JP2003523993A - 新規フェニルへテロアルキルアミン誘導体 - Google Patents

新規フェニルへテロアルキルアミン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式(I) 【化１】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは明細書中で定義された通りである。〕の化合物、および薬学的に許容されるその塩、ならびにそのエナンチオマーおよびラセミ体；さらにそれらの製造方法、それらを含む組成物および治療におけるそれらの使用が提供される。該化合物は一酸化窒素シンターゼの阻害剤であり、したがって炎症性疾患および疼痛の処置および予防において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は新規フェニルヘテロアルキルアミン誘導体、それらの製造方法、それ
らを含む組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） 一酸化窒素は哺乳類の細胞において特定の一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)の作
用によりＬ−アルギニンから産生される。これらの酵素は、構成ＮＯＳ(ｃＮＯ
Ｓ)と誘導ＮＯＳ(ｉＮＯＳ)の２つの異なる種類に属している。現在のところ、
２種の構成ＮＯＳと１種の誘導ＮＯＳが確認されている。構成ＮＯＳのうち内皮
細胞酵素(ｅｃＮＯＳ)は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、
一方、神経酵素(ｎｃＮＯＳ)は神経伝達物質として働き、脳虚血のような種々の
生体機能の調節に関与しているようである。誘導ＮＯＳは炎症性疾患の病因に関
連づけられている。従ってこれらの酵素の調節は多様な疾患の処置にかなりの可
能性をもたらすはずである(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31
, 221 - 230).
【０００３】 一酸化窒素シンターゼ酵素の１以上のイソ型の特異的阻害剤として働く化合物
を同定しようとする試みにおいては相当な努力が費やされてきた。治療における
かかる化合物の使用も広く請求されている。
【０００４】 特許出願ＥＰ０２７３６５８は式
【化１１】 ｛式中、Ａｒは、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ
またはＣＦ３により置換されていてもよいフェニルか、あるいは所望により置換
されていてもよいナフチルを表し；Ｒ１はＣ５〜７シクロアルキルを表し；かつ
、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨまたはメチルである。｝ で示される化合物を開示している。該化合物はセロトニンおよびノルエピネフリ
ン取り込みの有効かつ選択的な阻害剤であり、従って不安、鬱病および肥満症な
どのヒト疾患の処置に有用であるとされている。
【０００５】 本発明は上記背景技術のいくつかの文書の包括的範囲内にあるいくつかの化合
物をはじめとするフェニルヘテロアルキルアミン誘導体の一群は一酸化窒素シン
ターゼ酵素の阻害剤であるという驚くべき発見に関する。
【０００６】 （発明の開示） 本発明によれば、式(I)
【化１２】 〔式中： ＸおよびＹは、独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは、独立して０、１または２の整数を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ３を表し； ＷはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４ アルケニル、Ｃ２〜４ アルキニル、Ｃ３〜６
シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子が組み
込まれた４〜８員の飽和複素環を表し；これらの任意の基は、所望によりＣ１〜
４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ３〜６ シクロア
ルキル、ハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており；該フェニル基は
、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
Ｆ３、ＣＮまたはＮＯ２から独立して選択される１以上の置換基によりさらに置
換されており； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６ シクロアルキ
ルを表し；該アルキル基は所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ＮＲ６Ｒ７、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３
個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族のもしくは飽和の複素環で置換さ
れており；該フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アル
キル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに
置換されているか； あるいはＮＲ１Ｒ２は一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ６から選択さ
れるさらなる１つのヘテロ原子が組み込まれた４〜８員の飽和アザ環を表し；該
環は所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより置換さ
れており；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ７ Ｒ８により置換されていてもよく； Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ６はＨまたはＣ１〜６ アルキルを表し；該アルキル基はＣ１〜４アルコキシ
、ＯＨ、ＮＲ９Ｒ１０、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の、芳香族のもしくは飽和の複素環
により置換されており；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン
、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ ２ によりさらに置換されており； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； ｎは０、１または２の整数を表す。〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体 (ただし、ＶがＯを表し；かつＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してＨまたはメチ
ルを表し；ＷがＣ５〜６ シクロアルキルを表す場合には；ＸおよびＹの少なく
とも一方がハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣＦ３を表
すことはない。) が提供される。
【０００７】 式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよ
びラセミ体は一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)酵素の阻害剤であるという利点を有
する。特に、式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチ
オマーおよびラセミ体は誘導されるイソ型の一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)酵
素の阻害剤であるという利点を有する。
【０００８】 本発明はさらに式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオ
マーもしくはラセミ体の製造方法を提供する。
【０００９】 本発明にしたがって、医薬として使用するための、式(I)の化合物、または薬
学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体もまた提供される。
【００１０】 本発明の別の観点により、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益である疾患
または病状の処置または予防のための、医薬の製造における式(I)の化合物(ただ
し書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマ
ーもしくはラセミ体の使用が提供される。
【００１１】 本発明のさらに特異的な観点により、炎症性疾患の処置または予防のための、
医薬の製造における式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬
学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される
。
【００１２】 本発明にしたがって、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益である疾患また
は病状の処置またはそのリスクの軽減方法もまた提供され、該方法は該疾患また
は病状を患うかまたはそのリスクのあるヒトに治療上有効量の式(I)の化合物(た
だし書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオ
マーもしくはラセミ体を投与することを含む。
【００１３】 さらに特に、炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて、該疾
患を処置またはそのリスクを軽減する方法もまた提供され、該方法はそのヒトに
治療上有効量の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬学的
に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む。
【００１４】 本発明の化合物は、第二の薬学的に活性な物質と組み合わせて、特に誘導され
るイソ型のシクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ−２)の選択的阻害剤と組み合わせて、
有利には使用され得る。したがって、本発明のさらなる観点において、炎症、炎
症性疾患および炎症関連障害の処置のためのＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた、
式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分を含む)または薬学的に許容されるそ
の塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される。そして炎症、炎症
性疾患および炎症関連障害を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける該疾患
の処置またはリスクの軽減方法もまた提供され、該方法はそのヒトにＣＯＸ−２
阻害剤と組み合わせた治療上有効量の式(I)の化合物(ただし書きで除外した部分
を含む)または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体を投
与することを含む。
【００１５】 一つの好ましい実施態様において、ＶはＯを表す。別の好ましい実施態様にお
いて、ＶはＳを表す。
【００１６】 別の好ましい実施態様において、ＸおよびＹは独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、
ＣＮまたはＣＦ３を表す。ＸがＢｒ、ＣｌまたはＣＦ３を表すものが特に好まし
い。ＹがＣｌまたはＣＮを表すものもまた特に好ましい。
【００１７】 好ましくは、ＷはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４ アルケニルまたはＣ３〜６ シ
クロアルキルを表し；所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲンまたはフェニル
により置換されていてもよい。さらに好ましくは、ＷはＣ１〜４アルキルを表す
。
【００１８】 好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨあるいは所望によりＣ１〜４アルコ
キシまたはヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルを表す。さらに好まし
くは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはメチルを表す。
【００１９】 本発明の特定の化合物には以下のものが含まれる： ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミン； ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン； [３−シクロプロピル−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)プロピル]−Ｎ−メチ
ル−１−プロパンアミン； ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,５−ジメチル−１−ヘキサンアミン； ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン； ４−クロロ−２−[３−メチル−１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベン
ゾニトリル； ４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニトリル
； ４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾニト
リル； ４−クロロ−２−[１−シクロプロピル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾ
ニトリル； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(フェニルメチル)プロポキシ]ベン
ゾニトリル； ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミン； ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン； ３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１−ペ
ンタンアミン； ３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１−ヘ
プタンアミン； ３−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン； ４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−５−フルオロ
ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベ
ンゾニトリル； ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロメチル)プロポキシ]
ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロメチ
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−[[１−[２−(メチルアミノ)エチル]−２−プロペニ
ル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[１−シクロペンチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−５−
フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ)ベンゾニトリ
ル； ４−クロロ−２−[１−エチル−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ]
−５−フルオロベンゾニトリル； ４−ブロモ−２−{１−エチル−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}
ベンゾニトリル； ４−ブロモ−２−[３−(ジメチルアミノ)−１−エチルプロポキシ]ベンゾニトリ
ル； ４−クロロ−２−[３−(ジメチルアミノ)−１−エチルプロポキシ]−５−フルオ
ロベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−４−クロ
ロ−ベンゾニトリル； および薬学的に許容されるそれらの塩、エナンチオマーまたはラセミ体。
【００２０】 そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"Ｃ１〜４アルキル"なる
語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
このような基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００２１】 "Ｃ１〜６ アルキル"なる語も同様に解釈されるべきである。
【００２２】 そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"Ｃ３〜６ シクロアルキ
ル"なる語は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。この
ような基の例には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含
まれる。
【００２３】 そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"Ｃ２〜４ アルケニル"
なる語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合が割り込んだ２〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。このような基の例には、エ
テニル、プロペニルおよびブテニルが含まれる。
【００２４】 そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"Ｃ２〜４ アルキニル"
なる語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合が割り込んだ２〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。このような基の例には、エ
チニル、プロピニル、およびブチニルが含まれる。
【００２５】 そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"Ｃ１〜４アルコキシ" な
る語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシを意味する
。このような基の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ
およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００２６】 "Ｃ１〜４アルキルチオ"なる語も同様に解釈されるべきである。
【００２７】 そうではないと示さない限り、本明細書中で言及する"ハロゲン"なる語はフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２８】 所望によりＯ、ＳまたはＮから選択される一つのさらなるヘテロ原子が割り込
んだ４〜８員の飽和アザ環の例にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリンおよびペルヒドロアゼピンが含まれる。
【００２９】 Ｏ、ＳまたはＮから選択される一つのヘテロ原子が割り込んだ４〜８員の飽和
複素環の例には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびペルヒド
ロアゼピンが含まれる。
【００３０】 Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または
６員の芳香族複素環の例には、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール、イ
ミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール
およびピリミジンが含まれる。
【００３１】 Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または
６員の飽和複素環の例には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよ
びピペラジンが含まれる。
【００３２】 本発明にしたがって、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エ
ナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法が提供され、該方法は： (a)式(II)
【化１３】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは式(I)において定義されたものである。〕 の化合物を式(III)
【化１４】 〔式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は式(I)において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (b)式(IV)
【化１５】 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(I)において定義されたものであり、Ｌ１は脱離基
を表す。〕 の化合物を式(V)
【化１６】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは式(I)において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (c)式(VI)
【化１７】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(I)において定義されたものであり、Ｌ２
は脱離基である。〕 の化合物を式(VII)
【化１８】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は式(I)において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (d)式(II)
【化１９】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは式(I)において定義されたものである。〕 の化合物を式(VIII)
【化２０】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは式(I)において定義されたものであり、Ｌ３は脱
離基である。〕 の化合物と反応させること；または (e)式(IX)
【化２１】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(I)において定義されたものであり、Ｇは
還元後にＮＲ１Ｒ２に変換される基を表す。〕 の化合物を還元すること； および必要な場合には、得られた式(I)の化合物、または別のその塩を薬学的に
許容されるその塩に変換すること；または得られた式(I)の化合物をさらなる式(
I)の化合物に変換すること；および所望により得られた式(I)の化合物をその光
学異性体に変換すること、 を含む。
【００３３】 工程(a)において、反応物(II)と(III)を、例えばMitsunobuの条件を用い、テ
トラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中でカップリングさせる。したがっ
て、例えばこれらの反応物は、通常には０℃から溶媒の沸点までの間の適当な温
度でホスフィン誘導体およびアゾ誘導体で処理される。適当なホスフィン誘導体
には、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンが含まれる。適当な
アゾ誘導体には、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル
および１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジンが含まれる。
【００３４】 工程(b)のおいて、本反応は不活性溶媒中で式(V)の求核試薬を式(IV)の求電子
試薬で処理することで行う。適当な脱離基Ｌ１には、ハライド、特にフッ素が含
まれる。この反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基の存在下で行
う。適当な有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフランお
よびジメチルスルホキシドのようなものである。本反応は通常、０℃から溶媒の
沸点までの間の温度で行う。
【００３５】 代わりに、工程(b)において、ＢＩＮＡＰのような適当なホスフィンリガンド
の存在下で酢酸パラジウム(II)のような適当なパラジウム源を用いて反応を行う
。
【００３６】 工程(c)において、アミノ化反応は、不活性溶媒中で式(VI)の化合物をアミン(
VII)と反応させることで行う。適当な脱離基Ｌ２には、スルホネート、トリフル
オロスルホネート、トシレートおよび塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハ
ライドが含まれる。この求核試薬は塩基の存在下で第一級または第二級アミンで
あり得る。この塩基は過剰量のアミン求核試薬であってもよいし、反応混合物に
対する添加物であってもよい。可能性のある塩基性添加物としては金属炭酸塩、
とりわけアルカリ金属炭酸塩、金属酸化物および水酸化物、ならびに第三級アミ
ン塩基がある。適当な有機溶媒は、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシド、スルホランおよびＣ１〜４アルコールのようなものである。
【００３７】 工程(d)において、反応は不活性溶媒中で式(II)の求核試薬を式(VIII)の求電
子試薬で処理することで行う。適当な脱離基Ｌ３には、ハライド、特に塩素また
は臭素が含まれる。本反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基の存
在下で行う。適当な有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロ
フランおよびジメチルスルホキシドのようなものである。本反応は通常、０℃か
ら溶媒の沸点までの間の温度で行う。
【００３８】 工程(e)において、Ｇは好ましくはアジド(Ｎ３)基を表す。そして必要な反応
は、式(IX)の化合物をＳｎ(II)またはトリフェニルホスフィンのような適当な還
元剤で処理することにより実施され得る。好ましくは、還元剤はトリフェニルホ
スフィンであり、この還元はテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中で
行われる。
【００３９】 当業者ならば、上記の工程においてアミン基、ヒドロキシル基、または他の可
能性のある反応基を保護することが望ましいかまたは必要であり得ることが分か
るであろう。適当な保護基およびかかる基を付加および除去する工程の詳細は、
Greene and Wutsによる標準的な教本"Protecting Groups in Organic Synthesis
", 第２版(１９９１)を参照すれば見出せる。一つの好ましい実施態様において
、アミン基はカルバメート誘導体として、例えばｔ−ブチルオキシカルバメート
として保護される。従って、Ｒ１がＨである式(I)の化合物は、Ｒ１がカルバメ
ート基、とりわけｔ−ブチルオキシカルバメート基である式(I)の対応する化合
物からカルバメート保護基を除去することで簡便に製造される。カルバメート基
の除去はジオキサン中、塩化水素を用いて簡便に達成される。
【００４０】 本発明は塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(I)の化合物を含む。適当な塩に
は、有機酸および無機酸双方で形成されたものが含まれる。かかる酸付加塩は通
常には薬学的に許容されるものであるが、薬学的に許容されない酸の塩も対象と
する化合物の製造および精製に使用できる。したがって、好ましい塩には、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸か
ら製造されるものが含まれる。
【００４１】 式(I)の化合物の塩は遊離塩基、またはその塩、エナンチオマーもしくはラセ
ミ化合物を１当量以上の適当な酸と反応させることで形成させればよい。本反応
は塩が不溶の溶媒または媒体中、あるいは塩が可溶の溶媒、例えば、水、ジオキ
サン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、または溶媒
混合物で行えばよく、これらは真空下、または凍結乾燥によって除去できる。ま
た、この反応は複分解法であってもよいし、あるいはイオン交換樹脂上で行って
もよい。
【００４２】 式(III)、(V)、(VI)、(VIII)および(IX)の一定の新規中間体は、本発明の別の
観点を形成する。
【００４３】 式(III)の化合物は、式(X)
【化２２】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は式(I)において定義されたものである。〕 の化合物を、有機金属誘導体 Ｗ−Ｍ 〔式中、Ｗは式(I)において定義されたものであり、Ｍはリチウムまたはマグネ
シウムハライドのような金属残基を表すか、ＭはＳｉＭｅ３のようなシリル残基
を表す。〕 と反応させることにより製造され得る。
【００４４】 式(IX)の化合物は： (a)上で定義された式(II)の化合物を式(XI)
【化２３】 〔式中、ＷおよびＧは上で定義したものである。〕 の化合物と反応させること；または (b)上で定義した式(IV)の化合物を式(XII)
【化２４】 〔式中、Ｖ、ＷおよびＧは上で定義したものである。〕 の化合物と反応させること、 により製造され得る。
【００４５】 式(II)、(IV)、(VII)、(X)、(XI)および(XII)の化合物は既知であるかまたは
既知の方法を用いて製造され得る。このような方法の幾つかは、本明細書中に含
まれる実施例で例示される。他の適当な方法は、当業者に容易に理解されるであ
ろう。
【００４６】 中間化合物はそれ自体用いてもよいし、保護された形態で用いてもよい。保護
基およびそれらを除去する方法の詳細は、Greene and Wutsによる標準的な教本"
Protecting Groups in Organic Synthesis", 第２版(１９９１)を参照すれば見
出せる。
【００４７】 本発明の化合物およびそれへの中間体はそれらの反応混合物から単離し、必要
であれば標準的な方法でさらに精製してもよい。
【００４８】 式Iの化合物はエナンチオマーの形態で存在し得る。よって、全てのエナンチ
オマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。様々な光学異性体は常法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを用いて
化合物のラセミ混合物を分割することで単離できる。
【００４９】 中間化合物はエナンチオマーの形態でも存在し得、精製されたエナンチオマー
、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用してもよい。
【００５０】 式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよび
ラセミ体は動物において薬理作用を持つことから有用である。特に、該化合物は
一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤としての活性がある。さらに特に、それらは
一酸化窒素シンターゼ酵素の誘導イソ型の阻害剤であり、それ自体、治療におい
て、例えば抗炎症薬として有用であると推測される。それらは一酸化窒素シンタ
ーゼ酵素の神経イソ型の阻害剤としての有用性もまた持ち得る。
【００５１】 これらの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよ
びラセミ体は、一酸化窒素シンターゼの合成または過剰合成が寄与するところと
なる疾患または病状の処置または予防に用いるべく適用される。特にこれらの化
合物はヒトを含む哺乳動物における炎症性の病状の処置に用いるべく適用される
。
【００５２】 特に挙げられる症状としては、 骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他
の関節炎、炎症関節； 湿疹、乾癬、皮膚炎または日焼けなどその他の炎症性の皮膚の病状； ブドウ膜炎、緑内障および結膜炎を含む炎症性眼疾患； 炎症が関連する肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、ハト愛
好者疾患、農夫肺、急性呼吸障害症候群； 菌血症、内毒素血症(敗血性ショック)、アフタ潰瘍、歯肉炎、発熱(pyresis)
、疼痛、髄膜炎および膵炎； 炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、バリアロフォーム胃炎(gastritis v
arialoforme)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、過敏
性腸症候群、逆流性食道炎、例えばヘリコバクター・ピロリ感染による、または
非ステロイド系抗炎症薬での処置による胃腸管障害を含む胃腸管症状； およびその他の炎症に関連する病状 である。
【００５３】 これらの化合物はまた、急性疼痛、持続性炎症性疼痛、または神経痛、または
中枢に由来する疼痛の処置および軽減にも有用である。
【００５４】 発明者らは特に炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎、慢性閉塞性肺疾
患および疼痛の症状に注目している。
【００５５】 式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよ
びラセミ体はまた、上記のものの他の疾患または病状の処置または予防にも有用
であり得る。例えばこれらの化合物はアテローム性動脈硬化症、嚢胞性繊維症、
敗血性および／または毒性ショック関連の低血圧症の処置に、臓器移植療法にお
ける短期免疫抑制に対するアジュバントとして免疫系機能不全の処置に、糖尿病
の発症の抑制に、糖尿病における膵臓機能の維持に、糖尿病関連の血管性合併症
の処置に、また、サイトカイン、例えばＴＮＦまたはインターロイキンによる併
用療法に有用であり得る。
【００５６】 また、式(I)の化合物は、例えば虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇などの障害
における、および外傷(脊髄および頭部損傷など)、高圧酸素痙攣および毒性にお
ける心停止および卒中、神経変性および／または神経壊死を含む神経変性疾患の
障害における低酸素症、痴呆、例えば初老期痴呆、アルツハイマー病およびエイ
ズ関連痴呆、シドナム舞踏病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、ハンチン
トン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、コルサコフ病、脳血管障害に
関連する虚弱、睡眠障害、精神分裂病、うつ病、疼痛、自閉症、季節的情動障害
、時差ボケ、うつ病または月経前症候群(ＰＭＳ)、不安および敗血性ショックの
処置において有用であり得る。式(I)の化合物は薬物常習またはオピエートおよ
びジアゼピン耐性などの耐性の予防および逆転、薬物常習、片頭痛およびその他
の血管性頭痛、神経炎症の処置、胃腸運動障害、癌の処置、および陣痛の誘発に
も活性を示すと考えられ得る。
【００５７】 発明者らは特に卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、精
神分裂病、片頭痛、癌および敗血性ショックおよび疼痛の病状に注目している。
【００５８】 予防とは、対象とする疾患または病状を過去に発現したか、あるいはまた、そ
のリスクが高いと考えられるヒトの処置に特に関するものと考えられる。特定の
疾患または病状を発症するリスクのあるヒトには、一般に、その疾患または病状
の家族歴を有するもの、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによりその疾
患または病状を特に発症しやすいことが確認されたものが含まれる。
【００５９】 上記の治療適応症については、投与される用量は、もちろん、用いる化合物、
投与様式および望まれる処置によって変動する。しかしながら、一般に、１ｍｇ
〜２０００ｍｇ／日の間の固形投与形で化合物を投与した場合に満足のいく結果
が得られる。
【００６０】 式(I)の化合物および薬学的に許容されるその誘導体はそれら自体で用いても
よいし、あるいはその化合物または誘導体が薬学的に許容されるアジュバント、
希釈剤または担体と混合された状態にある適当な医薬組成物の形態で用いてもよ
い。投与は、限定されるものではないが、経腸(経口、舌下または直腸を含む)、
経鼻、静脈内、局所またはその他の非経腸経路であり得る。適当な医薬製剤の選
択および製造のための常法は、例えば"Pharmaceuticals - The Science of Dosa
ge Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されて
いる。医薬組成物は好ましくは８０％未満、より好ましくは５０％未満の式(I)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体
を含む。
【００６１】 成分を混合することを含むこのような医薬組成物の製造方法もまた提供される
。
【００６２】 式(I)の化合物および薬学的に許容されるその誘導体は、また、有利には、Ｃ
ＯＸ−２阻害剤と組み合わせて使用される。特に好ましいＣＯＸ−２阻害剤はセ
レコキシブ(Celecoxib)およびＭＫ−９６６である。ＮＯＳ阻害剤およびＣＯＸ
−２阻害剤は単一の投与単位で投与する同じ医薬組成物内に一緒に製剤化しても
よいし、あるいは各成分を個々に製剤化して個々の投与形を同時または逐次投与
してもよい。
【００６３】 本発明を以下の実施例により例示するが、これらに限定されない：
【００６４】 実施例１ ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミン a) メチル−(３−オキソプロピル)カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ル ジメチルスルホキシド(６.２２ｍｌ、８７.６ｍｍｏｌ)を窒素下で乾燥ジクロ
ロメタン(１００ｍｌ)中に溶解させ、その溶液を撹拌しながら−７８℃に冷却し
た。次いで、塩化オキサリル(３.９５ｍｌ、４５.４ｍｍｏｌ)を滴下し、溶液を
−７８℃でさらに３０分間撹拌すると、発泡が止まった。次いで、(３−ヒドロ
キシプロピル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(６.６２ｇ
、３５.０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１００ｍｌ)溶液を−７８℃で滴下した。
得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン(２４.４ｍ
ｌ、１７５ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(５０ｍｌ)溶液を加えた。得られた溶液
を室温まで加温し、さらに１８時間撹拌した。次いで、反応混合液を食塩水中に
注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。次いで、合わせた有機分画を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル
で磨砕し、ろ過した。溶媒を蒸発させると、オレンジ色の油状物質として標題の
化合物を得た(６.６０ｇ、１００％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 9.81 (1H, s), 3.55 (2H, t), 2.87 (3H, s), 2.68 (2H
, t), 1.45 (9H, s).
【００６５】 b) (３−ヒドロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエス
テル メチル−(３−オキソプロピル)カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ル(２.００ｇ、１０.７ｍｍｏｌ)を窒素下でテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中に
溶解させ、撹拌しながら０℃に冷却した。得られた溶液に、ｎ−ブチルマグネシ
ウムクロライドを加え、混合液を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、撹拌し
ながら２０時間かけて室温まで加温した。次いで、混合液を飽和塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎ、次いで、ジエチルエーテルで３回抽出した。次いで、合わせた
有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残
渣を溶出液として４０％ジエチルエーテル／イソヘキサンを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質として１.７０ｇ(６５％)の標
題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.70 (1H, bs), 3.47 (1H, bs), 3.03 (1H, bs), 2.83
(3H, s), 1.68 (1H, m), 1.17-1.53 (17H, m), 0.90 (3H, t).
【００６６】 c) [３−(２,５−ジクロロフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、１,１−
ジメチルエチルエステル ２,５−ジクロロフェノール(１６３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)および(３−ヒド
ロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(３６０
ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中に溶解させた。得ら
れた溶液に、トリブチルホスフィン(０.３８０ｍｌ、１.５０ｍｍｏｌ)、次いで
、１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(３８０ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ)を
加えた。次いで、溶液を５０℃に窒素下で３時間加熱し、次いで、室温でさらに
２０時間撹拌した。次いで、混合液をろ過し、炭酸水素ナトリウム溶液中に注い
だ。混合液をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機画分を食塩水で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として
１０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラム
で溶出すると、油状物質として２００ｍｇ(５１％)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.23-7.29 (1H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 4.29 (1H, t)
, 3.35 (2H, t), 2.84 (3H, s), 1.86-1.95 (2H, m), 1.70 (2H, bm), 1.35-1.4
5 (13H, m), 0.89 (3H, t).
【００６７】 d) ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミン フマ
ル酸塩 [３−(２,５−ジクロロフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、１,１−ジ
メチルエチルエステル(１９０ｍｇ、０.４８７ｍｍｏｌ)を、ジオキサン(６ｍｌ
)中の４Ｍ塩酸に溶解させた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒
を蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈し、アンモニアを含む炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、
残渣をエタノール中に溶解させた。この溶液にエタノール中のフマル酸を加え、
溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／エタノールで再結晶すると、白色
の固体として７５ｍｇ(３８％)の標題の化合物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２９０ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.65 (1H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.93 (2H, q), 1.
59 (2H, m), 1.24-1.35 (4H, m), 0.85 (3H, t).
【００６８】 実施例２ ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン a) (３−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエス
テル 標題の化合物を、エチルマグネシウムブロミドを用いる以外は、実施例１のス
テップ(b)の方法に従って製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.90 (1H, m), 2.90-3.50 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.7
0 (2H, m), 1.50 (11H, m), 0.96 (3H, t).
【００６９】 b) [３−(２,５−ジクロロフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、１,１−
ジメチルエチルエステル ２,５−ジクロロフェノール(３２５ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ)および(３−ヒド
ロキシペンチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(２１７
ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中に溶解させた。得ら
れた溶液に、トリフェニルホスフィン(３９３ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ)、次いで
ジエチル アゾジカルボキシレート(０.２４０ｍｌ、１.５２ｍｍｏｌ)を加えた
。次いで、溶液を室温にて窒素下で２４時間撹拌した。次いで混合液を水中に注
ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機画分を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液で２回、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸
発させ、残渣を溶出液として１０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーカラムにかけると、油状物質として１８０ｍｇ(５０％)の
標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.24 (1H, m), 3.36 (2H
, t), 2.84 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.98 (3H,
t).
【００７０】 c) ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン 塩酸
塩 [３−(２,５−ジクロロフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、１,１−ジ
メチルエチルエステル(１８０ｍｇ、０.４８７ｍｍｏｌ)をジオキサン(６ｍｌ)
中の４Ｍ塩酸に溶解させた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒
を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／エタノールから再結晶すると、白色の
固体として１３０ｍｇ(８８％)の標題の化合物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２６２／４ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.75 (1H, bs), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.04
(1H, dd), 4.65 (1H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.99 (2H, q), 1
.64 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【００７１】 実施例３ [３−シクロプロピル−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)]−Ｎ−メチル−１−
プロパンアミン フマル酸塩 a) (３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、１,１
−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、シクロプロピルマグネシウムブロミドを用いる以外は、実施
例１のステップ(b)の方法に従って製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.00-3.85 (3H, m), 2.80 (4H, m), 1.82 (1H, m), 1.4
5 (11H, m)、0.90 (1H, m), 0.53 (m, 1H), 0.31 (2H, m), 0.18 (1H, m).
【００７２】 b) [３−シクロプロピル−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)プロピル]メチルカ
ルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル １,４−ジクロロ−２−フルオロベンゼン(１６５ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)およ
び(３−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、１,１
−ジメチルエチルエステル(２３０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)を窒素下で室温にて
ジメチルスルホキシド(１０ｍｌ)中に溶解させた。得られた溶液に、水素化ナト
リウム(油中６０％)(８０ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ)を加えた。次いで溶液を室温
にて窒素下で２４時間撹拌した。次いで混合液を水中に注ぎ、ジエチルエーテル
で３回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として１０％酢酸エチル／イソヘキサンを
用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質として１７
５ｍｇ(４７％)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.87 (1H, m), 3.80 (1H
, q), 3.42 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.10 (1H,
m), 0.54 (2H, d), 0.30 (2H, bm).
【００７３】 c) [３−シクロプロピル−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)]−Ｎ−メチル−１
−プロパンアミン フマル酸塩 標題の化合物を、[３−シクロプロピル−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)プ
ロピル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、
実施例１のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２７４／６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.13 (1H, q), 2.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.01 (2H, q), 1.08 (1
H, m), 0.49 (2H, m), 0.26 (2H, m).
【００７４】 実施例４ ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,５−ジメチル−１−ヘキサンアミン フ
マル酸塩 a) (３−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチ
ルエチルエステル 標題の化合物を、２−メチルプロピルマグネシウムブロミドを用いる以外は、
実施例１のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.95 (1H, m), 3.45 (2H, bm), 2.85 (4H, bm), 1.80 (
2H, bm), 1.64 (2H, bm), 1.47 (10H, m), 0.91 (6H, m).
【００７５】 b) [３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−５−メチルヘキシル]メチルカルバミン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(３−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル)メチルカルバミン酸
、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例１のステップ(c)の方
法に従って製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２９０／２／４ ([Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋).
【００７６】 c) ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,５−ジメチル−１−ヘキサンアミン
フマル酸塩 標題の化合物を、[３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−５−メチルヘキシル]
メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例
１のステップ(d)の方法に従って製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２９０ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.72 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.53-1.
73 (2H, m), 1.43 (1H, m), 0.89 (6H, dd).
【００７７】 実施例５ ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン 塩酸塩 a) (３−ヒドロキシヘキシル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエス
テル 標題の化合物を、プロピルマグネシウムクロライドを用いる以外は、実施例１
のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 3.90 (1H, m), 2.90-3.50 (2H, bm), 2.84 (3H, s), 1.
65 (2H, m), 1.50 (13H, m), 0.90 (3H, t).
【００７８】 b) [３−(２,５−ジクロロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、１,１−
ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、２,５−ジクロロフルオロベンゼンおよび(３−ヒドロキシヘ
キシル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、
実施例３のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26 (1H, m), 6.86 (2H, m), 4.29 (1H, m), 3.33 (2H
, m), 2.83 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.45 (11H, m), 0.95 (3H,
t).
【００７９】 c) ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン 塩酸
塩 標題の化合物を、[３−(２,５−ジクロロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバ
ミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例２のステップ(
c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２７６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.77 (2H, bs), 7.47 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.04
(1H, dd), 4.70 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.60 (
2H, m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【００８０】 実施例６ ４−クロロ−２−[３−メチル−１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベン
ゾニトリル フマル酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−５−メチルヘキシル]メチルカ
ルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルおよび(３−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエ
ステルを用いる以外は、実施例２のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８１ ([Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋).
【００８１】 b) ４−クロロ−２−[３−メチル−１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]
ベンゾニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−５−メチルヘキ
シル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実
施例１のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８１／３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.17 (1H, d), 6.44 (
2H, s), 4.81 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.57-1.7
3 (2H, m), 1.45 (1H, m), 0.89 (6H, dd).
【００８２】 実施例７ ４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニトリル
塩酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、
１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(３−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジ
メチルエチルエステルおよび４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルを用いる
以外は、実施例３のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２５２／４ ([Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋).
【００８３】 b) ４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニト
リル 塩酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)ペンチル]メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例２のス
テップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２５３／５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.85 (2H, bs), 7.79 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.19
(1H, dd), 4.79 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.02 (2H, q), 1.67 (
2H, m), 0.91 (3H, t).
【００８４】 実施例８ ４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル
塩酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、
１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物は、４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび(３−ヒド
ロキシヘキシル)メチルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステルを用いる
以外は、実施例３のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２６７／９ ([Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋).
【００８５】 b) ４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリ
ル 塩酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)ヘキシル]メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例２のス
テップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２６７／９ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.82 (2H, bs), 7.79 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.19
(1H, dd), 4.84 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.63 (
2H, m), 1.35 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【００８６】 実施例９ ４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾニト
リル フマル酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、
１,１−ジメチルエチルエステル ２,４−ジクロロベンゾニトリル(２０６ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ)、安息香酸カ
リウム(１６０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)および(３−ヒドロキシヘプチル)メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(２４５ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)
を窒素下で室温にてジメチルスルホキシド(３ｍｌ)中に溶解させた。得られた溶
液に、水素化ナトリウム(油中６０％)(４５ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ)を加えた。
次いで、溶液を室温にて窒素下で２４時間撹拌した。次いで混合液を水中に注ぎ
、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として１０％ジエチル
エーテル／イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出す
ると、油状物質として１１０ｍｇ(２９％)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.47 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.92 (1H, bs), 4.37 (1
H, m), 3.38 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.33-1.45
(13H, m), 0.91 (3H, t).
【００８７】 b) ４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾ
ニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)ヘプチル]メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例１のス
テップ(d)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８１／３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 6.44
(2H, s), 4.77 (1H, m), 2.84 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.62 (2
H, m), 1.27-1.35 (4H, m), 0.85 (3H, t).
【００８８】 実施例１０ ４−クロロ−２−[１−シクロプロピル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾ
ニトリル 塩酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−３−シクロプロピルプロピル]
メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルおよび(３−シク
ロプロピル−３−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエ
チルエステルを用いる以外は、実施例３のステップ(b)の方法にしたがって製造
した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２６５／７ ([Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋).
【００８９】 b) ４−クロロ−２−[１−シクロプロピル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベ
ンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−３−シクロプ
ロピルプロピル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる
以外は、実施例２のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２６５／７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.77 (2H, bs), 7.79 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.20
(1H, dd), 4.33 (1H, q), 3.06 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.09 (2H, q), 1.12 (
1H, m), 0.53 (2H, m), 0.32 (2H, m).
【００９０】 実施例１１ ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(フェニルメチル)プロポキシ]ベン
ゾニトリル フマル酸塩 a) (３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチ
ルエチルエステル 標題の化合物を、ベンジルマグネシウムクロライドを用いる以外は、実施例１
のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.21-7.32 (5H, m), 3.80 (2H, m), 2.80 (4H, m), 1.7
0 (1H, m), 1.44-1.48 (12H, m).
【００９１】 b) [３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−４−フェニルブチル]メチルカ
ルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル)メチルカルバミン酸
、１,１−ジメチルエチルエステルおよび４−クロロ−２−フルオロベンゾニト
リルを用いる以外は、実施例３のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.44 (1H, m), 7.26 (5H, m), 6.91 (1H, m), 6.79 (1H
, m), 4.55 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.79 (3H, s), 1.95 (2H,
m), 1.37 (9H, s).
【００９２】 c) ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(フェニルメチル)プロポキシ]
ベンゾニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−４−フェニル
ブチル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、
実施例１のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１５／７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.72 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.16-7.28 (5H, m), 7
.11 (1H, dd), 6.44 (2H, s), 5.03 (1H, m), 2.84-3.03 (4H, m), 2.45 (3H, s
), 1.95 (2H, m).
【００９３】 実施例１２ ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミン
フマル酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)ヘプチル]メチルカルバミン酸、
１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(３−ヒドロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジ
メチルエチルエステルおよび４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンを用いる
以外は、実施例３のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.77 (1H, d), 6.98 (2H, m), 4.41 (1H, m), 3.36 (2H
, t), 2.83 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.28-1.41 (13H, m), 0.90
(3H, t).
【００９４】 b) ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミ
ン フマル酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)ヘプチル]メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例１のス
テップ(d)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０１ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.90 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.47
(2H, s), 4.82 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.60 (2
H, m), 1.30 (4H, m), 0.85 (3H, t).
【００９５】 実施例１３ ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン
塩酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)ペンチル]メチルカルバミン酸、
１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(３−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジ
メチルエチルエステルおよび４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンを用いる
以外は、実施例３のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.78 (1H, d), 7.02 (1H, s), 6.97 (1H, d), 4.38 (1H
, m), 3.37 (2H, t), 2.84 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.41 (9H,
s), 0.99 (3H, t).
【００９６】 b) ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミ
ン 塩酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)ペンチル]メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は、実施例２のス
テップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２７３／５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.67 (2H, bs), 7.92 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.20
(1H, dd), 4.82 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.97 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.99 (
2H, m), 1.66 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【００９７】 実施例１４ ３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１−ペ
ンタンアミン 塩酸塩 a) [３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ペンチル]メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、(３−ヒドロキシペンチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジ
メチルエチルエステルおよび２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノール
を用いる以外は、実施例２のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.09 (1H, s), 4.32 (1H
, m), 3.36 (2H, m), 2.84 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.76 (2H, t), 1.40 (9H,
s), 0.99 (3H, t).
【００９８】 b) ３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１
−ペンタンアミン 塩酸塩 標題の化合物を、[[３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]
ペンチル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は
、実施例２のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２９６／８ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.72 (2H, bs), 7.70 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.34
(1H, d), 4.78 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.98 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.01 (2
H, q), 1.65 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【００９９】 実施例１５ ３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１−ヘ
プタンアミン 塩酸塩 a) [３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ヘプチル]メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 標題の化合物を、２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノールおよび(
３−ヒドロキシヘプチル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
を用いる以外は、実施例１のステップ(c)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.09 (1H, bs), 4.36 (1
H, m), 3.34 (2H, m), 2.83 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.33 (13H
, m), 0.90 (3H, t).
【０１００】 b) ３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１
−ヘプタンアミン 塩酸塩 標題の化合物を、[[３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]
ヘプチル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いる以外は
、実施例１のステップ(d)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３２４ ([Ｍ＋Ｈ]＋). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.67 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 6.43
(2H, s), 4.78 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.63 (2
H, m), 1.24-1.36 (4H, m), 0.90 (3H, t).
【０１０１】 実施例１６ ３−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン 塩酸
塩 トリフェニルホスフィン(１.１３ｇ、４.３２ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(１２ｍｌ)撹拌溶液に、０℃にて、ジイソプロピル アゾジカルボキシレー
ト(０.８８ｍｌ、４.３２ｍｍｏｌ)を窒素下で滴下した。０.５時間後、(３−ヒ
ドロキシヘキシル)メチルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル(０.５
ｇ、２.１６ｍｍｏｌ)および２,５−ジクロロベンゼンチオール(０.２７ｍｌ、
２.１６ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(６ｍｌ)溶液を０℃でゆっくりと加
えた。反応混合液を０℃で１時間、次いで、室温で一夜撹拌した。次いで混合液
を蒸発させ、エーテルで処理し、沈澱した固体をろ取し、ろ液を蒸発させた。残
渣を１０％エーテル／イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラ
ムで溶出すると、無色の油状物質として４９２ｍｇのカルバメート中間体を得た
。この物質をジオキサン(６ｍｌ)中の４Ｍ塩酸とともに１時間撹拌し、濃縮し、
残渣をエーテルで磨砕し、ろ過すると、無色の固体として３９２ｍｇ(５５％)の
標題の化合物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２９２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.77 (2H, brs), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.31
(1H, d of d), 3.68 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.54 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1
.59 (2H, m), 1.44 (2H, m), 0.9 (3H, t).
【０１０２】 実施例１７ ４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−５−フルオロ
ベンゾニトリル 塩酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)ペンチル]メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の(３−ヒドロキシペンチル
)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルおよび４−クロロ−２,
５−ジフルオロベンゾニトリルを用いる以外は、実施例３のステップ(b)の方法
にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (1H, d), 6.99 (1H, s), 4.26 (1H, m), 3.34 (2H
, m), 2.85 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.41 (9H, s), 0.99 (3H,
t).
【０１０３】 b) ４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−５−フル
オロベンゾニトリル 塩酸塩 副題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)
ペンチル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いて、実施
例２のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２７１／３([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.82 (2H, d), 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, d), 4.74 (
1H, m), 2.98 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.01 (2H, q), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H
, t).
【０１０４】 実施例１８ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベ
ンゾニトリル 塩酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)ヘキシル]メチル
カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の(３−ヒドロキシヘキシル
)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルおよび４−クロロ−２,
５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例３のステップ(b)の方法にした
がって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (1H, d), 6.99 (1H, bs), 4.33 (1H, m), 3.34 (2
H, m), 2.85 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41 (11H, m), 0.95 (3H
, t).
【０１０５】 b) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ
]ベンゾニトリル 塩酸塩 副題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)
ヘキシル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用いて、実施
例２のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８５／７([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.74 (2H, bs), 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, d), 4.78
(1H, m), 3.01 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.38 (2
H, m), 0.90 b(3H, t).
【０１０６】 実施例１９ ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン
シュウ酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、
１,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の(３−ヒドロキシヘキシル
)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルおよび４−クロロ−２−
フルオロニトロベンゼンを用いて、実施例３のステップ(b)の方法にしたがって
製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８７／９ ([Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.77 (1H, d), 6.96 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.36 (2H
, t), 2.84 (3H, s), 1.95 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41 (11H, m), 0.94 (3H,
t).
【０１０７】 b) ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミ
ン シュウ酸塩 [３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、１
,１−ジメチルエチルエステル(１３０ｍｇ、０.３３６ｍｍｏｌ)を、ジオキサン
(１０ｍｌ)中の４Ｍ塩酸中に溶解させた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、
次いで、アンモニアを含む炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで
３回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール中に溶解させた。この溶液にエタ
ノール中のシュウ酸を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールで再結晶する
と、白色の固体として９０ｍｇ(７１％)の標題の化合物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８７／９([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.93 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 4.84
(1H, m), 2.96 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.96 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.34 (2
H, m), 0.88 (3H, t).
【０１０８】 実施例２０ ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロメチル)プロポキシ]
ベンゾニトリル a) メチル−(４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル)カルバミン酸、
１,１−ジメチルエチルエステル メチル−(３−オキソプロピル)カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ル(３２０ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラ
ン(２９８ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ)を、撹拌しながら窒素下で０℃にてテトラヒ
ドロフラン(１０ｍｌ)中に溶解させた。得られた溶液に、フッ化テトラブチルア
ンモニウム(テトラヒドロフラン中１.０Ｍ溶液、１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ)を
加え、次いで混合液を撹拌しながら２０時間かけて室温まで加温した。次いで、
混合液を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、次いでジエチルエーテルで３回抽
出した。次いで合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として５０％ジエチルエーテル／イソヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質とし
て２９０ｍｇ(６６％)の標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 4.95 (1H, bs), 3.86 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.87 (3
H, s), 1.86 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.47 (9H, s).
【０１０９】 b) [３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−４,４,４−トリフルオロブチル
]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中のメチル−(４,４,４−トリ
フルオロ−３−ヒドロキシブチル)カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ルおよび４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルを用いて、実施例３のステッ
プ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.52 (1H, d), 7.10 (2H, m), 4.69 (1H, m), 3.70 (1H
, bm), 3.29 (1H, bm), 2.85 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.38 (9H, s).
【０１１０】 c) ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロメチル)プロポキ
シ]ベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−４,４,４−ト
リフルオロブチル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用い
て、実施例２のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２９３／５([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.86 (2H, br s), 7.89 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.3
6 (1H, dd), 5.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.21-2.33 (2H, m).
【０１１１】 実施例２１ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロメチ
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 a) [３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−４,４,４−トリ
フルオロブチル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中のメチル−(４,４,４−トリ
フルオロ−３−ヒドロキシブチル)カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ルおよび４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例３の
ステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.37 (1H, d), 7.30 (1H, bm), 4.62 (1H, m), 3.80 (1
H, bm), 3.20 (1H, bm), 2.86 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.40 (9H, s).
【０１１２】 b) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロ
メチル)プロポキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)
−４,４,４−トリフルオロブチル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチル
エステルを用いて、実施例２のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１１／３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.89 (2H, bs), 8.14 (1H, d), 8.00 (1H, d), 5.70
(1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.18-2.35 (2H, m).
【０１１３】 実施例２２ ４−クロロ−５−フルオロ−[[１−[２−(メチルアミノ)エチル]−２−プロペニ
ル]オキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 a) (３−ヒドロキシ−４−ペンテニル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエ
チルエステル 副題の化合物を、ビニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例１のステップ
(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 5.90 (1H, m), 5.27 (1H, d), 5.10 (1H, d), 4.02 (2H
, m), 3.80 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.85 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.45 (9H,
s).
【０１１４】 b) [３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−４−ペンテニル
]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の(３−ヒドロキシ−４−ペ
ンテニル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルおよび４−クロ
ロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例３のステップ(b)の方法
にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (1H, d), 7.00 (1H, d), 5.85 (1H, m), 5.30 (2H
, m), 4.65 (1H, m), 3.35-3.51 (2H, m), 2.87 (3H, s), 1.97-2.10 (2H, m),
1.41 (9H, s).
【０１１５】 c) ４−クロロ−５−フルオロ−[[１−[２−(メチルアミノ)エチル]−２−プロ
ペニル]オキシ]ベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)
−４−ペンテニル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを用い
て、実施例２のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２６９／２７１([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.81 (2H, bs), 8.05 (1H, d), 7.55 (1H, d), 5.87
(1H, m), 5.36 (1H, dd), 5.24 (1H, q), 3.00 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.10 (
2H, m).
【０１１６】 実施例２３ ４−クロロ−２−[１−シクロペンチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−５−
フルオロベンゾニトリル 塩酸塩 a) (３−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、１,１
−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、シクロペンチルマグネシウムクロライド(ジエチルエーテル
中２.０Ｍ)を用いて、実施例１のステップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 2.84-3.90 (5H, bm), 2.86 (3H, s), 1.14-1.94 (9H, m
), 1.47 (9H, s).
【０１１７】 b) [３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−シクロペン
チルプロピル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の(３−シクロペンチル−３
−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステルお
よび４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例３のステ
ップ(b)の方法にしたがって製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.32 (1H, d), 7.04 (1H, bm), 4.28 (1H, m), 3.35 (2
H, bm), 2.83 (3H, s), 2.28 (1H, m), 1.95 (2H, q), 1.50-1.80 (6H, m), 1.4
2 (9H, s), 1.26-1.45 (2H, m).
【０１１８】 c) ４−クロロ−２−[１−シクロペンチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−
５−フルオロベンゾニトリル 塩酸塩 標題の化合物を、[３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)
−３−シクロペンチルプロピル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエ
ステルを用いて、実施例２のステップ(c)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１１([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.66 (2H, bs), 8.02 (1H, d), 7.75 (1H, d), 4.71
(1H, m), 3.00 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.45-1.
80 (6H, m).
【０１１９】 実施例２４ ４−クロロ−２−{[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ)ベンゾニトリ
ル 塩酸塩 a) [３−(ベンゾイルチオ)ヘキシル]メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチ
ルエステル トリフェニルホスフィン(１.１３ｇ、４.３２ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(１２ｍｌ)撹拌溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(０.８８
ｍｌ、４.３２ｍｍｏｌ)を撹拌しながら０℃にて窒素下で滴下した。０.５時間
撹拌後、(３−ヒドロキシヘキシル)メチルカルバミン酸、１,１−ジメチルエチ
ルエステル(５００ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ)および安息香酸(０.５１ｍｌ、４.３
ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液を０℃で加えた。反応混合
液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。混合液を蒸発させ、残
渣をトルエンに溶解させ、溶出液として１０％エーテル／イソヘキサンを用いる
フラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、淡黄色の油状物質として４
２０ｍｇ(５５％)の生成物を得た。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.97 (2H, d), 7.56 (1H, m), 7.44 (2H, m), 3.75 (1
H, t), 3.30 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.85 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.44(2H, m), 0.93 (3H, t).
【０１２０】 b) ４−クロロ−２−{[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ}ベンゾニ
トリル 塩酸塩 エタノール(２０ｍｌ)中の[３−(ベンゾイルチオ)ヘキシル]メチルカルバミン
酸 １,１−ジメチルエチルエステル(４００ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ)を水(６ｍｌ
)中の水酸化ナトリウム(１００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)、次いで４−クロロ−２−
フルオロベンゾニトリル(１８０ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ)で処理すると、反応混
合液を室温にて窒素下で一夜撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで３回
抽出した。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として１０％エーテル／イソヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、油状物質として保護され
たアミンを得た。この物質をジオキサン(６ｍｌ)中の４Ｍ塩酸で１.５時間処理
し、蒸発させ、残渣を乾燥エーテルで３回磨砕すると、塩酸塩として１７２ｍｇ
(４７％)の所望の生成物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８３ ([Ｍ＋Ｈ]＋). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.80 (2H, br s), 7.90 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.5
2 (1H, d of d), 3.79 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.54 (3H, s), 1.96 (2H, m),
1.61 (2H, m), 1.48 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【０１２１】 実施例２５ ４−クロロ−２−[１−エチル−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ]
−５−フルオロベンゾニトリル シュウ酸塩 １−クロロ−３−ペンタノール(１ｇ、８.１５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラ
ン(２０ｍｌ)中に溶解させ、鉱物油中６０％懸濁液としての水素化ナトリウム(
４８０ｍｇ、１２.２ｍｍｏｌ)、次いで１０分後に４−クロロ−２,５−ジフル
オロベンゾニトリル(１.４１ｇ、８.１５ｍｍｏｌ)で処理した。混合液を室温で
１８時間撹拌し、その後、メタノール(１ｍｌ)、次いで水(１０ｍｌ)で処理した
。次いで、テトラヒドロフランを、容器を８０℃に加熱することにより除去し、
窒素で通気した。テトラヒドロフランを蒸発させた後、残渣をジクロロメタン中
に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた物質をＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド(８ｍｌ)中に再懸濁させ、ヨウ化ナトリウム(３０５
ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(５６５μｌ、４.０６ｍｍｏｌ)お
よび２−メトキシエタンアミン(３５２μｌ、４.０６ｍｍｏｌ)で処理し、その
後、６０℃で５日間加熱した。混合液をろ過し、粗反応物質をＲＰ−ＨＰＬＣで
精製した。次いで、精製した化合物をエーテル中の５０％飽和シュウ酸で処理す
ると、白色の粉末を得、これをろ過により回収した(３７８ｍｇ、１５％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１５ ([Ｍ＋Ｈ)＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.03 (1H, d), 7.65 (1H, d), 4.66 (1H, m), 3.56 (
2H, m), 3.30 (3H, s), 3.14-3.06 (2H, m), 3.06-2.97 (2H, m), 2.03 (2H, m)
, 1.65 (2H, m), 0.92 (3H, t).
【０１２２】 実施例２６ ４−ブロモ−２−{１−エチル−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}
ベンゾニトリル シュウ酸塩 ４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル(１.６３ｇ、８.１５ｍｍｏｌ)を用
いる以外は、実施例２５と同様に製造すると、１９０ｍｇ(７％)の標題の化合物
を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３４２ ([Ｍ＋Ｈ)＋). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.71 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.34 (1H, s), 4.74 (
1H, m), 3.56 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.15-3.12 (2H, m), 3.12-2.97 (2H, m)
, 2.02 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H, t).
【０１２３】 実施例２７ ４−ブロモ−２−[３−(ジメチルアミノ)−１−エチルプロポキシ]ベンゾニトリ
ル シュウ酸塩 ６０℃でのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの分解により生じたジメチルアミン
以外のアミンを用いないことを除いて、実施例２６と同様に製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１２ ([Ｍ＋Ｈ)＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.70 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.32 (1H, d), 4.71 (
1H, m), 3.09 (2H, m), 2.73 (6H, s), 2.04 (2H, m), 1.67 (2H, m), 0.91 (3H
, t).
【０１２４】 実施例２８ ４−クロロ−２−[３−(ジメチルアミノ)−１−エチルプロポキシ]−５−フルオ
ロベンゾニトリル シュウ酸塩 ６０℃でのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの分解により生じたジメチルアミン
以外のアミンを用いないことを除いて、実施例２５と同様に製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８５([Ｍ＋Ｈ)＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.04 (1H, d), 7.67 (1H, d), 4.67 (1H, m), 3.01 (
2H, m), 2.77 (6H, s), 2.03 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.91 (3H, t).
【０１２５】 実施例２９ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−４−クロ
ロ−ベンゾニトリル シュウ酸塩 a) メチル (２Ｓ)−４−アミノ−２−ヒドロキシ−ブタノエート 塩酸塩 (Ｓ)−(−)−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸(５.４３２ｇ、４５.６ｍｍｏ
ｌ)をメタノール(２５０ｍｌ)中に溶解させ、クロロトリメチルシラン(４.８６
ｇ、１３７ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を２０時間緩やかに還流させた。反応液
を冷却し、溶媒を真空中で除去すると、無色の油状物質として標題の化合物を得
た(６.０７ｇ、１００％)。1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.05 (3H, bs), 4.59 (1H, bs), 4.23-4.18 (1H, m),
3.66 (3H, s), 2.92-2.80 (2H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m).
【０１２６】 b) メチル(２Ｓ)−４−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−
ヒドロキシ−ブタノエート ステップ(a)の生成物(６.０７ｇ、４５.６ｍｍｏｌ)を無水ジメチルホルムア
ミド中に溶解させ、トリエチルアミン(２５.１ｍｌ、０.１８ｍｏｌ)を加えた。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(９.９５４ｇ、４５.６ｍｍｏｌ)を一度
に直ちに加え、反応液を室温で２０時間撹拌した。水(７５ｍｌ)を加え、反応液
を酢酸エチル(３ｘ８０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し(６ｘ３
０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で蒸発させると、無色の油状物質
として標題の化合物を得た(６.７１９ｇ、６３％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 4.82 (1H, bs), 4.29-4.23 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.
38 (1H, bs), 3.33-3.25 (2H, m), 2.05-1.98 (1H, m), 1.89-1.79 (1H, m), 1.
44 (9H, s).
【０１２７】 c) メチル (２Ｒ)−２−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−４−[[(１,１−
ジメチルエトキシ)−カルボニル]アミノ]ブタノエート ステップ(b)の生成物(３.２５ｇ、１３.９ｍｍｏｌ)、４−クロロ−２−ヒド
ロキシベンゾニトリル(２.１４ｇ、１３.９ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフ
ィン(４.３８ｇ、１６.７ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン(８０ｍｌ)中に溶
解させ、溶液を０℃に冷却した。ジエチル アゾジカルボキシレート(２.９１ｇ
、１６.７ｍｍｏｌ)を滴下し、溶液を室温まで加温し、次いで２日間撹拌した。
溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサン：酢酸エチル(３：１)で溶出したフラッ
シュシリカでクロマトグラフすると、白色の固体として標題の化合物を得た(３.
５６２ｇ、６９％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.51 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.81 (1H, s), 4.81 (1
H, t), 4.79 (1H, bs), 3.79 (3H, s), 3.43-3.38 (2H, m), 2.30-2.23 (2H, m)
, 1.42 (9H, s).
【０１２８】 d) １,１−ジメチルエチル [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)
−４−ヒドロキシブチル]カルバメート ステップ(c)由来の生成物(８８１ｍｇ、２.３９ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロ
フラン(２０ｍｌ)中に溶解させ、水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中
２Ｍ溶液、２.６ｍｌ、５.２６ｍｍｏｌ)を滴下した。混合液を室温で１８時間
撹拌した。メタノール(５ｍｌ)を加え、反応液を１５分間撹拌した。溶媒を真空
中で除去し、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル(３：２、次いで１：１)で溶出した
フラッシュシリカでクロマトグラフすると、無色の油状物質として標題の化合物
を得た(６０５ｍｇ、７４％)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.48 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 4.72 (1
H, bs), 4.57-4.51 (1H, m), 3.91-3.80 (2H, m), 3.32-3.27 (2H, m), 2.20 (1
H, bs), 2.03-1.93 (2H, m), 1.43 (9H, s).
【０１２９】 e) １,１−ジメチルエチル [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)
−４−メトキシブチル]カルバメート ステップ(d)由来の生成物(３８０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(
４０ｍｌ)中に溶解させ、酸化銀(１.２９２ｇ、５.５８ｍｍｏｌ)およびヨウ化
メチル(１.５８９ｇ、１１.２ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で２０時間、次
いで６０℃で３日間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発
させ、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル(３：１、次いで２：１)で溶出したフラッ
シュシリカでクロマトグラフすると、無色の油状物質として標題の化合物を得た
(１４６ｍｇ、３７％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 4.68 (1
H, bs), 4.57-4.54 (1H, m), 3.60-3.57 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.32-3.28 (2
H, m), 1.96-1.94 (2H, m), 1.42 (9H, s).
【０１３０】 f) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−４−
クロロベンゾニトリル シュウ酸塩 ステップ(e)由来の生成物(１４０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)をジオキサン中の４
Ｍ塩酸に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸
エチルおよび水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分離した。有機層を分離し、水
で洗浄し(２ｘ２０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で蒸発させた。残
渣を酢酸エチル(５ｍｌ)中に溶解させ、１当量のシュウ酸で処理した。沈澱した
固体をろ取し、乾燥すると、標題の化合物を得た(３０ｍｇ、２２％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２５５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.78 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.20 (1H, dd), 4.94-
4.89 (1H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.96-2.88 (2H, m), 2.02-1
.96 (2H, m).
【０１３１】 スクリーニング 本発明の化合物の薬理活性を以下のスクリーニングで試験した。
【０１３２】 スクリーニング１ 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体の活性は、Foerstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-16
5を基にした手順により一酸化窒素シンターゼ阻害活性に関してスクリーニング
できる。一酸化窒素シンターゼは３Ｈ−Ｌ−アルギニンを３Ｈ−Ｌ−シトルリン
へ変換し、これは陽イオン交換クロマトグラフィーにより分離し、液体シンチレ
ーションカウントにより定量可能である。
【０１３３】 誘導後、培養ネズミマクロファージ細胞系Ｊ７７４Ａ−１(Imperial Cancer R
esearch Fundの研究室より入手)から酵素を調製した。Ｊ７７４Ａ−１細胞は１
０％ウシ胎児血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび抗生物質(１００単位／ｍｌペ
ニシリンＧ、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび０.２５ｍｇ／ｍｌア
ンフォテリシンＢ)を添加したダルベッコの改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)で培養
した。細胞は通常、３７℃に維持した３５ｍｌ培地を含有する２２５ｃｍ３フラ
スコ中、５％ＣＯ２を含有する加湿大気下で増殖させた。
【０１３４】 一酸化窒素シンターゼは細胞でインターフェロン−ｇ(ＩＦＮｇ)およびリポ多
糖(ＬＰＳ)に応答して産生される。コンフルエントの培養フラスコから培地を除
き、１ｍｇ／ｍｌ ＬＰＳおよび１０単位／ｍｌ ＩＦＮｇを含有する新鮮培地２
５ｍｌ(フラスコ当たり)に置き換えた。１７〜２０時間の培養後、フラスコの表
面から培地へと細胞のシートを掻き落とすことで細胞を採取した。遠心分離(１
０００ｇ、１０分間)で細胞を集め、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５,
２０℃)、１０％(v／v)グリセロール、０.１％(v／v)Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００
、０.１ｍＭジチオスレイトール、ならびにロイペプチン(２ｍｇ／ｍｌ)、ダイ
ズトリプシン阻害剤(１０ｍｇ／ｍｌ)、アプロチニン(５ｍｇ／ｍｌ)およびフッ
化フェニルメチルスルホニル(５０ｍｇ／ｍｌ)を含むプロテアーゼ阻害剤カクテ
ルを含有する溶液を細胞ペレットに加えることで溶解液を調製した。
【０１３５】 アッセイに関しては、２５μｌの基質カクテル(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(
ｐＨ７.５, ２０℃)、４００μＭ ＮＡＤＰＨ、２０μＭフラビンアデノシンジ
ヌクレオチド、２０μＭフラビンモノヌクレオチド、４μＭテトラヒドロバイオ
プテリン、１２μＭ Ｌ−アルギニンおよび０.０２５ｍＣｉ Ｌ−[３Ｈ]アルギ
ニン)を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中試験化合物の２５μｌ溶液を含有する９
６ウェルフィルタープレート(ポアサイズ０.４５μＭ)のウェルに加えた。反応
は、５０μｌの細胞溶解液(上記のように調製)を加えることで開始し、室温で１
時間インキュベートした後に、３ｍＭニトロアルギニンおよび２１ｍＭ ＥＤＴ
Ａの水溶液５０μｌを加えることで終了させた。
【０１３６】 Ｄｏｗｅｘ ＡＧ−５０Ｗを用い、標識Ｌ−アルギニンから標識Ｌ−シトルリ
ンを分離した。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ(Ｎa＋型)の２５％水性スラリー１５０μｌを
アッセイ系に加え、その後、全体を９６ウェルプレートにろ過した。ろ液７５μ
ｌをサンプリングし、固体シンチラントを入れた９６ウェルプレートのウェルに
加えた。サンプルを乾燥させた後、Ｌ−シトルリンをシンチレーションカウント
により定量した。
【０１３７】 典型的な実験では、定常活性はサンプル７５μｌにつき３００ｄｐｍであり、
これは試薬のコントロールで１９００ｄｐｍまで高まる。化合物の活性はＩＣ５ ０ (アッセイにおいて５０％酵素阻害をもたらす薬剤物質の濃度)で示し、ＩＣ５ ０ (５０％阻害濃度)１０μＭをもたらすアミノグアニジンを標準として試験して
この手順を確認した。一定の範囲の濃度で化合物を試験し、得られた阻害からＩ
Ｃ５０値を算出した。１００μＭで少なくとも２５％酵素を阻害する化合物を活
性があるとして分類し、少なくとも一度再試験を行った。
【０１３８】 スクリーニング２ 以下のアッセイで証明できるが、化合物はまたヒト型の誘導一酸化窒素シンタ
ーゼに対しても活性を示す。
【０１３９】 ヒト結腸腺癌細胞株ＤＬＤ１(European Collection of Animal Cell Culture
から入手−細胞株番号90102540)を、１０％ウシ胎児血清、および２ｍＭ Ｌ−グ
ルタミンを補ったＲＰＭＩ １６４０培地中で、３７℃にて５％ＣＯ２中で増殖
させた。
【０１４０】 一酸化窒素シンターゼは、ヒト組換えインターフェロン−γ(１０００単位／
ｍｌ)、ＴＮＦ−α(２００Ｕ／ｍｌ)、インターロイキン−６(２００Ｕ／ｍｌ)
およびＩＬ−１β(２５０Ｕ／ｍｌ)を含む培地の添加により細胞中で産生される
。３７℃で１８時間のインキュベーション後、培地を取り除き、細胞を温リン酸
緩衝性生理食塩水で洗浄した。細胞を、試験化合物の存在下および非存在下で、
１００μＭ Ｌ−アルギニンおよび１００μＭベラパミル−ＨＣｌを含むＲＰＭ
Ｉ １６４０中、３７℃／５％ＣＯ２でさらに５時間インキュベートした。
【０１４１】 本アッセイのために、２５μｌの基質のカクテル(５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐ
Ｈ７.５)、４００μＭ ＮＡＤＰＨ、２０μＭフラビンアデニンジヌクレオチド
、２０μＭフラビンモノヌクレオチドおよび４μＭテトラヒドロバイオプテリン
)を９６ウェルプレートのウェルに加える。試験化合物を４０μｌの細胞溶解物(
上記のように調製した)とともに加えることにより酵素でプレインキュベートし
、３７℃で１時間インキュベートした後、１０μｌの３０μＭ Ｌ−アルギニン
および５０ｍＭトリス−ＨＣｌ中の０.０２５μＣｉのＬ−[３Ｈ]−アルギニン
を酵素反応を開始させるために加えた。インキュベーションを３７℃でさらに１
時間継続した。反応を３ｍＭニトロアルギニンおよび２１ｍＭ ＥＤＴＡの５０
μｌの水溶液の添加により終了させる。
【０１４２】 標識Ｌ−シトルリンを標識Ｌ−アルギニンから、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ−５０Ｗを
用いて分離する。１２０μｌの２５％水性スラリーのＤｏｗｅｘ ５０Ｗを９６
ウェルフィルタープレート(孔径０.４５μｍ)に加える。これに１２０μｌの終
了用アッセイ混合液を加える。７５μｌのろ液を取り出し、固体シンチラントを
含む９６ウェルのウェルに加える。サンプルの乾燥後、Ｌ−シトルリンをシンチ
レーションカウンターで定量する。
【０１４３】 同量の培養培地をＧｒｉｅｓｓ試薬(１ｍｌ ２.５％(v／v)リン酸中、１０ｍ
ｇ／ｍｌスルファニルアミド、１ｍｇ Ｎ−(１−ナフチル)エチレンジアミン)と
混合することで亜硝酸塩の集積を調べた。非処理細胞によって生じた亜硝酸塩レ
ベルに対する化合物の存在下での阻害を算出した。化合物濃度に対する阻害率％
の片対数プロットからＩＣ５０値を見積もった。
【０１４４】 実施例１から２９の化合物を試験したところ、上記スクリーニングの少なくと
も一方で５０μＭ未満のＩＣ５０値を示したが、このことはそれらが有用な処置
活性を示すと推定されることを示唆するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 1/18 1/18 9/02 9/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 15/08 15/08 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/16 17/16 19/02 19/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/10 25/10 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 35/00 35/00 37/04 37/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 213/02 Ｃ０７Ｃ 213/02 217/44 217/44 253/30 253/30 255/54 255/54 319/20 319/20 323/25 323/25 323/62 323/62 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スティーブン・コノリー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 デイビッド・コックス イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 アントニオ・メテ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA17 HA14 JA36 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA59 ZA61 ZA66 ZA81 ZA85 ZA90 ZA96 ZB09 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 ZC37 ZC39 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB22 AB26 AC52 BJ20 BJ50 BM30 BM72 BP30 BU26 BU32 QN30 TA04 TB61

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 〔式中： ＸおよびＹは、独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
    たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは、独立して０、１または２の整数を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ３を表し； ＷはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４ アルケニル、Ｃ２〜４ アルキニル、Ｃ３〜６
    シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子が組み
    込まれた４〜８員の飽和複素環を表し；これらの任意の基は、所望によりＣ１〜
    ４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ３〜６ シクロア
    ルキル、ハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており；該フェニル基は
    、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
    Ｆ３、ＣＮまたはＮＯ２から独立して選択される１以上の置換基によりさらに置
    換されており； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６ シクロアルキ
    ルを表し；該アルキル基は所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、ＮＲ６Ｒ７、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３
    個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族のもしくは飽和の複素環で置換さ
    れており；該フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アル
    キル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに
    置換されているか； あるいはＮＲ１Ｒ２は一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ６から選択さ
    れるさらなる１つのヘテロ原子が組み込まれた４〜８員の飽和アザ環を表し；該
    環は所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより置換さ
    れており；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ７ Ｒ８により置換されていてもよく； Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ６はＨまたはＣ１〜６ アルキルを表し；該アルキル基はＣ１〜４アルコキシ
    、ＯＨ、ＮＲ９Ｒ１０、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される
    １〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の、芳香族のもしくは飽和の複素環
    により置換されており；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン
    、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ ２ によりさらに置換されており； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； ｎは０、１または２の整数を表す。〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体 (ただし、ＶがＯを表し；かつＲ１およびＲ２がそれぞれ独立してＨまたはメチ
    ルを表し；ＷがＣ５〜６ シクロアルキルを表す場合には；ＸおよびＹの少なく
    とも一方がハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣＦ３を表
    すことはない。)。
  2. 【請求項２】 ＶがＯまたはＳを表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
  3. 【請求項３】 置換基ＸおよびＹがＢr、Ｃl、ＣＮ、ＣＦ３およびＣＨ３か
    ら選択される、請求項１または２に記載の式(I)の化合物。
  4. 【請求項４】 置換基Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、ＨおよびＣＨ３である
    、請求項１〜３のいずれかに記載の式(I)の化合物。
  5. 【請求項５】 ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプ
    タンアミン； ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン； [３−シクロプロピル−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)プロピル]−Ｎ−メチ
    ル−１−プロパンアミン； ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,５−ジメチル−１−ヘキサンアミン； ３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン； ４−クロロ−２−[３−メチル−１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベン
    ゾニトリル； ４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾニトリル
    ； ４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ペンチルオキシ]ベンゾニト
    リル； ４−クロロ−２−[１−シクロプロピル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾ
    ニトリル； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(フェニルメチル)プロポキシ]ベン
    ゾニトリル； ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘプタンアミン； ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ペンタンアミン； ３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１−ペ
    ンタンアミン； ３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−１−ヘ
    プタンアミン； ３−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン； ４−クロロ−２−[１−エチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−５−フルオロ
    ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブトキシ]ベ
    ンゾニトリル； ３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロメチル)プロポキシ]
    ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(トリフルオロメチ
    ル)プロポキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−[[１−[２−(メチルアミノ)エチル]−２−プロペニ
    ル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[１−シクロペンチル−３−(メチルアミノ)プロポキシ]−５−
    フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[１−[２−(メチルアミノ)エチル]ブチル]チオ)ベンゾニトリ
    ル； ４−クロロ−２−[１−エチル−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ]
    −５−フルオロベンゾニトリル； ４−ブロモ−２−{１−エチル−３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロポキシ}
    ベンゾニトリル； ４−ブロモ−２−[３−(ジメチルアミノ)−１−エチルプロポキシ]ベンゾニトリ
    ル； ４−クロロ−２−[３−(ジメチルアミノ)−１−エチルプロポキシ]−５−フルオ
    ロベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(メトキシメチル)プロピル]オキシ]−４−クロ
    ロ−ベンゾニトリル； または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体である、請
    求項１に記載の式(I)の化合物。
  6. 【請求項６】 医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載
    の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
    ラセミ体。
  7. 【請求項７】 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合
    した、請求項１〜５のいずれかに記載した式(I)の化合物、または薬学的に許容
    されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬組成物。
  8. 【請求項８】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患ま
    たは病状の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜５(ただし
    書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に
    許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
  9. 【請求項９】 阻害されるのが優勢的に誘導される一酸化窒素シンターゼで
    ある、請求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における
    、請求項１〜５(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の
    化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の
    使用。
  11. 【請求項１１】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項１０に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１０に記載の使用
    。
  13. 【請求項１３】 疾患が骨関節炎である、請求項１０に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 疼痛の処置または予防のための医薬の製造における、請求
    項１〜５(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化合物
    、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
  15. 【請求項１５】 炎症性疾患の処置または予防のための、ＣＯＸ−２阻害剤
    と組み合わせた請求項１〜５(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記
    載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしく
    はラセミ体の使用。
  16. 【請求項１６】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患
    または病状を処置またはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患または病状
    を患うかまたはそのリスクのあるヒトに、治療上有効量の請求項１〜５(ただし
    書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に
    許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法
    。
  17. 【請求項１７】 阻害されるのが優勢的に誘導される一酸化窒素シンターゼ
    である、請求項１６に記載の処置方法。
  18. 【請求項１８】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける
    該疾患の処置またはそのリスクの軽減方法であって、そのヒトに治療上有効量の
    請求項１〜５(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化
    合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投
    与することを含む方法。
  19. 【請求項１９】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項１８に記載の処置方法
    。
  20. 【請求項２０】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１８に記載の処置
    方法。
  21. 【請求項２１】 疾患が骨関節炎である、請求項１８に記載の処置方法。
  22. 【請求項２２】 疼痛を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける該病状
    の処置またはそのリスクの軽減方法であって、そのヒトに治療上有効量の請求項
    １〜５(ただし書きで除外した部分を含む)のいずれかに記載の式(I)の化合物、
    または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与する
    ことを含む方法。
  23. 【請求項２３】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおける
    該疾患を処置またはそのリスクを軽減する方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤とと
    もにそのヒトに治療上有効量の請求項１〜５(ただし書きで除外した部分を含む)
    のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナン
    チオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物、または
    薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法であっ
    て： (a)式(II) 【化２】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは請求項１において定義されたものである。〕 の化合物を式(III) 【化３】 〔式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (b)式(IV) 【化４】 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１において定義されたものであり、Ｌ１は脱離
    基を表す。〕 の化合物を式(V) 【化５】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは請求項１において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (c)式(VI) 【化６】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項１において定義されたものであり、Ｌ ２ は脱離基である。〕 の化合物を式(VII) 【化７】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (d)式(II) 【化８】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＶは請求項１において定義されたものである。〕 の化合物を式(VIII) 【化９】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは請求項１において定義されたものであり、Ｌ３は
    脱離基である。〕 の化合物と反応させること；または (e)式(IX) 【化１０】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項１において定義されたものであり、Ｇ
    は還元後にＮＲ１Ｒ２に変換される基を表す。〕 の化合物を還元すること； および必要な場合には、得られた式(I)の化合物、または別のその塩を薬学的に
    許容されるその塩に変換すること；または得られた式(I)の化合物をさらなる式(
    I)の化合物に変換すること；および所望により得られた式(I)の化合物をその光
    学異性体に変換すること、 を含む方法。
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