HU224317B1

HU224317B1 - Egy piperidinil-metil-oxazolidinon-származék, eljárás előállítására az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazása

Info

Publication number: HU224317B1
Application number: HU0003463A
Authority: HU
Inventors: Helmut Prücher; Gerd Bartoszyk; Joachim Leibrock; Christoph Seyfried; Rudolf Gottschlich
Original assignee: Merck Patent Gmbh.
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-08-26
Publication date: 2005-07-28
Also published as: DE19739332C1; HUP0003463A2; KR20010023742A; AR010942A1; RU2203896C2; ES2172918T3; WO1999012924A1; DK1015447T3; ZA988206B; CN1269799A; ATE215947T1; AU745519B2; EP1015447A1; HUP0003463A3; DE59803765D1; EP1015447B1; PT1015447E; NO20001202D0; CA2302669A1; ID24218A

Abstract

A találmány tárgya (I) képletű 5-[4-(4-fluor-benzil)-piperidin-1-il-metil]-3-(4-hidroxi-fenil)-oxazolidin-2-on és fiziológiailagelfogadható sói, eljárás előállítására, az azt tartalmazógyógyszerkészítmények és alkalmazása. A találmány szerinti vegyületneuroleptikus hatású.

Description

A találmány tárgya (I) képletű 5-[4-(4-fluor-benzil)-piperidin-1-il-metil]-3-(4-hidroxi-fenil)-oxazolidin-2-on és fiziológiailag elfogadható sói, eljárás előállítására, az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazása.

A találmány szerinti vegyület neuroleptikus hatású

HU 224 317 Β1

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 224 317 Β1

A találmány tárgya (I) képletű 5-[4-(4-fluor-benzil)-piperidin-1 -il-metíl]-3-(4-hidroxi-fenil)-oxazolidin-2-on, valamint fiziológiailag elfogadható sói, eljárás előállítására, az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazása.

A találmány tehát (I) képletű vegyületre, valamint ezek enantiomerjeire és sóira vonatkozik.

A piperidin-metil-oxazolidon-származékok pszichofarmakológiailag hatékony vegyületek, és mint ilyenek, az EP 0 763 535 számú szabadalmi leírásból ismertek. A találmány szerinti vegyület ennek vonatkozásában kiválasztási találmányként tekintendő.

A találmány célja olyan új vegyületek rendelkezésre bocsátása volt, amelyek gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók, azonban a már ismert hatóanyagokhoz képest kifejezett hatásspektrummal rendelkeznek, és a központi idegrendszerre szelektíven hatnak, mellékhatással nem rendelkeznek, és egyidejűleg egy megváltozott szerkezet következtében a lehető legalacsonyabb dózisban adagolhatok, és közben egyáltalán nem vagy csak igen kis mértékben mutatnak függőségi hatást.

Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület és fiziológiailag elfogadható sói jó tűrőképesség mellett értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre hatnak és neuroleptikus, nyugtató, szorongásgátló, antidepresszáns és emlékezetfokozó hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya tehát az adott (I) képletű vegyület és sói, valamint farmakológiai hatású anyagként történő felhasználása.

A találmány tárgya továbbá a vegyületek és sói előállítása is.

Az (I) képletű vegyület, valamint sói neuroleptikus hatást mutatnak; az (I) képletű vegyület gátolja az apomorfinnal előidézett mászási viselkedést egereknél, az apomorfinnal előidézett sztereotípiákat patkányoknál [Costall és társai, European J. Pharmacol. 50 (1978), 39-50, és Puech és társai, European J. Pharmacol. 50 (1978) 291-300] és a kondicionált elkerülést reakciót patkányoknál [Niemegeers és társai, Psychopharmacology 16 (1969), 161-174], anélkül, hogy katalepszia lépne fel [Stanley és Glick, Neuropharmacology 15 (1976), 393-394], ez arra utal, hogy az extrapiramidális-motorikus mellékhatások szempontjából nem lép fel mellékhatás [Hoffmann és Donovan, Psychopharmacology 120 (1995), 128-133]. Ezen túlmenően gátolja az elektromos stimulálást követő ultrahang-vokalizációt patkányoknál [Nachweis dér anxiolytischen Wirkung; De Vry és társai, European J. Pharmacol. 249 (1993), 331-33] és tompító hatással van egerek és patkányok spontán viselkedésére [Irwin, Psychopharmacology 13 (1968), 222-257]. Ez a hatóanyag a kötődési kísérletben kiszorítja a patkány előagyában a tríciumozott ifenprodilt a kötődési helyéről [Schoemaker és társai, European J. Pharmacol. 176 (1990), 249-250], ami az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor ioncsatorna komplexen a glutamátreceptor altípusát képviseli.

A skizofrénia glutamáthiány hipotézis alapján [Ishimaru és Toru, CNS Drugs 7 (1997), 47-67; Carlsson és társai, Int. Acad. Biomed. Drug Rés., 4 (1993), 118] azok az anyagok, amelyek agonista hatást fejtenek ki a glutamátreceptorokon, teljesen új hatáselvet képviselnek a skizofrénia kezelésére, míg a szokásos neuroleptikumok ezzel szemben közvetlenül antagonistaként hatnak a dopaminreceptoron [a skizofrénia klasszikus dopamin-túlműködés hipotézise szerint, Carlsson és társai, Life Sciences 61 (1997), 75-94], és ennek az a hátránya, hogy a tipikus extrapiramidális-motorikus mellékhatásokat idézik elő, amelyek részben megfordíthatatlanok hosszú idejű kezelés után, és mentális hatást, például félelmet idéznek elő [Casey, Int. Clinical Psychopharmacology 10, 3. melléklet (1995), 105-114],

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyület 5S-enantiomerje nanomoláris koncentrációs tartományban egy potenciális ligandum a poliaminkötődési helyen, és az A, B, és C képletű vegyületekkel összevetve neuroleptikus hatást mutat (C s. a vegyületek a következő dokumentumból ismertek: EP 0 763 535; 9. o„ 18. sor).

Az I. táblázatban foglaljuk össze a farmakológiai kísérleti adatokat.

A vizsgálatok eredménye alapján azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói gyógyszerhatóanyagként használhatók, de alkalmazhatók további gyógyszerhatóanyagok előállításához közbenső termékként is.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) képletű vegyület előállítására oly módon, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol L jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy szabad vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoport, egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy

b) egy (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol L és L’ egymástól függetlenül klór-, bróm-, jódatom vagy szabad vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoport, reagáltatunk, vagy

c) egy (VI) képletű vegyületet hidrogénezünk, vagy

d) egy (I) képletű vegyületet reakcióképes származékából szolvolizáló- vagy hidrogenolizálószerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy egy (I) képletű bázikus vegyületet savval kezelve sóvá alakítunk.

Az (I) képletű vegyületet önmagában ismert módon állíthatjuk elő az irodalomban leírt módon, például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemíe, Georg-Thieme-Verlag; J. March, Advanced Organic Chemistry 3. kiadás (1984) vagy Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York szerint, mégpedig olyan reakciókörülmények között, mint amilyenek a megadott reakcióknál ismeretesek és megfelelőek. Ismert, itt közelebbről nem említett eljárásváltozatokat is használhatunk.

Az (I) képletű vegyületet előnyösen úgy kapjuk, hogy egy (II) képletű vegyületet egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk.

A (II) és (III) képletű kiindulási anyagok részben ismertek. Amennyiben még nem ismertek, önmagában ismert módon előállíthatok.

HU 224 317 Β1

A (II) képletű alkoholok például a megfelelő karbonsavak vagy észtereik redukálásával állíthatók elő. Tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénezőszerrel kezelve kapjuk a megfelelő (II) képletű halogenideket.

A (III) képletű vegyület például az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő.

A (II) képletű vegyületet (III) képletű vegyülettel rendszerint inért oldószerben savmegkötő szer, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy egy gyenge sav alkáli- vagy alkáliföldfémsója, előnyösen kálium-, nátrium-, kalcium- vagy céziumsója jelenlétében reagáltatjuk. Egy szerves bázis, például trietil-amin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin hozzáadása is előnyös lehet. A reakcióidő az alkalmazott feltételek szerint néhány perctől 14 napig tarthat, a reakció hőmérséklete kb. 0-150 °C, rendszerint 20-130 °C között változik.

Inért oldószerként használhatunk például szénhidrogéneket, például hexánt, petrolétert, benzolt, toluolt vagy xilolt; klórozott szénhidrogéneket, például triklór-etilént, 1,2-diklór-etánt, szén-tetrakloridot, kloroformot vagy diklór-metánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt, n-propanolt, n-butanolt vagy terc-butanolt; étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; glikol-étereket, például etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-étert (metil-glikolt vagy etil-glikolt), etilénglikol-dimetil-étert (diglimet); ketonokat, például acetont vagy butanont; amidokat, például acetamidot, dimetil-acetamidot vagy dimetil-formamidot; nitrileket, például acetonitrilt; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot; kén-hidrogént; karbonsavakat, például hangyasavat vagy ecetsavat; nitrovegyületeket, például nitro-metánt vagy nitrobenzolt; észtereket, például etil-acetátot vagy ezen oldószerek elegyét.

A (II) képletű szulfonil-oxi-vegyületek a megfelelő alkoholokból állíthatók elő a megfelelő szulfonsav-kloridokkal történő reakció útján. A (II) képletű jódvegyületek például úgy állíthatók elő, ha a megfelelő paratoluolszulfonsav-észterre kálium-jodiddal hatunk.

Az (I) képletű vegyületek továbbá előnyösen előállíthatok (IV) és (V) képletű vegyületek reagáltatásával. Az (V) képletű vegyületek előnyösen lehetnek dialkil-karbonátok, például dimetil-, ditriklór-metil- vagy dietil-karbonát; klór-hangyasav-észterek, például klór-hangyasav-metil- vagy -etil-észter; N,N’-karbonil-diimidazol vagy foszgén.

A (IV) és (V) képletű kiindulási anyagok részben ismertek, ha nem ismertek, akkor ismert módon előállíthatok. A reakciót oldószerben és a fent leírt hőmérsékleten végezhetjük.

A (VI) képletű vegyületet továbbá átalakíthatjuk redukcióval (I) képletű vegyületté. Ehhez előnyösen katalitikus hidrogénezést használunk, például palládium/csontszén és hidrogén jelenlétében.

Az (I) képletű vegyület előállítható továbbá úgy is, hogy egy előterméket állítunk elő, amely a hidrogénatomok helyett egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további szén-szén és/vagy szén-nitrogén kötést tartalmaz, és ezt az előterméket redukálószerrel kezeljük előnyösen -80-(+250) °C-on, legalább egy inért oldószerben.

Redukálható, azaz hidrogénnel helyettesíthető csoport lehet különösen oxigén egy karbonilcsoportban, hidroxil-, aril-szulfonil-oxi-csoportban, például toluolszulfonil-oxi-csoportban, Ν-benzol-szulfonil-, N-benzilvagy O-benzil-csoportban.

Alapvetően lehetséges, hogy olyan vegyületeket, amelyek csak egy vagy egymás mellett kettő vagy több ilyen csoportot vagy további kötést tartalmaznak, redukcióval átalakítsunk (I) általános képletű vegyületté. Ehhez előnyösen naszcensz hidrogénnel végzett katalitikus hidrogénezést vagy bizonyos fém-hidrideket, például nátrium-bór-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk.

A katalitikus hidrogénezéshez katalizátorokat, például nemesfém-, nikkel- és kobaltkatalizátort használhatunk. A nemesfém-katalizátorok hordozón lehetnek, például platina- vagy palládium-csontszén, palládium kalcium-karbonáton vagy stroncium-karbonáton. Használhatunk oxidkatalizátorokat, például platina-oxidot, vagy finom részecskéjű fémkatalizátorokat. A nikkel- és kobaltkatalizátorokat célszerűen Raney-fém, Raney-nikkel kombinációban alkalmazzuk, de használhatunk kovasavgél hordozót, horzsakő hordozót stb. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleten és/vagy magasabb nyomáson hajthatjuk végre. Előnyösen 1-100 bar nyomáson és -80-(+150) °C között dolgozunk, elsősorban szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklet alkalmas. A reakciót célszerűen savas, semleges vagy bázikus tartományban oldószer, például víz, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, etil-acetát, dioxán, ecetsav vagy tetrahidrofurán jelenlétében vagy ezen oldószerek elegyében hajthatjuk végre.

Redukálószerként naszcensz hidrogén alkalmazása esetén a reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy például fémmel és gyenge savval vagy bázissal kezeljük. Alkalmazhatjuk például cink és alkálilúg vagy vas és ecetsav elegyét. Alkalmazhatunk nátriumot vagy más alkálifémet alkoholban, például etanolban, izopropanolban, butanolban, amil- vagy izoamil-alkoholban vagy fenolban. Dolgozhatunk továbbá alumínium-nikkel ötvözettel lúgos-vizes oldatban, adott esetben etanol hozzáadása közben. Nátrium- vagy alumínium-amalgám vizes alkoholos vagy vizes oldatban szintén alkalmas naszcensz hidrogén előállításához. A reakciót heterogén fázisban is végezhetjük, miközben célszerűen vizes és benzol- vagy toluolfázist alkalmazunk.

Redukálószerként használhatunk továbbá komplex fém-hidrideket, például nátrium-bór-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet vagy NaAI(OCH₂CH. ₂OCH₃)₂H₂-et, valamint diboránt, kívánt esetben katalizátor, például bór-trifluorid, alumínium-triklorid vagy lítium-bromid hozzáadásával. Oldószerként különösen étert, például dietil-étert, di-n-butil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, diglimet vagy 1,2-dimetoxi-etánt, valamint szénhidrogéneket, például benzolt használhatunk. Nátrium-bór-hidridet redukció esetén, elsősorban alkoho3

HU 224 317 Β1 lókat, például metanolt vagy etanolt, továbbá vizet és vizes alkoholokat használhatunk oldószerként. A módszer alapján előnyösen -80-(+150) °C, különösen 0-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük a redukciót.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, ha reakcióképes származékaikból szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel szabadítjuk fel.

Kiindulási anyagként előnyösek a szolvolízishez, illetve a hidrogenolízishez az egyébként (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyületek, amelyek azonban egy vagy több szabad hidroxilcsoport helyett megfelelően védett hidroxilcsoportokat tartalmaznak, előnyösen olyanokat, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy hidroxil-védőcsoportot hordoznak.

A hidroxil-védőcsoport általában ismert és olyan csoportokra vonatkozik, amelyekkel kémiai reakcióktól meg tudjuk a hidroxilcsoportot védeni, de egyben könnyen eltávolíthatók, miután a molekula másik részén a kívánt reakció lejátszódott. Ilyen csoportokra jellemzőek a fent nevezett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá alkilcsoportok. Ebben az esetben nem döntő a hidroxil-védőcsoportok természete és nagysága, mert a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor után ismét eltávolítjuk ezeket. Különösen 1-20, még előnyösebben 1-10 szénatomos védőcsoportok előnyösek. Ilyen hidroxil-védőcsoportok lehetnek többek között a terc-butil-, benzil-, para-nitrobenzoil-, paratoluolszulfonil- és acetilcsoport, különösen előnyös a benzil- vagy acetilcsoport.

Az (I) képletű vegyületeket reakcióképes származékaikból felszabadíthatjuk, és ez függ a használt védőcsoporttól, például erős savakkal, például sósavval vagy kénsavval, erős karbonsavakkal, például triklór-ecetsavval vagy szulfonsavval, például benzolvagy paratoluolszulfonsavval végezzük a reakciót. Szükség esetén további oldószer jelenléte lehet fontos.

Inért oldószerként erre a célra különösen szerves oldószert használunk, mégpedig karbonsavat, például ecetsavat, étert, például tetrahidrofuránt, amidot, például dimetil-formamidot, halogénezett szénhidrogént, például diklór-metánt, továbbá alkoholt, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet. Ezen oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. Erre a célra előnyösek a fiziológiailag elfogadható inért oldószerek, illetve olyanok, amelyek nem okoznak egészségügyi rizikót, amennyiben a legcsekélyebb mértékben az előállított termékben maradnak.

A trifluor-ecetsavat előnyösen további oldószer hozzáadása nélkül feleslegben alkalmazzuk. A perklórsavat ezzel szemben ecetsavval és 70%-os perklórsavval 9:1 arányú elegyben használjuk. A védőcsoportok lehasítását célszerűen 0-50 °C-on, előnyösen 15-30 °C-on, illetve szobahőmérsékleten végezzük.

A terc-butoxi-karbonil-csoportot előnyösen 40%-os trifluor-ecetsavval diklór-metánban, vagy ha másképp nem megy, 3-5 normálsósavval dioxánban 15-60 °C-on hasíthatjuk le. A 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoportot mintegy 5-20%-os dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin dimetil-formamidos oldatával

15-50 °C-on hasítjuk le. A 2,4-dinitro-fenil-csoport lehasítása mintegy 3-10%-os 2-merkapto-etanol dimetil-formamid/víz elegyével képezett oldattal sikerül 15-30 °C-on.

A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat, például benzil-oxi-metil-, benzil-oxi-karbonil- vagy benzilcsoportot hidrogénnel kezelhetjük katalizátor, például nemesfém-katalizátor, például palládium, célszerűen csontszénen, jelenlétében, és így hasíthatjuk le. Oldószerként a fent megadott, különösen alkoholok alkalmasak, például metanol vagy etanol vagy amidok, például dimetil-formamid. A hidrogenolízist rendszerint 0-100 °C-on és 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és 1-10 bar nyomáson hajtjuk végre. A benzil-oxi-karbonil-csoport hidrogenolízisét például jól végezhetjük 20-30 °C-on 5-10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében metanolban.

Az (I) képletű vegyületet adott esetben ismert módon másik (I) képletű vegyületté alakíthatjuk.

így a megfelelő étereket hasíthatjuk, miközben a megfelelő hidroxiszármazékok keletkeznek. Az ilyen étereket dimetil-szulfid-bór-tribromid komplexszel is kezelhetjük oldószerben, például toluolban, 1,2-diklór-etánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban, és így hasíthatjuk, vagy piridin- vagy anilin-hidrohalogeniddel megolvaszthatjuk. Ezt a reakciót előnyösen piridin-hidrokloriddal 15-200 °C-on, hidrogén-bromid/ecetsav elegyével vagy alumínium-trihalogeniddel klórozott szénhidrogénben, például 1,2-diklór-etánban hajthatjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyület aszimmetriacentrumot tartalmaz, ezért racemátként vagy optikailag aktív kiindulási vegyület esetén optikailag aktív formában állítható elő. A kapott racemátot kívánt esetben önmagában ismert módon fizikailag vagy kémiailag szétválasztjuk. A racemátokből előnyösen kémiai reakció útján optikailag aktív elválasztószerrel képezünk diasztereomereket. Elválasztószerként például optikailag aktív savakat, például D- és L-borkősavat, almasavat vagy tejsavat, dibenzoil-borkősavat, diacetil-borkősavat, kámforszulfonsavat vagy mandulasavat használhatunk. A diasztereomerek különböző formái önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással választhatók külön, és az (I) általános képletű, optikailag aktív vegyületeket önmagában ismert módon szabadíthatjuk fel diasztereomerekből.

A kapott (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez különösen olyan savakat használhatunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. Szervetlen savként erre a célra megfelel a kénsav, a hidrogén-halogenid, például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, például ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, például alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbon-, szulfonvagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszul4

HU 224 317 Β1 fonsav, paratoluolszulfonsav, naftalinmono- és diszulfonsav, lauril-kénsav; a savaddíciós sók, amelyek fiziológiailag nem elfogadhatók, alkalmasak lehetnek az (I) általános képletű bázisok izolálására és tisztítására.

Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben erős bázisokkal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal kezelve felszabadíthatjuk a sóikból.

Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására oly módon, hogy legalább egy hordozóvagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal együtt megfelelő dózisformát alakítunk ki.

Az így kapott készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk gyógyszerként.

Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyeket alkalmasak enterális, például orális vagy rektális; vagy parenterális vagy topikális alkalmazásra, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, cellulóz, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin, glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, szójalecitin.

Orális adagoláshoz különösen tablettát, drazsét, kapszulát, szirupot, leveket vagy cseppeket használunk. Érdekesek a lakktabletták és a gyomorsav-ellenálló bevonattal, illetve kapszulabevonattal ellátott kapszulák. Rektális adagolásra kúpot használhatunk, parenterális adagolásra megfelelők az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, valamint a helyi alkalmazásra megfelelőek a kenőcsök, krémek vagy porok.

A találmány szerinti hatóanyagokat liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállításához használhatjuk.

A megadott készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúszást elősegítő szert, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferanyagot, színező- és/vagy aromaanyagot. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, ilyenek lehetnek például a vitaminok, amelyekből lehet egy vagy több, diuretikumok és gyulladásgátlók.

Az (I) általános képletű vegyületet és fiziológiailag elfogadható sóit az emberi vagy állati test gyógykezelésére, különösen betegségek ellen használhatjuk. Alkalmas a skizofrénia és érzelmi zavarok, például depresszió és/vagy félelem kezelésére. A vegyület alkalmazható továbbá extrapiramidális zavarok kezelésére is. A találmány szerinti vegyület hatékony neuroleptikum, és előnyös módon említésre méltó kataleptikus mellékhatásokat nem mutat. A találmány továbbá szélütés kezelésére is hatékony.

Az (I) képletű találmány szerinti vegyületet és fiziológiailag elfogadható sóit rendszerint más ismert, az igényelt indikációra a kereskedelemben kapható készítmények, például tioridazin, haloperidol analógiájára adagolhatjuk, előnyösen mintegy 0,1-500 mg, különösen 0,2-50 mg/dózisegység dózisban. A napi adag előnyösen kb. 0,002-20 mg/kg, különösen 0,2-0,4 mg/testsúly-kg között van.

Az egyes páciensek esetében a speciális dózis azonban különböző tényezők függvénye. Ilyenek például az alkalmazott vegyület hatékonysága, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, étrendje, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszer-kombináció, a betegség súlyossága. Előnyös az orális adagolás.

Az alábbiakban a találmány további részleteit szemléltető, de nem korlátozó jellegű példák következnek.

Az (I) képletű találmány szerinti vegyületet molekulaszerkezete alapján két enantiomer formában találhatjuk. Ennélfogva racém vagy optikailag aktív formában fordulhat elő.

Minthogy a találmány szerinti vegyület racemátjai, illetve sztereoizomerjei gyógyászati hatása eltérő lehet, ezért kívánatos lehet az enantiomerek alkalmazása. Ezekben az esetekben a végterméket vagy már a közbenső termékeket kívánatos lehet enantiomer vegyületekké átalakítani a szakember számára ismert kémiai vagy fizikai módszerek segítségével, vagy már eleve ilyeneket a szintézisnél felhasználni.

A racém aminok esetében az elegyből optikailag aktív szétválasztószerrel képezzük a diasztereomereket. Szétválasztószerként használhatunk például optikailag aktív savakat, például borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, almasav, tejsav R- és S-formáit, megfelelő N-védett aminosavakat, például N-benzoil-prolint vagy N-benzol-szulfonil-prolint, vagy különböző, optikailag aktív kámforszulfonsavakat. Előnyös az enantiomerszétválasztás kromatográfiás útja optikailag aktív szétválasztószer, például dinitrobenzoil-fenil-glicin, cellulóz-triacetát vagy más szénhidrátszármazék vagy kovasavon rögzített aszimmetrikus metakrilátpolimer segítségével. Futtatószerként erre a célra vizes vagy alkoholos oldószerelegyek, például hexán/izopropanol/acetonitril például 82:15:3 arányú elegyei alkalmasak.

A fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, például pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására használhatjuk.

Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás jelentése a következő: szükség esetén vizet adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és kovasavgélen kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A hőmérsékleteket °C-ban és az [a]_D-értékeket 20 °C-on dimetil-szulfoxidban mértük.

1. példa

4,92 g (5R)-(-)-5-(metánszulfonsav-oxi-metil)-3parahidroxi-fenil-oxazolidin-2-onból j(5R)-(-)-5-(metánszulfonsav-oxi-metil)-3-parametoxi-fenil-oxazolidin-2-onból diklór-metánban bór-tribromidos kezeléssel kapjuk], 65 ml acetonitrilből, 4,70 g 4-(4-fluor-benzil)-piperidin-hidrokloridból és 4,43 g nátrium-hidrogén-karbonátból álló oldatot 26 óra hosszat keverünk visszafo5

HU 224 317 Β1 lyató hűtő alatt. Ezt követően az elegyet 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, kis mennyiségű vízzel többször extraháljuk, szárítjuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon a reakciótermé- 5 két színtelen gyanta formájában kapjuk, amelyet kikristályosítunk.

Termelés: (5S)-(-)-5-[4-(4-fluor-benzil)-1-piperidinilmetil]-3-(4-hidroxi-fenil)-oxazolidin-2-on

Olvadáspont: 164-165 °C; [a]_D=-28,0°

Metánszulfonsavval acetonban reagáltatva 3,18 g (5S)-(-)-5-[4-(4-fluor-benzil)-1-piperidinil-metilj3-(4-hidroxi-fenil)-oxazolidin-2-on-metánszulfonátot kapunk.

Olvadáspont: 234-236 °C; [a]_D=-33,3°

2. példa (5R)-(-)-5-(Metánszulfonsav-oxi-metil)-3parabenzil-oxi-fenil-oxazolidin-2-on és 4-(4-fluorbenzil)-piperidin-hidroklorid reakciójából kapott 1 g (5S)-(-)-5-[4-(4-fluor-benzil)-1-piperidinil-metil]-3-(4benzil-oxi-fenil)-oxazolidin-2-on 25 ml metanolos oldatát atmoszferikus nyomáson 20 °C-on hidrogénezzük 1 g Raney-nikkelen. Az elegyet leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk, és így (5S)-(-)-5-[4-(4-fluor-benzil)-2-piperidinil-metil]-3-(4-hidroxi-fenil)-oxazolidin-2-ont kapunk, amely 164-165 °C-on olvad.

[α]^=-28,0°

3. példa 30 (5R)-(-)-5-(Metánszulfonsav-oxi-metil)-3-parametoxi-fenil-oxazolidin-2-on és 4-(4-fluor-benzil)-piperidin-hidroklorid reagáltatásával kapott 1 g (5S)(-)-5-[4-(4-fluor-benzil)-1-piperidinil-metil]-3-(4-meto25 xi-fenil)-oxazolidin-2-on 25 ml diklór-metánnal készített oldatát ekvimoláris mennyiségű bór-tribromiddal elegyítjük és 1 órát keverjük. A szokásos feldolgozás után (5S)-(—)-5-[4-(4-fluor-benzil)-1 -piperidinil-metil]3-(4-hidroxi-fenil)-oxazolidin-2-ont kapunk, amely 164-165 °C-on olvad. [a]$=-28,0°

Farmakológiai vizsgálatok

1. Ifenprodilkötés (Schoemaker és társai, 1990)

Patkány elülső agyvelő-homogenizátumát többször centrifugáljuk. 10 mg/ml utolsó membrán kiálló résszel 7,4 pH-nál meghatározzuk a specifikus kötődést 1,15 nm [3H]-ifenprodil jelenlétében, 5 ml pufferoldatban. A nemspecifikus kötődést 100 pmol ifenprodil jelenlétében határozzuk meg.

2. Apomorfinnal kiváltott sztereotípiák gátlása patkányokon (Puech és társai, 1978)

0,5 mg/kg apomorfin szubkután beadása révén sztereotípiákat, azaz motiválatlan szimatolást, nyalást, rágást és a mellső manccsal végzett ritmikus mozgásokat idézünk elő. A fellépő sztereotípiák erősségét minden patkánynál 5 percenként határozzuk meg 30 percig, egy 0-3-as értékelési rendszerrel. A pontok összege a sztereotípiák fellépésének mértékéül szolgál.

3. Katalepsziaindukálás patkányokon (Stanley és

Glick, 1976)

A patkányokon fellépő katalepsziát úgy mérjük, hogy a hátsó mancsot egy 3 cm magas blokkra helyezzük, és 5 percenként kiértékeljük 30 percig egy 0-3-as értékelési rendszerrel azt az időt, ameddig a patkány ebben a természetellenes helyzetben marad. A pontok összessége szolgál a katalepszia erősségének mértékéül.

A találmány szerinti vegyület 5S-enantiomerjével és az A, B, C összehasonlító vegyületekkel végzett kísérleti eredmények az I. táblázatban találhatók.

/. táblázat (IA) általános képletű vegyületek

	R=OH	r=ch₃	R=F	r=och₃
Ifenprodil-kötődés in vitro 50%-os leszorítás/IC₅₀	0,01 pmol	>1 pmol	>1 pmol	>1 pmol
Apomorfinnal előidézett sztereotípiák gátlása patkánynál 50%-os gátlás/ED₅₀ se.	2,8 mg/kg	>10 mg/kg	>10 mg/kg	>10 mg/kg
Katalepszia előidézése patkányon	30 mg/kg se. 0%	nem vizsgáltuk	nem vizsgáltuk	nem vizsgáltuk

A vizsgált vegyületeket metánszulfonsavsóik formájában alkalmaztuk.

Az (5S)-(—)-5-[4-(4-fluor-benziI)-1 -piperidiniImetil]-3-(4-hidroxil-fenil)-oxazolidin-2-on a nanomolá- 50 ris koncentrációs tartományban (IC₅₀=10 nm) in vitro hatásos ligandum a poliaminkötődési hely számára, amely a glutamátkötődési helyek N-metil-D-aszpartát altípusára moduláló kötődési helyet képvisel.

A vegyület patkányon gátolja az apomorfinnal elő- 55 idézett sztereotípiákat (ED₅₀ 2,8 mg/kg se.), és ez a neuroleptikus hatás bizonyítékaként tekinthető.

Feltételezzük, hogy a vegyület nem idéz elő extrapiramidális mellékhatást, mert a megfelelő állatmodellen in vivő nem idéz elő katalepsziát (ED₅₀>30 mg/kg). 60

A vegyület a skizofrénia kezeléséhez új hatóelvet jelent.

Az alábbi példák a gyógyszerkészítményekre vonatkoznak.

A) példa: injekciós üvegek

100 g (I) képletű hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát 2 N sósavval pH 6,5-re állítjuk, sterilen leszűrjük és injekciós üvegekbe töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

HU 224 317 Β1

B) példa: kúp g (I) képletű hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

C) példa: oldat g (I) képletű hatóanyagból, 9,38 g NaH₂PO₄.2H₂O-ból, 28,48 g Na₂HPO₄.12H₂O-ból és 0,1 g benzalkónium-kloridból 940 ml kétszer desztillált vízzel oldatot készítünk. A pH-t 6,8-ra állítjuk, a térfogatot 1 literre feltöltjük és besugárzással sterilizáljuk.

D) példa: kenőcs

500 mg (I) képletű hatóanyagot aszeptikus körülmények között 99,5 g vazelinnel elkeverünk.

E) példa: tabletta kg (I) képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét a szokott módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

F) példa: drazsé

Az E) példa analógiájára tablettákat állítunk elő, amelyeket ezt követően a szokott módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal látunk el.

G) példa: kapszula kg (I) képletű hatóanyagot a szokott módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.

H) példa: ampulla kg (I) képletű hatóanyag 60 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát sterilen leszűrjük. Ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

SZABADALMI

1. (I) képletű 5-[4-(4-fluor-benzil)-piperidin-1-ilmetil]-3-(4-hidroxi-fenit)-oxazolidin-2-on, valamint fiziológiailag elfogadható sói.

Claims

2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületek enantiomerjei.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület és fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) képletű vegyületet, ahol L klór-, brómvagy jódatom vagy szabad vagy reakcióképesen funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy

b) egy (IV) képletű vegyületet (V) képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L és L’ egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatom vagy szabad vagy reakcióképesen funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport, vagy

c) egy (VI) képletű vegyületet hidrogénezünk, vagy

d) az (I) képletű vegyületet reakcióképes származékából szolvolizáló- vagy hidrogenolizálószerrel kezelve felszabadítjuk, és/vagy egy (I) képletű bázikus vegyületet savval kezelve sójává alakítunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozóval és/vagy segédanyaggal megfelelő dózisformává alakítjuk.
5. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület hatékony mennyiségét és/vagy egy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sói alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására.
7. (I) képletű vegyület és fiziológiailag elfogadható sói neuroleptikumként skizofrénia, érzelmi zavarok vagy szélütés ellen.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sói alkalmazása pszichofarmakológiai hatású gyógyszer előállítására.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sói alkalmazása neuroleptikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

HU 224 317 Β1 Int. Cl.⁷: C 07 D 413/06

HU 224 317 Β1 Int. Cl.⁷: C 07 D 413/06

H,C o

7 V (C)

1. reakcióvázlat

N

O

H

Br

Mg/THF/EtOEt

F