JPS5936676A - β−カルボリン誘導体の新規製法 - Google Patents
β−カルボリン誘導体の新規製法Info
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はβ−カルボリン誘導体の新規製法に関し、更ご
こ詳しくは一般式 %式% (但し R1は水素原子またはアルキル基を表わし 5
− * R”及r) R3は1(2がアルキルM: 、シク
ロアルキル基またはγリール基であり、Rsが水素原子
または了、フル1”’)Mであることを表4)すか、4
たはR2とR3とか一^;6になって−rルキレン基を
形成していることを表わl 、 H’11水素原子まI
、−、はγB・フキジカルボニル屑を−Aごわし、Xは
ハロゲン原子を表わす。)で示される;l、4−ジヒド
ロまたは1.2.34−テトラヒドロ−β−゛lルボリ
ン誘導体の新規製法に関する。 β−カルボリン誘導体〔I−a ]又は(]1−bリゾ
トノrン誘導とオキシ塩化リンあるいは五酸化リンなど
とを反応させるビシュラーーナピラルスキ=(B1l3
ohler −Napieralaki ) 反応に
よる製法が知ら、tlている( J、 Am、 Che
m、8oo、、 72.2962(19501)。しか
し上記方法ではトリプトファン誘導体のカルボキシル基
が脱離するため3−置換−3,4−ジヒドロ−β−カル
ボリンが得られないという難点がある。この難点を解
6− 決する改良法として、トリプトファン誘導体をポリリン
酸エステルで処理する方法(Chem、 Pharm。 Bvll、、15.]01(1967)1.トリフルオ
ロ酢酸−東北アセチルで処理する方法(Biochem
。 Biophys、Aota、、285.269(197
2))、塩化第二水根と処理する方法CCham、 P
harm。 Bull、 、 1土、856(19fifi))f
Zどが知られている。しかしこれらの方法も一般に強い
酸性条件が必要であるという欠点がある。また、上記公
知方法では原料化合物として光学活性なトリプトファン
誘導体を用いた場合、対応する光学活性な3−置換−3
,4−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体を製造できない
という難点もある。 一方、1,2,3.4−テトラヒドロ−β−カルボリン
誘導体の製法としては、トリプトファン誘導体とアルデ
ヒドとを反応させろピクテースペングラ−(Piote
シーSpenglar )反応による製法が知られてい
る〔薬学雑誌、94.351(1974)。 Che+n、PharrQ、Bull、、 ’l 2
、2614 (1974)、 J、 Am、 Chum
、 Soc、、 102 、6976(198−7− 〇)]。しかしこの反応Jこより、トリプトファン誘導
体から1,3−ジ置換−1,2,3,4−テトラヒドロ
−β−カルボリン誘導体を製した場合、トリゾ1する。 このため得ようとする立体配置の化合物が優先的に得ら
れなかったり、また得られたとしても収率が低かったり
する欠点がある。 本発明者らC4かかる状況の下に鋭意研究を重ねた結果
、上記の如き難点のない314−ジヒドロまたは1.2
.3.4−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の新規
製法を確1i7L、本発明を完成するに至った。 (但L + R’、 R2,R”s R’オヨびx ハ
前記ト同一意味を有する。) で示される3、4−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体1
1一般式 (但し、R1、R2、R3およびR4は前記と同一意味
を有する。) で示される化合物と一般式 %式%([3 (但し R5はアルキル基、アルコキシカルボニル基、
了うルキル基またはベンゾイル基を表わし。 X (i前記と同一意味を有する。) で示される化合物とを反応させて化合物((−a(但L
I R” I’R”l R31R’l R’# ヨび
X let前記ト同−意味を有する。) で示される化合物を製し、生成物か化合物[IV]であ
る場合には更に該化合物CIV)を加熱すること番こよ
り製造することができる。 また、一般式 (但L 、” 、n”t n’およびRは前記と同一意
味を有する3、) で示される1、 2.3.4−テトラヒドロ−β−カル
ボリン誘導体は前記で冒与られた3、4−ジヒドa−β
−カルボリン誘導体[T−a]を還元するととIこより
製造することlパできる。・ 本発明において、出発物質である化合物〔■〕の例とし
ては一般式CI[lにおいて1例えばR1が水素メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基の如き低級アルキ
ル基、シクロヘキシル基の如きシクロアルキル基または
フェニル基の如き71J−ル基テアリ、 R”力水素原
子またはベンジル基・フェニルエチル基の如きγラルキ
ル基であるか、またはR”&R’とが一緒になってプロ
ピレン基、ブチレン基の如き低級アルキレン基を形成し
ており、R4が一10= 水素原:3!−tたはメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基である
化合物を好適に挙げろことができる。また他方の原料化
合物である化合物CIII〕の例と[、では一般式[1
[]において1例えばtがメチル基、工千ル1M:、プ
ロピル基、ブチル基の如き低級Tルキル基、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基の如き低Rアルコキ
シカルボニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、ニト
ロベンジル基の如キ了うルキル基またはベンゾイル基で
あり、Xが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の如きハロ
ゲン原子である化合物を好適に挙げることができる。 化合物〔■〕と化合物CII[]との反応は化合物〔■
〕を適当な溶媒に溶解し、該溶液中古化合物〔■]を加
え攪拌することlこより好適膠ζ実施することができる
。溶媒としては例えばTセトン、塩化メチレン、了セト
ニトリル、1,2−ジメトキシエタン。 トルエンなどが好適に使用することができる。化合物〔
■〕の使用量は化合物CI)に対して1,0〜10.0
倍モル量使用するのが好ましく、溶媒の使用−1l− 量は化合物t33に対し5−20倍量用いるのが好まし
い。本反応は室温(20℃)〜使用溶媒の還流温度で好
適に進行する。また、不反応は不活性気体(例えばγル
ゴ:)など)気流中、暗所で実施するのが好ましい。 上記反応i(二より一りとして化合物(:I−a:]が
得られるが9反応を加熱することなく室温付近で実施す
る場合ICは中間体として化合物〔関が生成する場合h
(ある。この1↓ili合は、化合物[IVlを加熱す
ること1こより化合物[I I−4]とすることができ
る。本反応は化合物〔l■〕を適当な溶媒に溶解し、該
溶液を加熱することにより実施することができる。溶媒
としては例λば了セトニトリル、アセトン、1゜2−ジ
メトキシエタン、塩化メチレン等を好適に使用すること
ができる。」−記溶媒の使用量は化合物[IVl lこ
対して、5〜20倍1を出いるのが好ましい。本反応は
使用溶媒の還流温度で好適に進行する。」二記の如くし
て生成した化合物CI−a〕は更番こ還元することによ
り化合物CI−b〕に導びくことかできる。化合物〔■
−a)の還元反応は適当な溶媒に化合物CI−a)を溶
解し、該溶液中へ還元剤を加えることにより実施するこ
とができる。溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル、インプロパツール等を好適に使用することかできる
。還元剤としては0例えばソジウムボロハイドライド、
ソジウムシTノボロバイドライド。 ジボランの如き水素化ホウ素化合物が好適に使用するこ
とができる。溶媒の使用量は化合物CI−a〕lこ対(
、て20〜250倍量用いるのが好ましい。また還元剤
の庚用量は化合物CI−a)に対して1.0〜2.0倍
モル社用いるのが好ましい。本反応は冷却下に実施する
のが好ましく、特に−70〜−20℃で実施するのが好
ましい。 上記の如く本発明方法によれば、従来強い酸性条件を必
要とした環化反応が、非常番こ緩和な反応条件下で実施
することができる。また本発明方法によれば原料化合物
〔■〕として光学活性トリプトファン誘導体を使用した
場合ラセミ化することなく対応する光学活性な化合物C
I−al又は〔■−b〕を製することができる。さらに
本発明方法13 に、1: n、 IJ 、化合吻c ’t −a ]を
還元して化合物〔[−R14−製する1!7.化合物C
I−a]と[、”rβ−カルボリン環の1,3位に置換
基を有する化合物を用いると反応は立14特異的に進行
し、主として1.3− シスのt体配位をもつ化合物C
I−b)を優先的に製することができる。 尚、原料化合物C1l]は一般式 (但し nj 、 R2、R3およ0・R4は前記と同
一意味を有する。) で示される化合物を式 %式% で示される化合物で処理゛4−ること番こより容易に合
成「ることかできる。 実施例 1 tal アルゴン気流下I N”−(メチルチオカル
ボニル)トリプトファンメトルエステル5.52Fのア
セトン55−溶液に、ヨウ化メチル5.5−を滴下し、
暗所、室温で24時間隋拌する。反応終了 14− 後文、芯液をr弗縮する。析出する結晶を戸数しアセト
ンで洗浄後メタ、ノールから再結晶することにより1−
メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−
β−カルiXリン・ヨウ化水素1浚塩6.662を得る
。収率90% +Tl、p、 214〜216℃(分解)(bl 上
記で得られた化合物3.70 Fのメタ/−ルl 50
ml溶4夜に、−70℃でソジウムボクハイドライド
0.456gを加え、同温度で1時間攪拌する。反応液
にアセトン5−を加えさらに105+塩化水素−エーテ
ル液を加える。析出する結晶を戸数しエタノールから再
結晶することによりシス−1−メチル−3−メトキシカ
ルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボ
リン・塩酸塩2.617を得る。収率93< m、p、 242〜244℃(分解) 実施例 2 アルゴン気流下、 Na−(メチルチオカルポニル)ト
リプトファンメチル メチル〉′夏r) J溶iG2 i(、3!.化ベンジ
ル1.37Pを加え,暗所で24時;IS1加熱α流す
る。反応終了後品 反応、夜を畠,縮する。析出Vる語中を戸数し」話化メ
チレンで洗浄後メタノールから再結晶することにより1
−)子ルー3ーメトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ
−β−カルボリン・臭化水素酸塩1.061−2得る。 又率82% m.p. 2 0 5〜2 0 7 ”C 1分解)実
施例コ1 rルゴン気流ド.N−(メチル千4カルボニル加え.暗
所.室温で〜1 8時間攪拌する。反応終了後反応液を
一縮する。析出する結晶をF取しメタノール−エーテル
混液から再結晶することによりl−メチル−3−メトキ
シカルボニル−3.4−ジヒドロ−β−カルボリン・塩
酸塩0.425fを得る。収率38% m.p.200 〜212℃(分解) 実施例 4 アルゴン気流下,f− (メチルチオカルボニル)トリ
プトファンメチルエステル1. 1 0 S’ (D塩
化メメチン] O ml r8液に,塩化ベンゾイル1
.02Fを加え.暗所で24時間加熱還流する。反応終
了後反応液を濃縮する。析出する結晶を戸数しメタノー
ル−エーテル混液から再結晶することにより1−メチル
−3−メトキシカルボニル−3.4−ジヒドロ−β−カ
ルボリン・塩酸塩0. 9 2 9を得る。収率83% m.P.209−212℃(分解) 実施例 5 アルゴン気流下,N“−(メチルチオカルボニル)トリ
プトファンメチルエステル1,57の塩化メチレン14
−溶液に,塩化ベンジル0.688ノを加え.暗所で7
2時間加熱還流する。反応終了後反応液を濃縮する。析
出する結晶を戸数し塩化メチレンで洗浄することにより
゛lーメチルー3ーメトキシカルボニル−3,4−ジヒ
ドロ−β−カルボリン・塩酸塩0.238Fを得る。収
率16%17− m.P. 2 0 9−2 1 2℃(分解)実施例
6 rat アルコ’ =7M 流ド* Na−(フェニ
ルチオカルボニル)トリフl− 7 yンメ千ルエステ
ル1.699の塩化メチレン20−溶液に.ヨウ化メチ
ル1.7−を加え,暗所で24時間加熱還流する。反応
終了後溶媒を留去し.得られる残置にアセトン−イソプ
ロビルエーテル(1:11混液を加える。析出する結晶
をE取しメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶
することにより1−フェニル−3−メトキシカルボニル
−3、4−ジヒドロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩
1.79S’を得る。収率83< m,p. 1 9 1 〜1 9 3℃(5+解)+I
)l 、h記で得られた化合物L73fのメタノール
50m/litこ,−70℃でソジウムボロハイドライ
ド0.182Fを加え,同温度で1時間攪拌する。反応
液にアセトン5−を加えさら番こ10分間攪拌する。反
応終了後溶媒を減圧留去し得られる残置を塩化メチレン
に溶解する。この溶液を水洗18− したNm媒を留去し得られる粗結晶をシリカゲルカラム
クロマト〔溶媒:クロロホルム−酢酸〕で精製すること
によりシス−1−フェニル−3−メトキシカルボニル−
1. 2, 3. 4−テトラヒドロ−β−カルポリン
1.16Fを得る。収率95鳴m.P.209 〜21
0℃ 実施例7 rat アルゴン気流下,N(1− (シクロへキシ
ルチオカルボニル)トリプトファンメチルエステル1。 727の了せトニトリル2 0 ml溶液に.ヨウ化メ
チル1.7−を加え,暗所,50℃で24時間攪拌する
。反応終了後溶媒を留去し.得られる残置にアセトン−
イソプロピルエーテル(1:1)U液を加える。析出す
る結晶を戸数しメタノール−イソプロピルエーテルから
再結晶することにより】−シクロへキシル−3−メトキ
シカルボニル−3。 4−ジヒドロ−θーカルボリン・ヨウ化水素酸塩1、7
5fIを得る。収率80( m.p.215〜217℃(分解) (bl 上記で得られた化合物1.7℃M’のメタノ
ー−19− ル100 m1ffi液に、−60℃でソジウムシYノ
ボ0 /% イl’ (NaB[IaONl O,37
B Yを加える。以下実施例(5−(11)と同様に処
理して得られる粗結晶を・ン11カゲルカラムク
こ詳しくは一般式 %式% (但し R1は水素原子またはアルキル基を表わし 5
− * R”及r) R3は1(2がアルキルM: 、シク
ロアルキル基またはγリール基であり、Rsが水素原子
または了、フル1”’)Mであることを表4)すか、4
たはR2とR3とか一^;6になって−rルキレン基を
形成していることを表わl 、 H’11水素原子まI
、−、はγB・フキジカルボニル屑を−Aごわし、Xは
ハロゲン原子を表わす。)で示される;l、4−ジヒド
ロまたは1.2.34−テトラヒドロ−β−゛lルボリ
ン誘導体の新規製法に関する。 β−カルボリン誘導体〔I−a ]又は(]1−bリゾ
トノrン誘導とオキシ塩化リンあるいは五酸化リンなど
とを反応させるビシュラーーナピラルスキ=(B1l3
ohler −Napieralaki ) 反応に
よる製法が知ら、tlている( J、 Am、 Che
m、8oo、、 72.2962(19501)。しか
し上記方法ではトリプトファン誘導体のカルボキシル基
が脱離するため3−置換−3,4−ジヒドロ−β−カル
ボリンが得られないという難点がある。この難点を解
6− 決する改良法として、トリプトファン誘導体をポリリン
酸エステルで処理する方法(Chem、 Pharm。 Bvll、、15.]01(1967)1.トリフルオ
ロ酢酸−東北アセチルで処理する方法(Biochem
。 Biophys、Aota、、285.269(197
2))、塩化第二水根と処理する方法CCham、 P
harm。 Bull、 、 1土、856(19fifi))f
Zどが知られている。しかしこれらの方法も一般に強い
酸性条件が必要であるという欠点がある。また、上記公
知方法では原料化合物として光学活性なトリプトファン
誘導体を用いた場合、対応する光学活性な3−置換−3
,4−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体を製造できない
という難点もある。 一方、1,2,3.4−テトラヒドロ−β−カルボリン
誘導体の製法としては、トリプトファン誘導体とアルデ
ヒドとを反応させろピクテースペングラ−(Piote
シーSpenglar )反応による製法が知られてい
る〔薬学雑誌、94.351(1974)。 Che+n、PharrQ、Bull、、 ’l 2
、2614 (1974)、 J、 Am、 Chum
、 Soc、、 102 、6976(198−7− 〇)]。しかしこの反応Jこより、トリプトファン誘導
体から1,3−ジ置換−1,2,3,4−テトラヒドロ
−β−カルボリン誘導体を製した場合、トリゾ1する。 このため得ようとする立体配置の化合物が優先的に得ら
れなかったり、また得られたとしても収率が低かったり
する欠点がある。 本発明者らC4かかる状況の下に鋭意研究を重ねた結果
、上記の如き難点のない314−ジヒドロまたは1.2
.3.4−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の新規
製法を確1i7L、本発明を完成するに至った。 (但L + R’、 R2,R”s R’オヨびx ハ
前記ト同一意味を有する。) で示される3、4−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体1
1一般式 (但し、R1、R2、R3およびR4は前記と同一意味
を有する。) で示される化合物と一般式 %式%([3 (但し R5はアルキル基、アルコキシカルボニル基、
了うルキル基またはベンゾイル基を表わし。 X (i前記と同一意味を有する。) で示される化合物とを反応させて化合物((−a(但L
I R” I’R”l R31R’l R’# ヨび
X let前記ト同−意味を有する。) で示される化合物を製し、生成物か化合物[IV]であ
る場合には更に該化合物CIV)を加熱すること番こよ
り製造することができる。 また、一般式 (但L 、” 、n”t n’およびRは前記と同一意
味を有する3、) で示される1、 2.3.4−テトラヒドロ−β−カル
ボリン誘導体は前記で冒与られた3、4−ジヒドa−β
−カルボリン誘導体[T−a]を還元するととIこより
製造することlパできる。・ 本発明において、出発物質である化合物〔■〕の例とし
ては一般式CI[lにおいて1例えばR1が水素メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基の如き低級アルキ
ル基、シクロヘキシル基の如きシクロアルキル基または
フェニル基の如き71J−ル基テアリ、 R”力水素原
子またはベンジル基・フェニルエチル基の如きγラルキ
ル基であるか、またはR”&R’とが一緒になってプロ
ピレン基、ブチレン基の如き低級アルキレン基を形成し
ており、R4が一10= 水素原:3!−tたはメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基である
化合物を好適に挙げろことができる。また他方の原料化
合物である化合物CIII〕の例と[、では一般式[1
[]において1例えばtがメチル基、工千ル1M:、プ
ロピル基、ブチル基の如き低級Tルキル基、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基の如き低Rアルコキ
シカルボニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、ニト
ロベンジル基の如キ了うルキル基またはベンゾイル基で
あり、Xが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の如きハロ
ゲン原子である化合物を好適に挙げることができる。 化合物〔■〕と化合物CII[]との反応は化合物〔■
〕を適当な溶媒に溶解し、該溶液中古化合物〔■]を加
え攪拌することlこより好適膠ζ実施することができる
。溶媒としては例えばTセトン、塩化メチレン、了セト
ニトリル、1,2−ジメトキシエタン。 トルエンなどが好適に使用することができる。化合物〔
■〕の使用量は化合物CI)に対して1,0〜10.0
倍モル量使用するのが好ましく、溶媒の使用−1l− 量は化合物t33に対し5−20倍量用いるのが好まし
い。本反応は室温(20℃)〜使用溶媒の還流温度で好
適に進行する。また、不反応は不活性気体(例えばγル
ゴ:)など)気流中、暗所で実施するのが好ましい。 上記反応i(二より一りとして化合物(:I−a:]が
得られるが9反応を加熱することなく室温付近で実施す
る場合ICは中間体として化合物〔関が生成する場合h
(ある。この1↓ili合は、化合物[IVlを加熱す
ること1こより化合物[I I−4]とすることができ
る。本反応は化合物〔l■〕を適当な溶媒に溶解し、該
溶液を加熱することにより実施することができる。溶媒
としては例λば了セトニトリル、アセトン、1゜2−ジ
メトキシエタン、塩化メチレン等を好適に使用すること
ができる。」−記溶媒の使用量は化合物[IVl lこ
対して、5〜20倍1を出いるのが好ましい。本反応は
使用溶媒の還流温度で好適に進行する。」二記の如くし
て生成した化合物CI−a〕は更番こ還元することによ
り化合物CI−b〕に導びくことかできる。化合物〔■
−a)の還元反応は適当な溶媒に化合物CI−a)を溶
解し、該溶液中へ還元剤を加えることにより実施するこ
とができる。溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル、インプロパツール等を好適に使用することかできる
。還元剤としては0例えばソジウムボロハイドライド、
ソジウムシTノボロバイドライド。 ジボランの如き水素化ホウ素化合物が好適に使用するこ
とができる。溶媒の使用量は化合物CI−a〕lこ対(
、て20〜250倍量用いるのが好ましい。また還元剤
の庚用量は化合物CI−a)に対して1.0〜2.0倍
モル社用いるのが好ましい。本反応は冷却下に実施する
のが好ましく、特に−70〜−20℃で実施するのが好
ましい。 上記の如く本発明方法によれば、従来強い酸性条件を必
要とした環化反応が、非常番こ緩和な反応条件下で実施
することができる。また本発明方法によれば原料化合物
〔■〕として光学活性トリプトファン誘導体を使用した
場合ラセミ化することなく対応する光学活性な化合物C
I−al又は〔■−b〕を製することができる。さらに
本発明方法13 に、1: n、 IJ 、化合吻c ’t −a ]を
還元して化合物〔[−R14−製する1!7.化合物C
I−a]と[、”rβ−カルボリン環の1,3位に置換
基を有する化合物を用いると反応は立14特異的に進行
し、主として1.3− シスのt体配位をもつ化合物C
I−b)を優先的に製することができる。 尚、原料化合物C1l]は一般式 (但し nj 、 R2、R3およ0・R4は前記と同
一意味を有する。) で示される化合物を式 %式% で示される化合物で処理゛4−ること番こより容易に合
成「ることかできる。 実施例 1 tal アルゴン気流下I N”−(メチルチオカル
ボニル)トリプトファンメトルエステル5.52Fのア
セトン55−溶液に、ヨウ化メチル5.5−を滴下し、
暗所、室温で24時間隋拌する。反応終了 14− 後文、芯液をr弗縮する。析出する結晶を戸数しアセト
ンで洗浄後メタ、ノールから再結晶することにより1−
メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−
β−カルiXリン・ヨウ化水素1浚塩6.662を得る
。収率90% +Tl、p、 214〜216℃(分解)(bl 上
記で得られた化合物3.70 Fのメタ/−ルl 50
ml溶4夜に、−70℃でソジウムボクハイドライド
0.456gを加え、同温度で1時間攪拌する。反応液
にアセトン5−を加えさらに105+塩化水素−エーテ
ル液を加える。析出する結晶を戸数しエタノールから再
結晶することによりシス−1−メチル−3−メトキシカ
ルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボ
リン・塩酸塩2.617を得る。収率93< m、p、 242〜244℃(分解) 実施例 2 アルゴン気流下、 Na−(メチルチオカルポニル)ト
リプトファンメチル メチル〉′夏r) J溶iG2 i(、3!.化ベンジ
ル1.37Pを加え,暗所で24時;IS1加熱α流す
る。反応終了後品 反応、夜を畠,縮する。析出Vる語中を戸数し」話化メ
チレンで洗浄後メタノールから再結晶することにより1
−)子ルー3ーメトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ
−β−カルボリン・臭化水素酸塩1.061−2得る。 又率82% m.p. 2 0 5〜2 0 7 ”C 1分解)実
施例コ1 rルゴン気流ド.N−(メチル千4カルボニル加え.暗
所.室温で〜1 8時間攪拌する。反応終了後反応液を
一縮する。析出する結晶をF取しメタノール−エーテル
混液から再結晶することによりl−メチル−3−メトキ
シカルボニル−3.4−ジヒドロ−β−カルボリン・塩
酸塩0.425fを得る。収率38% m.p.200 〜212℃(分解) 実施例 4 アルゴン気流下,f− (メチルチオカルボニル)トリ
プトファンメチルエステル1. 1 0 S’ (D塩
化メメチン] O ml r8液に,塩化ベンゾイル1
.02Fを加え.暗所で24時間加熱還流する。反応終
了後反応液を濃縮する。析出する結晶を戸数しメタノー
ル−エーテル混液から再結晶することにより1−メチル
−3−メトキシカルボニル−3.4−ジヒドロ−β−カ
ルボリン・塩酸塩0. 9 2 9を得る。収率83% m.P.209−212℃(分解) 実施例 5 アルゴン気流下,N“−(メチルチオカルボニル)トリ
プトファンメチルエステル1,57の塩化メチレン14
−溶液に,塩化ベンジル0.688ノを加え.暗所で7
2時間加熱還流する。反応終了後反応液を濃縮する。析
出する結晶を戸数し塩化メチレンで洗浄することにより
゛lーメチルー3ーメトキシカルボニル−3,4−ジヒ
ドロ−β−カルボリン・塩酸塩0.238Fを得る。収
率16%17− m.P. 2 0 9−2 1 2℃(分解)実施例
6 rat アルコ’ =7M 流ド* Na−(フェニ
ルチオカルボニル)トリフl− 7 yンメ千ルエステ
ル1.699の塩化メチレン20−溶液に.ヨウ化メチ
ル1.7−を加え,暗所で24時間加熱還流する。反応
終了後溶媒を留去し.得られる残置にアセトン−イソプ
ロビルエーテル(1:11混液を加える。析出する結晶
をE取しメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶
することにより1−フェニル−3−メトキシカルボニル
−3、4−ジヒドロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩
1.79S’を得る。収率83< m,p. 1 9 1 〜1 9 3℃(5+解)+I
)l 、h記で得られた化合物L73fのメタノール
50m/litこ,−70℃でソジウムボロハイドライ
ド0.182Fを加え,同温度で1時間攪拌する。反応
液にアセトン5−を加えさら番こ10分間攪拌する。反
応終了後溶媒を減圧留去し得られる残置を塩化メチレン
に溶解する。この溶液を水洗18− したNm媒を留去し得られる粗結晶をシリカゲルカラム
クロマト〔溶媒:クロロホルム−酢酸〕で精製すること
によりシス−1−フェニル−3−メトキシカルボニル−
1. 2, 3. 4−テトラヒドロ−β−カルポリン
1.16Fを得る。収率95鳴m.P.209 〜21
0℃ 実施例7 rat アルゴン気流下,N(1− (シクロへキシ
ルチオカルボニル)トリプトファンメチルエステル1。 727の了せトニトリル2 0 ml溶液に.ヨウ化メ
チル1.7−を加え,暗所,50℃で24時間攪拌する
。反応終了後溶媒を留去し.得られる残置にアセトン−
イソプロピルエーテル(1:1)U液を加える。析出す
る結晶を戸数しメタノール−イソプロピルエーテルから
再結晶することにより】−シクロへキシル−3−メトキ
シカルボニル−3。 4−ジヒドロ−θーカルボリン・ヨウ化水素酸塩1、7
5fIを得る。収率80( m.p.215〜217℃(分解) (bl 上記で得られた化合物1.7℃M’のメタノ
ー−19− ル100 m1ffi液に、−60℃でソジウムシYノ
ボ0 /% イl’ (NaB[IaONl O,37
B Yを加える。以下実施例(5−(11)と同様に処
理して得られる粗結晶を・ン11カゲルカラムク
【1マ
ド〔溶媒:酢酸エチル−塩化メチレン(1:100)混
液〕で分離精製することによりシス−1−シクロへキシ
ル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−β−カルボリンおよびトランス−1−シクロへ
キシル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−β−カルボリンをそれぞれ、1..06F
(収率85C延)および0.125y(収率10%)得
る。 シス体のm、p、154〜155℃(メタノール−エー
テル混液から再結) トランス体のm、p、147〜148℃(エーテルーヘ
キザン混液から再結) 実施例8 ial アルゴン気流下、 Na−(t−ブチルチオ
カルボニル) l−リプトファンメチルエステル2.5
42のア七トニトリル30mg溶液に、ヨウ化メチル2
、5 tnlを加え、暗所、50℃で60時間攪拌する
。反応終了後溶媒を留去し、得られる残念に酢酸エチル
を加えろ。析出する結晶を沢取しメタノールから再結晶
するこ七(こより1−r t−ブチル)−3−メトキシ
カルボニル−3,4−ジヒドロ−β−カルボリン・ヨウ
化水素酸塩1.71Fを得7)。 収率52< m、p、 180−] 8]’C(5)解)(1〕)
上記で得ちれた化合物1.241のメタノール100+
J/?I液1こ、−50℃でソジウムボロハイドライド
Q、136gを加える。以下実施例1−(blと同様に
処理して得られる粗結晶をイソプロピルエーテルから再
結晶することによりシス−1−(t−ブチル)−3−メ
トキシカルボニル−1,2,3゜4−テトラヒドロ−β
=カルボリン0.815fを得る。収率9,5< n′Lp、 11.6−117℃ 実施例 9 ” ルコン気流下、 3− (インドール−3−イル)
−2−(ピロリジン−2−チオン−1−イル)−21− プロピオン酸メチルエステル3.02yのアセトン30
−溶液lど、ヨウ1ヒメチル3−を加え、i所。 室温下で24時間撹拌する。反応液から溶媒と過剰のヨ
ウ化メチルを留去し得られる残念をアセトン30rnl
に溶解し60時間加Mi!i流する。反応終了後溶媒を
留去する。析出する結晶を一取しイソプロ・マンールか
ら再結晶すること(こより5−メトキシカルボニル−1
,2,3,5,6−ベンタヒドa−ピロロC2,1,−
Al−β−カルボリニウム・アイオダイド3.4つグを
得る。収率86% m、p、 169〜170℃(tI+解)実施例 1
0 f−1アルゴン気流下、N″−ベンジル−N′−(メチ
ルチオカルボニル)トリプト7アノメチルエステル2.
95fi’の塩化メチレン30.nl溶液に、ヨウ化メ
チル3d−3加え、暗所で24時間加熱還流する。反応
終了1隻溶媒を留舟し、得られる残念にアセトンを加え
る。析出、rる結晶を−敗しメタノールから再結晶する
ことにより2−ベンジル−1−−22〜 メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−
β−カルボリニウム・アイオダイド2.28グを得る。 収率62( m、p、 203〜205℃(分解)ibl 上記
で得られた化合物2.30Fのメタノール60m/溶液
に、−20℃でソジウムボロハイドライド0.228
’Iを加える。以下実施例6− (blと同様に処理し
て得られる油状物をシリカゲルクロマト〔溶媒:クロロ
ホルム〕で分離精製することによりシス−2−ベンジル
−1−メチル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−β−カルホIJンおよヒトランス−
2−ベンジル−1−メチル−3−メトキシカルボニル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンをそれ
ぞれ、0.1849(収率i 1% )#ヨヒ1.34
9 (収率80%)得る。 トランス体のm、p、] 44−145℃(メタ/−ル
から再結) 実施例 11 (at yルゴン気流下 Nl−メチル−Iff−(
エチ−23− ルf−Aカルボニル)トリプトフTンメチルエステル5
.00Fのアセトニトリル504溶液に、ヨウ化メチル
5 ml 2 ノ111え、暗所、50℃で24時間攪
拌する。1反応終了後溶媒を留去[7得られる浅査にイ
ソデtコバ/−ルーエーテル(1: 3 )/ffif
fミラ。析出・J−る、結晶を、’li :r& Lイ
ソプロパ/−ルから再結晶することにより1−エチル−
9−メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−ジヒド
ロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩5.77yを得る
。 収率88( m、p、 169−170’C(D 解 )jb
i 、h記で得られた化合物0.432Pのメタノー
ルl OOml溶液に、−60℃でソジウムガノボロハ
イドライド0.12 RS’を加える。以下実施例6−
(blと同様に処理して1@られる油状物をシリカゲル
カラムクロマI−C溶媒:塩化メチレン−酢酸エチル(
50:1 ) 混液3でrfi製することlこよりシス
ー凰−エチル−9−メチル−3−メトキシカルボニル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン(1,
278Fを得る。、収率94%m、p、 73−7
4 ℃ 実施例 12 アル。1−ン気流下、 PI” −(メチルチオカルボ
ニル)トリプタミン1.09Pのアセトニトリル10.
d溶液番こ、ヨウ化メチル1rnlを加え、暗所、室温
下で4時間攪拌する。。反応液から溶媒と過剰のヨウ化
メトルを留去し得られる残斤を“r仁トニトリル20、
n/lこ溶解し24時間加熱m 、”#E 4−る。反
応終了後溶媒を留去する3、析出する結晶を、thj取
しメタノール乃)ら再請晶すること(こよりl−メチル
−3,4−ジヒドロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩
1゜307を得る。収率83( +11.p、 274−275℃(分解)実施例 1
3 N“−(ベンジルチオカルボニル)トリプタミン1.4
0Fi(よびヨウ化メチル1rntを用い実施例12と
同・皺に実施することによりl−ベンジル−3゜4−ジ
ヒドロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩1.352を
得る。収率72911 m、P、259〜260℃(分解) 25一 実施例 14 アルゴン気流下、Na−(シクロへキシルチオカルボニ
ル)トリプタミン1.439のアセトニトリル20m1
溶液に、P−ニドaベンジルブ占ミド1゜407を加え
、暗所で15時間加熱還流する。反応終了後溶媒を留去
する。析出する結晶を戸数することにより1−シクロへ
キシル−3,4−ジヒドロ−β−カルボリン・臭化水素
酸塩1.50yを得る。収率90鴫 ffLP、 266〜267℃ 実施例 15 7 ルーf ン気流下、 N” −(シクロへキシルチ
オカルボニル)トリプタミン1.435’のアセトニト
リル2〇−溶液に、臭化ベンジル1.20Fを加え。 暗所で48時間加熱還流する。以下実施例14と同様に
処理することにより1−シクロヘキシル−3,4−ジヒ
ドロ−β−カルボリン・臭化水素酸塩1、17 fを得
る。収率70憾 ・ m、P、 266〜267℃ 実施例 16 26− アルゴン気流下 H(1−ベンジル−N“−(メチルチ
オカルボニル)−トリプタミン1.54Fのアセトニト
リル1〇−溶液に、ヨウ化メチルl−を加え、暗所、室
温下で5時間攪拌する。以下実施例12と同様に処理す
ることにより1−メチル−2=ベンジル−3,4−ジヒ
ドロ−β−カルボリニウム・アイオダイド0.865f
Iを得る。収率43%O,p、 263−264℃(
分解)実施例 17 (a) アルゴン気流下、N”−(メチルチオカルボ
ニル)トリプタミン1.0’lのアセトニトリル10−
溶液に、ヨウ化メチル1rnIを加え、暗所、室温で4
時間攪拌する。反応終了後溶媒を留去する。析出する結
晶を枦取することによりl−〔l−(メチル千オ)エチ
リデンクートリプタミン・ヨウ化水素酸塩i、 64
S’を得る。収率91%m、p、 144〜146℃ (bl アルゴン気流下。上記で得られた化合物1゜
447をアセトニトリル20−に溶解し、24時間加熱
還流する。反応終了後溶媒を留去する。析−27− 晶 出する結集をr取することにより】−メチル−3゜4−
ジtニドローβ−カルボリン・ヨウ化水素酸塩1.14
!7を得る。収4191 < 0141、 273−275℃(分解)実施例 18 fat アルゴン気流下、NoL−ベンジル−N″−
(メチルチオカルボニル)−トリプタミン1.232S
’の了セトニトリル10+n/i液1こヨウ化メチル1
−を加え、暗所、室温で3時間攪拌する。反応終了後溶
媒を留去する。析出する結晶を戸数すること1こよりN
″−ベンジル−N″−C1−(メチルチオ)エチリデン
〕−トlプタミニウ11・アイオダイド1、331/を
得る。収率74% 14p、150〜153℃ (1〕)アルゴン気流下1.ヒ記で得られた化合物0゜
450ノをアセトニトリル20m1lこ溶解し、5時間
加熱還流する。反応終了後溶媒を留去する。析出する結
晶を戸数することにより1−メチル−2−ベンジル−3
,4−ジヒドロ−β−カルボリニウム・γイオダイド0
.221Liを得る。収率55%m、p、263=26
4℃(分解) 実施例 】9 tal γルゴン気流ド、N”l cメチルチオカ
ルボニル) 、、−L−)リプトファンメチルエステル
16゜56ノのアセトン120−溶液に、ジヨウメチル
】0−を加え、暗所、室温で24時間攪拌する。
′反応終了後溶媒を留去する。析出する結晶を戸数しア
セトンで洗浄すること番こより(+)−1−メチル−3
−メトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−β−カルボ
リン・ヨウ化水素酸塩19.98fi’を得る。収率9
0% m−p、 204〜206℃(分解)晒席 221.
2°(C:==1.00.メタノール)+bl 上記
で得られた化合物7.40Liのメタノール30〇−溶
液に、−70℃でソジウムボロハイドライド0.836
ノを加え、同温屓で1時間攪拌する。反応液にアセトン
5−を加えさらに109間攪拌する。反応終了後溶媒を
減圧留去し得られる残有を塩化メチレン −に溶解す
る。この溶液を水洗した後溶媒を留去し得られる残有に
塩化29− 水素−エーテル液を加える。析出する結晶を戸数しメタ
ノールIノ)らC■結晶することにより(−)−シス−
1−フラ−ル−・、シーシト;トシ力ルボニル−1,2
゜3.4−7−トラヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩5
゜04′Jを得る。収率5)0% In、p、 253−255℃(分解)CL3!J%
−s :s、 zot t: = r、 00 、
メタノール〕実施例 20 1a) アルゴン気流下 N”−(メチルチオカルボ
ニル)−L−トリプトファンメチルエステル2,76
fl CD塩化メ子レンし0mJ溶液に、臭化ベンジル
1.71fを加え、暗所で24時間加熱還流する。 以下実施例19−(a)と同様に処理することにより(
+)−1−メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−
ジヒドロ−β−カルボリン・臭化水素酸塩2.409を
得る。収率7 (i鳴 用、p、196〜198 ℃ (分解 )〔C426
3,40°(c=i、QO,メタノール)(1+l
−J−記で得られた化合物2.10gのメタノール15
0 ml %液に、−70℃でソジウムボロハイ3O− X( ドライド0.271 flを加える。41’実施例19
−(b)と同様に処理することにより(−)−シス−1
−メチル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−β−カルボリン・塩酸41.70yを得
る。収率93幅 m、P、 252−254℃(分解)CG!J
81.6’(C=1.00− Iり/−ル)実施例 2
1 fa) アルゴン気流下、1−(メチルチオカルボ=
ル)−L−トリプトファンメチルエステル2.50f
の塩化メチレン35−溶液に、塩化ベンゾイル2.56
fを加え、暗所で24時間加熱還流する。以下実施例1
9− (atと同様に処理することによりC+)−1−
メチル−3−メトキシカルボニy−3,4−ジヒドロ−
β−カルボリン・塩酸塩2,09ノを得る。収率83鳴 m、P、202−204℃(分解) 〔α]”D305.0°(C=1.00.メタノール)
(bl 上記で得られた化合物1.90f!のメタノ
ール140mjl容Ilfに、−70℃でンジウムポロ
ハイド・−31− ライド0.284f!を加える。以下実施例19− t
blと同様に処理することにより(−)−シス−1−メ
チル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩1.71S’を得る
。収率90幅 m、P、 252−254℃(分解〕〔(y〕胃 −
80,6°(C=1.OO,メタノール)実施例 22 (a) アルゴン気流下、N″−(メチルチオカルボ
ニル)−D−トリ!ドアTンメチルエステル2.761
のYヒドン20.Z溶を良lこ、ヨウ化メチル2.7−
を加え、暗所、室温で24時聞攪拌する。以下実施例x
9− (ulと同様に処理rること蚤こより(−)−
1−メチルー:(−、メトキシカルボニル−3,4−シ
ヒドローβ−カルボリン・ヨウ化水素酸塩3.31!i
’を得る。収率90% In、 p、 205−206℃(分解)CaQ’Q
−222,4Q(c=t00.メタノール)−ド0
.21’i6グを加える。以ド実Mlコ、的19− (
blと同様に処理することにより(−〇−シスー1−メ
チルー3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩1.51Pを得る。 収率90( m、p、 252〜254℃(分jW )〔α3”3
82.4°(C=1.00.メタ/−ル)実強・tJ’
J 23 (a) γ” コン気流下、 Nn−(メチルチオカ
ルボニル)−D−トリプトファンメチルエステル2.7
61の可比メチレン40m/溶液に、臭化ベンジル1.
717を朋え、暗所で24時間jJD熱還流する。 以下実、′、1例19− ialと同様に処理すること
により(−3−1−メチル−3−メトキシカルボニル−
3゜4−ジヒドロ−β−カルボリン・臭化水素酸塩2゜
421を得る。収率77幅 m、p、 196〜198℃(分解)〔αJD
264.0°FC=1.OO,メタノール〕33− 牛ド0.271Fiを加える。以下実施例19−(bl
と同様に処理することにより(+)−シス−1−メチル
−3−メトキシカルボニル−1,、2,3,4−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩1.66Liを得る。 収率91% 1”、r’、 252−254℃(分解)帥〕臀 8
1.0°(C=1.(’10.メタノール)実施例24 fa)アルゴン気流下、N“−(メチルチオカルボニル
) −D −1−リブトファンメチルエステル5.50
7の塩化メチレン80vnl溶液に、塩化ベンゾイル5
195iを加え、暗所で24時間加熱還流する。 以下実施例19− (mlと同様に処理するし題こより
(−)−メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−ジ
ヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩4.52fを得る。収
率82鴫 +11.P、 204〜2oa℃(分解)((1’l
j; 308.6°(C=1.OO、メタ/−tし
)(bl 上記で得られた化合物L80fのメ9/
−ル140−溶液曇こ、−70℃でソジウムボロノ1イ
34− ドライド0.269Fを加え6゜以下実施例19−Tb
lと同様に処理することにより(+)−シス−1−メチ
ル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩1.66 fIを得る
。収率91% m、p、252−254℃(分解) 〔α〕%go、2°(c=1.(10,メタノール)自
発手続補正書 1.中性の表示 昭和I7年特許願第 /1lr27玄号2、発明の名称 3、補市をする者 ・11件との関係 特r「出願人 大阪府大阪市中IK道修町31TI21番地(〒541
)(2り5) 11−1辺製薬株式会社 代表者松原一部 4、代理人 大阪府大阪市淀川区加島:目−1116番89号(〒5
32)5、浦11に、1−り増加する発明の数6、補1
1;の対象 明細:IFの発明のlfY細な説明の欄7、補正の内容 別紙の通り 2− If縮する。」シこ訂正rる。 ′浦 正
の 内 答 1、明細町第6頁13行目の 「製造できない」を 「製造しにくい」1こ訂iEする。 2、同第18頁2行目の 「酢酸」を 「酢酸エチル」に訂正する。 3、同第24頁下から6行目の 「ベンジルチオカルボニル」ヲ [フェニルチオカルボニル]に訂正する。 4.1同第24頁丁から4行目の 「ベンジル」を 「フェニル」に訂正rる。 5、同第25頁頁O行目及び下から2行目の「m、p、
266−267℃」を 「m、p、 266〜267℃(分解)」1こ訂正す
る。 6、同第26頁下から1行目の 「留去する。」を
ド〔溶媒:酢酸エチル−塩化メチレン(1:100)混
液〕で分離精製することによりシス−1−シクロへキシ
ル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−β−カルボリンおよびトランス−1−シクロへ
キシル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−β−カルボリンをそれぞれ、1..06F
(収率85C延)および0.125y(収率10%)得
る。 シス体のm、p、154〜155℃(メタノール−エー
テル混液から再結) トランス体のm、p、147〜148℃(エーテルーヘ
キザン混液から再結) 実施例8 ial アルゴン気流下、 Na−(t−ブチルチオ
カルボニル) l−リプトファンメチルエステル2.5
42のア七トニトリル30mg溶液に、ヨウ化メチル2
、5 tnlを加え、暗所、50℃で60時間攪拌する
。反応終了後溶媒を留去し、得られる残念に酢酸エチル
を加えろ。析出する結晶を沢取しメタノールから再結晶
するこ七(こより1−r t−ブチル)−3−メトキシ
カルボニル−3,4−ジヒドロ−β−カルボリン・ヨウ
化水素酸塩1.71Fを得7)。 収率52< m、p、 180−] 8]’C(5)解)(1〕)
上記で得ちれた化合物1.241のメタノール100+
J/?I液1こ、−50℃でソジウムボロハイドライド
Q、136gを加える。以下実施例1−(blと同様に
処理して得られる粗結晶をイソプロピルエーテルから再
結晶することによりシス−1−(t−ブチル)−3−メ
トキシカルボニル−1,2,3゜4−テトラヒドロ−β
=カルボリン0.815fを得る。収率9,5< n′Lp、 11.6−117℃ 実施例 9 ” ルコン気流下、 3− (インドール−3−イル)
−2−(ピロリジン−2−チオン−1−イル)−21− プロピオン酸メチルエステル3.02yのアセトン30
−溶液lど、ヨウ1ヒメチル3−を加え、i所。 室温下で24時間撹拌する。反応液から溶媒と過剰のヨ
ウ化メチルを留去し得られる残念をアセトン30rnl
に溶解し60時間加Mi!i流する。反応終了後溶媒を
留去する。析出する結晶を一取しイソプロ・マンールか
ら再結晶すること(こより5−メトキシカルボニル−1
,2,3,5,6−ベンタヒドa−ピロロC2,1,−
Al−β−カルボリニウム・アイオダイド3.4つグを
得る。収率86% m、p、 169〜170℃(tI+解)実施例 1
0 f−1アルゴン気流下、N″−ベンジル−N′−(メチ
ルチオカルボニル)トリプト7アノメチルエステル2.
95fi’の塩化メチレン30.nl溶液に、ヨウ化メ
チル3d−3加え、暗所で24時間加熱還流する。反応
終了1隻溶媒を留舟し、得られる残念にアセトンを加え
る。析出、rる結晶を−敗しメタノールから再結晶する
ことにより2−ベンジル−1−−22〜 メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−
β−カルボリニウム・アイオダイド2.28グを得る。 収率62( m、p、 203〜205℃(分解)ibl 上記
で得られた化合物2.30Fのメタノール60m/溶液
に、−20℃でソジウムボロハイドライド0.228
’Iを加える。以下実施例6− (blと同様に処理し
て得られる油状物をシリカゲルクロマト〔溶媒:クロロ
ホルム〕で分離精製することによりシス−2−ベンジル
−1−メチル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−β−カルホIJンおよヒトランス−
2−ベンジル−1−メチル−3−メトキシカルボニル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンをそれ
ぞれ、0.1849(収率i 1% )#ヨヒ1.34
9 (収率80%)得る。 トランス体のm、p、] 44−145℃(メタ/−ル
から再結) 実施例 11 (at yルゴン気流下 Nl−メチル−Iff−(
エチ−23− ルf−Aカルボニル)トリプトフTンメチルエステル5
.00Fのアセトニトリル504溶液に、ヨウ化メチル
5 ml 2 ノ111え、暗所、50℃で24時間攪
拌する。1反応終了後溶媒を留去[7得られる浅査にイ
ソデtコバ/−ルーエーテル(1: 3 )/ffif
fミラ。析出・J−る、結晶を、’li :r& Lイ
ソプロパ/−ルから再結晶することにより1−エチル−
9−メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−ジヒド
ロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩5.77yを得る
。 収率88( m、p、 169−170’C(D 解 )jb
i 、h記で得られた化合物0.432Pのメタノー
ルl OOml溶液に、−60℃でソジウムガノボロハ
イドライド0.12 RS’を加える。以下実施例6−
(blと同様に処理して1@られる油状物をシリカゲル
カラムクロマI−C溶媒:塩化メチレン−酢酸エチル(
50:1 ) 混液3でrfi製することlこよりシス
ー凰−エチル−9−メチル−3−メトキシカルボニル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン(1,
278Fを得る。、収率94%m、p、 73−7
4 ℃ 実施例 12 アル。1−ン気流下、 PI” −(メチルチオカルボ
ニル)トリプタミン1.09Pのアセトニトリル10.
d溶液番こ、ヨウ化メチル1rnlを加え、暗所、室温
下で4時間攪拌する。。反応液から溶媒と過剰のヨウ化
メトルを留去し得られる残斤を“r仁トニトリル20、
n/lこ溶解し24時間加熱m 、”#E 4−る。反
応終了後溶媒を留去する3、析出する結晶を、thj取
しメタノール乃)ら再請晶すること(こよりl−メチル
−3,4−ジヒドロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩
1゜307を得る。収率83( +11.p、 274−275℃(分解)実施例 1
3 N“−(ベンジルチオカルボニル)トリプタミン1.4
0Fi(よびヨウ化メチル1rntを用い実施例12と
同・皺に実施することによりl−ベンジル−3゜4−ジ
ヒドロ−β−カルボリン・ヨウ化水素酸塩1.352を
得る。収率72911 m、P、259〜260℃(分解) 25一 実施例 14 アルゴン気流下、Na−(シクロへキシルチオカルボニ
ル)トリプタミン1.439のアセトニトリル20m1
溶液に、P−ニドaベンジルブ占ミド1゜407を加え
、暗所で15時間加熱還流する。反応終了後溶媒を留去
する。析出する結晶を戸数することにより1−シクロへ
キシル−3,4−ジヒドロ−β−カルボリン・臭化水素
酸塩1.50yを得る。収率90鴫 ffLP、 266〜267℃ 実施例 15 7 ルーf ン気流下、 N” −(シクロへキシルチ
オカルボニル)トリプタミン1.435’のアセトニト
リル2〇−溶液に、臭化ベンジル1.20Fを加え。 暗所で48時間加熱還流する。以下実施例14と同様に
処理することにより1−シクロヘキシル−3,4−ジヒ
ドロ−β−カルボリン・臭化水素酸塩1、17 fを得
る。収率70憾 ・ m、P、 266〜267℃ 実施例 16 26− アルゴン気流下 H(1−ベンジル−N“−(メチルチ
オカルボニル)−トリプタミン1.54Fのアセトニト
リル1〇−溶液に、ヨウ化メチルl−を加え、暗所、室
温下で5時間攪拌する。以下実施例12と同様に処理す
ることにより1−メチル−2=ベンジル−3,4−ジヒ
ドロ−β−カルボリニウム・アイオダイド0.865f
Iを得る。収率43%O,p、 263−264℃(
分解)実施例 17 (a) アルゴン気流下、N”−(メチルチオカルボ
ニル)トリプタミン1.0’lのアセトニトリル10−
溶液に、ヨウ化メチル1rnIを加え、暗所、室温で4
時間攪拌する。反応終了後溶媒を留去する。析出する結
晶を枦取することによりl−〔l−(メチル千オ)エチ
リデンクートリプタミン・ヨウ化水素酸塩i、 64
S’を得る。収率91%m、p、 144〜146℃ (bl アルゴン気流下。上記で得られた化合物1゜
447をアセトニトリル20−に溶解し、24時間加熱
還流する。反応終了後溶媒を留去する。析−27− 晶 出する結集をr取することにより】−メチル−3゜4−
ジtニドローβ−カルボリン・ヨウ化水素酸塩1.14
!7を得る。収4191 < 0141、 273−275℃(分解)実施例 18 fat アルゴン気流下、NoL−ベンジル−N″−
(メチルチオカルボニル)−トリプタミン1.232S
’の了セトニトリル10+n/i液1こヨウ化メチル1
−を加え、暗所、室温で3時間攪拌する。反応終了後溶
媒を留去する。析出する結晶を戸数すること1こよりN
″−ベンジル−N″−C1−(メチルチオ)エチリデン
〕−トlプタミニウ11・アイオダイド1、331/を
得る。収率74% 14p、150〜153℃ (1〕)アルゴン気流下1.ヒ記で得られた化合物0゜
450ノをアセトニトリル20m1lこ溶解し、5時間
加熱還流する。反応終了後溶媒を留去する。析出する結
晶を戸数することにより1−メチル−2−ベンジル−3
,4−ジヒドロ−β−カルボリニウム・γイオダイド0
.221Liを得る。収率55%m、p、263=26
4℃(分解) 実施例 】9 tal γルゴン気流ド、N”l cメチルチオカ
ルボニル) 、、−L−)リプトファンメチルエステル
16゜56ノのアセトン120−溶液に、ジヨウメチル
】0−を加え、暗所、室温で24時間攪拌する。
′反応終了後溶媒を留去する。析出する結晶を戸数しア
セトンで洗浄すること番こより(+)−1−メチル−3
−メトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−β−カルボ
リン・ヨウ化水素酸塩19.98fi’を得る。収率9
0% m−p、 204〜206℃(分解)晒席 221.
2°(C:==1.00.メタノール)+bl 上記
で得られた化合物7.40Liのメタノール30〇−溶
液に、−70℃でソジウムボロハイドライド0.836
ノを加え、同温屓で1時間攪拌する。反応液にアセトン
5−を加えさらに109間攪拌する。反応終了後溶媒を
減圧留去し得られる残有を塩化メチレン −に溶解す
る。この溶液を水洗した後溶媒を留去し得られる残有に
塩化29− 水素−エーテル液を加える。析出する結晶を戸数しメタ
ノールIノ)らC■結晶することにより(−)−シス−
1−フラ−ル−・、シーシト;トシ力ルボニル−1,2
゜3.4−7−トラヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩5
゜04′Jを得る。収率5)0% In、p、 253−255℃(分解)CL3!J%
−s :s、 zot t: = r、 00 、
メタノール〕実施例 20 1a) アルゴン気流下 N”−(メチルチオカルボ
ニル)−L−トリプトファンメチルエステル2,76
fl CD塩化メ子レンし0mJ溶液に、臭化ベンジル
1.71fを加え、暗所で24時間加熱還流する。 以下実施例19−(a)と同様に処理することにより(
+)−1−メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−
ジヒドロ−β−カルボリン・臭化水素酸塩2.409を
得る。収率7 (i鳴 用、p、196〜198 ℃ (分解 )〔C426
3,40°(c=i、QO,メタノール)(1+l
−J−記で得られた化合物2.10gのメタノール15
0 ml %液に、−70℃でソジウムボロハイ3O− X( ドライド0.271 flを加える。41’実施例19
−(b)と同様に処理することにより(−)−シス−1
−メチル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−β−カルボリン・塩酸41.70yを得
る。収率93幅 m、P、 252−254℃(分解)CG!J
81.6’(C=1.00− Iり/−ル)実施例 2
1 fa) アルゴン気流下、1−(メチルチオカルボ=
ル)−L−トリプトファンメチルエステル2.50f
の塩化メチレン35−溶液に、塩化ベンゾイル2.56
fを加え、暗所で24時間加熱還流する。以下実施例1
9− (atと同様に処理することによりC+)−1−
メチル−3−メトキシカルボニy−3,4−ジヒドロ−
β−カルボリン・塩酸塩2,09ノを得る。収率83鳴 m、P、202−204℃(分解) 〔α]”D305.0°(C=1.00.メタノール)
(bl 上記で得られた化合物1.90f!のメタノ
ール140mjl容Ilfに、−70℃でンジウムポロ
ハイド・−31− ライド0.284f!を加える。以下実施例19− t
blと同様に処理することにより(−)−シス−1−メ
チル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩1.71S’を得る
。収率90幅 m、P、 252−254℃(分解〕〔(y〕胃 −
80,6°(C=1.OO,メタノール)実施例 22 (a) アルゴン気流下、N″−(メチルチオカルボ
ニル)−D−トリ!ドアTンメチルエステル2.761
のYヒドン20.Z溶を良lこ、ヨウ化メチル2.7−
を加え、暗所、室温で24時聞攪拌する。以下実施例x
9− (ulと同様に処理rること蚤こより(−)−
1−メチルー:(−、メトキシカルボニル−3,4−シ
ヒドローβ−カルボリン・ヨウ化水素酸塩3.31!i
’を得る。収率90% In、 p、 205−206℃(分解)CaQ’Q
−222,4Q(c=t00.メタノール)−ド0
.21’i6グを加える。以ド実Mlコ、的19− (
blと同様に処理することにより(−〇−シスー1−メ
チルー3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩1.51Pを得る。 収率90( m、p、 252〜254℃(分jW )〔α3”3
82.4°(C=1.00.メタ/−ル)実強・tJ’
J 23 (a) γ” コン気流下、 Nn−(メチルチオカ
ルボニル)−D−トリプトファンメチルエステル2.7
61の可比メチレン40m/溶液に、臭化ベンジル1.
717を朋え、暗所で24時間jJD熱還流する。 以下実、′、1例19− ialと同様に処理すること
により(−3−1−メチル−3−メトキシカルボニル−
3゜4−ジヒドロ−β−カルボリン・臭化水素酸塩2゜
421を得る。収率77幅 m、p、 196〜198℃(分解)〔αJD
264.0°FC=1.OO,メタノール〕33− 牛ド0.271Fiを加える。以下実施例19−(bl
と同様に処理することにより(+)−シス−1−メチル
−3−メトキシカルボニル−1,、2,3,4−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩1.66Liを得る。 収率91% 1”、r’、 252−254℃(分解)帥〕臀 8
1.0°(C=1.(’10.メタノール)実施例24 fa)アルゴン気流下、N“−(メチルチオカルボニル
) −D −1−リブトファンメチルエステル5.50
7の塩化メチレン80vnl溶液に、塩化ベンゾイル5
195iを加え、暗所で24時間加熱還流する。 以下実施例19− (mlと同様に処理するし題こより
(−)−メチル−3−メトキシカルボニル−3,4−ジ
ヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩4.52fを得る。収
率82鴫 +11.P、 204〜2oa℃(分解)((1’l
j; 308.6°(C=1.OO、メタ/−tし
)(bl 上記で得られた化合物L80fのメ9/
−ル140−溶液曇こ、−70℃でソジウムボロノ1イ
34− ドライド0.269Fを加え6゜以下実施例19−Tb
lと同様に処理することにより(+)−シス−1−メチ
ル−3−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン・塩酸塩1.66 fIを得る
。収率91% m、p、252−254℃(分解) 〔α〕%go、2°(c=1.(10,メタノール)自
発手続補正書 1.中性の表示 昭和I7年特許願第 /1lr27玄号2、発明の名称 3、補市をする者 ・11件との関係 特r「出願人 大阪府大阪市中IK道修町31TI21番地(〒541
)(2り5) 11−1辺製薬株式会社 代表者松原一部 4、代理人 大阪府大阪市淀川区加島:目−1116番89号(〒5
32)5、浦11に、1−り増加する発明の数6、補1
1;の対象 明細:IFの発明のlfY細な説明の欄7、補正の内容 別紙の通り 2− If縮する。」シこ訂正rる。 ′浦 正
の 内 答 1、明細町第6頁13行目の 「製造できない」を 「製造しにくい」1こ訂iEする。 2、同第18頁2行目の 「酢酸」を 「酢酸エチル」に訂正する。 3、同第24頁下から6行目の 「ベンジルチオカルボニル」ヲ [フェニルチオカルボニル]に訂正する。 4.1同第24頁丁から4行目の 「ベンジル」を 「フェニル」に訂正rる。 5、同第25頁頁O行目及び下から2行目の「m、p、
266−267℃」を 「m、p、 266〜267℃(分解)」1こ訂正す
る。 6、同第26頁下から1行目の 「留去する。」を
Claims (2)
- (1)一般式 (但し R1は水素原子またはアルキル基を表わし、R
”及ヒR3はR2がアルキル基、シクロアルキル基また
はアリール基であり R8が水素原子またはアラルキル
基であることを表わすか、または−とR3とが一緒にな
ってアルキレン基を形成していることを表わし R4は
水素原子またはアルコキシカルボニル基を表わす。) で示される化合物と一般式 %式%([] (但し、R5はアルキル基、アルコキシカルボニル基。 アラルキル基またはベンゾイル基を表わし。 2− Xはハロゲン原子を表わす。) で示される化合物とを反応させて一般式%式% (但L 、 R’ 、 R”、 R”、 R’、 R’
オヨヒw ハ前記ト同一意味を有する1、) で示される化合物を製し、生成物が化合物〔■〕である
場合には更に該化合物CIV)を加熱することを特徴と
する一般式 (但シ、 R’、 R”、 R”、 u’gヨヒX ハ
iQeト同−m味を有する。) で示される3、4−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体の
新規製法。 - (2)一般式 (但し、Riは水素原子またはアルキル基を表わし−:
3− . RJt rF B3はR2ハ$アルキル基、シクロ
アルキル基または了り−ル絨であり、■(3が水素I子
またはアラルキル基であることを表わ寸か、またはR2
とR3とが一緒になってγルキレン基を形成しているこ
とを表わし R4は水素原子またはアルコキシカルボニ
ル基を表わす。) で示される化合物と一般式 %式%[111] (但し R5はアルキルM、Tルコキシカルボニル基、
アラルキル基またはベンゾイル基を表わし。 Xはハロゲン原子を表ね・1−o) で示される化合物とを反応さ廿°r一般式%式% 一意味を有する1、) で示される化合物を製し、生成物が化合物〔■〕である
場合には更に該化合物([V)を加熱することにより一
般式 %式%) で示される3、4−ジヒドロ−β−カルボリン誘導体を
製し、川に該化合物C]: −B8)を還元することを
特徴とする一般式 (但し、 R’ 、 R2,R3およびR4は前記と同
一意味を有する。〕 で示’c5 rl、る1、、 2.3.4−テトラヒド
ロ−β−カルボリン誘導体の新規製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57145275A JPS5936676A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | β−カルボリン誘導体の新規製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57145275A JPS5936676A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | β−カルボリン誘導体の新規製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5936676A true JPS5936676A (ja) | 1984-02-28 |
Family
ID=15381365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57145275A Pending JPS5936676A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | β−カルボリン誘導体の新規製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5936676A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH081477U (ja) * | 1996-04-30 | 1996-10-11 | 株式会社リコー | トナー回収装置を有する画像記録装置 |
US7115621B2 (en) * | 2001-04-25 | 2006-10-03 | Lilly Icos Llc | Chemical compounds |
-
1982
- 1982-08-20 JP JP57145275A patent/JPS5936676A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH081477U (ja) * | 1996-04-30 | 1996-10-11 | 株式会社リコー | トナー回収装置を有する画像記録装置 |
US7115621B2 (en) * | 2001-04-25 | 2006-10-03 | Lilly Icos Llc | Chemical compounds |
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