CN110407899A - 一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法 - Google Patents

一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，首先利用二碳酸二叔丁酯(Diboc)与氨甲基丙二醇(AMPD)反应，用叔丁氧羰基保护氨甲基丙二醇(AMPD)中的氨基，接着利用威廉森成醚反应在化合物末端引入端炔烃和端烯烃。然后末端炔与乙酰基保护的叠氮糖(R‑N3)进行CuAAC反应。与现有技术相比，本发明结合CuAAC和Thiol‑ene点击化学的优点，为合成可进行后聚合改性的活性功能基团提供了一条简单、快捷的途径，同时对合成分子量可控、较窄分子量分布、具有生物功能性的含糖聚合物具有重要指导意义。

Description

一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物 的方法
技术领域
本发明涉及一种含糖衍生物的合成方法，尤其是涉及一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法。
背景技术
含糖聚合物的功能类似于一些天然糖缀合物，在一些特定的识别中能够模仿甚至优于天然糖缀合物的性能。自Horejsi等人在含糖聚合物与凝集素特异性沉淀方面做了开创性的工作以来，功能性含糖聚合物材料的设计和合成已成为当前化学，生物学和医学领域非常重要的课题，其研究重点在于它的特殊结构。含糖聚合物的结构主要包含聚合物主链和通过共价键连接的含糖部分，合成不同结构与组分的含糖聚合物是进行各种生物研究的前提条件。
目前合成含糖聚合物的两种主要方法分别是含糖可聚合单体的直接聚合和利用含糖衍生物对聚合物骨架进行后聚合改性。随着活性/可控自由基聚合的发展，扩展了可直接聚合复杂单体的范围。但是仍然有大量的侧链功能性基团不能通过任何现有的可控聚合技术直接聚合引入，这些官能团可能完全阻止可控聚合，也可能参与副反应导致聚合反应失控。因此后聚合改性是合成含糖聚合物更具有吸引力的一种方法，能够克服活性可控聚合技术中复杂官能团受限的缺点。这类后聚合改性得到的材料在细胞/含糖聚合物相互作用和阐明组织/器官靶向性上具有很好的应用。因此设计合成不同的功能性含糖衍生物对聚合物骨架的后聚合改性具有重要意义。
点击化学("Click Chemistry")自2001年由Sharpless提出后，由于其高效、快捷等特点被广泛应用于有机合成领域。其中铜(Ⅰ)催化的叠氮化物和端炔生成1,4-二取代1,2,3-三唑的Huisgen偶极环加成反应(CuAAC)被称作点击反应中的代表，通过CuAAC反应能在温和条件下快速的通过叠氮化物和端炔的反应引入功能性基团。由于硫醇相对较弱的硫-氢键，能在温和的条件下通过一些方式引发大量产率稳定的化学反应，因此巯基-烯反应(Thiol-enereaction)成为点击化学中另一种经典代表反应。它能在端烯上温和高效地引入功能性基团，适用于合成可进行后聚合改性的含糖衍生物。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，合成路线如下：
具体合成步骤为：
(1)取氨甲基丙二醇(AMPD)溶于甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，冰浴条件下加入二碳酸二叔丁酯(Diboc)，再加入碳酸氢钠搅拌均匀进行反应，待反应结束后经纯化得到白色粉末状产物，即化合物1；
(2)取步骤(1)制备得到的化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺，滴加炔丙基溴，反应后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物2；
(3)取步骤(2)制备得到的化合物2溶于N,N-二甲基甲酰胺，滴加烯丙基溴，反应后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物3；
(4)取步骤(3)制备得到的化合物3和R-N3溶于叔丁醇和水的混合溶剂中，再加入五水合硫酸铜和抗坏血酸钠，搅拌均匀后进行反应，待反应完后过滤、纯化得到无色粘稠状产物，即为化合物Boc-AMP-R-ene；
(5)取步骤(4)制备得到的化合物Boc-AMP-R-ene和R’-SH溶于二氯甲烷中，加入光引发剂，溶解后紫外光照射反应，待反应结束后经纯化得到无色粘稠状产物，即含糖衍生物Boc-AMP-R-R’；
其中，R和R’为Gal-或Glu-或Man-。
优选的，步骤(1)中：氨甲基丙二醇、二碳酸二叔丁酯和碳酸氢钠的摩尔比例为1:1.5:2。
优选的，步骤(1)中：加入碳酸氢钠后室温下反应12h。
优选的，步骤(2)中：化合物1、炔丙基溴和氢氧化钾的摩尔比例为2.1:1:1。
优选的，步骤(2)中：化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴维持温度在0℃条件下缓慢滴加炔丙基溴，反应10min后加入氢氧化钾粉末，维持冰浴在0℃条件下再反应30min后，转室温下反应18h。
优选的，步骤(2)中：采用乙酸乙酯/水洗涤，N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和水的体积比为1:2:2，采用无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠与乙酸乙酯的摩尔比为10:1，采用柱层析纯化。
优选的，步骤(3)中：化合物2、烯丙基溴和氢氧化钾的摩尔比例为1:2:2。
优选的，步骤(3)中：化合物2溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴维持温度在0℃条件下缓慢滴加一定量的烯丙基溴，反应10min后加入氢氧化钾粉末，维持冰浴在0℃条件下再反应30min后，转室温下反应18h。
优选的，步骤(3)中：采用乙酸乙酯/水洗涤，N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和水的体积比为1:2:2，采用无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠与乙酸乙酯的摩尔比为10:1，采用柱层析纯化。
优选的，步骤(4)中：化合物3、R-N3、五水合硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比例为1:1.1:0.5:1，叔丁醇与水的体积比为1:1。
优选的，步骤(4)中：R-N3选自于中任一种。
优选的，步骤(4)中：加入五水合硫酸铜和抗坏血酸钠搅拌均匀后室温下反应3h，待反应完后经由硅藻土助滤除去不溶絮状物。
优选的，步骤(5)中：化合物4、R’-SH和安息香双甲醚的摩尔比例为1:1.2:0.04。
优选的，步骤(5)中：R’-SH选自于中任一种。
优选的，步骤(5)中：室温下365nm紫外光照射反应30min。
本发明通过CuAAC和Thiol-ene双点击化学联用，依据氨基比其他官能团(如：羟基)具有更好的亲核性，利于与活性脂反应的特点，制得了可运用于后聚合改性的含糖衍生物。本发明方法操作简洁、高效、便捷，提供了一种在端炔和端烯上同时引入糖基，制备可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法。
本发明中，首先利用二碳酸二叔丁酯(Diboc)与氨甲基丙二醇(AMPD)反应，用叔丁氧羰基保护氨甲基丙二醇(AMPD)中的氨基，接着利用威廉森成醚反应在化合物末端引入端炔烃和端烯烃。然后末端炔与乙酰基保护的叠氮糖(R-N3)进行CuAAC反应。最后末端烯再与乙酰基保护的巯基糖(R’-SH)进行Thiol-ene反应，得到叔丁氧羰基保护的含糖衍生物。本发明结合CuAAC和Thiol-ene点击化学的优点，为合成可进行后聚合改性的活性功能基团提供了一条简单、快捷的途径，同时对合成分子量可控、较窄分子量分布、具有生物功能性的含糖聚合物具有重要指导意义。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明首次利用CuAAC反应和Thiol-ene反应相结合的方法，简单高效地制备出了含同类糖和异类糖的含糖衍生物。
2.本发明合成的含糖衍生物适用于含五氟苯酚脂的聚合物骨架后聚合改性，制备生物功能性聚合物，也可用于其他含活性脂基团聚合物的后聚合改性。
3.本发明制备含糖衍生物的方法还可适用于其它类功能材料的制备，如含硅类材料、含氟类材料等。
附图说明
图1为氨甲基丙二醇含叠氮基葡萄糖(Glu-N3)加成物Boc-AMP-Glu-ene的核磁氢谱图；
图2为氨甲基丙二醇含叠氮基葡萄糖(Glu-N3)加成物Boc-AMP-Glu-ene的核磁碳谱图；
图3为氨甲基丙二醇含叠氮基葡萄糖(Glu-N3)与巯基葡萄糖(Glu-SH)加成物Boc-AMP-Glu-Glu的核磁氢谱图；
图4为氨甲基丙二醇含叠氮基葡萄糖(Glu-N3)与巯基葡萄糖(Glu-SH)加成物Boc-AMP-Glu-Glu的核磁碳谱图；
图5为氨甲基丙二醇含叠氮基甘露糖(Man-N3)加成物Boc-AMP-Man-ene的核磁氢谱图；
图6为氨甲基丙二醇含叠氮基甘露糖(Man-N3)加成物Boc-AMP-Man-ene的核磁碳谱图；
图7为氨甲基丙二醇含叠氮基葡萄糖(Glu-N3)与巯基甘露糖(Man-SH)加成物Boc-AMP-Glu-Man的核磁氢谱图；
图8为氨甲基丙二醇含叠氮基葡萄糖(Glu-N3)与巯基甘露糖(Man-SH)加成物Boc-AMP-Glu-Man的核磁碳谱图；
图9为氨甲基丙二醇含叠氮基半乳糖(Gal-N3)加成物Boc-AMP-Gal-ene的核磁氢谱图；
图10为氨甲基丙二醇含叠氮基半乳糖(Gal-N3)加成物Boc-AMP-Gal-ene的核磁碳谱图；
图11为氨甲基丙二醇含叠氮基半乳糖(Gal-N3)与巯基葡萄糖(Glu-SH)加成物Boc-AMP-Gal-Glu的核磁氢谱图；
图12为氨甲基丙二醇含叠氮基半乳糖(Gal-N3)与巯基葡萄糖(Glu-SH)加成物Boc-AMP-Gal-Glu的核磁碳谱图；
图13为氨甲基丙二醇含叠氮基半乳糖(Gal-N3)与巯基半乳糖(Gal-SH)加成物Boc-AMP-Gal-Gal的核磁氢谱图；
图14为氨甲基丙二醇含叠氮基半乳糖(Gal-N3)与巯基半乳糖(Gal-SH)加成物Boc-AMP-Gal-Gal的核磁碳谱图；
图15为氨甲基丙二醇含叠氮基半乳糖(Gal-N3)与巯基甘露糖(Man-SH)加成物Boc-AMP-Gal-Man的核磁氢谱图；
图16为氨甲基丙二醇含叠氮基半乳糖(Gal-N3)与巯基甘露糖(Man-SH)加成物Boc-AMP-Gal-Man的核磁碳谱图；
图17为氨甲基丙二醇含叠氮基葡萄糖(Glu-N3)与巯基半乳糖(Gal-SH)加成物Boc-AMP-Glu-Gal的核磁氢谱图；
图18为氨甲基丙二醇含叠氮基葡萄糖(Glu-N3)与巯基半乳糖(Gal-SH)加成物Boc-AMP-Glu-Gal的核磁碳谱图；
图19为氨甲基丙二醇含叠氮基甘露糖(Man-N3)与巯基葡萄糖(Glu-SH)加成物Boc-AMP-Man-Glu的核磁氢谱图；
图20为氨甲基丙二醇含叠氮基甘露糖(Man-N3)与巯基葡萄糖(Glu-SH)加成物Boc-AMP-Man-Glu的核磁碳谱图；
图21为氨甲基丙二醇含叠氮基甘露糖(Man-N3)与巯基半乳糖(Gal-SH)加成物Boc-AMP-Man-Glu的核磁氢谱图；
图22为氨甲基丙二醇含叠氮基甘露糖(Man-N3)与巯基半乳糖(Gal-SH)加成物Boc-AMP-Man-Glu的核磁碳谱图；
图23为氨甲基丙二醇含叠氮基甘露糖(Man-N3)与巯基甘露糖(Man-SH)加成物Boc-AMP-Man-Man的核磁氢谱图；
图24为氨甲基丙二醇含叠氮基甘露糖(Man-N3)与巯基甘露糖(Man-SH)加成物Boc-AMP-Man-Man的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例中，所用试剂如下：
三种叠氮基糖(Glu-N3、Gal-N3、Man-N3)，根据文献([1]B.Kang,P.Okwieka,S.Schottler,S.Winzen,J.Langhanki,K.Mohr,T.Opatz,V.Mailander,K.Landfester andF.R.Wurm,Angew.Chem.,2015,54,7436-7440.[2]I.D.S.García-P.Merino andT.Tejero,Synthesis,2016,48,3339-3351.[3]S.B.S.Salunke,S.Babuz and C.Cheno,Chem.Commun,2011,47,10440-10442.)的方法合成；三种巯基糖(Glu-SH、Gal-SH、Man-SH)，根据文献(Shu P,Zeng J,Tao J,et al.Green Chemistry,2015,17(4):2545-2551.)的方法合成；氨甲基丙二醇，购自上海阿达玛斯试剂有限公司；二碳酸二叔丁酯，购自上海阿达玛斯试剂有限公司；炔丙基溴，购自上海阿达玛斯试剂有限公司；烯丙基溴，购自上海阿达玛斯试剂有限公司；五水合硫酸铜，购自上海阿达玛斯试剂有限公司；抗坏血酸钠，购自上海阿达玛斯试剂有限公司；安息香双甲醚(DMPA)，购自上海阿达玛斯试剂有限公司；氢氧化钾，购自上海阿达玛斯试剂有限公司；D-葡萄糖，购自美国Aldrich公司；D-甘露糖，购自美国Aldrich公司；D-半乳糖，购自美国Aldrich公司；其余所用原料均为市售的分析纯试剂，其中无水甲醇、无水二氯甲烷(DCM)、无水四氢呋喃(THF)和无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(装有分子筛，含水量≤0.05％)均购于上海麦克林生化有限公司。
实施例中，合成路线如下式所示：
(1)Boc-AMP-R-ene的合成：
(2)Boc-AMP-R-R’的合成：
实施例1
1.化合物1的合成
称取氨甲基丙二醇(AMPD)(10.00g，95.11mmol)溶于125mL(MeOH:THF＝4:1)的溶剂中，冰浴冷却至0℃的条件下加入二碳酸二叔丁酯(Diboc)(31.14g，142.67mmol)，搅拌状态下加入碳酸氢钠(15.98g，190.22mmol)，搅拌均匀后转室温下反应12h，TLC跟踪检测。反应结束后用乙酸乙酯/水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后加入硅胶粉直接旋干拌样，硅胶柱层析(展开剂：PE/EA(v/v)＝1:1,洗脱液：PE/EA(v/v)＝2:1)分离得到白色粉末状固体(化合物1)19.50g，产率92％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝5.10(s,1H),3.71(dd,J＝11.1,3.7Hz,2H),3.59(dd,J＝11.2,6.6Hz,2H),1.41(s,9H),1.15(s,3H).
2.化合物2的合成
称取化合物1(10.00g，48.70mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴至0℃条件下，滴加炔丙基溴(1.80mL，23.20mmol)搅拌10min后加入氢氧化钾粉末(1.29g，23.20mmol)，维持冰浴下搅拌30min后转室温反应18h，TLC跟踪检测。反应结束后用乙酸乙酯/水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后加入硅胶粉直接旋干拌样，硅胶柱层析(展开剂：PE/EA(v/v)＝2:1,洗脱液：PE/EA(v/v)＝4:1)分离得到淡黄色油状物(化合物2)4.70g，产率83％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝5.09(s,1H),4.13(s,2H),3.60(ddd,J＝25.0,13.7,7.0Hz,4H),2.43(s,1H),1.38(s,9H),1.20(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝155.95,79.66,79.26,74.92,73.55,68.00,58.65,56.29,28.32,19.82.
3.化合物3的合成
称取化合物2(8.42g，35.05mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴至0℃条件下，缓慢滴加烯丙基溴(6.06mL，70.10mmol)进入上述反应液中，搅拌10min后加入氢氧化钾粉末(3.93g，70.10mmol)，维持冰浴下搅拌30min后转室温反应18h，TLC跟踪检测。反应结束后用乙酸乙酯/水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后加入硅胶粉直接旋干拌样，硅胶柱层析(展开剂：PE/EA(v/v)＝2:1,洗脱液：PE/EA(v/v)＝8:1)分离得到淡黄色油状物(化合物3)8.51g，产率85％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝5.80(ddd,J＝16.0,10.6,5.3Hz,1H),5.19(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),5.09(d,J＝10.4Hz,1H),4.87(s,1H),4.07(s,2H),3.92(d,J＝5.3Hz,2H),3.59(d,J＝8.9Hz,1H),3.49(d,J＝9.1Hz,2H),3.36(d,J＝9.0Hz,1H),2.38(s,1H),1.35(s,9H),1.27(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝154.74,134.67,116.76,79.21,74.54,72.37,72.21,72.17,58.45,55.23,28.33,19.26.
4.化合物Boc-AMP-Glu-ene的合成
称取化合物3(1.04g，3.65mmol)和β-D-葡萄糖叠氮化合物(Glu-N3)(1.50g，4.02mmol)溶于8mL(t-BuOH:H2O＝1:1)混合溶剂中，搅拌均匀后加入催化剂五水合硫酸铜(0.46g，1.83mmol)和抗坏血酸钠(0.72g，3.65mmol)，室温下反应3h，TLC跟踪检测。反应结束后用二氯甲烷/水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后加入硅胶粉直接旋干拌样，硅胶柱层析(展开剂：PE/EA(v/v)＝1:1,洗脱液：PE/EA(v/v)＝3:1)分离得到无色粘稠物(化合物Boc-AMP-Glu-ene)1.91g，产率80％。Boc-AMP-Glu-ene的氢谱和碳谱图分别如图1和图2所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),5.88–5.79(m,2H),5.44–5.36(m,2H),5.21(ddd,J＝8.3,3.6,1.7Hz,2H),5.13(ddd,J＝10.4,2.9,1.5Hz,1H),4.92(s,1H),4.62(s,2H),4.27(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),4.11(dd,J＝12.6,1.9Hz,1H),4.01–3.92(m,3H),3.60(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),3.50(dd,J＝15.0,9.0Hz,2H),3.40(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),2.03(d,J＝5.9Hz,6H),1.99(s,3H),1.83(d,J＝1.0Hz,3H),1.37(d,J＝1.3Hz,9H),1.29(d,J＝1.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.45,169.87,169.35,168.86,145.94,145.92,134.73,120.77,120.74,116.84,85.67,75.09,72.95,72.87,72.62,72.45,72.42,72.21,70.25,67.68,64.68,61.54,55.43,55.40,28.38,20.66,20.52,20.12,19.29.
5.化合物Boc-AMP-Glu-Glu的合成
称取化合物Boc-AMP-Glu-ene(1.00g，1.52mmol)和β-D-葡萄糖巯基化合物(Glu-SH)(0.67g，1.83mmol)溶于4ml二氯甲烷中，再称取安息香双甲醚(DMPA)(0.016g，0.06mmol)加入上述反应液，搅拌溶解完全后在室温下置于365nm紫外光下照射反应30min，TLC跟踪检测。反应结束后用二氯甲烷/水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后加入硅胶粉直接旋干拌样，硅胶柱层析(展开剂：PE/EA(v/v)＝1:1,洗脱液：PE/EA(v/v)＝2:1)分离得到无色粘稠物(化合物Boc-AMP-Glu-Glu)1.36g，产率89％。Boc-AMP-Glu-Glu的氢谱和碳谱图分别如图3和图4所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.77(s,1H),5.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.48–5.39(m,2H),5.24(dd,J＝19.4,9.8Hz,2H),5.05(dt,J＝28.2,9.7Hz,2H),4.95(s,2H),4.64(s,2H),4.51(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.31(dd,J＝12.6,5.0Hz,2H),4.24(dd,J＝12.4,4.9Hz,1H),4.17–4.10(m,2H),4.01(dd,J＝10.0,3.3Hz,1H),3.76–3.70(m,1H),3.61(dd,J＝8.9,3.7Hz,1H),3.55–3.47(m,4H),3.41(d,J＝8.9Hz,1H),2.79–2.67(m,2H),2.07(dd,J＝7.9,6.5Hz,12H),2.02(d,J＝2.9Hz,6H),2.00(s,3H),1.87(s,3H),1.41(s,9H),1.30(d,J＝3.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝171.07,170.56,170.41,170.13,169.84,169.38,168.84,145.79,145.74,120.93,120.88,85.67,83.87,83.84,75.81,75.10,73.88,72.92,72.63,70.31,69.91,69.48,68.33,67.73,64.61,62.12,61.57,60.33,55.45,55.42,29.79,28.39,27.12,27.08,20.99,20.68,20.56,20.49,20.46,20.10,19.27,14.16.
实施例2
1.化合物1-化合物3，以及化合物Boc-AMP-Glu-ene的合成如实施例1。
2.化合物Boc-AMP-Glu-Gal的合成
同Boc-AMP-Glu-Glu的合成方式，化合物Boc-AMP-Glu-ene和β-D-半乳糖巯基化合物(Gal-SH)反应制得Boc-AMP-Glu-Gal，得到无色粘稠物，产率77％。Boc-AMP-Glu-Gal的氢谱和碳谱图分别如图5和图6所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.76(d,J＝1.9Hz,1H),5.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.41(dt,J＝12.1,6.6Hz,3H),5.21(dt,J＝16.2,9.8Hz,2H),5.03(dd,J＝10.0,3.3Hz,1H),4.93(s,1H),4.62(d,J＝3.6Hz,2H),4.49(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),4.29(dd,J＝12.6,4.9Hz,1H),4.15–4.06(m,3H),4.03–3.99(m,1H),3.94(t,J＝6.6Hz,1H),3.60(dd,J＝8.9,4.3Hz,1H),3.50(ddd,J＝12.7,8.9,4.2Hz,4H),3.40(d,J＝8.5Hz,1H),2.72(ddd,J＝17.4,12.5,5.6Hz,2H),2.13(s,3H),2.08–2.03(m,9H),2.01(d,J＝4.9Hz,6H),1.96(s,3H),1.85(s,3H),1.39(s,9H),1.28(d,J＝2.8Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝171.03,170.39,170.29,170.18,169.97,169.81,169.52,169.31,168.81,145.70,145.64,120.97,120.91,85.57,84.37,74.99,74.27,72.85,72.56,71.82,70.28,69.44,67.66,67.26,64.53,64.48,61.52,61.41,60.29,55.38,29.79,28.34,27.28,20.96,20.75,20.60,20.52,20.47,20.43,20.07,14.13.
实施例3
1.化合物1-化合物3，以及化合物Boc-AMP-Glu-ene的合成如实施例1。
2.化合物Boc-AMP-Glu-Man的合成
同Boc-AMP-Glu-Glu的合成方式，化合物Boc-AMP-Glu-ene和α-D-甘露糖巯基化合物(Man-SH)反应制得Boc-AMP-Glu-Man，得到无色粘稠物，产率77％。Boc-AMP-Glu-Man的氢谱和碳谱图分别如图7和图8所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.75(s,1H),5.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.46–5.40(m,2H),5.33–5.30(m,1H),5.27(d,J＝9.8Hz,1H),5.22(dd,J＝10.6,7.1Hz,3H),4.89(s,1H),4.61(d,J＝4.6Hz,2H),4.38–4.32(m,1H),4.32–4.27(m,2H),4.16–4.05(m,4H),4.03–3.99(m,1H),3.59(d,J＝9.0Hz,1H),3.48–3.46(m,2H),3.40(d,J＝6.6Hz,1H),2.75–2.61(m,2H),2.14(s,3H),2.02(dd,J＝12.8,7.1Hz,15H),1.97(s,3H),1.85(s,3H),1.39(s,9H),1.28(d,J＝3.3Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.32,170.23,169.77,169.67,169.61,169.53,169.23,168.68,145.54,145.47,121.01,120.96,85.39,82.51,82.45,74.79,72.75,72.49,70.97,70.26,69.36,69.24,68.92,67.66,66.18,64.34,62.32,61.50,60.15,55.29,29.47,29.35,28.25,20.82,20.70,20.49,20.41,20.36,20.31,19.95,19.14,14.05.
实施例4
1.化合物1-化合物3的合成同实施例1。
2.化合物Boc-AMP-Gal-ene的合成
同Boc-AMP-Glu-ene的合成方式，化合物3和β-D-半乳糖叠氮化合物(Gal-N3)反应制得Boc-AMP-Gal-ene，得到无色粘稠物，产率85％。Boc-AMP-Gal-ene的氢谱和碳谱图分别如图9和图10所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.78(s,1H),5.82(d,J＝9.2Hz,2H),5.54(d,J＝11.0Hz,2H),5.26–5.19(m,2H),5.13(d,J＝10.1Hz,1H),4.94(s,1H),4.62(s,2H),4.24–4.15(m,2H),4.13–4.08(m,1H),3.94(s,2H),3.61(d,J＝8.7Hz,1H),3.51(dd,J＝17.3,8.3Hz,2H),3.41(d,J＝8.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.99(d,J＝18.6Hz,6H),1.85(s,3H),1.38(s,9H),1.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.26,169.94,169.73,168.97,145.62,145.59,134.69,121.04,120.98,116.79,86.02,73.89,72.80,72.72,72.30,72.12,70.68,67.88,66.94,64.53,64.46,61.20,55.38,55.35,28.31),20.53,20.39,20.11,19.24.
3.化合物Boc-AMP-Gal-Glu的合成
称取化合物Boc-AMP-Gal-ene(0.50g，0.761mmol)和β-D-葡萄糖巯基化合物(Glu-SH)(0.33g，0.91mmol)溶于2mL二氯甲烷中，再称取安息香双甲醚(DMPA)(7.8mg，0.03mmol)加入上述反应液，搅拌溶解完全后在室温下置于365nm紫外光下照射反应30min，TLC跟踪检测。反应结束后用二氯甲烷/水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后加入硅胶粉直接旋干拌样，硅胶柱层析(展开剂：PE/EA(v/v)＝1:1,洗脱液：PE/EA(v/v)＝2:1)分离得到无色粘稠物(化合物Boc-AMP-Gal-Glu)0.70g，产率91％。Boc-AMP-Gal-Glu的氢谱和碳谱图分别如图11和图12所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.79(s,1H),5.84(d,J＝9.3Hz,1H),5.53(d,J＝2.6Hz,2H),5.26–5.18(m,2H),5.00(ddd,J＝27.0,18.5,6.9Hz,3H),4.62(s,2H),4.49(dd,J＝10.1,1.7Hz,1H),4.25–4.16(m,3H),4.14–4.09(m,2H),3.73–3.68(m,1H),3.59(d,J＝9.1Hz,1H),3.53–3.44(m,4H),3.39(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),2.78–2.64(m,2H),2.19(s,3H),2.05–1.97(m,18H),1.86(d,J＝0.6Hz,3H),1.39(s,9H),1.28(d,J＝3.2Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.98,170.48,170.21,170.05,169.91,169.67,169.33,169.28,168.95,145.53,145.48,121.09,121.04,86.05,83.76,75.71,73.89,73.79,72.81,70.66,69.84,69.41,68.25,67.92,66.90,64.41,62.05,61.13,60.26,55.39,55.36,29.74,29.57,28.33,27.06,27.02,20.92,20.61,20.54,20.50,20.39,20.13,14.11.
实施例5
1.化合物1-化合物3的合成同实施例1。
2.化合物Boc-AMP-Gal-ene的合成同实施例4。
3.化合物Boc-AMP-Gal-Gal的合成
同Boc-AMP-Gal-Glu的合成方式，化合物Boc-AMP-Gal-ene和β-D-半乳糖巯基化合物(Gal-SH)反应制得Boc-AMP-Gal-Gal，得到无色粘稠物，产率89％。Boc-AMP-Gal-Gal的氢谱和碳谱图分别如图13和图14所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.74(s,1H),5.81(d,J＝9.3Hz,1H),5.49–5.43(m,2H),5.33(s,1H),5.20(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),5.11(t,J＝9.9Hz,1H),4.97(d,J＝9.9Hz,1H),4.89(s,1H),4.55(s,2H),4.44(d,J＝9.8Hz,1H),4.21(t,J＝6.2Hz,1H),4.14–3.97(m,5H),3.88(t,J＝6.3Hz,1H),3.51(d,J＝8.9Hz,1H),3.40(s,4H),2.66(dd,J＝17.4,9.6Hz,2H),2.12(s,3H),1.99–1.84(m,18H),1.79(s,3H),1.31(s,9H),1.21(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.24,170.21,170.15,169.94,169.68,169.47,168.96,154.77,145.51,145.46,121.08,121.03,86.04,84.34,78.83,74.25,73.89,72.82,71.79,70.65,69.43,67.89,67.24,66.90,64.47,64.41,61.42,61.14,60.26,55.36,29.77,28.33,27.26,20.94,20.73,20.58,20.50,20.40,20.14,19.23,14.12.
实施例6
1.化合物1-化合物3的合成同实施例1。
2.化合物Boc-AMP-Gal-ene的合成同实施例4。
3.化合物Boc-AMP-Gal-Man的合成
同Boc-AMP-Gal-Glu的合成方式，化合物Boc-AMP-Gal-ene和α-D-甘露糖巯基化合物(Man-SH)反应制得Boc-AMP-Gal-Man，得到无色粘稠物，产率70％。Boc-AMP-Gal-Man的氢谱和碳谱图分别如图15和图16所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),5.84(d,J＝9.3Hz,1H),5.58–5.52(m,2H),5.27(ddd,J＝17.9,16.4,5.8Hz,5H),4.90(s,1H),4.62(d,J＝4.7Hz,2H),4.36(dd,J＝7.4,5.3Hz,1H),4.29(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),4.25–4.17(m,2H),4.14–4.06(m,4H),3.59(d,J＝9.0Hz,1H),3.48(d,J＝2.9Hz,2H),3.41(d,J＝9.0Hz,1H),2.66(ddd,J＝21.2,13.1,6.3Hz,2H),2.20(s,3H),2.14(s,3H),2.03–1.96(m,15H),1.87(s,3H),1.40(s,9H),1.28(d,J＝2.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.83,170.32,170.11,169.85,169.76,169.57,169.54,168.87,145.39,145.34,121.10,121.04,85.90,82.51,73.78,72.69,70.97,70.59,69.34,69.25,68.91,67.90,66.94,66.17,64.29,62.31,61.13,60.15,55.29,29.48,29.39,28.25,28.09,22.50,20.82,20.71,20.53,20.45,20.31,20.04,19.15,14.05.
实施例7
1.化合物1-化合物3的合成同实施例1。
2.化合物Boc-AMP-Man-ene的合成
同Boc-AMP-Glu-ene的合成方式，化合物3和α-D-甘露糖叠氮化合物(Man-N3)反应制得Boc-AMP-Man-ene，得到无色粘稠物，产率82％。Boc-AMP-Man-ene的氢谱和碳谱图分别如图17和图18所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.66(s,1H),5.92(s,1H),5.87–5.71(m,3H),5.24(dd,J＝19.6,10.6Hz,1H),5.13(d,J＝17.2Hz,1H),5.04(d,J＝10.4Hz,1H),4.87(s,1H),4.57(s,2H),4.25(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),4.01–3.94(m,3H),3.86(d,J＝5.1Hz,2H),3.78(s,1H),3.57(d,J＝8.9Hz,1H),3.51–3.41(m,2H),3.32(d,J＝8.9Hz,1H),2.06(s,3H),1.95(d,J＝7.9Hz,6H),1.92(s,3H),1.29(s,9H),1.21(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.62,170.07,169.32,169.29,169.04,154.56,145.51,134.57,122.91,116.46,83.33,78.54,72.61,72.17,71.90,71.83,68.64,68.00,65.81,64.39,61.39,59.99,55.22,28.12,20.64,20.32,20.20,19.07,13.93.
3.化合物Boc-AMP-Man-Glu的合成
称取化合物Boc-AMP-Man-ene(0.68g，1.04mmol)和β-D-葡萄糖巯基化合物(Glu-SH)(0.45g，1.24mmol)溶于3ml二氯甲烷中，再称取安息香双甲醚(DMPA)(10.6mg，0.04mmol)加入上述反应液，搅拌溶解完全后在室温下置于365nm紫外光下照射反应30min，TLC跟踪检测。反应结束后用二氯甲烷/水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后加入硅胶粉直接旋干拌样，硅胶柱层析(展开剂：PE/EA(v/v)＝1:1,洗脱液：PE/EA(v/v)＝2:1)分离得到无色粘稠物(化合物Boc-AMP-Man-Glu)0.88g，产率84％。Boc-AMP-Man-Glu的氢谱和碳谱图分别如图19和图20所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.72(s,1H),6.00(s,1H),5.95–5.91(m,2H),5.37(t,J＝8.8Hz,1H),5.20(t,J＝9.4Hz,1H),5.03(dt,J＝28.2,9.8Hz,2H),4.92(s,1H),4.67(s,2H),4.48(d,J＝10.1Hz,1H),4.35(dd,J＝12.5,5.2Hz,1H),4.21(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),4.13–4.05(m,2H),3.93–3.87(m,1H),3.73–3.68(m,1H),3.65(d,J＝9.0Hz,1H),3.49(t,J＝5.8Hz,5H),3.39(dd,J＝8.9,4.2Hz,1H),2.73(ddd,J＝20.0,12.7,6.1Hz,2H),2.17(s,3H),2.05–2.02(m,15H),2.00(s,3H),1.98(s,3H),1.40(s,9H),1.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.84,170.35,170.24,169.89,169.45,169.25,169.19,169.16,145.64,145.61,122.89,83.60,83.47,75.63,73.71,72.83,71.94,69.74,69.30,68.70,68.21,68.15,65.90,64.56,61.98,61.47,60.15,55.32,29.63,29.48,28.26,26.87,26.82,20.83,20.53,20.39,19.21,14.06.
实施例7
1.化合物1-化合物3的合成同实施例1。
2.化合物Boc-AMP-Man-ene的合成同实施例6。
3.化合物Boc-AMP-Man-Gal的合成
同Boc-AMP-Man-Glu的合成方式，化合物Boc-AMP-Man-Gal和β-D-半乳糖巯基化合物(Gal-SH)反应制得Boc-AMP-Man-Gal，得到无色粘稠物，产率80％。Boc-AMP-Man-Gal的氢谱和碳谱图分别如图21和图22所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.72(d,J＝3.3Hz,1H),6.00(s,1H),5.93(d,J＝5.8Hz,2H),5.43–5.34(m,2H),5.19(td,J＝10.0,2.3Hz,1H),5.03(dd,J＝10.0,3.3Hz,1H),4.91(s,1H),4.67(s,2H),4.49(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.35(dd,J＝12.5,5.1Hz,1H),4.13–4.03(m,5H),3.96–3.88(m,2H),3.65(d,J＝9.0Hz,1H),3.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.42–3.37(m,1H),2.86–2.60(m,2H),2.17(s,3H),2.07–2.01(m,18H),1.96(s,3H),1.40(s,9H),1.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.91,170.30,170.20,170.11,169.85,169.50,169.44,169.22,145.65,145.61,122.93,84.22,84.20,74.22,72.94,72.83,71.97,71.73,68.73,68.17,67.25,67.18,65.89,64.58,61.48,61.40,60.20,55.34,29.67,29.51,28.28,27.14,27.12,20.87,20.67,20.52,20.42,19.23,14.08.
实施例8
1.化合物1-化合物3的合成同实施例1。
2.化合物Boc-AMP-Man-ene的合成同实施例6。
3.化合物Boc-AMP-Man-Man的合成
同Boc-AMP-Man-Glu的合成方式，化合物Boc-AMP-Man-Man和α-D-甘露糖巯基化合物(Man-SH)反应制得Boc-AMP-Man-Man，得到无色粘稠物，产率84％。Boc-AMP-Man-Man的氢谱和碳谱图分别如图23和图24所示。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝7.71(s,1H),5.98(d,J＝1.5Hz,1H),5.93–5.89(m,2H),5.35(t,J＝8.7Hz,1H),5.29(dd,J＝3.3,1.5Hz,1H),5.26(d,J＝9.8Hz,1H),5.21(dd,J＝10.0,3.3Hz,2H),4.88(s,1H),4.65(s,2H),4.37–4.31(m,2H),4.27(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),4.10–4.00(m,4H),3.90–3.85(m,1H),3.63(d,J＝8.9Hz,1H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.39(d,J＝9.0Hz,1H),2.76–2.60(m,2H),2.15(s,3H),2.05(d,J＝1.0Hz,6H),2.01(dd,J＝7.5,4.1Hz,12H),1.95(s,3H),1.38(s,9H),1.27(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ＝170.42,170.34,169.85,169.68,169.62,169.55,169.22,154.76,145.72,122.81,83.53,82.64,82.60,72.99,72.04,71.06,69.40,69.35,68.98,68.75,68.26,66.26,66.00,64.66,62.37,61.52,60.25,55.40,29.58,29.38,28.33,20.92,20.78,20.58,20.46,19.31,14.12.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，合成步骤如下：
(1)取氨甲基丙二醇溶于甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯，再加入碳酸氢钠搅拌均匀进行反应，待反应结束后经纯化得到白色粉末状产物，即化合物1；
(2)取步骤(1)制备得到的化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺，滴加炔丙基溴，反应后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物2；
(3)取步骤(2)制备得到的化合物2溶于N,N-二甲基甲酰胺，滴加烯丙基溴，反应后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物3；
(4)取步骤(3)制备得到的化合物3和R-N3溶于叔丁醇和水的混合溶剂中，再加入五水合硫酸铜和抗坏血酸钠，搅拌均匀后进行反应，待反应完后过滤、纯化得到无色粘稠状产物，即为化合物Boc-AMP-R-ene；
(5)取步骤(4)制备得到的化合物Boc-AMP-R-ene和R’-SH溶于二氯甲烷中，加入光引发剂，溶解后紫外光照射反应，待反应结束后经纯化得到无色粘稠状产物，即含糖衍生物Boc-AMP-R-R’；
其中，R和R’为Gal-或Glu-或Man-。
2.根据权利要求1所述的一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中：氨甲基丙二醇、二碳酸二叔丁酯和碳酸氢钠的摩尔比例为1:1.5:2。
3.根据权利要求1所述的一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)中：化合物1、炔丙基溴和氢氧化钾的摩尔比例为2.1:1:1。
4.根据权利要求1所述的一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)中：采用乙酸乙酯/水洗涤，N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和水的体积比为1:2:2，采用无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠与乙酸乙酯的摩尔比为10:1。
5.根据权利要求1所述的一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，步骤(3)中：化合物2、烯丙基溴和氢氧化钾的摩尔比例为1:2:2。
6.根据权利要求1所述的一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，步骤(3)中：采用乙酸乙酯/水洗涤，N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和水的体积比为1:2:2，采用无水硫酸钠干燥，无水硫酸钠与乙酸乙酯的摩尔比为10:1。
7.根据权利要求1所述的一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，步骤(4)中：化合物3、R-N3、五水合硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比例为1:1.1:0.5:1，叔丁醇与水的体积比为1:1。
8.根据权利要求1所述的一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，步骤(4)中：R-N3选自于 中任一种。
9.根据权利要求1所述的一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，步骤(5)中：化合物4、R’-SH和安息香双甲醚的摩尔比例为1:1.2:0.04。
10.根据权利要求1所述的一种双点击化学联用合成可运用于后聚合改性的含糖衍生物的方法，其特征在于，步骤(5)中：R’-SH选自于 中任一种。
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