지 10 당량 사용할 수 있고, 3.0 내지 6.0 당량 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 화학식 1로 표기되는 촉매는 m 값에 따라 포타슘 플로라이드와 세슘 플로라이드에 대한 활성이 달라진다. 활성이 좋아지기 위해서는 켈릭스 크라운의 구멍(cavity) 크기가 포타슘 또는 세슘 양이온과 배위결합을 할 만큼 적합해야 한다. 화학식 1로 표기되는 촉매는 m 값이 1 내지 2의 정수이고, 포타슘에 적합하기로는 1 이고 세슘에 적합하기로는 2이다. n 값은 2 내지 5의 정수이다.

본 발명의 촉매는 켈릭스 크라운 단과 에틸렌글리콜 단으로 구성되어 있으며 켈릭스 크라운 단은 포타슘 또는 세슘 양이온과 배위결합을 해 금속 양이온과 플루오린 음이온 사이의 정전기적 인력을 감소시키고, 에틸렌글리콜 단이 가지고 있는 두 개의 하이드록시 단이 플루오린 음이온과 수소결합을 하여 플루오린 음이온의 친핵성을 증가 시키고 염기도를 감소시킬 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.

단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 일 측면에서 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 제한되는 것은 아니다.

< 실시예 A> 촉매의 제조

본 발명에 따른 실시예 A 촉매를 하기 단계 1~4를 통해 제조하였다.

[단계 1]

1. NaOH (120mg, 0.045mmol)를 37% 포르말린 수용액 6.2ml에 녹였다.

2. 상기 반응식에서 출발물질 (10g, 67mmol)을 상기 수용액에 첨가하였다.

3. 노란색 고체가 생성될 때까지, 120℃에서 입구를 연 채로 교반하였다.

4. 상온으로 냉각시킨 후 노란색 고체를 잘게 부수었다.

5. 80ml 페닐 에테르를 첨가하였다.

6. 입구를 연 채로 공기를 흘려주고 증기의 생성이 줄어들 때까지 120℃에서 교반 후 환류 냉각기를 연결하였다.

7. 260℃에서 1.5h 교반하였다.

8. 상온으로 냉각 후 생성물의 석출을 위해 에틸 아세트산 100ml를 넣어주고 30분 교반하였다.

9. 감압 여과를 통해 석출된 생성물을 얻고 아세트산으로 세척하였다.

10. 고압 진공을 통해 남은 용매를 제거하였다.

[단계 2]

1. 2-neck 둥근 바닥 플라스크를 flame dry 하였다.

2. 상기 단계 1에 따라 생성된 화합물(5.8g, 8.97mmol)과 페놀(5g, 53mmol)을 톨루엔 150ml에 첨가하였다.

3. 100℃에서 투명한 용액이 될 때까지 가열하였다.

4. 55℃로 냉각 후 염화알루미늄(9.1g, 68mmol)을 투입하고, 55℃에서 6시간 교반하였다.

5. 0℃에서 5% 염산 수용액 200ml를 투입 후 30분 동안 교반하였다.

6. 수용액층을 톨루엔으로 3번 추출하였다.

7. 무수황산나트륨으로 물을 제거하고, 감압여과를 한 뒤, 톨루엔을 회전증발농축기를 이용해 제거하였다.

8. 생성물의 석출을 위해 메탄올을 과량 첨가하였다.

9. 석출된 생성물을 얻기 위해 감압 여과를 하고 고압 진공에서 남은 용매를 제거하였다.

[단계 3]

1. CH₃CN 15ml에 상기 단계 2에서 생성된 화합물(2.5g, 5.89mmol)과, 반응식 1에서 화학식 8로 표시되는 화합물에 해당하는 화합물(2.96g, 5.89mmol), 그리고 탄산칼륨(814mg, 5.89mmol)을 첨가하였다.

2. 마이크로웨이브 반응기를 이용해 130℃에서 3h 반응시켰다.

3. 회전증발농축기를 이용해 CH₃CN을 제거하였다.

4. 증류수 120ml을 넣고 메틸렌클로라이드 120ml로 3번 추출하였다. 이 과정에서 에멀젼을 없애기 위해서 2% 황산 수용액을 일정량 첨가하였다.

5. 무수황산 나트륨을 이용해 물을 제거 하고 감압여과를 하였다.

6. 유기 용매를 회전증발 농축기를 이용해 제거하였다.

7. 컬럼크로마토그래피(에틸아세트산:헥산 = 1:1)를 이용해 생성물을 분리하였다.

8. 고압진공을 통해 남아있는 용매를 제거한다.

[단계 4]

1. CH₃CN 60ml에 상기 단계 3에서 생성된 화합물 (1g, 1.72mmol), 반응식 1에서 화학식 10으로 표시되는 화합물에 해당하는 화합물(2.09g, 6.86mmol), 그리고 탄산세슘(2.2g, 6.86mmol)을 첨가하였다.

2. 환류냉각기를 연결하고 110℃에서 4일 동안 교반하였다.

3. 회전증발 농축기를 이용해 CH₃CN을 제거하였다.

4. 120ml 증류수를 첨가하였다. 120ml 메틸렌클로라이드로 3번 추출하였다.

6. 유기 용매를 회전증발 농축기를 이용해 제거하였다.

7. 컬럼크로마토그래피(메탄올:메틸렌클로라이드 = 5:95)를 이용해 생성물을 분리하였다.

8. 고압진공을 통해 남아있는 용매를 제거하여, 실시예 A 촉매를 제조하였다.

[실시예 A 촉매 ¹H Data]

[실시예 A 촉매 ¹³C Data]

< 비교예 A> 비교용 촉매 준비 1

상기 비교예 A의 촉매를 구매하여 준비하였다.

Triethylene glycol (SIGMA ALDRICH, CAS 112-27-6, T59455)

< 비교예 B> 비교용 촉매 준비 2

상기 비교예 B의 촉매를 하기 과정을 통해 준비하였다.

1. two-neck 둥근 바닥 플라스크를 flame dry 하였다.

2. DMF 30ml에, 상기 실시예 1, [단계 3]의 생성물인 화합물(반응식 1에서 화학식 9로 표시되는 화합물, 700mg, 1.2mmol)과 수소화나트륨(760mg, 19mmol)를 넣고 상온에서 2h 교반하였다.

3. 0℃에서 아이오딘화 메틸(3.4g, 1.5ml, 24mmol)을 천천히 첨가하였다.

4. 30℃에서 3h 교반하였다.

5. 기포가 생기지 않을 때까지 증류수를 천천히 넣어 반응을 종결시켰다.

6. 수용액층을 에틸아세트산으로 3번 추출하였다.

7. 무수황산나트륨으로 물을 제거 하고 감압여과를 한 뒤 DMF를 회전증발농축기를 이용해 제거하였다.

8. 컬럼 크로마토 그래피(에틸아세트산:헥산=1:1)를 생성물을 분리하였다.

9. 고압진공을 통해 남아있는 용매를 제거하였다.

< 비교예 C> 비교용 촉매 준비 3

상기 비교예 C의 촉매를 구매하여 준비하였다.

Kryptofix® 222 (CAS 23978-09-8, 814925)

< 실시예 1> 유기 플루오르화 화합물의 제조 1

2-(3-메탄술폰닐옥시프로폭시)나프탈렌 (14 ㎎, 0.05 mmol)과 포타슘 플로라이드 (8.7 ㎎, 0.15 mmol), 실시예 A 촉매 (42mg, 0.05mmol)를 CH₃CN 0.2 ㎖의 단일용매에 넣어 반응액을 제조하였다.

상기 반응액을 반응온도 100℃에서 3시간 동안 교반하였고, 금속염을 제거하기 위해, 상기 반응액에 에틸에테르 1 ㎖로 첨가한 후, 여과하고 감압증류기를 이용하여 농축시켰다. 상기 농축액을 핵자기공명으로 분석하여 2-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌의 비율이 88% 임을 확인하였다.

< 실시예 2~9> 유기 플루오르화 화합물의 제조 2~9

용매의 종류, 반응시간을 하기 표 1과 같이 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 실시하였다.

< 비교예 1> 유기 플루오르화 화합물의 제조 1

2-(3-메탄술폰닐옥시프로폭시)나프탈렌 (14 mg, 0.05 mmol)과 루비듐 플로라 이드 (15.7 ㎎, 0.15 mmol), 실시예 A 촉매 (42mg, 0.05mmol)를 톨루엔(toluene) 0.2 ㎖의 단일용매에 넣어 반응액을 제조하였다. 상기 반응액을 반응온도 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다.

그 결과, 포타슘 플로라이드 또는 세슘 플로라이드를 사용하였을 때보다 상대적으로 긴 반응시간이 지난 후에야 플루오르화 화합물이 제조되었다. 이로부터, 알칼리금속 플로라이드의 알칼리 금속 크기에 따라, 실시예 A 촉매가 반응을 촉진시키는 효율이 달라짐을 알 수 있다.

< 비교예 2> 유기 플루오르화 화합물의 제조 2

2-(3-메탄술폰닐옥시프로폭시)나프탈렌 (14 mg, 0.05 mmol)과 소듐 플로라이 드 (6.3 ㎎, 0.15 mmol), 실시예 A 촉매 (42mg, 0.05mmol)를 톨루엔(toluene) 0.2 ㎖의 단일용매에 넣어 반응액을 제조하였다. 상기 반응액을 반응온도 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다.

그 결과, 플루오르화 화합물이 전혀 생성되지 않았으며, 이로부터, 알칼리금속 플로라이드의 알칼리 금속 크기에 따라, 실시예 A 촉매가 반응을 촉진시키는 효율이 달라짐을 알 수 있다.

< 비교예 3~4> 유기 플루오르화 화합물의 제조 3~4

2-(3-메탄술폰닐옥시프로폭시)나프탈렌(14 mg, 0.05 mmol)과 포타슘 플로라이드 (8.7 ㎎, 0.15 mmol); 비교예 A 촉매 (30.5mg, 0.05mmol) 또는 비교예 B 촉매 (15mg, 0.05mmol)를 아세토니트릴(CH₃CN) 0.2 ㎖의 단일용매에 넣어 반응액을 제조하였다. 상기 반응액을 반응온도 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다.

그 결과, 비교예 A 촉매를 사용한 경우에는 47%, 비교예 B 촉매를 사용한 경우에는 2%가 생성되었다. 이로부터, 본 발명의 실시예 A 촉매는, 비교예 A, B가 하나의 분자 내 결합되어 있음에 따라 상대적으로 현저히 우수한 활성을 보일 수 있음을 알 수 있다.

< 비교예 5~6> 유기 플루오르화 화합물의 제조 5~6

촉매의 유무에 따른 플루오르화 반응 효율을 증명하기 위해 촉매 없이 실시예 1과 동일한 방법으로, 하기 표 1에 기재한 용매를 사용하여 실시하였다.

그 결과, 비교예 5, 6 모두 전혀 반응이 진행되지 않았다. 이로부터, 본 발명의 실시예 A 촉매는 플루오르화 반응에 좋은 활성을 보인다는 것을 알 수 있다.

< 비교예 7> 유기 플루오르화 화합물의 제조 7

실시예 A 촉매가 아닌, 비교예 C 촉매를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 플루오르화 반응을 실시하였다.

그 결과, 실시예 A 촉매를 사용한 경우와 플루오르화 화합물 수율은 비슷하였으나, 다량의 부생성물이 B(알켄)으로서 생성되었다. 이로부터, 본 발명의 실시예 A 촉매가 갖고 있는 하이드록시 단이 부생성물 생성을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있다.

상기 실시예 1 내지 9, 비교예 1 내지 7에서 실시한 유기 플루오르화 화합물 제조 조건을 정리하여 하기 표 1에 나타내었다.

	용매	촉매	염	반응온도(℃)	반응시간 (h)	수율
	용매	촉매	염	반응온도(℃)	반응시간 (h)	SM	A	B
실시예 1	CH₃CN	실시예 A	KF	100	3	9	88	3
실시예 2	DMF	실시예 A	KF	100	3	6	75	3
실시예 3	t-amyl alcohol	실시예 A	KF	100	30min	3	97	-
실시예 4	xylene	실시예 A	KF	100	3	-	100	-
실시예 5	benzene	실시예 A	KF	100	3	2	98	-
실시예 6	cyclohexne	실시예 A	KF	100	3	-	100	-
실시예 7	heptane	실시예 A	KF	100	3	-	100	-
실시예 8	toluene	실시예 A	KF	100	2.5	-	100	-
실시예 9	toluene	실시예 A	CsF	100	1.5	-	100	-
비교예 1	toluene	실시예 A	RbF	100	12	6	94	-
비교예 2	toluene	실시예 A	NaF	100	24	100	-	-
비교예 3	CH₃CN	비교예 A	KF	100	3	50	47	3
비교예 4	CH₃CN	비교예 B	KF	100	3	98	2	-
비교예 5	CH₃CN	-	KF	100	3	100	0	0
비교예 6	toluene	-	KF	100	3	100	0	0
비교예 7	CH₃CN	비교예 C	KF	100	3	1	88	10

상기 표 1에 나타난 바와 같이,

본 발명에서 실시예 A를 촉매로 하여 플루오린 공급원으로써 포타슘 플로라이드를 사용한 경우, 유기 플루오르화 화합물인 2-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(A)을 3시간, 가장 바람직하게는 30분 안에 88% 이상의 수율로 얻었다. (실시예1~8)

또한, 플루오린 공급원으로써 포타슘 플로라이드가 아닌 세슘플로라이드를 사용하였을 때에도 2-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(A) 1.5 시간 안에 100% 수율로 얻었다. (실시예 9)

반면에, 비교예 1, 2에서 보듯이 플루오린 공급원으로써 포타슘 또는 세슘 플로라이드가 아닌 루비듐 플로라이드 또는 소듐 플로라이드를 사용했을 때 반응 시간이 상당히 지체되는 것을 확인하였다. 특히 소듐 플로라이드는 2-(3-플루오로프로폭시)나프탈렌(A)이 전혀 생성되지 않았다.

비교예 3, 4에서는 본 발명의 실시예 A 촉매의 효과를 확인하기 위해서, 비교예 A, B를 촉매로 사용해서 플루오르화 반응을 진행해 본 결과, 실시예 A 촉매의 경우보다 활성이 현저히 떨어지는 것을 확인하였다. 이를 통해, 비교예 A, B 촉매가 하나의 분자에 존재하였을 때, 예상치 못하게 좋은 촉매 활성을 나타낼 수 있다는 점을 확인하였다.

비교예 5, 6 에서는 아세토니트릴(CH₃CN), 톨루엔(toluene)을 반응 용매로 하여 촉매 없이 플루오르화 반응을 진행하였다. 상기 반응결과 플루오르화 반응이 전혀 진행되지 않았음을 확인하였다. 이를 통해 본 발명의 실시예 A 촉매의 반응 촉진 효과가 우수함을 확인하였다.

마지막으로, 비교예 7에서는 시중에서 가장 많이 사용되는 비교예 C 촉매를 사용하여 플루오르화 반응을 진행하였다. 실시예 A 촉매를 사용하였을 때와 비교해 보았을 때, 반응 수율은 비슷하나, 알켄 부생성물이 다량 생성되었다. 이를 통해, 실시예 A 촉매는 목적하는 화합물의 높은 수율을 확보할 수 있음과 동시에 부생성물인 알켄의 생성을 현저히 억제할 수 있음을 확인하였다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]

(상기 화학식 1에서,
n은 3 내지 6의 정수이고; 및
m은 1 내지 2의 정수이다).
제1항에 있어서,
상기 n은 3의 정수이고; 및
상기 m은 1의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
하기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
하기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
하기 화학식 7로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
하기 화학식 9로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]

(상기 반응식 1에서,
l은 4 내지 5의 정수이고;
n은 3 내지 6의 정수이고; 및
m은 1 내지 2의 정수이다).
제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 존재하에,
이탈기(Leaving Group, LG)를 갖는 화합물과 플루오라이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 플루오르화 화합물의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 이탈기(Leaving Group, LG)는 할로기, 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기(Group)를 포함하는 것을 특징으로 하는,
플루오르화 화합물의 제조방법.
[화학식 2]

(상기 화학식 2에서,
R₄는 -H, 비치환 또는 치환된 C_1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 비치환 또는 치환된 C_6-10의 아릴기, 또는 비치환 또는 치환된 C_6-10의 아릴 C_1-4의 알킬기이고,
상기 치환된 알킬기, 아릴기 및 아릴 알킬기는 각각 독립적으로 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬기, 아릴기 및 아릴 알킬기이다).
제5항에 있어서,
R₄는 -H, 비치환 또는 치환된 C_1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 비치환 또는 치환된 페닐기, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C_1-3의 알킬기이고,
상기 치환된 알킬기, 페닐기 및 페닐 알킬기는 각각 독립적으로 C_1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C_1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 할로기, 아민기, 나이트로기, 나이트릴기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 알킬기, 페닐기 및 페닐 알킬기인 것을 특징으로 하는,
플루오르화 화합물의 제조방법.
제5항에 있어서,
상기 할로기는 -Cl, -Br, 또는 -I인 것을 특징으로 하는,
플루오르화 화합물의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 플루오라이드는 플루오라이드 염으로부터 제공되는 것을 특징으로 하는,
플루오르화 화합물의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 반응은 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 헵테인, 사이클로 헥세인 및 t-아밀 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매 하에 수행되는 것을 특징으로 하는,
플루오르화 화합물의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 반응은 0 내지 150℃ 온도 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는,
플루오르화 화합물의 제조방법.