CN115612090B - 一种聚乙二醇化的三联吡啶钌、制备方法及作为电化学发光试剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇化的三联吡啶钌、制备方法及作为电化学发光试剂的应用，属于高分子合成化学领域。该聚乙二醇化的三联吡啶钌的结构如式Ⅰ所示。本发明还包括聚乙二醇化的三联吡啶钌制备方法，本发明的聚乙二醇化的三联吡啶钌可以作为电化学发光试剂，通过聚乙二醇片段在末端引入活化酯、巯基以及氨基等活性基团，易于进行蛋白质的特异性修饰，该类材料在水中具有很好的溶解性，在电化学发光免疫分析领域等具有广泛的应用前景。

Description

一种聚乙二醇化的三联吡啶钌、制备方法及作为电化学发光 试剂的应用
技术领域
本发明涉及高分子合成化学领域，尤其涉及一种聚乙二醇化的三联吡啶钌、制备方法及作为电化学发光试剂的应用。
背景技术
电化学发光分析法具有灵敏度高、线性范围宽、仪器设备简单、操作方便、易于实现自动化等特点，广泛地应用于生物、医学、药学、临床、等领域，尤其在基础医学研究及临床疾病的诊断和治疗中具有重要意义。
三联吡啶钌及其衍生物是一类具有代表性的电化学发光试剂，因其电化学发光强度高、稳定，量子产率高等优点，成为目前应用范围最广和研究最为活跃的电化学发光体系之一。但目前的三联吡啶钌及其衍生物体系大多水溶性较差，在对生物大分子修饰的过程中需要借助N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)等进行增溶，给生物大分子修饰造成了很大的问题。因此，发展新型的水溶性三联吡啶钌类电化学发光试剂对其应用至关重要。
聚乙二醇是一种非离子型水溶性聚合物，具有优异的生物相容性，是迄今为止已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物，被广泛应用于医药、食品和化妆品等领域。聚乙二醇的聚合度可以在很宽的范围进行调节，并且易于在两端引入多种功能性基团。因此，利用聚乙二醇对三联吡啶钌进行结构修饰，可以获得水溶性的三联吡啶钌类电化学发光试剂。重要的是，聚乙二醇链段末端还可以进一步构建具有更高反应活性的活化酯、氨基、以及巯基等，易于对蛋白质进行特异性修饰，在临床疾病的诊断和治疗方面具有重要的应用前景。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有的三联吡啶钌及其衍生物体系大多水溶性较差，在对生物大分子修饰的过程中需要有机溶剂增溶，以及难以功能化的问题，而提供一种聚乙二醇化的三联吡啶钌、制备方法及作为电化学发光试剂的应用，该类聚乙二醇化的水溶性三联吡啶钌可作为电化学发光试剂，通过聚乙二醇片段在末端引入活化酯、巯基以及氨基等活性基团，易于进行蛋白质的特异性修饰，在临床疾病的诊断和治疗方面具有重要的应用前景。
本发明首先提供了一种聚乙二醇化的三联吡啶钌，结构通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，n为从1-2000中的任一整数，X-为CF3COO-或PF6-中的一种，R选自以下基团中的任意一种：
优选的是，所述的聚乙二醇化的三联吡啶钌的结构如下，X-为CF3COO-或PF6-中的一种：
本发明还提供式Ⅰ所示的聚乙二醇化的三联吡啶钌的制备方法，包括：
步骤一：将4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸和式2结构的氨基修饰的聚乙二醇衍生物溶解于有机溶剂中，在脱水试剂作用下反应，得到聚乙二醇化的联吡啶；
其中，n为从1-2000中的任一整数，R选自以下基团中的任意一种：
步骤二：将步骤一得到的聚乙二醇化的联吡啶与双联吡啶氯化钌(Ru(bpy)2Cl2)在反应溶剂中混合，加热反应，获得式Ⅰ所示的聚乙二醇化的三联吡啶钌。
优选的是，所述的步骤一中的脱水试剂选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的一种或几种。
优选的是，所述的步骤一中的4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸和式2结构的氨基修饰的聚乙二醇衍生物的摩尔比例为1:1～1:5。所述的步骤一的反应温度为25～50℃，反应时间为12h。
优选的是，所述的步骤二中的聚乙二醇化的联吡啶与双联吡啶氯化钌(Ru(bpy)2Cl2)的摩尔比为1:1～2:1。所述的步骤二中的反应温度为50～80℃，反应时间为24h。
优选的是，所述的制备方法，还包括：将步骤二的产物通过脱保护和/或酯化反应，得到聚乙二醇化的三联吡啶钌。
优选的是，所述的脱保护步骤的试剂，选自三氟乙酸、六氟磷酸或氢氧化锂水溶液的一种或几种，溶剂为二氯甲烷或乙腈中的一种或几种。
优选的是，所述的酯化反应中，缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的一种或几种；溶剂为二氯甲烷、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、乙腈或二甲基亚砜中的一种或几种。
本发明还提供式Ⅰ所示的聚乙二醇化的三联吡啶钌作为电化学发光试剂的应用。
本发明的有益效果
本发明提供一种聚乙二醇化的三联吡啶钌、制备方法及作为电化学发光试剂的应用，该聚乙二醇化的三联吡啶钌的结构通式如式Ⅰ所示。本发明以聚乙二醇衍生物为原材料，制备了一类聚乙二醇化的三联吡啶钌，该聚乙二醇化的三联吡啶钌可以作为电化学发光试剂，极大的改善了三联吡啶钌在水中的溶解性。更重要的是，本发明通过聚乙二醇片段在末端引入活化酯、巯基以及氨基等活性基团，易于进行蛋白质的特异性修饰，例如所述的水溶性三联吡啶钌聚乙二醇-NHS活化酯，三联吡啶钌聚乙二醇-巯基，三联吡啶钌聚乙二醇-氨基，易于在水相中对蛋白质的氨基、巯基和羧基进行特异性标记，在基础医学研究及临床疾病的诊断和治疗中具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例12所制备的(bpym)-PEG3-Tert核磁共振谱图(1H NMR)；
图2为本发明实施例12所制备的[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-Tert核磁共振谱图(1HNMR)；
图3为本发明实施例12所制备的[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NHS核磁共振谱图(1HNMR)。
图4为本发明实施例12所制备的[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NHS电化学发光信号的测试图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚乙二醇化的三联吡啶钌，结构通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，n为从1-2000中的任一整数，X-为CF3COO-或PF6-中的一种，R选自以下基团中的任意一种：
优选的是，所述的聚乙二醇化的三联吡啶钌的结构如下，其中n为从1-2000中的任一整数，X-为CF3COO-或PF6-中的一种：
本发明还提供了式Ⅰ所示的聚乙二醇化的三联吡啶钌的制备方法，包括：
步骤一：将4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸和式2结构的氨基修饰的聚乙二醇衍生物溶解于有机溶剂中，优选在25～50℃下，在脱水试剂作用下反应12小时，加入蒸馏水，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得聚乙二醇化的联吡啶；
合成路线如下：
所述的脱水试剂优选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的一种或几种。所述的4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸和脱水试剂的摩尔比优选为1:1-1:3。
所述的反应溶剂优选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、乙腈或二甲基亚砜中的一种或几种。
所述的4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸和式2结构的氨基修饰的聚乙二醇衍生物的摩尔比优选为1:1～1:5。
所述的式2结构的氨基修饰的聚乙二醇衍生物的结构式优选如下：
其中，n为从1到2000中的任一整数，R选自以下基团中的任意一种：
步骤二：将聚乙二醇化的联吡啶与双联吡啶氯化钌(Ru(bpy)2Cl2)在反应溶剂中混合，优选在50～80℃加热反应24小时。然后，将反应液自然冷却到室温，加酸析出固体，获得式Ⅰ所示的聚乙二醇化的三联吡啶钌。
合成路线如下：
所述的反应溶剂为混合溶剂，优选自乙醇/水、乙腈/水或丙酮/水中的一种。所述混合溶剂中乙醇、乙腈或丙酮与水的体积比优选为2:1。
所述的聚乙二醇化的联吡啶与双联吡啶氯化钌(Ru(bpy)2Cl2)的摩尔比优选为1:1～2:1。
所述的后处理过程中所加的酸优选为六氟磷酸或三氟乙酸中的一种。
按照本发明，所述的制备方法，还包括将步骤二的产物通过脱保护反应，或者将步骤二的产物通过脱保护和酯化反应，得到聚乙二醇化的三联吡啶钌。
所述的脱保护反应根据产物不同，包括2种情况，具体优选包括：将步骤二中所获得的乙酸叔丁酯产物加入到脱保护试剂和溶剂的混合溶剂中，优选在0～25℃下反应24h，浓缩反应液，沉降于六氟磷酸水溶液中，所述的六氟磷酸水溶液的浓度优选为1mol/L，收集固体，干燥，得到产物；所述的脱保护试剂优选选自三氟乙酸，六氟磷酸的一种或几种，溶剂优选为二氯甲烷或乙腈中的一种或几种。所述的脱保护试剂和溶剂的质量比优选为1:1～1:5。
或者，所述的脱保护反应优选包括：将步骤二中所获的硫代乙酸酯产物加入到氢氧化锂水溶液中，优选在0～25℃下反应24h，浓缩反应液，沉降于六氟磷酸水溶液中，所述的六氟磷酸水溶液的浓度优选为1mol/L，收集固体，干燥，得到产物；所述的脱保护试剂和硫代乙酸酯产物的摩尔比优选为1:1～3:1。
所述的酯化反应优选包括：将上述脱保护反应后的产物加入到溶剂中，再加入缩合试剂，优选在室温下反应12-24h，将反应液沉降，得到最终产物；所述的缩合试剂优选选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的一种或几种；溶剂优选为二氯甲烷、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、乙腈或二甲基亚砜中的一种或几种。所述的脱保护反应后的产物和缩合试剂的摩尔比优选为1:1～1:3。
本发明还提供式Ⅰ所示的聚乙二醇化的三联吡啶钌作为电化学发光试剂的应用。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明中涉及到的原料合成详见实施例1～8。本发明中涉及到的聚乙二醇化的三联吡啶钌的合成详见实施例9～16。
实施例1：
NH2-PEG3-OH的合成
将750g HO-PEG3-OH溶于1500ml二氯甲烷中，加入140mL三乙胺，零度缓慢滴加190g对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液250mL，逐渐升到室温反应24小时。加入2000ml蒸馏水，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物TsO-PEG3-OH。
将120g TsO-PEG3-OH溶于500ml乙腈中，加入180g邻苯二甲酰亚胺钾盐，80℃反应24小时。滤除不溶固体，蒸干反应液，加入500ml蒸馏水，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物Phth-PEG3-OH。
将150g Phth-PEG3-OH溶于1000ml蒸馏水中，加入80％的水合肼170g，室温反应24小时。滤除不溶固体，水相用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物NH2-PEG3-OH。
实施例2：
1kmPEG-NH2的合成
将200g 1k mPEG-OH溶于1000ml二氯甲烷中，加入60mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(20mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物1kmPEG-OMs。
将150g 1k mPEG-OMs溶于500ml氨水中，室温反应48小时。反应液二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物1k mPEG-NH2。
实施例3：
1kNH2-PEG-OBn的合成
将200g 1k BnO-PEG-OH溶于1000ml二氯甲烷中，加入60mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(20mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物1kBnO-PEG-OMs。
将120g 1k BnO-PEG-OMs溶于500ml氨水中，室温反应48小时。反应液二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物1kNH2-PEG-OBn。
实施例4：
NH2-PEG3-Tert的合成
将750g HO-PEG3-OH溶于2000mL叔丁醇中，加入112g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入195g溴乙酸叔丁酯，室温反应24小时。加入500ml蒸馏水，浓缩反应液，重新加入1000ml蒸馏水，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物HO-PEG3-Tert。
将120g HO-PEG3-Tert溶于500mL二氯甲烷中，加入126mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(46mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得无色液体产物MsO-PEG3-Tert。
将120g MsO-PEG3-Tert溶于500ml乙腈中，加入130g邻苯二甲酰亚胺钾盐，80℃反应24小时。滤除不溶固体，蒸干反应液，加入500ml蒸馏水，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物Phth-PEG3-Tert。
将100g Phth-PEG3-OH溶于1000ml蒸馏水中，加入80％的水合肼150g，室温反应24小时。滤除不溶固体，水相用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物NH2-PEG3-Tert。
实施例5：
NH2-PEG3-NHBoc的合成
将实施例1中得到的50g NH2-PEG3-OH溶于200mL二氯甲烷中，加入三乙胺93mL，再加入二碳酸二叔丁酯88g，室温反应6小时。加入500mL蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得无色液体产物BocNH-PEG3-OH。
将50g BocNH-PEG3-OH溶于500mL二氯甲烷中，加入56mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(19mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入500mL蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得无色液体产物BocNH-PEG3-OMs。
将40g BocNH-PEG3-OMs溶于300ml乙腈中，加入46g邻苯二甲酰亚胺钾盐，80℃反应24小时。滤除不溶固体，蒸干反应液，加入500mL蒸馏水，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物BocNH-PEG3-Phth。
将20g BocNH-PEG3-Phth溶于1000mL蒸馏水中，加入80％的水合肼18g，室温反应24小时。滤除不溶固体，水相用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物BocNH-PEG3-NH2。
实施例6：
NH2-PEG3-SAc的合成
将实施例5中得到的中间体10g BocNH-PEG3-OMs溶于100ml乙腈中，加入7g硫代乙酸钾，室温反应24小时。滤除不溶固体，蒸干反应液，加入500mL蒸馏水，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物BocNH-PEG3-SAc。
将10g BocNH-PEG3-SAc溶于50mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温反应24小时。蒸干反应液，加入50mL碳酸氢钠水溶液，氯甲烷萃取2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得无色液体产物NH2-PEG3-SAc。
实施例7：
2kNH2-PEG-Alkyne的合成
将50g 2k BnO-PEG-OH溶于200mL叔丁醇中，加入5.6g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入3.8mL 3-溴丙炔，升温到50度反应24小时。加入200ml蒸馏水，蒸除叔丁醇。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kAlkyne-PEG-OBn。
将30g 2kAlkyne-PEG-OBn溶于50mL三氟乙酸中，加热到100度反应24小时。蒸除三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kAlkyne-PEG-OH。
将20g 2kAlkyne-PEG-OH溶于100ml二氯甲烷中，加入2.8mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(1.0mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kAlkyne-PEG-OMs。
将20g 2kAlkyne-PEG-OMs溶于500ml氨水中，室温反应48小时。反应液二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kNH2-PEG-Alkyne。
实施例8：
2kNH2-PEG-N3的合成
将20g 2k BnO-PEG-OMs溶于200mL乙醇中，加入1.95g叠氮化钠，加热回流反应24小时。蒸除乙醇，加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kN3-PEG-OBn。
将10g 2kN3-PEG-OBn溶于50mL三氟乙酸中，加热到100度反应24小时。蒸除三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kN3-PEG-OH。
将10g 2kN3-PEG-OH溶于100ml二氯甲烷中，加入2.5mL三乙胺，零度下，缓慢滴加甲磺酰氯(1.0mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kN3-PEG-OMs。
将10g 2kAlkyne-PEG-OMs溶于500ml氨水中，室温反应48小时。反应液二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kNH2-PEG-N3。
实施例9：
[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6 --PEG3-OH的合成
将0.64g 4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.45g NH2-PEG3-OH，室温加入1.72g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,反应24h，加入20ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，旋干，沉降于乙醚中得白色固体产物(bpym)-PEG3-OH。通过400MHz核磁共振氢谱(1HNMR，CDCl3)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>98％。
称取0.92g(Ru(bpy)2Cl2)和0.6g(bpym)-PEG3-OH，加入到60mL乙醇/水(2/1)的混合溶剂中，加热回流反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6 --PEG3-OH。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，CD3CN)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>98％。
实施例10：
[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-mPEG1k的合成
将0.5g 4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入4.5g 1k mPEG-NH2，室温加入1.35g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,反应24h，加入20ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，旋干，沉降于乙醚中得白色固体产物(bpym)-mPEG1k。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，CDCl3)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
称取0.24g(Ru(bpy)2Cl2)和0.6g(bpym)-mPEG1k，加入到50mL乙醇/水(2/1)的混合溶剂中，加热回流反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-mPEG1k。通过400MHz核磁共振氢谱(1HNMR，CD3CN)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
实施例11：
[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG1k-OBn的合成
将1g 4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入9g1kNH2-PEG-OBn，室温加入2.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,反应24h，加入20ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，旋干，沉降于乙醚中得白色固体产物(bpym)-PEG1k-OBn。通过400MHz核磁共振氢谱(1HNMR，CDCl3)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
称取0.24g(Ru(bpy)2Cl2)和0.6g(bpym)-PEG1k-OBn，加入到50mL乙醇/水(2/1)的混合溶剂中，加热回流反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG1k-OBn。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，DMSO-d6)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
实施例12：
[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-Tert,[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-AA和[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NHS的合成
将1g 4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入2.4gNH2-PEG3-Tert，室温加入2.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,反应24h，加入20ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，旋干，沉降于乙醚中得白色固体产物(bpym)-PEG3-Tert。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，CDCl3)表征了目标产物的结构和纯度。1H NMR见图1，核磁纯度>98％。
称取0.7g(Ru(bpy)2Cl2)和0.8g(bpym)-PEG3-Tert，加入到50mL乙醇/水(2/1)的混合溶剂中，加热回流反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-Tert。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，DMSO-d6)表征了目标产物的结构和纯度。1H NMR见图2，核磁纯度>98％。
称取0.8g[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-Tert，加入到20mL乙腈/三氟乙酸(2/1)的混合溶剂中，室温反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-AA。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，DMSO-d6)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>98％。
将0.5g[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-AA加入到3mL的乙腈中，依次加入0.1g N-羟基琥珀酰亚胺和0.27g二环己基碳二亚胺，室温反应12小时，将反应液沉降于乙醚中，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NHS。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，CD3CN)表征了目标产物的结构和纯度。1H NMR见图3，核磁纯度>98％。
实施例13：
[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NHBoc和[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NH2的合成
将1g 4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入2.32g NH2-PEG3-NHBoc，室温加入2.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,反应24h，加入20ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，旋干，沉降于乙醚中得白色固体产物(bpym)-PEG3-NHBoc。通过400MHz核磁共振氢谱(1HNMR，CDCl3)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>98％。
称取0.9g(Ru(bpy)2Cl2)和1g(bpym)-PEG3-NHBoc，加入到50mL乙醇/水(2/1)的混合溶剂中，加热回流反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NHBoc。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，DMSO-d6)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>98％。
称取0.5g[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NHBoc，加入到20mL乙腈/三氟乙酸(2/1)的混合溶剂中，室温反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NH2。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，CD3CN)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>98％。
实施例14：
[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-SAc和[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-SH的合成
将1g 4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.93gNH2-PEG3-SAc，室温加入2.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,反应24h，加入20ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，旋干，沉降于乙醚中得白色固体产物(bpym)-PEG3-SAc。通过400MHz核磁共振氢谱(1HNMR，CDCl3)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
称取1g(Ru(bpy)2Cl2)和1g(bpym)-PEG3-SAc，加入到50mL乙醇/水(2/1)的混合溶剂中，加热回流反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-SAc。通过400MHz核磁共振氢谱(1HNMR，DMSO-d6)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
将0.5g[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-SAc，加入到20mL0.1 M LiOH水溶液中，室温反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-SH。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，CD3CN)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
实施例15：
[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG2k-Alkyne的合成
将1g 4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入18.6g 2kNH2-PEG-Alkyne，室温加入2.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应24h，加入20ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，旋干，沉降于乙醚中得白色固体产物(bpym)-PEG2k-Alkyne。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，CDCl3)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
将0.21g(Ru(bpy)2Cl2)和1g(bpym)-PEG2k-Alkyne，加入到100mL乙醇/水(2/1)的混合溶剂中，加热回流反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG2k-Alkyne。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，CD3CN)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
实施例16：
[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG2k-N3的合成
将1g 4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入18.6g 2kNH2-PEG-Alkyne，室温加入2.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应24h，加入20ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，旋干，沉降于乙醚中得白色固体产物(bpym)-PEG2k-N3。通过400MHz核磁共振氢谱(1H NMR，CDCl3)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
将0.21g(Ru(bpy)2Cl2)和1g(bpym)-PEG2k-N3，加入到100mL乙醇/水(2/1)的混合溶剂中，加热回流反应24小时，浓缩反应液，沉降于1mol/L的六氟磷酸水溶液中，收集固体，干燥，得深红色固体产物[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG2k-N3。通过400MHz核磁共振氢谱(1HNMR，CD3CN)表征了目标产物的结构和纯度。核磁纯度>95％。
实施例17：
[Ru(bpy)2(bpym)]2+2PF6-PEG3-NHS电化学发光信号的测试
将1mM吡啶钌和1mM三丙胺加入到pH为7的0.1M PBS中，制备最终的测试溶液；循环伏安法(CV)在CHI 800B恒电位仪上进行，电位范围为0V至1.5V，扫描速率为100mV/s。在超弱发光分析仪上检测ECL强度。PMT偏置在700V。电化学发光见图4.说明本发明的聚乙二醇化的三联吡啶钌可以作为发光试剂使用。

Claims (9)

1.一种聚乙二醇化的三联吡啶钌，其特征在于，结构通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，n为从1-2000中的任一整数，X-为CF3COO-或PF6-中的一种，R选自以下基团中的任意一种：
2.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇化的三联吡啶钌，其特征在于，所述的聚乙二醇化的三联吡啶钌的结构如下，X-为CF3COO-或PF6-中的一种：
3.权利要求1所述的式Ⅰ所示的聚乙二醇化的三联吡啶钌的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一：将4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸和式2结构的氨基修饰的聚乙二醇衍生物溶解于有机溶剂中，在脱水试剂作用下反应，得到聚乙二醇化的联吡啶；
其中，n为从1-2000中的任一整数，R选自以下基团中的任意一种：
步骤二：将步骤一得到的聚乙二醇化的联吡啶与双联吡啶氯化钌(Ru(bpy)2Cl2)在反应溶剂中混合，加热反应，然后，将反应液自然冷却到室温，加酸析出固体，获得式Ⅰ所示的聚乙二醇化的三联吡啶钌；所加的酸为六氟磷酸或三氟乙酸中的一种；
任选的，所述的制备方法还包括：将步骤二的产物通过脱保护或脱保护和酯化反应，得到聚乙二醇化的三联吡啶钌。
4.根据权利要求3所述的的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中的脱水试剂选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中的4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸和式2结构的氨基修饰的聚乙二醇衍生物的摩尔比例为1:1～1:5；所述的步骤一的反应温度为25～50℃，反应时间为12h。
6.根据权利要求3所述的的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中的聚乙二醇化的联吡啶与双联吡啶氯化钌(Ru(bpy)2Cl2)的摩尔比为1:1～2:1；所述的步骤二中的反应温度为50～80℃，反应时间为24h。
7.根据权利要求3所述的的制备方法，其特征在于，所述的脱保护步骤的试剂，选自三氟乙酸和乙腈的混合溶剂、或氢氧化锂水溶液。
8.根据权利要求3所述的的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的一种或几种；溶剂为二氯甲烷、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、乙腈或二甲基亚砜中的一种或几种。
9.权利要求1所述的式Ⅰ所示的聚乙二醇化的三联吡啶钌作为电化学发光试剂的应用。
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