ES2746255T3 - Reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico para la fabricación de compuestos radiofármacos - Google Patents

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Djibril Faye
Jean-François Gestin
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que: X- representa un anión, preferiblemente X- representa un anión seleccionado del grupo que comprende haluro, acetato, trifluoroacetato, triflato (Tf), NTf2-, alquilsulfato, sulfonato, tetrafluoroborato (BF4-), tetraarilborato, hexafluorofosfato (PF6-), NO3-, SbF6-, prolinato, hidróxido, sulfato de hidrógeno, tetracloroferrato, tetracloruro de aluminio, perfluorobutilsulfonato, p-toluenosulfonato, formiato y dihidrógeno fosfato; más preferiblemente Xrepresenta BF4-, PF6-, Cl-, Br-, I-, NTf2-, incluso más preferiblemente X- representa BF4-, PF6- o Br-; n representa un número entero que va desde 3 a 10, preferiblemente n representa 4, 5, 6, 7 u 8, más preferiblemente n representa 6; R1 representa un grupo alquilo, una cadena de PEG, preferiblemente R1 representa metilo, etilo, n-butilo; R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo, preferiblemente R2 y R3 son ambos n-butilo; R5 representa H, alquilo o arilo, preferiblemente H, metilo o fenilo; R4 representa: - un vector arilo; o - un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -L-M en el que: L representa un enlace sencillo o un enlazante seleccionado entre arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo o una combinación de los mismos; dichos grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado de oxo, tioxo, hidroxilo, éter, ácido carboxílico, éster, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alquinilo, cicloalquinilo, amina, amida, guanidina, imino, nitro, nitrilo, azida, sulfhidrilo, sulfuro, tioéster, tioéter, sulfito, sulfato, fosfina, fosfito, fosfato, halógeno; dichos grupos están opcionalmente interrumpidos o terminados por -O-, -S-, -NR6- en la que R6 es H o alquilo, o una combinación de los mismos; y opcionalmente, L comprende adicionalmente un residuo de un grupo reactivo a través del cual L está unido a M; M representa: una función reactiva seleccionada entre ácido carboxílico, nitrilo, éster, éster activado, aldehído, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, hidroxilo, fenol, 2-aminofenol, tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1,2,4-triazol-3,5-diona, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo; o un grupo bioactivo seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, heteropéptido, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, monocuerpo, afficuerpo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, avidina, nucleótido, oligonucleótido, microARN, hapteno, aptámero, ligando, enzima, sustrato enzimático, esteroide, hormona, porfirina, neurotransmisores, fármaco simpatomimético, vitamina, fosfonato, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros, nanotubos de carbono y combinaciones de los mismos; dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo; alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; arilheterociclilo; alcoxi; halógeno; nitro; ciano azido; aldehído; boronato; fenilo; CF3; -CH(OH)(CF3); - CH(OCH2OCH3)(CF3); metilendioxi; etilendioxi; SO2NRR', NRR', COOR, CONRR', NRCOR' en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo; en el que cuando R4 es un vector arilo, se selecciona de:**Fórmula**

Description

DESCRIPCION
Reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico para la fabricación de compuestos radiofármacos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que X-, n, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen a continuación. Especialmente, R4 o heteroarilo, dicho grupo tiene propiedades vectoriales o dicho grupo que está sustituido con al menos una función reactiva capaz de reaccionar con un vector o dicho grupo que está sustituido con al menos un sustituyente que tiene propiedades vectoriales.
La invención se refiere además a un procedimiento de fabricación de reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico de fórmula (I). La invención también se refiere a un procedimiento de marcaje para fabricar compuestos halogenados (II), que comprende el uso de reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico de fórmula (I):
Figure imgf000002_0002
Preferiblemente, el halógeno de los compuestos (II) es un radiohalógeno, que conduce a un compuesto radiomarcado (II). Los compuestos radiomarcados (II) obtenidos mediante el procedimiento de marcaje de la invención se pueden usar para marcar vectores, que conducen a radiofármacos (III). Otro aspecto de la invención es un dispositivo para implementar el procedimiento de marcaje de la invención.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades cancerosas se encuentran entre las causas más importantes de mortalidad. Los fármacos radiomarcados, también llamados radiofármacos, juegan un papel importante en el diagnóstico y la terapia del cáncer. Especialmente, la medicina nuclear está abriendo nuevas perspectivas para el diagnóstico y la imagen funcional de los tumores, para su caracterización (fenotipo, proliferación, respuesta al tratamiento) y la de su entorno (vascularización, hipoxia, inflamación, respuesta inmune). Esta caracterización de los tumores conduce a estrategias terapéuticas individualizadas. Los radiofármacos también se usan en terapia, en el que la vectorización y el direccionamiento de radionucleidos que emiten radiaciones alfa o beta permite la terapia locorregional o sistémica.
Los radiofármacos están constituidos por dos entidades: el vector y el radionúclido. Los vectores pueden ser péptidos, anticuerpos o moléculas orgánicas dirigidas a tumores. Se pueden usar diversos radionucleidos, especialmente isótopos radiactivos de halógenos (esto es, radiohalógenos), tales como por ejemplo 125I o 211At.
Astatina-211, debido a sus propiedades de desintegración (semivida: 7.2 horas; Ea: 5.9-7.5 MeV (100%); emisiones de rayos X múltiples 76-92 keV) se considera como uno de los radionucleidos más prometedores para el desarrollo de terapia dirigida con alfa-radionúclidos.
El marcaje de un vector por un radionúclido para formar un radiofármaco se puede realizar ya sea directamente o usando un precursor marcaje que comprende una función reactiva capaz de reaccionar con una función reactiva del vector. Un precursor marcaje comúnmente usado para 211At-marcaje de vectores es succinimidil astatobenzoato (SAB)(esquema 1):
Figure imgf000003_0002
Esquema 1. Mareaje con 211At de vectores usando succinimidil astatobenzoato [SAB;
Entre los métodos que permiten la introducción de un radiohalógeno, especialmente 211At, se usa comúnmente la reacción de halodesmetalación de un compuesto organometálico con una especie electrofílica (esquema 2):
Figure imgf000003_0001
Debido a la alta reactividad del enlace carbono-metal, la reacción de halodesmetalación ocurre rápidamente en condiciones suaves. La rapidez de la reacción permite compuestos radiomarcados con radionúclidos que tienen semividas cortas al tiempo que proporciona actividades altamente específicas.
Entre los compuestos organometálicos apropiados para la reacción de halodesmetalación, los derivados de organoestaño son los más interesantes debido a la debilidad del enlace carbono-estaño, lo que hace del grupo estaño un buen grupo saliente. Además, los precursores de estaño son fácilmente accesibles por métodos de síntesis convencionales a partir de una amplia variedad de compuestos. Especialmente, los procedimientos de marcaje comúnmente usados con radiohalógenos implican derivados del estaño (IV) como tributil estaño o trimetil estaño (Garg et al., Nucl. Med. Biol., 1995, 22(4), 467-473; Vaidyanathan et al., J. Label. Compd Radiopharm., 2007, 50, 177-182). Sin embargo, el uso de este tipo de derivados del estaño libera subproductos difíciles de separar de los productos de interés que conducen a bajas purezas químicas y radioquímicas y a una disminución de los rendimientos de acoplamiento.
Además, se sabe que los compuestos de organoestaño tienen una toxicidad celular importante. Por lo tanto, cualquier contaminación por subproductos estánicos se debe evitar cuando los compuestos se dedican a aplicaciones farmacéuticas o veterinarias. Por estas razones, los procedimientos que implican derivados de estaño habituales están excluidos en la síntesis industrial de compuestos farmacéuticos, a pesar de su interés sintético. Se han desarrollado reactivos de estaño con soporte sólido para eliminar fácilmente el exceso de reactivos de estaño del producto de interés y para superar la contaminación por estaño (WO99/18053; Gifford et al., Bioconj. Chem., 2011,22, 406-412). Para el conocimiento del solicitante, el único ejemplo de radiomarcaje con 211At usando un reactivo de organoestaño sólido soportado fue reportado por Vaidyanathan et al. para la síntesis de 211At-MABG (meta-[211At] Astatobencilguanidina)(Vaidyanathan et al., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 3430-3436):
Figure imgf000004_0001
La síntesis de 211At-MABG se logró con rendimientos aceptables y buena pureza (<1 ppm de estaño). Sin embargo, la duración de la reacción fue bastante larga y la reactividad en soporte sólido no fue óptima. Además, cuando se usan reactivos sólidos soportados, es difícil automatizar el procedimiento de síntesis, mientras que es una práctica común en los procedimientos de radiomarcaje. De hecho, la automatización permite a los manipuladores protegerse de las radiaciones. Además, acelera el manejo y, de este modo, proporciona actividades específicas más altas y se adapta bien al procedimiento de GMP.
Se han realizado recientemente otros intentos para superar los problemas de contaminación por estaño, que conducen, por ejemplo, al uso de organoestaño injertado con fosfonio (Poupon,et al. Org. Lett. 2007, 9, 3591) y otros reactivos de organoestaño modificado (Olofsson et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 4539; Fouquet et al. J. Org. Chem.
1997, 62, 5242; Fouquet et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1995, 2387).
De este modo, existe la necesidad de nuevos reactivos de organoestaño apropiados para la reacción de halodesmetalación para proporcionar compuestos radiomarcados con altas actividades específicas y con una contaminación de estaño limitada, si es que la hay.
En el campo de los reactivos soportados, se propusieron líquidos iónicos para reemplazar los soportes sólidos. Los líquidos iónicos son sales de onio, constituidas por la asociación de un anión y un catión, al menos uno de los cuales es orgánico, dichas sales de onio tienen un punto de fusión por debajo de 100 °C. Los líquidos iónicos más comúnmente usados tienen una estructura catiónica centrada en nitrógeno (tetraalquilamonio, alquilpiridinio, alquilimidazolio), fósforo (fosfonio), azufre (sulfonio), 1,4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano, sulfetanamonio, prolinio, pirrolidinio. Se puede usar una gran diversidad de aniones, tales como, por ejemplo, haluro, acetato, trifluoroacetato, triflato, alquilsulfato, sulfonato, tetrafluoroborato, tetraarilborato, hexafluorofosfato, nitrato, hexafluoroantimonato, prolinato, hidróxido, sulfato de hidrógeno, tetracloroferrato, tetracloruro de aluminio, perfluorobutilsulfonato, ptoluenosulfonato, formiato, dihidrógeno fosfato. El método más simple para intercambiar el anión de un líquido iónico es la metátesis iónica.
En cuanto a los reactivos soportados sobre sólido, los reactivos soportados sobre líquido iónico permiten una separación y purificación simples al final de la reacción, tal como por ejemplo por filtración sobre sílice, por destilación o por extracción. En cuanto a los reactivos no soportados, los reactivos iónicos soportados sobre líquidos permiten realizar reacciones en condiciones homogéneas y, por lo tanto, mejoran la reactividad. Por lo tanto, los reactivos soportados sobre líquido iónico tienen la ventaja de desempeñar un doble papel de soporte y disolvente. Además, en el caso particular de una reacción de halodesmetalación en la que se debe usar una especie de radiohalógeno electrófilo, el líquido iónico puede actuar como un catalizador para su formación o puede mejorar su reactividad (Pavlinac et al., Tetrahedron 2009, 65, 5625-5662; Yadav et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 77-82). El solicitante demostró el interés de los reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico para la reacción de acoplamiento cruzado de Stille, la reducción catalítica de radicales libres de haluros de alquilo y para la aminación reductora libre de disolventes (Vitz et al., Green Chem., 2007, 9, 431-433; Louaisil et al., Eur. J. Org. Chem., 2011, 143-149; Pham et al., Chem. Comm., 2009, 6207-6209; Pham et al., Tet. Lett., 2009, 3780-3782). Sin embargo, hasta donde sabe el solicitante, los reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico nunca se han usado en reacciones de halodesmetalación y mucho menos usando radiohalógenos.
Teniendo en cuenta las ventajas potenciales de los reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico, el solicitante se centró en proporcionar reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico apropiados para la reacción de halogenación, especialmente para la síntesis de compuestos radiohalogenados "libres de estaño". Especialmente, el solicitante pretendía proporcionar reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico de la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en la que X-, n, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen a continuación. Especialmente, R4 representa un grupo arilo o heteroarilo, dicho grupo tiene propiedades vectoriales, o dicho grupo que está sustituido por al menos una función reactiva capaz de reaccionar con un vector o dicho grupo que está sustituido por al menos un sustituyente que tiene propiedades vectoriales.
Además, se pretendía proporcionar un método de fabricación de dichos reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico que sea un método reproducible y un método versátil, adaptable a una gran variedad de sustratos con diversas funciones reactivas o propiedades de vector.
Un método descrito en la técnica anterior para preparar reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico implica una reacción entre la función de cloruro de estanilo en la cadena lateral de un líquido iónico con un reactivo de Grignard (Esquema 4-Louaisil et al., Eur. J. Org. Chem., 2011, 143-149):
Figure imgf000005_0002
En el caso de los reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico de fórmula (I) en la que R4 está sustituido con al menos un sustituyente que tiene propiedades vectoriales, tales sustituyentes bioactivos son sensibles a la degradación. Por lo tanto, las duras condiciones de Grignard no son apropiadas para tal caso.
Otro método descrito en la técnica anterior para preparar reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico implica una reacción de sustitución de un átomo de halógeno en la cadena lateral de un precursor de un líquido iónico, por un derivado de estanil litio (Esquema 5-Vitz et al., Green Chem., 2007, 9, 431-433).
Figure imgf000005_0003
Esquema 5. Reacción de sustitución con un derivado de estanil litio.
A pesar de diversos intentos, el método anterior no permitió obtener reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico de fórmula (I) que comprende una función reactiva. Además, el uso de derivados de litio muy reactivos no es compatible en el caso de reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico que comprenden sustituyentes bioactivos, que son sensibles a la degradación.
El solicitante también intentó adaptar el método del esquema 5 para preparar reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico que tienen una función reactiva sustituyendo el átomo de halógeno en un líquido iónico de cloruro de estanilo por un reactivo de arillitio (Esquema 6).
Sin embargo, el solicitante demostró que la sustitución por un aril litio de un derivado de cloruro de estanilo de líquido iónico no proporciona un reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico que comprende una función reactiva. Especialmente, esto se evidenció con la reacción informada en el esquema 6, en el que no se obtuvo ninguno del compuesto esperado, mientras que el líquido iónico no reactivo solo se recuperó después de la purificación.
Por lo tanto, la mera transposición de lo que se conocía con líquido iónico como soporte de reactivos de organoestaño no es suficiente para proporcionar reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico que comprenden una función reactiva.
Gosmini et al. describió una preparación catalizada por cobalto de arilstannanos funcionalizados no soportados (Gosmini et Périchon, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 216-217). Especialmente, se describió la siguiente reacción:
1) AlilCI [0.3 eq)
CHiCN, CF iCOnH
CoBtj Zn -— ■ ............. - .... ArSt
Figure imgf000006_0001
2) ArBr (leq)
Bû SnCi (U eq)
50DC
Ar = grupo arilo que comprende un sustituyente funcional reactivo
Esquema 7. Preparación catalizada con un cobalto de arllestananos funcionalizados no soportados.
Las condiciones de Gosmini comprenden una primera etapa de activación de polvo de zinc y bromuro de cobalto en presencia de cloruro de alilo y ácido trifluoroacético en acetonitrilo. Luego, los derivados de arilstannano se obtienen en una reacción en un solo recipiente a partir de bromuros o yoduro de arilo, en presencia de cloruro de tributilestanilo, a través de la etapa al derivado de arilzinc.
La mera transposición de las condiciones anteriores de Gosmini a líquido iónico de cloruro de estanilo no permitió obtener los compuestos esperados, incluso menos reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico que comprenden una función reactiva. Incluso con algunas modificaciones de las condiciones, tal como la variación del número de equivalentes o la temperatura de reacción, los compuestos esperados no se han aislado.
Se realizó de este modo un importante trabajo de investigación para explorar sistemáticamente todos los parámetros de la reacción. Especialmente, permitió resaltar que el polvo de zinc muy fino debe usarse y activarse cuidadosamente antes de su uso. Además, el solicitante evidenció que conducir la reacción en presencia de dibromoetano permitió obtener los compuestos esperados de una manera reproducible, incluso para el líquido iónico que comprende una función reactiva.
Por lo tanto, la presente invención proporciona reactivos soportados sobre líquido iónico de fórmula (I) y un procedimiento reproducible y versátil para su preparación.
Los reactivos de fórmula (I) de la invención se pueden usar en una reacción de halodesmetalación, que conduce a compuestos halogenados (II), preferiblemente compuestos radiohalogenados, como se describe en el esquema 8.
1) reactivo Y*
r 4~y *
2) separación
Figure imgf000007_0001
ai)
en el que Y* representa un Patógeno, preferiblemente un raóiolnalógeno
Esquema 8. Esquema general para reacción de halodesmetalación sobre el reactivo CI) que conduce al compuesto halogenado [II)
En una realización, en el compuesto (II) Y* es preferiblemente un radiohalógeno, y el compuesto (II) puede reaccionar con un vector biológico, tal como por ejemplo un anticuerpo, un péptido o una molécula orgánica, para proporcionar un radiofármaco (III) útil en medicina nuclear (esquema 9).
, Vector ,
R4-Y* --------------► Vector-R^-Y*
( I I ) a H )
Esquema 9. Síntesis general de radiofármaco (III) usando el compuesto (II)
En una realización específica, los compuestos (I) de la invención son de fórmula (I"' a) y reaccionan de acuerdo con el esquema 10 para proporcionar el compuesto intermedio (II"' a) que tiene una función reactiva A capaz de reaccionar con la función reactiva B de un vector, que conduce al radiofármaco de fórmula (III"'a).
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Las condiciones de radiomarcaje con radiohalógeno descritas en la técnica no proporcionaron los resultados esperados. Por lo tanto, fue necesario un importante trabajo de investigación para determinar las condiciones apropiadas de radiomarcaje. De este modo, la invención se refiere además a un procedimiento de radiomarcaje que comprende la reacción del reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención con un radiohalógeno.
El compuesto marcaje (II) puede ser un vector radiomarcado o puede reaccionar con un vector, tal como un anticuerpo, un péptido o una molécula orgánica, para proporcionar un radiofármaco (III) útil en medicina nuclear (esquema 9). La función reactiva A del compuesto marcaje (II) y la función reactiva B del vector son funciones reactivas compatibles entre sí para formar un enlace entre el compuesto marcaje (II) y el vector, tal como por ejemplo funciones amina y carboxílicas que conducen a un enlace amida.
Gracias al uso de los reactivos soportados sobre líquido iónico de la invención, la purificación del compuesto mareaje (II) se puede realizar fácilmente con buenos rendimientos, por ejemplo mediante filtración en gel de sílice, destilación o extracción.
Los procedimientos de radiomarcaje se realizan generalmente en dispositivos automatizados para evitar la irradiación y/o contaminación de los manipuladores. Además, los dispositivos automatizados permiten reducir el tiempo de fabricación para obtener actividades específicas más importantes. Las síntesis que usan reactivos soportados sobre líquido iónico se realizan en condiciones homogéneas y con métodos de purificación que presentan la ventaja de ser compatibles con dispositivos automatizados. Las reacciones que usan reactivos no soportados se pueden automatizar, pero requieren sistemas complejos, largos y costosos en los que se debe incluir la unidad de purificación cromatográfica. Las reacciones que usan reactivos sólidos soportados requieren un procedimiento por lotes para cambiar el sustrato sólido.
El solicitante demostró que la unión covalente de derivados de organoestaño en los reactivos soportados sobre líquido iónico (I) de la invención permite limitar, si la hay, la liberación tóxica de estaño cuando estos reactivos se usan en reacciones de halodesmetalación. Especialmente, la cantidad residual de estaño es inferior a 6 ppm, preferiblemente inferior a 3 ppm, en los compuestos halogenados obtenidos usando los reactivos (I) de la invención. En consecuencia, la tasa de contaminación de estaño de los productos halogenados es compatible con aplicaciones farmacéuticas o veterinarias sin más purificación, ya que la cantidad de estaño es muy baja. Además, al evitarse la liberación de estaño, se reduce el impacto ambiental del procedimiento.
El uso de líquido iónico como soporte en lugar de soporte sólido también permite aumentar la velocidad de reacción, especialmente debido a una mejor reactividad en medio homogéneo en comparación con medio heterogéneo. El aumento de la velocidad de reacción fue preponderante más particularmente para radionucleidos de semivida corta y conduce ventajosamente a actividades específicas más altas para compuestos radiomarcados. Además, el uso de reactivos soportados en líquidos iónicos también abre la posibilidad de combinar purificaciones efectivas y rápidas para sistemas de automatización innovadores que incluyen dispositivos microfluídicos.
Por lo tanto, con los reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico (I) de la presente invención, las reacciones se producen rápidamente y la purificación se realiza mediante filtración simple. De este modo, se pueden obtener compuestos radiomarcados con una actividad específica más alta. Esta rapidez de síntesis y purificación es aún más importante con los radionúclidos con semividas cortas, especialmente durante las 7.2 horas de 211At.
Los reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico de la invención muestran las siguientes ventajas adicionales:
- los derivados residuales obtenidos después de la reacción de halogenación y el aislamiento de los compuestos (II) se pueden reciclar;
- los reactivos de organoestaño iónicos (I) y los derivados residuales obtenidos después de la reacción de halogenación y el aislamiento de los compuestos (II) son inodoros y estables a temperatura ambiente.
Por lo tanto, el uso de los reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico (I) de la invención en el procedimiento de halogenación de la invención permite la fabricación de compuestos radiomarcados (II) y (III) que tienen una alta actividad específica, sin contaminación por estaño, para aplicaciones preclínicas y/o clínicas, ya sea en usos farmacéuticos o veterinarios.
Definiciones
En la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
- "Ester activado" se refiere a ésteres en los que el grupo alcoxi es un grupo que retira electrones, preferiblemente OCH2CN, OCH=CH2, OPip, O3Py, ONp, OTcp, OPcp, O-tetrafluorofenilo, OPfp, O-nitrofenilo, OSu (succinimidilo), sulfosuccinimidilo, ONPhth, ODhbt, OBt. Estos grupos están representados en el siguiente esquema:
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- "alquenilo" se refiere a cualquier cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace, de 2 a 12 átomos de carbono, y preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono.
- "alquilo" se refiere a cualquier cadena de hidrocarburo lineal, cíclico o ramificado saturado, con 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo.
- "alquinilo" se refiere a cualquier cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace, de 2 a 12 átomos de carbono, y preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo son etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y sus isómeros, 2-hexinilo y sus isómeros y similares.
- "amina" o "amina primaria" se refiere al grupo -NH2. "amina secundaria" se refiere al grupo -NHR en la que R es diferente de H, preferiblemente un grupo alquilo; "amina terciaria" se refiere al grupo -NRR' en la que R y R' son diferentes de H, preferiblemente representan grupos alquilo.
- "anticuerpo" (Ab) como se usa en este documento incluye anticuerpos monoclonales (mAb), anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Un "fragmento de anticuerpo" comprende una porción de un anticuerpo intacto, preferiblemente la región variable o de unión al antígeno del anticuerpo intacto. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales (véase la Patente de los Estados Unidos No. 5,641,870; Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995]); moléculas de anticuerpos de cadena sencilla, especialmente fragmento variable de cadena sencilla (scFv); y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
- "arilo" se refiere a un sistema mono o policíclico de 5 a 20, y preferiblemente de 6 a 12, átomos de carbono que tienen un único anillo (esto es, fenilo) o múltiples anillos aromáticos fusionados (por ejemplo, naftilo) o unidos covalentemente, en el que al menos un anillo es aromático. El anillo aromático puede incluir opcionalmente uno o dos anillos adicionales (ya sea cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) condensados al mismo. Los ejemplos no limitantes de arilo comprenden fenilo, bifenililo, bifenilenilo, naftalen-1- o-2-ilo, binaftil indenilo, acenaftilenilo, acenaftenilo, fenantrilo, pentalenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, dihidronaftilo, pirenilo. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre sí, entre un grupo hidroxilo; un grupo alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, en particular metilo, etilo, propilo, butilo; un grupo alcoxi; un átomo de halógeno, en particular bromo, cloro y yodo; un grupo nitro; un grupo ciano; un grupo azido; un grupo aldehído; un grupo de boronato; un fenilo; CF3 ; metilendioxi; etilendioxi; SO2 NRR' , NRR', COOR en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo; un segundo grupo arilo que puede estar sustituido como se menciona anteriormente.
- "azidoalquilo" se refiere al término general de alquilo, que comprende grupos cicloalquilo y heterociclilo como se definen en este documento, que tienen la función azido, comúnmente representada como R-N3.
- "azidoarilo" se refiere al término general de arilo, que comprende grupos heteroarilo, como se define en este documento, que llevan la función azido, representada comúnmente como Ar-N3.
- "grupo bioactivo" o "vector" se refiere a una molécula que puede reconocer un tejido objetivo biológico (dependiendo de la patología que se va a tratar o detectar). Preferiblemente, "grupo bioactivo" o "vector" se refiere a biomoléculas, compuestos orgánicos o nanoportadores. Por "biomoléculas", se entiende un anticuerpo o fragmentos del mismo o cualquier construcción de anticuerpo (como minicuerpos o diacuerpos, resultante de la ingeniería de anticuerpos), así como proteínas recombinantes o péptidos sintéticos seleccionados para unir células diana (por ejemplo, pero no limitado a, afficuerpos). Por "compuestos orgánicos" se refiere a compuestos orgánicos que se unen a las células, o compuestos orgánicos transportados por transportadores expresados por las células (por ejemplo, pero sin limitarse a, glucosa, aminoácidos, aminas biogénicas), péptidos que se unen a receptores específicos (por ejemplo, Pero no limitando a receptores de somatostatina, colecistoquinina, neurotensina), aptámeros, haptenos, fármacos. En una realización específica, "vector" se refiere a una pequeña molécula orgánica. Especialmente, este término se puede referir, pero no se limita a biotina, bencilguanidina, dihidroxifenilalanina y sus derivados. Por "nanoportador" se refiere a un compuesto capaz de reconocer las células diana tales como una nanocápsula, un liposoma, un dendrímero o un nanotubo de carbono. Estos nanoportadores pueden estar vinculados si es necesario a ligandos específicos de tumor.
Los grupos bioactivos y objetivos biológicos de interés se ilustran mediante los ejemplos no limitantes a continuación:
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- "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico o policíclico, opcionalmente ramificado, tal como para ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
- "cicloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo cíclico o policíclico, opcionalmente ramificado.
- "cicloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo cíclico o policíclico, opcionalmente ramificado.
- "heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen de 1 a 2 anillos que están condensados o unidos covalentemente, por lo general que contienen de 5 a 6 átomos; al menos uno de los cuales es aromático en el que uno o más átomos de carbono en uno o más de estos anillos se pueden reemplazar por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en la que los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno opcionalmente se puede cuaternizar. Tales anillos se pueden condensar con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de tal heteroarilo, incluyen: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, imidazo [2,1-b][1,3]tiazolilo, tieno[3,2-b] furanilo, tieno [3,2-b] tiofenilo, tieno [2,3-d] [ 1,3] tiazolilo, tieno [2,3-d] imidazolilo, tetrazolo [1,5-a] piridinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, 2,1-bencisoxazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, purinilo, imidazo [1,2-a] piridinilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridina-1(2H)-ilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo. El grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente uno de otro, entre un grupo hidroxilo; un grupo alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, en particular metilo, etilo, propilo, butilo; un grupo alcoxi; un átomo de halógeno, en particular bromo, cloro y yodo; un grupo nitro; un grupo ciano; un grupo azido; un grupo aldehído; un grupo de boronato; un fenilo; CF3; metilendioxi; etilendioxi; SO2NRR' , NRR', COOR en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo.
- "heterociclilo" se refiere a grupos cíclicos no aromáticos, totalmente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros, o que contienen un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno opcionalmente se pueden cuaternizar. Los anillos de heterociclos de múltiples anillos se pueden condensar, formar puente y/o unir a través de uno o más átomos espiro. Los grupos heterocíclicos no limitantes de ejemplo incluyen aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, piperidinilo, azetidinilo, 2-imidazolinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperidinilo, succinimidilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2H-pirrolilo, 1 -pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 4H-quinolizinilo, 2-oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, oxetanilo, tietanilo, 3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidroisoquinolin-3-ilo, tetrahidroisoquinolin- 4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilsulfóxido, tiomorfolin-4-ilsulfona, 1, 3-dioxolanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, 1H-pirrolizinilo, tetrahidro-1,1-dioxotiofenilo, N-formilpiperazinilo y morfolin-4-ilo
- "heteropéptido" se refiere a un péptido que comprende al menos un aminoácido y al menos un bloque de construcción que no es un aminoácido. El término "aminoácido" incluye tanto los isómeros L como D de los aminoácidos naturales y los aminoácidos no naturales. Ejemplos de aminoácidos naturales son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina. Otros aminoácidos incluyen, por ejemplo, norleucina, norvalina, bifenilalanina o fenilalanina sustituida. La parte no aminoácida de ejemplo no limitada del heteropéptido incluye ácido beta-glutámico, beta-alanina, ácido amino benzoico, ácido succínico, ácido oxálico o etilendiamina.
- "enlazante" se refiere a un enlace covalente único o una unidad estructural que comprende series de enlaces covalentes estables, la unidad estructural a menudo incorpora 1-40 átomos de valencia plural seleccionados del grupo que consiste en C, N, O, S y P, que unen covalentemente un función reactiva o grupo bioactivo al grupo arilo o heteroarilo del reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) o de los compuestos (II) o (III) de la invención. El número de átomos valentes plurales en un enlazante puede ser, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 25, 30 o un número mayor hasta 40 o más. Un enlazante puede ser lineal o no lineal; algunos enlazantes tienen cadenas laterales colgantes o grupos funcionales colgantes (o ambos). Ejemplos de tales unidades estructurales colgantes son modificadores de hidrofilia, por ejemplo grupos solubilizantes como, por ejemplo sulfo (-SO3 H o -SO3 -). En una realización, el "enlazante" se compone de cualquier combinación de enlaces carbonocarbono simples, dobles, triples o aromáticos, enlaces carbono-nitrógeno, enlaces nitrógeno-nitrógeno, enlaces carbono-oxígeno y enlaces carbono-azufre. A modo de ejemplo, los enlazantes pueden consistir en una combinación de unidades estructurales seleccionadas entre alquilo, -C(O)NH-, -C(O)O-, -NH-, -S-, -O-, -C(O)-, -S(O)n donde n es 0, 1 o 2; -O-; anillos monocíclicos de 5 o 6 miembros y grupos funcionales colgantes opcionales, por ejemplo sulfo, hidroxi y carboxi.
En el caso en el que el enlazante está unido a un grupo reactivo, el grupo reactivo se puede hacer reaccionar con una sustancia reactiva con el mismo, por lo que el enlazante se une a un grupo bioactivo. En este caso, el enlazante por lo general contiene un residuo del grupo reactivo (tal como por ejemplo el grupo carbonilo de un éster o un grupo triazolo resultante de una reacción de clic entre una azida y un alquino). Por "grupo triazolo" se refiere a la siguiente fracción:
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Otros ejemplos de residuos de residuos de acoplamiento resultantes del acoplamiento entre funciones reactivas son los siguientes:
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- "neurotransmisor" se refiere a productos químicos endógenos que transmiten señales a través de una sinapsis desde una neurona (célula cerebral) a otra neurona 'diana'. Ejemplos de neurotransmisores son: aminoácidos tales como, por ejemplo, glutamato, aspartato, D-serina, ácido y -aminobutírico (GABA) o glicina; monoaminas tales como por ejemplo dopamina (DA), norepinefrina (noradrenalina; NE, NA), epinefrina (adrenalina), histamina o serotonina (SER, 5-HT); trazas de aminas tales como por ejemplo fenetilamina, N-metilfenetilamina, tiramina, 3-yodotironamina, octopamina o triptamina; péptidos tales como, por ejemplo, somatostatina, sustancia P, transcripción regulada de anfetamina y cocaína o péptidos opioides; gasotransmisores tales como, por ejemplo, óxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO) o sulfuro de hidrógeno (H2S); acetilcolina (ACh), adenosina, anandamida. "Fármaco simpatomimético" se refiere a compuestos que imitan los efectos de las sustancias neurotransmisoras del sistema nervioso simpático tales como catecolaminas, epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina), dopamina, etc. Ejemplos de fármacos simpaticomiméticos pueden ser fármacos de acción directa, tales como agonistas a -adrenérgicos, agonistas p -adrenérgicos (tales como por ejemplo salbutamol, fenilefrina, isoproterenol, dobutamina) y agonistas dopaminérgicos (tales como por ejemplo fenoldopam); o fármacos de acción indirecta, tales como MAOI, inhibidores de COMT, estimulantes de liberación e inhibidores de recaptación que aumentan los niveles de catecolaminas endógenas, norepinefrina y bloqueo del transportador de dopamina (tal como, por ejemplo, anfetaminas b, incluida MDMA, efedrina, cocaína).
- "Cadena de PEG" o "cadena de polietilenglicol" se refiere a un oligómero o polímero de óxido de etileno, con una masa molecular inferior a 20,000 g/mol.
- "fosfina protegida" se refiere a un grupo fosfina -PR1 R2 R3 , en la que R1, R2 y R3 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo o incluso un átomo de fósforo (difosfina) en que el par solitario (par de electrones de valencia) del átomo de fósforo está en un enlace dativo, deshabilitando la nucleofilicidad del átomo de fósforo y, por lo tanto, su reactividad hacia el grupo funcional electrófilo; el enlace dativo es escindible en condiciones específicas. Ejemplos de fosfinas protegidas son fosfinaboranos.
- "tiol protegido" se refiere a un grupo tiol -SH en el que el hidrógeno está sustituido con un grupo protector seleccionado por su capacidad de ser escindible en condiciones específicas (condiciones ácidas, por ejemplo), deshabilitando la nucleofilicidad del átomo de azufre, y por lo tanto su reactividad hacia grupos funcionales electrofílicos o la formación de enlaces disulfuro. Ejemplos de tioles protegidos son tioacetato o disulfuro, tal como por ejemplo el grupo 2-piridilditio.
- "función reactiva" se refiere a un grupo capaz de reaccionar con otro grupo químico para formar un enlace covalente, es decir, es reactivo covalentemente bajo condiciones de reacción apropiadas, y generalmente representa un punto de unión para otra sustancia. El grupo reactivo es una unidad estructural en los compuestos de la presente invención que es capaz de reaccionar químicamente con un grupo funcional en un compuesto diferente para formar un enlace covalente. Los grupos reactivos generalmente incluyen nucleófilos, electrófilos y grupos fotoactivables. En una realización preferida, "función reactiva" se refiere a cualquier grupo químico que es reactivo frente a las funciones químicas de un vector (esto es, grupo bioactivo) y, de este modo, permite la formación de un enlace químico estable entre el vector y el precursor radiomarcado. La formación del enlace estable entre el vector y la función reactiva del precursor radiomarcado puede ocurrir en una sola etapa o en una síntesis de múltiples etapas. Según una primera realización, el grupo reactivo puede estar bajo forma desprotegida y, de este modo, se puede usar directamente para reaccionar con el grupo reactivo del vector. Según una segunda realización, el grupo reactivo puede estar bajo forma protegida y, de este modo, se debe desproteger antes de reaccionar con el grupo reactivo del vector. Según una realización, "función reactiva" se puede referir, pero no se limita a funciones reactivas protegidas o no protegidas seleccionadas de ácido carboxílico, nitrilos, ésteres (por ejemplo, pero sin limitarse a ésteres etílicos y metílicos), éster activado (por ejemplo, pero no limitado a, succinimidilo, sulfosuccinimidilo, tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo, ésteres de nitrofenilo), aldehído, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, alcohol (esto es, hidroxilo), éter, fenol, 2-aminofenol, , tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1,2,4-triazol-3,5- diona (PTAD), sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo.
Los ejemplos ilustrativos de tales funciones reactivas son los siguientes:
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- "radiohalógeno" se refiere a un isótopo radioactivo de un átomo de halógeno, preferiblemente 123I, 125I, 131I, 124I, 211At, 76Br, 18F, más preferiblemente 125I, 211At o 18F, más preferiblemente 211At o 18F.
- Y* representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de radiohalógeno. Según una realización específica, Y* representa 125I. Según otra realización específica, Y* representa 211At. Según otra realización específica, Y* representa 18F.
A menos que se indique lo contrario, se llega a la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en este documento nombrando la porción terminal de la funcionalidad seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquilo" se refiere al grupo (arilo)-(alquilo)-.
Descripción detallada
Reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I)
La presente invención se refiere a un reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de fórmula (I)
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en la que:
X- representa un anión, preferiblemente X- representa un anión seleccionado del grupo que comprende haluro, acetato, trifluoroacetato, triflato (Tf), NTf2 - , alquilsulfato, sulfonato, tetrafluoroborato (BF4"), tetraarilborato, hexafluorofosfato (PFa ), NO3", SbF6", prolinato, hidróxido, sulfato de hidrógeno, tetracloroferrato, tetracloruro de aluminio, perfluorobutilsulfonato, p-toluenosulfonato, formiato y dihidrógeno fosfato; más preferiblemente X-representa BF4 ', PFa - , Cl- , Br, I- , NTf2 - , incluso más preferiblemente X' representa BF4 ', PFa - o Br;
n representa un número entero que va desde 3 a 10, preferiblemente n representa 4, 5, 6, 7 u 8, más preferiblemente n representa 6;
R1 representa un grupo alquilo, una cadena de PEG, preferiblemente R1 representa metilo, etilo, n-butilo;
R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo, preferiblemente R2 y R3 son ambos n-butilo; R5 representa H, alquilo o arilo, preferiblemente H, metilo o fenilo;
R4 representa:
- un vector arilo como se define a continuación; o
- un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -L-M en el que:
L representa un enlace sencillo o un enlazante seleccionado entre arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo o una combinación de los mismos;
dichos grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado de oxo, tioxo, hidroxilo, éter, ácido carboxílico, éster, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alquinilo, cicloalquinilo, amina, amida, guanidina, imino, nitro, nitrilo, azida, sulfhidrilo, sulfuro, tioéster, tioéter, sulfito, sulfato, fosfina, fosfito, fosfato, halógeno;
dichos grupos están opcionalmente interrumpidos o terminados por -O-, -S-, -NR6- en la que R6 es H o alquilo, o una combinación de los mismos; y opcionalmente, L comprende adicionalmente un residuo de un grupo reactivo a través del cual L está unido a M;
M representa:
una función reactiva seleccionada de ácido carboxílico, nitrilo, éster, éster activado, aldehído, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, hidroxilo, fenol, 2-aminofenol, tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1,2,4-triazol-3,5-diona, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo; o
un grupo bioactivo seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, heteropéptido, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, monocuerpo, afficuerpo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, avidina, nucleótido, oligonucleótido, microARN, hapteno, aptámero, ligando, enzima, sustrato enzimático, esteroide, hormona, porfirina, neurotransmisores, fármaco simpatomimético, vitamina, fosfonato, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros, nanotubos de carbono y combinaciones de los mismos;
dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo; alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; arilheterociclilo; alcoxi; halógeno nitro; ciano; azido; aldehído; boronato fenilo; CF3 ; -CH(OH)(CF3 ); -CH(OCH2OCH3 )(CF3 ); metilendioxi; etilendioxi; SO2 NRR', NRR', COOR, CONRR', NRCOR' en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo.
Según la invención, el compuesto (I) es tal que:
- cuando n es igual a 6, X‘ es Br, R1 es etilo, R2 y R3 son ambos n-butilo y R5 es H, entonces R4 no es 4-metoxifenilo.
Según la invención, cuando R4 es un vector arilo, R4 es:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Los vectores arilo anteriores corresponden a compuestos que tras el mareaje por un átomo de radiohalógeno conducen a radiofármacos que facilitan loa formación de imágenes y/o terapia nuclear.
Según una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de fórmula (I) es tal que
X- representa un anión, preferiblemente un anión seleccionado del grupo que comprende haluro, acetato, trifluoroacetato, triflato (Tf), alquilsulfato, sulfonato, tetrafluoroborato (BF4), tetraarilborato, hexafluorofosfato (PFa ), NO3 - , SbFa - y derivados de los mismos, más preferiblemente BF4- , PFa - , Cl- , Br- , I- , NTf2 - , más preferiblemente BF4- , PFa - o Br- ;
n representa un número entero que va desde 3 a 10, preferiblemente n es 4, 5, 6, 7 u 8, más preferiblemente n es 6; R1 representa un grupo alquilo, una cadena de PEG, preferiblemente metilo, etilo, n-butilo;
R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo, preferiblemente R2 y R3 son ambos n-butilo; R4 representa un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo, sustituido con uno o más sustituyentes -L-M en el que: L representa un enlazante seleccionado de un enlace sencillo o un grupo seleccionado de arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo;
dichos grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado de oxo, tioxo, hidroxilo, éter, ácido carboxílico, éster, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alquinilo, cicloalquinilo, amina, amida, guanidina, nitro, nitrilo, azida, sulfhidrilo, sulfuro, tioéster, tioéter, sulfito, sulfato, fosfina, fosfito, fosfato; dichos grupos están opcionalmente interrumpidos o terminados por -O-, -S-, -NR6- en la que R6 es H o alquilo, o una combinación de los mismos; y opcionalmente que comprende adicionalmente un residuo de un grupo reactivo a través del cual L está unido a M;
M representa:
un átomo de hidrógeno;
una función reactiva seleccionada de ácido carboxílico, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, carbamato, amida, maleimida, éster tal como por ejemplo éster etílico o metílico, éster activado; alquino alcohol, aldehído, nitrilo, isocianato, isotiocianato, fosfina, fosfina protegida, tiol, tiol protegido, azida, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo;
un grupo bioactivo seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, afficuerpo, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o, diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, dihidroxifenilalanina, nucleótido, oligonucleótido, hapteno, ligando, sustrato enzimático, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros o nanotubos de carbono y derivados y combinaciones de los mismos;
R5 representa H, alquilo o arilo, preferiblemente H, metilo o fenilo.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (Ia)
Figure imgf000034_0001
en la que X', n, R1, R2, R3, R4 son como se definieron anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I)
Figure imgf000034_0002
en la que
X‘, n, R1, R2, R3 y R5 son como se definieron anteriormente;
-L1-M1 y -L2-M2 representan cada uno independientemente -L-M, en la que -L-M es como se definió anteriormente; y R9, R10 y R11 representan cada uno independientemente un grupo seleccionado de hidroxilo; alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; arilheterociclilo; alcoxi; halógeno nitro; ciano azido; aldehido; boronato fenilo; CF3; -CH(OH)(CF3); -CH(OCH2OCH3)(CF3); metilendioxi; etilendioxi; SO2NRR' , NRR', COOR, CONRR' , NRCOR' en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I'a)
Figure imgf000035_0001
en la que X-, n, R1, R2, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, -L1-M1 y -L2-M2 representan cada uno independientemente -L-M, en el que -L-M es como se definió anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I'b)
Figure imgf000035_0002
en la que X‘, n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, -L1-M1 y -L2-M2 representan cada uno independientemente -L-M, en el que -L-M es como se definió anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I'c)
Figure imgf000035_0003
en la que X‘, n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, y R7 representa Boc o H.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I")
Figure imgf000035_0004
en la que
X- , n, R1, R2, R3 , R5 y -L-M son como se definieron anteriormente, y
R9 , R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un grupo seleccionado entre hidroxilo; alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; arilheterociclilo; alcoxi; halógeno nitro; ciano azido; aldehído; boronato fenilo; CF3 ; -CH(OH)(CF3 ); -CH(OCH2OCH3 )(CF3 ); metilendioxi; etilendioxi; SO2 NRR' , NRR', COOR, CONRR' , NRCOR' en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I"a)
Figure imgf000036_0001
en la que X-, n, R1, R2, R3, R5 y -L-M son como se definieron anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I"b)
Figure imgf000036_0002
en la que X‘, n, R1, R2, R3 y -L-M son como se definieron anteriormente.
En una realización, R4 es un grupo arilo o heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -LM en el que M representa una función reactiva A seleccionada de ácido carboxílico, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, carbamato, amida, maleimida, éster tal como por ejemplo éster etílico o metílico, éster activado tal como por ejemplo succinimidilo, sulfosuccinimidilo, tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo o éster nitrofenílico; alquino, hidroxilo, aldehído, nitrilo, isocianato, isotiocianato, fosfina, fosfina protegida, tiol, tiol protegido, azida, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo.
En una realización, R4 es un grupo arilo o heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -LM en el que M representa una función reactiva A seleccionada de ácido carboxílico, nitrilo, éster, éster activado, aldehído, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, hidroxilo, fenol, 2-aminofenol, tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1,2,4-triazol-3,5-diona, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo.
En una realización preferida, R4 es un grupo arilo sustituido con uno o más sustituyentes -L-A, en el que A es como se definió anteriormente. En otra realización preferida, R4 es un grupo arilo sustituido con un sustituyente -L-A, en el que A es como se definió anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I"')
Figure imgf000036_0003
en la que X‘, n, R1, R2, R3, R5, -L-A, R9, R10, R11 y R12 son como se definieron anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I"'a)
Figure imgf000037_0001
en la que X-, n, R1, R2, R3, R5 y -L-A son como se definieron anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I"'b)
Figure imgf000037_0002
en la que X-, n, R1, R2, R3 y -L-A son como se definieron anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I"'c)
Figure imgf000037_0003
en la que X-, n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I"'d)
Figure imgf000037_0004
en la que X‘, n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente; R8 representa H o alquilo, preferiblemente H o metilo; n1 y n2 representan cada uno independientemente 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 2.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I"'e)
Figure imgf000038_0001
en la que X-, n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y R7 representa Boc o H.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es de fórmula (I"'f)
Figure imgf000038_0002
en la que X-, n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente.
En una realización preferida, n es igual a 6, R1 es etilo y R2 y R3 son ambos n-butilo.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico de la invención es uno de los siguientes compuestos:
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0003
en la que X- representa Br-, BF4- o PF6.
Procedimiento de fabricación del reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I)
La presente invención se refiere además a un procedimiento de fabricación de un agente de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) como se definió anteriormente que comprende:
1) hacer reaccionar una mezcla activada de zinc y CoBr2 con un compuesto de fórmula (IV)
R4-Br (IV)
en la que R4 es como se definió anteriormente;
en presencia de dibromoetano,
para proporcionar el derivado de zinc correspondiente;
2) hacer reaccionar el derivado de zinc preparado en la etapa 1) con líquido iónico (V)(Br-),
Figure imgf000040_0001
en la que n, R1, R2, R3 y R5 son como se definieron anteriormente;
para formar el compuesto de fórmula (I)(Br)
Figure imgf000040_0002
en la que n, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente;
3) opcionalmente, una etapa de metátesis para intercambiar Br- a otro contraión X- como se definió anteriormente, para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
Según una realización, el procedimiento de fabricación de la invención es fabricar un agente organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) en el que:
X- representa un anión, preferiblemente un anión seleccionado del grupo que comprende haluro, acetato, trifluoroacetato, triflato (Tf), alquilsulfato, sulfonato, tetrafluoroborato (BF4), tetraarilborato, hexafluorofosfato (PF6- ), NO3 - , SbF6- y derivados de los mismos, más preferiblemente BF4- , PF6- , Cl- , Br- , I- , NTf2 - , más preferiblemente BF4- , PFa - o Br- ;
n representa un número entero que va desde 3 a 10, preferiblemente n es 4, 5, 6, 7 u 8, más preferiblemente n es 6; R1 representa un grupo alquilo, una cadena de PEG, preferiblemente metilo, etilo, n-butilo;
R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo, preferiblemente R2 y R3 son ambos n-butilo; R4 representa un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -L-M en el que: L representa un enlazante seleccionado de un enlace sencillo o un grupo seleccionado de arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo;
dichos grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado de oxo, tioxo, hidroxilo, éter, ácido carboxílico, éster, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alquinilo, cicloalquinilo, amina, amida, guanidina, nitro, nitrilo, azida, sulfhidrilo, sulfuro, tioéster, tioéter, sulfito, sulfato, fosfina, fosfito, fosfato; dichos grupos están opcionalmente interrumpidos o terminados por -O-, -S-, -NR6- en la que R6 es H o alquilo, o una combinación de los mismos; y opcionalmente que comprende adicionalmente un residuo de un grupo reactivo a través del cual L está unido a M;
M representa:
un átomo de hidrógeno;
una función reactiva seleccionada de ácido carboxílico, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, carbamato, amida, maleimida, éster tal como por ejemplo éster etílico o metílico, éster activado; alquino, alcohol, aldehído, nitrilo, isocianato, isotiocianato, fosfina, fosfina protegida, tiol, tiol protegido, azida, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo;
un grupo bioactivo seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, afficuerpo, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o, diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, dihidroxifenilalanina, nucleótido, oligonucleótido, hapteno, ligando, sustrato enzimático, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros o nanotubos de carbono y derivados y combinaciones de los mismos;
R5 representa H, alquilo o arilo, preferiblemente H, metilo o fenilo;
y comprende:
1) hacer reaccionar una mezcla activada de zinc y CoBr2 con un compuesto de fórmula (IV)
R4-Br (IV)
en la que R4 es como se definió anteriormente;
para proporcionar el derivado de zinc correspondiente;
2) hacer reaccionar el derivado de zinc preparado en la etapa 1) con líquido iónico (V)(Br).
Figure imgf000041_0001
en la que n, R1, R2, R3 y R5 son como se definieron anteriormente;
para formar el compuesto de fórmula (I)(Br-)
Figure imgf000042_0001
en la que n, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente;
3) opcionalmente, una etapa de metatesis para intercambiar Br- a otro contraión X- como se definió anteriormente, para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
Según una realización, el zinc usado en el procedimiento de la invención está bajo la forma de polvo de zinc. Según una realización específica, el polvo de zinc tiene un tamaño de partícula igual o inferior a 50 |im, preferiblemente igual o inferior a 30 |im, más preferiblemente igual o inferior a 10 |im.
Según una realización, la activación de zinc y CoBr2 se realiza calentando una mezcla de zinc y CoBr2 al vacío a una temperatura que va desde 150 °C a 250 °C, preferiblemente a aproximadamente 200 °C. Preferiblemente, la activación se realiza durante un período de tiempo que va desde 1 hora a 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. Preferiblemente, la activación se realiza bajo atmósfera de argón.
Según una realización, la formación del derivado de zinc (etapa 1) se realiza en presencia de dibromoetano, preferiblemente en presencia de 0.05 a 0.15 equivalentes de dibromoetano. Según una realización preferida, la etapa 1 se realiza en acetonitrilo. Según una realización, la reacción entre el derivado de zinc y el líquido iónico de fórmula (V)(Br-)(etapa 2) se realiza durante un período de tiempo que va desde 1 hora a 24 horas, preferiblemente durante 18 horas, a una temperatura que va desde temperatura ambiente hasta 100 °C, preferiblemente a temperatura ambiente.
Según una realización, la reacción entre el derivado de zinc y el líquido iónico (V)(Br-)(etapa 2) se realiza en un disolvente orgánico, preferiblemente el disolvente orgánico se selecciona en el grupo que comprende acetonitrilo, THF, DMF. Según una realización preferida, la reacción entre el derivado de zinc y el líquido iónico (V)(Br-) se realiza en THF anhidro y/o acetonitrilo.
Según una realización, la etapa 1 y/o la etapa 2 se realizan en condiciones ácidas, tales como por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético.
Según una realización, la formación del derivado de zinc (etapa 1) se realiza usando polvo de zinc, preferiblemente polvo de zinc activado.
Procesos de radiomarcaje
1) Reacción de halodesmetalación en presencia de reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención
Figure imgf000042_0002
El reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la presente invención se puede usar en una reacción de halodesmetalación en presencia de un reactivo electrófilo que comprende el átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de halógeno radiactivo, más preferiblemente 211At, 125I, 131I, 124I, 123I, 76Br, 18F. El halógeno radioactivo se puede usar isotópicamente puro o como un portador agregado, esto es, en una mezcla con isótopo(s) estable(s).
Según una realización, el reactivo de organoestaño (I) de la invención se usa para la síntesis de compuestos halogenados, preferiblemente para la síntesis de compuestos radiohalogenados.
La invención se refiere así a un procedimiento de marcaje para la fabricación de un compuesto de fórmula (II):
R4-Y*
en la que
Y* representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de radiohalógeno;
R4 representa:
- un vector arilo; o
- un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -L-M en el que:
L representa un enlace sencillo o un enlazante seleccionado entre arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo o una combinación de los mismos;
dichos grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado de oxo, tioxo, hidroxilo, éter, ácido carboxílico, éster, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alquinilo, cicloalquinilo, amina, amida, guanidina, imino, nitro, nitrilo, azida, sulfhidrilo, sulfuro, tioéster, tioéter, sulfito, sulfato, fosfina, fosfito, fosfato, halógeno;
dichos grupos están opcionalmente interrumpidos o terminados por -O-, -S-, -NR6- en la que R6 es H o alquilo, o una combinación de los mismos; y opcionalmente, L comprende adicionalmente un residuo de un grupo reactivo a través del cual L está unido a M;
M representa:
una función reactiva seleccionada de ácido carboxílico, nitrilo, éster, éster activado, aldehído, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, hidroxilo, fenol, 2-aminofenol, tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1,2,4 -triazol-3,5-diona, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo; o
un grupo bioactivo seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, heteropéptido, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, monocuerpo, afficuerpo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, avidina, nucleótido, oligonucleótido, microARN, hapteno, aptámero, ligando, enzima, sustrato enzimático, esteroide, hormona, porfirina, neurotransmisores, fármaco simpatomimético, vitamina, fosfonato, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros, nanotubos de carbono y combinaciones de los mismos;
dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo; alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; arilheterociclilo; alcoxi; halógeno nitro; ciano azido; aldehído; boronato fenilo; CF3 ; -CH(OH)(CF3 ); -CH(OCH2OCH3 )(CF3 ); metilendioxi; etilendioxi; SO2 NRR', NRR', COOR, CONRR', NRCOR' en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo;
dicho procedimiento comprende realizar una halodesmetalación haciendo reaccionar un reactivo electrófilo que comprende halógeno Y*, con un reactivo de organoestaño (I) soportado sobre líquido iónico según la invención. Según una realización, el procedimiento de marcaje de la invención comprende hacer reaccionar un halógeno Y* con un reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I)
Figure imgf000043_0001
en la que:
X‘ representa un anión, preferiblemente un anión seleccionado del grupo que comprende haluro, acetato, trifluoroacetato, triflato (Tf), alquilsulfato, sulfonato, tetrafluoroborato (BF4), tetraarilborato, hexafluorofosfato (PF6- ), NO3 ', SbF6- y derivados de los mismos, más preferiblemente BF4 ', PF6- , Cl- , Br , I- , NTf2 - , más preferiblemente BF4 ', PF6- o Br ;
n representa un número entero que va desde 3 a 10, preferiblemente n es 4, 5, 6, 7 u 8, más preferiblemente n es 6; R1 representa un grupo alquilo, una cadena de PEG, preferiblemente metilo, etilo, n-butilo;
R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo, preferiblemente R2 y R3 son ambos n-butilo; R4 representa un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -L-M en el que: L representa un enlazante seleccionado de un enlace sencillo o un grupo seleccionado de arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo;
dichos grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado de oxo, tioxo, hidroxilo, éter, ácido carboxílico, éster, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alquinilo, cicloalquinilo, amina, amida, guanidina, nitro, nitrilo, azida, sulfhidrilo, sulfuro, tioéster, tioéter, sulfito, sulfato, fosfina, fosfito, fosfato; dichos grupos están opcionalmente interrumpidos o terminados por -O-, -S-, -NR6- en la que R6 es H o alquilo, o una combinación de los mismos; y opcionalmente que comprende adicionalmente un residuo de un grupo reactivo a través del cual L está unido a M;
M representa:
un átomo de hidrógeno;
una función reactiva seleccionada de ácido carboxílico, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, carbamato, amida, maleimida, éster tal como por ejemplo éster etílico o metílico, éster activado; alquino, alcohol, aldehído, nitrilo, isocianato, isotiocianato, fosfina, fosfina protegida, tiol, tiol protegido, azida, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo;
un grupo bioactivo seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, afficuerpo, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o, diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, dihidroxifenilalanina, nucleótido, oligonucleótido, hapteno, ligando, sustrato enzimático, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros o nanotubos de carbono y derivados y combinaciones de los mismos;
R5 representa H, alquilo o arilo, preferiblemente H, metilo o fenilo;
para formar el compuesto de fórmula (II) R4-Y*, en la que R4 es como se describió anteriormente.
En una realización, el halógeno Y* es un radiohalógeno, preferiblemente Y* es un radiohalógeno seleccionado del grupo que comprende 125I, 123I, 131I, 124I, 211At, 76Br, 18F, más preferiblemente Y* es 211At o 1sF.
En una realización, el halógeno Y* es un radiohalógeno, preferiblemente Y* es un radiohalógeno seleccionado del grupo que comprende 125I, 131I, 124I, 211At, 18F, más preferiblemente Y* es 211At.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico usado en el procedimiento de marcaje de la invención es de fórmula (I)
Figure imgf000044_0001
en la que X', n, R1, R2, R3, R5, -L-M, R9, R10, R11 y R12 son como se definieron anteriormente.
En una realización, el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico usado en el procedimiento de marcaje de la invención es de fórmula (I"a)
en la que X-, n, R1, R2, R3, R5 y -L-M son como se definieron anteriormente.
En una realización, el compuesto R4-Y* es de fórmula
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
en la que Y*, -L-M, R9, R10, R11 y R12 son como se definieron anteriormente.
En una realización, el compuesto R4-Y* es de fórmula (II"a)
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0004
en la que Y* y -L-M son como se definieron anteriormente.
La invención se refiere de este modo a un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (II")
Figure imgf000045_0005
en la que Y*, -L-M, R9, R10, R11 y R12 son como se definieron anteriormente
dicho procedimiento que comprende realizar una halodesmetalación haciendo reaccionar un reactivo electrófilo que comprende halógeno Y*, con un reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) para formar el compuesto de fórmula (II").
Según una realización, la invención también se refiere a un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (II"a)
Figure imgf000045_0006
Figure imgf000045_0007
en la que:
Y* representa un halógeno, preferiblemente un radiohalógeno;
L representa un enlazante seleccionado de un enlace sencillo o un grupo seleccionado de arilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo;
dichos grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado de oxo, tioxo, hidroxilo, éter, ácido carboxílico, éster, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alquinilo, cicloalquinilo, amina, amida, guanidina, nitro, nitrilo, azida, sulfhidrilo, sulfuro, tioéster, tioéter, sulfito, sulfato, fosfina, fosfito, fosfato; dichos grupos están opcionalmente interrumpidos o terminados por -O-, -S-, -NR6- en la que R6 es H o alquilo, o una combinación de los mismos; y opcionalmente que comprende adicionalmente un residuo de un grupo reactivo a través del cual L está unido a M;
M representa:
un átomo de hidrógeno;
una función reactiva seleccionada de ácido carboxílico, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, carbamato, amida, maleimida, éster tal como por ejemplo éster etílico o metílico, éster activado; alquino, alcohol, aldehído, nitrilo, isocianato, isotiocianato, fosfina, fosfina protegida, tiol, tiol protegido, azida, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo;
un grupo bioactivo seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, afficuerpo, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o, diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, dihidroxifenilalanina, nucleótido, oligonucleótido, hapteno, ligando, sustrato enzimático, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros o nanotubos de carbono y derivados y combinaciones de los mismos.
que comprende:
hacer reaccionar un halógeno Y* con el compuesto como se definió anteriormente, para formar el compuesto de fórmula (II"a).
Según una realización preferida, en el compuesto (II), M representa una función reactiva, y el procedimiento comprende además una etapa posterior de reacción del compuesto (II) con un vector seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, heteropéptido, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, monocuerpo, afficuerpo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, avidina, nucleótido, oligonucleótido, microARN, hapteno, aptámero, ligando, enzima, sustrato enzimático, esteroide, hormona, porfirina, neurotransmisores, fármaco simpatomimético, vitamina, fosfonato, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros, nanotubos de carbono; dicho vector comprende al menos una función reactiva B; dicha función reactiva B puede reaccionar con la función reactiva del compuesto (II), conduciendo al vector marcado (III).
Según una realización preferida, en el compuesto (II), M representa una función reactiva, y el procedimiento comprende además una etapa posterior de reacción del compuesto (II) con un vector seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, afficuerpo, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o, diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, dihidroxifenilalanina, nucleótido, oligonucleótido, hapteno, ligando, sustrato enzimático, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsula, liposoma, dendrímeros o nanotubos de carbono y derivados y combinaciones de los mismos; dicho vector comprende al menos una función reactiva B; dicha función reactiva B puede reaccionar con la función reactiva del compuesto (II), conduciendo al vector marcado (III).
En una realización, el compuesto R4-Y* es de fórmula (II'")
Figure imgf000046_0001
en la que Y*, L, R9, R10, R11 y R12 son como se definieron anteriormente y A representa una función reactiva seleccionada de una función reactiva seleccionada de ácido carboxílico, nitrilo, éster, éster activado, aldehído, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, hidroxilo, fenol, 2-aminofenol, tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1,2,4-triazol-3,5-diona, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo.
En una realización, el compuesto R4-Y* es de fórmula (II"'a)
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
en la que Y* y L son como se definieron anteriormente y A representa una función reactiva seleccionada de una función reactiva seleccionada de ácido carboxílico, nitrilo, éster, éster activado, aldehído, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, hidroxilo, fenol, 2-aminofenol, tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1,2,4-triazol-3,5-diona, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo.
Según una realización específica, A representa una función reactiva seleccionada de ácido carboxílico, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, carbamato, amida, maleimida, éster tal como por ejemplo éster etílico o metílico, éster activado tal como por ejemplo succinimidilo, sulfosuccinimidilo, tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo o nitrofenilo éster; alquino, alcohol, aldehído, nitrilo, isocianato, isotiocianato, fosfina, fosfina protegida, tiol, tiol protegido, azida, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo.
Reactivo electrófilo para halodesmetalación por Y*
El procedimiento de marcaje de la invención comprende realizar una reacción de halodesmetalación haciendo reaccionar un reactivo electrófilo que comprende halógeno Y* con el líquido iónico de la invención.
En una realización, el reactivo electrófilo implicado en la reacción de halodesmetalación se genera in situ en el medio de reacción a partir de un "reactivo de partida" que comprende halógeno Y*.
Según una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente un radiohalógeno seleccionado del grupo que comprende 18F, 76Br, 125I, 131I, 124I, 123I, 211At, más preferiblemente Y* es 211At. Cuando Y* es un radiohalógeno, el "reactivo de partida" y/o el "reactivo electrófilo" son radiactivos y se pueden producir por irradiación y tratamientos adicionales tales como extracción en fase líquida o sólida, destilación, difusión térmica potencialmente combinada para la recuperación en un disolvente o recuperación en un disolvente luego tratamiento para obtener un residuo seco y/u otro método de purificación. En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 76Br, 125I, 131I, 124I, 211At y el procedimiento de marcaje de la invención necesita la ayuda de un catalizador seleccionado en, pero no limitado a, el grupo de sales de onio.
Según una realización, cuando Y* es bromo, preferiblemente 76Br, el reactivo electrófilo puede ser Br2 (esto es, Br+Br en el que la mitad reacciona).
Según otra realización, cuando Y* es bromo, preferiblemente 76Br, el reactivo electrófilo puede ser una especie que comprende Br (+ I), tal como por ejemplo BrCl.
Según otra realización, cuando Y* es bromo, preferiblemente 76Br, el reactivo electrófilo puede ser una especie que comprende Br (+ I), tal como por ejemplo BrCl, obtenido por oxidación de un "reactivo de partida" que puede ser: - una especie que comprende Br(-I), tal como por ejemplo NH4Br o HBr; o
- una especie que comprende Br (0), tal como por ejemplo Br2; o
- una mezcla de los mismos.
Según una realización, la oxidación del "reactivo de partida" se realiza en presencia de un agente oxidante seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido; en presencia o no de un catalizador.
Según una realización, cuando Y* es bromo, preferiblemente 76Br, el procedimiento de marcaje de la invención puede comprender una etapa de reducción después de la sustitución con estaño soportado por el líquido iónico de la invención. Según una realización, la reducción se puede realizar en presencia de un agente reductor seleccionado de, pero no limitado a metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, cisteína o ditiotreitol.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 76Br, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia de un agente oxidante seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido; en presencia o no de un catalizador.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 76Br, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia o no de un catalizador.
Según una realización, cuando Y* es yodo, preferiblemente 125I, 131I, 124I o 123I, el reactivo electrófilo puede ser I2 (esto es, I+1- en el que la mitad reacciona).
Según otra realización, cuando Y* es yodo, preferiblemente 125I, 131I, 124I o 123I, el reactivo electrófilo puede ser una especie que comprende I(+ I), tal como por ejemplo ICl. Según otra realización, cuando Y* es yodo, preferiblemente 125I, 131I, 124I o 123I, el reactivo electrófilo puede ser una especie que comprende I (+ I), tal como por ejemplo IC1, obtenida por oxidación de un "reactivo de partida" que tal vez:
- una especie que comprende I(-I), tal como por ejemplo Nal; o
- una especie que comprende 1(0), tal como por ejemplo I2; o
- una mezcla de los mismos.
Según una realización, la oxidación del "reactivo de partida" se realiza en presencia de un agente oxidante seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido; en presencia o no de un catalizador.
Según una realización, cuando Y* es yodo, preferiblemente 125I, 131I, 124I o 123I, el procedimiento de marcaje de la invención puede comprender una etapa de reducción después de la sustitución con estaño soportado por el líquido iónico de la invención. Según una realización, la reducción se puede realizar en presencia de un agente reductor seleccionado de, pero no limitado a metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, cisteína o ditiotreitol.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 125I, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia de un agente oxidante seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido; en presencia o no de un catalizador.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 125I, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia o no de un catalizador.
En una realización, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 125I, el procedimiento de marcaje de la invención puede comprender una etapa de reducción después de la sustitución con estaño soportado por el líquido iónico de la invención. Según una realización, la reducción se puede realizar en presencia de un agente reductor seleccionado de metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, cisteína o ditiotreitol.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 131I, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia de un agente oxidante seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido; en presencia o no de un catalizador.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 131I, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia o no de un catalizador.
En una realización, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 131I, el procedimiento de marcaje de la invención puede comprender una etapa de reducción después de la sustitución con estaño soportado por el líquido iónico de la invención. Según una realización, la reducción se puede realizar en presencia de un agente reductor seleccionado de metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, cisteína o ditiotreitol.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 124I, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia de un agente oxidante seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido; en presencia o no de un catalizador.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 124I, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia o no de un catalizador.
En una realización, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 124I, el procedimiento de marcaje de la invención puede comprender una etapa de reducción después de la sustitución con estaño soportado por el líquido iónico de la invención. Según una realización, la reducción se puede realizar en presencia de un agente reductor seleccionado de metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, cisteína o ditiotreitol.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 123I, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia de un agente oxidante seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido; en presencia o no de un catalizador.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 123I, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia o no de un catalizador.
En una realización, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 123I, el procedimiento de marcaje de la invención puede comprender una etapa de reducción después de la sustitución con estaño soportado por el líquido iónico de la invención. Según una realización, la reducción se puede realizar en presencia de un agente reductor seleccionado de metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, cisteína o ditiotreitol.
En relación con la astatina, se debe observar que la forma de la especie que comprende 211At no se conoce bien en la técnica. Puede ser At, At (0) (pero no se determina si está bajo la forma de At o At2 molecular), At+, AtO- AtO+ o un complejo formado por estas especies con disolvente o una mezcla de los mismos. Las composiciones y proporciones de tales mezclas dependen de las condiciones experimentales usadas para producir 211At, tal como por ejemplo el método de extracción, disolventes, aditivos, contaminantes presentes en el disolvente, contenido de humedad, velocidad de radiolisis. Estas especies se describen en Champion J et al, J Phys Chem A.
2013;117(9):1983-90; A. Serov et al., Radiochimica Acta 2011, 99 (9), 593; C. Alliot et al., Radiochim. Acta 2009, 97, 161; O. R. Pozzi et al., J Nucl Med July 2007, 48, 1190; O. R. Pozzi et al., J Nucl Med 2005, 46, 1393; Visser, G. W., Radiochim. Acta 47, 97 (1989); Visser, G. W., Diemer, E. L.: Radiochim. Acta 1983, 33, 145; J. Champion et al., J. Phys. Chem. A 2009, 114, 576.
La formación de complejos entre especies de astatina y disolvente como se describe en Visser, G. W.: Radiochim. Acta 47, 97 (1989); Visser, G. W., Diemer, E. L.: Radiochim. Acta 1983, 33, 145; C. Alliot et al., Radiochim. Acta 2009, 97, 161.
Según una realización, cuando Y* es astatina, preferiblemente 211At, el reactivo electrófilo puede ser At2, (esto es, At+At) en el que la mitad reacciona).
Según una realización, cuando Y* es astatina, preferiblemente 211At, el reactivo electrófilo puede ser una especie que comprende At(+ X), en la que X puede ser igual a 1 (At+) o igual a 3 (AtO+), tal como por ejemplo AtCl, Atl, AtBr, AtNO3, AtClO4, AtSO4Na, AtSo4K, AtOH, AtOCl AtoBr, AtOl o complejos formados por estas especies con disolvente.
Según una realización, cuando Y* es astatina, preferiblemente 211At, el reactivo electrófilo puede ser una especie que comprende At (+ I), tal como por ejemplo AtCl o Atl, obtenido por oxidación de un "reactivo de partida" que puede ser:
- una especie que comprende At(-I), tal como por ejemplo AtNa, AtK o complejos formados por estas especies con disolvente; o
- una especie que comprende At(0), tal como por ejemplo At(0) molecular, At2 o complejos formados por estas especies con disolvente; o
- una mezcla de los mismos.
Según otra realización, cuando Y* es astatina, preferiblemente 211At, el reactivo electrófilo puede ser una especie que comprende At(+lll) AtOCl AtOBr, AtOl, o complejos formados por estas especies con disolvente.
Tales reactivos electrófilos se pueden obtener a partir de "reactivos de partida" que pueden ser:
- una especie que comprende At(-I), tal como por ejemplo AtNa, AtK o complejos formados por estas especies con disolvente; o
- una especie que comprende At(0), tal como por ejemplo At(0), At2 o complejos formados por estas especies con disolvente; o
- una especie que comprende At (+l), tal como por ejemplo AtCl, Atl, AtBr, AtNO3, AtClO4, AtSO4Na, AtSO4K, AtC^Na, AtBr2Na, At^Na, AtONa, AtOK, AtOH o complejos formados por estas especies con disolvente; o
- una mezcla de los mismos.
Según una realización, la oxidación del "reactivo de partida" se realiza en presencia de un agente oxidante seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida (NIS), N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido; dicromato de potasio en presencia o no de un catalizador. Según una realización, cuando Y* es astatina, preferiblemente 211A, el procedimiento de marcaje de la invención puede comprender una etapa de reducción después de la sustitución con estaño soportado por el líquido iónico de la invención. Según una realización, la reducción se puede realizar en presencia de un agente reductor seleccionado de, pero no limitado a metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, cisteína o ditiotreitol.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 211At, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia de un agente oxidante seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido; dicromato de potasio en presencia o no de un catalizador.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 211At, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza en presencia o no de un catalizador.
Según una realización, cuando Y* es flúor, preferiblemente 18F, el reactivo electrófilo puede ser una especie que comprende F(+I), tal como por ejemplo FOAc o F18-selectfluor y sus derivados.
Tales reactivos electrófilos se pueden obtener de un "reactivo de partida" que puede ser:
- una especie que comprende F(-I), tal como por ejemplo KF; o
- una especie que comprende F(0), tal como por ejemplo F2; o
- una mezcla de los mismos.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 18F y el procedimiento de marcaje de la invención necesita la ayuda de un catalizador seleccionado, pero no limitado a, el grupo de complejos de cobre, níquel, paladio y plata.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 18F, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza con o sin catalizador y cualquier especie química incluyendo [18F]F(+I) en su estructura, tales especies se describen, pero no se limitan a, Nyffeler, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 192-212; Yingda et al., JACS, 2013, 135(12), 4648-4651; Stenhagen et al., Chem. Comm., 2013, 49(14), 1386; Eskola et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Im., 2012, 39, (5), 800­ 810; Furuya et al., JACS, 2009, 131(5), 1662-1663; Eskola et al., Nucl. Med. Biol., 2004, 31(1), 103-110; Fischer et al., Forschungszentrum Rossendorf e.V., [Bericht], 1997, 200, 174-176; Namavari et al., Appl. Rad. Isotopes, 1993, 44(3), 527-536; Tius et al., Synth. Comm., 1992, 22(10), 1461-1471; Bryce, Martin et al., Bulletin de la Société Chimique de France, 1986, 939-932; Adam et al., J. Fluorine Chem., 1984, 25 (3), 329-337; US 5510522; WO 2010059943; WO 2001027122; DE 19928911.
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 18F, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza con [18F]F2; con o sin catalizador
En una realización, en el reactivo electrófilo usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 18F, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza con [18F]F‘ en presencia de un oxidante agente seleccionado en, pero no limitado a, el grupo de especies de yodo hipervalente, con o sin catalizador tal como se describe en Geary et al., Chem. Comm., 2013, 49, 9263-9265; Lee et al., JACS., 2012, 134, 17456-17458; Lee et al., Science 2011, 334, 639-642.
En una realización, en el reactivo electrófilo que comprende halógeno Y* usado en el procedimiento de marcaje de la invención, Y* es un radiohalógeno, preferiblemente 18F, y el procedimiento de marcaje de la invención se realiza con [18F]F2 en presencia de, pero no limitado a, sales acetato, perclorato, triflato, sales Selectfluor y sus derivados; con o sin catalizador. Selectfluor se refiere a 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano bis(tetrafluoroborato). En otra realización, el procedimiento de marcaje de la invención se realiza sin agregar un agente oxidante y en presencia de un catalizador. En una realización alternativa, el procedimiento de marcaje de la invención se realiza sin agregar un agente oxidante y en ausencia de catalizador.
En otra realización, se agrega un agente reductor al final de la reacción. La etapa de reducción se realiza en presencia de, pero no limitado a, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, cisteína o ditiotreitol. En otra realización, el procedimiento de marcaje se realiza sin usar un agente reductor.
Según una realización, el compuesto (II) obtenido mediante el procedimiento de mareaje de la invención se separa fácilmente del medio de reacción mediante filtración en un cartucho de sílice, preferiblemente en un cartucho de sílice de fase normal.
Según otra realización, el compuesto (II) obtenido mediante el procedimiento de marcaje de la invención se separa fácilmente del medio de reacción mediante filtración en un cartucho de sílice, preferiblemente en un cartucho de sílice injertado con C18.
Según una realización, el compuesto (II) obtenido por el procedimiento de marcaje de la invención se separa fácilmente del medio de reacción mediante extracción líquido/líquido y se recupera en la fase acuosa.
Según una realización, el compuesto (II) obtenido por el procedimiento de marcaje de la invención se separa fácilmente del medio de reacción mediante extracción líquido/líquido y se recupera en la fase orgánica.
En una realización, el procedimiento de marcaje de la invención comprende las siguientes etapas:
- agregar el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención solubilizado en un disolvente; - agregar un agente oxidante solubilizado en un disolvente; y
- agregar el reactivo Y* solubilizado en un disolvente.
En otra realización, el procedimiento de marcaje de la invención comprende las siguientes etapas:
- agregar el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención solubilizado en un disolvente; y
- agregar el reactivo Y* solubilizado en un disolvente.
En una realización, el disolvente usado en el procedimiento de marcaje de la invención se selecciona de metanol, etanol, acetonitrilo, diisopropiléter, dietiléter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, soluciones acuosas, ácido acético, un líquido iónico o una mezcla de estos disolventes. En una realización, el disolvente usado en el procedimiento de marcaje de la invención se selecciona de metanol, acetonitrilo, diisopropil éter, diclorometano, cloroformo, soluciones acuosas, ácido acético o una mezcla de estos disolventes.
En otra realización, el procedimiento de marcaje de la invención comprende agregar el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención solubilizado en un disolvente y un agente oxidante solubilizado en un disolvente al reactivo Y* (residuo seco).
En otra realización, el procedimiento de marcaje de la invención comprende agregar el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención solubilizado en un disolvente al reactivo Y* (residuo seco).
En una realización preferida, el procedimiento de marcaje de la invención comprende hacer reaccionar un reactivo electrófilo que comprende 211At, con un reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I"'c)
Figure imgf000051_0001
en la que X-, n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente;
para formar astatobenzoato de succinimidilo radiomarcado (SAB) de fórmula [211At] -II-1
Figure imgf000052_0001
En una realización específica, el procedimiento de mareaje de la invención comprende las siguientes etapas:
- agregar un reactivo de partida que comprende astatina-211 solubilizada en metanol;
- agregar N-clorosuccinimida (NCS) solubilizada en metanol/ácido acético (95: 5); y
- agregar el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención solubilizado en metanol/ácido acético (95: 5).
En esta realización, el reactivo de partida que comprende astatina-211 se oxida por NCS para formar el reactivo electrófilo que comprende astatina-211.
En una realización específica, el procedimiento de marcaje de la invención comprende las siguientes etapas:
- agregar el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención solubilizado en metanol/ácido acético (95: 5); y
- agregar el reactivo electrófilo que comprende astatina-211 solubilizado en metanol.
Según una realización, la reacción de marcaje se realiza a una temperatura que va desde 15 °C a 100 °C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo que va desde 1 a 90 minutos, preferiblemente durante 30 minutos.
En una realización preferida, el procedimiento de marcaje de la invención comprende hacer reaccionar un reactivo electrófilo que comprende 125I con un reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I”'c)
Figure imgf000052_0002
en la que X-, n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente;
para formar yodobenzoato de succinimidilo radiomarcado (SIB) de fórmula [125I] -II-1
Figure imgf000052_0003
En una realización específica, el procedimiento de marcaje de la invención comprende las siguientes etapas:
- agregar un reactivo de partida que comprende yodo-125 solubilizado en hidróxido de sodio acuoso (pH 7 a 13); - agregar N-clorosuccinimida NCS solubilizada en metanol/ácido acético (95: 5); y
- agregar el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención solubilizado en metanol/ácido acético (95: 5).
En esta realización, el reactivo de partida que comprende yodo-125 se oxida por NCS para formar el reactivo electrófilo que comprende yodo-125.
En otra realización particular, el procedimiento de marcaje de la invención comprende las siguientes etapas:
- agregar el reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención solubilizado en metanol/ácido acético (95: 5); y
- agregar el reactivo electrófilo que comprende yodo-125 solubilizado en hidróxido de sodio acuoso (pH 7 a 13). 2) Marcaje de un vector para formar un radiofármaco
Cuando los compuestos de fórmula (II)(R4-Y*) obtenidos por el procedimiento de marcaje de la invención comprenden un radiohalógeno y al menos un grupo funcional que tiene propiedades de direccionamiento, se consideran directamente como radiofármacos. Este es especialmente el caso cuando R4 está sustituido con -L-M donde M es un grupo bioactivo.
Cuando los compuestos de fórmula (II)(R4-Y*) obtenidos mediante el procedimiento de marcaje de la invención comprenden un radio halógeno y al menos una función reactiva, se pueden considerar como precursores radiomarcados y se pueden usar como reactivos para marcar un vector para formar un radiofármaco (III) como se representa esquemáticamente a continuación:
Figure imgf000053_0001
Según una realización específica, el reactivo líquido iónico es de fórmula (I'”a), que conduce al compuesto (N”'a) que comprende una función reactiva, que permite el acoplamiento con un vector (esto es, un grupo bioactivo), a través de la reacción con una función reactiva B de dicho vector:
Figure imgf000053_0002
en la que A y B representan funciones reactivas
Según una realización, en el radiofármaco (III"'a), -A-B- representan el residuo de acoplamiento entre la función reactiva A y la función reactiva B.
En una realización, la presente invención se refiere al radiomarcaje de un compuesto de fórmula (I) para formar un compuesto de fórmula (II) que tiene una función reactiva y que acopla el compuesto resultante a un vector para formar un radiofármaco (III) .
En otra realización, la presente invención se refiere al radiomarcaje de un compuesto de fórmula (I) para formar un compuesto de fórmula (II) que tiene una función reactiva protegida y, después de la desprotección de dicha función reactiva, el acoplamiento del compuesto resultante a un vector para formar un radiofármaco (III).
En otra realización, la presente invención se refiere al radiomarcaje de un compuesto de fórmula (I) para formar un compuesto de fórmula (II) que tiene una función reactiva y, después de la activación de dicha función reactiva, el acoplamiento del compuesto resultante a un vector para formar un radiofármaco (III).
El acoplamiento del compuesto (II) al vector se puede realizar métodos bien conocidos por un experto en el arte, y se describen, por ejemplo, en: Wong et al., CRC press 2011 (NY), 604; Benoiton et al. WORk Be NCH EDITION; Basle et al., chemistry & Biology (2010), Volume 17, Issue 3, 213-227; Sletten et al., Angew. Chem. Int. Ed. (2009), 48, 6974-6998; Liu et al. Advanced Drug Delivery Reviews (2008), 60 (12), 1347-1370; Wu et al. Nat Biotechnol 2005, 23:1137-1146; Fritzberg et al., Pharmaceutical Research (1988), 5 (6), 325-334.
Dispositivo automatizado
La presente invención se refiere además a un dispositivo para implementar el procedimiento de mareaje de la invención que comprende al menos un autómata de síntesis que comprende al menos:
- medios de control;
- un sistema de vacío;
- un recipiente de reacción;
- un cartucho de purificación;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, comprendiendo dicho recipiente de almacenamiento el reactivo de organoestaño líquido iónico (I) de la invención;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, dicho recipiente de almacenamiento que contiene un reactivo electrófilo que comprende halógeno Y*, o directamente conectado en el otro extremo a la llegada de un reactivo electrófilo que comprende halógeno Y* o un precursor del mismo (aparato de destilación o línea de producción);
- opcionalmente al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, comprendiendo dicho recipiente de almacenamiento un agente oxidante;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a la parte superior del cartucho de purificación;
- al menos una línea de salida conectada en un extremo al extremo inferior del cartucho de purificación, permitiendo al otro extremo recuperar el compuesto (II) de la invención;
- opcionalmente una línea conectada a una llegada de gas inerte.
Según una realización, el dispositivo para implementar el procedimiento de marcaje de la invención opcionalmente comprende además un calentador y/o una llegada de gas inerte.
En una realización, el dispositivo para implementar el procedimiento de marcaje de la invención comprende además opcionalmente un segundo autómata que incluye al menos:
- medios de control;
- un sistema de vacío;
- un recipiente de reacción;
- un cartucho de purificación;
- al menos una línea de entrada conectada en un extremo a la línea de salida del primer autómata y en el otro extremo al recipiente de reacción para introducir el compuesto (II) de la invención en el segundo autómata;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, comprendiendo dicho recipiente de almacenamiento el vector;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, comprendiendo dicho recipiente de almacenamiento un disolvente acuoso;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a la parte superior del cartucho de purificación;
- al menos una línea conectada en un extremo al extremo inferior del cartucho de purificación, permitiendo el otro extremo recuperar el compuesto (III) de la invención;
- opcionalmente una línea conectada a una llegada de gas inerte.
Según una realización, el segundo autómata comprende además opcionalmente un calentador y/o una llegada de gas inerte.
Un dispositivo que comprende dos autómatas según la invención se representa en la figura 1.
En una realización, las líneas y conexiones son compatibles con el uso de disolvente orgánico, preferiblemente acetato de etilo, heptano, hexano, ciclohexano, acetona, metanol, acetonitrilo, diisopropil éter, diclorometano, cloroformo, ácido acético o una mezcla de los mismos.
Kit de partes
La presente invención se refiere además a un kit que comprende un reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención.
Según una realización, el kit de la invención comprende un reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención y un agente oxidante. En una realización, el agente oxidante se selecciona del grupo que comprende N-clorosucciminida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido, dicromato de potasio, más preferiblemente N-clorosuccinimida. Según una realización, el kit de la invención comprende un reactivo de organoestaño soportado sobre líquido iónico (I) de la invención y un agente oxidante. En una realización, el agente oxidante se selecciona del grupo que comprende N-clorosucciminida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido, más preferiblemente N-clorosuccinimida.
Según una realización, el kit de la invención comprende además una sal de selectfluor, acetato o triflato, más preferiblemente sal de selectfluor.
Según una realización, el kit de la invención comprende además un catalizador metálico.
Según una realización, el kit de la invención comprende además una sal de selectfluor, acetato o triflato y un catalizador metálico.
Según una realización, el kit de la invención comprende además un agente reductor. En una realización, el agente reductor se selecciona de sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, cisteína y ditiotreitol.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un esquema que representa un dispositivo de síntesis que comprende dos autómatas para implementar el procedimiento de marcaje de la invención.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Material
Los reactivos y disolventes disponibles comercialmente se purificaron y secaron, cuando fue necesario, por métodos estándar antes de su uso. Los espectros de RMN 1H (300 MHz), 13C (75 MHz) se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 300 o en un espectrómetro Bruker Avance 400. Los compuestos estudiados se midieron en CDCl3 y los desplazamientos químicos 1H y 13C, informados en ppm, se indicaron a la señal central del disolvente. Los espectros de 13C RMN se registraron con desacoplamiento de protones completo. Los espectros de 119Sn RMN se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400 (149 MHZ) y los cambios químicos se indicaron a tetrametilstannano externo. Las mediciones de espectros de masas de alta resolución se registraron en espectrómetros Waters-Micromass GCT Premier. La cromatografía analítica de capa fina se realizó en placas de gel de sílice 60-F254 pre-recubiertas.
I. Síntesis de líquido iónico.
Figure imgf000055_0001
La síntesis del líquido iónico (V)(Br)-1 se describe en Louaisil et al. Eur. J. Org. Chem. 2011, 143-149.
II Síntesis de reactivos de organoestaño soportados sobre líquido iónico (I)
Método general
Un tubo Schlenk seco se lava con argón y se carga con polvo de zinc (polvo de zinc Aldrich <10 |im, 1.36 g, 20.8 mmol, 5 eq) y bromuro de cobalto (M)(0.095 g, 0.416 mmol, 0.1 eq). La mezcla se activa al vacío a 200 °C, durante 12 h. Se agrega acetonitrilo (3 mL) a la mezcla enfriada bajo atmósfera de argón, luego se agrega 1,2-dibromoetano (0.10 mL) y la solución resultante se agita durante 15 minutos adicionales (se observa desprendimiento de gas y un aumento de la temperatura). Luego se introduce bromuro de arilo (6.36 mmol, 6.3 eq) en la mezcla que se agita a temperatura ambiente, durante 12 h. La solución resultante del reactivo de arilzinc se introduce gota a gota en el líquido iónico (V)(Br)-1 (529 mg, 1.0 mmol, 1 eq) en solución en THF (6 mL). Después de 18 h de agitación 10 a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice y luego se extrae con CH2Cl2 (3 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
1-(6-(dibutil (3-(etoxicarbonil) fenil) estanil) hexil)-3-etil-1H-imidazol-3-ium bromuro I-14 (Br)
Figure imgf000056_0001
El compuesto I-14 (Br) se obtuvo usando el método general descrito anteriormente, usando 3-bromobenzoato de etilo como bromuro de arilo.
Alternativamente, también se usaron las siguientes condiciones. Un tubo Schlenk seco de 50 mL se purgó con argón y se cargó con polvo de zinc (1.36 g, 20.8 mmol, 5 eq) y bromuro de cobalto (II)(0.095 g, 0.419 mmol, 0.1 eq). La mezcla se activó al vacío a 150 °C, durante 4 h. Se añadió acetonitrilo (5 mL) a la mezcla enfriada, luego se agregaron ácido trifluoroacético (0.15 mL) y 1,2-dibromoetano (0.1 mL) y la solución resultante se agitó durante 15 minutos adicionales (se observó un aumento de temperatura). Luego se introdujo 3-bromobenzoato de etilo (1.46 g, 6.36 mmol, 6.3 eq) en la mezcla que se agitó a temperatura ambiente, durante 12 h. La solución resultante de reactivo de arilzinc se introdujo gota a gota en el líquido iónico (V)(Br)-1 (529 mg, 1.0 mmol, 1 eq) en solución en THF (6 mL). Después de 18 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice y luego se extrajo con CH2 Cl2 (3 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2 O 2 a CH2 Ch /MeOH 90:10) para proporcionar el compuesto I-14 (Br-) como un aceite de color amarillo viscoso (450 mg, 70%)
1 H RMN (CDCla ): 8 10.17 (s, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.23 (bs, 1H), 4.48-4.33 (m, 4H), 4.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.61­ 1.47 (m, 9H), 1.42-1.24 (m, 11H), 1.13-1.00 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 13C RMN 75 MHz (CDCla ) 8 (ppm): 166.8, 141.9, 140.6, 136.9, 135.9, 129.4, 128.8, 127.5, 122.0, 121.8, 60.6, 49.8, 45.1, 33.4, 30.0, 28.7, 27.0, 26.3, 25.5, 15.5, 14.4, 13.4, 9.4, 9.3. HRMS (FAB) calculado para C2 s H47 N2 O2 Sn 563.2654 [M-Br]+; encontrado 563.2675.
1-(6-(dibutil (3-(etoxicarbonil) fenil) estanil) hexil)-3-etil-1H-imidazol-3-ium tetrafluoroborato I-14 (BF4 )
Figure imgf000056_0002
El compuesto I-14 (Br-)(50 mg, 0.078 mmol, 1 eq) se disolvió en acetona (4 ml) y se agitó con NaBF4 (17 mg, 0.155 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente, durante 24 h para intercambiar el anión. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el NaBr precipitado y el exceso de NaBF4 y la acetona se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CÍ2 a CH2Cl2/MeOH 95:05 a 90:10) para proporcionar el compuesto I-14 (BF4') como un aceite de color amarillo viscoso (42 mg, 83%).
H RMN (CDCh ): 8 9.26 (s, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.28 (bs, 1H), 4.44-4.30 (m, 4H), 4.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 13H), 1.15-1.03 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 13C RMN 75 MHz (CDCh) 8 (ppm): 167.3, 142.3, 141.0, 137.3, 136.3, 129.7, 129.2, 127.8, 121.9, 121.6, 60.9, 50.2, 45.4, 33.6, 30.1, 29.1, 27.4, 26.6, 25.7, 15.3, 14.4, 13.7, 9.6 (2C). HRMS (FAB) calculado para C2sH47N2O2Sn 563.2654 [M-BF4]+; encontrado 563.2655.
1 -(6-(dibutil (3-(etoxicarbonil) fenil) estanil) hexil)-3-etil-1H-imidazol-3-ium hexafluorofosfato I - 14 (PF6)
Figure imgf000057_0001
El compuesto I-14 (Br-)(150 mg, 0.233 mmol, 1 eq) se disolvió en acetona (4 ml) y se agitó con NaPF6 (78 mg, 0.464 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente, durante 24 h para intercambiar el anión. La mezcla de reacción se filtró y la acetona se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH 90:10) para proporcionar el compuesto I-14 (PF6) como un aceite de color amarillo viscoso (156 mg, 94%).
1H RMN (CDCla): 89.51 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 4.51-4.31 (m, 6H), 1.95-1.77 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 8H), 1.45-1.28 (m, 12H), 1.14-1.06 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 13C RMN 75 MHz (CDCla) 8 (ppm): 167.3, 142.3, 141.0, 137.3, 136.5, 129.7, 129.1, 127.9, 121.8, 121.4, 61.0, 50.4, 45.6, 33.7, 30.2, 29.1, 27.4, 26.6, 25.8, 15.6, 14.4, 13.8, 9.7, 9.6. HRMS (FAB) calculado para C2sH47N2O2Sn 563.2654 [M-PF6]+; encontrado 563.2655.
1-(6-(dibutil (3-carboxifenil) estanil) hexil)-3-etil-1H-imidazol-3-ium bromuro I-2 (Br)
Figure imgf000057_0002
A una solución de 600 mg de compuesto I-14 (Br-)(0.934 mmol, 1 eq) en etanol (5 mL) se agregaron 0.97 mL de una solución acuosa de NaOH (15% p/p). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, luego se calentó a reflujo 2 horas y el etanol se eliminó a presión reducida. El residuo se acidificó con 3 mL de HCl 1 M, y luego se extrajo con CH2O2 (3 X 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto I-2 (Br) se usó sin purificación en la siguiente etapa (520 mg, 90%).
HRMS (FAB) calculado para C26H43N2O2Sn 535.2341 [M-Br]+; encontrado 535.2336.
1-(6-(dibutil(3-(((2,5-dioxopirrolidin-1-il) oxi) carbonil) fenil) estanil) hexil)-3-etil-1H-imidazol-3-io bromuro I-1(Br-)
Figure imgf000057_0003
Una mezcla de compuesto I-14 (Br) (510 mg, 0.83 mmol, 1 eq), N-hidroxisuccinimida (105 mg, 0.913 mol, 1.1 eq.) y DCC (188 mg, 0.913 mol, 1.1 eq) en THF seco (10 mL) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se concentró a presión reducida. El producto correspondiente I-1 (Br) se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2 Cl2 a CH2 Ch /MeOH 98:02 a 90:10) para proporcionar un aceite de color amarillo (371 mg, 63%).
1 H RMN (CDCla ): 8 9.83 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 4.48-4.26 (m, 4H), 2.96 (s, 4H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 7H), 1.38-1.23 (m, 12H), 1.13-1.04 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C RMN 75 MHz (CDCI3) 8 (ppm): 169.7, 162.5, 143.5, 143.1, 138.0, 136.6, 130.1, 128.3, 124.4, 122.2, 121.8, 50.1, 45.4, 33.6, 29.0, 28.2, 27.3, 26.9, 25.9, 20.4, 15.7, 13.8, 13.7, 9.7, 9.6. HRMS (FAB) calculado para C30H46NaO4Sn 632.2505 [M-Br]+; encontrado 632.2522.
1 -(6-(dibutil (3-(((2,5-dioxopirroMdin-1-il)oxi) carbonil) fenil) estanil) hexil)-3-etil-1H-imidazol-3-ium hexafluorofosfato I-1 (PF6)
Figure imgf000058_0001
El compuesto I-1 (Br-) (110 mg, 0.154 mmol, 1eq) se disolvió en acetona (4 ml) y se agitó con NaPF6 (52 mg, 0.308 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente, durante 24 h para intercambiar el anión. La mezcla de reacción se filtró y la acetona se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2 Cl2 a CH2 Cl2/MeOH 90:10) para proporcionar el compuesto I-1(PF6 ) como un aceite de color amarillo viscoso (81 mg, 67%).
1 H RMN (CDCla ): 8 8.59 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.03 (dm, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (dm, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.17 (bs, 1H), 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (s, 4H), 1.82-1.46 (m, 10H), 1.43-1.28 (m, 11H), 1.17-1.07 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H). HRMS (FAB) calculado para C30 H46 Na O4 Sn 632.2505 [M-PF6 ]+ ; encontrado 632.2484.
1 -(6-((4-(aminometil)fenil)dibutilestanil) hexil)-3-etil-1H-imidazol-3-ium bromuro I-4 (Br)
Figure imgf000058_0002
El compuesto I-4 (Br-) se obtuvo usando el método general descrito anteriormente, usando 4-bromofenil) metanamina como bromuro de arilo.
Como alternativa, se obtuvo el compuesto I-4 (Br) según el procedimiento de síntesis del compuesto I-14(Br-) y a partir de (4-bromofenil) metanamina (513 mg, 2.76 mmol, 4.9 eq) y líquido iónico (V)(Br)-1 (300 mg, 0.568 mmol, 1 eq) en THF seco (4 mL). El producto en bruto se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con Et2O para eliminar el exceso luego con CH2Cl2 para proporcionar el compuesto en bruto I-4(Br-) como un aceite de color amarillo viscoso (490 mg).
1H RMN (CDCla): 8 9.89 (s, 1H), 8.26-8.04 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.2 (bs, 1H), 7.19 (bs, 1H), 4.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25-4.12 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.62-1.39 (m, 8H), 1.37-1.20 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.83-0.71 (m, 5H). MALDI calculado para C32H54N3Sn 520.27 [M-Br]+; encontrado 520.50.
1-(6-(dibutil (4-((metilamino) metil) fenil) estanil) hexil)-3-etil-1H-imidazol-3-ium bromuro I-15(Br-)
Figure imgf000058_0003
El compuesto I-15(Br-) se obtuvo usando el método general descrito anteriormente, usando 1-(4-bromofenil)-N-metilmetanamina como bromuro de arilo.
Alternativamente, se obtuvo el compuesto I-15(Br- ) según el procedimiento de síntesis del compuesto I 14 (Br) y a partir de 1-(4-bromofenil)-N-metilmetamina (350 mg, 1.75 mmol, 3.1 eq) y líquido iónico (V)(Br)-1 (300 mg, 0.568 mmol, 1 eq) en THF seco (4 mL). El producto en bruto se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con Et2O para eliminar el exceso y luego con CH2 Cl2 para proporcionar el compuesto I-15 (Br) como un aceite de color amarillo viscoso (350 mg, 92%).
1 H RMN (CDCla ): 8 9.62 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05-3.87 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 8H), 1.38-1.22 (m, 10H), 1.07-0.96 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 13C RMN 75 MHz (CDCla ) 8 (ppm): 136.7, 136.4, 131.6, 130.2, 128.9, 121.8, 121.5, 54.7, 50.2, 45.5, 34.7, 33.1, 30.1, 29.0, 27.3, 26.4, 25.7, 15.5, 13.7, 9.6, 9.5. HRMS (FAB) calculado para C27 H4 s N3 Sn 534.2865 [M-Br]+ ; encontrado 534.2846.
1-(6-(dibutil (4-((metilamino) metil) fenil) estanil) hexil)-3-etil-1H-imidazol-3-ium hexafluorofosfato I-15 (PF6 - )
Figure imgf000059_0001
El compuesto I-15 (Br)(320 mg, 0.522 mmol, 1 eq) se disolvió en acetona (5 ml) y se agitó con NaPF6 (175 mg, 1.04 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente, durante 24 h para intercambio del anión. La mezcla de reacción se filtró; la acetona se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con CH2Cl2 para proporcionar el compuesto en bruto I-15 (PF6‘) como un aceite de color amarillo viscoso (325 mg).
HRMS (FAB) calculado para C27H48NsSn 534.2865 [M-PF6]+; encontrado 534.2874.
III. Reacción de halodesmetalación
125-yoduro
Síntesis de etil 3-[I-125] yodobenzoato [125I] -II-2
Figure imgf000059_0002
A NaI (1 |il, 26 nmol. incluyendo 1.2 pmol (100 kBq) de [I-125] NaI) en NaOH 0.048 M se agregó NCS (8.7 |il, 130 nmol.) en MeOH/AcOH (95/5). La solución se agitó 30 s a 21 °C. Luego se añadió I-14 (PF6-) (20 |il, 130 nmol) en MeOH/AcOH (95/5). Después de 5 minutos de agitación, se obtuvo el yodobenzoato de etilo radioyodado [125I]-II-2 (rendimiento radioquímico del 93% (RCY)). La solución se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se recuperó en 400 |il de éter dietílico. Después de la filtración usando un cartucho de gel de sílice y éter dietílico como eluyente, se obtuvo el producto [125I] -II-2 con una buena pureza radioquímica.
Síntesis de succinimidil 3-[I-125] yodobenzoato [125I] -II-1
Figure imgf000059_0003
A NaI (1 |il, 46.2 pmol (3.5 MBq) de [I-125] NaI) en NaOH 0.048 M se le añadió NCS (8 |il, 130 nmol.) en MeOH/AcOH (95/5). La solución se agitó 30 s a 21 °C. Luego se añadió I-1 (PF6-) (20 |il, 26 nmol) en MeOH/AcOH (95/5). Después de 30 minutos de agitación, se obtuvo el yodobenzoato de succinimidilo radioyodado (rendimiento radioquímico del 67% (RCY)). La solución se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se recuperó en 400 |il de éter dietílico. Después de la filtración usando un cartucho de gel de sílice y éter dietílico como eluyente, el producto se obtuvo con una buena pureza radioquímica. Los volátiles se evaporaron bajo argón y el [125I] -II-1 purificado (comúnmente denominado SIB) se obtuvo como un residuo seco listo para el acoplamiento al vector.
Síntesis de Di-HSGL-BSA-SIB
Se añadió albúmina de suero bovino (40 |il) modificada con aproximadamente 50 residuos de Di-HSGL por BSA (1,5 mg/ml de BSA en solución reguladora de borato pH 8.6 300 mM) al SIB seco obtenido previamente ([125I]-II-1). La solución se agitó 30 min a 21 °C. El BSA radiomarcado se obtuvo con un rendimiento del 54%. El BSA radiomarcado se purificó en un cartucho NAP-5 con una muy buena pureza radioquímica (> 90%). y se controló la inmunoreactividad de los residuos Di-HSGL para IgG 679 (80%).
211-astatina
Síntesis de etil 3-[At-211] astatobenzoato[211At]-II-2
Figure imgf000060_0001
A la astatina (50 |il, 1.5 MBq) en metanol se añadió NCS (2 |il, 30 nmol.) en MeOH/AcOH (95/5). La solución se agitó 30 s a 21 °C. Se agregó I-14(PF6-) (20 |il, 130 nmol) en MeOH/AcOH (95/5). Después de 30 minutos de agitación, se agregaron 2 |il de una solución acuosa de metabisulfito de sodio (20 mg/ml). Se obtuvo el astatobenzoato de etilo [211At]-II-2 (87% RCY). La solución se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se recuperó en 400 |il de éter dietílico. Después de la filtración usando un cartucho de gel de sílice y éter dietílico como eluyente, el producto [211At]-II-2 se obtuvo con una buena pureza radioquímica.
Síntesis de succinimidil 3 [At-211] astatobenzoato [211At]-II-1
Figure imgf000060_0002
A astatina (50 |il, 4.2 MBq) en metanol se le agregó a NCS (2 |il, 6 nmol.) en MeOH/AcOH (95/5). La solución se agitó 30 s a 21 °C. Luego se agregó I-1(PF6")(20 |il, 650 nmol) en MeOH/AcOH (95/5). Después de 30 minutos de agitación, se agregaron 2 |il de una solución acuosa de metabisulfito de sodio (20 mg/ml). Se obtuvo el succinimidil m-astatobenzoato [211At]-II-1_ (78% RCY). La solución se evaporó hasta sequedad y se recuperó en 400 |il de éter dietílico. Después de la filtración usando un cartucho de gel de sílice y como eluyente, se obtuvo el producto [211At]-II-1 (comúnmente denominado SAB) con una buena pureza radioquímica. Los volátiles se evaporaron bajo argón y el SAB purificado se obtuvo como un residuo seco listo para el acoplamiento al vector.
Síntesis de 9E7-SAB
El mAb 9E7 (50 |il, 3.35 mg/ml de 9E7 en solución reguladora de borato pH 8.6 300 mM) se añadió al SAB seco obtenido previamente [211At]-II-1. La solución se agitó 30 min a 21 °C. El 9E7 radiomarcaje se obtuvo con un rendimiento del 76%. El 9E7 radiomarcaje se purificó en un cartucho NAP-5 y se obtuvo con una muy buena pureza radioquímica (> 90%).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000061_0001
en la que:
X- representa un anión, preferiblemente X- representa un anión seleccionado del grupo que comprende haluro, acetato, trifluoroacetato, triflato (Tf), NTf2-, alquilsulfato, sulfonato, tetrafluoroborato (BF4- ), tetraarilborato, hexafluorofosfato (PF6- ), NO3 - , SbF6- , prolinato, hidróxido, sulfato de hidrógeno, tetracloroferrato, tetracloruro de aluminio, perfluorobutilsulfonato, p-toluenosulfonato, formiato y dihidrógeno fosfato; más preferiblemente X-representa BF4- , PF6- , Cl- , Br- , I- , NTf2 - , incluso más preferiblemente X- representa BF4- , PF6- o Br- ;
n representa un número entero que va desde 3 a 10, preferiblemente n representa 4, 5, 6, 7 u 8,
más preferiblemente n representa 6;
R1 representa un grupo alquilo, una cadena de PEG, preferiblemente R1 representa metilo, etilo, n-butilo;
R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo, preferiblemente R2 y R3 son ambos n-butilo; R5 representa H, alquilo o arilo, preferiblemente H, metilo o fenilo;
R4 representa:
- un vector arilo; o
- un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -L-M en el que:
L representa un enlace sencillo o un enlazante seleccionado entre arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo o una combinación de los mismos;
dichos grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado de oxo, tioxo, hidroxilo, éter, ácido carboxílico, éster, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alquinilo, cicloalquinilo, amina, amida, guanidina, imino, nitro, nitrilo, azida, sulfhidrilo, sulfuro, tioéster, tioéter, sulfito, sulfato, fosfina, fosfito, fosfato, halógeno;
dichos grupos están opcionalmente interrumpidos o terminados por -O-, -S-, -NR6- en la que R6 es H o alquilo, o una combinación de los mismos; y opcionalmente, L comprende adicionalmente un residuo de un grupo reactivo a través del cual L está unido a M;
M representa:
una función reactiva seleccionada entre ácido carboxílico, nitrilo, éster, éster activado, aldehído, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, hidroxilo, fenol, 2-aminofenol, tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1,2,4-triazol-3,5-diona, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo; o
un grupo bioactivo seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, heteropéptido, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, monocuerpo, afficuerpo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, avidina, nucleótido, oligonucleótido, microARN, hapteno, aptámero, ligando, enzima, sustrato enzimático, esteroide, hormona, porfirina, neurotransmisores, fármaco simpatomimético, vitamina, fosfonato, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros, nanotubos de carbono y combinaciones de los mismos;
dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo; alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; arilheterociclilo; alcoxi; halógeno; nitro; ciano azido; aldehído; boronato; fenilo; CF3 ; -CH(OH)(CF3 ); -CH(OCH2OCH3 )(CF3 ); metilendioxi; etilendioxi; SO2 NRR', NRR', COOR, CONRR', NRCOR' en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo;
en el que cuando R4 es un vector arilo, se selecciona de:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0003
siempre que
- cuando n es igual a 6, X- es Br, R1 es etilo, R2 y R3 son ambos n-butilo y R5 es H, entonces R4 no es 4­ metoxifenilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (I')
Figure imgf000067_0001
en la que
X- , n, R1, R2, R3 y R5 son como se definen en la reivindicación 1;
-L1-M1 y -L2-M2 representan cada uno independientemente -L-M, en el que -L-M es como se define en la reivindicación 1; y
R9 , R10 y R11 representan cada uno independientemente un grupo seleccionado de hidroxilo; alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; arilheterociclilo; alcoxi; halógeno nitro; ciano azido; aldehído; boronato fenilo; CF3 ; -CH(OH)(CF3 ); -CH(OCH2 OCH3 )(CF3 ); metilendioxi; etilendioxi; SO2 NRR', NRR', COOR, CONRR', NRCOR' en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, de fórmula (I")
Figure imgf000067_0002
en la que
X‘ , n, R1, R2, R3 , R5 y -L-M son como se definen en la reivindicación 1; y
R9 , R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un grupo seleccionado de hidroxilo; alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; arilheterociclilo; alcoxi; halógeno nitro; ciano azido; aldehído; boronato fenilo; CF3 ; -CH(OH)(CF3 ); -CH(OCH2OCH3 )(CF3 ); metilendioxi; etilendioxi; SO2 NRR' , NRR', COOR, CONRR' , NRCOR' en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de fórmula (I'")
Figure imgf000068_0001
en la que
X-, n, R1, R2, R3, R5 y L son como se definen en la reivindicación 1;
R9, R10, R11 y R12 son como se definen en la reivindicación 3; y
A representa una función reactiva seleccionada entre ácido carboxílico, nitrilo, éster, éster activado, aldehido, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, hidroxilo, éter, fenol, 2-aminofenol, tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1 2,4-triazol-3,5-diona, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo.
5. Procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende:
1) hacer reaccionar una mezcla activada de zinc y CoBr2 con un compuesto de fórmula (IV)
R4-Br (IV)
en la que R4 es como se define en la reivindicación 1;
en presencia de dibromoetano,
para proporcionar el derivado de zinc correspondiente;
2) hacer reaccionar el derivado de zinc preparado en la etapa 1) con líquido iónico (V)(Br-),
Figure imgf000068_0002
en la que n, R1, R2, R3 y R5 son como se definen en la reivindicación 1;
para formar el compuesto de fórmula (I)(Br-)
en la que n, R1, R2, R3, R4y R5 son como se definen en la reivindicación 1;
3) opcionalmente, una etapa de metatesis para intercambiar Br- a otro contraión X- como se define en la reivindicación 1, para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
6. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (II)
R4-Y*
en la que
Y* representa un halógeno, preferiblemente un radiohalógeno; y
R4 representa:
- un vector arilo como se define en la reivindicación 1; o
- un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -L-M en el que:
L representa un enlace sencillo o un enlazante seleccionado entre arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo o una combinación de los mismos;
dichos grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo seleccionado de oxo, tioxo, hidroxilo, éter, ácido carboxílico, éster, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterociclilo, alquinilo, cicloalquinilo, amina, amida, guanidina, imino, nitro, nitrilo, azida, sulfhidrilo, sulfuro, tioéster, tioéter, sulfito, sulfato, fosfina, fosfito, fosfato, halógeno;
dichos grupos están opcionalmente interrumpidos o terminados por -O-, -S-, -NR6- en la que R6 es H o alquilo, o una combinación de los mismos; y opcionalmente, L comprende adicionalmente un residuo de un grupo reactivo a través del cual L está unido a M;
M representa:
una función reactiva seleccionada entre ácido carboxílico, nitrilo, éster, éster activado, aldehido, acetal, cetona, cetal, alquino, azida, alqueno, dieno, maleimida, maleimida protegida, hidroxilo, fenol, 2-aminofenol, tiol, tioéster, tioéter, tiosulfonato, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, alcoxiamina, anilina, amida, fosfina, fosfato de alquilo, isocianatos, isotiocianatos, hidrazida, hidrazina, éster de tosilato, vinilsulfona, carbamato, éster de carbonato, 4-fenil-1,2,4-triazol-3,5-diona, sulfuro, azidoalquilo y azidoarilo; o
un grupo bioactivo seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, heteropéptido, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, monocuerpo, afficuerpo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, un minicuerpo o diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, avidina, nucleótido, oligonucleótidos, microARN, hapteno, aptámero, ligando, enzima, sustrato enzimático, esteroide, hormona, porfirina, neurotransmisores, fármaco simpatomimético, vitamina, fosfonato, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros, nanotubos de carbono y combinaciones de los mismos;
dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo; alquilo lineal, cíclico o ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; heterociclilo; arilheterociclilo; alcoxi; halógeno nitro; ciano azido; aldehído; boronato fenilo; CF3 ; -CH(OH)(CF3 ); -CH(OCH2OCH3 )(CF3 ); metilendioxi; etilendioxi; SO2 NRR', NRR', COOR, CONRR', NRCOR' en la que R y R' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo y arilo;
dicho procedimiento que comprende:
realizar una halodesmetalación haciendo reaccionar un reactivo electrófilo que comprende halógeno Y*, con un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para formar el compuesto de fórmula (II).
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el halógeno Y* es un radiohalógeno, preferiblemente un radiohalógeno seleccionado del grupo que comprende 125I, 131I, 124I, 123I, 211At, 76Br, 18F, más preferiblemente Y* es 211At o 18F.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que en el compuesto (II), M representa una función reactiva, que comprende una etapa posterior de reacción del compuesto (II) con un vector seleccionado de aminoácido, amina biogénica, péptido, heteropéptido, proteína, anticuerpo o fragmento del mismo, monocuerpo, afficuerpo, construcción de anticuerpo tal como, por ejemplo, minicuerpo o diacuerpo, sacárido, polisacárido, bencilguanina, biotina, avidina, nucleótido, oligonucleótido, micro ARN, hapteno, aptámero, ligando, enzima, sustrato enzimático, esteroide, hormona, porfirina, neurotransmisores, fármaco simpatomimético, vitamina, fosfonato, nanoportador tal como, por ejemplo, nanocápsulas, liposomas, dendrímeros, nanotubos de carbono; dicho vector que comprende al menos una función reactiva B; dicha función reactiva B que puede reaccionar con la función reactiva del compuesto (II), conduciendo al vector marcado (III).
9. Dispositivo para implementar el procedimiento de marcaje según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende al menos un autómata de síntesis que comprende:
- medios de control;
- un sistema de vacío;
- un recipiente de reacción;
- un cartucho de purificación;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, comprendiendo dicho recipiente de almacenamiento un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, dicho recipiente de almacenamiento que contiene un reactivo electrófilo que comprende halógeno Y*, o directamente conectado en el otro extremo a la llegada de un reactivo electrófilo que comprende halógeno Y* o un precursor del mismo (aparato de destilación o línea de producción);
- opcionalmente al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, comprendiendo dicho recipiente de almacenamiento un agente oxidante;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a la parte superior del cartucho de purificación;
- al menos una línea de salida conectada en un extremo al extremo inferior del cartucho de purificación, el otro extremo que permite recuperar el compuesto (II) como se define en la reivindicación 6;
- opcionalmente una línea conectada a una llegada de gas inerte.
10. Dispositivo según la reivindicación 9, que comprende además un segundo autómata que comprende:
- medios de control;
- un sistema de vacío;
- un recipiente de reacción;
- un cartucho de purificación;
- al menos una línea de entrada conectada en un extremo a la línea de salida del primer autómata y en el otro extremo al recipiente de reacción para introducir el compuesto (II) como se define en la reivindicación 6, en el segundo autómata;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, comprendiendo dicho recipiente de almacenamiento un vector como se define en la reivindicación 8;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a un recipiente de almacenamiento, comprendiendo dicho recipiente de almacenamiento un disolvente acuoso;
- al menos una línea conectada en un extremo al recipiente de reacción y en el otro extremo a la parte superior del cartucho de purificación;
- al menos una línea conectada en un extremo al extremo inferior del cartucho de purificación, el otro extremo que permite recuperar el compuesto (III") como se define en la reivindicación 8;
- opcionalmente una línea conectada a una llegada de gas inerte.
11. Kit que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
12. Kit según la reivindicación 11, que comprende además un agente oxidante, preferiblemente seleccionado de N-clorosuccinimida (NCS), N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloramina-T, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, terbutilhidroperóxido, dicromato de potasio, más preferiblemente N-cloro succinimida.
13. Kit según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, que comprende además una sal de selectfluor, acetato o triflato, preferiblemente sal de selectfluor.
14. Kit según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que comprende además un catalizador metálico.
15. Kit según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende además un agente reductor, preferiblemente seleccionado de metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, cisteína o ditiotreitol.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la síntesis de compuestos halogenados.
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