MXPA05008528A - Derivados de bifenilo que tienen actividad antagonista del receptor muscarinico y agonista del receptor adrenergico beta 2. - Google Patents

Derivados de bifenilo que tienen actividad antagonista del receptor muscarinico y agonista del receptor adrenergico beta 2.

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Abstract

Esta invencion proporciona derivados de bifenilo de la formula I, (ver formula (I)), en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, a, b, y c son como se definen en la especificacion, o una sal o solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos. Los derivados de bifenilo de esta invencion poseen una actividad tanto agonista del receptor adrenergico (2 como antagonista del receptor muscarinico y por lo tanto, tal como los derivados de bifenilo, son utiles para tratar trastornos pulmonares, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva cronica y el asma.

Description

DERIVADOS DE BIFENILO QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DEL RECEPTOR MÜSCARINICO Y AGONISTA DEL RECEPTOR ADRENERGICO BETA 2 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de bifenilo novedosos que son útiles para tratar trastornos pulmonares. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de bifenilo, procesos e intermediarios para preparar tales derivados de bifenilo y métodos para usar tales derivados de bifenilo para tratar trastornos pulmonares. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los trastornos pulmonares, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) se tratan comúnmente con broncodilatadores . Una clase de broncodilatador en uso ampliamente extendido consiste de los agonistas del receptor adrenérgico ß? (adrenoreceptor) tal como albuterol formoterol y salmeterol. Estos compuestos se administran generalmente por inhalación. Otra clase de broncodilatadores consiste de los antagonistas del receptor muscarinico (compuestos anticolinérgicos) , tales como ipratropio y tiotropio. Estos compuestos también se administran típicamente por inhalación. Las composiciones farmacéuticas que contienen tanto un agonista del receptor adrenérgico ß2 como un antagonista del Ref . : 165824 receptor muscarínico también se conocen en el arte para usarse en el tratamiento de trastornos pulmonares. Por ejemplo, la Patente EUA No. 6,433,027 describe composiciones de medicamento que contienen un antagonista del receptor muscarínico, tal como bromuro de tiotropio, y un agonista del receptor adrenérgico ß2 , tal como fumarato de formoterol . No obstante que los compuestos que tienen una actividad ya sea agonista del receptor adrenérgico ß2 o antagonista del receptor muscarínico se conocen, ningún compuesto que tenga ambas actividades de agonista de receptor adrenérgico ß2 y antagonista del receptor muscarínico se ha descrito previamente . Los compuestos que poseen tanto una actividad agonista del receptor adrenérgico ß2 como antagonista del receptor muscarínico son altamente deseables, ya que tales compuestos bifuncionales podrían proporcionar una broncodilatación a través de dos modos independientes de acción mientras tienen farmacocinéticos de molécula sencilla. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados de bifenilo novedosos que son útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares. Entre otras propiedades, los compuestos de esta invención se han encontrado que poseen una actividad tanto agonista del receptor ß2 adrenérgico como antagonista del receptor muscarínico .
En consecuencia, en uno de estos aspectos de la composición, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula I: I en donde: a es 0 ó un entero desde 1 hasta 3; cada R1 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo (3-6C) , ciano, halo, -ORla, -C(0)0Rlb, -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle y NRlfR19; cada uno de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rl y Rlg es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenil-alquilo (1-4C) ; b es 0 ó un entero desde 1 hasta 3 ; cada R2 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo (3-6C) , ciano, halo, -OR2a, -C(0)OR2b, -SR2c, -S(0)Rd, -S(0)2R2e y -NR2fR2g; cada uno de R2a, R2b, R2c, R2d, Re, R2f y R29 es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenil-(l- 4C) alquilo; W está enlazado a la posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina y representa 0, o NWa; Wa es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; c es 0 ó un entero desde 1 hasta 4; cada R3 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -0R3a, -C(0)0R3b, -SR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3e y -NR3fR3g; o dos grupos R3 se unen para formar alquileno (1-3C) , alquenileno (2-3C) o oxiran-2, 3-diilo; cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R3g es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R4 es un grupo divalente de la fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4b) f-Q- (R4C) g- (A2) h- (Rd) i-en donde d, e, f, g, h e i son cada uno independientemente seleccionados de 0 y 1; R4a, R4b, R4c y R4d son cada uno independientemente seleccionados de alquileno (1-10C) , alquenileno (2-10C) y alquinileno (2-10C) , en donde cada grupo alquileno, alquenileno o alquinileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , fluoro, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo(l-4C) ; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquileno (3-7C) , arileno (6-10C) , -O-arileno (6-10C) , arileno (6-10C) -O- , heteroarileno (2-9C) , -O-heteroarileno (2-9C) , heteroarileno (2-9C) -O- y heterocicleno (3-6C) , en donde cada cicloalquileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) , y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo(l-4C) , -S (0) -alquilo (1-4C) , -S(0)2-alquilo (1-4C) , -C (0) Oalquilo (1-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi; Q .es seleccionado de un enlace, -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(Qa)C(0)-, -C(0)N(Qb)-, -N (Qc) S (O) 2- , -S(0)2N(Qd)-, -N(Qe)C(0)N(Qf) -, -N (Qg) S (0) 2N (Qh) - , -0C (0) N (Q) - , -N(Qj)C(0)0- y -N (Qk) ; Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Q9, Qh, Q1, Qj y Qk son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (1-6C) , A3 y alquileno (1-4C) -A4, en donde el grupo alquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi y alcoxi (1-4C) ; o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo Rb o R4c al cual están enlazados, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros; A3 y A4 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquilo (3-6C) , arilo (6-10C) , heteroarilo (2-9C) y heterociclilo (3-6C) , en donde cada cicloalquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno al cual R4 está enlazado, está en el rango desde 4 hasta 16; R5 representa hidrógeno o alquilo (1-4C) ; Re es -NRSaCRsb(0) o -CR6cRedOR6e y R7 es hidrógeno; o R6 y R7 juntos forman -NR7aC (O) -CR7b=CR7c- , -CR7d=CR7e-C (O) -NR7f- , -NR7gC(0) -CR7hR7i-CR7jR7k- O -CR71R7m-CR7nR7o-C (O) -NR7p- ; cada uno de RSa, R6b, R6c, Rsd y R6e es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y cada uno de R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7£, R7g, R7h, R7i, R7^ , R7k, R71, R7m, R7n, R7° y R7p es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro de estos aspectos de composición, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula II : ? en donde R4 es como se define en la presente (incluyendo cualesquiera de las modalidades especificas o preferidas) ; W representa O u NH; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún en otro de estos aspectos de composición, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula III: m en donde R4 es como se define en la presente (incluyendo cualesquiera de las modalidades especificas o preferidas) ; W representa O u NH; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía en otro de estos aspectos de composición, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula IV: en donde R4 es como se define en la presente (incluyendo cualesquiera de las modalidades especificas o preferidas) ; representa O u NH; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro de estos aspectos de composición, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones farmacéuticas pueden opcionalmente contener otros agentes terapéuticos. En consecuencia, en una modalidad, esta invención se dirige a tal composición farmacéutica en donde la composición además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-inflamatorio esteroidal, tal como un corticosteroide .
Los compuestos de esta invención poseen una actividad tanto agonista del receptor ß2 adrenérgico como antagonista del receptor muscarínico. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En consecuencia, en uno de estos aspectos de método, esta invención se dirige a un método para el tratamiento de un trastorno pulmonar, el método comprende administrar a un paciente que necesite del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, en otro de estos aspectos de método, esta invención se dirige a un método parar proporcionar broncodilatación en un paciente, el método comprende administrar a un paciente que requiere broncodilatación una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también se dirige a un método para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, el método comprende administrar a un paciente que necesite del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Ya que los compuestos de esta invención poseen una actividad tanto agonista del receptor ß2 adrenérgico como antagonista del receptor muscarínico, tales compuestos también son útiles como herramientas de investigación. En consecuencia, aún en otro de estos aspectos de método, esta invención se dirige a un método para usar un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo como una herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra, o para descubrir nuevos compuestos químicos que tienen tanto actividad agonista ß2 adrenérgico como actividad antagonista del receptor muscarínico. Esta invención también se dirige a procesos e intermediarios novedosos útiles para preparar compuestos de la fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En consecuencia, en otro de estos aspectos de método, esta invención se dirige a un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I, el proceso comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 ó una sal del mismo, con un compuesto de la Fórmula 2; (t>) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3 ó una sal del mismo, con un compuesto de la Fórmula 4; (c) acoplar un compuesto de la Fórmula 5 con un compuesto de la Fórmula 6; (d) para un compuesto de la Fórmula I en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3 con un compuesto de la Fórmula 7 ó un hidrato del mismo, en presencia de un agente reductor; (e) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 con un compuesto de la Fórmula 8 o un hidrato del mismo, en presencia de un agente reductor; (f) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 9, con un compuesto de la Fórmula 10; o (g) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 11 o un hidrato del mismo, con un compuesto de la Fórmula 10, en presencia de un agente reductor; y luego remover cualesquiera de los grupos protectores para formar un compuesto de la Fórmula I; en donde los compuestos de la fórmula 1-11 son como se definen en la presente . En una modalidad, el proceso anterior además comprende la etapa de formar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I. En otras modalidades, esta invención se dirige al otro proceso descrito en la presente; y al producto preparado por cualesquiera de los procesos descritos en la presente. Esta invención también se dirige a un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la terapia como un medicamento. Adicionalmente, esta invención se dirige al uso de un compuesto de la Fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento; especialmente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno pulmonar. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN En uno de estos aspectos de composición, esta invención se dirige a derivados de bifenilo novedosos de la Fórmula I o sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos contienen uno o más centros quirales y por lo tanto, esta invención se dirige a mezclas racémicas; estereoisómeros puros (esto es, enantiómeros o diastereómeros) ; mezclas enriquecidas por estereoisómeros y similares a menos que se indique de otra manera. Cuando un estereoisómero particular se muestra o nombra en la presente, se entenderá por aquellos expertos en el arte que cantidades menores de otros estereoisómeros - pueden estar presentes en las composiciones de esta invención a menos que se indique de otra manera, con la condición de que la utilidad de la composición como un todo no es eliminada por la presencia de tales otros isómeros . En particular, los compuestos de la fórmula I que contienen un centro quiral en el átomo de carbono se indican por el símbolo * en la siguiente Fórmula: En una modalidad de esta invención, el átomo de carbono identificado por el símbolo * tiene la configuración (R) . En esta modalidad, se prefiere por los compuestos de la fórmula I tengan la configuración (R) en el átomo de carbono identificado por el símbolo * o para enriquecerse en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (R) en este átomo de carbono. En otra modalidad de esta invención, el átomo de carbono identificado por el símbolo * tiene la configuración (S) . En esta modalidad, se prefiere por los compuestos de la fórmula I tener la configuración (S) en el átomo de carbono identificado por el símbolo * o para ser enriquecido en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (S) en este átomo de carbono. En algunos casos, con objeto de optimizar la actividad agonista ß2 adrenérgico de los compuestos de esta invención, se prefiere que el átomo de carbono identificado por el símbolo * tenga la configuración (R) . Los compuestos de la fórmula I contienen también varios grupos básicos (por ejemplo, grupos amino) y por lo tanto, los compuestos de la fórmula I pueden existir como la base libre o en diversas formas de sal. Todas estas formas de sales se incluyen dentro del alcance de esta invención. Además, los solvatos de los compuestos de la fórmula I o sales de los mismos se incluyen dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente,' donde aplica, todos los isómeros cis-trans o E/Z (isómeros geométricos), formas tautoméricas y formas topoisoméricas de los compuestos de la fórmula I se incluyen dentro del alcance de esta invención a menos que se especifique de otra manera. La nomenclatura usada en la presente para nombrar los compuestos de esta invención e intermediarios de los mismos generalmente se ha derivado usando el software AutoNom comercialmente disponible (MDL, San Leandro, California). Típicamente, los compuestos de la fórmula I en donde W es O se han nombrado como derivados de éster del ácido bifenil-2-ilcarbámico; y los compuestos de la fórmula I en donde W es N a se " han nombrado como derivados de urea.
Modalidades representativas Los siguientes substituyentes y valores se pretende que proporcionen ejemplos representativos de varios aspectos y modalidades de esta invención. Estos valores representativos se pretende que ilustren y definan además tales aspectos y modalidades y no se pretende excluir otras modalidades o limitar el alcance de esta invención. En este aspecto, la representación que un valor particular o substituyente se prefiere, no se pretende de ninguna manera que excluya otros valores o substituyentes de esta invención a menos que se especifique de otra manera. En modalidades particulares de los compuestos de la fórmula I, a y b son independientemente 0, 1 ó 2; incluyendo 0 ó 1. En una modalidad, ambos a y b son 0. Cuando se presenta, cada uno de R1 puede estar en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 del anillo fenilo al cual está enlazado. En una modalidad, cada uno de R1 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , halo, -0Rla y -NRlfR19;, tales como metilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino y similares. Los valores particulares para R1 son fluoro o cloro. Cuando se presenta, cada uno de R2 puede estar en la posición 3, 4, 5 ó 6 en el anillo fenileno al cual está enlazado (donde el átomo de carbono en el anillo fenileno se enlaza al átomo de nitrógeno es la posición 1) . En una modalidad, cada uno de R2 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , halo, -0R2 y -NRfR2g; tal como metilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino y similares. Los valores particulares para R2 son fluoro o cloro. Cada uno de R1, R Rlc, R^, Rle, R^ y Rlg y R2*, R23, R2c, R2d, R2e, ' R2f y Rg como se usan en R1 y R2, respectivamente, es independientemente hidrógeno, alquilo(1-4C) o fenil-alquilo(1-4C) ; tal como hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo o bencilo. En una modalidad, estos grupos son independientemente hidrógeno o alquilo(1-3C) . En otra modalidad, estos grupos son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. En una modalidad de esta invención, W es 0. En otra modalidad, W es NWa. Generalmente, se han encontrado que los compuestos en los cuales W representa O exhiben una afinidad particularmente alta para los receptores ß2 adrenérgico y muscarínico. En consecuencia, en una modalidad particular de esta invención, preferiblemente representa 0. Cuando se refiere a W, se puede hacer una mención particular de los compuestos en donde W está enlazado al anillo de piperidina en la posición 4 con respecto al átomo de nitrógeno .del anillo de piperidina. Cuando W es NWa, es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; tal como hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo. En una modalidad, V es hidrógeno o alquilo (1-3C) . En otra modalidad, es hidrógeno, metilo o etilo; tal como hidrógeno o metilo. Aún en otra modalidad, a es hidrógeno y NWa es NH. En una modalidad particular de los compuestos de la fórmula I, c es 0, 1 ó 2; incluyendo 0 ó 1. En una modalidad, c es 0. En una modalidad, cada uno de R3 está en la posición 3, 4 ó 5 en el anillo de piperidina (donde el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina está en la posición 1) . En otra modalidad, R3 está en la posición 4 en el anillo de piperidina. En un aspecto particular de estas modalidades, cada uno de R3 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) ; tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo. En otro aspecto, cada uno de R3 es independientemente metilo o etilo.
En otra modalidad, R3 está en la posición 1 del anillo de piperidina, esto es, en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina formando así una sal amina cuaternaria. En un aspecto particular de esta modalidad, cada uno de R3 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) ; tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo. En otro aspecto, cada uno de R3 es independientemente metilo o etilo. Aún en otra modalidad, dos grupos R3 están unidos para formar un grupo alquileno (1-3C) o alquenileno (2-3C) . Por ejemplo, dos grupos R3 en las posiciones 2 y 6 en el anillo de piperidina pueden unirse para' formar un puente de etileno (esto es, el anillo de piperidina y los grupos R3 forman un anillo 8-azabiciclo [3.2.1] octano) ; o dos grupos R3 en las posiciones 1 y 4 en el anillo de piperidina pueden unirse para formar un puente de etileno (esto es, el anillo de piperidina y los grupos R3 forman un anillo 1-azabiciclo [2.2.2] octano) . En esta modalidad, otros grupos R3 como se definen en la presente pueden también pueden presentarse . Todavía en otra modalidad, dos grupos R3 están unidos para formar un grupo oxiran-2, 3-diilo. Por ejemplo, dos grupos R3 en las posiciones 2 y 6 en el anillo de piperidina pueden unirse para formar un anillo 3-oxatriciclo [3.3.1. O2,4] nonano . En esta modalidad, otros grupos R3 como se definen en la presente también pueden presentarse.
Cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R33 como se usan en R3 es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; tal como hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo. En una modalidad, estos grupos son independientemente hidrógeno o alquilo (1-3C) . En otra modalidad, estos grupos son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. En una modalidad de los compuestos de la fórmula I, R5 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; tal como hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo. En otra modalidad, cada una de R5 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo. En una modalidad particular, R5 es hidrógeno. En una modalidad de esta invención, Re es -NRSaCR6b(0) y R7 es hidrógeno, donde cada uno RSa y R6b es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) , tal como hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo. En una modalidad, estos grupos son independientemente hidrógeno o alquilo (1-3C) . En otra modalidad, estos grupos son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. Un valor particular para R6 en esta modalidad es -NHCHO. i En otra modalidad, R6 y R7 juntos forman -NR7aC(0)-CR7b=CR7c-, -CR7d=CR7e-C (O) - R7f- , -NR7gC (0) -CR7hR7i-CR7jR7k- o -CR71R7m-CR7nR7o-C(0) -NR7p- ; donde cada uno de R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7i, R7j, R7k, R71, R7m, R7n, R7° y R7p es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; tal como hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo. En una modalidad, estos grupos son independientemente hidrógeno o alquilo (1-3C) . En otra modalidad, estos grupos son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. Los valores particulares para R6 y R7 en esta modalidad son Re y R7 juntos forman -NHC (O) -CH=CH- , -CH=CH-C (O) -NH- , -CH2-CH2-C(0)NH- o -NHC (O) -CH2-CH2- ; incluyendo donde R6 y R7 juntos forman -NHC(O) -CH=CH- o-CH=CH- C(0)- H-; y en particular, donde R6 y R7 juntos forman -NHC (O) -CH=CH- (esto es, el átomo de nitrógeno está enlazado a R6 y el átomo de carbono está enlazado a R7 para formar, junto con el anillo hidroxifenilo al cual Rs y R7 se enlazan, un grupo 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-ilo) . En los compuestos de la fórmula I, R4 es un grupo di alente de la fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4b) f-Q- (R4C) g- (A2) h- (R4d) t- en donde R4a, A1, R4b, Q, R4c, A2, R4d, d, e, f, g, h e i son como se definen en la presente. En el compuesto de esta invención, los valores de cada uno de los componentes R4a, A1, R4b, Q, R4C, A2 y R4d se seleccionan de tal manera que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los cuales R4 está enlazado, está en el rango desde 4 hasta 16, (específicamente, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16); incluyendo 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14; tal como 8, 9, 10 u 11; ó 9 ó 10. Cuando los valores son seleccionados para cada variable en R4, se apreciará por aquellos expertos en el arte que los valores deberán seleccionarse de tal manera que se forme un grupo estable químico. Cuando se determina el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno al cual R4 se enlaza, cada uno de los átomos contiguos de la cadena se cuenta consecutivamente a partir del primer átomo en el grupo R4 adyacente al nitrógeno del anillo de piperidina finalizando con el último átomo en el grupo R4 adyacente al nitrógeno del grupo aminohidroxietilo. Cuando dos o más cadenas son posibles, la cadena más corta se usa para determinar el número de átomos contiguos . Como se muestra abajo, por ejemplo, cuando R4 es - (CH2) 2-NHC (O) -CH2- (fen-1, 4-ileno)-CH2-, hay 10 átomos contiguos en la cadena más corta contados consecutivamente a partir del primer átomo en el grupo R4 adyacente al nitrógeno del anillo de piperidina finalizando con el último átomo en el grupo R4 adyacente al nitrógeno del grupo aminohidroxietilo como se muestra abajo: En una modalidad de R4, R4a es seleccionado de alquileno (1-10C) , alquenileno (2-10C) y alquinileno (2-10C) en donde el grupo alquileno está substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , hidroxi y fenilo. Los ejemplos representativos de los valores particulares para R son -(CH2)2-, - (CH2) (CH2)4-, -(c¾)s-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9 (C¾)io-, " (C¾)CH(CH3) -, - (CH2)C(CH3)2-, y - (C¾) 2C (fenil) 2 otro aspecto, Ra es - (CH2) C (=CH2) - .
En una modalidad, d es 1. En una modalidad, A1 es un grupo cicloalquileno (3-7C) opcionalmente substituido; incluyendo un grupo ciclohexileno, tal como ciclohex-1, 4-ileno y ciclohex-1 , 3 -ileno; y un grupo ciclopentileno, tal como ciclopent-1, 3-ileno. En otra modalidad, A1 es un grupo arileno (6-10C) opcionalmente substituido, incluyendo un grupo fenileno, tal como fen-1, 4-ileno, fen-1 , 3-ileno y fen-1, 2-ileno; y un grupo naftileno, tal como naft-1, 4-ileno y naft-1, 5-ileno. Aún en otra modalidad, A1 es un grupo heteroarileno (2- 9C) opcionalmente substituido, incluyendo un grupo piridileno, tal como pirid-1, 4-ileno; un grupo furileno, tal como fur-2, 5-ileno y fur-2 , 4-ileno; un grupo tienileno, tal como tien-2 , 5-ileno y tien-2 , 4-ileno ; y un. pirrolileno, tal como pirrol-2, 5-ileno y pirrol-2, 4-ileno. Todavía en otra modalidad, A1 es un grupo heterocicleno (3-6C) opcionalmente substituido, incluyendo un grupo piperidinileno, tal como piperidin-1, 4-ileno; y un grupo pirrolidinileno, tal como pirrolidin-2 , 5-ileno . En una modalidad particular, A1 es un fenileno, tienileno, ciclopentileno, ciclohexileno o piperidinileno opcionalmente substituido. En una modalidad, e es 0. En una modalidad particular, R4b es alguileno (1-5C) . Los ejemplos representativos de los valores particulares para R4 son -CH2~, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2}4-, -(CH2)5-; incluyendo raetileno, etileno y propileno. En una modalidad, f es 0. En una modalidad particular, Q es seleccionado de un enlace, -N (Qa) C (0) - , -C(0)N(Qb)-, -N (Qc) S (O) 2- , -S (O) 2N (Qd) - , -N(Qe) C(0)N(Qf) -, -OC(0)N(Qi) - , -N (Qj ) C (O) O- o -N(Qk); tal como donde Q es un enlace, -N(Qa)C(0)- o -C(0)N(Qb)-. Los representativos de los valores particulares para Q son un enlace, 0, NH, -C(0)NH-, -C (0) N (CH3) - , -NHC(O)-, -N (CH3) C (0) - , -S(0)2NH-, -S (O) 2N(CH3) -, -NHS(0}2-, -N (CH3) S (O) 2- y NHC(0)NH-. Otro ejemplo de un valor para Q, junto con R4c, es -C(0) (piperidin-1, 4-ileno) . En una modalidad, Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Q_\ Q1, Qj y Qk son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo (1-6C) , en donde el grupo alquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi y alcoxi(l-4C) . Por ejemplo, Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Q3, Qh, Q\ y Qk son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, y alquilo (1-3C) , incluyendo hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Un ejemplo de un valor para cada uno de Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Q\ Q y Qk es hidrógeno . En otra modalidad, Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Q3, Qh, Q1, Qj y Qk junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R4b o R4c al cual están enlazados, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros. Por ejemplo, Qa y Qb junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R4b o R4c al cual están enlazados, forman un grupo piperidin-4-ileno. A modo de ilustración, cuando Q representa -N(Qa)C(0)- y Qa junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R4b al cual se enlazan, forman un grupo piperidin- -ileno, R4b es un grupo de la fórmula: Similarmente, cuando Q representa -C(0)N(c - y c junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R4c al cual se enlazan, forman un grupo piperidin-4-ileno, R4 es un grupo de la fórmula: En una modalidad preferida, es alquileno (1-5C) . Los ejemplos representativos de los valores particulares para R4c son -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-; incluyendo metileno, etileno y propileno. En una modalidad, A2 es un grupo cicloalquileno (3-7C) opcionalmente substituido; incluyendo un grupo ciclohexileno, tal como ciclohex-1, -ileno y ciclohex-1, 3-ileno; y un grupo ciclopentileno, tal como ciclopent-1, 3-ileno . En otra modalidad, A2 es un grupo arileno ( 6-10C) opcionalmente substituido, incluyendo un grupo fenileno, tal como fen-1 , 4-ileno, fen-1, 3-ileno y fen-1, 2-ileno; y un grupo naftileno, tal como naft-1 , 4-ileno y naft-1, 5-ileno . Aún en otra modalidad, A2 es un grupo heteroarileno (2-9C) opcionalmente substituido, incluyendo un grupo piridileno, tal como pirid-1, -ileno; un grupo furileno, tal como fur-2 , 5-ileno y fur-2 , -ileno,· un grupo tienileno, tal como tien-2 , 5-ileno y tien-2 , 4-ileno; y un pirrolileno, tal como pirrol-2, 5-ileno y pirrol-2 , 4-ileno . Todavía en otra modalidad, A2 es un grupo heterocicleno (3 -6C) opcionalmente substituido, incluyendo un grupo piperidinileno, tal como piperidin-1, 4-ileno; y un grupo pirrolidinileno, tal como pirrolidin-2 , 5-ileno. En una modalidad preferida, A2 es fenileno, tienileno, ciclopentileno, ciclohexileno o piperidinileno opcionalmente substituido. A modo de ilustración, ya sea A1 o A2 o ambos pueden ser fenileno, tal como fen-1 , 4-ileno o fen-1, 3-ileno, donde el grupo fenileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo(1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo(l-4C) , -S (0) -alquilo(1-4C) , -S(0)2-alquilo(l-4C) , -C(0)Oalquilo(l-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos representativos incluyen fen-1,3-ileno, fen-1,4-ileno, 4-clorofen-1,3-ileno, 6-clorofen-1, 3-ileno, 4-metilfen-l,3-ileno, 2-fluorofen-1,4-ileno, 2-clorofen-1,4-ileno, 2-bromofen-1,4-ileno, 2-yodofen-1,4-ileno, 2- metilfen-l,4-ileno, 2-metoxifen-l,4-ileno, 2-trifluorometoxifen-l,4-ileno, 3-nitrofen-l,4-ileno, 3-clorofen-l,4-ileno, 2, 5-difluorofen-l,4-ileno, 2,6-diclorofen-l,4-ileno, 2,6-diyodofen-l,4-ileno, 2-cloro-6-metilfen-l,4-ileno, 2-cloro-5-metoxifen-l,4-ileno, 2,3,5,6-tetraf luorof en-1 , 4 -ileno . Alternativamente, A1 ó A2 ó ambos pueden ser ciclopentileno o ciclohexileno; en donde el grupo ciclopentileno o ciclohexileno está substituido o no substituido con alquilo (1-4C) . Los ejemplos representativos incluyen cis-ciclopent-1, 3 -ileno, trans-ciclopent-1 , 3-ileno, cis-ciclohex-1, 4-ileno y trans-ciclohex-1, 4-ileno. A1 ó A2 ó ambos también pueden ser tienileno o piperidinileno opcionalmente substituido, por ejemplo, tien-2 , 5-ileno o piperidin-1 , 4-ileno . En una modalidad, es seleccionado de alquileno(l-lOC) , alquenileno(2-10C) y alquinileno(2-10C) en donde el alquileno está substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , hidroxi y fenilo. Los ejemplos representativos de los valores particulares para R411 son - «¾)-, -(C¾)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(C¾)6-, -(C¾)7-, -(C¾)8-, -(0¾)9-, -(CH2)10- y -(CH2)CH(CH3)-(CH2)-C(CH3)2-(CH2)2-. En una modalidad preferida, R4 es un grupo divalente de la fórmula: - (R4a)d~ donde R4a es alquileno (4 -10C) . En un aspecto de esta modalidad, R4 es un grupo divalente de la ( fórmula: - (CH2)j- donde j es 8, 9 6 10. Los ejemplos de los valores particulares para R4 es esta modalidad son -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9, y -(CH2)10-; incluyendo -(CH2)8-, -(CH2)9, y -(CH2)10-. En otra modalidad particular, R4 es un grupo divalente de la fórmula: -(R4a)d- (A2)h-(R4d)i- donde R4a es alquileno (1-10C) , tal como -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-; A2 es arileno (6-10C) , tal como fen-1 , -ileno o fen-1,3-ileno, o heteroarileno (2-9C) , tal como tien-2 , 5-ileno o tien-2, -ileno; y R4d es alquileno (1-10C) , tal como -((¾)-, - (CH2)2- -(CH2)3-. Los ejemplos de los valores particulares para R4 en esta modalidad son - (CH2) - (fen-1, 4-ileno) - (CH2) - ; - (CH2) - (fen-1, 4-ileno) - (CH2)2-; - (CH2) - (fen-1, 4-ileno) - (CH2)3-; - (CH2)2- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) -; - (CH2)2- (fen-1, 4-ileno) - (CH2)2-; - (CH2) 2- (fenil-1, 4-ileno) - (CH2)3-; - (CH2) 3- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) -; - (CH2) 3- (fen-1, 4-ileno) - (CH2)2-, - (CH2) 3- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) 3-, - (CH2) 4- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) - ; -(CH2)4- (fen-1, 4-ileno) - (CH2)2- y - (C¾) 4- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) 3- . Aún en otra modalidad particular, R4 es un grupo divalente de la fórmula: -(R4a)d-Q-(A2)h-(R4d)i- donde Q es -O- o -N(Qk)-; Qk es hidrógeno o alquilo (1-3C) , tal como metilo o etilo; R4a es alquileno (1-10C) , tal como -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-; A2 es arileno (6-10C) , tal como fen-1, 4-ileno o fen-1, 3-ileno, o heteroarileno (2-9C) , tal como tien-2 , 5-ileno o tien-2, -ileno; y R4d es alquileno (1-10C) , tal como -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-. Los ejemplos de los valores particulares para R4 en esta modalidad son - (CH2) 2-0- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) - ; - (CH2) 2-0- (fen-1, 4-ileno) - (CH2)2-; - (CH2)2-0- (fen-1, 4-ileno) - (CH2)3-; - (CH2)3-O- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) -; - (CH2) 3-0- ( fen-1 , 4-ileno) - (CH2) 2- ; -(CH2)3-0- (fen-1, 4-ileno) - (CH2)3-; - (CH2)2- H- (fen-1 , 4-ileno) - (C¾)-; - (CH2) 2-NH- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) 2-; - (CH2) 2- H- (fen-1, 4-ileno) - (CH2)3-; - (CH2)3- H- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) - ; - (CH2)3-NH- (fen-1, 4-ileno) - (CH2) 2- y - (CH2) 3-NH- (fen-1, 4-ileno) - (CH2)3-. Aún en otra modalidad particular, R4 es un grupo divalente de la fórmula: - (R4a) d- (A1) e (R4b) fQ- (R4C) g (A2) h- (R4d) i donde Q es -N(Qa)C(0)- o -C (O) N (Q ) - . Un valor particular para R4 en esta modalidad es la fórmula: -(CH2)m-C-N-(CH2)n- donde m es un entero desde 2 hasta 10 ; y n es un entero desde 2 hasta 10; con la condición de que m + n es un entero desde 4 hasta 12. En esta fórmula para R4, d y g son 1 y e, f, h e i son 0; y R4a es -(CH2)m-, R4c es -(CH2)n- y Q es-C(0)NH-. Los valores particulares para m son 2 ó 3 ; y para n, 4, 5 ó 6. Otro valor particular para R4 es la fórmula: donde o es un entero desde 2 hasta 7; y p es un entero desde 1 hasta 6; con la condición de que o + p es un entero desde 3 hasta 8. En esta fórmula para R4, d, h e i son 1 y e, f y g son 0; y R4a es -(CH2)0-/ A2 es fen-1, 4-ileno, R4d es -(CH2) - y Q es-C(0)NH-. Los valores particulares para o son 2 ó 3; y para p, 1 ó 2. En esta modalidad, el grupo fen-1,4-ileno puede ser opcionalmente substituido como se define en la presente para A2. Otro valor particular para R4 es la fórmula: donde q es un entero desde 2 hasta 6; r es un entero desde 1 hasta 5; y s es un entero desde 1 hasta 5; con la condición de que q + r + s es un entero desde 4 hasta 8. En esta fórmula para R4, d, g, h e i son 1 y e y f son 0; y R4a es -(C¾)q-, Rc es -(CH2)r-, A2 es 1, 4-fenileno, R4d es -(CH2)S-y Q es -C(0) H-. Los valores particulares para q son 2 ó 3; para r, 1 ó 2 ; y para s, 1 ó 2. En esta modalidad, el grupo fen-1, 4-ileno puede ser opcionalmente substituido como se define en la presente para A2. Otro valor particular para R4 es la fórmula: donde t es un entero desde 2 hasta 10; y u es un entero desde 2 hasta 10; con la condición de que t + u es un entero desde 4 hasta 12. En esta fórmula para R4, d y g son 1 y e, f, h e i son 0; y R4a es -(CH2)t-, R4 es -(CH2)U- y Q es - HC(O)-. Los valores particulares para t son 2 ó 3; y para u, 4, 5 6 6. Otro valor particular para R4 es la fórmula: donde v es un entero desde 2 hasta 7; y es un entero desde 1 hasta 6; con la condición de que v + w es un entero desde 3 hasta 8. En esta fórmula para R4, d, h e i son 1 y e, f y g son 0; y R4a es -(CH2)V-, A2 es 1, -fenileno, R4d es - (CH2)W- y Q es-NHC(O) -. Los valores particulares para v son 2 6 3; y para w, 1 ó 2. En esta modalidad, el grupo fen-1,4-ileno puede ser opcionalmente substituido como se define en la presente para A2. Otro valor particular para R4 es la fórmula: donde x es un entero desde 2 hasta 6; y es un entero desde 1 hasta 5; y z es un entero - desde 1 hasta 5; con la condición de que x + y + z es un entero desde 4 hasta 8. En esta fórmula para R4, d, g, h e i son 1 y e y f son 0; y R4a es -(CH2)X-, R4c es -(CH2)y-, A2 es 1, 4-fenileno, Rd es -(C¾)z-y Q es -NHC (O) - . Los valores particulares para x son 2 ó 3 ; para y, 1 ó 2 ; y para z, 1 ó 2. En esta modalidad, el grupo fen-1, 4-ileno puede ser opcionalmente substituido como se define en la presente para A2. A modo de ilustración adicional, R4 puede seleccionarse de : - (C¾)7-; -(CH2)8-; - (CH2)9-; - (CHa o-; - (CH2)al-; - (CH2)2C(0)NH(CH2)5-; -(CH2)2N(CH3)C(0) (CH2)5-; - (CH2) 2C (O) H(fen-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2)2NHC(0) (fen-l,4-ileno) C¾-; - (CH2)2 HC(0)NH(CH2)5-; - (CH2)3NHC(0)NH(CH2)5-; - (CH2)2C(0)NHCH2(ciclohex-l,3-ileno)CH2-; - (CH2) 2NHC(0) (ciclopent-1, 3-ileno) - ; - (CH2)2 HC(0)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 1- [- (CH2)2C(0)] (piperidin-4-ilo) (CH2}2-; - (CH2) 2NHC(0) (trans-ciclohex-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2)2NHC(0) (cis-ciclopent-l,3-ileno) - ; - (CH2)2NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 1- [- (CH2)2NHC(0)] (piperidin-4-il) (CH2)2-; -CH2 (fen-1, -ileno) NH (fen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2) 2C (0) NHCH2 (fen-1 , 3-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NHCH2(pirid-2,6-ileno)CH2-; - (CH2)2C(0)NH(cis-ciclohex-l,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2C (O) H (trans-ciclohex-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2)2NHC(0) (cis-ciclopent-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2) 2N(CH3) C(O) (fen-l,3-ileno)CH2-; - (CH2) 2N(CH3) C(0) (trans-ciclohex-l,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2C (O) NH (fen-1, 4 -ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NH(fen-l,4-ileno)C*H(CH3) - ( (S) -isómero) ; - (CH2) 2C(0)NH(fen-l,4-ileno) C*H(CH3) - ( (R) -isómero) ; 2- [ (S) - (-CH2-] (pirrolidin-l-ilo) C(0) (CH2)4-; 2- [ (S) - (-CH2-] (pirrolidin-l-il) C(0) (fen-1, 4-ileno) CH2- - (CH2)2C(0)NH(4-clorofen-l, 3-ileno) CH2- ; -CH2 (2-fluorofen-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2) 2C (O) NH (4-metilfen-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NH(6-clorofen-l, 3-ileno) CH2-; - (CH2)2C(0)NH(2-clorofen-l,4-ileno)CH2-; - (C¾) 2C(0)NH(2, 6-diclorofen-l,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2NHC (0) HCH2 (fen-1, 3 -ileno) CH2- ; 4- [-CH2-] (piperidin-l-il) C(0) (fen-1, -ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)N(CH2CH3) (fen-l,4-ileno) CH2- ; 1- [- (CH2)2NHC(0)] (piperidin-l-ilo) -; - (CH2)2C(0) H(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)2NHC(0) (tien-2; 5-ileno) CH2-; - (CH2)2N(CH3) C(0) (3-nitrofen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2N(CH3) C(0) (trans-ciclohex-1, 4-ileno) - ; 1- t-CH2 (2-fluorofen-1, 3 -ileno) CH2] (piperidin-4-ilo) - ; 5- [- (CH2) 2NHC(0) ] (pirid-2-ilo)CH2-; - (CH2)2(fen-lf -ileno) (CH2)2-; - (CH2)3 (tien-2,5-ileno) (CH2)3-; - (CH2)2(fen-l,4-ilen)NH(pen-l,4-ileno) (CH2)2-; -CH2 (fen-1, 2-ilen) NH(fen-l, 4-ileno) (CH2)2-; 1- [-CH2 (2-fluorofen-1, 3-ilen) CH2] (piperidin-4-ilo) (CH2)2-; 1- [-CH2 (2-fluorofen-1, 3-ilen) CH2] (piperidin-4-ilo) CH2- ; - (CH2) 2C (0) NH (3 -clorofen-1,4- lleno) C¾- ; - (C¾) 2C(0)NH(2- (CF30-) fen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2)3 (fen-l,3-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)2S(0)2NH(C¾)5-; -CH2 (fen-1, 3-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 2C (O) NH (2-yodofen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2) 2C (0) NH (2-cloro-5-metoxifen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NH(2-cloro-6-metilfen-l,4-ileno)CH2- - (CH2)2C(0)NH(CH2)E-; - (CH2) 2N (CH3) S (0) 2 (fen-1 , 4 -ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NH(2-bromofen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2)3(fen-l,4-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (C¾)3 (fen-l,2-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 1- [-C¾ (2-fluorofen-1, 3-ileno) CH2] (piperidin-4-ilo) (CH2)3 - (CH2)2C(0)NH(2-metoxifen-l,4-ileno) CH2-; - (CH2)5NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 4-[-(CH2)2-] (piperidin-l-il) (fen-1, 4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)2C(0)NH(fen-l,4-ileno)CH(CH3)CH2-; - (CH2)2- (trans-ciclo ex-l,4-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2- - (CH2)2C(0)NH(2-fluorofen-l,4-ileno) CH2-; - (CH2)2 (fen-l,3-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 2C(0)NH(2, 5-difl orofen-l,4-ileno) CH2- ; - (CH2)2NHC(0) (fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 1- [-CH2 (pirid-2, 6-ilen) CH2] (piperidin-4-ilo) CH2-; - (CH2)3NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)2NH(naft-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)30(fen-l,4-ileno) CH2-; l-[-(CH2)3] (piperidin-4-ilo) CH2- ; 4-[-(C¾)2] (piperidin-l-il) C(O) (fen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2)3(fen-l,4-ileno)NHC(0) (CH2)2-; - (CH2)30(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 2- [- (CH2) 2] (bencimidazol-5-ilo) CH2- ; - (CH2) 2- (trans-ciclohex-l,4-ileno)NHC(0) (CH2)2- - (CH2)2- (trans-ciclohex-l,4-ileno)NHC(0) (C¾)4-; - (CH2) 2- (trans-ciclo ex-1, 4-ileno) NHC (O) (CH2) 5- ; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-ilo) -C(O) (CH2)2-; - (CH2) 2NHC(0)NH(fen-l, 4-ileno) CH2-; - (CH2) 2N(CH3) (CH2)2(cis-ciclohex-l,4-ileno) -; - (CH2)2C(0)NH(2i3,5, 6-tetrafluorofen-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2) 2C(0)NH(2, 6-diyodofen-l,4-ileno) CH2-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-ilo)C(O) (CH2)3-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-ilo) C(O) (CH2)4-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-ilo)C(O) (CH2)5-; - (CH2) 2C(0)NHCH2 (fen-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2) 2NHC (O) HCH2 ( fen-1, 4-ilenc) CH2- ; - (CH2) 2C(0)NH(2-raetilfen-l,4-ileno) CH2- ; 1- [- (CH2)30(fen-l,4-ileno) (CH2)2] (piperidin-4-ilo) CH2- ; - (CH2)2C(0)NHCH2(fen-l,3-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 20(fen-l,3-ileno) CH2- ; - (CH2)2N(CH3)C(0)CH20(pen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2N ( CH3 ) C (O) CH20 (fen- 1 , 3 -i1eno) CH2- ; - (CH2) 2N(CH3) C(O) (fur-2,5-ileno)CH2-; - (CH2) 2N(CH3) C(O) (tien-2 , 5-ileno) CH2- ; - (CH2)20 (fen-1, 4-ileno) O (CH2)2- - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, -ilen) HC (O) (fen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) NHC (O) CH20 (fen-1, 2-ileno) CH2 - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) NHC (O) CH20 (fen-1, 3-ileno) CH2 - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) NHC (O) CH20 (pen-1 , 4-ileno) CH2 - (C¾) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) HC (O) (f r-2 , 5-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) NHC (0) (tien-2 , 5-ileno) CH2-; 4- [- (CH2) 2] (piperidin-l-il) C(0) CH20 (fen-1, 2-ileno) CH2- ; 4- [- (CH2)2] (piperidin-l-il) C(0)CH20 (fen-1, 3 -ileno) CH2- ; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il) C(0)CH20 (fen-1, 4-ileno) CH2-; 4-[-(CH2)2] (piperidini-l-il) C(0) (fur-2 , 5-ileno) CH2- ; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il) C(0) (tien-2 , 5-ileno) CH2- ; - (C¾)2 (fen-1, 4-ilen)NHC(0) (fen-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2)2(fen-l,4-ilen)NHC(0) (fen-1, -ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (fen-1 , 4-ilen) NHC (O) CH20 (fen-1 , 2-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (fen-1, 4-ilen) NHC (0) CH20 (fen-1 , 3-ileno) CH2- ; - (CH2)2 (fen-1, 4-ilen) NHC (O) CH20 ( fen-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2) 2 (fen-1, 4-ilen) NHC (0) (fur-2, 5-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (fen-1, 4- ilen) HC (0) (tien-2, 5-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, -ilen) NHC (O) (fen-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2)30 (fen-1, 3-ileno) CH2-; -CH2CH (OH) CH2NH (fen-1, 4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)4NH (fen-1, 4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 2C (O) NH (fen-1, 4-ileno) CH2NHC (0) CH2- ; - (CH2)2C (O) NH (fen-1, 4-ileno) (CH2) 2NHC (O) CH2- ; - (CH2)2C(0) HCH2 (trans-ciclohex-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2)2NHC(0) (CH2)5-; - (CH2)20(fen-l,3-ileno)0(CH2)2-; - (CH2)20(fen-l,2-ileno)0(CH2)2-; -CH2 (fen-1, 2-ilen) 0 (fen-1, 2-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NH(CH2)e-; - (CH2)3 (fen-l,4-ileno) (CH2)3-; - (CH2)3 (fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)4(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)3 (furan-2,5-ileno) (CH2)3-; - (CH2)2N(CH3)C(0)NH(fen-l<4-ileno) (CH2)2-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-1-il) C(0)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)3 (fen-l,3-ileno) (CH2)3-; - (CH2) 3 (tetrahidrofuran-2 , 5-ileno) (CH2)3-; y - (CH2)20(fen-l,4-ileno)C(0) {CH2)2-. Agrupamientos subgenéricos representativos Las siguientes fórmulas y agrupamientos subgenéricos se pretende que proporcionen ejemplos representativos de varios aspectos y modalidades de esta invención y como tal, no se pretende que excluyan otras modalidades o que limiten el alcance de esta invención a menos que se indique de otra manera. Un grupo particular de compuestos de la fórmula I son aquellos descritos en la Solicitud Provisional EUA No. 60/447,843, presentada el 14 de Febrero de 2003. Este grupo incluye compuestos de la fórmula I; en donde: a es O ó un entero desde 1 hasta 3 ; cada uno de R1 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -ORla, -C(0)ORlb, SRlc, -S.(0)Rld, -S(0)2Rle y -NR1£R19; cada uno de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf y Rlg es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; b es 0 ó un entero desde 1 hasta 3; cada uno de R2 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2 -4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -OR2a, -C(0)0Rb, SR2c, -S(0)R2d, -S(0)2Re y NR2fR2g; cada uno de R2a, R2b, R2c, Rd, R2e, R2f y R2g es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; W está enlazado a la posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina, y representa O u NWa; a es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; c es 0 ó un entero desde 1 hasta 4; cada uno de R3 es un substituyente en el átomo de carbono independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2 -4C) , cicloalquilo (3 -6C) , ciano, halo, -OR3a, -C(0)OR3b( SR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3e y -NR3fR3g, cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R3g es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R4 es un grupo di alente de la fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4b) e-Q- (R4C) g- (A2) h- (R4d) i- en donde d, e, f, g, e i son cada uno independientemente seleccionados de 0 y 1; R4a, R4b, R4c y R4d son cada uno independientemente seleccionados' de alquileno (1-10C) , alquenileno (2-10C) y alquinileno (2-10C) en donde cada grupo alquileno, alquenileno o alquinileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo(1-4C) , fluoro, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo(l-4C) -; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquileno (3-7C) , arileno (6-10C) , heteroarileno (2-9C) y heterocicleno (3-6C) ; en donde cada cicloalquileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; Q es seleccionado de un enlace, -O-, -C(0)0, -OC(O)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Qa)C(0)-, -C(0)N(Qb)~, -N (Q ) S (O) 2- , -S(0)2N(Qd) -N(Qe)C(0)N(Q£) -N (Qg) S (O) 2N (Qh) - , -?0(?)?(??- y -N(Qj)C(0)0-; Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Q9, Qh, Q1 y Qj son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (1-6C) , A3 y alquileno (1-4C) -A4; en donde el grupo alquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi y alcoxi (1-4C) ; o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R4b o R4c al cual están enlazados, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros; A3 y A4 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquilo (3-6C) , arilo (6-10C) , heteroarilo (2-9C) y heterociclilo (3 -6C) ; en donde cada cicloalquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno al cual R4 está enlazado, está en el rango desde 8 hasta 14; R5 representa hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R6 es -NRSCR6b(0) y R7 es hidrógeno, o Rs y R7 juntos forman -NR7C (O) -CR7=CR7c- , -CR7d=CR7e-C (0) -NR7f- , -NR?9C (0) -CR7hR7i-CR7jR7k- o -CR71R7m-CR7nR7o-C(0) -NR7p- ; cada uno de RSa y R6b es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y cada uno de R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h, R7i, R7j , R7k, R71, R7m, R7n, R7° y R7p es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos descritos en la Solicitud Provisional EÜA No. 60/467,035, presentada el 1 de Mayo de 2003. Este grupo de compuestos incluye compuestos de la fórmula I; en donde: a es 0 ó un entero desde 1 hasta 3; cada R1 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -ORla, -C(0)0Rlb, SRlc, S(0)Rld, -S(0)2Rle, y -NRlfRl9; cada uno de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf y Rlg es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ¡¦ b es 0 ó un entero desde 1 hasta 3 ; cada R2 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -OR2a, -C(0)OR2b, SRc, -S(0)Rd, -S(0)2R2e, y -NR2fR2g cada uno de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f y R2g es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; W está enlazado a la posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina, y representa O u N 3; a es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; c es 0 ó un entero desde 1 hasta ; cada R3 es un su stituyente en el átomo de carbono independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo (3-6C) , ciano, halo, -0R3a, -C(0)OR3b, SR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3e, y -NR3fR3g; cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R3g es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ,- R4 es un grupo divalente de la fórmula: I I - (R4a) d- (A1) e- (Rb) f-Q- (R4C) g- (A2) h- (Rd) i- j i en donde d, e, f, g, h e i son cada uno ¡ independientemente seleccionados de 0 y 1; j i R4a, R4b, R4c y R4d son cada uno independientemente j seleccionados de alquileno(l-lOC) , alquenileno(2-10C) y · alquinileno(2-10C) en donde cada grupo alquileno, alquenileneo o alqujiileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1- C) , fluoro, hidroxi, fenilo y f enilo-alquilo (1-4C) ; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de j í cicloalquileno (3-7C) , arileno (6-10C) , heteroarileno (2-9C) y heterocicleno(3-6C) ; en donde cada cicloalquileno está substituido o no t substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; Q se selecciona de un enlace, -O-, -C(0)0-, -0C(0)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(C?)C(0)-, -C(0)N« )-, -N(Qc)S(0)2-, -S (0) 2 (Qd) - , -N(Qe)C(0)N(Qf)-, -N(Q )S(0)2N(Qh) -, -OCÍONÍQ1) - y -N (Qj ) C (O) 0- ; Qa, Q , Qc, Qa, Qe, Qf, Q9, Qh, Q1 y Qj son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (1-6C) , A3 y alquileno (1-4C) -A4; en donde el grupo alquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi y alcoxi (1-4C) ; o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo 45 o R4c al cual están enlazados, forma un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros; A3 y A4 son cada uno independientemente seleccionados de ciclcalquilo (3- 6C) , arilo(6-10C) , heteroarilo(2-9C) y heterociclilo(3-6C) ,· en donde cada ciclcalquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno en el cual R4 está enlazado, está en el rango desde 4 hasta 14; R5 representa hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R6 es -NRSaCRsb{0) o CR6cRsdOR6e y R7 es hidrógeno, o R6 y R7 juntos forman -NR7aC (0) -CR7b=CR7c, -CR7d=CR7e-C (0) -NR7f- , NR7gC(0) -CR7hR7i-CR7jRk- O -CR71Rra-CR7nR7o-C (O) -NR7p; cada uno de Rea, R6b, R6c, Rsd y RSc es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y cada uno de R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h, R7i, R7\ R7k, R71, R7m, R7n, R7° y R7p es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos donde: a es 0; b es 0; c es 0; W es O; W está enlazado a la posición 4 del anillo piperidinilo; R5 es hidrógeno; y R4, R6 y R7 son como se definen en la presente; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde: a es 0; b es 0; c es 0; W es NH; W está enlazado a la posición 4 del anillo piperidinilo; R5 es hidrógeno; y R4, R6 y R7 son como se definen en la presente; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde: a es 0; b es 0; c es 0; W es O; W está enlazado a la posición 4 del anillo piperidinilo; R4 es -(CH2)j- donde j es 8, 9 ó 10; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son como se definen en la presente; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde: a es 0; b es 0; c es 0; W es NH; W está enlazado a la posición 4 del anillo piperidinilo; R4 es -(CH2)j- donde j es 8, 9 ó 10; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son como se definen en la presente; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún otro grupo particular d¾ los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde: a es 0; b es 0; c es 0; W es O; está enlazado a la posición 4 del anillo piperidinilo; R4 es - (CH2)2-C(0)NH- (CH2)5-; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son como se definen en la presente; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde: a es 0; b es 0; c es 0; W es NH; W está enlazado a la posición 4 del anillo piperidinilo; R4 es - (CH2)2-C(0)NH- (CH2)5-; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son como se definen en la presente; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos de la Fórmula II como se define en la presente; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos de la Fórmula III como se define en la presente; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos de la Fórmula IV como se define en la presente; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son aquellos de la Fórmula II, III o IV como se define en la presente, en donde el anillo de piperidinilo es substituido a la posición 4 con un grupo metilo; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo particular de los compuestos de la fórmula I son compuestos de la fórmula V: V en donde W, R4, Rs y R7 son como se definen en la Tabla I; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tabla I 1En las Tablas I-III, " (racémico) " significa que el compuesto es racémico en el carbono quiral que porta el grupo hidroxilo en la Fórmula V, VI o VII. 2Para este grupo, el átomo de nitrógeno se enlaza a R6 y el átomo de carbono se enlaza a R7. Otro grupo particular de los compuestos de la Fórmula I son compuestos de la Fórmula VI: VI en donde W, R1A, R1B, Rlc, R2A, R2B, R4, R6 y R1 son como se define en la Tabla II; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tabla II Otro grupo particular de los compuestos de la Fórmula I son los compuestos de la Fórmula VII: vn en donde W, R4, R6 y R7 son como se definen en la Tabla III; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tabla III Definiciones Cuando se describen los compuestos, composiciones, métodos y procesos de esta invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique de otra manera. El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente el cual puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otra manera, tales grupos alquilo típicamente contienen desde 1 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares . El término "alquileno" significa un grupo hidrocarburo saturado divalente el cual puede ser lineal o ramificado. A menos que se defina de otra manera, tales grupos alquileno típicamente contienen desde 1 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, metileno, etano-l,2-diilo("etileno") , propan-1, 2-diilo, propan-l,3-diilo, butan-1,4-diilo, pentan-1, 5-diilo y similares. El término "alcoxi" significa un grupo monovalente de la fórmula (alquilo) -O- , donde alquilo es como se define en la presente . Los grupos alcoxi representativos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, tert-butoxi y similares.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo no saturado monovalente el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3, enlaces dobles carbono-carbono. A menos que se defina de otra manera, tales grupos alquenilo típicamente contienen desde 2 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares. El término "alquenileno" significa un grupo alquenilo divalente. El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo no saturado monovalente el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3, enlaces triples carbono-carbono . A menos que se defina de otra manera, tales grupos alquinilo típicamente contienen desde 2 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etinilo, n- propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares. El término "alquinileno" significa un grupo alquinilo divalente. El término "arilo" significa un hidrocarburo aromático _ monovalente que tiene un anillo simple (esto es, fenilo) o anillos fusionados (esto es, naftaleno) . A menos que se defina de otra manera, tales grupos arilo típicamente contienen desde 6 hasta 10 átomos en el anillo de carbono. Los grupo arilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, fenilo y naftalen-l-ilo, naftalen-2-ilo, y similares. El término "arileno" significa un grupo arilo divalente.
El término "azacicloalquilo" significa un anillo heterocíclico monovalente que contiene un átomo de nitrógeno, esto es, un grupo cicloalquilo en el cual un átomo de carbono se han reemplazado con un átomo de nitrógeno. A menos que se defina de otra manera, tales grupos azacicloalquilo típicamente contienen desde 2 hasta 9 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de un grupo azacicloalquilo son grupos pirrolidinilo y piperidinilo. El término "azacicloalquileno" significa un grupo azacicloalquileno. Los ejemplos representativos de un grupo azacicloalquileno son grupos pirrolidinilerio y piperidinileno . El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo carbocíclico saturado. A menos que se defina de otra manera, tales grupos cicloalquilo típicamente contienen desde 3 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos representativos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "cicloalquileno" significa un grupo cicloalquilo divalente. El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" significa un grupo aromático monovalente que tiene un anillo sencillo o dos anillos fusionados y que contienen en el anillo al menos un heteroátomo (típicamente 1 hasta 3 heteroátomos) seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina de otra manera, tales grupos heteroarilo típicamente contienen desde 5 hasta 10 átomos en el anillo totales. Los grupos heteroarilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridacina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares, donde el punto de enlace está en cualquier átomo en el anillo de nitrógeno o carbono disponible . El término "heteroarileno" significa un grupo heteroarilo divalente. El término "heterociclilo" o "heterocíclico" significa un grupo (no aromático) saturado o no saturado monovalente que tiene un anillo sencillo o anillos condensados múltiples y que contienen en el anillo al menos un heteroátomo (típicamente 1 hasta 3 heteroátomos) seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina de otra manera, tales grupos heterocíclicos típicamente contienen desde 2 hasta 9 átomos de carbono en el anillo totales. Los grupos heterocíclicos representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares, donde el punto de enlace está en cualquier átomo en el anillo de nitrógeno o carbono disponible. El término "heterocicleno" significa a grupo heterocíclico o heterociclilo divalente.
Cuando un número específico de átomos de carbono se pretende para un término particular como usado en la presente, el número de átomos de carbono se muestra entre paréntesis que preceden el término. Por ejemplo, el término "alquilo (1-4C) " significa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal la cual es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad para mamífero aceptable para un régimen de dosis dado) . Tales sales pueden derivarse de bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables . Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Se prefieren particularmente sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas substituidas, aminas cíclicas, aminas que se presentan naturalmente y similares, tal como arginina, betaina, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopro ilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, ascórbico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, edisilico, fumárico, gentísico, glucónico, glucorónico, glutámico, hipúrico, brctrihídrico, clor drico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, ntúcico, naftalensulfónico, naftalen-l,5-disulfónico, naftalen-2, 6-disulfónico, nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, xinafoico y similares. Son particularmente preferidos los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maléico, naftalen-1, 5-disulfónico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. El término "sal del mismo" significa un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido es reemplazado por un catión, tal como un catión de metal o un catión orgánico y similares. Preferiblemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, no obstante que no se requiere para las sales de los compuestos intermediarios que no se pretende para la administración a un paciente. El término "solvato" significa un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, esto es, un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un solvente. Tales solventes son típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar substancialmente fija de un soluto y solvente. Los solventes representativos incluyen, a modo de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato . Se apreciará que el término "o una sal o solvato o estereoisómero f rmacéuticamente aceptable del mismo" se pretende que incluya todos los cambios de sales, solvatos y estereoisómeros, tal como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de la Fórmula I. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesite del tratamiento. El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente significa el tratar o tratamiento de una enfermedad o condición médica (tal como COPD) en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un humano) que incluye: (a) prevenir que la enfermedad o condición médica se presente, esto es, tratamiento profiláctico de un paciente; (b) aliviar la enfermedad o condición médica, esto es, eliminar o causar la regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o condición médica, esto es, aminorar o detener el desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente; (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en un paciente. El término "grupo de salida" significa un grupo funcional o átomo el cual puede desplazarse por otro grupo funcional o átomo en una reacción de substitución, tal como una reacción de substitución nucleofílica. A modo de ejemplo, los grupos de salida representativos incluyen grupos de cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares. El término "derivados protegidos del mismo" significa un derivado del compuesto específico en el cual uno o más grupos funcionales del compuesto se protegen de las reacciones no deseadas con un grupo de bloqueo o protección. Los grupos funcionales los cuales pueden protegerse incluyen, a modo de ejemplo, grupos de ácido carboxílico, grupo amino, grupos hidroxilo, grupo tiolo, grupos carbonilo y similares. Los grupos protectores representativos para los ácidos carboxílicos incluyen esteres (tal como un éster de p-metoxibencilo) , amidas e hidrazidas; para grupos amino, carbamatos (tal como tert-butoxicarbonilo) y amidas; para grupos hidroxilo, éteres y ásteres; para grupos tiolo, tioéteres y tioésteres; para grupos carbonilo, acétales y cetales; y similares. Tales grupos protectores son bien conocidos por aquellos expertos en el arte y se describen, por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, y referencias citadas en su totalidad. El término "grupo protector amino" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas a un grupo amino. Los grupos protectores amino representativos incluyen, pero no se limitan a, tert-butoxicarbonilo (BOC) , tritilo (Tr) , benciloxicarbonilo (Cbz) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) , formilo, trimetilsililo (TMS) , tert-butildimetilsililo (TBS) , y similares. El término "grupo protector carboxi" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo carboxi. Los grupos protectores carboxi representativos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, tal como metilo, etilo, tert-butilo, bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) , 9-fluroenilmetilo (Fm) , trimetilsililo (TMS) , tert-butildimetlsililo (TBS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares.
El término "grupo protector hidroxilo" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas a un grupo hidroxilo. Los grupos protectores hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, grupos sililo incluyendo grupos trialquilsililo (1-6C) , tal como trimetilsililo (TMS) , trietilsililo (TES) , tert-butildimetilsililo (TBS) y similares; esteres (grupos acilo) incluyendo grupos alcanol (1-6C) , tal como formilo, acetilo y similares; grupos arilmetilo, tal como bencilo (Bn) , p-metoxibencilo (PMB) , 9 - fluorenilmetilo (Fm) , difenilmetilo (benzhidrilo , DPM) y similares. Adicionalmente , dos grupos hidroxilo también pueden protegerse como un grupo alquilideno, tal como prop-2-ilidina, formado, por ejemplo, por reacción con una cetona, tal como acetona. Procedimientos Sintéticos Generales Los derivados de bifenilo de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de salida fácilmente disponibles usando los métodos y procedimientos generales siguientes o usando otra información fácilmente disponible por aquellos de experiencia ordinaria en el arte. No obstante que una modalidad particular de la presente invención puede mostrarse o describirse en la presente, aquellos expertos en el arte reconocerán que todas las modalidades o aspectos de la presente invención pueden prepararse usando los métodos descritos en la presente o usar otros métodos, reactivos y materiales de salida conocidos por aquellos expertos en el arte . Se apreciará también que donde se dan condiciones de procesos preferidos o típicos (esto es, temperaturas de reacción, tiempo, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), otras condiciones de proceso pueden también usarse salvo que se establezca de otra manera. Aunque las condiciones de reacción óptimas pueden variar dependiendo de los reactivos o solvente particular usados, tales condiciones pueden ser fácilmente determinados por alguien de experiencia ordinaria en el arte por procedimientos de optimización de rutina. Adicionalmente, como será aparente para aquellos expertos en el arte, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios o deseados para prevenir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, asi como condiciones adecuadas para la protección y desprotección de tales grupos funcionales son bien conocidos en el arte. Otros grupos protectores diferentes a aquellos ilustrados en los procedimientos descritos en la presente pueden usarse, si se desea. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y remoción, se describen en T. W. Greene y G. . Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, New York, 1999, y referencias citadas en su totalidad.
A modo de ilustración, los derivados de bifenilo de esta invención pueden prepararse por un proceso que comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1: o una sal del mismo; con un compuesto de la Fórmula 2: en donde X1 representa un grupo de salida, y P1 y P2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; (b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3 : o una sal del mismo; con un compuesto de la Fórmula 4: en donde X2 representa un grupo de salida, y P3 y P4 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; (c) acoplar un compuesto de la Fórmula 5: en donde XQa y XQ cada uno independientemente representa grupos funcionales que se. acoplan para formar un grupo Q, P5a representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino; p5b y ?e cac;a uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; (d) para un compuesto de la Fórmula I en donde representa un átomo de hidrógeno, al hacer reaccionar compuesto de la Fórmula 3 con un compuesto de la Fórmula 7 7 o un hidrato del mismo (por ejemplo, un glioxalo) , en presencia de un agente reductor, en donde P7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; (e) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 con un compuesto de la Fórmula 8 : 8 o un hidrato del mismo, en presencia de un agente reductor, en donde P8 y P9 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, P10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino, y R4' representa un residuo que, junto con el carbono al cual se enlaza, proporciona un grupo R4 una vez completada la reacción; hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 9 en donde X3 representa un grupo de salida, con un compuesto de la Fórmula 10 : 10 en donde P11 y P12 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo , y P13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino; o (g) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 11 : 11 o un hidrato del mismo; en donde R4' representa un residuo que, junto con el carbono al cual se enlaza, proporciona una grupo R4 una vez completada la reacción; con un compuesto de la Fórmula 10 en presencia de un agente reductor; y luego remover cualquier grupo protector P1, P2, P3, P4, P5a, P5b, P6, P7, P8, P9, P10, P11, P12 o P13 para proporcionar un compuesto de la Fórmula I; y opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente, si una sal de uno de los materiales de salida se usa en el proceso descrito arriba, tal como una sal de adición acida, la sal típicamente se neutraliza antes o durante el proceso de reacción. Esta reacción de neutralización se realiza típicamente al poner en contacto la sal con un equivalente molar de una base para cada . equivalente molar de una sal de adición acida. En el proceso (a) , esto es, la reacción entre los compuestos de la fórmula 1 y 2, el grupo de salida representado por X1 puede ser, por ejemplo, halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Los grupos P1 y P2 pueden ser, por ejemplo, trimetilsililo y bencilo, respectivamente. Esta reacción es típicamente conducida a un diluyente inerte, tal como acetonitrilo, en presencia de una base. Por ejemplo, esta reacción puede conducirse en presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina. Generalmente, esta reacción es conducida a una temperatura en el rango desde 0°C hasta 100°C hasta que la reacción se completa substancialmente . El producto de reacción se aisló entonces usando procedimientos convencionales, tales como extracción, recristalización, cromatografía y similares.
Los compuestos de la fórmula 1 son generalmente conocidos en el arte o pueden prepararse a partir de materiales de salida comercialmente disponible y reactivos usando procedimientos bien conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula 1 pueden prepararse por desprotección de un compuesto de la Fórmula 12 : 12 en donde P14 representa un grupo protector amino, tal como un grupo bencilo. A modo de ilustración, un grupo bencilo puede removerse fácilmente por reducción usando, por ejemplo, drógeno o formiato de amonio y un grupo catalizador de metal VIII, tal como paladio o carbono. Cuando W representa W3, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo convenientemente usando un catalizador Pearlman (esto es, Pd(0H)2)- Los compuestos de la fórmula 12 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de isocianato de la Fórmula 13 13 con un compuesto de la Fórmula 14 Los compuestos de la fórmula 2 pueden prepararse por diversos procedimientos descritos en la presente o por procedimientos que son bien conocidos en el arte. Por ejemplo, el grupo hidroxilo de un compuesto de la Fórmula 23 abajo, pueden convertirse fácilmente en un grupo de salida usando reactivos y procedimientos bien conocidos. A modo de ilustración, un grupo hidroxilo puede convertirse en un grupo halo usando un haluro ácido inorgánico, tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, oxicloruro de fósforo y similares, o un ácido de halógeno, tal como bromuro de hidrógeno. En el proceso (b) , esto es, la reacción de un compuesto de la Fórmula 3 con un compuesto de la Fórmula 4, la salida representada por X2 puede ser, por ejemplo, halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo de éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Los grupos P3 y P4 pueden ser, por ejemplo, tert-butildimetilsililo y bencilo, respectivamente. Esta reacción se conduce típicamente en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, y un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro de sodio. Generalmente, esta reacción se conduce en un diluyente inerte, tal como tetrahidrofurano, a un rango de temperatura desde 25°C hasta 100°C hasta que la reacción se complete substancialmente . El producto de reacción se aisló usando procedimientos convencionales, tal como extracción, recristalización, cromatografía y similares . Los compuestos de la fórmula 3 pueden prepararse por desprotección de un compuesto de la Fórmula 15 : 15 en donde uno o ambos de P15 y P1S independientemente representan un grupo protector, tal como tert-butoxicarbonilo, y cualquier restante representa un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, un grupo tert-butoxicarbonilo puede removerse por tratamiento del compuesto protegido con ácido trif luoroacético . Los compuestos de la fórmula 15 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 1 con un compuesto de la fórmula 16 : X3-R4-NP1SP16 16 en donde X3 representa un grupo de salida tal como halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Esta reacción se conduce típicamente al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 con un compuesto de la Fórmula 16 en un diluyente inerte, tal como acetonitrilo, DMF o mezclas de los mismos, a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 100°C hasta que la reacción se completa substancialmente . Alternativamente, los compuestos de la fórmula 3 pueden obtenerse por aminación reductiva de un compuesto de la Fórmula 11. La aminación reductiva puede ser llevada a cabo al hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula 11 con, por ejemplo, bencilamina e hidrógeno en presencia de paladio en carbono . Los compuestos de la fórmula 11 pueden prepararse al oxidar el alcohol correspondiente de la Fórmula 17 : 17 usando un agente oxidante adecuado, tal como complejo de piridin trióxido de azufre y sulfóxido de dimetilo. Esta reacción de oxidación se conducé típicamente en un diluyente inerte, tal como diclorometano, la presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina, a una temperatura en el rango desde alrededor de -20°C hasta alrededor de 25°C. Los compuestos de la fórmula 17 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 con un compuesto de la Fórmula 18: X4-R4-OH 18 en donde X4 representa un grupo de salida tal como halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Los compuestos de la fórmula 4 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 19: 12 con un agente reductor, tal como borano. Si se desea, tal reducción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador quiral para proporcionar compuestos de la fórmula 4 en forma quiral. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula 19 pueden reducirse en presencia de un catalizador quiral formado de (R) - (+) - , a-difenil-2-pirrolidinmetanol y trimetilboroxina; o alternativamente, a partir de (S)-(-)-a, a-difenil-2-pirrolidinmetanol y trimetilboroxina. El grupo hidroxilo resultante puede luego protegerse con un grupo protector hidroxilo, P3, al hacer reaccionar con, por ejemplo, trifluorometansulfonato de tert-butildimetilsililo .
Los compuestos de la fórmula 19 en la cual X2 representa un átomo de bromo pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 20: 20 con bromo en presencia de un ácido Lewis, tal como dietil eterato de trifluoruro de boro. Los compuestos de la fórmula 20 son bien conocidos en el arte o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos usando materiales de salida y reactivos comercialícente disponible. Con referencia al proceso (c) , esto es, la reacción de un compuesto de la Fórmula 5 con un compuesto de la Fórmula 6, se apreciará que los grupos XQa y XQb deberán seleccionarse como para proporcionar el grupo deseado Q una vez completada la reacción. Por ejemplo, cuando el grupo deseado Q es un grupo amida, esto es, -N(Qa)C(0)- o -C(0)N(Q), uno de XQ y XQb puede ser un grupo amina (esto es, -NHQa o -NHQb) y el otro puede ser un grupo carboxilo (esto es, -COOH) o un derivado reactivo del mismo (tal como haluro de acilo, tal como un cloruro de acilo o bromuro de acilo) . Los grupos P5a, P5b y P6 pueden ser, por ejemplo, bencilo, trimetilsililo y bencilo, respectivamente. Cuando Q es un grupo amida, la reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones de acoplamiento de amida convencional. Similarmente, cuando el grupo deseado Q es un sulfonamida, esto es, -N(Qc)S(0)2- o -S (O) 2N (Qd) - , uno de XQa y XQb pueden ser un grupo amina, -NHQc o -NHQd y el otro puede ser un grupo haluro sulfonilo (tal como cloruro de sulfonilo o bromuro de sulfonilo) . Los compuestos de la fórmula 5 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 con un compuesto de la Fórmula 21: X5- (R4a)d- (Aa)e- (R4b)fXqa' 21 en donde Xs representa un grupo de salida incluyendo halo, tal como cloro, bromo o yodo, y un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato; y XQa' representa XQa, tal como grupo carboxilo o un grupo amino NHQa, o un derivado protector del mismo, tal como un grupo alcoxicarbonilamino (1-6C) o un grupo tert-butoxicarbonilamino. Esta reacción se conduce típicamente por un método análogo al que se usa para preparar compuestos de la fórmula 3 , seguido por la remoción de cualquier grupo protector en XQa' .
Los compuestos de la fórmula 6 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 4 con un compuesto de la Fórmula 22: XQb'-( 4c)g(A2)h-(R4d)i-X6 22 en donde X6 representa un grupo de salida incluyendo halo, tal como cloro, bromo o yodo, y un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato; y XQ' representa XQ , tal como un grupo carboxilo o un grupo amino NHQb, o un derivado protegido del mismo, tal como un grupo alcoxicarbonilo (1-6C) o un grupo tert-butoxicarbonilamino. Esta reacción se conduce típicamente por un método análogo al que se usa para preparar compuestos de la fórmula 3 , seguido por la remoción de cualquier grupo protector en XQb' . Con referencia al proceso (d) , esto es, la reacción de un compuesto de la Fórmula 3 con un compuesto de la Fórmula 7, cualquier agente reductor adecuado puede usarse en esta reacción. Por ejemplo, el agente reductor puede ser hidrógeno en presencia de un catalizador de metal del grupo VIII, tal como paladio en carbono; o un reactivo de hidruro de metal, tal como triacetoxiborohidruro de sodio. El grupo P7 puede ser, por ejemplo, bencilo. Esta reacción se conduce típicamente en un diluyente inerte y un solvente prótico, tal como una mezcla de dicloroetano y metanol, a un temperatura en el rango desde 0°C hasta 100°C hasta que la reacción se complete substancialmente . Los compuestos de la fórmula 7 en la forma de un hidrato pueden prepararse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por dibro ación de un compuesto de la Fórmula 19 (donde X2 en este caso también puede ser hidrógeno) , y luego hidrolizarse el dibromuro resultante para formar un glioxal o un hidrato del mismo. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula 19 puede reaccionarse con bromuro de hidrógeno y luego hidrolizarse con agua para formar el hidrato glioxal correspondiente . Con referencia al proceso (e) , esto es, la reacción de un compuesto de la Fórmula 1 con un compuesto de la Fórmula 8, cualquier agente reductor adecuado puede usarse en esta reacción. Por ejemplo, el agente reductor puede ser hidrógeno en presencia de un catalizador de metal del grupo VIII, tal como paladio en carbono; o un reactivo de hidruro de metal, tal como triacetoxiborohidruro de sodio. Los grupos P8, P9 y P10 pueden ser, por ejemplo, trimetilsililo, bencilo y bencilo, respectivamente. Típicamente, esta reacción de reducción se conduce en un diluyente inerte y un solvente prótico, tal como dicloroetano y metanol, a una temperatura en el rango desde 0°C hasta 100°C hasta que la reacción se completa substancialmente .
Los compuestos de la fórmula 8 pueden prepararse oxidar un compuesto de la Fórmula 23 : usando cualquier agente oxidante adecuado, tal como complejo de azufre trióxido de piridina y sulfóxido de dimetilo. Esta reacción se conduce típicamente en presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina, a una temperatura en el rango desde alrededor de 20°C hasta alrededor de 25°C hasta que el oxidado se completa su stancialmente . Los compuestos de la fórmula 23 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 10 con un compuesto de la Fórmula 24 : HO-R-X7 24 en donde X7 representa un grupo de salida incluyendo halo, tal como cloro, bromo o yodo, y un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Con referencia al proceso (f) , esto es, la reacción de un compuesto de la Fórmula 9 con un compuesto de la Fórmula 10, el grupo de salida representado por X3 - puede ser, por ejemplo, halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Los grupos P11, P12 y P13 pueden ser, por ejemplo, trimetilsililo, bencilo y bencilo, respectivamente. Esta reacción se conduce típicamente en un diluyente inerte, tal como acetonitrilo, en presencia de una base adecuada. Por ejemplo, esta reacción puede conducirse en presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina. Generalmente, esta reacción se conduce a una temperatura en el rango desde 0°C hasta 100°C hasta que la reacción se completa substancialmente . Los compuestos de la fórmula 9 pueden prepararse por etapas análogas a aquellas de los métodos (a) hasta (e) en la presente, partiendo de un compuesto de la Fórmula 1. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula 10 pueden prepararse a partir compuestos de la fórmula 4 por reacción con una amina de la Fórmula P13NH2. Con referencia la proceso (g) , esto es, la reacción de un compuesto de la Fórmula 11 con un compuesto de la Fórmula 10, cualquier agente reductor adecuado puede usarse en esta reacción. Por ejemplo, el agente reductor puede ser hidrógeno en presencia de un catalizador de metal del grupo VIII, tal como paladio en carbono; o un reactivo de hidruro de metal, tal como triacetoxiborohidruro de sodio. Los grupos P11, P12 y P13 pueden ser, por ejemplo, tert-butildimetilsililo, bencilo y bencilo, respectivamente. Típicamente, esta reacción de reducción se conduce en un dxluyente inerte y un solvente prótico, tal como dicloroetano y metanol, a una temperatura en el rango desde 0°C hasta 100 °C hasta que la reacción se completa substancialmente . Los compuestos de la fórmula 11 son preparados fácilmente por oxidación del alcohol correspondiente o por hidrólisis del acetal correspondiente. Cualquier agente oxidante adecuado puede emplearse en esta reacción para proporcionar el aldehido, tal como complejo de piridin trióxido de azufre y sulfóxido de dimetilo. El acetal puede ser hidrolizado bajo condiciones convencionales usando ácido acuoso para proporcionar el aldehido . En una modalidad preferida, ciertos compuestos de la fórmula I se preparan por un proceso que comprende : (h) desprotección de un compuesto de la Fórmula 25: en donde P17 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino; y cada uno de P18, P19 y P20 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; con la condición de que al menos uno de P17, P18, P19 o P20 es un grupo protector; (i) desprotección de un compuesto de la Fórmula 26: 26 en donde P21 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino; y cada uno de P22 y P23 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; con la condición de que al menos uno de P21, P22 o P23 es un grupo protector; o (j) desprotección de un compuesto de la Fórmula 27: en donde P24 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino; y cada uno de P25 y P26 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; con la condición de que al menos uno de P24, P25 o P es un grupo protector; para proporcionar un compuesto de la Fórmula I y, opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I . Con referencia al proceso (h) , los ejemplos de los valores particulares para P17, P18, P19 y P20 son: para P17, hidrógeno o bencilo; para P18 hidrógeno o tert-butildimetilsililo ; y para P19 y P20 hidrógeno o bencilo, o junto con propilidina. En este proceso, los grupos protectores bencilo son removidos convencionalmente por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de metal del grupo VIII, tal como paladio en carbono; un grupo tert-butildimetilsililo es removido convencionalmente por tratamiento con fluoruro de hidrógeno, tal como trifluorohidrato de trietilamina ; y un grupo propilidino es removido convencionalmente por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético . Los compuestos de la fórmula 25 pueden prepararse por los métodos descritos en la presente, tal como por los procesos (a) hasta (g) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula 25 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 28: en donde R representa -C¾OP , -CHO, -COOH o C (0) Oalcoxi (1-6C) , tal como carbometoxi, R9 representa -0P18 y R10 representa un átomo de hidrógeno, o R9 y R10 juntos representan =0, con un agente reductor. Cualquier agente reductor adecuado puede usarse en esta reacción incluyendo, a modo de ejemplo, agentes reductores de hidruro de metal, tal como borohidruro de sodio, hidruro aluminio de litio y similares . Los compuestos de la fórmula 28 en la cual R9 y R10 juntos representan un grupo =0 puede prepararse fácilmente al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 29: 29 o una sal del mismo, con un compuesto de la Fórmula 30: 30 en donde X8 representa un grupo de salida, tal como a bromo . Con referencia al proceso (i) , los ejemplos de los valores particulares para P21, P22 y P23 son: para P21, hidrógeno . o bencilo; para P22 hidrógeno o tert-butildimetilsililo; y para P23 hidrógeno o bencilo. En este proceso, los grupos protectores bencilo se remueven convenientemente por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de metal del grupo VIII, tal como paladio en carbono; y un grupo tert-butildimetilsililo se remueve convenientemente por tratamiento con fluoruro de hidrógeno, tal como trifluorohidrato de trietilamina. Los compuestos de la fórmula 26 pueden prepararse por los métodos descritos en la presente, tal como por los procesos (a) hasta (g) . Con referencia al proceso (j), los ejemplos de los valores particulares para P24, P25 y P2S son: para P24, hidrógeno o bencilo; para P25 hidrógeno o tert-butildimetilsililo; y para P2S hidrógeno o bencilo. En este proceso, los grupos protectores bencilo son removidos convencionalmente por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de metal de grupo VIII, tal como paladio en carbono; y un grupo tert-butildimetilsililo se remueve convenientemente por tratamiento con fluoruro de hidrógeno, tal como trifluorohidrato de trietilamina. Los compuestos de la fórmula 27 pueden prepararse por los métodos descritos en la presente, tal como por los procesos (a) hasta (g) . Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I en el cual R5 y R7 juntos forman -NR7gC (0) -CR7hR7i-CR7jR7k- o -CR71R7m-CR7nR7o-C (O) -NR7p- pueden prepararse por la reducción de un compuesto correspondiente de la Fórmula I en el cual Re y R7 juntos forman -NR7aC (O) -CR7b=CR7c- o -CR7d=CR7e-C (O) -NR7f- , por ejemplo por hidrogenación catalítica como se describen en el Ejemplo 6 posteriormente. Los detalles adicionales con respecto a las condiciones de reacción específica y otros procedimientos para preparar los compuestos representativos de esta invención o intermediarios de los mismos, se describen en los ejemplos establecidos a continuación. Composiciones y Formulaciones Farmacéuticas Los derivados de bifenilo de esta invención se administran típicamente a un paciente en forma de una composición o formulación farmacéutica. Tales composiciones farmacéuticas pueden administrarse al paciente por cualquier ruta aceptable de administración que incluye, pero no se limita a, modos de administración inhalado, oral, nasal, tópico - (incluyendo transdermal) y parenteral. Se entenderá que cualquier forma de los compuestos de esta invención, (esto es, base libre, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, etc.) que es apropiada para un modo particular de administración, puede usarse en las composiciones farmacéuticas discutidas en la presente. En consecuencia, en uno de los aspectos de las composiciones, esta invénción se dirige a una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Opcionalmente, tales composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación si se desea. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comúnmente contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Típicamente, tales composiciones farmacéuticas contendrán desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 95% en peso del agente activo; incluyendo, desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 30% en peso; tal como alrededor de 10% en peso del agente activo. Cualquier portador o excipiente convencional se puede usar en las composiciones farmacéuticas. La selección de un portador o excipiente particular, o combinaciones de portadores o excipientes, dependerá del modo de administración que se usa para tratar un paciente particular o tipo de condición médica o estado de enfermedad. En esta consideración, la preparación de una composición farmacéutica apropiada para un modo particular de administración está bien dentro del alcance de aquel experto en las técnicas f rmacéuticas. Adicionalmente, los ingredientes para tales composiciones están disponibles comercialmente de, por ejemplo, Sigma, P. O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. A manera de más ilustración, las técnicas de formulación convencional se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000) ; y H. C. Ansel y colaboradores, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999) . Ejemplos representativos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, lo siguiente: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de para; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como mantequilla de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilen glicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y glicol de polietileno; (12) ásteres, tales como oleato de etilo y laureato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hxdróxido de magnesio e hxdróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol de etilo; (20) soluciones amortiguadoras de fosfato; (21) gases propelentes comprimidos, tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos ; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comúnmente 'se preparan por mezclado o combinación meticulosa e íntimamente de un compuesto de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. Si es necesario o deseado, la mezcla combinada uniformemente resultante se puede luego formar o cargar en tabletas, cápsulas, pildoras, recipientes metálicos herméticos, cartuchos, dispensadores y similares usando procedimientos y equipo convencional . En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de esta invención son apropiadas para administración inhalada. Las composiciones farmacéuticas para administración inhalada comúnmente estarán en la forma de un aerosol o un polvo. Tales composiciones generalmente se administran usando dispositivos de suministro bien conocidos, tales como inhaladores de nebulizador, inhaladores de dosis medida (MDI) , un inhalador de polvo seco (DPI) o un dispositivo de suministro similar. En una modalidad especifica de esta invención, la composición farmacéutica que comprende el agente activo se administra por inhalación usando un inhalador nebulizador. Tales dispositivos nebulizadores comúnmente producen un vapor de aire de alta velocidad que produce la composición farmacéutica que comprende el agente activo para esperar como un rocío que es llevado dentro del tracto respiratorio del paciente. En consecuencia cuando se formula para uso en un inhalador nebulizador, el agente activo comúnmente se disuelve en un portador apropiado para formar una solución. Alternativamente, el agente activo se puede micronizar y combinar con un portador apropiado para formar una suspensión de partículas micronizadas de tamaño respirable, donde el micronizado comúnmente se define como que tiene alrededor de 90% o más de las partículas con un diámetro de menos que alrededor de 10 µp?. Los dispositivos nebulizadores apropiados se proporcionan comercialmente, por ejemplo, por PARI GMBH (Starnbeg, Alemania) . Otros dispositivos nebulizadores incluyen Respimat (Boehringer Ingelheim) y aquellos desglosados, por ejemplo, en la Patente de EUA No. 6,123,068 y WO 97/12687. Una composición farmacéutica representativa para uso en un inhalador nebulizador comprende una solución acuosa isotónica que comprende desde alrededor de 0.05 pg/mL hasta alrededor de 10 mg/mL de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otra modalidad específica de esta invención, la composición farmacéutica que comprende el agente activo se administra por inhalación usando un inhalador de polvo seco. Tales inhaladores de polvo seco comúnmente administran el agente activo como un polvo que fluye libre que se dispersa en una corriente de aire del paciente durante inspiración. Con el propósito de lograr un polvo que fluye libre, el agente activo comúnmente se formula con un excipiente apropiado tal como lactosa o almidón. Una composición farmacéutica representativa para uso en un inhalador de polvo seco comprende lactosa seca que tiene un tamaño de partícula entre alrededor de 1 µp? y alrededor de 100 um y partículas micronizadas de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tal formulación de polvo seco se puede hacer, por ejemplo, por combinación de la lactosa con el agente activo y luego mezclar en seco los componentes. Alternativamente, si se desea, el agente activo se puede formular sin un excipiente. La composición farmacéutica luego se carga comúnmente en un dispensador de polvo, o en cartuchos de inhalación o cápsulas para uso con un dispositivo de suministro de polvo seco. Ejemplos de dispositivos de suministro inhalador de polvo seco incluyen Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (ver por ejemplo, Patente de EUA No. 5,035,237); Diskus (GlaxoSmithKline) (ver por ejemplo, Patente de EUA No. 6,378,519; Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (ver por ejemplo, Patente de EUA No. 4,524,769); Rotahaler (GlaxoSmithKline) (ver, por ejemplo, Patente de EUA No. 4,353,365) y Handihaler (Boehringer Ingelheim) . Ejemplos adicionales de dispositivos DPI apropiados se describen en las Patentes de EUA Nos . 5,415,162, 5,239,993 y 5,715,810 y referencias citadas en la presente. En todavía otra modalidad específica de esta invención, la composición farmacéutica que comprende el agente activo se administra por inhalación usando un inhalador de dosis medida. Tales inhaladores de dosis medidas comúnmente descargan una cantidad medida del agente activo o una sal farmacéuticamente aceptable de este usando gas propelente comprimido. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas administradas que usan un inhalador de dosis medida comúnmente comprenden una solución o suspensión del agente activo en un propelente licuado. Cualquier propelente licuado aceptable se puede emplear incluyendo clorofluorocarbonos, tales como CC13F, e hidrofluoroalcanos (HFAs) , tal como 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, (HFA 227) . Debido a preocupaciones acerca de que los clorofluorocarbonos afectan la capa de ozono, generalmente son preferidas las formulaciones que contienen HFA. Los componentes opcionales adicionales de formulaciones HFA incluyen co-solventes, tales como etanol o pentano, y agentes tensoactivos , tales como trioleato de sorbitan, ácido oléico, lecitina, y glicerina. Ver, por ejemplo, la Patente de EUA No. 5,225,183, EP 0717987 A2, y WO 92/22286. Una composición farmacéutica representativa para uso en un inhalador de dosis . medida comprende desde alrededor de 0.01% hasta alrededor de 5% en peso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, desde alrededor de 0% hasta alrededor-~¾de 20% en peso de etanol; y desde alrededor de 0% hasta alrededor de 5% en peso de agente tensoactivo; con el restante' siendo un propelente HFA.
Tales composiciones comúnmente se preparan por adición de hidrofluoroalcano enfriado o pres rizado para un contenedor apropiado que contienen el agente activo, etanol (si está presente) y el agente tensoactivo (si está presente) . Para preparar una suspensión, el agente activo se microniza y luego combina con el propelente. La formulación luego se carga en un recipiente metálico hermético de aerosol, el cual forma una porción de un dispositivo inhalador de dosis medida. Ejemplos de dispositivos inhaladores de dosis medida desarrollados específicamente para uso con propelentes HFA se proveen en las Patentes de EUA Nos. 6,006,745 y 6,143,277. Alternativamente, una formulación de suspensión se puede preparar por secado de spray de una capa de agente tensoactivo en partículas micronizadas del agente activo. Ver, por ejemplo, O 99/53901 y WO 00/61108. Para ejemplos adicionales de procesos de preparación de partículas respirables, y formulaciones y dispositivos apropiados para dosis de inhalación, ver las Patentes de EUA Nos. 6,268,533, 5,983,956, 5,874,063 y 6,221,398 y WO 99/55319 y WO 00/30614. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de esta invención son apropiadas para . administración oral. Las composiciones farmacéuticas aceptables para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, tabletas, pildoras, pastillas, saquitos, grageas, polvos, gránulos; o como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión liquida de aceite en agua o agua en aceite; o como un elixir o jarabe; y similares; cada uno que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Cuando se proyecta para administración oral en una forma de dosificación sólida (esto es, como cápsulas, tabletas, pildoras y similares) , las composiciones farmacéuticas de esta invención comúnmente comprenderán un compuesto de la presente invención como el ingrediente activo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio. Opcionalmente o alternativamente, tales ¦ formas de dosificación sólida también pueden comprender: (1) reíleñadores o aumentadores , tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, pirrolidona de polivinilo, sucrosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes de desintegración, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y/o carbonato de sodio; (5) agentes de retardo de solución, tal como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternarios; (7) agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo y/o monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y/o arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, lauril sulfato de sodio, y/o mezclas de estos; (10) agentes colorantes; y (11) agentes amortiguadores. Los agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas de esta invención. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorohidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilatado (BHA) , hidroxitolueno butilatado (BHT) , lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes de quelación de metal, tales como ácido cítrico, ácido etilencdiamina tetraacético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Los agentes de recubrimiento para tabletas, cápsulas, pildoras y similares, incluyen aquellos usados para recubrimientos entéricos, tales como ftalato de acetato de celulosa (CAP) , ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) , hidroxipropil metilcelulosa de ftalato, copolímeros de -éster de ácido metacrílico-ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa (CA.T) , celulosa de etil carboximetilo (C EC) , succinato de acetato de celulosa de metil hidroxipropilo (HPMCAS) , y similares. Si se desea, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden formular para proveer liberación lenta o controlada del ingrediente activo usando, a manera de ejemplo, celulosa de metil hidroxipropilo en variación de proporciones; u otras matrices de polímero, liposomas y/o microesferas . Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención opcionalmente pueden contener agentes de opacidad y se pueden formular de manera que ellas liberen solamente el ingrediente activo, o preferiblemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Ejemplos de composiciones que incrustan las cuales se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras . El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Las formas de dosificación líquida apropiadas para administración oral incluyen, a manera de ilustración, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Tales formas de dosificación líquida comúnmente comprenden el ingrediente activo y un diluente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, · glicol de propileno, glicol de 1, 3-butileno, aceites, (esp., aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí) , glicerol, alcohol de tetrahidrofurilo, glicoles de polietileno y ésteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de estos. Las suspensiones, además para el ingrediente activo, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilatados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitan, celulosa microcistalina, metahidroxido de aluminio, bentonia, agar-agar y tragacanto, y mezclas de estos. Cuando se prtende administrarse oralmente, las composiciones farmacéuticas de esta invención preferiblemente se empacan en una forma de unidad de dosificación. El término "forma de unidad de dosificación" significa una unidad discreta físicamente apropiada para dosificar un paciente, esto es, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de agente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado ya sea solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, tales formas de unidad de dosificación pueden ser cápsulas, tabletas, pildoras, y similares . Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados transdermalmente usando sistemas y excipientes de suministro transdermal conocidos. Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede mezclar con mejoradotes de permeación, tales como glicol de propileno, monolaureato de glicol de polietileno, azacicloalcan-2-onas y similares, e incorporado en un parche o sistema de suministro similar. Los excipientes adicionales que incluyen agentes gelificantes , emulsificadores y amortiguadores, se pueden usar en tales composiciones transdermales si se desea. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden contener otros agentes terapéuticos que se coadministran con un compuesto de la fórmula I, o sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de esta invención además pueden comprender uno o más agentes terapéuticos seleccionados de otros broncodilatadores (por ejemplo, inhibidores PDE3, moduladores de adenosina 2b y agonistas de receptor adrenérgico ß2) ; agentes antiinflamatorios (por ejemplo, agentes anti-inflamatorios esteroidales, tales como corticosteroides ; agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) e inhibidores PDE4; otros antagonistas receptores muscarínicos (esto es, agentes anticlolinérgicos) ; agentes anti-infectivos (por ejemplo, antibióticos o antivirales Gram positivo y Gram negativo) ; antihistaminas ; inhibidores de proteasa; y bloqueadores aferentes (por ejemplo, agonistas ¾ y moduladores de neurocinina) . los otros agentes terapéuticos se pueden usar en la forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Adicionalroente, si es apropiado, los otros agentes terapéuticos se pueden usar como estereoisómeros óptimamente puros . Los agonistas del receptor adrenérgico ß2 representativos que se pueden usar en combinación con, y además de , los compuestos de esta invención incluye, pero no están limitados a, salmeterol , salbutamol , formoterol , salmefamol , fenoterol , terbutalina, albuterol, isoetarina, metaproterenol, bitolterol , pirbuterol , levalbuferol y similares , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otros agonistas del receptor adrenérgico ß2 que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, 3- (4- { [6- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -fenil] etil}amino) -hexil] cod}butil)bencensulfoiTamida y 3- (-3- {] 7- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -fenil] etiljamino) eptil] oxi}propil)bencensulfonamida y los compuestos relacionados descritos en WO 02/066422, publicados en 29 de Agosto 2002; 3- [3- (4-{ [6- ({ (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -fenil] etil}amino) hexil] oxi}butil) -fenil] imidazolidina-2, 4-diona y compuestos relacionados descritos en WO 02/070490, publicada en 12 septiembre 2002; 3- (4-{ [6- ( { (2R) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2- ( droxietil}amino) hexil] CKi}butil)bencensulfonaniida, 3- (4-{ [6- ({ (2S) - 2- [3- (forndlaniino) -4- draxifenil] -2- ( droxietil} amino) -hexil]oxi}butil) bencensulf onamida, 3- (4-{ [6- ({ (2R/S) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2- ( oxcxietil}amino) -hexil] oxi}butil)bencensulfoiTamida, N- (tert-butil) -3- (4- { [6- ( { (2R) -2- [3-(forrrdlamino) -4- droxifenil] -2- (Mdroxietil}anu\no) hexil] axi}butil) bencensulf onamida, N- (tert-butil) -3-(4-{ [6- ({ (2S) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2- (hidroxietil } amino) hexil] oxi }butil) bencensulf oiiamida, N- ( tert-butil) -3 -(4-{ [6- ({ (2R/S) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-( ciroxietil}amino)hexil] oxijbutil) bencensulf onamida y compuestos relacionados descritos en WO 02/076933, publicada el 3 octubre 2002; 4-{ (IR) -2- [ (6- {2- [ (2, 6-diclorobencil) oxi] etoxi}hexil) amino] -1-hidroxietil} -2- (hidroximetil) fenol y compuestos relacionados descritos en WO 03/024439, publicados en 27 Marzo 2003; y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Cuando se emplea, el agonista 2-adrenoreceptor estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva. Comúnmente, el agonista ß2-adrenoreceptor estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar desde alrededor de 0.05 µg hasta alrededor de 500 ig por dosis. Los agentes anti- inflamatorios esteroidales representativos que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, prednisolona de metilo, prednisolona, dexametasona, prqpionato de fluticasona, éster de S-fluorometilo del ácido 6, 9-difluoro-17- [ (2-furamlcarbonil) oxi] -ll-hidroxi-16-metil-3-cxcandrosta-l,4-dieno-17-carbotióico, éster de S- (2-cxo-tetrahidrofuran-3S-ilo) del ácido 6, 9-difluoro-ll- drcsd.-16-netil-3-???-17-propioniloxi-androsta-1,4 -dieno-17-carbotióico, esteres de beclometasona (por ejemplo, el éster de 17-propionato o el éster de 17 , 21-dipropionato) , budesonida, flunisolida, ásteres de mometasona (por ejemplo, el éster de furoato) , acetonita de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, ST-126 y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de estos . Cuando se emplea, el agente anti-inflamatorio esteroidal estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva. Comúnmente, el agente anti-inflamatorio esteroidal estará presente en una cantidad suficiente para proveer desde alrededor de 0.05 \ig hasta alrededor de 500 ]iq por dosis. Otras combinaciones apropiadas incluyen, por ejemplo, otros agentes anti-inflamatorios , por ejemplo, NSAID (tal como cromoglicato de sodio; sodio de nedocromilo; inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores PDE4 o inhibidores PDE3/PDE4 mezclados) ,- antagonistas de leucotrina (por ejemplo, monteleucast) ; inhibidores de síntesis de leucotrina; inhibidores iNOS; inhibidores de proteasa, tal como inhibidores de triptasa y elastasa; antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de receptor de adenosina (por ejemplo agonistas 2a) ; antagonistas de citosina (por ejemplo, antagonistas de guemocina tales como, un anticuerpo Ínterleucina (anticuerpo IL) , específicamente, una terapia IL-4, una terapia IL-13, o una combinación de estas) ; o inhibidores de síntesis de citocina.
Por ejemplo, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE4) representativos o inhibidores PDE3/PDE4 mezclados que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a ácido cis 4-ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-l-ona cis- [4-ciano-4- (3-ciclcpropilmetcxi-4-difulorcmetoxi fenil)ciclohexan-l-ol] ; ácido cis- [4~ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil] ciclohexan-1-carboxílico y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de estos . Otro PDE4 representativo o inhibidores PDE4/PDE3 mezclados incluyen AWD-12-281 (elbion) ; NCS-613 (INSERM) ; D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough) ; CI-1018 o PD-168787 (Pfizer) ; compuestos de benzodioxola descritos en WO 99/16766 (Kyowa Hakko) ; K-34 (Kyowa Hakko) ; V-11294A (Napp) ; roflumilast (Byk-Gulden) ; compuestos ptalazinona descritos en WO 99/47505 (Byk-Gulden) ; Pumafentraña (Byk-Gulden, ahora Atlanta) ; arofilina (Almirall-Prodesfarma) ; V 554-UM565 (vernalis) ; T-440 (Tanabe Seiyaku) ; y T2585 (Tanabe Seiyaku) .
Los antagonistas tnuscarínicos representativos (esto es, agentes anticolinérgicos) que se pueden usar en combinación con, y además de, los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, bromohidrato de homatropina, hiosciamina (d,l) bromohidrato, bromohidrato de escopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de riotropio, metantelina, bromuro de propantelina, bromuro de metil anistropina, bromuro de elidió, copirrolato (Robinul) , yoduro de isopropamida, bromuro de mepenzolato, cloruro de tridihexetilo (Pathilona) , metilsulfato de hexociclium, clorohidrato de ciclopentolato, tropicamida, clorohidrato de trihexifenidilo, pirenzapina, telenzapina, AF-DX 116 y metoctramina y similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o, para aquellos compuestos enlistados como una sal, sal farmacéuticamente aceptable alterna de los mismos . Las anti istaminas representativas (esto es, antagonistas de receptor ¾) que se pueden usar en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, etanolaminas, tales como maleato de carbinoxamina, fumarato de ciernastina, clorohidrato de difenilhidramina y dimenhidrinato; etilenediaminas, tales como amleato de pirilamina, clorohidrato de tripelennamina y citrato de tripelennamina; alquilaminas , tales como clorfeniramina y acrivastina; piperazinas, tales como clorohidrato de hidroxicina, pamoato de hidroxicina, clorohidrato de ciclicina, lactato de ciclicina, clorohidrato de medicina y clorohidrato de cetiricina; piperidinas, tales como astemizol, clorohidrato de levocabastina, loratadina o su análogo descarboetoxi , hidrocloruro de terfenadina e fexofenadina; clorohidrato de azelastina; y similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; o para aquellos compuestos enlistados como una sal, sal farmacéuticamente aceptable alterna de los mismo. Las dosis apropiadas para los agentes terapéuticos administrados en combinación con un compuesto de la presente invención están en el rango de desde 0.05 g/día hasta alrededor de 100 mg/día. Las formulaciones siguientes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención presente: Ejemplo de Formulación A Se prepara un polvo seco para administración por inhalación como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 0.2 mg Lactosa 25 mg Procedimiento Representativo; El compuesto de la invención se microniza y luego combina con lactosa. Esta mezcla combinada luego se carga en un cartucho de inhalación de gelatina. Los contenidos del cartucho de administran usando un inhalador de polvo. Ejemplo de Formulación B Se prepara una formulación de polvo seco para uso en un dispositivo de inhalación de polvo como sigue: Procedimiento Representativo : La composición farmacéutica se prepara teniendo una relación de formulación de volumen de compuesto micronizado de la invención a lactosa de 1:200. La composición se empaca en un dispositivo de inhalación de polvo seco capaz de suministrar entre alrededor de 10 ]ig y alrededor de 100 ig del compuesto de la invención por dosis. Ejemplo de Formulación C Se prepara un polvo seco para administración por inhalación en un inhalador de dosis medida como sigue : Procedimiento Representativo: Se prepara una suspensión que contienen 5% en peso de un compuesto de la invención y 0.1% en peso de lecitina por dispersión de 10 g del compuesto de la invención como partículas micronizadas con tamaño promedio menor que 10 µp? en una solución formada de 0.2 g de lecitina disuelta en 200 mi de agua desmineralizada. La suspensión se seca por rocío y el material resultante se microniza a partículas que tienen un diámetro promedio menor que 1.5 µp?. Las partículas se cargan en cartuchos con 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano presurizado.
Ejemplo de Formulación D Se prepara una composición farmacéutica para uso en un inhalador de dosis medida como sigue: Procedimiento Representativo: Se prepara una suspensión que contienen 5 % de compuesto de la invención, 0.5 % de lecitina, y 0.5 % de trehalosa por dispersión de 5 g del ingrediente activo como partículas micronizadas con tamaño promedio menor que 10 ym en una solución coloidal formada de 0.5 g de trehalosa y 0.5 g de lecitina disuelta en 100 mi de agua desmineralizada. La suspensión se seca por rocío y el material resultante se microniza a partículas que tienen un diámetro promedio menor que 1.5 um. Las partículas se cargan en cartuchos con 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano presurizado. Ejemplo de Formulación E Se prepara una composición farmacéutica para uso en un inhalador nebulizador como sigue: Procedimiento Representativo: Se prepara una formulación de aerosol acuosa para uso en un inhalador nebulizador por disolución de 0.1 mg del compuesto de la invención en 1 mi de una solución de cloruro de sodio 0.9% acidulada con ácido cítrico. La mezcla se agita y se sónica hasta que el ingrediente activo se disuelve. El pH de la solución se ajusta a un valor en el rango de desde 3 a 8 por la adición lenta de NaOH.
Ejemplo de Formulación F Se preparan cápsulas de gelatina dura para administración oral como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 250 mg Lactosa (secada por rocío) 25 mg Estearato de magnesio 10 mg Procedimiento Representativo: Los ingredientes se combinan meticulosamente y luego se cargan en una cápsula de gelatina dura (460 mg de composición por cápsula) .
Ejemplo de Formulación Q Se prepara una suspensión para administración oral como sigue: Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 1.0 g Ácido Fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metil paraben 0.15 g Propil paraben 0.05 g Azúcar Granulada 25.5 g Sorbitol (solución 70%) 12.85 g Veegum k (Vanderbilt Co.) 1.0 g Saborizante 0.035 mi Colorantes 0.5 mg Agua destilada c. s. para 100 mi Procedimiento Representativo: Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión que contienen 100 mg de ingrediente activo por 10 mi de suspensión.
Ejemplo de Formulación H Se prepara una formulación inyectable como sigue : Ingredientes Cantidad Compuesto de la invención 0.2 g Solución amortiguadora de Acetato de sodio (0.4 M) 2.0 mi HC1 (0.5 N) ó NaOH (0.5 N) c . s . para pH 4 Agua (destilada, estéril) c . s . para 20 mi Procedimiento Representativo: Los ingredientes anteriores se combinan y el pH se ajusta a 4 + 0.5 usando HC1 0.5 N ó NaOH 0.5 N. Utilidad Los derivados de bifenilo de esta invención poseen ambas actividades: de agonista del receptor adrenérgico ß2 y de antagonista del receptor muscarínico y por lo tanto, los compuestos son útiles para tratamiento de condiciones médicas mediadas por receptores adrenérgicos o receptores muscarinicos, esto es, condiciones médicas que son mejoradas por tratamiento con un agonista del receptor adrenérgico ß2 o un antagonista del receptor muscarínico. Tales condiciones médicas incluyen, a manera de ejemplo, trastornos pulmonares o enfermedades asociadas con obstrucción de las vías respiratorias reversible, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo, bronquitis crónica y dificultad para respirar y enfisema) , asma, fibrosis pulmonar y similares. Otras condiciones que se pueden tratar incluyen parto prematuro, depresión, lesión de corazón congestiva, enfermedades de la piel, (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas , condiciones donde la acidez péptica disminuida es deseable (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de desgaste muscular. En consecuencia, en una modalidad, esta invención se dirige a un método para tratamiento de un trastorno pulmonar, el método comprende administrar a un paciente, en necesidad de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este. Cuando se usa para tratar un trastorno pulmonar, los compuestos de esta invención comúnmente se administran por inhalación en dosis múltiples por día, en una dosis diaria única o una dosis semanal única. Generalmente, la dosis para tratamiento de un trastorno pulmonar estará en el rango de desde alrededor de 10 µg/día hasta alrededor de 200 g/día. Cuando se administra por inhalación, los compuestos de esta invención comúnmente tiene el efecto de proveer broncodilatación. En consecuencia, en otro de sus aspectos del método, esta invención se dirige a un método para proveer broncodilatación en un paciente, el método comprende administrar a un paciente, que requiere broncodilatación, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este." Generalmente, la dosis para proveer broncodilatación estará en el rango desde alrededor de 10 µg/día hasta alrededor de 200 pg/día. En una modalidad, esta invención se dirige a un método para tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, el método comprende la adrninistración a un paciente, en necesidad del tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este. Cuando se usa para tratar un COED o asma, los compuestos de esta invención comúnmente serán administrados por inhalación en dosis múltiples por día o en una dosis diaria única. Generalmente, la dosis para tratamiento de COPD o asma estarán en el rango desde alrededor de 10 g/día hasta alrededor de 200 yg/día.
Como se usa aquí, el COPD incluye bronquitis obstructiva crónica y enfisema (ver, por ejemplo, Barnes, Crónica Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 2000: 343:269-78) . Cuando se usa para tratar una enfermedad pulmonar, los compuestos de esta invención se administran opcionalmente en combinación con otros agentes terapéuticos. En particular, por combinación de los compuestos de esta invención con un agente anti-inflamatorio esteroidal (por ejemplo, un coricosteroide) , las composiciones f rmacéuticas de esta invención pueden proveer terapia triple, esto es, actividad agonista de receptor adrenérgico ß2, antagonista de receptor muscarinico y anti-inflamatoria, usando solamente dos componentes activos . Puesto que las composiciones farmacéuticas que contienen dos componentes activos son comúnmente más fáciles de formular comparadas con composiciones que contienen tres componentes activos, tales composiciones de dos componentes proveen una ventaja significante sobre las composiciones que contienen tres componentes activos. En consecuencia, en una modalidad particular, las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención además comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-inflamatorio esteroidal. Los compuestos de esta invención exhiben ambas actividades : la antagonista de receptor muscarinico y la agonista de receptor adrenérgico ß2 · En consecuencia, entre otras propiedades, los compuestos de interés particular son aquellos que demuestran un valor ¥L± constante inhibidor para enlazamiento en el receptor muscarínico M3 y un valor EC50 para actividad agonista del receptor adrenérgico ß2 de menos de alrededor de 100 nM; particularmente menor que 10 nM. Entre estos compuestos, los compuestos de interés especial incluyen aquellos que tienen actividad muscarínica, que es aproximadamente igual a la actividad agonista adrenérgica ß2 del compuesto, expresada en términos de la concentración efectiva máxima media EC50, como se determina en los ensayos in vitro descritos aquí, o en ensayos similares. Por ejemplo, los compuestos de interés particular son aquellos que tienen una relación de constante inhibitoria ¡. para el receptor muscarínico M3 hasta el EC50 para el receptor adrenérgico ß2 en el rango desde alrededor de 30:1 hasta alrededor de 1:30; incluyendo alrededor de 20:1 hasta alrededor de 1:20; tal como alrededor de 10:1 hasta alrededor de 1:10. En uno de sus aspectos del método, la presente invención también provee un método para tratar un trastorno pulmonar, el método comprende la administración a un paciente, en necesidad del tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene ambas actividades de antagonista de receptor muscarínico y de agonista de receptor adrenérgico ß2. En una modalidad particular de este método, el compuesto administrado tiene una constante de inhibición ¾ para el receptor muscarinico M3 que es menor que alrededor de 100 n y una concentración efectiva máxima media EC50 para agonismo en el receptor adrenérgico ß2 que es menor que alrededor de 100 nM. En otra modalidad, el método para tratamiento de un trastorno pulmonar comprende administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto para el cual la relación de la constante de inhibición ¾ para el receptor muscarinico M3 al EC50 para agonismo del receptor adrenérgico ß2 está entre alrededor de 30:1 y alrededor de 1:30. Puesto que los compuestos de esta invención poseen ambas actividades : la agonista adrenérgica ß2 y la antagonista de receptor muscarinico, tales compuestos también son útiles como herramientas de investigación para investigar o estudiar sistemas biológicos o muestras que tienen receptores adrenérgicos ß2 o receptores muscarínicos, o para descubrir nuevos compuestos que tienen ambas actividades: la agonista adrenérgica ß2 y la antagonista de receptor muscarinico. Tales sistemas biológicos o muestras pueden comprender receptores adrenérgicos ß2 y receptores muscarinico. Cualquier sistema biológico apropiado o muestra que tiene receptores adrenérgicos ß2 y/o muscarínicos se puede emplear en tales estudios los cuales pueden ser conducidos ya sea in vitro o in vivo.
Los sistemas biológicos representativos o muestras apropiadas para tales estudios incluyen, pero no están limitados a, células, extractos celulares, membranas de plasma, muestras de tejido, mamíferos (tales como ratones, ratas, cerdos de guinea, conejos, perros, cerdos, etc.), y similares. En esta modalidad, un sistema biológico o muestra que comprende un receptor adrenérgico ß2 o uno muscarínico se contacta con una cantidad agonista de receptor adrenérgico ß2 o antagonista de receptor muscarínico de un compuesto de esta invención. Los efectos se determinan luego usando procedimientos y equipo convencional, tales como ensayos de enlazamiento de radioligando y ensayos funcionales . Tales ensayos funcionales incluyen cambios mediados por ligando en monofosfato de adenosina cíclica intracelular (cAMP) , cambios mediados por ligando en actividad de la enzima de adenil ciclasa (la cual sintetiza cAMP) , cambios mediados por ligando en incorporación de guanosina 5'-0-(-tio) trifosfato ( [35S] GTP S) en membranas aisladas por medio de cambios catalizados por el receptor de [35S] GTP S para GDP, los cambios mediados de ligando en iones de calcio intracelular libre (medidos, por ejemplo, con un lector de placa de imagen ligado a fluorescencia o FLIPR* de Molecular Devices, Ind.). Un compuesto de esta invención será agonista o provocará activación de un receptor adrenérgico ß2 y será antagonista o disminuirá la activación de receptores muscarínicos en cualquiera de los ensayos funcionales enlistados anteriormente, o ensayos de una naturaleza similar. La cantidad de compuesto usado en estos estudios comúnmente- estará en el rango desde alrededor de 0.1 nanomolar hasta alrededor de 100 nanomolar. Adicionalmente, los compuestos de esta invención se pueden usar como herramientas de investigación para descubrir nuevos compuestos que tienen ambas actividades: la agonista del receptor adrenérgico ß2 y la antagonista del receptor muscarínico . En esta modalidad, los datos de enlazamiento de receptor adrenérgico ß2 y receptor muscarínico (por ejemplo, como se determinó por los ensayos de desplazamiento de radioligando in vito) para un compuesto de prueba o un grupo de compuestos de prueba se compara con el dato de enlazamiento de receptor adrenérgico ß2 y receptor muscarínico para un compuesto de esta invención para identificar aquellos compuestos de prueba que tienen aproximadamente igual o superior enlazamiento de receptor adrenérgico ß2 y/o receptor muscarínico, ya sea cualquiera. Este aspecto de la invención incluye, como modalidades separadas, tanto la generación de datos de comparación (usando los ensayos apropiados) y el análisis de los datos de prueba para identificar compuestos de prueba de interés. En algunos casos, los compuestos de esta invención pueden poseer cualquier actividad antagonista del receptor muscarínico débil o actividad agonista del receptor adrenérgico ß2 débil. En estos casos, aquellos de experiencia ordinaria en la técnica reconocerán que tales compuestos todavía tienen utilidad primariamente como ya sea un agonista del receptor adrenérgico ß2 o un antagonista del receptor muscarínico, respectivamente. Las propiedades y utilidad de los compuestos de esta invención se pueden demostrar usando varios ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, ensayos representativos se describen en más detalle en los siguientes Ejemplos. EJEMPLOS Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se proveen para ilustrar modalidades específicas de esta invención. Estas modalidades específicas, sin embargo, no se proyectan para limitar el alcance de esta invención en cualquier forma a menos que se indique específicamente. Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados a menos que se indique de otra manera y cualquier otra abreviatura se usa aquí y no definida tiene su significado estándar: AC adenilil ciclasa Ach acetilcolina ATCC American Type Culture Collection BSA albúmina de suero de bovino cAMP 3' -5' mono osf to de adenosina cíclica CHO ovario de hámster chino cM5 receptor M5 de chimpancé clonado DCM diclorometano (esto es, cloruro de metileno) DIPEA N,N-diisopropiletilamina dPBS solución salina amortiguada en fosfato Dulbecco DMEM Medio Eagle Modificado Dulbecco DMSO sulfóxido de dimetilo EDTA ácido etilendiaminatetraacético Emax eficacia máxima EtOAc acetato de etilo EtOH etanol FBS suero de bovino fetal FLIPR lector de placa formador de imágene fluorométricas Gly glicina HATU hexafluorofosf to * de O- (7-azabenzotriazol-l-il ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HBSS solución salina amortiguada Hank HEK células de riñon embriónicas humanas HEPES ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico h i receptor a humano clonado hM2 receptor M2 humano clonado hM3 receptor M3 humano clonado hM4 receptor M4 humano clonado hM5 receptor 5 humano clonado CLAR cromatografía líquida de alta resolución IBMX 3-isobutil-l-metilxantina % Eff % de eficacia PBS solución salina amortiguada en fosfato PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitripirrolidinfosfonio rpm rotaciones por minuto TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Tris tris (hidroximetil) aminometano Salvo que se note de otra manera, los reactivos, materiales de salida y solventes se adquieren de distribuidores comerciales (tales como Aldrich, Fluka, Sigma y similares) y se usan sin purificación adicional. En los ejemplos descritos abajo, el análisis CLAR se conduce usando un instrumento Agilent (Palo Alto, CA) Series 1100 con columnas Zorbax Bonus RP 2.1 x 50 mm, distribuidas por Agilent, (una columna C14) , que tiene un tamaño de partícula de 3.5 micrones . La detección fue por absorbancia UV a 214 nm. Los datos CLAR 10-70 se obtienen con una relación de flujo de 0.5 mL/minuto de 10%-70% B durante 6 minutos. La fase móvil A fue 2%-98%-0.1% ACN-H20-TFA; y la fase móvil B fue 90%-10%~0.1% ACN-H20-TFA. Usando las fases móviles A y B descritas abajo, los datos CLAR 5-35 y datos CLAR 10-90 se obtienen con un gradiente de 5 minutos. Los datos de cromatografía liquida con espectrómetro de masa (CLEM) se obtienen con un instrumento de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API-150EX. Los datos de CLEM 10-90 se obtienen con un 10%-90% de fase móvil B durante un gradiente de 5 minutos . La purificación a pequeña escala se conduce usando un sistema de estación de trabajo API 150EX Prep de Applied Biosystems. La fase móvil fue A: agua + 0.05% v/v TFA; y B: acetonitrilo + 0.05% v/v TFA. Para configuraciones (típicamente alrededor de 3 hasta 50 mg de tamaño de muestra recuperado) las siguientes condiciones se usaron: 20 mL/min relación de flujo; gradientes de 15 minutos y una columna 20 mm x 50 mm Prism RP con partículas de 5 micrones (Thermo Hypersil-Keystone, Bellefonte, PA) . Para purificaciones de escala más grande (típicamente mayores a 100 mg de muestra cruda), se usan las siguientes condiciones: 60 mL/min relación de flujo; gradientes de 30 minutos y una columna 41.4 mm x 250 mm Microsorb BDS con partículas de 10 micrones (Varían, Palo Alto, CA) . La rotación específica para compuestos quirales (indicados como [a] 20D) se miden usando un Polarímetro Jasco (Modelo P-1010) con una fuente de luz de tungsteno halógeno y un filtro 589 nm a 20°C. Las muestras de los compuestos de prueba se miden típicamente a 1 mg/mL agua.
Preparación 1 N-l, 1' -Bifenil-2-il-N' -4- (1-bencil) piperidinilurea El bifenil-2-isocianato (50 g, 256 mmol) se disolvió en acetonitrilo (400 mL) a temperatura ambiente. Después del enfriamiento a 0°C, una solución de 4-amino-N-bencilpiperidina (48.8 g, 256 mmol) en acetonitrilo (400 mL) se le agregó durante 5 minutos . Un precipitado se observó inmediatamente. Después de 15 minutos, acetonitrilo (500 mL) se agregó, y la mezcla viscosa resultante se agitó durante 12 horas a 35 °C. Los sólidos se filtraron luego completamente y se lavaron con acetonitrilo frío, luego se secaron bajo vacío, proporcionando el compuesto del título (100 g, 98% de rendimiento). EM m/z: [M + H+] calculado para C25H27 30 386.22; encontrado 386.3. Preparación 2 N-l, 1' -Bifenil-2-il-N' -4 -piperidinilurea El producto de la Preparación 1 (20 g, 52 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol anhidro y DMF anhidro (3: 1, 800 mL) . El ácido clorhídrico acuoso (0.75 mL de solución concentrada 37%, 7.6 mmol) se agregó y el gas de nitrógeno se burbujeó a través de la solución vigorosamente durante 20 minutos. El catalizador Pearlman (Pd(OH)2, 5 g) se agregó bajo una corriente de nitrógeno, antes de colocar la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) . La mezcla de reacción se permitió agitar durante 4 días y se pasó luego dos veces a través de almohadillas de Celite para remover el catalizador. El solvente se removió luego bajo presión reducida para producir el compuesto del título (13 g, 85% de rendimiento) . EM m/z: [ + H+] calculado para Ci8H2i 30 296.17; encontrado 296.0. Alternativamente, la N-l, 1' -bifenil-2-il-N' -4-piperidinilurea se sintetizó al calentar juntos bifenil-2-isocianato (50 g, 256 mmol) y 4-amino-N-bencilpiperidina (51.1 g, 269 mmol) a 70°C durante 12 horas (la reacción se monitoreó por CLEM) . La mezcla de reacción se enfrió a 50°C y se agregó etanol (500 mL) , seguido por adición lenta de ácido clorhídrico 6 (95 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El formiato de amonio (48.4 g, 768 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y el gas de nitrógeno se burbujeó a través de la solución vigorosamente durante 20 minutos, antes de agregar paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (10 g) . La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 12 horas, y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite y el solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo crudo se agregó ácido clorhídrico IM (20 mL) e hidróxido de sodio ION se agregó para ajustar el pH hasta 12. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido (71.7 g, 95% de rendimiento). EM m/z: [ + H+] calculado para CieH2iN30 296.17; encontrado 296.0. Preparación 3 N-l, 1' -Bifenil-2-il-N' -4- [1- (9-hidroxinonil) ] piperidinilurea El 9-bromo-l-nonanol (4.84 g, 21.7 mmol) se agregó a una solución agitada del producto de la Preparación 2 (5.8 g, 19.7 mmol) y diisopropiletilamina (10.29 mL, 59.1 mmol) en acetonitrilo (99 mL) a 50°C. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se permitió luego para enfriar y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y se secó (sulfato de magnesio) . El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano: metanol: sistema de amoniaco) para producir el compuesto del título (7.1 g, 16. 2 mmol, 82% de rendimiento) . Preparación 4 N-l, 1' -Bifenil-2-il-N' -4- [1- (9-oxononil) ] piperidinilurea El sulfóxido de dimetilo (490 µL/ 6.9 mmol), seguido por diisopropiletilamina (324 µL, 3.45 mmol) se agregó a una solución del producto de la Preparación 3 (500 mg, 1.15 mmol) en diclorometano (11.5 mL) a -10°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 15 minutos, y luego complejo de piridin trióxido de azufre se agregó en porciones (549 mg, 3.45 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -15 °C durante 1 hora, y luego se agregó agua (10 raL) . La fase orgánica se separó luego, se lavó con agua (10 mL) , y se secó (sulfato de sodio) . El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (475 mg, 1.09 mniol, 95% de rendimiento). CLAR (10-70) Tr = 3.39. Preparación 5 N-l, 1' -Bifenil-2-il-N' -4- [1- (9-aminononil) ]piperidinilurea El paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (1.5 g) se agregó a una solución agitada del producto de la Preparación 4 (1.58 g, 3.63 mmol) y bencilamina (516 µL, 4.72 mmol) en metanol (36.3 mL) . La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de la agitación durante 12 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol (10 mL) . El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.50 g, 3.45 mmol, 95% de rendimiento). CLAR (10-70) Tr = 2.35; EM m/z : [M + H+] calculado para C27H40 4O1 437.06; encontrado 437.5. Preparación 6 8-Bencxloxi-5- (2 , 2-dihidroxiacetil) -lH-quinolin-2-ona (a) 8-Acetoxi-lH-quinolin-2-ona 8-Hidroxiquinolin-N-óxido (160.0 g, 1.0 mol), comercialmente disponible de Aldrich, Milwaukee, WI, y anhídrido acético (800 mL, 8.4 mol) se calentaron a 100°C durante 3 horas y luego se enfriaron en hielo. El producto se colectó en un embudo Buchner, se lavó con anhídrido acético (2 x lOOmL) y se secó bajo presión reducida para dar 8-acetoxi-lH-quinolin-2-ona (144 g) como un sólido. (b) 5-Acetil- 8-hidroxi-lH-quinolin-2 -ona Una mezcla espesa de cloruro de aluminio (85.7 g, 640 mmol) en 1, 2-dicloroetano (280 mL) se enfrió en hielo, y el producto de la etapa (a) (56.8 g, 280 mmol) se agregó. La mezcla se entibió a temperatura ambiente y luego se calentó a 85°C. Después de 30 minutos, cloruro de acetilo (1.5 mL, 21 mmol) se agregó y la mezcla se calentó en 60 minutos adicionales . La mezcla de reacción se enfrió luego y se agregó a ácido clorhídrico 1N (3 L) a 0°C con buena agitación. Después de la agitación durante 2 horas, los sólidos se colectaron en un embudo Buchner, se lavaron con agua (3 x 250 mL) y se secaron bajo presión reducida. El producto crudo se aisló de diversos lotes (135 g) se combinó y trituró con diclorometano (4 L) durante 6 horas. El producto se colectó en un embudo Buchner y se secó bajo presión reducida para dar 5-acetil-8-hidroxi-2 (1H) -quinolinona (121 g) . (c) 5-Acetil-8-benciloxi-lH-quinolin-2-ona Al producto de la etapa (b) (37.7 g, 186 mmol) se agregó N, N-dimetilformamida (200 mL) y carbonato de potasio (34.5 g, 250 mmol) seguido por bromuro de bencilo (31.8 g, 186 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.25 horas y luego se vació dentro de cloruro de sodio saturado (3.5 L) a 0°C y se agitó durante 1 hora. El producto se colectó y se secó en un embudo Buchner durante 1 hora, y los sólidos resultantes se disolvieron en diclorometano (2 L) y esta mezcla se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite la cual se lavó luego con diclorometano (5 x 200 mL) . El filtrado combinado se concentró luego hasta secarse y los sólidos resultantes se trituraron con éter (500 mL) durante 2 horas. El producto se colectó en un embudo Buchner, se lavó con éter (2 x 250 mL) y se secó bajo presión reducida para dar 5-acetil-8-benciloxi-lH-quinolin-2-ona (44 g) como un polvo. (d) 8-Benciloxi-5- (2, 2-dihidroxiacetil) -lH-quinolin-2-ona A una mezcla espesa del producto de la etapa (c) (10.0 g, 34.1 mmol) en DMSO (60 mL) se agregó a 48% p/p solución de ácido bromhídrico (11.8 mL, 102.3 mmol). La mezcla se entibió a 60°C durante 16 horas luego se permitió hasta enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 mL) y la mezcla espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas antes de enfriar a 0°C. El producto se colectó en un embudo Buchner luego se secó bajo presión reducida para dar 8-benciloxi-5- (2 , 2-dihidroxiacetil) -lH-quinolin-2-ona (12.2 g) como un sólido.
Preparación 7 1- (l-{9- [2- (8-Benciloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) -2-hidroxietilamino] nonil}piperidin-4-il) -3-bifenil-2-ilurea Los productos de la Preparación 5 (183 mg, 0.42 mmol) y la Preparación 6 (149 mg, 0.46 mmol) se agitaron en dicloroetano (4.2 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. El triacetoxiborohidruro de sodio (267 mg, 1.26 mmol) se •agregó luego y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas adicionales . La mezcla de reacción luego se diluyó con diclorometano (10 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea (5-10% metanol en diclorometano, hidróxido de sodio 0.5%) para dar el compuesto del título (144 mg, 0.20 mmol, 48% de rendimiento). CLAR (10-70) Tr = 3.48; EM m/z: [M + H+] calculado para C45H55 504 730.4; encontrado 730.7. Ejemplo 1 l-Bifenil-2-il-3- (l-{9- [2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] nonil}piperidin-4-il) urea El Paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (63 mg) se agregó a una solución agitada del producto de la Preparación 7 (144 mg, 0.20 mmol) en metanol (2 mL) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 12 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol (2 mL) y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (10 mg) . CLAR (10-70) Tr = 2.8; EM m/z: [M + H+] calculado para C38H49N504 640.3; encontrado 640.5. Preparación 8 Ester de Piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El bifenil-2-isocianato (97.5 g, 521 mmol) y 4-hidroxi-1-bencilpiperidina (105 g, 549 mmol) , ambos co ercialmente disponibles de Aldrich, Milwaukee, I, se calentaron juntos a 70 °C durante 12 horas, tiempo durante el cual la formación de éster de l-bencilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico se monitoreó por CLEM. La mezcla de reacción se enfrió luego a 50 °C y etanol (1 L) se agregó, y luego ácido clorhídrico 6M (191 mL) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y formiato de amonio (98.5 g, 1.56 mol) se agregó y el gas de nitrógeno se burbujeó a través de la solución, vigorosamente durante 20 minutos. El paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (20 g) se agregó luego. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 12 horas y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El solvente se removió luego bajo presión reducida y ácido clorhídrico 1M (40 mL) se agregó al residuo crudo. El hidróxido de sodio (ION) se agregó luego para ajustar el pH a 12. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) y se secó (sulfato de magnesio) , y luego el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (155 g, 100%) . CLAR (10-70) Tr = 2.52; EM m/z: [M + H+] calculado para C18H20 2O2 297.15; encontrado 297.3. Preparación 9 N,N- (Di-tert-butoxicarbonil) -9-bromononilamina Una solución de di-tert-butoxicarbonilamina (3.15 g, 14.5 mmol) en N,N- dimetilformamida (0.28 mL) se enfrió a 0°C durante alrededor de 10 minutos. El hidruro de sodio, 60% en aceite mineral (0.58 g, 14.5 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se removió del baño de hielo y se permitió entibiar a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió luego nuevamente bajo 0°C y una solución de 1, 9-dibromononano (2.46 mL, 12.1 mmol) en dimetilformamida (100 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 24 horas, el análisis EM mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice losando acetato de etilo 5% en hexanos para proporcionar el compuesto del título. 1 in/z: [M + H*] calculado para Ci9H36Ni04Br 423.18; encontrado 423. Preparación 10 Ester 1- (9 -Di-tert-butoxicarbonilamino) nonil] piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico Una mezcla de 1:1 acetonitrilo y N, -dimetilformamida (50 mL) se agregó a los productos de la Preparación 8 (3.0 g, 10.1 mmol) y la Preparación 9 (5.1 g, 12.2 mmol) y trietilamina (1.42 mL, 10.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se monitoreó por análisis CLEM. La mezcla de reacción se concentró luego y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 6.5 g del aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 hexanos/acetato de etilo para porporcionar el compuesto del título (3 g) . E m/z: [M + H+] calculado para C37Hs5N3Oe 638.41; encontrado 639. Preparación 11 Ester 1- (9-Aminononil)piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico El ácido trifluoroacético (11 mL) se agregó a una solución del producto de la Preparación 10 (7.2 g, 11.3 mmol) en diclorometano (56 mL) . Después de 2 horas, análisis CLEM mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró luego hasta secarse y se diluyó con acetato de etilo (75 mL) . El hidróxido de sodio (1N) se agregó luego hasta que el pH de la mezcla alcanzó 14. La fase orgánica se colectó luego y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar ' el compuesto del título (5.5 g) . EM m/z : [M + H+] calculado para C2-7H39N302 438.30; encontrado 439. Preparación 12 Ester l-{9- [2- (8-Benciloxi-2-oxo-l,2-dihidroqüinolin-5-il) -2-hidroxietilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 11 (196 mg, 0.43 mmol) se disolvió en dicloroetano (4 mL) y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (101 mg, 0.48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 10 minutos y luego 8-benciloxi-5- (2 , 2-dihidroxiacetil) -1H-quinolin-2-ona (Preparación 6) (141 mg, 0.43 mmol) se agregó. Análisis CLEM mostró que la reacción se completó después de 2 horas. Metanol (1 mL) se agregó a la mezcla de reacción y luego se agregó borohidruro de sodio (18 mg, 0.48 mmol) lentamente. Después de 1 hora, el análisis CLEM mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se apagó luego con cloruro de amonio acuoso y esta mezcla se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 315 mg de un sólido amarillo. El sólido se purificó por cromatografía de gel de sílice usando metanol 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (64 mg) . EM m/z: [ + H+] calculado para C3H55N405 730.40; encontrado 731.
Ejemplo 2 Ditrifluoroacetato del éster de l-{9- [2-Hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 12 (64 mg, 0.09 mmol) en metanol (450 mL) se mojó con nitrógeno. El paladio sobre carbono (10%, 10 mg) se agregó luego y la mezcla de reacción se colocó bajo un globo que contiene hidrógeno y se agitó. El análisis CLEM mostró que la reacción se completó después de 9 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un sólido crujiente amarillo. El sólido se purificó por CLA preparativa (5-35 durante 60 minutos) para proporcionar el compuesto del título (19 mg) . EM m/z: [M + H+] calculado para C38H 8 405 641.36; encontrado 641.
Preparación 13 8-Benciloxi-5- [ (R) -2 -bromo-1- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -lH-quinolin-2-ona (a) 8-Benciloxi-5- (2-Bromoacetil) -lH-quinolin-2 -ona La 5-Acetil-8-benciloxi-lH-quinolin-2-ona (Preparación 6) (20.0 g, 68.2 mmol) se disolvió en diclorometano (200 mL) y se enfrió a 0°C. El eterato de trifluoruro de dietil boro (10.4 mL, 82.0 mmol) se agregó por medio de jeringa y la mezcla se entibió a temperatura ambiente para dar una suspensión espesa. La suspensión se calentó a 45°C (baño de aceite) y una solución de bromo (11.5 g, 72.0 mmol) en diclorometano (100 mL) se agregó durante 40 minutos. La mezcla se mantuvo a 45°C durante 15 minutos adicionales y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego se trituró con carbonato de sodio acuoso al 10% (200 mL) durante 1 hora. Los sólidos se colectaron en un embudo Buchner, se lavaron con agua (4 x 100 mL) y se secaron bajo presión reducida. El producto de dos corridas se combinó por purificación. El producto crudo (52 g) se trituró con metanol al 50% en cloroformo (500 mL) durante 1 hora. El producto se colectó en un embudo Buchner y se lavó con metanol al 50% en cloroformo (2 x 50 mL) y metanol (2 x 50 mL) . El sólido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (34.1 g) como un polvo. (b) 8-Benciloxi-5- ( (R) -2 -bromo-l-hidroxietil) -1H-quinolin-2-ona (R) - (+) -cc, a-Difenilprolinol (30.0 g, 117 mmol) y trimetilboroxina (11.1 mL, 78 mmol) se combinaron en tolueno (300 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se colocó en un baño de aceite 150°C y el líquido se destiló completamente. El tolueno se agregó en una alícuotas 20 mL y la destilación continuó durante 4 horas. Un total de 300 mL tolueno se agregó. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente. Un alícuota 500 µL se evaporó hasta secarse y se pesó (246 mg) para determinar que la concentración del catalizador fue 1.8 M. La 8-benciloxi 5- (2-bromoacetil) -lH-quinolin-2-ona (90.0 g, 243 mmol) se colocó bajo nitrógeno y tetrahidrofurano (900 mL) se agregó seguido por el catalizador descrito arriba (1.8 M en tolueno, 15 mL, 27 mmol) . La suspensión se enfrió a -10+5 °C en un baño de hielo/isopropanol . El borano (1.0 M en THF, 294 mL, 294 mmol) se agregó durante 4 horas. La reacción se agitó luego en 45 minutos adicionales a -10°C y luego el metanol (250 mL) se agregó lentamente. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en acetonitrilo en ebullición (1.3 L) , se filtró mientras estaba caliente y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales se filtraron, lavaron con acetonitrilo y secaron bajo vacío para dar el compuesto del titulo (72.5 g, 196 mmol, 81% de rendimiento, 95% ee, 95% puro por CLAR) . (c) 8-Benciloxi-5- [ (R) -2-bromo-l- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -lH-quinolin-2-ona Al producto de la etapa (b) (70.2 g, 189 mmol) se le agregó ?,?-dimetilfortnamida (260 mL) y esta mezcla se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. La 2,5-lutidina (40.3 g, 376 mmol) se agregó durante 5 minutos y luego el trifluorometanosulfonato de tert-butildimetilsililo (99.8 g, 378 mmol) se agregó lentamente mientras se mantenía la temperatura bajo 20°C. La mezcla se permitió entibiar a temperatura ambiente durante 45 minutos. El metanol (45 mL) se agregó a la mezcla gota a gota durante 10 minutos y la mezcla se dividió entre acetato de etilo/ciclohexano (1:1, 500 mL) y agua/salmuera (1:1, 500 mL) . Los orgánicos se lavaron dos veces más con agua/salmuera (1:1, 500 mL cada uno) . Los orgánicos combinados se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo ligero. Dos porciones separadas de ciclohexano (400 mL) se agregaron al aceite y la destilación continuó hasta que una mezcla espesa blanca se formó. El ciclohexano (300 mL) se agregó a la mezcla espesa y los cristales blancos resultantes se filtraron, lavaron con ciclohexano (300 mL) y se secaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (75.4 g, 151 mmol, 80% de rendimiento, 98.6% ee) .
Preparación 14 Ester de l-{9- [ (R) -2 - (8-benciloxi-2 -oxo-1, 2 -dihidroquinolin-5-il) -2- (tert-butildimetilsilaniloxi) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 13 (3.9 g, 8.17 mmol) se agregó a una solución del producto de la Preparación 11 (5.0 g, 11.4 mmol) en THF (20 mL) , seguido por bicarbonato de sodio (2.0 g, 24.5 mmol) y yoduro de sodio (1.8 g, 12.2 mmol) . La mezcla de reacción se- calentó hasta 80 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego, se diluyó con diclorometano (20 mL) y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica se secó luego (sulfato de magnesio) y se concentró para dar 6.5 g de un producto crudo . El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3% metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (1.4 g, 21% de rendimiento) . Preparación 15 Ester de l-{9- [ (R) -2- (8-benciloxi-2 -oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) -2-hidroxietilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil -2 -ilcarbámico El fluoruro ácido de trietilamina (376 µL, 2.3 mmol) se agregó a una solución del producto de la Preparación 14 (1.3 g, 1.5 mmol) en THF (8 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la reacción se completó como se determinó por el análisis CLEM. La mezcla de reacción se apagó luego con NaOH 1N hasta que el pH fue 14 y luego se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con NaOH 1N (20 mL) y salmuera (20 mL) . La fase orgánica se separó luego, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para producir el compuesto del título (1.1 g) . Ejemplo 3 Ditrifluoroacetato del éster de l-{9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2 -dihidro-quinolin-5-il) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 15 (1.1 g, 1.5 mmol) se mojó con nitrógeno y se agregó paladio sobre carbono (10%, 110 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno a presión de globo. El análisis por CLEM mostró que la reacción se completó después de 9 horas . La mezcla de reacción luego se filtró y se concentró para producir un sólido amarillo. El sólido se purificó por CLAR preparativa (5-30 durante 60 minutos) para proporcionar el compuesto del título (510 mg) . EM m/z: [M + H+] calculado para C38H48 405 641.36; encontrado 641. método CLAR 10-70: 3.207. [a] 20D = -23.6 (c = 1.0 mg/mL, agua).
Ejemplo 3A Ditrifluoroacetato del éster de l-{9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-qiinolin-5-il) etilamino] nonil} piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Alternativamente, el compuesto del título se preparó como sigue : (a) 9-Bromononanal A un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un agitador magnético, embudo de adición y controlador de temperatura, bajo nitrógeno, se agregó 9-bromononanol (8.92 g, 40 mmol) y diclorometano (30 mL) . La mezcla resultante se enfrió a 5°C y una solución de bicarbonato de sodio (0.47 g, 5.6 mmol) y bromuro de potasio (0.48 g, 4 mmol) en agua (10 mL) se agregó. El radical libre 2 , 2 , 6 , 6-Tetrame il-1-piperidiniloxi (TEMPO) (63 mg, 0.4 mmol) se agregó y luego una solución blanqueadora al 10 hasta 13% (27 mL) se agregó gota a gota a través del embudo de adición a una relación tal que la temperatura se mantuvo a alrededor de 8°C (+/-2°C) con un baño enfriado en hielo (durante alrededor de 40 minutos) . Después de la adición del blanqueador se completó, la mezcla se agitó durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura a - alrededor de Q°C. Una solución de bisulfito de sodio (1.54 g) en agua (10 mL) se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas de la mezcla se separaron luego, y la capa acuosa lechosa se extrajo con diclorometano (1 x 20 mL) . Las capas de diclorometano combinado se lavaron luego con agua (1 x 30 mL) , se secaron ( gS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el intermediario del título (8.3 g, 94% de rendimiento), el cual se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. (b) 9-Bromo-.1, 1-dimetoxinonano A un matraz de fondo redondo 100 mL se le agregó 9-bromononanal (7.2 g, 32.5 mmol) , metanol (30 mL) y trimetilortoformato (4 mL, 36.5 mmol). Una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (0.2 mL, 0.8 mmol) se agregó y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y el bicarbonato de sodio sólido (100 mg, 1.2 mmol) se agregó. La mezcla resultante se concentró hasta un cuarto de su volumen original bajo presión reducida y luego se agregó acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 40 mL) , se secó (MgS04) , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermediario del título (8.44 g, (97% de rendimiento) ) como un líquido, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (c) Ester de 1- (9, 9-dimetoxinonil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico A un matraz de fondo redondo de tres cuellos 50 mL se agregó éster de piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico (1 g, 3.38 mmol) y acetonitrilo (10 mL) para formar una mezcla espesa. A esta mezcla espesa se agregó 9-bromo-1, 1-dimetoxinonano (1.1 g, 1.3 mmol) y trietilamina (0.57 g, 4.1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 65°C durante 6 horas (la reacción se monitoreó por CLAR hasta que el material de salida es <5%) . La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente tiempo en el cual la mezcla formó una mezcla espesa pegajosa. Se agregó agua (5 mL) y la mezcla se filtró hasta colectar el sólido en una fibra de vidrio fritada gruesa. El sólido se lavó con solución pre-mezclada de acetonitrilo (10 mL) y agua (5 mL) y luego con otra solución pre-mezclada de acetonitrilo (10 mL) y agua (2 mL) . El sólido resultante se secó al aire para proporcionar el intermediario del título (1.37 g, 84%, pureza >96% por CL, 1H RMN) como un sólido blanco. (d) Ester de 1- (9-Oxononil) piperidin-4-ilo del ácido Bifenil -2 -ilcarbámico A un matraz de fondo redondo 500 mL con un agitador magnético se agregó éster de 1- ( 9 , 9-dimetoxinonil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico (7.7 g, 15.9 mmol) y luego acetonitrilo (70 mL) y ácido clorhídrico 1M acuoso (70 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego diclorometano (200 mL) se agregó. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos y luego las capas se separaron. La capa orgánica se secó ( gS04) , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermediario del título (6.8 g) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (e) Ester de 1- (9-{Bencil- [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) -2 - (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] amino}nonil) -piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2 -ilcarbámico A un matraz de fondo redondo 300 mL se agregó 5-[(R)-2-bencilamino-1- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-benciloxi-lH-guinolin-2-ona (5 g, 9.73 mmol) , diclorometano (100 mL) y ácido acético glacial (0.6 mL, 10 mmol). Esta mezcla se enfrió a 0°C usando un baño de hielo y éster de 1- (9-oxononil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico (4.6 g, 9.73 mmol) se agregó con agitación. Esta mezcla se agitó a Q°C durante 30 minutos y luego el triacetoxiborohidruro de sodio (6.15 g, 29 mmol) se agregó en porciones durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0o hasta 10°C durante 2 horas y luego solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 mL) se agregó y esta mezcla se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron luego y la capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso 5% (50 mL) , se secó ( gS04) , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermediario del título (8.5 g, 80% pureza por CLAR) , el cual se usó sin purificación adicional. (f) Ester de l-{9- [ (R) -2- (tert-Butildimetilsilaniloxi) -2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] nonil} piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico A un matraz de fondo redondo 200 mL se le agregó el intermediario de la Etapa E (8.5 g, 9 mmol) , etanol (100 mL) y ácido acético glacial (0.54 mL, 18 mmol) y esta mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió. La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno durante 5 minutos y luego se agregó paladio sobre carbono 10% (1.7 g) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente mientras el hidrógeno se burbujeó lentamente a través de la mezcla de reacción hasta que >95% de la conversión se observó por CLAR (alrededor de 8-9 horas) . La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de Celite y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (15 g sílice/1 g crudo) usando MeOH 5% en DCM/0.5% NH4OH (10 x 150 mL) , MeOH 8% en DCM/0.5% NH4OH (10 x 150 mL) y MeOH 10% en DCM/0.5% N¾OH (10 x 150 mL) . Las fracciones apropiadas se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida mientras se mantenía la temperatura <35°C para dar el intermediario del título (4.05 g, 97% pureza). (g) Ester de l-{9- [ (R) -2-Hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico A un matraz de fondo redondo 200 mL se le agregó el intermediario de la Etapa F (4.05 g, 5.36 mmol) y diclorometano (80 mL) y la mezcla resultante se agitó hasta que el sólido se disolvió. El trifluorohidrato de trietilamina (2.6 mL, 16 mmol) se agregó y se continuó agitando bajo nitrógeno durante 18 hasta 20 horas. El metanol (20 mL) se agregó y luego bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) se agregó lentamente y la mezcla se agitó durante 15 minutos . Las capas se separaron luego y la capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturada (20 mL) , se secó (MgS04) , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3.5g, 98% pureza por CLAR) como un sólido amarillo. Ejemplo 3B Sal del ácido Naftaleno-1, 5-disulfónico del éster de l-{9- [ ( ) -2-Hidroxi-2- (8-Hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico El éster de 1- {9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] nonil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico (1.0 g, 1.56 mmol, base libre) se disolvió en metanol (10 mL; bajo contenido de agua) . Una solución de ácido naftalen-1, 5-disulfónico (0.45 g, 1.56 mmol) en metanol (5 mL; bajo contenido de agua) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante dos horas y luego a temperatura ambiente durante la noche (18 h) . La mezcla resultante espesa pegajosa se filtró y la torta filtro se lavó con metanol (5 mL) y luego se secó para dar el compuesto del título (1.16 g, 80% de rendimiento) como sólido cristalino blanco opaco. Preparación 16 N-{2-Benciloxi-5- [ (R) -2-bromo-l- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] fenil}-formamida El (R) -2-bromo-l- (3-formamido-4-benciloxifenil) etanol (9.9 g, 28 mmol) se disolvió en dimetilformamida (36 mL) . Se agregaron imidazol (2.3 g, 34 mmol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (4.7 g, 31 mmol). - La solución se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. El imidazol adicional (0.39 g, 5.7 mmol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (0.64 g, 4.3 mmol) se agregaron y la reacción se agitó durante 20 horas adicionales. La mezcla de reacción luego se diluyó con una mezcla de acetato de isopropilo (53 mL) y hexanos (27 mL) y se transfirió a un embudo separador. La capa orgánica se lavó dos veces con una mezcla de agua (27 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (27 mL) seguido por un lavado final con cloruro de sodio acuoso saturado (27 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se agregaron gel de sílice (23.6 g) y hexanos (27 mL) y la suspensión se agitó durante 10 ininutos. Los sólidos se removieron por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se cristalizó de los hexanos (45 mL) para proporcionar 8.85 g (19 mmol, 68%) del compuesto del título como un sólido. EM m/z : [M + H+] calculado para C22H3oN03SiBr 464.1; encontrado 464.2.
El material de salida, ( ) -2 -bromo-1- (3-formamido-4-benciloxifenil) etanol, se puede preparar como se describió en Patente de E.ü.A No. 6,268,533 Bl; o R. Hett et al., Organic Process Research and Development, 1998, 2:96-99; o usando procedimientos similares a aquellos descritos en Hong et al., Tetrahedron Lett . , 1994, 35: 6631; o similarmente a aquellos descritos en Patente de E.U.A. No. 5,495,054. Preparación 17 Ester de l-{9- [ (R) -2- (4-Benciloxi-3-formilaminofenil) -2-(tert-butildimetilsilaniloxi) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 16 (500 mg, 1.008 mmol) y yoduro de sodio (243 mg, 1.62 mmol) se agitaron en tetrahidrofurano (0.5 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. El producto de la Preparación 11, (564 mg, 1.29 mmol) y bicarbonato de sodio (272 mg, 3.24 mmol) se agregaron luego y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se permitió luego para enfriar. Se agregó luego agua (2 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 2 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1 (2 x 1 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (5-10% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (360 mg, 0.44 mmol, 41% de rendimiento).
CLAR (10-70) Tr = 4.96; EM m/z: [M + H+] calculado para C49H68N405 821.51; encontrado 821.9. Preparación 18 Éster 1- {9- [ (R) -2- (4-Benciloxi-3-formilaminofenil) -2-hidroxietilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 17 (360 mg, 0.44 mmol) en tetrahidrofurano (2.2 mL) a temperatura ambiente se agregó trietilamina trifluorohidrato (108 µ?., 0.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y luego se diluyó con diclorometano (5 mL) y se lavó con ácido clorhídrico 1M (2 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mL) . La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El compuesto del título crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLAR (10-70) Tr = 4.6; EM m/z: [M + H+] calculado para C43HS4N405 707.43; encontrado 707.8. Ejemplo 4 Ditrifluoroacetato del éster de l-{9- [ (R) -2- (3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2 -ilcarbámico EL paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (124 mg) se agregó a una solución agitada del producto de la Preparación 18 (311 mg, 0.44 mmol) en etanol (4 mL) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de la agitación durante 12 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol (2 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por CLA preparativa para dar el compuesto del título (41 mg) . CLAR (10-70) Tr = 3.0; EM m/z: [M + H+] calculado para C36H48N O5 617.39; encontrado 617.5. Ejemplo 5 Ditrifluoroacetato del éster de l-{9- [ (R) -2-Hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2,3,4-tetra idroquinolin-5-il) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico El paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (80 mg) se agregó a una solución agitada del producto de Ejemplo 3 (80 mg, 0.11 mmol) en etanol (1.1 mL) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol (2 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se volvió a exponer a las condiciones anteriores para asegurar que se completara la reacción. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título (6 mg) . CLAR (10-70) Tr = 3.23; EM m/z: [M + H+] calculado para C38H50 4O5 643.39; encontrado 643.7.
Preparación 19 Ester de metilo del ácido 3- [4- (Bifenil-2-ilcarbamoiloxi) piperidin-1-il] ropiónico El 3-bromopropionato de metilo (553 p. L, 5.07 mmol) se agregó a una solución agitada del producto de la Preparación 8 (1.00 g, 3.38 mmol) y DIPEA (1.76 mL, 10.1 mmol) en acetonitrilo (34 mL) a 50°C y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. El solvente se removió luego bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (30 mL) . La solución resultante se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (5-10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (905 mg, 70%) .
Preparación 20 Ácido 3- [4- (Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il] propiónico Una solución agitada del producto de la Preparación 19 (902 mg, 2.37 mmol) y hidróxido de litio (171 mg, 7.11 mmol) en 50% THF/H20 (24 mL) se calentó a 30°C durante la noche, y luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se liofilizó para dar el compuesto del título (~100% de rendimiento, también contiene sales LiCl) .
Preparación 21 Ester de tert-butilo del ácido {5- [ (R) -2- (8-Benciloxi-2 -oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) -2- (tert-butildimetil-silaniloxi) etilamino] entil}carbámico El producto de la Preparación 13 (600 mg, 1.23 ramol) y N-tert-butoxicarbonil-1, 5-diaminopentano (622 mg, 3.07 tnmol) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (1.23 mL) y se calentaron a 105°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego y se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 mL) . La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (5-10% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (~100% de rendimiento) . Preparación 22 5- [ (R) -2- (5-Aminopentilamino) -1- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] - 8 -benciloxi- lH-quinolin-2 -ona Una solución del producto de la Preparación 21 (800 mg, 1.31 mmol) en ácido trifluoroacético/diclorometano (25%, 12 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió luego bajo presión reducida y el residuo crudo se disolvió en diclorometano (15 mL) y se lavó con hidróxido de sodio 1N (8 mL) . La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (509 mg, 81% de rendimiento durante 2 etapas) . Preparación 23 Ester de 1- (2-{5- [ (R) -2- (8-Benciloxi-2-oxo-l,2-i±Lhidroqu±nolin-5-il) -2- (tert-butilcoiretilsilaniloxi) etilaitino]pentilcarbamoil}etil) piperidin-4-ilo del ácido Bif enil-2-ilcarbámico Al producto de la Preparación 20 (417 mg, 1.13 mmol) y HATU (430 mg, 1.13 mmol) se agregó el producto de la Preparación 22 (458 mg, 0.90 mmol) en DMF (1.8 mL) , seguido por DI PEA (204 µ]_?, 1.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 12 horas, y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en diclorometano (10 mL) . La solución resultante se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (5-10% metanol/diclorometano y 0.5% ?¾??) para dar el compuesto del título (240 mg, 31% de rendimiento) . Preparación 24 Ester de 1- (2-{5- [ (R) -2- (8-Benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) -2 -hidroxietilamino] pentilcarbamoil} etil)piperidin-4-ilo del ácido Bif enil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 23 (240 mg, 0.28 mmol) en diclorometano (2.8 mL) se agregó trif luorohidrato trietilamina (91 µL, 0.56 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas, y luego se diluyó con diclorometano (10 mL) . La solución resultante se lavó luego con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) , y luego la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (209 mg, 100% de rendimiento) . Ejemplo 6 Ester de 1- (2-{5- [ (R) -2- droxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il)etilamiiio]pentilcarbaiioil}etil)piperi<ain-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico, Ditrifluoroacetato A una solución agitada del producto de la Preparación 24 (209 mg, 0.28 mmol) en etanol (2.8 mL) se agregó paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (81 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante la noche . La mezcla de reacción luego se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (58 mg) . CLAR (10-70) Tr = 2.30; E m/z: [M + H+] calculado para C37H45 5Os 656.34; encontrado 656.6; [a] 20D = -6.5 (c=1.0 mg/mL, agua). Ejemplo 6A Ester de 1- (2-{5- [ (R) -2-Hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-cii droquiiioli-n-5-il) etilamino]pentilcarbaitDÍlletil)piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico Alternativamente, el compuesto del título se puede preparar como sigue: (a) 5-Cloropentanal A un matraz de fondo redondo de tres cuellos 2 L, equipado con un agitador magnético, embudo de adición y controlador de temperatura bajo nitrógeno, se agregó 5-cloropentanol (53 g, 0.433 mol) y diclorometano (300 mL) . Esta mezcla se enfrió a 5°C y una solución de bicarbonato de sodio (5 g, 0.059 mol) y bromuro de potasio (5.1 g, 0.043 mol) en agua (225 mL) se agregó. El radical libre 2,2,6,6-Tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO) (63 mg, 0.4 mmol) se agregó y luego una solución blanqueadora 10 hasta 13% (275 mL) se agregó gota a gota a través de embudo de adición a una relación tal que la temperatura se mantuvo a alrededor de 8°C (+/-2°C) con un baño enfriado en hielo (durante alrededor de 45 minutos) . Después que la adición del blanqueador se conpletó, la mezcla se agitó durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura a alrededor de 5°C. Una solución de bisulfito de sodio (4 g) en agua (30 mL) se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas de la mezcla se separaron luego, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (1 x 50 mL) . Las capas de diclorometano combinado . se lavaron luego con agua (1 x 50 mL) , se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (53 g) . El producto se destiló a 65°C/8 torr para proporcionar el compuesto del título (31.16 g) como un aceite naranja (pureza GC fue 70 hasta 80%) .
El producto se purificó además al agregar el material crudo (4 g) a una mezcla de etanol (920 mL) , acetato de etilo (12 mL) y agua (4 mL) . El bisulfito de sodio (4g) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente para formar una mezcla espesa pegajosa pura. Los sólidos se filtraron en un filtro fritado grueso, se lavaron con la mezcla del solvente (5 mL) y los sólidos se secaron en el filtro para proporcionar 8.4 g del bisulfito aducto. Este material se agregó luego a MTBE (20 mL) y se agregó hidróxido de sodio 1 N acuoso (45 mL) con agitación vigorosa. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente hasta que todos los sólidos se disolvieron (alrededor de 15 minutos) y luego las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (20 mL) y las capas MTBE combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron para proporcionar 3.46 g del compuesto del título como un líquido incoloro (GC pureza >90%) . (b) 5- [ (R) -2- [Bencil- (5-cloropentil) amino] -1- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-benciloxi-lH-quinolin-2-ona A un matraz de fondo redondo de tres cuellos 1 L se le agregó el producto de la Preparación 28 (48.4 g, 94 mmol) , diclorometano (400 mL) y ácido acético glacial (11.3 mL) . Esta mezcla se agitó a 0°C (baño de hielo) y el producto de la Etapa (a) (12.5 g, 103.6 mmol) se agregó y se continuó agitando durante 15 minutos . El triacetoxiborohidruro de sodio (59.8 g, 282 mmol) se agregó luego en porciones durante un eriodo de 15 nonatos y la mezcla resultante se agitó a 0°C hasta 10°C durante 2 horas . La solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso. (200 mL) se agregó luego lentamente (evolución de gas) y se continuó agitando durante 15 minutos. El pH de la solución se ajustó luego con carbonato de sodio sólido a un pH de alrededor de 9 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio 5% acuoso (200 mL) , se secó (MgS04) , filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título ( 53 g) . (c) 5- [ (R) -2- [ (5-N,N-DiformilandiKjpentil)bencilami^ -1- (tert-butilcimetil-siléiniloxi) etil] - 8 -benciloxi - Uí-quinolin- 2 -ona A una solución agitada del producto de la etapa (b) (26.5 g, 42.8 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (175 mL) se le agregó diformilamida de sodio (6.1 g, 64.2 mmol) y yoduro de sodio (2.13 g, 14.3 mmol) . El matraz de reacción se mojó con nitrógeno y luego la mezcla se calentó a 65 °C durante 8 horas . La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente y se agregaron agua (300 mL) y acetato de etilo ( 100 mL) . Esta mezcla se agitó durante 10 minutos y luego las capas se separaron . La capa acuosa se extraj o con acetato de etilo ( 150 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua ( 300 mL) , solución de salmuera 50% acuosa (300 mL) , agua (300 mL) , se secaron (MgS04) filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título (23 . 3 g) . (d) 5 - [ (R) -2 - [ (5 -Aminopentil ) encilamino] - 1- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] - 8 -benciloxi - lH-quinolin-2 -ona A una solución agitada del producto de la Etapa ( c) (10.5 g, 16 mmol) en metanol (75 mL) se agregó ácido p-toluensulfónico (7.42 g. 39 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 40°C durante 15 horas y luego se concentró bajo presión reducida hasta alrededor de la mitad de este volumen. El metanol (70 mL) se agregó y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas .y luego se concentró bajo presión reducida. Se agregaron agua (100 mL) , metanol (50 mL) y MTBE (100 mL) y esta mezcla se agitó durante 15 minutos y luego las capas se separaron. A la capa acuosa se le agregó hidróxido de sodio 1 N acuoso (45 mL) y MTBE (100 mL) , y esta mezcla se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron luego y la capa acuosa se extrajo con MTBE (100 mL) . Las capas MTBE combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (7.3 g) . Este material que contiene alrededor de 13% (por CLAR) del compuesto des-tert-butildimetilsililo correspondiente . (e) Ácido 3- [4- (Bifenil-2-ilcarbamoiloxi) piperidin-1-il] ropiónico A una solución del producto de la Preparación 8 (50 g, 67.6 mmol) en diclorometano (500 mL) se le agregó ácido acrilico (15.05 mL, 100 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C bajo reflujo durante 18 horas y luego el solvente se removió. El metanol (600 mL) se agregó y esta mezcla se calentó a 75°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente para formar una mezcla espesa pegajosa. El sólido se colectó por filtración, se lavó con metanol (50 mL) y se secó al aire para proporcionar el compuesto del titulo (61 g, >96% pureza) como un polvo blanco. (f) Ester de 1- [2- (5-{bencil- [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-1/ 2-dihidroquinolin-5-il) -2- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] amino}-pentilcarbamoil) etil] piperidin.-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una mezcla del producto de la etapa (e) (3.68 g, 10 mmol) y N,N dimetilformamida (50 mL) se calentó a 60°C hasta que el sólido se disolvió completamente y luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto de la etapa (d) (6 g, 10 mmol) y diisopropiletilamina . (3.5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. El PyBOP (6.25 g, 12 mmol) se agregó en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació luego dentro de agua fría (500 mL) con agitación y el pH de la mezcla resultante se ajustó hasta alrededor de 2 usando ácido clorhídrico 1 M acuoso. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se filtró hasta colectar el sólido, el cual se lavó con agua (100 mL) y se secó para proporcionar el compuesto del título (8.7 g, CLAR pureza >95%) como un sólido blanco apagado. (g) Ester de 1- (2 -{5- [ (R) -2-Hidroxi-2- (8-hidroxi-2 -oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] pen.tilcarbamoil}etil) piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico El producto de la etapa (f) se puede desproteger usando esencialmente los mismos procedimientos como aquellos descritos en la Preparación 24 y el Ejemplo 6 para proporcionar el compuesto del título. Preparación 25 2- (N-Benciloxicarbonil-N-metilamino) etanal (a) 2- (N-Benciloxicarbonil-N-metilamino) etanol El cloroformiato de bencilo (19 g, 111.1 mmol) en THF (20 mL) se agregó gota a gota durante 15 minutos a una solución agitada de 2- (metilamino) etanol (10 g, 133.3 mmol) en THF (100 mL) y carbonato de sodio acuoso (100 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 12 horas y luego se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) . La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso (200 mL) y se secó (carbonato de potasio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (22.5 g, 97% de rendimiento) . (b) 2- (N-Benciloxicarbonil-N-metilamino) etanal Se agregaron DMSO (71 mL, 1 mol) y DIPEA (87.1 mL, 0.5 mol) a una solución agitada del producto de la etapa (a) (20.9 g, 0.1 mol) en diclorometano (200 mL) a -10°C. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 15 minutos y luego se agregó complejo de piridin trióxido de azufre (79.6 g, 0.5 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla- de reacción se apagó con adición de ácido clorhídrico 1 (200 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó (carbonato de potasio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (20.7 g, ~100% de rendimiento). Preparación 26 Ester de 1- [2- (metilamino) etil] iperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2 -ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 25 (20.7 g, 100 mmol) y el producto de la Preparación 8 (25 g, 84.7 mmol) en MeOH (200 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (21.2 g, 100 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y luego esto se apagó con ácido clorhídrico 2M y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y salmuera (50 mL) , y luego se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (50-90% EtOAc/hexanos) para dar éster 1- [2- (benciloxicarbonil-metilamino) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico como un aceite. El aceite se disolvió en metanol (100 mL) y paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (5 g) se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (30 psi [2.10 kg/cm2]) durante 12 horas y luego se filtró a través Celite, el cual se lavó con metanol, y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título (13.2 g, 44% de rendimiento). Preparación 27 Ester de l-{2- [ (6-Bromohexanoil) metilaminoletil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico El cloruro 6-Bromohexanoilo (3.23 mL, 21.1 mmol) se agregó a una solución agitada del producto de la Preparación 26 (6.2 g, 17.6 mmol) y DIPEA (6.13 mL, 35.2 mmol) en dicloroetano (170 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y esto luego se diluyó con EtOAc (250 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 200 mL) y salmuera (200 mL) , y luego se secó (sulfato de magnesio) . El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (6.6 g, 73% de rendimiento) . Preparación 28 8-Benciloxi-5- [ (R) -2- (N-bencilamino) -1- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -lH-quinolin-2-ona Una solución agitada del producto de la Preparación 13 (1.00 g, 2.05 mmol) y bencilamina (493 ^L, 4.51 mmol) en DMSO (1.7 mL) se calentó a 105°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se permitió hasta enfriar y luego se diluyó con EtOAc (10 mL) y la capa orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado (5 mL) e hidróxido de sodio 1N (5 mL) , se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (50% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (700 mg, 67%) . EM m/z: [M + H+] calculado para C3iH38 203Si 515.27; encontrado 515.5. Preparación 29 Ester de l-{2- [ (6-{Bencil- [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) -2- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] amino}hexanoil) -metilamino] etil}piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 28 (807 mg, 1.57 mmol) y DIPEA (819 /L, 4.7 mmol) en acetonitrilo (3.14 mL) se agregó el producto de la Preparación 27 (995 mg, 1.88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 24 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (10 mL) y luego se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (4-6% MeOH/DCM) para obtener el compuesto del titulo (452 mg, 30% de rendimiento) .
Preparación 30 Ester de l-{2- [ (6-{bencil- [ (R) -2- (8-benciloxi-2 -oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) -2-hidroxietil] amino}hexanoil) metilamino] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 29 (452 mg, 0.47 mmol) en diclorometano (4.7 mL) se agregó trifluorohidrato de trietilamina (116 µ?,, 0.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas y luego se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) . La fase orgánica se secó luego (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (100% de rendimiento) . Ejemplo 7 Ditrifluoroacetato del éster de 1- [2- ({6- [ (R) -2-Hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2 -dihidroquinolin-5-il) etilamino] hexanoil}metilamino) etil] iperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2 -ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 30 (400 mg, 0.47 mmol) en etanol (4.7 mL) se agregó paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (160 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (73 mg) . CLAR (10-70) Tr = 2.33; EM m/z: [M + H+] calculado para C38H47N506 670.36; encontrado 670. [c] 20D = -9.4 (c = 1.0 mg/mL, agua) . Preparación 31 Ester de 1- [2- (4- (Aminometil) fenilcarbamoil) -etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada de 4-(N-tert-butoxicarbonílaminometil) anilina (756 mg, 3.4 mmol) , el producto de la Preparación 20 (1.5 g, 4.08 mmol) y HATU (1.55 g, 4.08 mmol) en D F (6.8 mL) se agregó DIPEA (770 µL/ 4.42 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) . La fase orgánica se secó luego (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (5-10% eOH/DCM) para dar un sólido, el cual se disolvió en TFA/DCM (25%, 30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió luego bajo presión reducida y el residuo crudo se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con hidróxido de sodio 1N (15 mL) . La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.5 g, 94% durante 2 etapas) . Preparación 32 Ester de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) -2- (tert-b.utildimetilsilaniloxi) etilamino] metil}fenilcarbamoil) etil] -piperidin-4-ilo del ácido bifenil- -ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 31 (489 mg, 1.04 mmol) , el producto de la Preparación 13 (610 mg, 1.25 mmol), bicarbonato de sodio (262 mg, 3.12 mmol) y yoduro de sodio (203 mg, 1.35 mmol) en THF (0.52 mL) se calentaron a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido (687 mg, 77% de rendimiento) . Preparación 33 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) -2 -hidroxietilamino] metil}fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 32 (687 mg, 0.8 mmol) en diclorometano (8 mL) se agregó trifluorohidrato de trietilamina (261 µL, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas y luego se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) . La fase orgánica se secó luego (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo (500 mg, 81% de rendimiento) . Ejemplo 8 Ditrifluoroacetato del éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- idroxi-2- (8-hidroxi-2 -oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil) etil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 33 (500 mg, 0.65 mmol) en etanol (6.5 mL) se agregó paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (200 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (81 mg, sal 2 TFA) . CLAR (10-70) Tr = 2.41; EM m/z: [M + H+] calculado para C39H41N506 676.32; encontrado 676.5. Preparación 34 Éster de 1- (2 -tert-butoxicarbonilaminoetil) iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 8 (2.00 g, 6.76 mmol) y DIPEA (3.54 mL, 20.3 mmol) en acetonitrilo (67.6 mL) a 50°C se agregó bromuro 2-tert-butoxicarbonilaminoetilo (1.82 g, 8.11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. El solvente se removió luego bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (60 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) . La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (5% MeOH/DC ) para producir el compuesto del título cono un sólido (2.32 g, 78% de rendimiento) . Preparación 35 Ester de 1- (2-airdnoetil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 34 se disolvió en TFA/DCM (25%, 52 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió luego bajo presión reducida y el residuo crudo se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con hidróxido de sodio 1N (15 mL) . La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.61 g, 90% de rendimiento). Preparación 36 Ester de 1- [2- (4-and.nometilbenzoilamino) etil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 35 (339 mg, 1 mmol) , ácido 4- (tert-butoxicarbonilaminometil) benzoico (301 mg, 1.2 mmol) y HATU (456 mg, 1.2 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó DIPEA (226 µ]-?, 1.3 ramol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) . La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en TFA/DCM (25%, 10 mL) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo crudo se disolvió en diclorometano (15 mL) y se lavó con hidróxido de sodio 1N (5 mL) . La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (472 mg, -100% durante 2 etapas) . Preparación 37 Ester de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-l/ 2-dihidro quinolin-5-il) -2 -t-butildimetilsilaniloxi) etilamino] metil} benzoilamino) etil] -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 36 (520 mg, 1.1 mmol), el producto de la Preparación 13 (634 mg, 1.3 mmol), bicarbonato de sodio (277 mg, 3.3 mmol) y yoduro de sodio .(215 mg, 1.43 mmol) en THF (0.55 mL) se calentó a 80°C durante 12 horas . La mezcla de reacción luego se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) . La fase orgánica se secó luego (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (5-10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido (316 mg, 33% de rendimiento) . Preparación 38 Ester de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il) -2-h.idroxietilamino] metil}benzoilamino) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 37 (316 mg, 0.36 mmol) en diclorometano (3.6 mL) se le agregó trifluorohidrato de trietilamina (117 µL, 0.72 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas y luego se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título, el cual se usó directamente en la siguiente etapa (100% de rendimiento) . Ejemplo 9 Difluoroacetato del éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-Hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diMdrcguinolin-5-il) etilamino]itietil}benzoilandno) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 38 (275 mg, 0.36 mmol) en etanol (3.6 mL) se le agregó paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (275 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título (6 mg, 2 sal de TEA.) . CLAR (10-70) Tr = 2.26; EM m/z: [M + H*] calculado para C39H4iNsOs 676.32; encontrado 676.5. Preparación 39 Ester de 1- (2-Aminoetil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El bromuro de 2-tert-butoxicarbonilaminoetilo (1.22 g, 5.44 mmol) se le agregó a una solución del producto de la Preparación 8 (1.46 g, 4.95 mmol) y diisopropiletilamina (1.03 mL, 5.94 mmol) en acetonitrilo (24 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 12 horas, tiempo al cual el análisis EM mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y luego el diclorometano (10 mL) se agregó. El ácido trifluoroacético se agregó a esta mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, tiempo al cual el análisis EM mostró que la reacción se completó. La mezcla luego se concentró hasta la mitad de su volumen y el dróxido de sodio 1N se agregó a la solución hasta que el pH se ajustó a 14. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró para dar 1.6 g del compuesto del título como un sólido. EM m/z: [M + H+] calculado para C20H25 3O2 340.2; encontrado 340.
Preparación 40 5- [ (R) -2 - (5-Aminopentilamino) -1- (tert-butildimetil silaniloxi) etil] -8-benciloxi-lH-quinolin-2-ona El N-tert-butoxicarbonil-1 , 5-diaminopentano (1.04 g, 5..12 mmol) se le agregó a una solución del producto de la Preparación 13 (1.00 g, 2.05 mmol) en sulfóxido de dimetilo (2 mL) . La solución se agitó a 75°C durante 12 horas, tiempo en el cual el análisis CLEM mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró luego bajo vacío hasta secarse. Al residuo se le agregó diclorometano (2 mL) y el ácido trifluoroacético (1 mL) luego se le agregó. La solución se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas, tiempo al cual el análisis E mostró que la reacción se completó. La solución se concentró hasta la mitad de su volumen y el hidróxido de sodio 1N se agregó hasta que el pH se ajustó a 1 . La capa orgánica se colectó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró para producir 782 mg del compuesto del título como un aceite. EM m/z: [M + H+] calculado para C29H43N3O3SÍ 510.8; encontrado 510. Preparación 41 Ester de 1- [2- (3-{5- [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-l,2-daJidrcK^nolin-5-il) -2- (tert-butildiinetilsilaiiiloxi^ etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El carbonil diimidazol- (127 mg, 0.78 mmol) se le agregó a una solución del producto de la Preparación 39 (266 mg, 0.78 mmol) en dimetil formamida (4 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Después de 3 horas, el producto de la Preparación 40 (399 mg, 0.78 mmol) se le agregó a la mezcla de reacción y esta mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, tiempo en el cual el análisis CLEM determinó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (5 mL) . La capa orgánica se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado (5 mL) y luego salmuera (5 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró para proporcionar 597 mg del compuesto del título como un sólido el cual se usó sin purificación adicional. EM m/z: [M + H+] calculado para C50H66N6O6Si 875.5; encontrado 875. Preparación 42 Ester de 1- [2- (3-{5- [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-1,2-dihidroguinolin-5-il) -2- droxietilairiino] entil}ureido) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El trifluorohidrato de trietilamina (0.16 mL, 1.02 mmol) se le agregó a una solución del producto de la Preparación 41 (597 mg, 0.68 mmol) en tetrahidrofurano (3.4 mL) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 12 horas, tiempo al cual la reacción se determinó que estaba completa por análisis EM. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 mL) y esta mezcla se lavó con el hidróxido de sodio 1N (5 mL) , salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 417 mg del compuesto del título como un sólido. EM m/z: [M + H+] calculado para C44H51N606 760.4; encontrado 760.
Ejemplo 10 Ditrifluoroacetato del éster de 1- [2- (3- {5- [ (R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2 -oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] entil}ureido) etil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 42 (417 mg, 0.55 mmol) en etanol (3 mL) se purgó con nitrógeno durante alrededor de 10 minutos. El paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (200 mg) se agregó y la solución se mojó nuevamente con nitrógeno durante alrededor de 10 minutos. El matraz se purgó bajo vacío y luego se llenó con nitrógeno tres veces y luego un globo llenado de hidrógeno se colocó sobre el matraz. La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno durante 12 horas, tiempo en el cual la reacción se determinó que estaba completa por análisis EM. La mezcla de reacción luego se filtró y el filtrado orgánico se concentró y purificó por CLAR (10-35% durante 60 minutos) para dar 146 mg del compuesto del título como un polvo. EM m/z: [M + H+] calculado para C37H46 606 671.4; encontrado 670. CLAR (10-70) Tr = 2.6 minutos.
Ejemplo 11 Ditrifluoroacetato del éster de 1- [3- (3-{5- [ (R) -2-hidroxi-2- (8 -hidroxi -2 -oxo-1, 2 -dihidroquinolin-5 -il) etilamino] pentil}ureido) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Usando el método descrito arrta en las Preparaciones 39-42 y el Ejemplo 10, y substituyendo bromuro de 3-tert-Butc^carbonilaminoprop-l-ilo por bromuro de 2-tert-butoxicarborailaminoetilo en la Preparación 39, él compuesto del título se preparó. EM m/z: [M + H+] calculado para C38H48 606 685.4; encontrado 684. CLAR (10 70) Tr = 2.6 minutos. Preparación 43 6- (2-Bromo- (R) -1-tert-butildimetilsililoxi) etil-2 , 2-dimetil-1,3 -benzodioxan (a) 6-Bromo-2, 2-dimetil-4H-benzo [1,3] dioxina Al alcohol 5-bromo-2-hidroxibencílico (93 g, 0.46 mol, disponible de Sigma-Aldrich) en 2.0 L de 2 , 2-dimetoxipropano se agregó 700 mL de acetona, seguido por cloruro de zinc (170 g) . Después de la agitación durante 18 horas, hidróxido de sodio acuoso 1.0 M se agregó hasta que la fase acuosa se hizo básica. El éter de dietilo (1.5 L) se agregó a la mezcla espesa y la fase orgánica se decantó dentro de un embudo separador. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite. (b) 6-Acetil-2 2-dimetil-4H-benzo [1,3] dioxina Al producto de la etapa (a) (110 g, 0.46 mol) en 1.0 L de THF a -78 °C se agregó 236 mL (0.51 mol) de 2.14 M n-butillitio en hexanos por medio de un embudo de goteo. Después de 30 minutos, la N-metil-N-metoxi acetamida (71 g, 0.69 mol, disponible de TCI) se agregó. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se apagó con agua, se diluyó con 2.0 L de solución amortiguadora de fosfato acuosa 1.0 (pH = 7.0) y se extrajo una vez con éter de dietilo. La fase de éter de dietilo se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite naranja ligero. El aceite se disolvió en un volumen mínimo de acetato de etilo, se diluyó con hexanos, y para dar el compuesto del título como un sólido cristalino. (c) 6-Bromoacetil-2 , 2 -dimetil-4H-benzo [1,3] dioxina Al producto de la etapa (b) (23.4 g, 0.113 mol) en 600 mL de THF a -78 °C se agregó 135 mL de hexametildisilazano de sodio 1.0 M en THF (Sigma-Aldrich) . Después de 1 hora, se agregó cloruro de trimetilsililo (15.8 mL, 0.124 mol). Después de otros 30 minutos, se agregó bromo (5.82 mL, 0.113 mol) . Después de 10 minutos, la reacción se apagó al diluir la mezcla de reacción con éter de dietilo y vaciando esto en 500 mL de Na2S03 acuoso al 5% previamente mezclado con 500 mL de NaHC03 acuoso al 5%. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite que se solidificó durante el almacenamiento en el congelador. (d) (R) -2-Bromo-l- (2 , 2 -dimetil-4H-benzo [1, 3] dioxin-6-il)etanol Al producto de la etapa (c) (10 g, 35.1 mmol) en 100 mL de THF se le agregó el catalizador sólido de la Preparación 13, etapa (c) (1) (0.97 g, 3.5 mmol). La solución se enfrió a entre -20°C y -10°C y BH3-THF (35 mL, 35 mmol) se diluyó con THF 50 mL se agregó gota a gota por medio de un embudo de goteo. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó por la adición lenta de 50 mL de metanol y luego se concentró hasta un aceite espeso. El aceite se purificó por cromatografía de gel de sílice eiuyendo con 1:2 acetato de etilo/hexanos . Las fracciones se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco apagado, (e) [ (R) -2-Bromo-l- (2 , 2-dimetil-4H-benzo [1,3] dioxin-6-il) etoxi] -tert-butildimetilsilano Al producto de la etapa (d) (10 g, 34.8 mmol) e imidazol (4.7 g, 69.7 mmol) disuelto en DMF 100 mL se le agregó cloruro de tert-butildimetilsililo (5.78 g, 38.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió luego entre 200 mL de cloruro de sodio saturado y 200 mL de éter de dietilo. La capa acuosa se extrajo con 200 mL de éter de dietilo. Las capas orgánicas se combinaron luego, se lavaron con cloruro de sodio saturado (3 x 100 mL) , se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos seguido por acetato de etilo 5% en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite. Preparación 44 Ester de l-{9- [2- (tert-Butildimetilsilaniloxi) -2- (2 , 2-dimetil-4H-benzo [1,3] dioxin-6-il) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 43 (802 mg, 2.00 mmol) y yoduro de sodio (300 mg, 2.00 mmol) se agitaron en tetrahidrofurano (0.77 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. El producto de la Preparación 11 (675 mg, 1.54 mmol) y bicarbonato de sodio (388 mg, 4.62 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego y se agregó agua (2 mL) . La mezcla se extrajo luego con diclorometano (2 x 2 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (5-10% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido (798 mg, 1.05 mmol, 60% de rendimiento) . EM m/z: [M + H+] calculado para C45H67 3OsSi 758.5; encontrado 758.6.
Preparación 45 Ester de l-{9- [2 - (2 , 2-Dimetil-4H-benzo [1, 3] dioxin-6-il) -2-hidroxietilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El trifluorohidrato de trietilamina (342 1L, 2.10 mmol) se agregó a una solución agitada del producto de la Preparación 44 (798 rag, 1.05 mmol) en diclorometano (10.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y esto luego se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con .bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) . La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El compuesto del título crudo se aisló como un aceite (659 mg, 1.02 mmol), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. E m/z: [M + H1"] calculado · para C39H53N3O5 644.4; encontrado 644.8. Ejemplo 12 Ditrifluoroacetato del éster de l-{9- [ (R) -2-Hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetilfenil) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico El ácido trifluoroacético (2.80 mL) se agregó a una solución agitada del producto de la Preparación 45 (600 mg, 0.93 mmol) en THF/H20 (14 mL, 1:1) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se disolvió en MeCN 20%/H2O luego se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título (200 mg, sal 2TFA) . CLA (10-70) Tr = 2.76; EM m/z: [M + H+] calculado para 604.4; encontrado 604.8. Preparación 46 1- [1- (9-Bencilaminononil) piperidin-4-il] -3-bifenil-2-ilurea La N-BencilaiTiina (0.903 mi, 8.30 mmol) se agregó a una solución del producto de la Preparación 4 (2.40 g, 5.52 mmol) en metanol (25 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, triacetoxiboro druro de sodio (1.75 g, 8.30 mmol) se le agregó a la mezcla de reacción. El progreso de la reacción se siguió por análisis CLAR. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se apagó con agua (5 mL) y luego se concentró hasta la mitad de su volumen bajo vacío. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 mL) y se lavó con hidróxido de sodio 1N (2 x 10 mL) y luego salmuera (5 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir el compuesto del título. Preparación 47 Ester de metilo del ácido 2-Benciloxi-5- (2-bromoacetil) benzoico (a) Ester de metilo del ácido 2-Benciloxi-5-acetilbenzóico El 5-acetilsalicilato de metilo (100 g, 0.515 mol) se disolvió en acetonitrilo (1 L) en un matraz 2 L bajo condiciones de reflujo y una atmósfera de nitrógeno. El carbonato de potasio (213.5 g, 1.545 mol) se agregó en porciones durante 15 minutos. El bromuro de bencilo (67.4 mL, 0.566 mol) se agregó usando un embudo de goteo durante 15 minutos. La reacción se calentó a 85°C durante 9 horas, y luego se filtró y se enjuagó con acetonitrilo (100 mL) . La solución se concentró hasta alrededor de un volumen 300 mL bajo presión reducida y se dividió entre agua (1 L) y acetato de etilo (1 L) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado (250 mL) , se secó usando sulfato de magnesio (75 g) , y luego se filtró y se enjuagó con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se concentró para dar éster de metilo del ácido 2-benciloxi-5-acetilbenzóico como un sólido (100% de rendimiento) . (b) Éster de metilo del ácido 2-Benciloxi-5- (2-bromoacetil) benzoico El producto de la etapa (a) (10.0 g, 35.2 mmol) se disolvió en cloroformo (250 mL) en un matraz 500 mL bajo una atmósfera de nitrógeno. El bromo (1.63 mL, 31.7 mmol) se disolvió en cloroformo (50 mL) se agregó usando un embudo de goteo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas y luego se concentró para dar un sólido. El sólido se disolvió en tolueno (150 mL) con algo de calor suave, seguido por la adición de éter de etilo (150 mL) para producir el compuesto del título como un sólido cristalino (55% de rendimiento) .
Preparación 48 Ester de metilo del ácido 5- [2- (Bencil-{9- [4- (3-bifen.il-2 -ilureido)piperidin-l-il] nonil}amino) acetil] -2-benciloxibenzóico El producto de la Preparación 47 (371 mg, 1.00 mmol) se agregó a una solución del producto de la Preparación 46 (448 mg, 0.85 mmol) en sulfóxido de dimetilo (4.5 mL) seguido por la adición de carbonato de potasio (234 mg, 1.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 6 horas, tiempo en el cual el producto de la Preparación 46 ya no se observó por análisis CLAR. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y luego se diluyó con etanol (4 mL) . El borohidruro de sodio (63 mg, 1.7 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La mezcla de reacción se apagó con cloruro de amonio 0.5 M (5 mL) y se extrajo dentro de acetato de etilo (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y luego con salmuera (5 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3% metanol en cloroformo) para dar el compuesto del título .
Preparación 49 1- [1- (9-{Bencil- [2- (4-benciloxi-3- idroximetilfenil) -2-hidroxietil] amino}nonil)piperidin-4-il] -3-bifenil-2-ilurea Una solución del producto de la Preparación 48 (163 mg, 0.20 mmol) en tetrahidrofurano (1.00 mL) se enfrió a 0°C. El hidruro de aluminio litio (1.0 M en THF; 0.50 mL, 0.50 mmol) se agregó gota a gota a la mezcla. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se apagó con agua (1 mL) y se diluyó con acetato de etilo (2 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título. Ejemplo 13 Diclorohidrato de 1-Bifenil-2-il-3- (l-{9- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetilfenil) etilamino] nonil}piperidin-4-ií) urea Una solución del producto de la Preparación 49 (130 mg, 0.16 mmol) en isopropanol (0.80 mi) se mojó con nitrógeno durante diez minutos y luego paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado (60 mg) se agregó. El matraz de reacción se purgó con nitrógeno y luego un globo se llenó con hidrógeno se enlazó al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 72 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó por CLA preparativa. La sal del ácido ditrifluoroacético resultante del compuesto del título se disolvió en ácido clorhídrico UST (5 raL) y se liofilizó para producir el compuesto del título como estas sales de diclorohidrato. Preparación 50 5- [ (R) -2- [.(3-Aminometilciclohexilmetil) amino] -1- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-benciloxi-lH-quinolin-2-ona Una solución agitada del producto de la Preparación 13 (1.46 g, 3 mmol) y 1, 3-ciclohexanobis (metilamina) (426 mg, 3 mmol) en DMSO (3 mL) se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se permitió hasta enfriar y esto luego se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (MeOH 10%/DCM y NH4OH 0.5%) para dar el compuesto del título como un sólido (775 mg, 50% de rendimiento) . EM m/z : [M + H+] calculado para C32H47N3O3SÍ 550.3; encontrado 550.6. Preparación 51 Ester de l-{2- [ (3-{ [ (R) -2- (8-Benciloxi-2-cxo-l,2-<iuhidrO-quinolin-5-il) -2- (tert-butildimetilsilaniloxi) etilaminolmetil}-ciclohexilmetil) carbamoil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 50 (552 mg, 1.01 mmol), el producto de la Preparación 20 (309 mg, 0.84 mmol) y HATU (384 mg, 1.01 mmol) en DMF (1.68 mL) se le agregó DIPEA (190 µ?_, 1.09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) . La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (5-10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido (267 mg, 36% de rendimiento) . CLE (10-70) Tr = 5.04. EM m/z: [M + H+] calculado para C53He9 B0sSi 900.5; encontrado 900.6. Preparación 52 Ester de l-{2- [(3-{ [ (R) -2 - (8-Benciloxi-2 -oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) -2-hidroxietilamino] metil}ciclohexilmetil) carbamoil] etil}piperid in-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 51 (267 mg, 0.30 mmol) en diclorometano (3 mL) se le agregó trifluorohidrato de trietilamina (98 Lí 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas y luego esto se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) . La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido (236- mg, 100% de rendimiento). EM m/z: [M + H+] calculado para 07?55?50e 786.4; encontrado 786.5. Ejemplo 14 Ester de l-{2-[(3-{[ (R) -2-Hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2 -dihidroquinoliix-5-il) etilamino] metil}-ciclohexilmetil) carbamoil] etil}-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado) (120 mg) se agregó a una solución agitada del producto de la Preparación 52 (236 mg, 0.30 mmol) en etanol (3 mL) . La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (27 mg, 2 sal de TFA) . CLAR (10-70) Tr = 2.76. EM m/z: [M + H+] calculado para C4oH49 506 696.4; encontrado 696.6. Preparación 53 Ester de l-{2- [ ( (1R,3S) -3-Aminociclopentanocarbonil) amino] -etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 39 (318 mg, 0.94 mmol), ácido (IR, 3S) -3-tert-butoxicarbonilaminociclopentanocarboxílico (258 mg, 1.1 mmol) y HATU (428 mg, 1.1 mmol) en D F (5 mL) se le agregó DIPEA (245 µL, 1.09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (5-10% MeOH/DCM) y luego se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético/DCM (1 mL/5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con hidróxido de sodio 1M (10 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se redujo para producir el compuesto del título (167 mg, 39% de rendimiento) . Preparación 54 Ester de 1- [2- ( { (IR, 3S) -3 - [ (R) -2- (8-benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidroq inolin-5-il) -2- (tert-butildimetilsilaniloxi) etilamino] -ciclopentanocarbonil}amino) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución agitada del producto de la Preparación 53 (167 mg, 0.38 mmol) y el producto de la Preparación 13 (92 mg, 0.19 mmol] en DMSO (0.38 mL) se calentó a 90°C durante 5 horas . La solución se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y luego se lavó 'con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) . La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (5-10% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (343 mg, 100% de rendimiento) . CLEM (10-70) Tr = 4.97. EM m/z: [ + H+] calculado para C5oHs3 5OeSi 858.5; encontrado 858.8.
Preparación 55 Ester de 1- [2 - ( { (IR, 3S) -3 - [ (R) -2- (8-benciloxi-2 -oxo-1, 2 -dihidroquinolin-5-il) -2-hidroxietilamino] ciclopentanocarbonil}amino) etil] -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 54 (343 mg, 0.4 mmol) en THF (2 mL) se le agregó trifluorohidrato de trietilamina (130 µL, 0.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas y luego se diluyó con EtOAc (10 mL) . La mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) y luego la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido (298 mg, 100% de rendimiento). CLAR (10-70) Tr = 2.8. EM m/z: [M + H+] calculado para C44H49 506 744.4; encontrado 744.4.
Ejemplo 15 Ditrifluoroacetato del éster de 1- [2- ({ (IR, 3S) -3- [ (R) -2-Hidroxi-2 - (8-hidroxi-2-oxo-1,2,3/4 -1etrahidroquinolin-5 -il) etilamino] -ciclopentanocarbonil}amino) etil] -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 55 (236 mg, 0.40 mmol) en etanol (3 mL) se le agregó paladio (10% en peso (bases secas) en carbono activado (120 mg) . La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (3 mg, sal de 2 TFA) . CLAR (5-75) Tr = 2.18. EM m/z: [M + H+] calculado para C37H45N506 656.3; encontrado 656.2. Preparación 56 4- (tert-Butoxicarbonilaminometil) -2 -clorofenilamina Una solución agitada de 4-aminometil-2-clorofenilamina (940 mg, 6 mmol) y bicarbonato de di-tert-butilo (1.44 g, 6.6 mmol) en diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, tiempo en el cual la reacción se determinó que estaba completa por CLEM. La mezcla de reacción se lavó luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida. El sólido naranja resultante se re-cristalizó del acetato de etilo para dar el intermediario del titulo como un sólido blanco (~100% de rendimiento) . Preparación 57 N- [4- (tert-Butoxicarbonilaminometil) -2-clorofenil] acrilamida A una solución agitada del producto de la Preparación 56 (1.54 g, 6.0 mmol) en una mezcla de éter de dietilo (35 mL) e hidróxido de sodio 1 M (35 mL) se le agregó gota a gota cloruro de acriloilo (687 µ??, 8.45 mmol). Después de 1 hora, la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el intermediario del título como un sólido blanco (1.8 g, 96% de rendimiento).
Preparación 58 Ester de 1- [2 - (4- (tert-Butoxicarbonilaminometil) -2 -clorofenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 8 (1.04 g, 3.5 mmol) y el producto de la Preparación 57 (1.19 g, 3.85 mmol) en una mezcla de diclorometano y metanol (12 mL, 1:1) se calentó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se permitió hasta enfriar y el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (5-10% eOH/DCM) para dar el intermediario del título como un sólido blanco (2.00 g, 94% de rendimiento).
Preparación 59 Ester de 1- [2 - (4-Aminometil-2-clorofenilcarbamoil) etil] -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 58 (2.00 g, 3.3 mmol) se agitó en diclorometano (24 mL) y TFA (8 itiL) durante 1 hora y luego el solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 30 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el intermediario del título como un sólido blanco aceitoso (1.46 g, 88% de rendimiento) . Preparación 60 Ester de l-[2-(4-{[ (R) -2 - (8 -Benciloxi-2-oxo-l , 2 -dihidroquinolin-5-il) -2-tert-butildimetilsilaniloxi) etilamino] metil}-2-clorofenilcarbamoil) -etil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución agitada del producto de la Preparación 59 (1.41 g, 2.79 mmol) y el producto de la Preparación 13 (680 mg, 1.39 mmol) en D SO (1.39 mL) se calentó a 90 °C durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo/cloroformo (20 mL, 1/1) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) , se secó (Na2S04) y el solvente removió bajo presión reducida. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía de columna (5-10% MeOH/DCM) para dar el intermediario del título como un sólido blanco (1.12 g, 88% de rendimiento) . EM m/z M+H+ = 914.9. Preparación 61 Ester de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (8-Benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 5-il) -2 -hidroxietilamino] metil} -2 -cloro-fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il- Carbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 60 (1.12 g, 1.23 mmol) en diclorometano (12 mL) se le agregó Et3N.3HF (401 µ?, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas y luego se diluyó con diclorometano (10 mL) . Esta mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) y la capa orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el intermediario del título como un sólido blanco (959 mg, 100% de rendimiento). EM m/z M+H+ = 800.5. Ejemplo 16 Ditrifluoroacetato del éster de 1- [2- (2-Cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2 - ( 8-hidroxi-2 -oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil}fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 61 (959 mg, 1.2 mmol) en etanol (12 mL) se le agregó Pd/C (290 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CIAR preparativa para dar el compuesto del título (67 mg, sal de 2 TFA) . CLAR (10-70) Tr = 2.76; EM m/z +H+ = 710.6. Preparación 62 (5-tert-Butoxicarbonilaminopentil) amida del ácido 2-cloroetansulfónico A una solución agitada de 5- (tert-butoxicarbonilamino) entilamina (1.00 g, 4.94 mmol) y trietilamina (689 µL g, 4.94 mmol) en diclorometano (22 mL) a 0°C se agregó cloruro de 2-cloro-l-etansulfonilo (470 µL, 4.50 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (100% de rendimiento) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparación 63 Ester de 1- [2- (5-tert-Butoxicarbonilaminopentilsulf moil) -etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 8 (1.33 g, 3.5 mmol) y el producto de la Preparación 62 (1.62 g, 4.94 mmol) en diclorometano y metanol (22 mL, 1:1) se calentó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se permitió hasta enfriar a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se secó luego (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (5-10% MeOH/DCM) para dar el intermediario del título como un sólido blanco (1.6 g, 55%). EM m/z M+H+ = 589.6. Preparación 64 Ester de 1- [2- (5-Aminopentilsulfamoil) etil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 63 (1.6 g, 2.72 mmol) se agitó en diclorometano (21 mL) y TFA (7 mL) durante 1 hora y luego el solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 30 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se removió luego bajo presión reducida para dar el intermediario del título como un sólido blanco aceitoso (1.19 g, 90% de rendimiento) .
Preparación 65 Ester de 1- (2-{5- [ (R) -2- (8-Benciloxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) -2-tert-butildimetilsilaniloxi) etilamino] pentilsulf moil}etil) piperid in-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución agitada del producto de la Preparación 64 (917 mg, 1.88 mmol) y el producto de la Preparación 13 (460 mg, 0.94 mmol) en DMSO (0.92 mL) se calentó a 90 °C durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo/cloroformo (20 mL, 1/1) y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) , se secó (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía de columna (3-6% eOH/DCM) para dar el intermediario del título como un sólido blanco (500 mg, 60% de rendimiento). EM m/z M+H+ = 896.9. Preparación 66 Ester de 1- (2-{5- [ (R) -2- (8-Benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) -2-hidroxietilamino]pentilsulfanioil}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 65 (500 mg, 0.56 mmol) en diclorometano (5.5 mL) se le agregó trifluorohidrato de trietilamina (183 µL, 1.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas y se agregó diclorometano (10 mL) . La mezcla resultante se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y el ' solvente se removió bajo presión reducida para dar el intermediario del título como un sólido amarillo (437 mg, 100% de rendimiento. EM m/z M+H+ = 782.8. Ejemplo 17 Ditrifluoroacetato del éster de 1- (2-{5- [ (R) -2-Hidroxi-2- (8-hidroxi -2 -oxo-1 , 2 -dihidroquinolin- 5-il) etilamino] entilsulfamoil}etil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 66 (437 mg, 0.56 mmol) en etanol/metanol (5.6 mL, 1/1) se le agregó Pd/C (131 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título como la sal del ácido ditrifluoroacético (71 mg) . CLAR (10-70) Rt = 2.59; EM m/z M+H+ = 692.6. Preparación 67 Éster de l-{2- [ (4-FormilbencenosulfoniDmetilamino] -etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 26 (350 mg, 1 mmol) y trietilamina (167 µL/ 1.2 mmol) en diclorometano (5 mL) se le agregó cloruro de 4-formilbencenosulfonilo (225 mg, 1.1 mmol) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se completó por EM y la mezcla de reacción se lavó luego con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) . La capa orgánica se secó luego (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el intermediario del título (323 mg, 62% de rendimiento). EM m/z M+H+ = 522.4.
Preparación 68 Ester de l-{2- [ (4-{ [ (R) -2- (tert-Butildimetilsilaniloxi) -2- (8-hidroxi-2 -oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil}bencenosulfonil) -metilamino] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución de 5- [ (R) -2-amino-l- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (293 mg, 0.74 mmol) y el producto de la Preparación 67 en diclorometano y metanol (6.2 mL, 1/1) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego triacetoxiborohidruro de sodio (394 mg, 1.86 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas tiempo en el cual la reacción se determinó que estaba completa por EM. La mezcla de reacción se acidificó luego con ácido clorhídrico concentrado y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z M+H = 840.8. Ejemplo 18 Ditrifluoroacetato del éster de l-{2- [ (4-{ [ (R) -2-Hidroxi-2-(8- idroxi-2-oxo-l, 2-di idroquinolin-5-il) etilamino] metiljbencenosulfonil)metilamino] etil}-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución agitada del producto de la Preparación 68 (520 mg, 0.62 mmol) en ácido clorhídrico 1M (5 mL) y acetonitrilo (5 mL) se calentó a 60°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título como la sal del ácido ditrifluoroacético (220 mg) . CLAR (10-70) Tr = 2.77; EM m/z M+H+ = 726.7. Preparación 69 Clorohidrato de (3-Aminometilfenil)metanol (a) (3-tert-Butoxicarbonilmetilfenil) metanol El sulfuro de dimetilo borano (2.05 mL, 21.6 mmol) se agregó a una solución de ácido 3- (tert-butoxicarbonilaminometil) benzoico (1.81 g, 7.20 mmol) en tetrahidrofurano (24 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.71 g) . (b) Clorohidrato de (3-Aminometilfenil)metanol Al producto de la etapa (a) (1.71 g, 7.2 mmol) se le agregó una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano (9 mL, 36 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró luego y el residuo se diluyó con éter de dietilo (50 mL) y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.09 g) . Preparación 70 Ester de l-{2- [3- (3-Hidroximetilbencil) reido] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico Una solución 0.2 M del producto de la Preparación 35 (760 mg, 2.24 mmol) en ?,?-dimetilformamida se agregó gota a gota a una solución de 1, 1' -carbonildiimidazol (364 mg, 2.24 mmol) y diisopropiletilamina (0.31 mL, 2.24 mmol) en N,N-dimetilformamida (11 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La diisopropiletilamina (0.31 mL, 2.24 mmol) y el producto de la Preparación 69 (578 mg, 3.4 mmol) se agregaron y esta mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas . La mezcla de reacción se concentró luego hasta secarse y el residuo se diluyó con diclorometano (20 mL) y esta solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x) , cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (1.12 g) . CLEM (2-90) Tr = 4.01 minutos; EM m/z M+H = 503.5. Preparación 71 Ester de l-{2- [3- (3-Formilbencil) ureido] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico Una. solución del producto de la Preparación 70 (1.12 g, 2.23 mmol) en diclorometano (11.1 mL) se enfrió a 0°C y se agregaron diisopropiletilamina (1.17 mL, 6.70 mmol) y sulfóxido de dimetilo (0.949 mL, 13.4 mmol). Después de alrededor de 10 minutos, complejo de trióxido de azufre piridina (1.06 g, 6.70 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La reacción se apagó luego con agua (15 mL) y la capa orgánica se lavó con agua fría (3 x) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un rizo amarillo (609 mg) . CLEM (2-90) Tr = 4.13 minutos; EM m/z M+H = 501.3. Preparación 72 Ester de l-{2- [3- (3-{ [ (R) -2- (tert-butildimetilsilaniloxi) -2-(8-hidroxi-2 -oxo- 1, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil}bencil) ureido] etil} -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico El 5- [ (R) -2-Amino-l- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (575 mg,. 1.40 mmol) se le agregó a una solución del producto de la Preparación 71 (609 mg, 1.2 mmol) y diisopropilamina (0.25 mL, 1.40 mmol) en diclorometano (6 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos . El triacetoxiborohidruro de sodio (385 mg, 1.80 mmol) se agregó luego y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se apagó luego con ácido clorhídrico acuoso 10% (5 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (1.1 g) . CIAR (10-70) Tr = 3.55 minutos; EM m/z M+H = 819.7. Ejemplo 19 Ditrifluoroacetato del áster de l-{2 - [3 - (3-{ [ (R) -2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil}bencil) reido] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El trifluorohidrato de trietilamina (2.4 mL, 13.6 mmol) se agregó a una solución del producto de la Preparación 72 (1.1 g, 1.36 mmol) en diclorometano (2 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas . La mezcla de reacción se concentró luego bajo vacío hasta secarse y el residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de agua y acetonitrilo con TFA 0.1% y esta mezcla se purificó por CLAR (5-35 durante 60 minutos), para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de ditrifluroacetato (296 mg, 99% pureza) . EM m/z M+H = 705.6. Preparación 73 Ester de. 1- [ (E) -3- (4-Nitrofenil) lil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 8 (2.96 g, 0.01 mol) y p-nitrocinnamaldehído (1.77 g, 0.01 mol) se agitaron en 50 mL de diclorometano durante 2 horas . El triacetoxiborohidruro de sodio (6.33 g, 0.03 mol) se agregó y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas . La reacción se apagó luego con 10 mL de agua y esta mezcla se diluyó con diclorometano (100 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x) , salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (3.8 g, 80% de rendimiento). Preparación 74 Ester de 1- [3- (4-aminofenil) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 73 (2.5 g, 5.4 mmol) se disolvió en 100 mL de etanol y la solución resultante se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. El paladio sobre carbono (2.5 g; 50% p/p agua; 10% Pd; 1.1 mmol Pd) luego se agregó mientras se desgasificó con nitrógeno. Esta mezcla se colocó luego bajo hidrógeno (50 psi [3.51 Kg/cm2] ) hasta que el hidrógeno ya no se consumió (~30 minutos) . La mezcla se purgó luego con nitrógeno, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y esta mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x) , salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2.08 g, 90% de rendimiento). EM m/z M+H = 430.5. Preparación 75 Ester de l-{3 - [4- (4-{2 - [ (R) -2 - (8-Benciloxi-2-oxo-l, 2 -dihidro-quinolin-5-il) -2- (tert-butildimetilsilaniloxi) etilamino] etil}fenilamino) -fenil] propil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A un matraz de fondo redondo de 25 mL se agregó el producto de la Preparación 74 (400 mg, 0.8 mmol) ; 8-benciloxi-5- [ (R) -2- [2- (4-bromofenil) etilamino] -1- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -lH-quinolin-2-ona (769 mg, 1.2 mmol); tris (dibencilidenacetona) dipaladio (O) (73 mg, 0.08 mmol, 20% Pd) ; y 2- (diciclohexilfosfino) bifenil (84 mg, 0.24 mmol) . Esta mezcla se purgó con nitrógeno y luego se secó, tolueno desgasificado (8 mL, 0.1 ) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 30 minutos. El tert-butóxido de sodio (382 mg, 4.0 mmol) luego se le agregó, y la temperatura se enjuagó a 95 °C durante 4 horas, tiempo en el cual CLEM mostró el consumo completo ¦ del producto de la Preparación 74 y un pico de producto grande (M+H = 956.7) . La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x) , salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1.5 g) , el cual se usó sin purificación adicional. Preparación 76 Ester de l-{3- [4- (4-{2- [ (R) -2- (8-Benciloxi-2-oxo-l,2-dl dro-quinolin-5-il) -2 -Mdroxietiland.no] etil}f enilamino) f enil]propil} piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 75 se disolvió en diclorometano (10 mL) y se agregó trif luorohidrato de trietilamina (10 eq.) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x) , salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar 1.3 g del producto crudo. Este material se purificó por cromatografía de gel de sílice (DCM, incrementando a 50% metanol) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, alrededor de 75% pureza) , el cual se usó sin purificación adicional . Ejemplo 20 Ditrifluoroacetato del éster de l-{3- [4- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hldroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil}f enilamino) f enil]propil}piperidin-4-ilo del ácido bif enil-2 -ilcarbámico El producto de la Preparación 76 (300 mg) se disolvió en 10 mL de etanol y esta mezcla se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. El paladio sobre carbono (10% Pd, 50% p/p agua, 0.2 eq. Pd) se le agregó mientras se desgasificaba. La mezcla resultante se colocó luego bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 horas, tiempo en el cual la reacción se completó por CLEM. La solución se purgó luego con nitrógeno durante 15 minutos y luego se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ditrifluoroacetato (59 mg, >95% pureza). EM m/z M+H = 752.8.
Preparación 77 Ester de 1- [2-Fluoro-3- (4-hidroximetilpiperidin-l-ilmetil) -bencil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico El producto de la Preparación 8 (500 mg, 1.69 mmol) , 2 , 6-bis (bromometil) -1-fluorobenceno (476 mg, 1.69 mmol, piperidin-4-ilmetanol (195 mg, 1.69 mmol) y carbonato de potasio (466 mg, 3.37 mmol) se suspendieron en acetonitrilo (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró luego y el residuo se disolvió en diclorometano/agua . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x) , salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 3% metanol/cloroformo para dar el compuesto del título como una espuma blanca (282 mg) . EM m/z M+H = 532.3.
Preparación 78 Ester de 1- [2-Fluoro-3- (4-formilpiperidin-l-ilmetil) bencil] -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 77 (282 mg, 0.53 mmol) se disolvió en diclorometano y a esta mezcla se agregó diisopropiletilamina (280 µ].., 1.6 mmol) y sulfóxido de dimetilo (115 µ?_, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -15°C bajo nitrógeno y complejo de trióxido de azufre piridina (255 mg, 1.6 mmol) se le agregó y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. La reacción se apagó luego con agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaH2P04 acuoso (1M x 3) , salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el compuesto del título como una espuma (253 mg) . E m/z +H = 530.4. Ejemplo 21 Ditrifluoroacetato del éster de 1- [2-Fluoro-3- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2 - (8-hidroxi-2-oxo-1, 2 -di idroquinolin-5 -il) etilamino] metil}piperidin-l-ilmetil) bencil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico El producto de la Preparación 78 (253 mg, 0.48 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano y metanol (6 mL) y a esta mezcla se agregó acetato de 5- [ (R) -2-amino-l- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (228 mg, 0.58 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (317 mg, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 2:3 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 6 N acuoso, y esta mezcla se calentó a 55°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró luego y el residuo se disolvió en agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (1:1: 0.005) y se purificó por cromatografía de columna de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (175 mg) . ?? m/z M+H = 734.5. Preparación 79 2- [4- (3 -Bromopropoxi) fenil]etanol A una solución de alcohol 4-hidroxifenetilo (4.37 g, 31.0 mmol) y carbonato de potasio (6.55 g, 47.0 mmol) en acetonitrilo (62.0 mL) se le agregó 1,3 dibromopropano (31.0 mL, 316 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo vacio. El aceite resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de 4:1 hexanos y acetato de etilo para dar el compuesto del título (6.21 g) como un sólido blanco. Preparación 80 Ester de l-{3- [4- (2 -Hidroxietil) fenoxi] ropil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución del producto de la Preparación 79 (1.11 g, 4.30 mmol) y diisopropiletilamina (0.90 mL, 5.10 mmol) en acetonitrilo (21.5 mL) se le agregó el producto de la Preparación 8 (1.27 g, 4.30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción luego se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , cloruro de sodio saturado (25 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (1.98 g, 85% pureza). E m/z M+H = 475.5. Preparación 81 Ester de l-{3- [4- (2-oxoetil) fenoxi] propil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una solución del producto de la Preparación 80 (723 mg, 1.53 mmol) y diclorometano (75 mL) se enfrió hasta alrededor de 5°C y diisopropiletilamina (798 mL, 4.58 mmol) y sulfóxido de dimetilo (649 mL, 9.15 mmol) se agregaron. El trióxido de azufre piridina (728 mg, 4.58 mmol) luego se le agregó y la mezcla resultante se agitó a 5°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción luego se diluyó1 con diclorometano (20 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , cloruro de sodio saturado (25 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (604 mg) . EM m/z M+H = 473.4. Preparación 82 Ester de 1- [3- (4-{2- [ (R) -2- (tert-butildimetilsilaniloxi) -2-( 8-hidroxi-2 -oxo-1, 2-dihidroquinolin-5 -il) etilamino] etil} -fenoxi)propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 81 (604 mg, 1.28 mmol) se disolvió en metanol (6.4 mL) y 5- [ (R) -2-amino-l- (tert- butildimetilsilaniloxi) etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (605 mg, 1.53 mmol) y diisopropiletilamina (0.27 mL, 1.53 mmol) se agregaron . El triacetoxiborohidruro de sodio (405 mg, 1.91 mmol) se agregó luego y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se concentró luego hasta secarse y el residuo se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y esta solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , cloruro de sodio saturado (25 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (704 mg) . EM m/z M+H = 791.8. Ejemplo 22 Ditrifluoroacetato del éster de 1- [3- (4-{2- [ (R) -2-Hidroxi-2- ( 8 -hidroxi-2 -oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil}fenoxi) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil -2 - ilcarbámico El trifluorohidrato de trietilamina (1.5 mL, 8.87 mmol) se le agregó a una solución del producto de la Preparación 82 (702 mg, 0.89 mmol) en diclorometano (4.5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla luego se concentró bajo vacío y se purificó por CLA (2-35 durante 90 minutos) para dar el compuesto del título (92 mg) como un polvo blanco. EM m/z M+H = 677.4.
Preparación 83 4-Yodofenilacetato de metilo A una solución agitada del ácido 4-yodofenilacético (5.0 g, 19.1 mmol) en MeOH (200 mL) se le agregó ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y luego el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5. 17 g, 98% de rendimiento), el cual se usó sin purificación adicional. Preparación 84 [4- (4-Hidroxibut-l-inil) fenil] acetato de metilo A una solución agitada del producto de la Preparación 83 (4.5 g, 16.3 mmol) en dietilamina (100 mL) se le agregó but-3-in-l-ol (1.9 mL, 32.6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (500 mg, 1.63 mmol) y Cul (154 mg, 0.815 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió luego bajo presión reducida y el residuo se disolvió en éter de dietilo (200 mL) y esta solución se filtró para remover las sales. El solvente se removió luego bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (60% EtOAc/Hexano) para proporcionar el intermediario del título (3.03 g, 91% de rendimiento). Preparación 85 [4- (4 -Hidroxibutil) fenil] acetato de metilo Una solución agitada del producto de la Preparación 84 (2.8 g, 12.8 mmol) en metanol (50 mL) se mojó con nitrógeno y luego paladio 10% sobre carbono (400 mg, 20% p/p) se agregó. El matraz de reacción se colocó luego alternativamente bajo vacío y se mojó con hidrógeno por ciclos y luego se agitó bajo hidrógeno durante 14 horas. La mezcla de reacción se mojó con nitrógeno y luego se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.75 g, 97% de rendimiento) , el cual se usó sin purificación adicional . Preparación 86 (4-{4- [4- (Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il] butil}fenil) acetato de metilo (a) {4- [4- (Toluen-4-sulfoniloxi) butil] fenil}acetato de metilo A una solución agitada del producto de la Preparación 85 (2.6 g, 12.5 mmol) en THF (100 mL) se le agregó DABCO (2.6 g, 25.0 mmol) y luego cloruro de p-toluensulfonilo (2.44 g, 13.75 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas y luego el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (200 mL) . La capa orgánica se lavó luego con agua (2 X 100 mL) , ácido clorhídrico 1N (100 mL) , solución de cloruro de sodio saturado acuoso (100 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título, el cual se usó sin purificación adicional. (b) (4-{4- [4- (Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il] butil}fenil) acetato de metilo Al producto crudo de la Etapa (a) se le agregó DMF (50 mL) , diisopropiletilamina (3.0 mL, 17.3 mmol) y el producto de la Preparación 8 (2.4 g, 8.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.5 g, 86.3% de rendimiento). EM m/z 501.6 (MH+) , Rf 4.89 minutos (10-70% ACN: H20, CLAR de fase inversa) . Preparación 87 Ester de l-{4- [4- (2-Hidroxietil) fenil] butil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 86 (2.0 g, 4.0 mmol) en THF (100 mL) se le agregó gota a gota DIBAL (24 mL, 24 mmol, 1.0 M en THF). Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y luego se apagó por adición lenta de metanol (hasta que terminó la evolución de gas) . La mezcla se agitó luego durante 30 minutos* y luego se agregaron acetato de etilo (200 mL) e hidróxido de sodio 1N acuoso (200 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con solución de cloruro de sodio saturado acuoso (100 mL) , se secó ( gS04) , se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.3 g, 69% de rendimiento) , el cual se usó sin purificación adicional. EM m/z 473.4 (MH+) , Rf 4.53 minutos (10-70% ACN: H20, CLAR de fase inversa) . Ejemplo 23 Ester de 1- [2 - (4-{2 - [ (R) -2 -Hidroxi-2 - (8 -hidroxi-2 -oxo-1/ 2 -dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil}fenil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 87 (500 mg, 1.06 mmol) en diclorometano (25 mL) se le agregó sulfóxido de dimetilo (0.60 mL, 10.6 mmol) y diisopropiletilamina (0.921 mL, 5.3 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió luego a -10°C y se agregó trióxido de azufre piridina (842 mg, 5.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se apagó al agregar agua (100 mL) . Esta mezcla se agitó durante 10 minutos y luego la capa orgánica se removió y se lavó con solución de cloruro de sodio saturado acuoso (100 mL) , se secó (MgS04) y luego se filtró. Al filtrado se le agregó metanol (25 mL) , acetato 5- [ (R) -2-amino-l- ( tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (419 mg, 1.06 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (468 mg, 2.12 mmol). Esta mezcla se agitó durante 16 horas y luego se condensó y a la mezcla resultante, se le agregó una mezcla 1:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 4N acuoso (20 mL) . Esta mezcla se calentó a 50 °C durante 17 horas y luego el solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo se le agregó una mezcla 1:1 de ácido acético y agua (8.0 mL) y la mezcla se procesó por cromatografía en gel de sílice de fase inversa (gradiente de elución, 10-50% ACN/H20) para proporcionar el compuesto del título (67 mg, 7% de rendimiento sobre 3 etapas) . EM m/z (MH+) 675.5; Rf 3.07 (10-70% ACN: H20, CLAR de fase inversa) . Preparación 88 3- [5- (2 -Etoxicarbonilvinil) tiofen-2-il] acrilato A una solución agitada de hidruro de sodio (2.1 g, 53 mmol, 60% en aceite mineral) en THF (200 mL) se agregó lentamente trietilfosfonoacetato (10 mL, 50 mmol) evolución de gas de hidrógeno se observó y la reacción se agitó hasta que terminó la evolución de gas (alrededor de 30 minutos) . A esta mezcla de reacción se agregó 2 , 5-tiofenodicarboxaldehído (3 g, 21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (100 mL) , ácido clorhídrico 1N acuoso (100 mL) , solución cloruro de sodio saturado acuoso (100 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y el solvente removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.8 g, 98% de rendimiento) , el cual se usó sin purificación adicional .
Preparación 89 3- [5- (2-Etoxicarboniletil) tiofen-2-il]propionato de etilo Una solución agitada del producto de la Preparación 88 (5.8 g, 21 mmol) en metanol (200 mL) se mojó con nitrógeno y paladio sobre carbono 10% (576 mg; 10% p/p) se agregó. El matraz de reacción se colocó alternativamente bajo vacío y se mojó con hidrógeno durante 3 ciclos y luego la mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno por 1 hora. La mezcla se mojó luego con nitrógeno, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.8 g, 99% de rendimiento), el cual se usó sin purificación adicional. Preparación 90 3- [5- (3-Hidroxipropil) tiofen-2-il] ropan-l-ol A una solución agitada de DIBAL (88 mL, 88 mmol, 1.0 en ciclohexano) . en THF (300 mL) a -78°C se agregó gota a gota el producto de la Preparación 89 (5.0 g, 17.6 mmol). Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se apagó por adición lenta de ácido clorhídrico IN acuoso (200 mL) . El diclorometano (400 mL) se agregó y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano (4 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado acuoso (100 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.0 g, 85% de rendimiento) , el cual se usó sin purificación adicional.
Preparación 91 Ester de l-{3- [5- (3-Hidroxipropil) tiofen-2-il]propil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico (a) Ester de 3- [5- (3-Hidroxipropil) tiofen-2-il]propilo del ácido tolueno-4-sulfónico A una solución agitada del producto de la Preparación 90 (423 mg, 2.1 mmol) en THF (20 mL) se le agregó DABGO (420 mg, 4.2 mmol) y luego cloruro de p-toluensulf onilo (442 mg, 2.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL) , la solución cloruro de sodio saturado acuoso (100 mL) , se secó MgS04) , se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título, el cual se usó sin purificación adicional. (b) áster de l-{3- [5- (3-Hidroxipropil) tiofen-2-il] propil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Al producto de la Etapa (a) se le agregó acetonitrilo (20 mL) , diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.8 mmol) · y el producto de la Preparació 8 (626 mg, 2.11 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 20 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (5% MeOH/DCM con 0.6% NH3 (ac) ) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 44% de rendimiento). EM m/z (MH+) 479.6; Rf 4.15 minutos (10-70% ACN: H20, CLAR de fase inversa) . Preparación 92 Ester de 1- [3- (5-{3- [ (R) -2- (tert-Butildimetilsilaniloxi) -2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di idroquinolin-5-il) etilamino] propil}tiofen-2-il) propil-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución agitada del producto de la Preparación 91 (450 mg, 0.94 mmol) en diclorometano (20 mL) se le agregó sulfóxido de dimetilo (0.21 mL, 3.7 mmol) y diisopropiletilamina (0.65 mL, 3.7 mmol). Esta mezcla se enfrió a -10°C y se agregó trióxido de azufre piridina (444 mg, 2.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y luego se apagó al agregar agua (100 mL) . Esta mezcla se agitó durante 10 minutos y luego la capa orgánica se removió y se lavó con solución de cloruro de sodio saturado acuoso (100 mL) , se secó (MgS0 ) y se filtró. Al filtrado se le agregó metanol (20 mL) , acetato de 5- [ (R) -2-amino-l- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (368 mg, 0.93 mmol) y luego triacetoxiborohidruro de sodio (412 mg, 1.86 mmol). Esta mezcla se agitó durante 19 horas y luego la mezcla se condensó para dar el compuesto del título, el cual se usó sin purificación adicional. EM m/z (MH+) 795.8; Rf 4.93 minutos (10-70% ACN: H20, CLAR de fase inversa) .
Ejemplo 24 Ester de 1- [3- (5-{3- [ (R) -2 -Hidroxi-2 - (8- idroxi-2 -oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] propil}tiofen-2 -il) ropil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico Al producto crudo de la Preparación 92 se le agregó una mezcla 1:1 de acetonitrilo y ácido clorhídrico 4 N acuoso (25 mL) . Esta mezcla se calentó a 50°C durante 17 horas y luego el solvente se removió luego bajo presión reducida. Al residuo se le agregó una mezcla 1:1 de ácido acético y agua (8.0 mL) y esta mezcla se procesó por cromatografía en gel de sílice de fase inversa (gradiente de elución, 10-50% ACN/H20) para proporcionar el compuesto del título (135 mg, 16% de rendimiento durante 3 etapas). EM m/z (MH+) 681.5; 3.03 (10-70% ACN: H20, CLAR de fase inversa) . Preparación 93 4-Amino-5-cloro-2 -metoxibenzoato de metilo A una solución de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico (1.008 g, 5.0 mmol) en una mezcla de tolueno (9 mL) y metanol (1 mL) a 0°C se agregó (trimetilsilil) diazometano (2.0 en hexano, 3.0 mL, 6.0 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se entibió luego a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El exceso de (trimetilsilil) diazometano se apagó al agregar ácido acético hasta que ¦ el color amarillo brillante de la mezcla de reacción desapareció. La mezcla luego se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco apagado, el cual se usó sin purificación adicional . Preparación 94 4-Acriloilamino-5-cloro-2-metoxibenzoato de metilo Al producto crudo de la Preparación 93 se le agregó diclorometano (10 triL, 0.5 M) y trietilamina (2.1 itiL, 15 ramol) . Esta mezcla se enfrió a 0°C y cloruro de acriloilo (812 µ?,, 10 mmol) se le agregó gota a gota con agitación. Después de 2 horas, la reacción se apagó al agregar metanol (alrededor de 2 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se concentró in vacuo. El diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) se agregaron al residuo y esta mezcla se mezcló a fondo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido espumoso café, el cual se usó sin purificación adicional. Preparación 95 4-{3- [4- (Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il]propionilamino}-5-cloro-2-metoxibenzoato de metilo Al producto crudo de la Preparación 94 se le agregó el producto de la Preparación 8 (1.33 g, 4.5 mmol) y una mezcla de THF (22.5 mL) y metanol (2.5 mL) . Esta mezcla se calentó a 50°C con agitación durante 16 horas y luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (gel de sílice; EtOAc) para dar el compuesto del título (0.82 g; Rf = 0.4, 29% de rendimiento durante 3 etapas) como un sólido espumoso blanco apagado. EM m/z 566.4 (M+H, esperado 565.20 para C3oH32Cl 306) . Preparación 96 Ester de 1- [2- (2-Cloro-4-hidroximetil-5-metoxi-fenilcarbamoil) etil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una solución del producto de la Preparación 95 (0.82 mg, 1.45 mmol) en una mezcla de THF (4.5 mL) y metanol (0.5 mL) a 0°C se le agregó borohidruro de litio (32 mg, 1.45 mmol) . La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 41 horas . La reacción se apagó luego al agregar ácido clorhídrico acuoso 1N a 0°C hasta que se observó que no burbujeó más y esta mezcla se agitó durante 10 minutos . El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en acetonitrilo (alrededor de 2 mL) . Esta solución se purificó por CLAR-RP preparativa (gradiente: 2 hasta 50% acetonitrilo en agua con 0.05% TFA) . Las fracciones apropiadas se colectaron y combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título como una sal de trifluoroacetato. Esta sal se trató con acetato de isopropilo (10 mL) y hidróxido de sodio acuoso 1N (10 mL) y la capa orgánica se colectó, se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se removió un vacuo para dar el compuesto del título (161 mg, 21% de rendimiento) como un sólido espumoso blanco. EM m/z 538.4 (M+H, esperado 537.20 para C29H32CIN3O.5) . Preparación 97 Ester de 1- [2- (2-Cloro-4-formil-5-metoxif enilcarbamoil) -etil] iperidin-4-ilo del ácido bif enil-2-ilcarbámico A una solución del producto de la Preparación 96 (161 mg, 0.3 mmol) en diclorometano (3 mL) se le agregó sulf óxido de dimetilo (213 µ???, 3.0 mmol) y diisopropiletilamina (261 µ?-, 1.5 mmol) . Esta mezcla se enfrió a -20°C y complejo de trióxido de azufre piridina (238 mg, 1.5 mmol) se le agregó lentamente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó al agregar agua (alrededor de 3 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo ligero. EM m/z 536.3 (M+H, esperado 535.19 para C29H3oClN305) . Preparación 98 Ester de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (tert-Butildimetilsilardloxi) -2- (8-hidroxi-2-oxo-1 , 2 -di droquinolin- 5 -il) etilamino] metil} - 2 - cloro - 5 -metoxi -f enilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Al producto de la Preparación 97 en una mezcla de diclorometano (0.5 mL) y metanol (0.5 mL) se le agregó acetato 5- [ (R) -2-amino-l- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-Morcod.-lH- jairiDlin-2-ona (12 .1 mg, 3.1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas , triacetoxiborohidruro de sodio (190.7 mg, 0.9 mmol) se le agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se apagó al agregar agua (alrededor de 0.2 mL) y la mezcla se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo , el cual se usó sin purificación adicional . E m/z 854 . 5 (M+H, esperado 853 . 36 para C45H5eClN507Si ) . Ejemplo 25 Ditrifluoroacetato del éster de 1- [2- (2-Cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi - 2 -oxo-1 , 2 - L droquinolin- 5 - il ) etilamino] metil } - 5 -nietoxifei-ilcarbanoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico A una suspensión del producto de la Preparación 98 en diclorometano (1.0 mL, 0.3 M) se le agregó trifluoruro de trietilamina (245 uL, 1.5 mmol) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas y luego la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en una mezcla de D F (0.5 mL) , acetonitrilo/agua (1 : 1, con 0.1% TEA, 0.6 mL) , TEA (0.3 mL) y acetonitrilo (alrededor de 1 mL) y esta mezcla se purificó por CLAR-RP preparativa (gradiente: 2 hasta 50% acetonitrilo en agua con 0.05% TEA) . Las fracciones apropiadas se colectaron y combinaron y liof ilizaron para dar el compuesto del título ( 100 mg, 34% de rendimiento , 98 . 7% puro por CLAR) como un sólido blanco apagado . EM m/z 740 . 5 (M+H, esperado 739 . 28 por C40H42CIN5O7 ) .
Usando los métodos descritos arriba y los materiales alida apropiados, los siguientes compuestos se preparan.
Ej. Compuesto EM 26 Ester l-{7-[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi- 613. 5 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] heptilo Jpiperidin-4-ilo ácido bifenil-2-ilcarbámico 27 Ester l-{8-[ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi- 627. 5 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] octil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 28 Ester l-{2-[3- (4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- 705. 3 (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil}fenil) ureido] etil } piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 29 Ester 1- [3- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 682. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil}piperidin-l-il) -3- oxopropil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto E 30 Ester l-{2- [ (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 682. 7 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}- ciclohexancarbonil) amino] etil Ipiperidin -4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 31 Ester l-[2-({ (IR, 3S) -3- [ (R) -2- (3- 630. 2 formilamino-4-hidroxifenil) -2- hidroxietilamino] - ciclopentancarbonil } amino) etil] piperidi ?-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 32 Ester 1- [2- (3-{5- [ (R) -2- (3-formilamino- 647. 5 4-hidroxifenil) -2- hidroxietilamino] pentilo}ureido) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 33 Ester l-[2- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2-(8- 662. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil } fenilamino) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico Compuesto EM Ester l-[3- (3- {5- [2- (3-formilamino-4- 661. 3 hidroxifenil) -2-hidroxietilamino] pentil}ureido) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ester l-{2-[ (4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 697. 5 hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil }piperidin-l-carbonil) amino] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ester l-[4-(4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 724. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil}-fenilamino) enzil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ester 1- [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 690. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil } -bencilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 38 3- [4- (3-Bifenil-2-il-ureido) piperidin- 675. 5 1-il] -N- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil } fenil) propionamida 39 Ester 1-2- [ (6-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 691. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}piridin-2- ilmetil) carbamoil] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 40 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 682. 7 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}- ciclohexilcarbamoil) etil] piperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 41 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 682. 7 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] metil } - ciclohexilcarbamoil) etil] piperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 42 Ester 1- [2- ( { (IR, 3S) -3- [ (R) -2-hidroxi-2- 654. 8 (8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] - ciclopentancarbonil}amino) etil]piperidin- 4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 43 Ester l-{2- [ ( 3- { [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 690. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil } - benzoil) metilamino] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 44 Ester l-{2-[ (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 696. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil}- ciclohexancarbonil) metilamino] etil } piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 45 Ester 1- [2- (4-{ [2-hidroxi-2- (8-hidroxi- NA 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil}fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico Ej. Compuesto EM 46 Ester l-[2-(4-{ (S)-l-[ (R) -2-hidroxi-2- 690. 7 (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil }fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 47 Ester l-[2- (4-{ (R) -1- [ (R) -2-hidroxi-2- 690. 7 (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil }fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 48 Ester l-( (S)-l-{5-[ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 682. 7 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] pentanoil }pirrolidin-2- ilmetil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 49 Ester l-[ (S)-l-(4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 716. 8 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil } -benzoil ) pirrolidin- 2-ilmetil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Éj . Compuesto EM 50 Ester l-[2-(4{ [ (R) -2- ( 3-formilamino-4- 652. 6 hidroxi-fenil) -2-hidroxi- etilamino]metil} fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 51 Ester 1- [2- ( - { (R)-l-[ (R)-2-(3- 666. 5 formilamino-4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi- etilamino] etil} fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 52 Ester 1-[2- (4-cloro-3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 710. 5 hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}fenilcarbamoil) etil] peridin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 53 N-{2- [4- (3-bifenil-2-il-ureido)- 675. 5 piperidin-l-il] etil}-4-{ [ (R) -2-hidroxi- 2- ( 8-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin- 5-il) etilamino] metil }benzamida 54 l-Bifenil-2-il-3-{l- [3- (4-{2- [ (R) -2- 681. 7 hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil }piperidin-l-il) -3- · oxo-propil]piperidin-4-ilo } urea Ej. Compuesto EM 55 3- [4- (3-bifenil-2-il-ureido) piperidin- 689. 5 l-il]-N-(3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5~ il) etilamino]metil } -bencil) propionamida 56 Ester 1- (2-fluoro-3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 637. 5 (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil } -bencil) piperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 57 Ester 1- [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 690. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil }-4-metil- fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 58 Ester 1- [2- (2-cloro-5-{ [ (R) -2-hidroxi- 710. 6 2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 5-il) etilamino]metil } fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico 59 Ester 1- [2- (2, 6-dicloro-4- { [ (R) -2- 745. 2 hidroxi-2- ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il) etilamino]metil } fenilcarbamoil) etil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto E 60 Ester 1- [1- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 730. 8 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil }benzoil) -piperidin- 4-ilmetil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 61 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (3-formilamino-4- 652. 5 hidroxi-fenil) -2-hidroxietilamino] metil } -benzoiloamino) etil] piperidin-4- ilo ácido bifenil-2-ilcarbámico 62 Ester l-{2- [etil- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 704. 5 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil } fenil) carbamoil] etil }piperidin-4-ilo del ácido Bifenil- 2-ilcarbámico 63 Ester 1- (3-{4- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- NA hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] piperidin-l-il }-3-oxo- propil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 64 Ester l-[2-(4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 690. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etilJfenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 65 Ester l-{2- [ (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 682. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil} -tiofen-2- carbonil) amino] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 66 Ester l-{2- [ (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 735. 7 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil} -3-nitro- benzoil) metilamino] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 67 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2- ( 3-formilamino-4- 658. 8 hidroxifenil ) -2-hidroxietilamino] metil }-ciclohexilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 68 Ester l-[2-({4-[ (R) -2-hidroxi-2~ (8- 682. 7 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] ciclohexancarbonilo}- metilamino) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 69 Ester 1- (2-fluoro-3- { 4- [ (R) -2-hidroxi- 720. 5 2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 5-il) etilamino] piperidin-1- ilmetil }benzil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 70 Ester l-{2-[ (6-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 677. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}piridin-3- carbonil ) amino] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 71 Ester 1- [3- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 654. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}piperidin-l-il) - propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 72 Ester 1- [2- (4-{2- [ (R) -2- (3-formilamino- 666. 5 4-hidroxifenil) -2-hidroxi-etilamino] etil } fenilcarbamoil) etil] piperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 73 Ester l-[2- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 690. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil } fenilamino) bencil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 74 Ester l-[2-fluoro-3- ( 4- { 2- [ (R)-2- 748. 5 hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil} piperidin-l-ilmetil) benzil] piperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 75 Ester 1- [3- (4- {2- [R) -2-hidroxi-2- (8- 676. 4 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5-il ) etilamino] etil } fenilamino) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 76 Ester 1- [2- (3-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi- 710. 2 2- ( 8-hidroxi-2-oxo-l , 2-di idroquinolin- 5-il ) etilamino] metil } fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico Ej. Compuesto- EM 77 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 769. 2 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) 'etilamino] metil } -2-trifluorometoxi- fenilcarbamoil ) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 78 Ester l-{3-[3-(4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- 752. 6 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil } fenilamino) fenil] propil }piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2-ilcarbámico 79 Ester l-[3- (4-{2-[ (S) -2-hidroxi-2- (8- NA hidroxi-2-oxo-l, 2-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il} etilamino] etil} fenilamino) bencil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 80 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 802. 1 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] meti1 } -2-yodo-fenilcarbamoil ) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 81 Ester 1- [2- (2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi- 724. 2 2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 5-il) etilamino]metil } -6- metilfenilcarbamoil) etil] piperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 82 Ester 1- (2-{ 5- [2-hidroxi-2- (8-hidroxi- 656. 5 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] pentilcarbamoil} etil) - piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 83 Ester 1- [2- (2-bromo-4- { [ (R) -2-hidroxi- 756. 2 2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 5-il) etilaminojmetil } fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico 84 Ester l-{3-[2-(4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- 752. 8 (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil}fenilamino) -fenil] propil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto E 85 Ester l-[2-fluoro-3-(4-(3-[ (R)-2- 762. 8 hidroxi-2- (8- idroxi-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il) etilamino] propil } piperidin-l-ilmetil ) bencil] piperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 86 Ester 1- [2- (4-1 [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 706. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il ) etilamino] metil } -2-metoxi- fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 87 Ester l-[5-(4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 704. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil } fenilamino) pentil] piperidih-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 88 Éster l-{2-[l-(4-12-[ (R)-2-hidroxi-2- 730. 8 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil } fenil) -piperidin-4- il] etil}piperidin-4-ilo ácido bifenil- 2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 89 Ester l-[2-(4-2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 704. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] -1-metil-etil } fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico 90 Ester l-{2-[4-(4-12-[ (R) -2-hidroxi-2- 744. 4 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 5-il) etilamino] etil } fenilamino) ciclohexil] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 91 Ester 1- [2- (2-fluoro-4-{ [ (R) -2-hidroxi- 694. 3 2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 5-il) etilamino]metil } fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico 92 Ester l-{2-[3-(4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- 738. 8 (8-etilamino] etil }fenilamino) fenil] etil}piperidin-4-ilo ácido bifenil-2- ilcarbámico Ej. Compuesto E 93 Ester 1- [2- (2, 5-difluoro-4- { [ (R) -2- 712. 3 hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il ) etilamino] metil } fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 94 Ester l-[2- (4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 690. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil}-benzoiloamino) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 95 Ester 1- [6- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 717. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil }piperidin-l-iImetil) piridin-2-ilmetil] piperidin-4-ilo ácido bifenil-2-ilcarbámico 96 Ester l-[2- (4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 740. 6 hidroxi-2-oxo-l, 2-] etil } -naftalen-1- ilocarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 97 Ester 1-{2-[1-(4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 744. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil } -benzoil) piperidin-4- il] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 98 Ester 1- [3- (4-{3- [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 704. 2 hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] propioniloamino} fenil) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 99 Ester l-[3- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 663. 7 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil }fenoxi) -propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 100 Ester 1- [2- (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 673. 7 hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il ) etilamino] metil } -lH-benzoimidazol-2- il ) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 101 Ester 1- [2- (4-{3- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 696. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] propionilamino } ciclohexil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 102 Ester l-[2-(4-{5-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 724. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] pentanoilamino } ciclohexil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 103 Ester l-[2-(4-{6-[ (R)-2-hidroxi-2- (8- 738. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] -hexanoiloamino} ciclohexil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 104 Ester l-[2-(l-{3-[ (R)-2- hidroxi-2- ( 8- 682. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] propionil }piperidin-4- il) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico Ej. Compuesto EM 105 Ester l-{2-[3- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2~ (8- 691. 7 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil } fenil) ureido] etil } piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 106 Ester l-{2-[ (2-{4-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 682. 7 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] ciclohexil } - etil ) metilamino] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 107 Ester 1- [2- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-4- 748. 2 { [ (R) -2- hidroxi-2- ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]metil } fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 108 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 928. 0 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil} -2, 6-diyodo- fenilcarbamoil) etil] iperidin-4-ilo ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 109 Ester 1- [2- (l-{4-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 696. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] -butiril }piperidin-4-il) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico 110 Ester l-[2-(l-{5-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 710. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] pentanoil }piperidin-4-il ) etil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico 111 Ester l-[2-(l-{6-[ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 724. 4 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] -hexanoil }piperidin-4-il) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico 112 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 690. 5 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil }-bencilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo ácido bifenil-2- ilcarbámico Ej . Compuesto EM 113 Ester l-[2-(4-{ [ (R) -2- ( 3-formilamino-4- 666. 5 hidroxi-fenil ) -2-hidroxietilamino] metil }-bencilcarbamoil) etil] piperidin- 4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 114 Ester l-{2- [3- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 705. 6 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il ) etilamino] metil } -bencil ) ureido] etil } piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 115 Ester l-{2-[3-(4-{ t(R)-2-(3- 681. 7 formilamino-4-hidroxifenil) -2- hidroxietilamino] metil }bencil ) -ureido] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico 116 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 690. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil } -2-metil- fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 117 Ester l-(3-{4[2-(4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 774. 4 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil}piperidin-1-il) etil] fenoxi }propil) -piperidin.-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 118 Ester l-[2-(3-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 690. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil } -bencilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido Bifenil-2- ilcarbámico 119 Ester l-[2-(3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 649. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il ) etilamino]metil } fenoxi) etil] piperidin- 4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 120 Ester 1- (2-{ [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 720. 4 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil } fenoxi) acetil] metilamino}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 121 Ester l-(2-{ [2-(3-[ (R) -2-hidroxi-2--(8- 720. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi) acetil] metilamino } etil) -piperidin-4-ilo- del ácido bifenil-2-ilcarbámico 122 Ester l-{2- [ (5-{ [ (R) -2- idroxi-2--(8- 680. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil} furan-2-carbonil) metilamino] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 123 Ester l-{2- [ (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2--(8- 696. 2 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil }-tiofen-2-carbonil) metilamino] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 124 Éster l- [2- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2--(8- 679. 3 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] etoxi } fenoxi) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico Ej. Compuesto EM 125 Ester l-{2-[4-(4-{ [ (R)-2-hidroxi-2- (8- 758. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) étilamino] metil } -benzoilamino) ciclohexil] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 126 Ester 1- (2-{4- [2- (2-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 788. 4 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil } fenoxi) acetiloamino] ciclohexil}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 127 Ester l-(2-{4-[2-(3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 788. 4 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] metil } fenoxi ) acetiloamino] ciclohexil}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 128 Ester l-(2-{4-[2-(4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 788. 4 ( 8-hidroxi-2-oxo-lf 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil } fenoxi) acetiloamino] ciclohexil } etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej . Compuesto EM 129 Ester 1- (2-{4- [ (5-{ [ (R) -2-hidroxí-2- (8- 748. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil } furan-2-carbonil) amino] ciclohexil } etil ) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarfc>ámico 130 Ester l-(2-{4-[ (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 764. 4 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}-tiofen-2- carbonil) amino] ciclohexil } etil ) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 131 Ester 1- (2-{l- [2- (2-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 774. 4 (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil } fenoxi) acetil] piperidin-4-il }etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 132 Ester 1- (2-{l- [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 774. 4 (8- hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin- 5-il) etilamino]metil } fenoxi) acetil] piperidin-4-il }etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 133 Ester 1-(2-{1-[2-(4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 774. 4 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil} fenoxi) acetil] piperidin-4-il }etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 134 Ester l-{2-[l- (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 734. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino]metil } furan-2-carbonil) piperidin-4-il] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 135 Ester l-{2-[l- (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 750. 2 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil } -tiofen-2-carbonil) piperidin-4-il] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 136 Ester l-{2- [4- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 752. 4 hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil} -benzoilamino) fenil] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej . Compuesto EM 137 Ester l-{2-[4- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 752. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] metil } -benzoilamino) fenil] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 138 Ester 1- (2-{4- [2- (2-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 78 2. 4 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}fenoxi) acetilamino] fenil }etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 139 Ester 1- (2-{4- [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2~ 78 2. 4 (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] metil } fenoxi) acetilamino] feniljetil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 140 Ester 1- (2-{4- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- 78 2. 4 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}fenoxi) acetilamino] fenil}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 141 Ester 1- (2-{ 4- [ (5-{ [ (R) -2-hidroxi -2- 742. 4 (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinclin--5- il) etilamino]metil } furan-2-carbonil) amino] fenil } etil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 142 Ester 1- ( 2- { - [ (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 758. 2 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil}-tiofen-2- carbonil) amino] fenil}etil) piperidin- 4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 143 Ester l-{2- [4- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 758. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] metil } -benzoilamino) ciclohexil] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 144 Ester 1- [3- (3-1 [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 663. 4 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] metil } fenoxi) -propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil -2- ilcarbámico Ej. Compuesto E 145 Ester 1- [2-hidroxi-3- (4-{2- [ (R) -2- 692. 3 hidroxi-2- ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il) etilamino] etil} fenilamino) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 146 Ester l-[4-(4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 690. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil } fenilamino) butil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 147 Ester l-{2-[4-({2-[ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 733. 3 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] acetilamino}-metil) fenilcarbamoil] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 148 Ester l-2-[4-({2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 747. 4 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] acetilamino}- etil) fenilcarbamoil] etil }piperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej . Compuesto EM 149 Ester l-{2- [ (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 696. 6 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- ±1 ) etilamino] metil } -ciclohexilmetil ) carbamoil] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 150 Ester 1- (2-{6-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 656. 6 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] hexanoiloamino } -etil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 151 Ester l-[2- (3-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 679. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etoxi } fenoxi) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 152 Ester l-[2-(2-{2-[ (S) -2-hidroxi-2- (8- 679. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etoxi} fenoxi) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico Ej. Compuesto E 153 Ester l-[2-(2-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 711. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino]metil} fenoxi) bencil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 154 Ester 1- (2-{6- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 670. 4 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] hexilocarbamoil } etil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 155 Ester 1- [2- ( { (IR, 3S) -3- [ (R) -2-hidroxi- 654. 8 2- (8-hidroxi-2-oxo~l, 2-dihidroquinolin- 5-il) etilamino] ciclopentancarbonil} amino) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 156 Ester l-[3-(4-{3-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 675. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] propil } fenil) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico Ej. Compuesto EM 157 Éster l-[3- (4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 661. 3 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil } fenil) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 158 Éster l-[4-(4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 675. 5 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil } fenil) util] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 159 Éster l-[3- (5-{3- [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 665. 6 hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] propil } furan-2-il) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 160 Éster l-{2- [3- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- 719. 2 ( 8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilamino] etil } fenil) -1- metilureido] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej . Compuesto EM 161 Éster l-{2- [1- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- 773. 3 (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil}fenilcarbamoil) piperidin-4-il] etil }piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 162 Éster 1- [3- (3-{3- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 675. 5 hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] propil } fenil) propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 163 Éster 1- [3- (5-{3- [ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 669. 6 hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] propil } tetrahidrofuran-2- il) propil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 164 Éster l-[2- ( 4- { 2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- 706. 5 hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] etil] carbamoil } fenoxi) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 165 Ester l-{ 9- [2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2- NA oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] nonil } -piperidin-4-ilo del ácido (5- bromobifenil-2-il) carbámico 166 Ester l-{9-[ (R) -2-hidroxi-2- ( 8- 659. 5 idroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] nonil }-piperidin-4-ilo del ácido (2 ' -fluorobifenil-2-il) carbámico 167 Ester l-{ 9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi- 711. 8 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il ) - etilamino] nonil }piperidin-4-ilo del ácido (3' -cloro-3, 5-difluorobifenil-2- il) carbámico 168 Ester l-{ 9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2- 745. 5 oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) - etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido (3' ,5' -dicloro-3, 5-difluorobifenil-2-il) carbámico 169 Ester 1-{ 9- [ (R) -2-hidroxi-2~ (8- hidroxi-2- 677. 5 oxo-1, 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] onil}-piperidin-4-ilo del ácido (3, 5-Difluorobifenil-2-il) carbámico Preparación 99 Ester de 1- [2- (4- [1, 3] dioxolan-2-ilfenilcarbamoil) -etil] -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una mezcla del éster de 4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico (2.73 g, 8.79 mmol) y N- (4- [1, 3] dioxolan-2-il-fenil) acrilamida (2.05 g, 8.80 mmol) se calentaron en 100 mL de 1:1 metanol/diclorometano a 50°C bajo nitrógeno durante 1 hora. La solución luego se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. E m/z calculado para C3aH35N305 (M+H)+ 530.6; encontrado 530.4. Preparación 100 Éster de 1- [2- (4-Formilfenilcarbamoil) etil] -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 -ilcarbámico El producto de la Preparación 99 se re-disolvió en 40 mL de metanol y se agregó 25 mL de ácido clorhídrico 1 N acuoso. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto se trituró con diclorometano para dar el compuesto del título como un polvo blanco (2.47 g) . CLE (2-90) Tr = 4.27 minutos ; EM m/z calculado para C29H31N304 ( +H)+ 486.6, encontrado 486.5.
Preparación 101 Ester de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (tert-butildimetilsilaniloxi) -2- (8-hidroxi-2 -oxo-1, 2 -dihidroquinolin-5 -il) etilamino] metil} fenilcarbamoil) etil] -4-metil-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Una mezcla del producto de la Preparación 100 (1.70 g, 3.51 mmol) y acetato de 5- [ (R) -2-amino-l- (tert-butildimetilsilaniloxi) etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (1.65 g, 4.19 mmol) en 40 mL de 1:1 metanol y se agitó diclorometano a temperatura ambiente durante la noche. El triacetoxiboro druro de sodio (2.23 g, 10.5 mmol) luego se agregó en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se apagó luego con agua y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.9 g) . EM m/z calculado para C4SH57 5O6SÍ (M+H)+ 805.0, encontrado 804.6. Ejemplo 170 Ester de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-Hidroxi-2 - (8 -hidroxi-2 -oxo-1, 2 -dihidroquinolin-5-il) etilamino]metil}-fenilcarbamoil) etil] -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico El producto de la Preparación 101 (2.9 g, 3.6 mmol) se disolvió en 75 mL de diclorometano y se agregó trifluoruro de trietilamina (0.85 mL, 5.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto crudo como un aceite. El producto se disolvió luego en ácido acético/agua (1:1) y se purificó por CIAR preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco apagado. CLEM (2-90) Tr = 3.67 minutos; EM m/z calculado C4o¾3 506 (M+H)+ 690.8, encontrado 690.3. Usando los métodos descritos en la presente y los materiales de salida apropiados, los siguientes compuestos se pueden preparar.
Ej- Compuesto EM 171 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (3-formilamino-4- NA hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]metil } fenil carbamoil ) -etil] -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 172 Ester l-{9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo- NA 1, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] onil} -4- metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 173 Ester 1- { 9- [ (R) -2- ( 3-formilamino-4-hidroxi- NA fenil ) -2-hidroxietilamino] nonil } -4- metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 174 Ester 1- (2-{5- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- hidroxi-2- NA oxo-1 , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] pentilocarbamoilo } -etil) -4- metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 175 Ésterl- (2- { 5- [ (R) -2- (3-formilamino-4- NA hidroxifenil) -2-hidroxietilamino] pentilocarbamoilo} etil) -4-metilpiperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Ej. Compuesto EM 176 Ester l-{ 6- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2- NA oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] hexanoiloaminojetil) -4- metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 177 Ester 1-{ 6- [ (R) -2- ( 3-formilamino-4- NA idroxifenil) -2- idroxietilamino] hexanoiloamino}etil) -4-metilpiperidin-4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 178 Ester l-[2-(4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- NA hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- il ) etilaminolmetil } -benzoilamino) etil] - 4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil- 2-ilcarbámico 179 Ester 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (3-fonniloamino-4- NA hidroxifenil) -2-hidroxietilamino] metil}benzoilamino) -etil] -4- metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico Ej • Compuesto EM 18 0 Ester l-{3-[4-(4-{2-[ (R) -2-hidroxi-2- 776. 5 ( 8-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin- 5-il) etilamino] etil }fenilamino) fenil] propilo } -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 18 1 Ester 1- [2- (2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi- 724. 5 2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2- dihidroquinolin-5-il ) etilamino] metil } fenilcarbamoil) etil] -4-metilpiperidin- 4- ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico 18 2 Ester 1- [2- (2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi- 754. 5 2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil } - 5-metoxifenilcarbamoil) etil] -4- metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Preparación 102 Ester de (R) - (l-azabiciclo [3.2.1] oct-4-il) del ácido bifenil-2-ilcarbámico El isocianato de 2-bifenilo (1.00 g, 5.12 mmol) y clorohidrato (R) - (-) -3-quinuclidinol (921 mg, 5.63 mmol) se calentaron juntos en N, -dimetilformamida (2.06 mL) a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) . La capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1 M (3 x 20 mL) y los extractos acuosos combinados se hicieron básicos a un pH 8-9 con carbonato de potasio. La capa acuosa se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.64 g, 99% de rendimiento) . Preparación 103 Bromuro de (R) -4- (Bifenil-2-ilcarbamoiloxi) -1- (9-bromononil) -1-azoniabiciclo [3.2.1] octano A una solución agitada del producto de la Preparación 102 (1.21 g, 3.76 mmol) y trietilamina (1.05 mL, 7.52 mmol) en acetonitrilo (18.8 mL) se le agregó 1 , 9-dibromononano (994 L, 4.89 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (10% metanol/diclorometano, 0.5% hidróxido de amonio) para dar el compuesto del título (1.04 g, 1.97 mmol, 52% de rendimiento) .
Preparación 104 Bromuro de (R) -1- (9-N,N-Di (tert-butoxicarbon.il) aminononil) -4-(bifenil-2 -ilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [3.2.1] octano A una solución agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) (126 mg, 3.15 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se agregó di-tert-butil iminodicarboxilato (513 mg, 2.36 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego esto se enfrió a 0°C y el producto de la Preparación 103 (1.04 g, 1.97 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mL) se agregó. La mezcla de reacción se permitió hasta entibiar a temperatura ambiente durante un periodo de 12 horas y luego el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título, el cual se usó sin purificación adicional . Preparación 105 Bromuro de (R) -1- (9 -Aminononil) -4- (bifenil-2 -ilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [3.2.1] octano El producto de la Preparación 104 (1.31 g, 1.97 mmol) se disolvió en diclorometano (15 mL) y el ácido trifluoroacético (5 mL) se le agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con hidróxido de sodio 1 M acuoso (20 mL) . La capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1 M (3 x 20 mL) y los extractos acuosos combinados se hicieron básicos con carbonato de potasio y se extrajeron con diclorometano (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (210 mg, 23% de rendimiento durante 2 etapas) .
Preparación 106 Bromuro de (R) -l-{9- [ (R) -2- (8-Benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) -2 -hidroxietilamino] -nonil}-4- (bifenil-2-ilcarbamoiloxi) -1-azoniabiciclo [3.2.1] octano El producto de la Preparación 105 (210 mg, 0.45 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (286 mg, 1.35 mmol) se agitaron en dicloroetano (4.5 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas y luego el producto de la Preparación 6 (163 mg, 0.50 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y luego se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio. acuoso saturado (10 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purificó por cromatografía instantánea (10-50% metanol/diclorometano , 0.5% hidróxido de amonio) para dar el compuesto del título (131 mg, 38% de rendimiento) .
Ejemplo 183 Ditrifluoroacetato de bromuro 4 - (Bifenil -2 -ilcarbamoiloxi) -l-{9- [ (R) -2 - idroxi-2 - (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) -etilamino] nonil} - 1-azoniabiciclo [2.2.2] octano A una solución agitada del producto de la Preparación 105 (131 mg, 0.17 mmol) en metanol (1.8 mL) se le agregó paladio (10% en peso bases secas en carbono activado; 39 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de la agitación durante 12 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, lavando con metanol (2 mL) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título como esta sal ditrifluoroacetato (8 mg) . EM m/z 667.5. Usando los métodos descritos en la presente y los materiales de salida apropiados, los siguientes compuestos se pueden preparar.
Ej. Compuesto EM 184 Ester 8-{9-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 667. 3 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] nonil } -8-aza-biciclo [3, 2.1] oct-3-ilo del ácido bifenil-2- ilcarbámico 185 bromuro 7- (Bifenil-2- 695. 5 ilocarbamoilooxy) -9-{ 9- [ (R) -2- hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-5-il) -etilamino] nonil }-9-metil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3. 1.0*2, 4*] nonano 186 ' Ester 9-{9-[ (R) -2-hidroxi-2- (8- 681. 5 hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-5- il) etilamino] nonil }-3-oxa-9-aza- triciclo [3.3.1.0*2, *]non-7-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico Preparación A Preparación de membrana y cultivo celular a partir células que expresan los receptores adrenérgicos ß?, ß2 o ß3 humanos.
Lineas de células de hámster chino (CHO) que expresan establemente los receptores adrenérgicos ß?, ß2 o ß3 humanos clonados, respectivamente, se hacen crecer hasta casi confluencia en un medio F-12 Hams con FBS al 10% en presencia de 500 µg/mL de geneticina. La monocapa celular se deja con EDTA 2mM en PBS . Las células se peletizan por centrifugación 1,000 rpm, y los peletizados celulares se almacenan ya sea congelados a -80°C o se preparan membranas inmediatamente para el uso. Para la preparación de las membranas que expresan el receptor ß? y ß2, los peletizados celulares se vuelven a suspender en solución amortiguadora de lisis (HEPES/HC1 lOmM, EDTA 10 niM, pH 7.4 a 4°C) y se homogeniza usando un homogenizador de vidrio Dounce de cerrado hermético (30 strokes) en hielo. Para membranas que expresan el receptor ß3 más sensibles a la proteasa, los peletizados celulares se homogenizan en solución amortiguadora de lisis (Tris/HCl lOmM, pH 7.4) complementada con una tableta de ^Tabletas Cóctel de Inhibidores de Proteasa Completo con EDTS 2mM" por 50 mL de solución amortiguadora (Roche Catalog No.1697498, Roche Molecular Biochemicals , Indianapolis , IN) . El homogenado se centrifuga a 20,000 x g, y el peletizado resultante se lava una vez con solución amortiguadora de lisis por resuspensión y centrifugación como arriba. El peletizado final se vuelve a suspender entonces en solución amortiguadora de ensayo de enlace enfriada en hielo (Tris/HCl 75 mM pH 7.4, MgCl2 12.5 mM, EDTA lmM) . La concentración de proteína de la suspensión de membrana se determina por los métodos descritos en Lowry et al., 1951, Journal of Biological Chemisty, 193, 265; y Bradford, Analytical Biochemistry, 1976, 72, 248-54. Todas las membranas se almacenan congeladas en alícuotas a -80°C para ser usadas inmediatamente . Preparación B Preparación de membrana y cultivo celular a partir de células que expresan los receptores muscarínicos i, M2, M3 y M4 humanos Las líneas celulares CHO que expresan establemente los subtipos del receptor muscarínico hMl7 hM2/ hM3 y hM4 humanos clonados, respectivamente, se hacen crecer hasta una confluencia cercan en un medio F-12 HAM complementado con FBS al 10% y 250 µg/mL de geneticina. Las células se hacen crecer en C02 al 5%, se incuban a 37°C y se dejan con EDTA 2m en dPBS. Las células se colectan por centrifugación de 5 minutos a 650 x g, y los peletizados celulares se almacenan ya sea congelados a -80°C o las membranas se preparar inmediatamente para usarse. Para preparación de membrana, los peletizados celulares se vuelven a suspender en solución amortiguadora de lisis y se homogenizan con un disruptor de tejido Polytron PT-2100 (Kinematica AG; 20 segundos x 2 explosiones) . Las membranas crudas se centrifugan a 40,000 x g durante 15 minutos a 4°C. El peletizado de membrana se vuelve a suspender entonces con solución amortiguadora de resuspensión y se homogenizan nuevamente con el disruptor de tejido Polytron. La concentración de proteína de la suspensión membrana se determina por el método descrito en Lo ry et al., Journal of Biochemistry, 193, 265. Todas las membranas almacenan congeladas en alícuotas -80 °C o se usan inmediatamente. Las alícuotas de receptor de membrana preparadas se adquieren directamente de Perkin Elmer y se almacenan a -80 °C hasta que se usan. Procedimiento de Prueba de Ensayo A Ensayo de enlace de radioligando para receptores adrenergicos ß?, ß2 o ß3 humanos realizan los ensayos de enlace en placas microtituladas de 96 pozos en un volumen de ensayo total de 100 µL con 10-15 µg de proteína de membrana que contiene los receptores adrenérgicos ß?, ß2 o ß3 humanos en solución amortiguadora de ensayo (Tris/HCl 75 mM pH 7.4 a 25°C, MgCl2 12.5 mM, EDTA lmM, BSA al 0.2%). Los estudios de enlace de saturación para determinan los valores ¾ del radioligando se 1 i dan usando [3H] -dihidroalprenolol (NET-720,100 Ci/mmol, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) para los receptores ß? y ß2 y [125I] - (- ) -yodocianopindolol (NEX-189,220 Ci/mmol, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) a 10 u diferentes concentraciones en el rango desde 0.01 nM hasta 20 nM. Los ensayos de desplazamiento para la determinación de valores K± de los valores de prueba se dan con [3H] - dihidroalprenolol a 1 nM y [ I] - (- ) -yodocianopindolol a 0.5 nM para 10 u 11 diferentes concentraciones de compuesto de prueba en el rango desde 10 pM hasta 10 µ?. El enlace no específico' se determina en presencia de 10 µ? de propranolol. Los ensayos se incuban durante 1 hora a 37°C, y luego las reacciones de enlace se determinan por filtración rápida sobre GF/B para los receptores ß2 y ß2 o placas de filtro de fibra de vidrio GF/C para los receptores ß3 (Packard BioScience Co., Meriden, CT) previamente mojados en polietilenimina al 0.3%. Las placas filtro se lavan 3 veces con solución amortiguadora de filtración (Tris/HCl 75 mM pH 7.4 a 4°C, MgCl2 12.5 mM, EDTA lmM) para remover la radiactividad no enlazada. Las placas se secan entonces y se agrega 50 µL de fluido de escintilación líquido Microscint-20 (Packard BioScience Co. , Meriden, CT) y las placas se cuentan en un contador se escintilación líquido Packard Topcount ' (Packard BioScience Co., Meriden, CT) . Los datos de enlace se ¡ analizan por un análisis de regression no lineal con el ! ¡ paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de 3 parámetros para [ competencia de un sitio. La curva mínima se fija al valor | para el enlace no específico, como se determina en presencia i de 10 µ? propranolol. Los valores Ki para los compuestos de i j prueba se calculan de los valores IC50 observados y el valor ' ¾ del radioligando usando la ecuación C eng-Prusoff (Cheng Y, and Prusoff WH., Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 23,3099-108) . En este ensayo, el valor ¾ más bajo indica que el compuesto de prueba tiene una afinidad de enlace más alta para el receptor probado. El compuesto ejemplificado de esta invención que se probaron en este ensayo, típicamente se encuentra que tiene un valor K± de menos de alrededor de 300 nM para el receptor adrenérgico ß2. Por ejemplos, los compuestos del ejemplo 3 y 6 se encuentran que tienen valores A de menos de 10 nM. Si se desea, la selectividad del subtipo del receptor para el compuesto de prueba puede calcularse como la relación de Ki (ß?) /Ki (ß2) o Ki (ß3) /Ki (ß2) . Típicamente, los compuestos de esta invención demuestran un enlace mayor al receptor adrenérgico ß2 comparado con el receptor adrenérgico ß?, o ß3, esto es ??(ß?) o ?(ß3) típicamente es mayor que ?(ß2). Generalmente, los compuestos que tienen una selectividad para el receptor adrenérgico ß2 sobre los receptores adrenérgicos ß? o ß3 se prefieren; especialmente los compuestos que tienen una selectividad mayor a alrededor de 5; y en particular mayor a alrededor de 8. A modo de ejemplo, los compuestos de los ejemplos 3 y 6 tienen una relación de K± (ß?) /¾ (ß2) mayor a 8.
Procedimiento de Prueba de Ensayo B Ensayo de enlace de radioligando para receptores muscarínicos Los ensayos ' de enlace de radioligando para receptores muscarínicos humanos clonados se realizaron en placas microtituladas de 96 pozos en un volumen de ensayo total de 100 ? . Las membranas de células CHO que expresan cualquiera del subtipo muscarínico hMj. , hM2 , hM3 , h 4 o hM5 se diluyeron en soluc ión amortiguadora de ensayo a la siguientes concentraciones de proteína objetivas especificas (|^g/pozo) : 10 g para h l7 10-15 g para hM2, 10-20 ug para h 3, 10-20 g para hKLi, y 10-12 µg para hWfe para dar señales similares (cpm) . Las membranas se homogenizan brevemente usando un disruptor de tej ido Polytron (10 segundos) antes de evaluar la adición a la placa. Los estudios de enlace de saturación para determinar los valores ¾ del radioligando se realizan usando cloruro de L- [N-metil-3H] escopolamina metilo ( [3H] -NMS) (TRK666, 84 . 0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire , Inglaterra) a concentraciones en el rango desde 0 . 001 nM hasta 20 nM. Los ensayos de desplazamiento para la determinación de valores K± de los compuestos de prueba se reali zan con [3H] -NMS a 1 nM y 11 diferentes concentraciones de compuesto de prueba . Los compuestos de prueba de disuelven inicialmente hasta una concentración de 4 00 µ? en solución amortiguadora de dilución y luego se diluyen en serie 5x con solución amortiguadora de dilución hasta concentraciones f inales en el rango desde 10 M hasta 100 M. El orden de adición y los volúmenes a las placas de ensayo fueron como sigue: 25 µ]1? de radioligando, 25 µ?? de compuesto de prueba diluido, y 50 µ?. de membranas. Las placas de ensayo se incuban durante 60 minutos a 37°C. Las reacciones de enlace de terminan por la filtración rápida sobre placas filtro de fibra de vidrio GF/B (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) previamente tratadas en BSA al 1%. Ls placas filtro se enjuagan 3 veces con solución amortiguadora de lavado (HEPES 10 triM) para remover la radioactividad no enlazada. Las placas se secan al aire luego y se agrega 50 uL de fluido de escintilación líquido icroscint-20 (PerlcinElmer Inc., Wellesley, ?) a cada pozo. Las placas luego se cuentan en un contador de escintilación liquido PerkinElmer Topcount (PerkinElmer Inc. , Wellesley, MA) . Los datos de enlace se analizan por un análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de competencia de un sitio. Los valores K± para los compuestos de prueba se calculan de los valores IC50 observados y el valores KD del radioligando usando la ecuación Cheng-Prusoff (Cheng Y; PrusoffWH. (1973) Biochemical Pharmacology, 22 (23) : 3099-108) . Los valores ¾ se convierten a los valores pK± para determinar el medio geométrico y los intervalos de confianza a 95%. Estas estadísticas resumidas se convierten luego de nuevo a los valores K¡. para reportar los datos . En este ensayo un valor inferior indica que el compuesto de prueba tiene una afinidad de enlace superior para el receptor probado. El compuesto ejemplificado de esta invención que se prueba en este ensayo, típicamente se encuentra que tiene un valor K± de al menos de alrededor de 300 riM para el receptor muscarínico M3. por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 3 y 6 se encuentra que tienen valores K± de menos de 10 nM. Procedimiento de Prueba de Ensayo C Ensayo de enlace de placa instantánea cAMP de célula completa en líneas de células CHO que expresan heterólogamente los receptores adrenérgicos ß?, ß2 o ß3 Se realizan los ensayos cAMP en un formato de radioinmunoensayo usando el sistema de ensayo de activación de Adenilil Ciclasa de placa instantánea con [12SI] -cAMP (NEN S P004, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) , de conformidad con las instrucciones del fabricante. Para la determinación de la potencia agonista del receptor ß (EC50) , líneas de células CHO-K1 que expresan establemente los receptores adrenérgicos ß1# ß2 o ß3 humanos clonados se hacen crecer hasta casi confluencia en un medio HAM F-12 complementado con FBS al 10% y geneticina (250 µg/mL) . Las células se enjuagan con PBS y se separan en dPBS (solución salina amortiguada en fosfato Dulbecco, sin CaCl2 y MgCl2) que contiene EDTA 2mM o solución Trypsin-EDTA (0.05% tripsina/EDTA 0.53 mM) . Después de contar las células en un contador celular Coulter, las células se peletizan por centrifugación a 1,000 rpm y se vuelven a suspender en solución amortiguadora de estimulación que contiene IBMX (kit PerkinElmer) previamente entibiadas hasta temperatura ambiente a una concentración de 1.6 x 106 hasta 2.8 x 106 células/mL..Alrededor de 60,000 hasta 80,000 células por pozo se usan en este ensayo, los compuestos de prueba (10 mM en DMSO) se diluyen PBS que contiene BSA al 0.1% en Beckman Biomek-2000 y se prueban en 11 diferentes concentraciones en el rango de 100 µ? hasta 1 pM. Las reacciones se incuban durante 10 rninutos 37°C y se detienen por la adición de 100 uL de solución amortiguadora de detección fría que contiene P5I] -cAMP (NEN SMP004, PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA) . La cantidad de cAMP producido (pmol/pozo) se calcula con base en las cuentas observadas de las muestras y los estándares cAMP como se describe en el manual de usuario del fabricante. Los datos se analizan por el análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) con la ecuación sigmoidal. La ecuación Cheng-Prusoff (Cheng Y, and Prusoff WH., Biochemical Pharmacology, 1973,22, 23,3099-108) se usa para calcular los valores EC50. En este ensayo, un valor EC50 inferior indica que el compuesto de prueba tiene una actividad funcional superior en el receptor probado. El compuesto ejemplificado de esta invención que se prueba en este ensayo se encuentra típicamente que tiene un valor ECS0 de menos de alrededor de 300 nM para el receptor adrenérgico ß2. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 3 y 6 se encuentra que tiene valores EC50 de menos de 10 nM. Si se desea, la selectividad del subtipo del receptor para el compuesto de prueba puede calcularse como la relación de EC5o(Pi)/EC50(p2) o EC50 ß3) /ECso (p2) . Típicamente, los compuestos de esta invención demuestran tener una actividad funcional mayor en el receptor adrenérgico ß2 en comparación con el receptor adrenérgico ß? o ß3, esto es ?¾(ß?) o ??50(ß3) típicamente es mayor que ?<¾0(ß2) · Generalmente, los compuestos que tienen selectividad para el receptor adrenérgico ß? sobre los receptores adrenérgicos ß? o ß3 se prefieren; especialmente los compuestos que tienen una selectividad mayor a alrededor de 5; y particular mayor a alrededor de 10. A modo de ejemplo, los compuestos de los ejemplos 3 y 6 tienen relaciones de EC50 (ß?) /EC50 (ß2) mayores a 10. Procedimiento de Prueba de Ensayo D Ensayo funcional del antagonismo para subtipos del receptor muscarínico A. Bloqueo de la inhibición mediada por el agonista de la acumulación cAMP En este ensayo, la potencia funcional del compuesto de prueba se determinar al medir la capacidad del compuesto de prueba para bloquear la inhibición de oxotremorina de la acumulación cAMP mediada por forscolina en células CHO-K1 que expresan el receptor hM2. Los ensayos cAMP se realizan en un formato de radioinmunoensayos usando el sistema de ensayo de activación de adenilil ciclasa de placa instantánea con 125i-cAMP (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, A) , de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células se enjuagan una vez con dPBS y se dejan con solución tripsina-EDTA (0.05% tripsina/0.53 mM EDTA) como se describe en la sección de preparación de membrana y cultivo celular anterior. Las células separadas se lavan 2 veces por centrifugación a 650 x g durante 5 minutos en 50 mL dPBS. El peletizado celular luego se vuelve a suspender en 10 mL dPBS, y las células se cuentan con un contador de partícula doble (Beckman Coulter, Fullerton, CA) . Las células se centrifugan nuevamente a 650 x g durante 5 minutos y se vuelven a suspender en solución amortiguadora de estimulación hasta una concentración de ensayo de 1.6 x 10s - 2.8 x 10s células/mL. El compuesto de prueba se disuelve inicialmente hasta una concentración de 400 µ? en una solución amortiguadora de dilución (dPBS complementado con 1 mg/mL BSA (0. 1%)), y luego se diluye en serie con solución amortiguadora de dilución hasta concentraciones molares finales en el rango desde 100 µ? hasta 0.1 nM. La oxotremorina se diluye de manera similar. Para medir la inhibición de oxotremorino de la actividad de adenilil ciclasa (AC) , se agregan 25 µL de forscolina (25 µ? de concentración final diluid en. dPBS) , 25 µ? de oxotremoriria diluida, y 50 ^ células a los pozos de ensayo agonista. Para medir la capacidad del compuesto de prueba para bloquear la actividad AC que inhibe la oxotremorina, se agregan 25 µ?. de forscolina y oxotremorina (25 µ? y 5 µ? concentraciones finales, respectivamente, diluidas en dPBS) , 25 µ]-. de compuesto de prueba diluido, y SO µ? células a los posos de ensayo restantes . Las reacciones se incuban durante Í0 minutos a 37 °C y se detiene por la adición de 100 µ?_. de solución amortiguadora de detección enfriada en hielo. Las placas se sellan, se incuban durante la noche a temperatura ambiente y se cuentan la mañana siguiente en un contador de escintilación liquido PerkinElmer TopCount (PerkinElmer Inc., ellesley, MA) . La cantidad de cAMP producido (pmol/pozo) se calcula con base en las cuentas observadas por las muestras y los estándares c¾MP, como se describe en el manual de usuario del fabricante. Los datos se analizan por el análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando la ecuación de competencia de un sitio, de regresión no lineal. La ecuación Cheng-Prusoff se usa para calcular el i; usando el EC50 de la curva de respuesta a la concentración de oxotremorina y la concentración de ensayo de oxotremorina como el D y [L] , respectivamente.
En este ensayo, un valor ¾ inferior indica que el compuesto de prueba tiene una actividad funcional superior en el receptor probado. El compuesto ejemplificado de esta invención que es probó en este ensayo típicamente se encuentra que tiene un valor ¾ de menos de alrededor de 300 nM para bloqueo de la inhibición de oxotremorina o la acumulación cAMP mediada por forscolxna en células CHO-KL que expresan el receptor hM2. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 3 se encuentra que tiene un valor Ki de menos de 10 nM. B. Bloqueo del enlace [35S] GTPyS mediado por agonista En un segundo ensayo funcional, la potencia funcional de los compuestos de prueba puede determinarse al medir la capacidad de los compuestos para bloquear el enlace [35S] GTPyS estimulado por oxotremorina en celular CHO-K1 que expresan el receptor hM2. Al momento de usar, las membranas congeladas se descongelan y luego se diluyen en solución amortiguadora de ensayo hasta una concentración de tejido objetivo final 5-10 µg proteína por pozo. Las membranas se homogenizan brevemente usando un disruptor de tejido Polytron PT-2100 y luego se agregan a las placas de ensayo. El valor EC50 (concentración efectiva para un 90% de respuesta máxima) para la estimulación del enlace [35S] GTPyS por el agonista de oxotremorina se determina en cada experimento.
Para determinar la capacidad del compuesto de prueba para inhibir el enlace [35S] GTPyS estimulado por oxotremorina, se agrega lo siguiente a cada pozo de placas de 96 pozos: 25 µ?? de solución amortiguadora de ensayo con [35S] GTPyS (0.4nM), 25 µ?, de oxotremorina (EC90) y GDP (3uM) , 25 µ?. de compuesto de prueba diluido y 25 de membranas de células CHO que expresan el receptor h 2. Las placas de ensayo se incuban entonces a 37°C durante 60 minutos. Estas placas de ensayo se filtran sobre filtros GF/B previamente tratados con BSA al 1% usando el cosechador de 96 pozos PerkinElmer 96. Las placas se enjuagan con solución amortiguadora de lavado enfriada en hielo por 3 x 3 segundos y luego se secan al vacío o en aire. Se agrega líquido de escintilación Microscint-20 (50 µL) a cada pozo y cada placa se sella y la radioactividad se cuenta en un Topcounter (PerkinElmer) . Los datos se analizan por el análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando la ecuación de competencia en un sitio, de regresión no lineal. La ecuación Cheng-Prusoff se usa para calcular el Ki( usando los valores IC50 de la curva de respuesta de la concentración para el compuesto de prueba y la concentración de oxotremorina en el ensayo como el KD y [L] , concentración de ligando, respectivamente .
En este ensayo un valor K± inferior indica que el compuesto de prueba tiene una actividad funcional superior en el receptor probado. El compuesto ejemplificado de esta invención que se probó en este ensayo típicamente se encuentra que tiene un valor Ki de menos de alrededor de 300 nM para bloqueo de enlace [35S] GTPyS estimulado por oxotremorina en células CHO-Kl que expresan el receptor hM2. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 3 se encontró que tiene un valor K± de menos de 10 nM. C. Bloqueo de la liberación de calcio mediada por agonista por medio de ensayos FLIP Los subtipos del receptor muscarínico (receptores Mx, M3 y M5) , que se acoplan a proteínas Gg, activan la trayectoria de la fosfolipasa C(PLC) usando el enlace de agonista al receptor. Como resultado, se activa el difosfato de fosfatil inositol que hidroliza PLC activado (PIP2) para diacilglicerol (DAG) y fosfatidil-1, 4 , 5-trifosfato (IP3) , que nuevo genera la liberación de calcio de los almacenes intracelulares, esto es retículo endoplásmico y sarcoplásmico. El ensayo FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) capitaliza en este incremento en el calcio intracelular al usar un pigmento sensible al calcio (Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR) que se hace fluorescente cuando libera enlaces de calcio. Este evento fluorescente se mide en tiempo real por el FLIPR, que detecta el cambio en la fluorescencia de una monocapa de células clonadas con receptores M2 y M3, y M5 de chimpancé. La potencia antagonista puede determinarse por la . -capacidad de la antagonistas para inhibir el incremento mediado por el agonista en el calcio intracelular.
Los ensayos de estimulación de calcio FLIPR, células CHO que expresan los receptores hMlt hM3 y cM5 se siembran, en placas FLIPR de 96 pozos la noche anterior al ensayo dado. Las células sembradas se lavan 2 veces por Cellwash (MTX Labsystems, Inc.) con solución amortiguadora FLIPR (HEPES 10 mM, pH 7.4, cloruro de calcio 2 mM, probenecida 2.5 mM en solución salina amortiguada Hank (HBSS) sin calcio y magnesio) para remover el medio de crecimiento y dejar 50 µL/ ozo de solución amortiguadora FLIPR. Las células se incuban luego con 50 µL/ ozo de FLU0-4AM 4 µ? (se hace una solución 2X) durante 40 minutos a 37°C, dióxido de carbono al 5%. Después del periodo de incubación de pigmento, las células se lavan 2 veces con solución amortiguadora FLIPR dejando un volumen final de 50 µL/pozo. Para determinar la potencia antagonista, la estimulación dependiente de la dosis de la liberación de Ca2+ intracelular para oxotremorina se determina primero de ' manera que la potencia antagonista puede después medirse contra la estimulación de oxotremorina a una concentración EC90. las células se incuban primero con solución amortiguadora de dilución de compuestos durante 20 minutos, seguido por la adición de agonista, que se realiza por el FLIPR. Un valor EC90 para la oxotremorina se genera de conformidad con el método detallado en la medición de FLIPR y la sección de reducción de datos abajo en conjunto con la fórmula ECF= ( (F/100-F) Al/H) *EC50. Una concentración de oxotremorina de 3 x ECF se prepara en placas de estimulación de manera que la concentración EC90 de oxotremorina se agrega a cada pozo en las placas de ensayo de inhibición antagonista. Los parámetros usados para el FLIPR son: longitud expuesta de 0.4 segundos, fuerza de láser de 0.5 voltios, longitud de onda de excitación de 488 mn, y longitud de onda de emisión 550 nm. La línea base se determina al medir el cambio en la fluorescencia durante 10 segundos antes de la adición del agonista. Después de la estimulación del agonista, el FLIPR mide continuamente el cambio de fluorescencia cada 0.5 hasta 1 segundo durante 1.5 minutos para capturar el cambio de fluorescencia máxima. El cambio de fluorescencia se expresa como la fluorescencia máxima menos la fluorescencia de la línea base para cada pozo. Los datos puros se analizan contra el logaritmo de la concentración de fármaco por regresión no lineal con GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo en construcción para la respuesta de dosis sigmoidal. Los valores K antagonistas se determinan por Prism usando el valor EC50 de oxotremorina como el KD y el EC90 de oxotremorina para la concentración de ligando de conformidad con la ecuación Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff, 1973) . En este ensayo, un valor ¾ indica que el compuesto de prueba tiene una actividad funcional superior en el receptor probado. El compuesto ejemplificado de esta invención que se probó en este ensayo se encuentra típicamente que tiene un valor Ki de menos de alrededor de 300 nM para bloquear la liberación de calcio mediada por agonista en células CHO que expresan establemente los receptores huMi, hM3 y cM5. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 3 se encontró que tiene un valor Ki de menos de 10 nM para los receptores hMx, hM3 y cM5. Procedimiento de Prueba de Ensayo E Ensayo de placa instantánea cAMP de célula completa con línea de célula epitelial de pulmón que expresa endógenamente el receptor adrenérgico ß2. Para la determinación de las potencies y eficacias agonistas (actividades intrínsecas) en un línea celular que expresa niveles endógenos del receptor adrenérgico ß2, se usó una línea de célula epitelial de pulmón humano (BEAS-2B) (ATCC CRL-9609, American Type Culture Collection, Manassas, VA) (January B, et al,, British Jounzal of Pharmacology, 1998, 123, 4, 701-11) . Las células se hacen crecer hasta una confluencia de 75-90% en un medio libre de suero, completo (LHC-9 MEDIUM que contiene epinefrina y ácido retinoico, catalogo # 181-500, Biosource International, Camarillo, CA) . El día anterior del ensayo el medio se une a LHC-8 (sin epinefrina o ácido retinoico, catalogo # 141-500, Biosource International, Camarillo, CA) . Se realizan ensayos cAMP en el formato de radioinmunoensayo usando el sistema de ensayo de activación de adenilil ciclasa de placa instantánea con [125I]-cAMP (NEN SMP004, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) , de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El día del ensayo, las células se enjuagan con PBS, se levantan por raspado con EDTA 5 i* en PBS, y se cuentan. Las células se peletizan por centrifugación a 1,000 rpm y se vuelven a suspender en solución amortiguadora de estimulación previamente entibiada hasta 37°C a una concentración final de 600,000 células/mL. Las células se usan a una concentración final de 100,000 hasta 120,000 células/pozo en este ensayo. Los compuestos de prueba se diluyen en serie en solución amortiguadora de ensayo (Tris/HCl 75 mM pH 7.4 a 25°C, MgCl2 12.5 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0.2%) en Beckman Biomek-2000. Los compuestos de pruebas se prueban en el ensayo a 11 diferentes concentraciones, en el rango desde 10 µ? hasta 10 µ?. Las reacciones se incuban durante 10 minutos a 37°C y se detienen por la adición de 100 µL de solución amortiguadora de detección enfriada en hielo. Las placas se sellan, se incuban durante la noche 4°C y se cuentan la mañana siguiente en un contador de escintilación Topcount (Packard BioScience Co. , Meriden, CT) . La cantidad de cAMP producida por mL de reacción se calcula con base en las cuentas observadas para las muestras y los estándares cAMP, como se describe en el manual del usuario del fabricante. Los datos se analizan por el análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de 4 parámetros para la respuesta a dosis sigmoidal . En este ensayo, un valor EC50 inferior indica que el compuesto de prueba tiene una actividad funcional superior en el receptor probado. El compuesto ejemplificado de esta invención que se prueba en este ensayo típicamente se encuentra que tiene un valor EC50 de menos de alrededor de 300 nM para el receptor adrenérgico ß2. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 3 y 6 se encuentran que tiene valores de menos 10 nM. Si se desea, la eficacia del compuesto de prueba (% Eff) se calcula a partir de la relación del Emax observado (parte superior de la curva fijada TOP) y la respuesta máxima obtenida para la curva de respuesta de dosis de isoproterenol y se expresa como % Eff con relación a isoproterenol. Los compuestos ejemplificados de esta invención probados en este ensayo típicamente demuestran un % Eff mayor que alrededor de 40.
Procedimiento de Prueba de Ensayo F Duración de la broncoprotección en modelos de conejillos de indias de broncoconstricción inducida por histamina o inducida por acetilcolina Estos ensayos in vivo se usaron para evaluar los efectos broncoprotectores de los compuestos de prueba que exhiben una actividad tanto agonista del receptor muscarinico como agonista del receptor adrenérgico ß2. Para aislar la actividad antagonista muscarinico en el modelo de broncoconstricción inducida por acetilcolina los animales se les administra propanol, un compuesto que bloquea la actividad del receptor ß, antes de la administración de acetilcolina. La duración de la broncoprotección en el modelo de bronconconstricción inducida por histamina refleja la actividad agonista del receptor adrenérgico ß2· Grupos de 6 conejillos de indias machos (Duncan-Hartley (HsdPoc: DH) Harían, Madison, WI) que pesan entre 250 y 350 g se identificaron individualmente por tarjetas en las jaulas.
A través del estudio, los animales se permite que accedan a alimento y agua ad libitum. Los compuestos de prueba se administran por medio de inhalación durante 10 minutos en una cámara de dosis de exposición de cuerpo completo (R&S Molds, San Carlos, CA) . Las cámaras de dosificación se configuran de manera que un aerosol se administra simultáneamente a 6 cámaras individuales de un múltiple central. Los conejillos de indias se exponen a un aerosol de un compuesto de prueba o vehículo (WFI) . Estos aerosoles se generan de soluciones acuosas usando un · conjunto nebulizador LC Star (Modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) manejado por una mezcla de gases (C02=5%, 02=21 % y N2= 74%) a una presión de 22 psi (15.466 Kg/cm2) . El flujo de gas a través del nebulizador en esta presión operativa fue de aproximadamente 3 L/minuto. Los aerosoles generados se conducen en las cámaras por presión positiva. No se usa aire de dilución durante la administración de soluciones en aerosol. Durante los 10 minutos de nebulización, se nebulizan aproximadamente 1.8 mL de solución. Este valor se mide gravimétricamente al comparar los pesos de la nebulización previa y posterior del nebulizador rellenado. Los efectos broncoprotectores de los compuestos de prueba administrados por medio de inhalación se evalúan usando la pletismografía de cuerpo completa a 1.5, 24,48 y 72 horas después de la dosis . Cuarenta y cinco minutos antes del inicio de la evaluación pulmonar, cada conejillo de indias se anestesió con una inyección intramuscular de cetamina (43.75 mg/kg) , xilazina (3.50 mg/kg) y acepromazina (1.05 mg/kg). Después de que se afeitó el sitio quirúrgico y se limpió con alcohol al 70%, se hace una incisión de línea media de 2-3 cm del aspecto ventral del cuello. Luego, se aisla la vena yugular y se hace una cánula con una catéter de polietileno relleno con solución salina (PE-50, Becton Dickinson, Sparks, D) para permitir las infusiones intravenosas de acetilcolina (Ach) o histamina solución salina. La traquea se saca entonces y se hace una cánula con un tubo de teflón 14G (# NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL) . Si se requiere, mantiene anestesia por inyecciones intramusculares adicionales de la mezcla anestésica anteriormente mencionadas. La profundidad de la anestesia se monitorea y ajusta si el animal responde a pinchazos de su pata o si la relación de respiración fue mayor que 100 exhalaciones/minuto. Una vez que se completan las canulacíones , el animal se coloca en un pletismógrafo (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc. , 'Sharon, CT) y una cánula de presión esofagal (PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) se inserta para medir la presión de conducción pulmonar (presión) . El tubo de tráquea de teflón se enlaza a la apertura del pletismógrafo para permitir que el conejillo de indias respire aire de la habitación desde el exterior de la cámara. La cámara se sella entonces . Una lámpara de calentamiento se usa para mantener la temperatura corporal y los pulmones de los conej illos de indias se inflan 3 veces con 4 mL de aire usando una jeringa de calibración de 10 mL (#5520 Series, Hans Rudolph, Kansas City, MO) para asegurar que las vías respiratorias inferiores no se colapsen y que el animal no sufra de hiperventilación.
Una vez que se determina que los valores de línea base están dentro del rango de 0.3-0. 9 mL/cm H20 para completarse y dentro del rango de 0.1-0.199 cm H20/mL por segundo para resistencia, se inicia la evaluación pulmonar. Un programa de computadora de medición pulmonar Buxco permite lá colección y derivación de valores pulmonares. Arrancando este programa, inicia el protocolo experimental y la colección de datos . Los cambios en el volumen durante el tiempo que se presentan con el pletismógrafo con cada exhalación se miden por medio de un transductor de presión Buxco. Al integrar esta señal durante el tiempo, se calcula una medición de flujo para cada aliento. Esta señal, junto con los cambios de presión de conducción pulmonar, que se colectan usando el transductor de presión Sensym (#TRD4100) , se conectan por medio de un preamplificador Buxco (MAX 2270) a una interfase de colección de datos (#'s SFT3400 y SFT3813) . Todos los otros parámetros pulmonares se derivan de estas dos entradas . Los valores de línea base se colectan durante 5 minutos, después de cuyo tiempo los conejillos de indias se enfrentan con Ach o histamina. Cuando se evalúa los efectos antagonistas muscarírftcos se administra propanolol (5 mg/Kg, iv) (Sigma-Aldrich, St . Louis, MO) 15 minutos antes de enfrentar con Ach. El Ach (Sigma-Aldrich, St . Louis, MO) (0.1 mg/mL) se infusiona intravenosamente durante 1 minuto de una bomba de j eringa (sp210iw, World Precisión Instruments , Inc . , Sarasota, FL) a las siguientes dosis y tiempos prescritos del inicio del experimentos: 1.9 ug/itiinuto a 5 niinutos, 3.8 µg/minuto a 10 minutos, 7.5 g/ndnuto a 15 minutos, 15.0 µg/I??inuto a 20 minutos, 30 g/minuto a 25 minutos y 60 g/minuto a 30 minutos . Alternativamente, la broncoproteccion de los compuestos de prueba se evalúa en el modelo de enfrentamiento de acetilcolina sin pre-tratamiento con un compuesto bloqueador de beta. Cuando se evalúa los efectos agonistas del receptor (¾ de los compuestos de prueba, se infusiona stamina (25 g/mL) (Sigma-Aldrich, St. Louis, 0) intravenosamente durante 1 minuto de una bomba de jeringa a las siguientes dosis y tiempos prescritos del inicio del experimento: 0.5 pg/minuto a 5 minutos, 0.9 pg/triinuto a 10 minutos, 1.9 g/minuto a 15 minutos, 3.8 pg/minuto a 20 minutos, 7.5 pg/minuto a 25 ininutos y 15 g/iriinuto a 30 minutos. Si la resistencia o sumisión con regresan a los valores de línea base 3 minutos después de cada dosis de Ach o histamina, los pulmones de conej illos de indias se inflan 3 veces con 4 mL de aire de una j eringa de calibración de 10 mL . Los parámetros pulmonares registrados incluyen la frecuencia de respiración (exhalaciones/minuto) , sumisión (mL/cm H20) y resistencia pulmonar ( cm H20/mL por segundo) . Una vez que las mediciones de función pulmonar y se completan al minuto 35 de este protocolo , el conej illo de indias se remueve del pletismógrafo y se le realiza la eutanasia por asfixia con dióxido de carbono. Los datos se evalúan en una de dos formas: (a) la resistencia pulmonar (RL, cm H20/mL por segundo) se calcula de la relación de "cambio en la presión" a "el cambio en el flujo". La respuesta RL a ACh (60 /p?? , IH) se registra en computadora para el vehículo y para los grupos vehículo y compuesto de prueba4 La respuesta ACh media en animales tratados con vehículo, en cada tiempo de pre-tratamiento, se calcula y se usa para computar el porcentaje de inhibición de respuesta Ach, al tiempo de pre-tratamiento correspondiente, en cada dosis de compuesto de prueba. Las curvas de respuesta a la dosis de inhibición para WRL" se colocan con una ecuación lógica de cuatro parámetros usando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para estimar el ID50 broncoprotector (dosis requerida para inhibir la respuesta bronconstrictora ACh (60 µg/min) por 50%) . La ecuación usada fue como sigue: Y = Min + (Max-Min)/(l + ioítlog ?8°-?> .HiiiBiope> ) donde X es el logaritmo de la dosis, Y es la respuesta (% de inhibición de incremento inducido por ACh en RL) . Y inicia a Min y se enfoca asimtomátreamente para Max con una forma sigmoidal . (b) La cantidad PD2, que se define como la cantidad de Ach o histamina necesaria para, causar el doble de la resistencia pulmonar de línea base, se calcula usando los valores de resistencia pulmonar derivados del flujo y la presión sobre un rango de enfrentamiento de Ach o histamina usando la siguiente ecuación (derivada de la ecuación usada para calcular los valores PC20 en el clínico (ver Am. Thoracic Soc, 2000) : D2 =antilog [log C]_+ ] 2- 1 donde: Ca = concentración de Ach o histamina que precede a C2 C2 = concentración de Ach o histamina que resulta en al menos un incremento de 2 veces en la resistencia pulmonar (¾) R0 = valor RL de línea base Ri= valor RL después de C2 R2 = valor RL después de C2 . El análisis estadístico de los datos se realizó usando la prueba Students de dos extremidades. El valor A P <0.05 se considera importante. Los compuestos ejemplificados de esta invención que se probaron en este ensayo producen típicamente un efecto broncoprotector dependiente de la dosis contra la broncoconstricción inducida por MCh y la broncoconstricción inducida por His. Generalmente, los compuestos de prueba tienen una potencia (ID50 a 1.5 h después de la dosis) de menos de alrededor de 300 g/mL para la bronconstricción inducida Ach y menos de alrededor de 300 g/mL para la broncoconstricción inducida por His en este ensayo generalmente se prefieren. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 3 y 6 se encuentra que tienen un ID50 de menos de alrededor de 100 para la broncoconstricción inducida por Ach y un ID50 de menos de alrededor de 100 µ /t??> para la broncoconstricción inducida por His a 1.5 horas depuse de la dosis. Adicionalmente, los compuestos de prueba tienen una duración (PD ??/2) de actividad brocoprotectora de al menos de 24 horas en este ensayo generalmente se prefieren a modo de ejemplo, los compuestos de los ejemplos 3 y 6 se encontraron que tienen un PD Ti/2 de al menos de alrededor de 24 horas después de la dosis. Procedimiento de Prueba del Eensayo G Modelo Einthoven para medir los cambios en la ventilación en conejillos de indias La actividad broncodilatadora de los compuestos de prueba se evalúa en un modelo de conejillo de indias anestesiado (el modelo Einthoven) , que usa presión de ventilación con una medición circundante de la resistencia de las vías respiratorias. Ver, por ejemplo, Einthoven (1982) Pfugers Arch. 51: 367-445; and Mohammed et al. (2000) Pulm Pharmacol Ther. 13(6): 287-92. En este modelo, la actividad agonista ß2 y antagonista muscarinico se evalúa al determinar los efectos protectores contra la bronco construcción inducida por metalocolina (MCh) e histamina (His) .. Este ensayo se conduce usando conejillos de indias Duncan-Hartley (Harían, Indianápoíis , IN) , que pesan entre 300 y 400 g. El compuesto o vehículo de prueba (esto es, agua estéril) se dosifica por inhalación (IH) durante un periodo de tiempo de 10 minutos en una cámara de dosificación de exposición de cuerpo completo (R+S Molds, San Carlos, CA) usando 5 mi de solución de dosificación. Los animales, se exponen a un aerosol, que se genera de un conjunto nebulizador LC Star (Modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc., Midlothian, VA) conducido por un vio mezclado de una mezcla de gases (5% de C02; 21% de 02; y 74% de N2) a una presión de 22 psi (1.5466 kg/cm2) . La función pulmonar se evalúa en varios puntos de tiempo después de la dosificación de inhalación. Cuarenta y cinco minutos antes del inicio de la evaluación de función pulmonar, se anestesian los conejillos de indias con una inyección intramuscular (IM) de una mezcla de cetamina (13.7 mg/kg/xilazina (3.5 mg/kg) /acepromazina (1.05 mg/kg) . Una dosis complementaria de esta mezcla (50% de la dosis inicial) se administra como sea necesario. La vena yugular y la arteria carótida se aislan y se hacen en cánula con catéteres de polietileno rellenos de solución salina microretano y PE-50, respectivamente Beckton Dickinson, Sparks, MD) . La arteria carótida se conecta a un transductor de presión para permitir la medición de la presión sanguínea y la cánula de la vena yugular se usa para la inyección IV de ya sea MCh o His . La traquea se disecta entonces y se hacen en cánula con una aguja 14G (#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL) . Una vez que las canulaciones están completas, los conejillos de indias se ventilan usando un respirador (Modelo 683, Harvard Apparatus, Inc., MA) colocado a un volumen de golpe de 1 ml/100 g peso corporal pero que no excede 2.5 mi de volumen, y a una velocidad de 100 strokes por minuto. La presión de ventilación (VP) se mide en la cánula traqueal usando un transductor Biopac que se conecta a un preamplificador Biopac (TSD 137C) . La temperatura corporal se mantiene a 37°C usando una almohadilla de calentamiento. Antes de iniciar la colección de datos, se administra pentobarbital (25 g/kg) de forma intraperitonal (IP) para suprimir la respiración espontánea y obtener una línea base estable . Los cambios en VP se registran en una interfase de colección de datos Biopac Windows . Los valores de línea base se conectan por al menos 5 minutos, después de cuyo tiempo los conejillos de indias se enfrentan IV no acumulativo con dosis incrementada dos veces del broncoconstrictor (MCh o His) . Cuando MCh se usa como el agente broncoconstrictor, los animales se tratan previamente con propranol (5 mg/kg, IV) para aislar los efectos antimuscarínicos del compuesto de prueba. Los cambios en VP se registran usando el software de colección de datos de conocimiento (Santa Barbara, CA) . Después de que se completa el estudio, los animales se les realiza la eutanasia. El cambio en VP se mide en cm de agua. El cambio en VP (cm H20) = a presión pico (después del enfrentamiento con el bronconstrictor) - presión de línea base pico. La curva de respuesta a la dosis para MCh o His se establece hasta una ecuación lógica de 4 parámetros usando el GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San diego, California) . La ecuación usada fue como sigue: Y = Min + (Max-Min)/(1+10 ( (log ID50"X> *Hillsl°Pe> ) donde X es el logaritmo de dosis, Y es la respuesta. Y inicia a Min y enfoca sintomáticamente a Max con una forma sigmoidal . El porcentaje de inhibición de la respuesta broncoconstrictora a una dosis submáxima de MCh o His se calcula en cada dosis del compuesto de prueba usando la siguiente ecuación: % de inhibición de respuesta = 100 ( (presión pico (después del enfrentamiento al broncoconstrictor, tratado) - presión de línea base pico (tratado) *100%/ (presión pico (después del enfrentamiento el broncoconstrictor, agua) - presión de línea base pico (agua) ) . Las curvas de inhibición se establecen usando la ecuación lógica de 4 parámetros del software GraphPad. El ID50 (dosis requerida para producir el 50% de inhibición de la respuesta, broncoconstrictora) y Emax (inhibición máxima) también se estiman donde sea apropiado. La magnitud de la broncoprotección a diferentes puntos de tiempo después de la inhalación el compuestos de prueba se usa para estimar la vida media farmacodinámica (PD Tx/2) . La PD Ti 2 se determina usando una colocación de regresión no lineal usando una ecuación de deterioro exponencial de una fase (GraphPad Prism, Versión 4.00) : Y = Span*exp (-K*X) + Plateau; Starts at Span + Plateau y que decae al Plateau con una constante de relación . El PD Ti 2 = 0.69/K. El Plateau se contrae al 0. Los compuestos ejemplificados de esta invención que se probaron en este ensayo producen típicamente un efecto broncoprotector dependiente de la dosis contra la broncoconstricción inducida por Ch y la broncoconstricción inducida por His . Generalmente, los compuestos de prueba tienen un ID50 de menos de alrededor de 300 µg/ml para la broncoconstricción inducida por MCh y un ID50 de menos de alrededor de 300 para la broncoconstricción inducida por His a 1.5 horas después de la dosis en este ensayo se prefieren. Adicionalmente, los compuestos de prueba que tienen una duración (PD ??/2) de actividad broncoprotectora de al menos alrededor de 24 horas en este ensayo se prefieren generalmente . Procedimiento de Prueba de Ensayo H Ensayo de salivación de conejillos de indias por inhalación Se aclimatan conejillos de indias (Charles River, ilminton, MA) que pesan 200-350 g a la colonia de conejillos de indias en alojamiento por al menos 3 días después de llegar. El compuesto de prueba o vehículo se dosifica por inhalación (IH) por un periodo de tiempo de 10 minutos en una cámara de dosis de forma de pastel (R+S olds, San Carlos, CA) . Las soluciones de prueba se disuelven en agua estéril y se adritLnistran usando un nebulizador relleno con 5.0 mi de solución de dosificación. Los conejillos de indias se mantienen en la cámara de inhalación por 30 minutos. Durante este tiempo, los conejillos de indias se les restringe a un área de aproximadamente 110 cm2. Este espacio fue adecuado para que los animales giren libremente, se reacomoden ellos mismos, y se permitan se les atiendan. Después de 20 minutos de aclimatación, los conejillos de indias se exponen a un aerosol generado de un conjunto nebulizador LS Star (Modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. dlothian, VA) conducido por aire del lugar a una presión de 22 psi (1.5466 kg/cm2) . Una vez completada la nebulización, los conejillos de indias se evalúan a 1.5, 6, 12, 24, 48 ó 74 horas después del tratamiento.
Se anestesian los conej illos de indias 1 hora antes de probar con una inyección intramuscular (IM) de una mezcla de cetamina 43 . 75 mg/kg, xilazina 3 . 5 mg/kg, y acepromazina 1 . 05 mg/kg a un volumen de 0 . 88 ml/kg . Los animales se colocan en' el lado ventral en una manta de calentamiento ( 37 °C) a una inclinación de 20 ° con su cabeza en una curva descendente . Se inserta una almohadilla de aguja de 4-ply 2 x 2 pulgadas (Üh-Gauze-General-que usa esponjas, Johnson and Johnson, Arlington, TX) en la boca de los conejillos de india. Cinco nmiutos después, se administra policarpina agonista muscarinica (3.0 mg/kg, s.c. ) y la almohadilla de agujas se saca inmediatamente y se reemplaza por una nueva almohadilla de aguja previamente pesada. Se conecta la saliva por 10 minutos, en cuyo la almohadilla se pesa y la diferencia entre el peso registrado determina la cantidad de saliva acumulada (en mg) . La cantidad media de saliva conectada por los animales que reciben el vehículo y cada dosis del compuesto de prueba se calcula. El grupo de vehículo medio se considera que es 100% de salivación. Los resultados se calculan usando los resultados medios (n=3 o mayor) . Los intervalos de confianza (95%) se calculan para cada dosis en cada punto de tiempo usando el ANOV7A de dos vías . Este modelo es una versión modificada del procedimiento descrito en Rechter, "Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivation" Ata Pharmacol Toxicol , 1996 , 24 : 243-254 . El peso medio de la saliva en los animales tratados con el vehículo, en cada tiempo de pretratamiento , se calcula y usa para computar el % de inhibición de salivación, en el correspondiente tiempo de pretratamiento en cada dosis. Los datos de respuesta a la dosis de inhibición se colocan en una ecuación .lógica de 4 parámetros usando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para estimar el ID50 anti-sialagogo (dosis requerida para inhibir el 50% de salivación evocada por pilocarpina) . La ecuación usada fue como sigue: Y = Min + (Max-Min)/(1 + 10 < üog IDSO-X) *HiiisioPe) } donde x es el logaritmo, Y es la respuesta (% de inhibición de salivación) . Y inicia en Min y enfoca sintomáticamente a Max cono una forma sigmoidal. La relación del ID50 anti-sialagogo para el ID50 broncoprotector se usa para computar el índice selectivo de pulmón aparente del compuesto de prueba. Generalmente, los compuestos tienen un índice de selectividad de pulmón a aparente mayor a alrededor de 5 se prefieren. En este ensayo, el compuesto del ejemplo 3 que tiene un índice de selectividad de pulmón aparente mayor a 5. Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a los aspectos específicos o modalidades de la misma, se entenderá por aquellos de habilidad en el arte que pueden hacerse varios cambios o equivalentes pueden substituirse sin salirse del espíritu y alcance real de la invención. Adicionalmente , a la extensión permitida por el estatus de patente aplicable y regulaciones, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente solicitadas en la presente se incorporan por ello para referencia en su totalidad en la misma extensión como si cada documento se incorporara individualmente para referencia en la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la Fórmula I: I caracterizado porque: a es 0 ó un entero desde 1 hasta 3 ; cada R1 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -0Rla, -C(0)ORlb, -SRlc, - S(0)Rld, -S(0)2Rle y NRlfRlg; cada uno de Rla, Rl , Rlc, Rld, Rle, Rlf y Rlg es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenil- alquilo (1-4C) ; b es 0 ó un entero desde 1 hasta 3 ; cada R2 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -0R2a, -C(0)0R2 , -SR2c, - S(0)R2d, -S(0)2R2e y -NR2fR2g. cada uno de R2a, Rb, R2c, R2d, R2e, R2f y R2g es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenil- (1-4C) alquilo; W está enlazado a la posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina y representa 0 O NW ; Wa es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; c es 0 ó un entero desde 1 hasta 4 ; cada R3 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -OR3a, -C(0)0R3b, -SR3°, -S(0)R3d, -S(0)2R3e y -NR3fR39; o dos grupos R3 están unidos para formar alquileno (1-3C) , alquenileno (2-3C) u oxiran-2 , 3 -diilo; cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R3g es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R4 es un grupo divalente de la fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4b) f-Q- (R4C) g- (A2) h- (R4d) L- en donde d, e, f, g, h e i son cada uno independientemente seleccionados de 0 y 1; R4a, R4h, R4c y R4d son cada uno independientemente seleccionados de alquileno (1-10C) , alquenileno (2-10C) y alquinileno (2-10C) , en donde cada grupo alquileno, alquenileno o alguinileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , fluoro, hidroxi, fenilo y f enil-alquilo (1-4C) ; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquileno (3-7C) , arileno (6-10C) , -O-arileno (6-10C) , arileno (6-10C) -O- , heteroarileno (2-9C) , -O-heteroarileno (2-9C) , heteroarileno ( 2 -90.) -O- y heterocxcleno (3 - 6C) , en donde cada cicloalquileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) , y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocxcleno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo (1-4C) , -S (O) -alquilo (1-4C) , -S(0)2-alquilo(l-4C) , -C(O) 0alquilo(l-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trif luorometoxi ; Q es seleccionado de un enlace, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Qa)C(0)-f ~C(0)N(Q -, -N(QC) S (O) 2-, -S (O) 2N (Qd) - , -N(Qe)C(0)N(Qf)-, -NÍQ^SÍO NÍQ11)-, -OC (O) N (Q1) - , -?(0) C(0)0- y -?(0) ; Qa, Q?, Qc, Qd, Qe, < , C?, Qf\ Q\ G3 y son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (1-6C) , A3 y alquileno (1-4C) -A4, en donde el grupo alquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxi y alcoxi (1-4C) ; o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R4b o R4c al cual están enlazados, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros; A3 y A4 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquilo (3-6C) , arilo (6-10C) , heteroarilo (2-9C) y heterociclilo (3-6C) , en donde cada cicloalquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno para el cual R4 está enlazado, está en el rango desde 4 hasta 16; R5 representa hidrógeno o alquilo (1-4C) ; Re es -NRSaCRsb(0) o -CR6cRsdOR6e y R7 es hidrógeno; o Rs y R7 juntos . forman -NR7aC (O) -CR7b=CR7c- , -CR7d=CR7e-C (O) -NR7f- , -NR7gC (O) -CR7hR7i-CR7jR7k- o -CR7lR7m-CR7nR7o-C (O) -NR7p- ; cada uno de R6a( R6b, R6c, R6d y R6e es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y cada uno de R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h, R7i, R7j , R7k, R71, R7m, R7n, R7° y R7p es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los cuales R4 se enlaza, está en el rango desde 8 hasta 14 . 3 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque el número de átomos contiguo en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los cuales R4 se enlaza es 8 , 9 , 10 u 11 . 4 . El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3 , · caracterizado porque W se enlaza al anillo de piperidina a la posición 4 con respecto al átomo de nitrógeno. 5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque a, b y c son cada uno 0, y V y R5 son ambos hidrógeno. 6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque W representa 0. 7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque R6 es -NHCHO o C¾0H y R7 es hidrógeno; o Rs y R7 juntos forman -NHC (O) -CH=CH- , CH=CH-C (O) -NH- , -C¾-CH2-C (0) NH- o -NHC (O) -CH2-CH2 . 8 . El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7 , caracterizado porque R4 es un grupo divalente de la fórmula: - (R4a) d- donde R4a es alquileno (4 - 10C) . 9 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque R4 es - (CH2) 8 , ~ (CH2) 9 , y ~ (CH2) 10- . 10. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R4 es un grupo di alente de la Fórmula: -(R4a)d-(A2)h-(R4d)i- donde R4a es alquileno (1-10C) ; A2 es arileno ( 6 -10C) o heteroarileno(2-9C) y R4d es alquileno (1-10C) . 11. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R4 es un grupo divalente de la Fórmula: -(R4a)d-Q-(A2)h-(R4d)i- en donde Q es -O- o -N(Qk)-; Qk es hidrógeno o alquilo (1- 3C) ; R4a es alquileno (1-10C) ; A2 es arileno (6-10C) o heteroarileno (2-9C) ; y R4d es alquileno (1-10C) 12. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque Q es N(Qa)C(0)- o -C(0)N(Qb)-. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R4 se selecciona de: O (CH2)m-C- — (CH2)n— en donde m es un entero desde 2 hasta 10; y n es un entero desde 2 hasta 10; con la condición de que m + n es un entero desde 4 hasta 12; en donde o es un entero desde 2 hasta 7 ; y p es un entero desde 1 hasta 6; con la condición de que o + p es un entero desde 3 hasta 8 y en donde el grupo fen-1, 4-ileno está opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo(l-4C) , -S (O) -alquilo (1-4C) , S(0)2-alquilo (1-4C) , -C (O) Oalquilo (1-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi; en donde q es un entero desde 2 hasta 6 ; r es un entero desde 1 hasta 5; y s es un entero desde 1 hasta 5; con la condición de que q + r + s es un entero desde 4 hasta 8; y en donde el grupo fen-1,4-ileno está opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo (1-4C) , -S (O) -alquilo(1-4C) , S (O) 2-alquilo(1-4C) , -C (O) Oalquilo(1-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi; en donde t es un entero desde 2 hasta 10; y u es un entero desde 2 hasta 10; con la condición de que t + u es un entero desde 4 hasta 12; en donde v es un entero desde 2 hasta 7; y es un entero desde 1 hasta 6 ; con la condición de que v + w es un entero desde 3 hasta 8; y en donde el grupo fen-1, 4-ileno está opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo (1-4C) , -S (O) -alquilo (1-4C) , S (O) 2-alquilo (1-4C) , -C (O) Oalquilo (1-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi; y en donde x es un entero desde 2 hasta 6; y es un entero desde 1 hasta 5 ; y z es un entero desde 1 hasta 5; con la condición de que x + y + z es un entero desde 4 hasta 8 ; y en donde el grupo fen-1, 4-ileno está opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo(l-4C) , -S (0) -alquilo (1-4C) , S (0)2-alquilo (1-4C) , C (O) Oalquilo (1-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi . 1 . Un compuesto de la fórmula II : ? en donde W representa O u NWa; Wa es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R4 es un grupo divalente de la fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4b) f-Q- (R4C) g- (A2) h- (R4d) ±- en donde d, e, f, g, h e i son cada uno independientemente seleccionados de 0 y 1; R4a, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente seleccionados de alquileno (1-10C) , alquenileno (2-10C) y alquinileno (2-10C) en donde cada grupo alquileno, alquenileno o alqulnileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , flúor, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo(l-4C) -; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquileno(3-7C) , arileno(6-10C) , -O-arileno(6-10C) , arileno(6-10C)-O-, heteroarileno(2-9C) , -0-heteroarileno(2-9C) , heteroarileno(2-9C) -O- y heterocicleno(3-6C) en donde cada cicloalquileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo(l-4C) , -S (O) -alquilo (1-4C) , -S (O) 2-alquilo (1-4C) , -C (O) Oalquilo (1-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trif luorometilo y trif luorometoxi ; Q es seleccionado de un enlace, -O-, -C(0)0, -OC(O)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Qa)C(0)-, -C(0)N(Q )-, -N (Qc) S (O) 2- , -S(0)2N(Qd)-, -N(Qe)C(0)N(Qf) -, -N (Q3) S (O) 2N (Qh) - , -OCÍOWQ1)- y -N(Qj)C(0)0- y -N (Qk) ; Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Q1, Qj y Qk son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (1-6C) , A3 y alquileno (1-4C) -A4; en donde el grupo alquilo está substituido o · no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de fl or, hidroxi y alcoxi (1-4C) ; o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo Rb o R4c al cual están enlazados, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros; A3 y A4 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquilo (3- 6C) , arilo (6-10C) , heteroarilo (2-9C) y heterociclilo (3-6C) ; en donde cada cicloalquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substxtuyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 subs xtuyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno al cual R4 está enlazado, está en el rango desde 4 hasta 14; o una sal o solvato o estereoisómero f rmacéuticamente aceptable de los mismos . 15. Un compuesto de la Fórmula III: m caracterizado porque W representa O u NW ; W3 es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R4 es un grupo divalente de la fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4 ) f-Q- (R4C) g- (A2) h- (R4d) i- en donde d, e, f, g, h e i son cada uno independientemente seleccionados de 0 y 1; Ra, R4b, Rc y R4d son cada uno independientemente seleccionados de alquileno (1-10C) , alquenileno (2-10C) y alquinileno (2-10C) en donde cada grupo alquileno, alquenileno o alquinileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , flúor, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo (1-4C) - A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquileno (3-7C) , arileno (6-10C) , -O-arileno (6-10C) , arileno ( 6-10C) -O- , heteroarileno (2-9C) , -O-heteroarileno (2-9C) , heteroarileno (2-9C) -O- y heterocicleno (3-6C) ; en donde cada cicloalquileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo(l-4C) , -S (0) -alquilo (1-4C) , -S(0)2-alquilo (1-4C) , -C(0) Oalquilo (1-4C) , carobxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi; Q es seleccionado de un enlace, -O-, -C(0)0, -0C(0)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(QA)C(0)-, -C(0)N(QB)-, -N (QC) S (O) 2- , -S(0)2N(Qd)-, -N(Qe)C(0)N(Qf)-, -N (Qg) S (O) 2N (Qh) - , -OCÍOWQ1)- y -N(Qj)C(0)0- y -N(Qk) ; Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Q\ Qj y Qk son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (1-6C) , A3 y alquileno (1-4C) -A4; en donde el grupo alquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxi y alcoxi (1-4C) ; o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo Rb o R4c al cual están enlazados, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros; A3 y A4 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquilo (3-6C) , arilo (6-10C) , heteroarilo (2-9C) y heterociclilo (3-6C) ; en donde cada cicloalquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno al cual R4 está enlazado, está en el rango desde 4 hasta 14; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. 16. Un compuesto de la Fórmula IV: IV caracterizado porque W representa O u NWa; W es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R4 es un grupo divalente de la fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4b) f-Q- (R4C) g- (A2) h- (R4d) i- en donde d, e, f, g, h e i son cada uno independientemente seleccionados de 0 y 1; R4a, Rb, Rc y R4d son cada uno independientemente seleccionados de alquilen©(1-10C) , alquenileno(2-10C) y alquinileno(2-10C) en donde cada grupo alquileno, alquenileno o alquinileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo(1-4C) , flúor, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo(1-4C) -; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquileno(3-7C) , arileno(6-10C) , -O-arileno(6-10C) , arileno(6-10C)-O-, heteroarileno(2-9C) , -0-heteroarileno(2-9C) , heteroarileno(2-9C) -O- y heterocicleno(3-6C) ; en donde cada cicloalquileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo(1-4C) y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo(1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo (1-4C) , -S (0) -alquilo(1-4C) , -S (O)2-alquilo(1-4C) , -C(0)0alquilo(l-4C) , carobxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi; Q es seleccionado de un enlace, -0-, -C(O)0, -0C(0)-, -S-, -S(0)-, -S(0)a-, -N(QT)C(0)-, -C(0)N(Qp)- -N(Qc)S (0)2-, -S(0)2N(Qd)-, -N(Qe)C(0)N(Qf)-, -N(QF)S(0)JS(C -, -OCÍOjNÍQ1) - y -N(Qj)C(0)0- y -N(Qk); Qa, Qb, Qc, Qdr Qe, Qf, Q9/ Qh, Q1, Qj y Qk son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (1-6C) , A3 y alquileno ( 1-4C) -A4 ; en donde el grupo alquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi y alcoxi (1-4C) ; o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R o R al cual están enlazados, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros; A3 y A4 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquilo(3-6C) , arilo(6-10C) , heteroarilo(2-9C) y heterocicliloU-6C) ; en donde cada cicloalquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo(1-4C) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno al cual R4 está enlazado, está en el rango desde 4 hasta 14; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. 17. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 15 ó 16, caracterizado porque el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno al cual R4 está enlazado, está en el rango desde 8 hasta 14. 18. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 15 ó 16, caracterizado porque el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno al cual R4 está enlazado es 8, 9, 10 u 11. 19. El conpuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 15616, caracterizado porque W representa 0. 20. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 15 ó 16, caracterizado porque R4 es un grupo divalente de la Fórmula: -(R4a)a- donde R4a es alquileno (4-10C) . 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R4 es -(CH2)8-; -(CH2)9- y -(CH2)i0-; 22. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 15 ó 16, caracterizado porque R4 es un grupo divalente de la Fórmula: - (R4a)d- (A2)h- (Rd)i- donde R4a es alquileno (1-10C) ; A2 es arileno (6-10C) o heteroarileno (2-9C) ; y R4d es alquileno (1-10C) . 23. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 15 ó 16, caracterizado porque R4 es un grupo divalente de la Fórmula: - (R4a)d-Q- (A2)h-(R4d) i- en donde Q es -O- o -N(Qk)-; Qk es hidrógeno o alquilo (1-3C) ; R4a es alquileno (1-10C) ; A2 es arileno (6-10C) o heteroarileno (2- 9C) ; y Rd es alquileno (1-10C) . 24. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 15 ó 16, caracterizado porgue Q es -N(Qa)C(0)- o -C(0)N(Qb)-. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R4 se selecciona de: en donde m es un entero desde 2 hasta 10; y n es un entero desde 2 hasta 10; con la condición de que m + n es un entero desde 4 hasta 12 ; —(CH2)0-C-N- —(CH2)P en donde o es un entero desde 2 hasta 7; y p es un entero desde 1 hasta 6; con la condición de que o + p es un entero desde 3 hasta 8; y en donde el grupo fen-1, 4-ileno está opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo (1-4C) , -S(O)-alquilo (1-4C) , S (0) 2-alquilo (1-4C) , -C (O) Oalquilo (1-C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi ; (CH^—C- —(CH2)r—^^>—(CH2), en donde q es un entero desde 2 hasta 6; r es un entero desde 1 hasta 5; y s es un entero desde 1 hasta 5; con la condición de que q + r + s es un entero desde 4 hasta 8; y en donde el grupo fen-1, 4-ileno está opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo(l-4C) , -S (0) -alquilo (1-4C) , S (O) 2-alquilo (1-4C) , C (O) Oalquilo (1-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxx ; en donde t es un entero desde 2 hasta 10; y u es un entero desde 2 hasta 10; con la condición de que t + u es un entero desde 4 hasta 12; en donde v es un entero desde 2 hasta 7; y w es un entero desde 1 hasta 6; con la condición de que v + w es un entero desde 3 hasta 8; y en donde el grupo fen-1, 4-ileno está opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo (1-4C) , -S(O)-alquilo (1-4C) , S (O) 2-alquilo (1-4C) , -C (0) Oalquilo (1-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi ; y donde x es un entero desde 2 hasta 6; y es un entero desde 1 hasta 5 ; y z es un entero desde 1 hasta 5 ; con la condición de que x + y + z es un entero desde 4 hasta 8 ; y en donde el grupo fen-l,4-ileno está opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S- alquilo(l-4C) , -S (O) -alquilo (1-4C) , S (O) 3-alquilo (1-4C) , C (O) Oalquilo (1-4C) , carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi . 25. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 15 ó 16, caracterizado porque R4 se selecciona de: -(CH2)7-; - (CH2)8-; - -(CH2)9-; - (CH2) io- ; -(CH2)ai-; . - (CH2)2C(0)NH(CH2)5-; -(CH2)2N(CH3)C(0) (CH2)5~; - (CH2)2C(0)NH(fen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2)2NHC(0) (fen-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2)2 HC(0)NH(CH2)5-; - (CH2)3NHC(0) H(CH2)5- - (CH2) 2C (O) NHCH2 (ciclohex-1,3-ileno) CH2- ; - (CH2)2NHC(0) (ciclopent-1, 3-ileno) -; - (CH2)2NHC(0)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 1- [- (CH2)2C(0) ] (piperidin-4-ilo) (CH2)2-; - (CH2)2NHC(0) (trans-ciclohex-l,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2NHC (0) (cis-ciclopent-1, 3-ileno) - ; - (CH2)2NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 1- [- (CH2)2NHC(0)] (piperidin-4-il) (CH2)2-; -CH2 (fen-l,4-ileno)NH(fen-l,4-ileno) CH2-; - (CH2)2C(0)NHCH2 (fen-1, 3-ileno) CH2-; - (CH2) 2C(0)NHCH2 (pirid-2, 6-ileno) CH2-; - (CH2)2C(0)NH(cis-ciclohex-l,4-ileno) CH2-; - (CH2) 2C (0)NH (trans-ciclohex-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2) 2NHC (0) (cis-ciclopent-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2)2N(CH3) C(O) (fen-1, 3-ileno) CH2-; - (CH2)2N(CH3) C(0) (trans-ciclohex-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2)2C(0)NH(fen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2)2C(0)NH(fen-l,4-ileno)C*H(CH3)- ( (S) -isómero) ; - (CH2)2C(0) H(fen-l,4-ileno) C*H(CH3) - ( (R) -isómero) ; 2- t (S) - (-CH2-] (pirrolidin-l-ilo)C(O) (CH2)4-; 2- [ (S) - (-CH2-] (pirrolidin-l-il) C(O) (fen-1 , 4 -ileno) CH2-; - (CH2)2C(0)NH(4-clorofen-l,3-ileno)CH2-; -CH2 (2-fluorofen-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NH(4-metilfen-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2) 2C (O) NH(6-clorofen-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NH(2-clorofen-l,4-ileno)CH2- ; - (CH2)2C (O) NH (2, 6-diclorofen-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2) 2NHC(0) HCH2 (fen-1, 3-ileno) CH2- ; 4-[-CH2-] (piperidin-l-il) C (O) (fen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)N(CH2CH3) (fen-1, 4-ileno) CH2-;_ 1- [- (CH2)2NHC(0)] (piperidin-4-ilo) - ; - (CH2)2C (O) H (fen-1, 4-ileno) (C¾)2-; - (CH2)2NHC(0) (tien-2, 5-ileno) CH2-; - (CH2)2N(CH3)C(0) (3 -nitrofen-1, -ileno) CH2-; - (CH2) 2N(CH3) C(O) (trans-ciclohex-1, 4-ileno) - ; 1- [-CH2 (2-fluorofen-1, 3-ileno) CH2] (piperidin-4-ilo) -5- [- (CH2)2NHC(0)] (pirid-2-ilo) CH2- ; - (CH2) 2 (fen-1, 4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 3 (tien-2, 5-ileno) (CH2)3-; - (CH2) 2 (fen-l,4-ilen)NH(fen-l, 4-ileno) (CH2)2-; -CH2 (fen-1, 2-ilen)NH(fen-l, -ileno) (CH2) 2-1- [-C¾ (2-fluorofen-1, 3-ilen) CH2] (piperidin-4-ilo) (CH2)2-1- [-CH2 (2-fluorofen-1, 3-ilen) CH2] (piperidin-4-ilo) CH2- ; - (CH2) 2C (O) NH (3-clorofen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NH(2- (CF3O-) fen-1, 4-ileno)CH2-; - (CH2) 3 (fen-1, 3-ilen) NH (fen-1, 4-ileno) (CH2) 2-; - (CH2)2S(0)2NH(CH2)5-; -CH2 (fen-l,3-ilen) H(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)2C(0)NH(2-yodofen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2) 2C (O)NH (2-cloro-5-metoxifen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0).NH(2-cloro-6-raetilfen-l,4-ileno) CH2-; - (C¾)2C(0)NH(CH2)5-; - (CH2) 2N (CH3) S (O) 2 (fen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2)2C(0)NH(2-bromofen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2)3 (fen-l,4-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)3 (fen-l,2-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (C¾)2-; 1- [-CH2(2-fluorofen-l,3-ileno)CH2] (piperidin-4-ilo) (CH2)3-; - (CH2)2C(0)NH(2-metoxifen-l,4-ileno) CH2-; - (CH2)5NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 4-[-(CH2)2-] (piperidin-l-il) (fen-1, 4-ileno) (CH2)2-; - ( CH2 ) 2C (O) NH ( fen-1 , 4 - ileno) CH (CH3 ) CH2 - ; - (CH2)2- (trans-ciclo ex-l,4-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - ( CH2) 2C (O) NH (2 - fluorofen- 1,4- ileno) CH2- ; - (CH2)2 (fen-l,3-ilen)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 2C (O) NH (2 , 5-difluorofen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2)2 HC (O) (fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 1- [-CH2(pirid-2,6-ilen)CH2] (piperidin-4-ilo) CH2- ; - (CH2)3NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)2NH(naft-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)30(fen-l,4-ileno)CH2-; 1- [- (CH2) 3] (piperidin-4-ilo) CH2- ; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il) C(O) (fen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2)3 (fen-1, 4-ileno) NHC (O) (CH2)2-; - (CH2)30(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 2- [- (CH2)2] (bencimidazol-5-ilo) CH2- ; - (CH2)2- (trans-ciclo ex-l,4-ileno)NHC{0) (CH2)2-; - (CH2)2- (trans-ciclohex-l,4-ileno)NHC(0) (CH2)4-; - (CH2)2- (trans-ciclohex-l,4-ileno)NHC(0) (CH2)5-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-ilo) -C(0) (CH2)2-; - (CH2)2NHC(0)NH(fen-l,4-ileno) CH2-; - (CH2)2N(C¾) (CH2)2(cis-ciclohex-l,4-ileno) -; - (CH2) 2C (O) NH (2 , 3,5,6-tetrafluorofen-1,4- ileno) CH2- ; - (CH2) 2C (0) NH (2 , 6-diyodofen-1,4-ileno) CH2- ; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-ilo)C(O) (CH2)3-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-ilo)C(O) (CH2)4-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-ilo)C(O) (CH2)5-; - (CH2)2C(0)NHCH2(fen-l,4-ileno)CH2-; - (CH2)2NHC(0)NHCH2 (fen-1, 4-ileno) C¾-; - (CH2) 2C (0) NH (2-metilfen-1, 4-ileno) CH2- ; 1- [- (CH2)30(fen-l,4-ileno) (CH2)2] (piperidin-4-ilo) CH2- - (CH2)2C(0)NHCH2(fen-l,3-ileno) (CH2)2-; - (CH2)20(fen-l,3-ileno)CH2-; - (CH2)2N(CH3) C(0) CH20(fen-l,4-ileno)CH2- ; - (CH2) 2N (CH3) C (0) CH20 ( fen-1 , 3 -ileno) CH2- ; - (CH2)2N(CH3) C(O) (fur-2, 5-ileno) CH2-; - (CH2) 2N(CH3) C(O) (tien-2,5-ileno)C¾-; - (CH2)20(fen-l,4-ileno)0(CH2)2-; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) HC (O) (fen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) NHC (O) CH20 (fen-1, 2-ileno) C¾ - (C¾) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) NHC (O) CH20 (fen-1, 3-ileno) CH2 - (CH2)2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen)NHC(0) CH20 (fen-1 , 4-ileno) CH2 - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) HC (O) (fur-2, 5-ileno) CH2- ; - (CH2)2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) NHC (O) (tien-2, 5-ileno) CH2-; 4- [- (CH2)2] (piperidin-l-il) C(O) CH20 (fen-1, 2-ileno) CH2- ; 4- [- (CH2) 2] (piperidin-l-il) C (O) CH20 (fen-1, 3-ileno) CH2- ; 4- [- (CH2)2] (piperidin-l-il) C(0)CH20 (fen-1, 4-ileno) CH2-; 4-[-(CH2)2] (piperidini-l-il) C (O) (fur-2, 5-ileno) CH2-,· 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il) C(O) (tien-2 , 5-ileno) CH2- ; - (CH2)2(fen-l,4-ilen)NHC(0) (fen-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2)2(fen-l,4-ilen)NHC(0) (fen-1, 4-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (fen-1, 4-ilen) NHC (O) CH20 (fen-1 , 2-ileno) CH2- ; - (CH2)2 (fen-1, 4-ilen)NHC(0) CH20 (fen-1 , 3-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (fen-1, 4-ilen) NHC (O) CH20 (fen-1, 4-ileno) CH2- - (CH2) 2 (fen-1, 4-ilen) NHC (O) (fur-2, 5-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (fen-1, 4-ilen) NHC (O) (tien-2, 5-ileno) CH2- ; - (CH2) 2 (trans-ciclohex-1, 4-ilen) HC (O) (fen-1, 3-ileno) CH2- ; - (CH2)30 (fen-1, 3-ileno) CH2-; -CH2CH(OH) CH2NH (fen-1, 4-ileno) (CH2)2-; - (CH2) 4NH (fen-1, 4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)2C (O) NH (fen-1, 4-ileno) CH2NHC(0) CH2- ; - (CH2)2C (O) NH (fen-1, 4-ileno) (CH2)2NHC(0) CH2-; - (CH2)2C(0)NHCH2 (trans-ciclohex-1, 4-ileno) CH2-; - (CH2)2 HC(0) (CH2)5-; - (CH2)20(fen-l,3-ileno)0(CH2)2-; - (CH2)20(fen-l,2-ileno)0(CH2)2-; -CH2 (fen-1, 2-ilen) 0(fen-l, 2-ileno) CH2- ; -(CH2)2C(0) H(CH2)6-; - (CH2)3(fen-l,4-ileno) (C¾)3-; - (CH2)3(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)4(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)3 (furan-2,5-ileno) (CH2)3-; - (CH2)2N(CH3)C(0)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; 4-[-(CH2)2] (piperidin-l-il)C(0)NH(fen-l,4-ileno) (CH2)2-; - (CH2)3(fen-lf3-ileno) (CH2)3-; - (CH2) 3 (tetra idrofuran-2 , 5-ileno) (CH2)3-; y - (CH2)20(fen-l,4-ileno)C(0) (CH2)2-. 27. Un compuesto de la Fórmula I: I caracterizado porque: a es 0 ó un entero desde 1 hasta 3 ; cada R1 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalguilo (3-6C) , ciano, halo, -0Rla, -C(0)OR , -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle y NRlfRlg; cada uno de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf y Rlg es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; b es 0 ó un entero desde 1 hasta 3; cada R2 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo(2-4C) , alquinilo(2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -OR2 , -C^OR23, -SR2c, -S(0)R2d, -S(0)2R2e y -NRfR¾; cada uno de R23, a, R2c, R2, R2e, R2f y R2g es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; W está enlazado a la posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina y representa O o W3; a es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; c es 0 ó un entero desde 1 hasta 4; cada R3 es un sustituyente en el átomo de carbono independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo (3 -6C) , ciano, halo, -OR3a, -C(0)OR3b, -SR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3e y -NR3fR3g; cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R3g es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R4 es un grupo divalente de la fórmula: - (R4a) d- (A1) e- (R4b) f-Q- (R4c) g- (A2) h- (R4d) A- en donde d, e, f, g, h e i son cada uno independientemente seleccionados de 0 y 1; R4a, R4b, R4c y R4d son cada uno independientemente seleccionados de alquileno(l-lOC) , alquenileno(2-10C) y alquinileno(2-10C) , en donde cada grupo alquileno, alquenileno o alquinileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , fluoro, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo(l-4C) ; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquileno(3-7C) , arileno (6-10C) , heteroarileno(2-9C) , y heterocicleno(3-6C) , en donde cada cicloalquileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) , y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) . Q es seleccionado de un enlace, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(Qa)C(0)-, -C(0)N(Qb)-, -N (Qc) S (O) 2- , -S(0)2N(Qd) -, -N(Qe)C(0)N(Qf) -, -N (Q9) S (O) 2N (Qh) - , -OCÍC NÍQ1)- y -N(Qj)C(0)0-; Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Q3/ Qh, Q1 y Qd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (1-6C) , A3 y alquileno ( 1-4C) -A4 , en donde el grupo alquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi y alcoxi (1-4C) ; o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R4b o R4c al cual están enlazados, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros; A3 y A4 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquilo(3-6C) , arilo (6-10C) , heteroarilo (2-9C) y heterociclilo (3-6C) ; en donde cada cicloalquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno para el cual R4 está enlazado, está en el rango desde 8 hasta 14; R5 representa hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R6 es -NRSCRsb(0) y R7 es hidrógeno; o Rs y R7 juntos forman -NR7aC (O) -CR7=CR7c- , -CR7d=CR7e-C (0) -NR7f- , -NR79C (O) -CR7hR7i_CR7jR7k_ 0 .CRVm-C 7Y°-C(0)- R7p-; cada uno de R6a y R6b es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y cada uno de R7a, R7b, R7c, Rd, R7e, R7f, R7g, R7h, R7i, R7j , R7k, R71, R7Tn, R7n, R7° y R7p es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos . 28. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de : l-bifenil-2-il-3-(l-{9- [2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-cii drcquinolin-5-il) etilamino]noiiil}piperidin-4-il)urea; éster de l-{9- [2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxD-l,2- ddJiidrcquinolin-5-il)etilandno]nonil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{9- [ (R) -2- droxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-di droqoinolin-5-il)etilattdno]nonil}piperi del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{9- [ (R) -2- (3-formilarnino-4- cirajd.-fenil) -2-Md^cod.etilamino]nonil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahiiroquinolin-5-il) etilainino]nonil}piperidixi-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2- {5- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidrcxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il)etilamino]pentilcarbanKDÍl}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- ( {6- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidrcxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il) etilamino]hexanoiljmetilamino) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2- dihidrcquinolin-5-il) etilandno]metil}-benzoilamino) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (3-{5- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-(±üiidroquinolin-5-il) etilamino]pentil}-ureido) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (3-{5- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- ' <±iJidroquinolin-5-il) etálamino]pentil}-ureido)propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{9- [ (R) -2-hidroxi-2- (4- droxi-3-]±L<±rcKÍmetilfenil) etilamino] noiiil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; l-bifenil-2-il-3- (l-{9- [2-hidroxi-2- (4-nidroxi-3-hidroximetilfenil) etilamino] nonil}piperidin-4-il)urea; éster de l-{2- [ (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-diMároquinolin-5-il) etilamino]metil}-ciclohexilmetil) carbamoil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- ( { (IR, 3S) -3- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-lidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetra droquinolin-5-il) etilamino] ciclopentanccarboniljamino) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilca bámico; éster de 1- (2- {5- [ (R) -2-Mdroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroguinolin-B-il)etilamino]pentilsulfamoil}-etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [(4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-ciihidroqui-nolin-5-il)etilamino]metil}-bencenosiilfonil)nietilanano]etil}piperi(¿lin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [3- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di drcxguinolin-5-il)etilamino]metil}bencil)ureido] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- {3- [4- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- (iiJió^cxguinolin-5-il)etilamino] etil}fenilamino) fenil]propil}piperidin-4-ilo del ácido biferdl-2-ilcarbámico; éster de 1- [2-fluoro-3- (4-{ [(R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-di±ádroquinolin-5-il)etilamino]metil}piperidin-l-ilmetil) encil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcaxbámico; éster de 1- [3- (4-2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di droquiiaolin-5-il)etilanóno] etil}fenoxi)propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico éster de 1- [2- (4-2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il) etilamino] etil}fenil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}piperidin-l-il) -propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2-cloro-4-{ [(R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- di droquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbainoil)etil] -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{7- [(R) -2-hidroxi-2- (8-Mdroxi-2-oxo-l,2-clÍ drcquinolin-5-il) etilamino]heptil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{8- [ (R) -2- droxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il) etilarnino] cctil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [3- (4-{2- [(R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-oi droquinolin-5-il) etilamino] etil}fenil)ureido]etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (4-{2- t(R) -2-lxLdroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diMdroquinolin-5-il) etilamino] etil}piperidin-l-il) -3-oxopropil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [ (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di croquinolin-5-il) etilamino]metil}-cicloexanocarbonil)an¿no]etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- ( { (IR, 3S) -3- [ (R) -2- (3-fornrilandno-4-M(lroxifenil) -2-hidrcod.etilamino] -ciclopentanocarbonil}arriino) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (3-{5- [ (R) -2- (3-formilaioino-4- droxifenil) -2- droxietilamino]pentil}ureido)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2- di droquinolin-5-il) etilamino] etil}fenilanvino) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil~2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (3-{5- [2- (3-foriirLlamii )-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilandno]pentil}ureido)propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [ (4-{2- t (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-óli droajrmolin-5-il) etilamino] etil}piperidin-l-carbonil) amino] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [4- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il) etilamino] etil}-fenilaiidno)bencil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbándco; éster de 1- [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-(ii droquinolin-5-il) etilamino]metil}-bencilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; 3- [4- (3-biferdl-2-il-ureido)piperidin-l-il] -N- (4- { [ ( ) -2-hidroxi- 2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il) etilamino] metil}fenil) ropionamida; éster de l-{2- [(6-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di drcquinolin-5-1) etilamino]metil}piridin-2-ilmetil) carbamoil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il) etilamino]metil} -ciclohexilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcaxbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2- di drcquinolin-5-il) etilamino] metil} -ciclohexilcarbaitoil)etil]piperi<±Ln-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster . de 1- [2- ( { (IR, 3S) -3- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-diMdroquiiiolin-5-il)etilaiidno] - -ciclcpentanocarbonil}airruio)etil]^ del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [(3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-di droquinolirL-5-il) etilamino] metil} -benzoil)metilamino] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [(4-{ [(R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diM<drcquinolin-5-il) etilamino] metil} -ciclohexanocarbonil)metilaniino] -etil}piperidin-4-ilo del ácido bifeml-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil}fenilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico éster de 1- [2- (4-{ (S) -1- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-ói droguinolin-5-il) etilamino] etil}fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifeiiil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4- { (R) -1- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di idroquinolin-5-il) etilamino] etil}fenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- ( (S) -l-{5- [ (R) -2- idroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-ói droquinolin-5-il) etilamino] pentanoil}pirrolidin-2- iltnetil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [(S)-l-(4-{ [ (R) -2-Mdroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il) etilaniino]metil}-benzoil)pirrolidin-2-ilnetil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámco; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (3-forndlamino-4-hidroxi-fenil) -2- droxi-etilait±no]netil}feriilcarbanKD del ácido bifenil-2-ilcarbáraico; éster de 1- [2- (4-{ (R) -1- [ (R) -2- (3-fonidlaitdno-4- droxi-fenil) -2-hidroxi-etilamino] etil}fenilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-cloro-3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-ó^i±dcircqainolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; N-{2- [4- (3-bifenil-2-il-ureido) -piperidin-l-il] etil}-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il) etilamino]metil}benzamida; l-bifenil-2-il-3- (l- [3- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-OXO-1, 2-di dDDquinolin-5-il) etilamino] etil}piperidin-l-il) -3-oxo-propil] piperidin-4-il}urea; 3- [4- (3-bifenil-2-il-ureido)piperidín-l-il] -N- (3-{ [ (R) -2-hidroxi- 2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il) etilamino]metil}-bencil)propionamida; éster de 1- (2-fluoro-3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-ciiMciroquinolin-5-il)etilaitdno]metil}-bencil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l, 2-di <±rcquinolin-5-il) etilamino]metil}-4-metil-fenilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2-cloro-5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidraxi-2-oxo-l,2-cii±d<±txquinolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbániico; éster de 1- [2- (2,6-dicloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-diMdroquinolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [1- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di di xguinolin-5-il) etilamino]metil}benzoil) -piperidin-4-ilmetil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- (3-formilaitiino-4- drc«i-fenil) -2-hidroxietila ino]metil}-benzoilamino) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [etil- (4-{ t(R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il) etilamino]metil}fenil) carbamoil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (3- {4- [(R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diMdroquinolin.-5-il) etilamino]piperidin-l-il}-3-oxo-propil)piperidin-4-ilo del ácido bifeMl-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l/ 2- !Í o^oquinolin-5-il) etilamino] etil}fenilcarbamoil) etil]piperidin- -ilo del ácido bifeml-2-ilcarbárnico; éster de l-{2- [ (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-1110x0x1-2-0x0-1,2- di droguinoliii-5-il) etilamino]metil}-tiofen-2-carbordl)amino] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- t(4-{ [(R) -2- drc^-2- (S- draxi-Z-oxo-l^-di droqtiirioliii-S-il) etilamino] etil}-3-nitro-benzoil)metilamiiio]etil}piperi(iLn-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4- { [ (R) -2- (3-fortr¿lardno-4-bidroxifenil) -2- droxietilamino] metil}-ciclohexilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- ( {4- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- idroxi-2-oxo-l, 2-di drcquiriolin-5-il) etilamino] ciclohexanocarbonil}-metilamino) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-fluoro-3- {4- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il) etilamino]piperidin-l-ilmetil}bencil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [ (6-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di drcquinolin-5-il) etilamino]metil}piridin-3-carbonil)amino]etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico éster de 1- [3- (5-{3- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il) etilamino]propil}-tiofen-2-il)propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{2- [ (R) -2- (3-forndlaniino-4- droxifenil) -2- droxi-etilamijio]etil}fenilcarbairK)il)etil]pi del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- di droquirLolin-5-il)etilamino] etil}fenilamino)bencil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2-fluoro-3- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo 1, 2-di droquinolin-5-il) etilamino] etil}piperidin-l-ilmetil)bencil]piperidin-4-ilo del ácido biferdl-2-ilcarbárnico; éster de 1- [3- (4-{2- [ (R) -2- droxi-2- (8-Mdraxi-2-oxo-l, 2 <±i±ddr quinolin-5-il) etilamino]etil}fenilamino)propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (3-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l, 2 <3i droquinolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2-(4-{ [(R)-2-Mdroxi-2-(8- drcoi-2-oxo-l,2 diMdrcquinolin-5-il) etilamino]metil}-2-trifluorometoxi-fenilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{3- [3- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2 di drcquinolin-5-il) etilamino] etil}fenilamino) fenil]propil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (4-{2- [ (S) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2 di droquinolin-5-il) etilamino] etil}fenilamino)bencil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ t (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2 <±jJiidroquinolin-5-il) etilamino]metil}-2-yodo-fenilcaxbaiTOÍl)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2 óiMdrcquinolin-5-il) etilamino]metil}-6- metilfenilcarbamoil) etil]piperidin- -ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2- {5- [2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di dnDp^inolin-5-il) etilaniino]pentilcaramoil}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifeMl-2~ilcarbámico; éster de 1- [2- (2-bromo-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2 diMdroquinolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil)etil]piperidin-4- 110 del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{3- [2- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2· di drcquinolin-5-il) etilamino] etil}fenilamino) -fenil] ropil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2-fluoro-3- (4- {3- [ (R) -2- <±raxi-2- (8- droxi-2-oxo-1, 2-diMdrcquinolin-5-il) etilaniino]propil}piperidin-l-ilmetil)bencil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (S- droxi-2-oxo-l, 2-diMdrcquinolin-5-il) etilamino]metil}-2-metoxi-feMlcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifeMl-2-ilcarbámico; éster de 1- [5- (4- {2- [ (R) -2-Mdroxi-2- (8-Mdroxi-2-oxo-l, 2-diMdroquinolin-5-il) etilamino] etil}feMlamino)pentil]piperidin-4-ilo del ácido bifeMl-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [1- (4-{2- [(R) -2-Mdroxi-2- (8-Mdroxi-2-oxo-l, 2-cLiM<lrcquinolin-5-il) etilamino] etil}fenil) -piperidin-4- 111 etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4- {2- [ (R) -2-Mdroxi-2- (8-Mdroxi-2-oxo-l,2-diMdrcquinolin-5-il) etilamino] -1-metil- etil}fenilcaxbanrail)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- {2- [4- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-diMdroquinolin-5-il) etilamino] etil}femlainino) ciclohexil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2-floro-4- { [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-c±Uiio-rcquinoliii-5-il)etilamino]metil}fenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifeiil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [3- (4-{2- [(R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2- <-li oxcquinolin-5-il)etilamino] etil}fenilamino) fenil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2,5-difluoro-4-{ [ (R) -2-Mdroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-di drcquinolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-á^Jiidroquinolin-5-il)etilamino] etil}-benzoilamino)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [6- (4- { [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il)etilamino]metil}piperidin-1-ilmetil)piridin-2-ilmetil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di drcquinolin-5-il)etilamino] etil}-naftalen-1-ilcarbamoil) etil] iperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [1- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- di droqu±riolin-5-il) etilamino]metil}-benzoil)piperidin-4-il] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifeiúl-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (4-{3- [ (R) -2-hidroxi-2- {8-hidrcsci-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il)etilamino]propionilaitiino}fenil)propil]piperidln-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il)etilamino]metil}fenoxi)propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- idroxi-2-oxo-l, 2-diMdrcquinolin-5-il)etilamino]metil}-lH-benzoimidazol-2-il)etil]piperidin-4-ilo del ácido biferdl-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{3- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di drcquinolin-5-il) etilamino]propionilamino}ciclohexil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{5- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di droquinolin-5-il)etilamino]pentanoilamino}ciclohexil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{6- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l, 2-di drcjqinolin-5-il)etilamino] -hexanoilamino}ciclohexil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2-1-{3- [(R) -2-hidroxi-2- (8-nidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]propionil}piperidin-4-il) etil]piperidin- 4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [3- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-cii±ddroquinolin-5-il) etilamino]metil}feriil)ureido] etil}piperidiri-4-ilo del ácido bifeiiil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [(2-{4-[(R)-2-hid-roxi-2-(8-Mimxi-2-oxo-lí2-di <iroqiiinolin-5-il) etí_laniino] ciclohexil}-etil)metilainino] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2, 3,5, 6-tetrafluoro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-o_i dioquinolin-5-il) etilamino]metil}fenilcarbamoil) -etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2- droxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-diM<ircquinolin-5-il) etilamino]metil} -2, 6-diyodo-fe lcarbairoil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico éster de 1- [2- (l-{4- [ (R) -2- drcxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-oli áicquinolin-5-il) etilamino] -butiril}piperidin-4-il) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (l-{5- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diMdroquinolin-5-il) etilamino]pentanoil}piperidin-4-il) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (l-{6- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di (±:cquinolin-5-il) etilamino] -hexanoil}piperidin-4-il) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-nidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-ciUaidroo^inolin-5-il) etilamino] metil} -bencilcarbamoil) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ ( ) -2- (3-formÍlandno-4- droxi-feriil) -2- di jxietilairrijio]metil}-be del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [3-(4-{ [(R)-2- droxi-2-(8- droxi-2-oxo-l,2-cii <i:oquinolin-5-il) etilamino]metil}-bencil)ureido] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- {2- [3- (4- { [ (R) -2- (3-fornrLlaniino-4- droxifenil) -2- droxietilamino]metil}bencil) -ureido] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-Mdrcxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diMdroqi Ínolin-5-il) etilamino]metil}-2-metil-fenilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico,· éster de 1- (3-{4- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]metil}piperidin-l-il) etil] fenoxijpropil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (3- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-<±ilii(drcquduiolin-5-il) etilamino] etil}-bencilcarbamoil) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di drcquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{ [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di droquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi) acetil] metilamino}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{ [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l,2-diM<±roquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi)acetil]metilaminojetil) -piperidiri-4-ilo del ácido biferiil-2-ilcarbáiiu.co; éster de l-{2-[(5-{ t (R) -2- ciroxi-2- (8- dr?xi-2-sD-l,2-di d-xquinolin-5-il) etilamino]metil}furan-2-carbonil)metilandno] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [ (5-{ [ (R) -2- droxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-(ii.Mdroquinolin-5-il) etilamino]metil}-tiofen-2-carbonil)metilamino] etil}-piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di o^oquinolin-5-il) etilamino] etoxijfenoxi) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [4- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil} -benzoilamino) ciclohexil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{4- [2- (2-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di drcquinolin-5-il) etilamino]netil}fenoxi)acetilain±no] ciclohexiljetil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{4- [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-cii dtroquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi)acetilamino] ciclohexil}etil) -piperidin-4-ilo del ácido biferdl-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{4- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2· cj droquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi)acetila ino] ciclohexil}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilceLrbámco; éster de 1- (2- (4- [(5-{ [(R) -2-h±droxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2 ói droquinolin-5-il) etilamino]metil}furan-2-carbonil)arnino]ciclo exil}-etil)pipericin-4-ilo del ácido bifenil-2 ilcarbámico; éster de 1- (2- {4- [ (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2 oi droquinolin-5-il) etilamino]metil}-tiofen-2-carbonil)amino]ciclohexil}-etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2 ilcarbámico; éster de 1- (2-{l- [2- (2-{ [ (R) -2-liidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2 dihidroquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi) acetil]piperidin-4-il}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{l- [2- (3-{ [ (R) -2-hidraxi-2- (8-Mdroxi-2-oxo-l, 2 d-Jicjroquinol_-n-5-il) etilamino]metil}fenoxi) acetil] piperidin-4-il}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{l- [2- (4-{ [(R) -2-hidroxi-2- (8-3idroxi-2-oxo-l,2 di drcquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi) acetil] piperidin-4-iljetil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [1- (5- { [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2 óÍhádroquinolin-5-il) etilarnino]metil}furan-2-carbonil)piperidin-4-il] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [1- (5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidrcxi-2-oxo-l, 2-c!i droquinolin-5-il) etilamino]metil} -tiofen-2-carbonil)piperidin-4-il] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster . de l-{2- [4- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diMórcquinolin-5-il) etilamino]metil}-benzoilandno) fenil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [4- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-óli droquinolin-5~il) etilamino]metil}-benzoilamino) fenil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{4- [2- (2-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8- ?(3t???-2-???-1,2-d.Jiidroquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi)acetilamino] fenil}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{4- [2- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-óli cb:oqu-uolin-5-il) etilaniino]metil}fenoxi) acetilamino] fenil}etil) -piperidin- -ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{4- [2- (4-{ [ (R) -2- droxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di (droquinolin-5-il) etilamino]metilJfenoxi)acetilamino] fenil}etil) -piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{4- t(5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-cjlaidroquinolin-5-il) etilamino]metil}furan-2-carbonil) amino] fenil}etil)piperi(iin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2-{4- [(5-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2- <±LMdroquinolin-5-il) etilamino]metil}-tiofen-2-caronil) amino] fenil} -etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarámico; éster de l-{2- [4-(3-{ [(R)-2- ótoxi-2-(8- droxi-2-oxo-l,2-di drcquinolin-5-il) etilamino]metil}-benzoilaniino) ciclohexil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (3-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- <±Uidrcquinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi) -propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2-hidroxi-3- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-axo- 1, 2-o!i droquinolin-5-il) etilamino] etiljfenilamino)propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [4- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-.il) etilamino] etil}fenilamino)butil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [4- ( {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-ó^i droquinolin-5-il) etilamino] acetilamino} -metil) fenilcabamoil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [4- (2-{2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di drcqioinolin-5-il) etilamino] acetilamino}etil) fenilcarbaitoil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{2- [ (4{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- j i di drcquinolin-5-il) etilamino] metil}- ? ciclohexilmetil) carbamoil] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbárnico; éster de 1- (2-{6- [ (R) -2- idraxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diMdrc< inolin-5-il) etilamino]hexanoilamino}-etil)piperidin-4-ilo del ácido bife l-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (3- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- idroxi-2-oxo-l, 2- " di drcquinolin-5-il) etilamino] etoxi}fenoxi)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2- {2- [ (S) -2-hidroxi-2- (8-nidroxi-2-oxo-l, 2-oihidroquinolin-5-il) etilamino] etoxi}fenoxi) etil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2- (±L drc>quinolin-5-il) etilamino]metil}fenoxi)bencil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2- {6- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidrcquinolin-5-il) etilamino] hexilcarbamoil}etil)piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- ( { (XR,3S) -3- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-diMdroquinolin-5-il) etilamino] ciclopentanocarbonil}amino) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (4- {3- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di drcquinolin-5-il) etilamino]prcpil}fenil)propil] piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- di droquinolin-5-il) etilamino] etil}fenil)propil]piperidin- -ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [4- (4- {2- [ (R) -2- droxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di ciroquinolin-5-il) etilamino] etil}fenil)butil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (5-{3- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) etilamino]propil}furan-2-il)propil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- {2- [3- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di <droquinolin-5-il) eü.lainino] etil}fenil) -1-metilureido] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- {2- [1- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-<±Í droquinolin-5-il) etilamino] etil}fenilcarbamoil)piperidin-4-il] etil}piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (3- {3- [ (R) -2-hidro-i-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-diMdroaiinolin-5-il) etilanujio]propil}fenil)propil]pipericiin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [3- (5- {3- [ (R) -2- idroxi-2- (8-nidroxi-2-oxo-l, 2-di drcquinolin-5-il) etilamino]propil}tetrahidrofuran-2-il)propil] iperidin-4-ilo del ácido biferiil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-óli idroquinolin-5-il) etilamino] etilcarbamoil}fenoxi) etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{9- [2-hidroxi-2- (8- drcod.-2-oxo-l, 2-di d¾Dc^nolin-5-il) etilamino] onil}-piperidin-4-ilo del ácido (5-brcmobifenil-2- il) carbámico; éster de- 1- {9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidrcxi-2-oxo-l, 2- (±Uiidroqirinol: ^ del ácido (2'-fluorobifenil-2-il) carbámico; éster de l-{9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidrcxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il) -etilan±no]nor-il}piperi(iLn-4-ilo del ácido (3'-cloro-3,5-difluorobifenil-2-il) carbámico; éster de l-{9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-ii±daxoquinolin-5-il) -etilan±no]noriil}piperidiri-4-ilo del ácido (3',5'-dicloro-3, 5-difluorobifenil-2-il) carbámico; éster de l-{9- t (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2- <di droquinolin-5-il)etilam^ del ácido (3,5-difluorobifenil-2-il) carbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilainino]metil}-fenilcarbamoil) etil] -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4- { [ (R) -2- (3-fornxilanu\no-4-liidroxifenil) -2- dxoxietilamino]metil}fenilcarbamoil) -etil] -4-metilpiperidin- -ilo del ácido bifeml-2-ilcarbámico; éster de l-{9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di drcquinolin-5-il)etilandno]nonil}-4- del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de l-{9- [ (R) -2- (3-fornrilaiidno-4-hidroxi-fenil) -2- droxietilanuio]noiiil}-4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2- {5- [ (R) -2-hidraxi-2- (8-hidraxi-2-oxo-l,2-di c.hroquinolin-5-il) etiléatiino]pentilcarbamoil}-etil) -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcaráraico; éster de 1- (2- {5- [ (R) -2- (3-forrrdlandiio-4- droxifenil) -2-hidroxietilantino]pentilcar^ del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2- {6- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di drxxjuinolin-5-il)etilamino]hexanoilamino}etil) -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- (2- {6- [ (R) -2- (3-formilandno-4- drcod.fenil) -2-hió±oxietilaii^o]hexanoilamino}etil) -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}benzoilamino) etil] -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido biferiil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (4- { [ (R) -2- (3-formilarrdr-o-4- droxifenil) -2-hidroxietilamino]metil}benzoilaniino) etil] -4-ii^tilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- {3- [4- (4- {2- [ (R) -2-hidroxi-2- (S-hidroxi-2-oxo-l,2-di droo^iinolin-5-il)etilamino] etil}fenilamino) fenil]propil}-4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2-cloro-4- { [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}fenilcarbamoil)etil] -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido biferiil-2-ilcarbámico; éster de 1- [2- (2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidroqu±nolin-5-il) etilamino] metil} -5-metoxif nilcarbamoil) etil] -4-metilpiperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbárnico; 4- (bifenil-2-ilcarbamoiloxi) -l-{9- [ (R) -2- droxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidrcquinolin-5-il) -etilamino] nonil }-l-azoniabiciclo [2,2.2] octano ; éster de 8- {9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8- droxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] nonil} -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; 7- (bifenil-2-ilcarbarnoiloxi) -9- {9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-cii±ddroquinolin-5-il) -etilaniino] nonil} -9-metil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0*2 , *] onano; y éster de 9- {9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-ói cb )quinolin-5-il) etilamino] nonil} -3-oxa-9-aza-triciclo[3.3.1.0*2,4*]non-7-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Éster de 1- { 9- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidro-quinolin-5-il) etilamino] nonil}piperidin-4-ilo del ácido bif enil-2-ilcarbámico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. Éster de 1- (2-{5- [ (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] pentilcarbamoil}etil) iperidin-4-ilo del ácido bif enil-2-ilcarbámico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. Una composición farmacéutica que comprende un portador f rmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30. 32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la composición comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti- inflamatorio esteroidal . 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la composición comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor ?¾. 34. Uso de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1 a 30 para elaborar un medicamento para tratar un trastorno pulmonar. 35. Uso de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1 a 30 para elaborar un medicamento para proporcionar broncodilatación a un paciente. 36. Uso de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1 a 30 para elaborar un medicamento para tratar una enfermedad obstructiva crónica pulmonar o asma. 37. Uso de un compuesto que tiente tanto actividad antagonista del receptor muscarínico como actividad agonista del receptor ß2-3?Ge??^?s?. 38. Uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde el compuesto tiene una Ki para el receptor muscarínico M3 menor de aproximadamente 100 nM y un EC50 para el receptor adrenérgico ß2 menor de aproximadamente lOOnM. 39. Uso de conformidad con las reivindicaciones 37 o 38, en donde el compuesto tiene una relación de K± para el receptor muscarínico M3 hasta el EC50 para el receptor adrenérgico ß2 desde alrededor de 30:1 hasta alrededor de 1:30. 40. Un método para estudiar un sistema biológico o mustra que comprende un receptor muscarínico o un receptor adrenérgico ß2, caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto el sistema biológico o muestra con un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1 a 30; y (b) determinar los efectos causados por el compuesto en el sistema biológico o muestra. 41. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I: I caracterizado porque : a es 0 ó un entero desde 1 hasta 3 ; cada R1 está independientemente seleccionado alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -0Rl , -C(0)ORlb, -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle y NRlfRlg; cada uno de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf y Rlg es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenil-alquilo (1-4C) ; b es 0 ó un entero desde 1 hasta 3 ; cada R2 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -OR2a, ~C(0)OR2b, -SR2c, -S(0)R2d, -S(0)2R2e y -NR2fR2g; cada uno de Ra, R2b, RC, R2d, R2e, R2£ y R2g es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenil- alquilo (1-4C) ; W está enlazado a la posición 3- o 4- con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina y representa O ó N a; Wa es hidrógeno o alquilo (1-4C) ; c es 0 ó un entero desde 1 hasta 4 ; cada R3 está independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , cicloalquilo(3-6C) , ciano, halo, -OR3a, -C(0)OR3b, -SR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3e y -NR3fR3g; o dos grupos R3 están unidos para formar alquileno (1-3C) , alquenileno (2-3C) o oxiran-2 , 3-diilo; cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R3g es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R4 es un grupo divalente de la fórmula : - (R4a) d- (A1) e- (R4b) f-Q- (R c) g- (A2) h- (R4d) ±- en donde d, e, f , g, h e i son cada uno independientemente seleccionados de 0 y 1 ; R4a, R4b, R4c y R4d son cada uno independientemente seleccionados de alquileno(l-lOC) , alquenileno (2-10C) y alquinileno(2-10C) , en donde cada grupo alquileno, alquenileno o alo^iinileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , fluoro, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo (l-4C) ; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquileno(3-7C) , arileno (6-10C) , -0-arileno (6-10C) , arileno(6-10C) -0- , heteroarileno (2-9C) , -0-heteroarileno(2-9C) , heteroarileno(2-9C) -0- y heterocicleno(3-6C) , en donde cada cicloalquileno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) , y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , -S-alquilo (1-4C) , -S (O) -alquilo (1-4C) , -S (O) 2-alquilo (1-4C) , -C (O) Oalquilo (1-4C) , . carboxi , ciano , hidroxi , nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi ,· Q es seleccionado de un enlace, -O-, -C(0)0-, -0C(0)-, -S-, -S{0)-, -S(0)2-, -N(Qa)C(0) -, -C(0)N(Qb)-, -N (Qc) S (0) 2- , -S(0)2N(Qd)-, -N(Qe)C(0)N(Qf) -, -N (Qg) S (O) 2N (Qh) - , -0C (O) N (Q1) - , -N(Qj)C(0)0- y -N(Qk) ; Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Q\ Qj y Q* son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (1-6C) , A3 y alquileno (1-4C) -A4, en donde el grupo alquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi y alcoxi (1-4C) o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R4b o R4c al cual están enlazados, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros; A3 y A4 son cada uno independientemente seleccionados de cicloalquilo (3-6C) , arilo { 6-10C) , heteroarilo (2-9C) y heterociclilo (3-6C) , en donde cada cicloalquilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados desde alquilo (1-4C) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C) ; con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno para el cual R4 está enlazado, está en el rango desde 4 hasta 14; R5 representa hidrógeno o alquilo (1-4C) ; R6 es -NR6aCR6b(0) ó -CR6cR6dOR6e y R7 es hidrógeno; o Rs y R7 juntos forman -NR7aC (0) -CR7h=CR7c- , -CR7d=CR7e-C (0) -NR7f- , - R7gC(0) -CR7hR7i-CR7jR7k- Ó -CR7lR7m-CR7nR7o-C (O) - R7p- ; cada uno de R5 , REb, R6c, Red y R6e es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; y cada uno de R7a, R7b, R7c, R7d, "R7e, R7f, R7g, R7h, R7i, R7j, R7k, R71, R7m, R7n, R° y R7p es independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C) ; o un estereoisómero del mismo; el proceso comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1: o una sal del mismo; con un compuesto de la Fórmula 2: en donde X1 representa un grupo de salida, y P1 y P2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; (b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3 : o una sal del mismo; con un compuesto de la Fórmula 4 en donde X2 representa un grupo de salida, y P3 y P4 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; (c) acoplar un compuesto de la Fórmula 5: con un compuesto de la Fórmula 6 : fp58 op5 en donde XQa y XQ cada uno independientemente representa grupos funcionales que se acoplan para formar un grupo Q, P5a representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino; y P5b y Ps cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; (d) para un compuesto de la Fórmula I en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3 con un compuesto de la Fórmula 7 : 7 o un hidrato del mismo (por ejemplo, un glioxalo) , en presencia de un agente reductor, en donde P7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; (e) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 con un compuesto de la Fórmula 8 : 8 o un hidrato del mismo, en presencia de un agente reductor, en donde P8 y P9 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, P representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino, y R4 ' representa un residuo que , junto con el carbono al cual se enlaza, proporciona un grupo R4 una vez completada la reacción; (f) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 9 : en donde X3 representa un grupo de salida, con un compuesto de la Fórmula 10 : 12 en donde P11 y P12 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector droxilo, y P13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector aniino; o (g) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 11 : 11 o un hidrato del mismo; en donde R4' representa un residuo que, junto con el carbono al cual se enlaza, proporciona un grupo R4 una vez completada la reacción; con un compuesto de la Fórmula 10 en presencia de un agente reductor; y luego remover cualquier grupo protector P1, P2, P3, P4, Pa, P5b, P6, P7, P8, ' P9, P10, P11, P12 o P13 para proporcionar un compuesto de la Fórmula I. 42. El proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el proceso comprende además formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I. 43. El producto caracterizado porque es preparado por el proceso de conformidad con la reivindicación 41 ó 42. 44. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30 caracterizado porque es para uso en terapia o como un medicamento. 45. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30 caracterizado porque es para el tratamiento de un trastorno pulmonar. 46. El medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30. 47. Uso de un compuesto de alguna de las reivindicaciones 1 a 30 para elaborar un medicamento. 48. Uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde el medicamento es para el tratamiento de un trastorno pulmonar . 49. Uso de conformidad con la reivindicación 48 o 49, en donde el trastorno pulmonar es una enfermedad obstructiva crónica pulmonar o asma.
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