KR20130093181A - 2 고리성 γ-아미노산 유도체 - Google Patents

2 고리성 γ-아미노산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20130093181A
KR20130093181A KR1020137020763A KR20137020763A KR20130093181A KR 20130093181 A KR20130093181 A KR 20130093181A KR 1020137020763 A KR1020137020763 A KR 1020137020763A KR 20137020763 A KR20137020763 A KR 20137020763A KR 20130093181 A KR20130093181 A KR 20130093181A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
mmol
hept
tert
added
Prior art date
Application number
KR1020137020763A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101409079B1 (ko
Inventor
고우세이 시마다
아스카 가와무라
나오히사 아라카와
유키 도몬
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 filed Critical 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Publication of KR20130093181A publication Critical patent/KR20130093181A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101409079B1 publication Critical patent/KR101409079B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
    • C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/623—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/627—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Abstract

α2δ 리간드로서 우수한 활성을 갖는 2 고리성 γ-아미노산 유도체를 제공하는 것. 일반식 (Ⅰ) :
[화학식 1]
Figure pat00066

[식 중, R1, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 및 R8' 는 수소 원자 등이고, R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - C6 알킬기 등이다] 로 나타내는 화합물.

Description

2 고리성 γ-아미노산 유도체 {BICYCLIC γ-AMINO ACID DERIVATIVE}
본 발명은 2 고리성 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 특히,
Figure pat00001
2δ 리간드로서 활성을 갖고, 전위 의존성 칼슘 채널의
Figure pat00002
2δ 서브 유닛에 대해 친화성이 있는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
전위 의존성 칼슘 채널의
Figure pat00003
2δ 서브 유닛에 대해 고친화성 결합을 나타내는 화합물은, 예를 들어 신경인성 동통의 치료에 있어서 유효하다는 것이 확실하게 되어 있다 (예를 들어, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조). 여기에서, 신경인성 동통이란, 신경 조직의 손상 등에 의해 발생되는 만성 동통으로, 동통 발작이 심하면 환자는 우울한 상태가 되는 등, 생활의 질 (Quality of Life) 을 현저히 저해하는 질환이다.
현재, 이러한 신경인성 동통의 치료약으로서 복수종의
Figure pat00004
2δ 리간드가 알려져 있고,
Figure pat00005
2δ 리간드로는, 예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린 등이 있다. 이들 화합물과 같은
Figure pat00006
2δ 리간드는, 간질 및 신경인성 동통 등의 치료에 유용하다 (예를 들어, 특허문헌 1).
그러나, 예를 들어 가바펜틴의 경우, 대상 포진 후 신경통에 있어서의 환자의 자기 평가에 의한 치료 유효율은 약 60 % (예를 들어, 비특허문헌 3 참조), 프레가발린의 경우, 유통성 (有痛性) 의 당뇨병성 신경 장해에 있어서의 환자의 자기 평가에 의한 치료 유효율은 약 50 % (예를 들어, 비특허문헌 4 참조) 로 보고되어 있다.
그 밖의 화합물로는, 예를 들어, 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4 등에 개시되어 있는데, 이들 특허문헌에 개시되어 있는 주된 화합물은, 포화 탄화 수소 2 고리성 화합물로서, 본 발명의 화합물과는 분명하게 상이하다.
국제 공개 제04/006836호 팜플렛 국제 공개 제99/21824호 팜플렛 국제 공개 제01/28978호 팜플렛 국제 공개 제02/085839호 팜플렛
J Biol.Chem. 271 (10) : 5768-5776, 1996 J Med.Chem. 41 : 1838-1845, 1998 Acta Nerurol.Scand. 101 : 359-371, 2000 Drugs 64 (24) : 2813-2820, 2004
종래 치료에 사용되고 있는
Figure pat00007
2δ 리간드로서 활성을 갖는 화합물보다, 더욱 치료 효과를 향상시키는 화합물을 제공하는 것은, 그 치료에 있어서 큰 의의를 갖는 것으로 생각된다.
그래서, 본 발명은,
Figure pat00008
2δ 리간드로서 우수한 활성을 갖는 2 고리성 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 통증, 중추 신경계 장애 등의 장애에 대해 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 갖는 의약 조성물, 그리고, 제조 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은,
(1) 일반식 (I) :
[화학식 1]
Figure pat00009
〔식 중,
R1, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 및 R8' 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 혹은, R2 및 R2' 는 그것들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, C3-C7 시클로알킬기를 형성하고,
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, 술파닐 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술파닐기, C1-C6 알킬술파닐 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실티오 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실옥시 C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 시클로알킬기이다〕
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
본 발명으로서, 바람직하게는,
(2) R1 이 수소 원자인, 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(3) R2 및 R2' 가 모두 수소 원자인, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(4) R3 이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인, 상기 (1) - (3) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(5) R3 이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기인, 상기 (4) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(6) R3 이 수소 원자 또는 에틸기인, 상기 (5) 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(7) R4 가 수소 원자인, 상기 (1) - (6) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(8) R5 가 수소 원자인, 상기 (1) - (7) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(9) R6 이 수소 원자인, 상기 (1) - (8) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(10) R7 이 수소 원자인, 상기 (1) - (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(11) R8 및 R8' 가 모두 수소 원자인, 상기 (1) - (10) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(12) 약리학적으로 허용되는 염이, 염산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염인 상기 (1) - (11) 중 어느 1 항에 기재된 화합물의 약리학적으로 허용되는 염 ;
(13) 일반식 (Ia) :
[화학식 2]
Figure pat00010
〔식 중,
R1, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 및 R8' 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 혹은, R2 및 R2' 는 그것들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, C3-C7 시클로알킬기를 형성하고,
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, 술파닐 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술파닐기, C1-C6 알킬술파닐 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실티오 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실옥시 C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 시클로알킬기이다〕
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(14) 일반식 (Ib) :
[화학식 3]
Figure pat00011
〔식 중,
R1, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 및 R8' 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 혹은, R2 및 R2' 는, 그것들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, C3-C7 시클로알킬기를 형성하고,
R3 은, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, 술파닐 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술파닐기, C1-C6 알킬술파닐 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실티오 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실옥시 C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 시클로알킬기이다〕
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(15) 일반식 (Ⅱ) :
[화학식 4]
Figure pat00012
〔식 중,
R3 은, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, 술파닐 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술파닐기, C1-C6 알킬술파닐 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실티오 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실옥시 C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 시클로알킬기이다〕
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 ;
(16) 이하로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 :
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 ;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 ;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 ;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 ;
(±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 ;
[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 ;
[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 ;
[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 염산염 ;
[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 벤젠술폰산염 ;
[(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 ;
[(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염 ;
[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 벤젠술폰산염 ; 및
[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 ;
(17) 상기 (1) - (16) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 ;
(18) 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 상기 (17) 에 기재된 의약 조성물 ;
(19) 급성통, 만성통, 연조직 또는 말초 손상으로부터 발생되는 통증, 대상 포진 후 신경통, 후두 신경통, 3 차 신경통, 수절 (髓節) 또는 늑간 신경통, 중추 신경성 동통, 신경 장해성 동통, 편두통, 변형성 관절증 또는 관절 류머티즘에 관련된 통증, 좌상, 염좌 또는 외상에 관련된 통증, 척추통, 척수 또는 뇌간 손상에 의한 통증, 요부통, 좌골 신경통, 치통, 근근막성 동통 증후군, 회음 절개통, 통풍통, 열상으로부터 발생되는 통증, 심장통, 근육통, 안통 (眼痛), 염증성 동통, 구안통 (口顔痛), 복통, 월경 곤란증, 진통 또는 자궁 내막증에 관련된 통증, 체인성 (體因性) 통, 신경 또는 근성 (根性) 손상에 관련된 통증, 절단, 동통성 틱, 신경종 또는 혈관염에 관련된 통증, 당뇨병성 신경 장해로부터 발생되는 통증 (또는, 당뇨병성 말초 신경 장해성 동통), 화학 요법 유도 신경 장해로부터 발생되는 통증, 비정형 안면통, 신경 장해성 요부통, HIV 관련 신경통, AIDS 관련 신경통, 통각 과민, 열상통, 특발성통 (特發性痛), 화학 요법에 의한 통증, 후두 신경통, 심인성 동통, 담석에 관련된 통증, 암에 관련된 신경인성 또는 비신경인성 동통, 환지통, 기능성 복통, 두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 동두통, 군발 두통, 측두 하악골통, 상악동통, 강직성 척추 관절염으로부터 발생되는 통증, 술후통, 반흔통, 만성 비신경인성 동통, 섬유근 통증, 근위축성 측색 경화증, 간질 (특히, 부분 간질, 성인 간질 부분 발작, 간질 환자에게 있어서의 부분 발작), 전반성 불안 장애 및 하지 정지 불능 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 상기 (17) 에 기재된 의약 조성물 ;
(20) 당뇨병성 신경 장해로부터 발생되는 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 상기 (17) 에 기재된 의약 조성물 ;
(21) 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 (1) - (16) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용 ;
(22) 의약 조성물이, 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물인, 상기 (21) 에 기재된 사용 ;
(23) 당뇨병성 신경 장해로부터 발생되는 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물인, 상기 (21) 에 기재된 사용 ;
(24) 상기 (1) - (16) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 약리학적인 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 ;
(25) 통증이 당뇨병성 신경 장해로부터 발생되는 통증인, 상기 (24) 에 기재된 방법 ;
(26) 포유 동물이 인간인, 상기 (24) 또는 (25) 에 기재된 방법 ; 그리고,
(27) 일반식 (Ⅲ) :
[화학식 5]
〔식 중,
R1a, R2a, R2a', R4a, R5a, R8a 및 R8a' 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 혹은, R2a 및 R2a' 는 그것들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어, C3-C7 시클로알킬기를 형성하고,
R3a 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, 술파닐 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술파닐기, C1-C6 알킬술파닐 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실티오 C1-C6 알킬기, C2-C7 아실옥시 C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 시클로알킬기이다〕
으로 나타내는 화합물 ;
이다.
본 발명에 의해,
Figure pat00014
2δ 리간드로서 우수한 활성을 갖는 2 고리성 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 통증, 중추 신경계 장애 등의 장애에 대해 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 갖는 의약 조성물, 그리고, 제조 중간체를 제공할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자라고 한다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1 - 6 개의 직사슬상 또는 분기사슬상 알킬기를 말하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐화 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 상기 「할로겐 원자」가 치환된 기를 말하고, 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-요오드에틸기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로 부틸기, 6-요오드헥실기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「하이드록시 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 하이드록실기가 치환된 기를 나타내고, 예를 들어, 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기, 4-하이드록시부틸기, 5-하이드록시펜틸기, 6-하이드록시헥실기, 1-하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「술파닐 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 술파닐기가 치환된 기를 나타내고, 메르캅토메틸기, 메르캅토에틸기, 2-메르캅토에틸기, 메르캅토프로필기, 2-메르캅토프로필기, 3-메르캅토프로필기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C2-C6 알케닐기」란, 탄소수 2 - 6 개의 직사슬상 또는 분기사슬상 알케닐기를 말하고, 예를 들어, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸알릴기, 1-메틸-1-프로페닐기, 1-메틸알릴기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 2-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 1-메틸-3-부테닐기, 1,1-디메틸알릴기, 1,2-디메틸-1-프로페닐기, 1,2-디메틸-2-프로페닐기, 1-에틸-1-프로페닐기, 1-에틸-2-프로페닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 1,1-디메틸-1-부테닐기, 1,1-디메틸-2-부테닐기, 1,1-디메틸-3-부테닐기, 3,3-디메틸-1-부테닐기, 1-메틸-1-펜테닐기, 1-메틸-2-펜테닐기, 1-메틸-3-펜테닐기, 1-메틸-4-펜테닐기, 4-메틸-1-펜테닐기, 4-메틸-2-펜테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C2-C6 알키닐기」란, 탄소수 2 - 6 개의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알키닐기를 말하고, 예를 들어, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 3-메틸-1-부티닐기, 2-메틸-3-부티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 1-메틸-3-부티닐기, 1,1-디메틸-2-프로피닐기, 1-헥시닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 5-헥시닐기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」가 산소 원자에 결합된 기를 말하고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜톡시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알킬술파닐기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」가 황 원자에 결합된 기를 말하고, 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술파닐기, 부틸술파닐기, 이소부틸술파닐기, sec-부틸술파닐기, tert-부틸술파닐기, 펜틸술파닐기, 이소펜틸술파닐기, 2-메틸부틸술파닐기, 네오펜틸술파닐기, 1-에틸프로필술파닐기, 헥실술파닐기, 이소헥실술파닐기, 4-메틸펜틸술파닐기, 3-메틸펜틸술파닐기, 2-메틸펜틸술파닐기, 1-메틸펜틸술파닐기, 3,3-디메틸부틸술파닐기, 2,2-디메틸부틸술파닐기, 1,1-디메틸부틸술파닐기, 1,2-디메틸부틸술파닐기, 1,3-디메틸부틸술파닐기, 2,3-디메틸부틸술파닐기, 2-에틸부틸술파닐기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 상기 「C1-C6 알콕시기」가 치환된 기를 말하고, 예를 들어, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 3-메톡시프로필기, 3-에톡시프로필기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기, 6-메톡시헥실기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-C6 알킬술파닐 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 상기 「C1-C6 알킬술파닐기」가 치환된 기를 말하고, 예를 들어, 메틸술파닐메틸기, 에틸술파닐메틸기, 프로필술파닐메틸기, 이소프로필술파닐메틸기, 부틸술파닐메틸기, 이소부틸술파닐메틸기, sec-부틸술파닐메틸기, tert-부틸술파닐메틸기, 펜틸술파닐메틸기, 이소펜틸술파닐에틸기, 2-메틸부틸술파닐에틸기, 네오펜틸술파닐에틸기, 1-에틸프로필술파닐에틸기, 헥실술파닐에틸기, 이소헥실술파닐에틸기, 4-메틸펜틸술파닐에틸기, 3-메틸펜틸술파닐에틸기, 2-메틸펜틸술파닐프로필기, 1-메틸펜틸술파닐프로필기, 3,3-디메틸부틸술파닐프로필기, 2,2-디메틸부틸술파닐프로필기, 1,1-디메틸부틸술파닐프로필기, 1,2-디메틸부틸술파닐프로필기, 1,3-디메틸부틸술파닐프로필기, 2,3-디메틸부틸술파닐프로필기, 2-에틸부틸술파닐프로필기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C2-C7 아실티오 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 「C2-C7 아실티오기」가 치환된 기를 말하고, 「C2-C7 아실티오기」란, 「C2-C7 아실기」가 황 원자에 결합된 기를 말하고, 「C2-C7 아실기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」가 카르보닐기에 결합된 기를 말한다.
「C2-C7 아실기」로는, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, sec-부티릴기, tert-부티릴기, 펜타노일기, 이소펜타노일기, 2-메틸부티릴기, 네오펜타노일기, 1-에틸프로피오닐기, 헥사노일기, 4-메틸펜타노일기, 3-메틸펜타노일기, 2-메틸펜타노일기, 1-메틸펜타노일기 등이 있다.
「C2-C7 아실티오기」로는, 예를 들어, 아세틸티오기, 프로피오닐티오기, 부티릴티오기, 이소부티릴티오기, sec-부티릴티오기, tert-부티릴티오기, 펜타노일티오기, 이소펜타노일티오기, 2-메틸부티릴티오기, 네오펜타노일티오기, 1-에틸프로피오닐티오기, 헥사노일티오기, 4-메틸펜타노일티오기, 3-메틸펜타노일티오기, 2-메틸펜타노일티오기, 1-메틸펜타노일티오기 등이 있다.
「C2-C7 아실티오 C1-C6 알킬기」로는, 예를 들어, 아세틸티오메틸기, 2-아세틸티오에틸기, 3-아세틸티오프로필기, 4-아세틸티오부틸기, 프로피오닐티오메틸기, 2-프로피오닐티오에틸기, 부티릴티오메틸기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C2-C7 아실옥시 C1-C6 알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」에 「C2-C7 아실옥시기」가 치환된 기를 말하고, 「C2-C7 아실옥시기」란, 상기 「C2-C7 아실기」가 산소 원자에 결합된 기를 말한다.
「C2-C7 아실옥시기」로는, 예를 들어, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, sec-부티릴옥시기, tert-부티릴옥시기, 펜타노일옥시기, 이소펜타노일옥시기, 2-메틸부티릴옥시기, 네오펜타노일옥시기, 1-에틸프로피오닐옥시기, 헥사노일옥시기, 4-메틸펜타노일옥시기, 3-메틸펜타노일옥시기, 2-메틸펜타노일옥시기, 1-메틸펜타노일옥시기 등이 있다.
「C2-C7 아실옥시 C1-C6 알킬기」로는, 예를 들어, 아세틸옥시메틸기, 2-아세틸옥시에틸기, 3-아세틸옥시프로필기, 4-아세틸옥시부틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 2-프로피오닐옥시에틸기, 부티릴옥시메틸기 등이 있다.
본 명세서에 있어서, 「C3-C7 시클로알킬기」란, 탄소수 3 - 7 개의 포화 고리형 탄화수소기를 말하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기가 있다.
「약리학적으로 허용되는 염」이란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, 그 구조 중에 아미노기 및/또는 카르복실기를 갖는 경우에는 산 또는 염기를 반응시킴으로써 염을 형성하므로, 그 염을 말한다.
아미노기에 기초하는 염으로는, 불화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 등의 할로겐화 수소산염 ; 염산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴 술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염 등이 있고, 바람직하게는 무기산염 또는 아릴술폰산염이고, 보다 바람직하게는 염산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염이다.
카르복실기에 기초하는 염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염 등의 무기염 ; t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기염 등의 아민 염 ; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염 등이 있다.
일반식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물은, 대기 중에 방치하거나 또는, 재정석 (再晶析) 을 실시하거나 함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되어, 수화물이 되는 경우가 있어, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
일반식 (I) 또는 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물은, 그 분자 내에 부제 탄소 원자를 가지므로, 광학 이성체가 존재한다. 이들 이성체, 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식, 즉 일반식 (I) 또는 (Ⅱ) 로 나타내어지고 있다. 따라서, 일반식 (I) 또는 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물은 광학 이성체 및 광학 이성체의 임의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 바람직하게는 일반식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물이고, 보다 바람직하게는 일반식 (Ib) 로 나타내는 화합물이다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 있어서의 R1 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 있어서의 R2 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 있어서의 R2' 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ⅱ) 에 있어서의 R3 은, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기이며, 보다 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 에틸기이다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 있어서의 R4 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 있어서의 R5 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 있어서의 R6 은, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 있어서의 R7 은, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 있어서의 R8 은, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 에 있어서의 R8' 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (Ⅲ) 에 있어서의 R1a 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (Ⅲ) 에 있어서의 R2a 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (Ⅲ) 에 있어서의 R2a' 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (Ⅲ) 에 있어서의 R3a 는, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기이며, 보다 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 에틸기이다.
일반식 (Ⅲ) 에 있어서의 R4a 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (Ⅲ) 에 있어서의 R5a 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (Ⅲ) 에 있어서의 R8a 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (Ⅲ) 에 있어서의 R8a' 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 구체예로는, 예를 들어, 하기 표 1 에 기재된 화합물이 있지만, 본 발명은, 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다.
이하의 예시에 있어서, n-Pr 은 n-프로필기를 나타내고, i-Pr 은 이소프로필기를 나타낸다.
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
상기 예시 화합물 중에서, 1, 4, 8, 9 또는 10 의 화합물이 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물 중, R6 및 R7 이 모두 수소 원자인 화합물은, 예를 들어, A 법 (A-1 공정, A-2 공정, A-3 공정, 필요에 따라 A-4 공정, 및 A-5 공정), 또는, D 법 (A-1 공정, D-1 공정, D-2 공정, 필요에 따라 A-4 공정, 및 A-5 공정) 에 의해 제조된다.
한편, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 중, R6 및 R7 이 모두 수소 원자 이외의 화합물은, 예를 들어, 상기 A-5 공정 후에, 순서대로, A-6 공정, A-7 공정, 필요에 따라 A-8 공정, 및 A-9 공정을 통하여 제조된다.
[A 법 및 D 법]
[화학식 6]
Figure pat00020
[식 중, R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R8' 는, 상기와 동일하고, P1 은 카르복실기의 보호기를 나타내고, P2 및 P3 은 아미노기의 보호기를 나타낸다]
P1 로는, 일반적으로 카르복실기의 보호기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 헥실기, 브로모-tert-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질기, p-니트로벤질기, o-니트로벤질기, p-메톡시벤질기, p-tert-부틸벤질기, 아세톡시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 부티릴옥시메틸기, 이소부티릴옥시메틸기, 발레릴옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 아세톡시에틸기, 아세톡시프로필기, 아세톡시부틸기, 프로피오닐옥시에틸기, 프로피오닐옥시프로필기, 부티릴옥시에틸기, 이소부티릴옥시에틸기, 피발로일옥시에틸기, 헥사노일옥시에틸기, 에틸부티릴옥시메틸기, 디메틸부티릴옥시메틸기, 펜타노일옥시에틸기, 메톡시카르보닐옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 프로폭시카르보닐옥시메틸기, tert-부톡시카르보닐옥시메틸기, 메톡시카르보닐옥시에틸기, 에톡시카르보닐옥시에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, (2-메틸 티오)-에틸기, 3-메틸-2-부테닐기, 5-인다닐기, 3-프탈리딜기 등이 있다.
P2 및 P3 으로는, 일반적으로 아미노기의 보호기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 포르밀기, 페닐카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 아다만틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질카르보닐기, 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 프탈로일기 등이 있다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 상기 제조 방법에 있어서의 각종 조건 중, 각 공정에 있어서의 반응 시간은, 각 공정에서 사용되는 원료 화합물, 부원료, 촉매, 시약, 용매 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 - 48 시간이고, 바람직하게는 1 - 24 시간이다. 한편, 그 밖의 조건에 대해서는, 공정마다 이하에 상세하게 설명한다.
[A-1 공정]
A-1 공정은, 화합물 (1) 을 알케닐화 반응에 의해 화합물 (2) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 방향족계, 에테르계, 에스테르계, 할로겐화 탄화수소계, 니트릴계, 아미드계, 술폭사이드계 등의 용매가 있고, 바람직하게는 에테르계 용매이며, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
사용되는 부원료로는, 예를 들어, 호너 에몬스 시약 ; 디에틸포스폰아세트산에틸에스테르 등의 디알킬포스폰아세트산알킬에스테르 ; 인 이리드계 시약 ; 에톡시카르보닐메틸렌트리페닐포스포란 등의 포스포늄이리드이다.
사용되는 시약으로는, 무기 염기류, 알칼리 금속 알콕사이드류, 유기 염기류, 유기 금속 염기류 등이고, 바람직하게는 무기 염기이며, 보다 바람직하게는 수소화 나트륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 부원료, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상적으로 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 필요에 따라, 과잉인 시약을 분해하여 반응을 정지시켜, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하여 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘, 무수 황산 나트륨, 무수 탄산 수소 나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 등의 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고, 크로마토그래피를 응용하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제된다.
또, 이후, 통상 각 공정의 반응 종료 후, 각 반응의 목적 화합물은, A-1 공정 후처리와 동일하게 하여 반응 혼합물로부터 채취된다.
[A-2 공정]
A-2 공정은 화합물 (2) 로부터 화합물 (3) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매로서, 바람직하게는 에테르계 용매 또는 니트릴계 용매이며, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴이다.
사용되는 부원료로는, 예를 들어, 니트로메탄이 있다.
사용되는 시약으로는, A-1 공정과 동일한 시약이 있고, 바람직하게는 유기 염기류 또는 유기 금속 염기류이고, 보다 바람직하게는 디아자비시클로운데센 또는 테트라알킬암모늄할라이드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 부원료, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 - 60 ℃ 이다.
[A-3 공정]
A-3 공정은 화합물 (3) 을 환원하여 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 알코올계, 에스테르계, 에테르계, 수계 등의 용매가 있고, 바람직하게는 알코올계 용매 또는 수계 용매이며, 보다 바람직하게는 에탄올 또는 물이다.
사용되는 시약으로는, 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐-탄소, 염화 니켈, 염화 주석, 수소화 붕소나트륨, 철분, 주석, 아연, 수소 등이 있고, 바람직하게는 철분 또는 주석이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 60 - 80 ℃ 이다.
[D-1 공정]
D-1 공정은, 화합물 (2) 로부터 화합물 (4) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매, 알코올계 용매, 수계 용매 등이 있고, 바람직하게는 아미드계 용매이며, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
사용되는 시약으로는, 시아노화제 ; 알루미늄시아니드계 시약 등의 금속 시안화물 등이 있고, 바람직하게는 시아노화제이며, 보다 바람직하게는 나트륨시아니드 또는 칼륨시아니드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 60 - 80 ℃ 이다.
[D-2 공정]
D-2 공정은, 화합물 (4) 를 환원함으로써 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, D-1 공정과 동일한 용매가 있고, 바람직하게는 알코올계 용매 또는 에테르계 용매이며, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 테트라하이드로푸란이다.
사용되는 촉매로는, 천이 금속 촉매가 있고, 바람직하게는 염화 니켈 또는 염화 코발트이다.
사용되는 시약으로는, 붕소 시약이 있고, 바람직하게는 수소화 붕소나트륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 촉매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[A-4 공정]
필요에 따라, 화합물 (5) 의 아미노기를 보호하는 공정 (A-4 공정) 을 실시하여, 화합물 (6) 으로 해도 된다.
사용되는 용매로는, A-3 공정과 동일한 용매가 있고, 바람직하게는 알코올계 용매 또는 수계 용매이며, 보다 바람직하게는 에탄올 또는 물이다.
사용되는 시약으로는, 디tert-부틸디카보네이트, 클로로포름산 에스테르, 산 할라이드, 산 무수물, 술포닐클로라이드, 무기 염기류, 알칼리 금속 알콕사이드류, 유기 염기류, 유기 금속 염기류 등이 있고, 바람직하게는 디tert-부틸디카보네이트, 무기 염기류 또는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 디tert-부틸디카보네이트, 수산화 나트륨 또는 트리에틸아민이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[A-5 공정]
A-5 공정은, 화합물 (5) 또는 (6) 으로부터, 보호기의 탈보호에 의해 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-3 공정과 동일한 용매가 있고, 바람직하게는 에테르계 용매 또는 에스테르계 용매이며, 보다 바람직하게는 디옥산 또는 아세트산에틸이다.
사용되는 시약으로는, 무기산, 무기 염기류 또는 유기산이며, 보다 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 부원료, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[A-6 공정]
A-6 공정은, 화합물 (7) 의 아미노기를 보호하여 화합물 (8) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-3 공정과 동일한 용매가 있고, 바람직하게는 알코올계 용매 또는 수계 용매이며, 보다 바람직하게는 에탄올 또는 물이다.
사용되는 시약으로는, A-4 공정과 동일한 시약이 있고, 바람직하게는 디tert-부틸디카보네이트, 무기 염기류 또는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 디tert-부틸디카보네이트, 수산화 나트륨 또는 트리에틸아민이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[A-7 공정]
A-7 공정은, 화합물 (8) 을 알킬화함으로써 화합물 (9) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매가 있고, 바람직하게는 에테르계 용매이다.
사용되는 부원료로는, 알킬할라이드가 있다.
사용되는 시약으로는, A-1 공정과 동일한 시약이 있고, 바람직하게는 수소화 나트륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 부원료, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, -78 ℃ - 실온이며, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[A-8 공정]
필요에 따라 A-7 공정 후, A-8 공정을 실시해도 된다. A-8 공정은, 화합물 (9) 를 알킬화함으로써 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매가 있고, 바람직하게는 에테르계 용매 또는 아미드계 용매이다.
사용되는 부원료로는, 알킬할라이드가 있다.
사용되는 시약으로는, A-1 공정과 동일한 시약이 있고, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 부원료, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, -78 ℃ - 실온이며, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[A-9 공정]
A-9 공정은, 화합물 (9) 로부터 보호기의 탈보호에 의해 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-3 공정과 동일한 용매가 있고, 바람직하게는 에테르계 용매 또는 에스테르계 용매이며, 보다 바람직하게는 디옥산 또는 아세트산에틸이다.
사용되는 시약으로는, A-4 공정과 동일한 시약이 있고, 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 부원료, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
상기 제조 방법에 있어서의 화합물 (1) 은, 이하의 B 법, C 법, E 법 등으로도 제조할 수 있다. B 법은, B-1 공정, B-2 공정, B-3 공정 및 B-4 공정으로 이루어지고, C 법은, C-1 공정, B-3 공정 및 B-4 공정으로 이루어진다.
[B 법 및 C 법]
[화학식 7]
Figure pat00021
[식 중, R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8' 및 P1 은, 상기와 동일하다]
[B-1 공정]
B-1 공정은 화합물 (11) 로부터 치환 반응에 의해 화합물 (12) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매가 있고, 바람직하게는 에테르계 용매이다.
사용되는 부원료로는, 예를 들어, 알릴할라이드, 크로틸할라이드 등이 있고, 바람직하게는 알릴브로마이드 또는 크로틸클로라이드이다.
사용되는 시약으로는, A-1 공정과 동일한 시약이 있고, 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 부틸리튬이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 부원료, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, -78 ℃ - 실온이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[B-2 공정]
B-2 공정은, 화합물 (12) 로부터 환원 반응에 의해 화합물 (13) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매, 알코올계 용매, 수계 용매 등이 있고, 바람직하게는 에테르계 용매, 알코올계 용매, 또는 그 혼합 용매이며, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란-메탄올이다.
사용되는 시약으로는, 붕소 하이드라이드계 시약이 있고, 바람직하게는 수소화 붕소나트륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[C-1 공정]
C-1 공정은, 화합물 (15) 로부터 커플링 반응에 의해 화합물 (13) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매, 붕산 유도체 등이 있고, 바람직하게는 에테르계 용매 또는 붕산 유도체이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디메틸에테르 또는 붕산 트리메틸이다.
사용되는 부원료로는,
Figure pat00022
-할로게노아세트산알킬이 있고, 바람직하게는 브로모아세트산알킬에스테르이고, 보다 바람직하게는 브로모아세트산메틸, 브로모아세트산에틸, 브로모아세트산tert-부틸이다.
사용되는 시약으로는, 아연이 있다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 부원료, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 60 - 80 ℃ 이다.
[B-3 공정]
B-3 공정은, 화합물 (13) 을 가수 분해함으로써 화합물 (14) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 방향족계, 에테르계, 할로겐화 탄화수소계, 니트릴계, 아미드계, 술폭사이드계, 알코올계, 수계 등의 용매가 있고, 바람직하게는 알코올계 용매, 수계 용매 또는 그 혼합 용매이며, 보다 바람직하게는 메탄올-물이다.
사용되는 시약으로는, 무기 염기류가 있고, 바람직하게는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[B-4 공정]
B-4 공정은, 화합물 (14) 를 알칼리 처리하여, 고리화함으로써 화합물 (1) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 방향족계, 에테르계, 할로겐화 탄화수소계, 니트릴계, 산, 산 무수물 등의 용매가 있고, 바람직하게는 산 또는 산 무수물이며, 보다 바람직하게는 아세트산 또는 무수 아세트산이다.
사용되는 시약으로는, 알칼리 금속 염류가 있고, 바람직하게는 아세트산 칼륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 - 140 ℃ 이다.
[E 법]
[화학식 8]
Figure pat00023
[식 중, R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R8' 는, 상기와 동일하다]
[E-1 공정]
E-1 공정은, 화합물 (16) 로부터 화합물 (17) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매, 탄화수소계 용매 등이 있고, 바람직하게는 방향족계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 탄화수소계 용매이며, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
사용되는 시약으로는, 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등이 있고, 바람직하게는 옥살릴클로라이드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 - 120 ℃ 이다.
[E-2 공정]
E-2 공정은, 화합물 (17) 로부터 화합물 (1) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, E-1 공정과 동일한 용매가 있고, 바람직하게는 방향족계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매 또는 탄화수소계 용매이며, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
사용되는 시약으로는, 유기 염기가 있고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 - 120 ℃ 이다.
일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물과 동일하게 제조될 수 있다.
일반식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체이고, 상기 A 법에 하기 F 법, G 법, H 법 등을 추가하여 제조된다.
[F 법]
F 법은, 상기 A 법에 있어서의 A-2 공정 후에, 광학 분할을 실시하여 화합물 (3) 의 광학 이성체 (3a) 및 (3b) 를 제조하는 방법이다. 광학 이성체 (3a) 또는 (3b) 로부터 A-3 공정 - A-5 공정 또는 A-3 공정 - A-9 공정을 거쳐 일반식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물이 제조된다.
[F 법]
[화학식 9]
Figure pat00024
[식 중, R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8' 및 P1 은, 상기와 동일하다]
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매, 탄화수소계 용매, 알코올계 용매, 탄화수소계 용매와 알코올계 용매의 혼합 용매 등이 있고, 바람직하게는 헥산-이소프로판올 또는 헥산-에탄올이다.
광학 분할에 사용되는 칼럼으로는, 광학 분할할 수 있는 키랄 칼럼이면 특별히 한정되지 않는데, 바람직하게는 다이셀 화학 공업 제조의 CHIRALPAK (등록 상표) AD-H 또는 CHIRALPAK (등록 상표) IC 이다.
사용 온도는, 통상, 0 - 40 ℃ 이고, 바람직하게는 20 - 40 ℃ 이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 용출액 (용제) 을 증류 제거함으로써 얻어진다.
일반식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물은, 화합물 (1) 을 이하에 나타내는 바와 같이 광학 분할한 후, 상기 A 법과 동일한 공정을 실시함으로써 제조된다.
G 법은, 상기 A 법에 있어서의 A-1 공정 전에, 광학 분할을 실시하여 화합물 (1) 의 광학 이성체 (1a) 및 (1b) 를 제조하는 방법이다. 광학 이성체 (1a) 또는 (1b) 로부터 A-1 공정 - A-5 공정 또는 A-1 공정 - A-9 공정을 거쳐 일반식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물이 제조된다.
[G 법]
[화학식 10]
Figure pat00025
[식 중, R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R8' 는, 상기와 동일하고, P4 는 수산기의 보호기를 나타낸다]
P4 로는, 일반적으로 수산기의 보호기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기, 포르밀기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 2-요오드에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-프로페닐옥시카르보닐기, 2-클로로-2-프로페닐옥시카르보닐기, 3-메톡시카르보닐-2-프로페닐옥시카르보닐기, 2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐기, 2-부테닐옥시카르보닐기, 신나밀옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, o-니트로벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등이 있다.
[G-1 공정]
G-1 공정은, 화합물 (1) 을 환원함으로써 화합물 (18) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 방향족계, 에테르계, 에스테르계, 할로겐화 탄화수소계, 니트릴계, 아미드계, 술폭사이드계, 탄화수소계 용매 등이 있고, 바람직하게는 방향족계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매 또는 탄화수소계 용매이며, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
사용되는 시약으로는, 붕소 시약, 알루미늄 시약 등이 있고, 바람직하게는 트리메톡시알루미늄하이드라이드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, -78 ℃ - 실온이고, 바람직하게는 -78 - 0 ℃ 이다.
[G-2 공정]
G-2 공정은 리파아제 등의 효소를 사용하고, 화합물 (18) 의 광학 분할을 실시하여 화합물 (19a) 또는 (19b) 를 얻는 방법이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 방향족계, 에테르계, 에스테르계, 할로겐화 탄화수소계, 니트릴계, 아미드계, 술폭사이드계, 탄화수소계 용매 등이 있고, 바람직하게는 방향족계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매 또는 탄화수소계 용매이며, 보다 바람직하게는 헥산이다.
사용되는 시약으로는, 에스테르계 시약이 있고, 바람직하게는 비닐에스테르이고, 보다 바람직하게는 아세트산 비닐이다.
사용되는 효소로는, Candida Antarctica 리파아제, Pseudomonas fluorescens 리파아제, Pseudomonas cepacia 리파아제, 돼지 췌장 리파아제, 돼지 간장 에스테라아제, Candida rugosa 리파아제 등이 있다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약, 효소 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 150 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 - 40 ℃ 이다.
또, G-2 공정은 적당한 부제 (不齊) 보조기를 사용하여, 디아스테레오머에 유도하고, 재결정, 증류, 칼럼 크로마토그래피 등의 적당한 방법에 의해 분할할 수도 있으며, 예를 들어, 실험 화학 강좌 18. 유기 화합물의 반응 (Ⅱ) 상 (1957년 11월 25일, 발행자 마루젠 주식회사, 편자 일본 화학회) p.503-556 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 보다 구체적으로는, 무수 프탈산 등의 카르복실산계 시약과 화합물 (18) 을 반응시켜, 발생된 카르복실산 유도체 (19a) 와 (19b) 의 혼합물으로부터 페네틸아민, 퀴닌, 신코니딘, 메틸벤질아민, 나프틸에틸아민 등을 사용하여 재결정화 등에 의해 분할할 수 있다.
[G-3 공정]
G-3 공정은, 화합물 (19a) 또는 (19b) 의 가수 분해를 실시하여, 화합물 (20a) 또는 (20b) 를 합성하는 방법이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 방향족계, 에테르계, 에스테르계, 할로겐화 탄화수소계, 니트릴계, 아미드계, 술폭사이드계, 탄화수소계, 알코올계, 수계, 이들의 혼합 용매 등이 있고, 바람직하게는 에테르계 용매, 알코올계 용매, 수계 용매 또는 이들의 혼합 용매계이며, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 물이다.
사용되는 시약으로는, 무기 염기가 있고, 바람직하게는 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ - 실온이다.
[G-4 공정]
G-4 공정은, 화합물 (20a) 또는 (20b) 를 산화하여 화합물 (1a) 또는 (1b) 를 합성하는 방법이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 방향족계, 에테르계, 에스테르계, 할로겐화 탄화수소계, 니트릴계, 아미드계, 술폭사이드계, 탄화수소계 용매 등이 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소계 용매이며, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
사용되는 시약으로는, 산 클로라이드가 있고, 바람직하게는 옥살릴클로라이드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, -78 ℃ - 실온이고, 바람직하게는 -78 - 0 ℃ 이다.
[H 법]
H 법은, 상기 A 법에 있어서의 A-1 공정 전에, 광학 분할을 실시하여 화합물 (1) 의 광학 이성체인 화합물 (1a) 또는 (1b) 를 제조하는 방법이다. 화합물 (1a) 또는 (1b) 로부터 A-1 공정 - A-5 공정, 또는, A-1 공정 - A-9 공정을 거쳐 일반식 (Ia) 또는 (Ib) 로 나타내는 화합물이 제조된다.
[H 법]
[화학식 11]
Figure pat00026
R-(-=)-n 은 디메틸렌, 트리메틸렌 또는 1,2-디페닐-디메틸렌이다.
[H-1 공정]
H-1 공정은, 화합물 (1) 로부터 화합물 (21) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 방향족계, 에테르계, 에스테르계, 할로겐화 탄화수소계, 니트릴계, 아미드계, 술폭사이드계, 탄화수소계 용매 등이 있고, 바람직하게는 방향족계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매 또는 탄화수소계 용매이며, 보다 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔이다.
사용되는 시약으로는, 에탄디올, 프로판디올 등이 있고, 바람직하게는 하이드로벤조인이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, -78 ℃ - 환류 조건이고, 바람직하게는 60 ℃ - 환류 조건이다.
[H-2 공정]
H-2 공정은, 화합물 (21) 을 광학 분할하여, 화합물 (21a) 또는 (21b) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는, A-1 공정과 동일한 용매, 탄화수소계, 알코올계, 탄화수소계와 알코올계의 혼합 용매 등이 있고, 바람직하게는 헥산-이소프로판올 또는 헥산-에탄올이다.
광학 분할에 사용되는 칼럼으로는, 상기 F 법과 동일한 칼럼이 있다.
사용 온도는, 통상, 0 - 40 ℃ 이고, 바람직하게는 20 - 40 ℃ 이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 용출액 (용제) 을 증류 제거함으로써 얻어진다.
[H-3 공정]
H-3 공정은, 화합물 (21a) 또는 (21b) 로부터 화합물 (1a) 또는 (1b) 를 합성하는 공정이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는데, 방향족계, 에테르계, 에스테르계, 할로겐화 탄화수소계, 니트릴계, 아미드계, 술폭사이드계, 탄화수소계, 케톤계, 수계 용매 등이 있고, 바람직하게는 케톤계 용매, 수계 용매이며, 보다 바람직하게는 아세톤 또는 물이다.
사용되는 시약으로는, 염산, 아세트산, 황산, 톨루엔술폰산, 캄파술폰산 등의 무기산, 유기산 등 산 촉매가 있다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 시약 등의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 60 - 100 ℃ 이다.
상기 방법에 의해 얻어지는 일반식 (I), (Ia), (Ib) 혹은 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은,
Figure pat00027
2δ 리간드로서 활성을 나타내고, 전위 의존성 칼슘 채널의
Figure pat00028
2δ 서브 유닛에 대해 친화성이 있고, 통증, 중추 신경성 장애, 및 그 밖의 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.
통증으로는, 예를 들어, 급성통, 만성통, 연조직 또는 말초 손상으로부터 발생되는 통증, 대상 포진 후 신경통, 후두 신경통, 3 차 신경통, 수절 또는 늑간 신경통, 중추 신경성 동통, 신경 장해성 동통, 편두통, 변형성 관절증 또는 관절 류머티즘에 관련된 통증, 좌상, 염좌 또는 외상에 관련된 통증, 척추통, 척수 또는 뇌간 손상에 의한 통증, 요부통, 좌골 신경통, 치통, 근근막성 동통 증후군, 회음 절개통, 통풍통, 열상으로부터 발생되는 통증, 심장통, 근육통, 안통, 염증성 동통, 구안통, 복통, 월경 곤란증, 진통 또는 자궁 내막증에 관련된 통증, 체인성통, 신경 또는 근성 손상에 관련된 통증, 절단, 동통성 틱, 신경종 또는 혈관염에 관련된 통증, 당뇨병성 신경 장해로부터 발생되는 통증 (또는, 당뇨병성 말초 신경 장해성 동통), 화학 요법 유도 신경 장해로부터 발생되는 통증, 비정형 안면통, 신경 장해성 요부통, HIV 관련 신경통, AIDS 관련 신경통, 통각 과민, 열상통, 특발성통, 화학 요법에 의한 통증, 후두 신경통, 심인성 동통, 담석에 관련된 통증, 암에 관련된 신경인성 또는 비신경인성 동통, 환지통, 기능성 복통, 두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 동두통, 군발 두통, 측두 하악골통, 상악동통, 강직성 척추 관절염으로부터 발생되는 통증, 술후통, 반흔통, 만성 비신경인성 동통, 고지혈증에 수반되는 건통, 섬유 근육통, 섬유근 통증 등이 있다.
중추 신경성 장애로는, 예를 들어, 실신 발작, 간질 (특히, 부분 간질, 성인간질 부분 발작, 간질 환자에게 있어서의 부분 발작), 질식, 일반적인 무산소증, 저산소증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 두부 외상, 대뇌 허혈, 발작, 대뇌 혈관 장애, 신경 심장성 실신, 신경성 실신, 과민성 경동맥동, 신경 혈관 증후군, 부정맥, 기분 장애 (우울증 등), 처치 저항성 우울증, 계절성 감정 장애, 소아 우울증, 월경전 증후군, 월경 전 불쾌 기분 장애, 핫플래시, 양극성 장애, 조울증, 행위 장해, 파괴적 행동 장해, 스트레스 관련 신체적 장애, 불안 장애, 경계형 인격 장애, 통합 실조증, 분열 감정 장애, 망상성 장애, 간이 정신병성 장애, 공유 정신병 장애, 기질 유도성 정신병성 장애, 정신병에 관련된 불안, 정신병성 기분 장애, 통합 실조증에 관련된 기분 장애, 정신 지체에 관련된 행동 장해, 불면증 (원발성 불면, 2 차성 불면증, 일과성 (一過性) 불면증 등), 몽유병, 수면 차단, 램 수면 장애, 수면시 무호흡, 과면증, 파라솜니아, 수면 각성 사이클 장애, 시차증이나 나르코렙시, 전반성 불안 장애 등이 있다.
그 밖의 장애로는, 예를 들어, 만성 폐색성 기도 질환, 기관지 폐렴, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증, 성인형 호흡 궁박 증후군, 기관지 경련, 기침, 백일해, 알레르기, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 가려움, 혈액 투석에 관련되는 가려움, 염증성 장 질환, 건선, 골관절염, 연골 손상, 관절 류머티즘, 건선 성 관절염, 천식, 선번, 과민증 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 정신 착란, 치매, 건망증 장애, 자폐증, 주의 결함 다동 장애, 라이터 증후군, 다운 증후군, 쇼그렌 증후군, 고혈압증, 조혈, 술후성 신경종, 양성 전립선 비대, 치주병, 치질, 항문 열창, 불임, 반사성 교감 신경성 디스트로피, 간염, 혈관 확장, 섬유 형성성 질환, 교원병, 협심증, 편두통, 레이노병, 안구 건조 증후군, 결막염, 춘계 카타르, 증식성 유리체 망막증, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 광범성 발달 장애, 인간 면역 부전 바이러스 감염증, HIV 뇌증, 해리성 장애, 섭식 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 만성 췌장염, 만성 피로 증후군, 유아 돌연사 증후군, 과활동 방광, 만성 방광염, 화학 요법 유도성 방광염, 원발성 운동장애, 무동증, 디스키네시아, 경직, 뚜렛 증후군, 스콧 증후군, 마비, 추체 (錐體) 외로성 운동 장애, 하지 정지 불능 증후군, 유방통 증후군, 멀미, 홍반성 낭창, 면역 부전, 염증성 위장관 장애, 위염, 직장염, 위십이지장 괴양, 소화성 궤양, 소화불량, 구토, 유방암, 위암, 위임파종, 신경절 세포아종, 소세포암 등이 있다.
일반식 (I), (Ia), (Ib) 혹은 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 말, 소, 돼지 등, 바람직하게는 인간) 에게 투여되는 경우에는, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구로 투여된다.
본 발명의 의약 조성물은, 투여 방법에 따라 적절한 형태를 선택하고, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법에 의해 조제할 수 있다.
경구용의 의약 조성물의 형태로는, 정제, 환약, 산제, 과립제, 캡슐제, 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등이 있다. 이러한 형태의 의약 조성물의 조제는, 첨가제로서 통상 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 팽윤제, 팽윤 보조제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 항산화제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 보존제, 완충제, 희석제, 습윤제 등을 필요에 따라 적절히 선택하여, 통상적인 방법에 따라 실시된다.
비경구용 의약 조성물의 형태로는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 분무제, 스프레이제, 점안제, 점비제, 좌제, 흡입제 등이 있다. 이러한 형태의 의약 조성물의 조제는, 첨가제로서 통상 사용되는 안정화제, 방부제, 용해 보조제, 보습제, 보존제, 항산화제, 착향제, 겔화제, 중화제, 완충제, 등장제 (張劑), 계면 활성제, 착색제, 완충화제, 증점제, 습윤제, 충전제, 흡수 촉진제, 현탁화제, 결합제 등을 필요에 따라 적절히 선택하여, 통상적인 방법에 따라 실시된다.
일반식 (I), (Ia) 혹은 (Ib) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은, 증상, 연령, 체중 등에 따라 상이하지만, 경구 투여인 경우에는, 1 일 1 - 수 회, 성인 (체중 약 60 Kg 로서) 한 명 1 회당, 화합물 환산량으로 1 - 2000 ㎎, 바람직하게는 10 - 600 ㎎ 이고, 비경구 투여인 경우에는, 1 일 1 - 수 회, 성인 한 명 1 회당, 화합물 환산량 0.1 - 1000 ㎎, 바람직하게는 1 - 300 ㎎ 이다.
실시예
(실시예 1) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 1)
(1-a) (2E)-헵타-2,6-디엔산
4-펜테날 (4.45 g, 51.4 mmol) 및 말론산 (6.41 g, 61.6 mmol) 을 피리딘 (9.9 ㎖) 에 용해하고, 거기에 피페리딘 (1.9 ㎖) 을 첨가한 후 90 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 2N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사를 감압 증류하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (3 mmHg, 110 - 116 ℃, 3.27 g, 50 %).
(1-b) (±)-(1S,5R)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
(2E)-헵타-2,6-디엔산 (3.27 g, 25.9 mmol) 의 톨루엔 용액 (60 ㎖) 에 염화 옥살릴 (10 ㎖) 을 빙랭하에서 적하시켰다. 20 분 교반 후, 얼음물욕을 떼어내고 서서히 실온까지 승온시켰다. 50 분 교반한 후, 반응액을 가열 환류하에서 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 추가로 톨루엔을 첨가한 후, 다시 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 미리 90 ℃ 로 가열해 둔 트리에틸아민 (9.19 g, 91 mmol) 의 톨루엔 용액 (20 ㎖) 에 1 시간에 걸쳐 적하시키고, 적하 종료 후 추가로 2 시간 가열 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 포화 식염수, 물로 희석시켜, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리한 후, 유기층을 1N 염산으로 세정하여, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 이 여과액을 디메톡시포스포릴아세트산tert-부틸 (5.98 g, 25.9 mmol) 의 디메톡시에탄 용액 (20 ㎖) 과 수소화 나트륨 (＞65 % 유성, 986.7 ㎎, 25.9 mmol) 으로부터 미리 조제한 반응액에 첨가하고, 1 시간 반 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수, 물을 순차로 첨가하여 반응액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.73 g, 32%, E/Z 체 혼합물).
(1-c) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸 (1.73 g, 8.39 mmol) 을 니트로메탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (1.3 ㎖, 8.4 mmol) 을 첨가하여 1 시간 실온에서 교반한 후, 50 - 60 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 방랭 후, 1N 염산, 포화 식염수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (1.98 g, 89 %).
(1-d) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.98 g, 7.41 mmol) 을 에탄올 (20 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (2.07 g, 37.0 mmol), 염화 암모늄 (392.7 ㎎, 7.41 mmol) 을 첨가하여 가열 환류하에서 4 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 목적물을 담황색 고체로서 얻었다 (1.99 g, 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용).
(1-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸(0.99 g, 4.17 mmol) 에 4N 염산 아세트산에틸 용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 현탁시킨 후, 트리에틸아민을 적하시켜 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 디클로로메탄으로 세정 후, 감압 건조시켜 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (211.6 ㎎, 35 %).
(실시예 2) [(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 1, 광학 활성체)
[화학식 12]
Figure pat00029
(2-a) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸의 분할
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (154 g, 576 mmol) 을 다이셀 화학 공업 제조 Chiralpak AD-H (n-hex : EtOH = 95 : 5, 1.0 ㎖/min, 40 ℃) 로 분할하고, 피크 1 (유지 시간 5.1 min) 65.5 g, 피크 2 (유지 시간 6.5 min) 64.8 g 을 각각 얻었다.
(2-b) [(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
[(1R,5S,6S)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (피크 2, 20.7 g, 77.4 mmol) 을 에탄올 (200 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (34.69 g, 619.5 mmol), 염화 암모늄 (2.09 g, 38.72 mmol) 을 첨가하여 가열 환류하에서 6 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 목적물과 원료의 거의 1 : 1 의 혼합물을 얻었다 (20.18 g, 1H-NMR 에 의해 추정). 이것을 다시 에탄올 (200 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (40.36 g, 720.7 mmol), 염화 암모늄 (4.18 g, 78.1 mmol) 을 첨가하고, 도중에, 철 분말 (32.73 g, 584.5 mmol) 을 3 회로 나누어 추가하면서 가열 환류하에서, 9 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (17.53 g, 95 %).
(2-c) (-)-[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (17.53 g, 7.4 mmol) 에 4N 염산 아세트산에틸 용액 (200 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 반 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 디클로로메탄에 현탁시키고 트리에틸아민을 적하시켜, 발생된 분말을 여과 채취하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 건조시켜 백색 분말 A 를 얻었다 (6.85 g). 여과액은 용매를 감압 증류 제거한 후, 다시 4N 염산 아세트산에틸 용액 (200 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 디클로로메탄에 현탁시키고 트리에틸아민을 적하시켜 발생된 분말을 여과 채취하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 건조시켜 백색 분말 B 를 얻었다 (2.48 g). 이 백색 분말 B 를 앞서 얻은 백색 분말 A 와 합하여, 에탄올과 아세트산에틸을 사용하여 세정 후, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (7.39 g, 55 %).
(실시예 3) [(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 1, 광학 활성체, 실시예 2 와 제법이 상이하다)
[화학식 13]
Figure pat00030
(3-a) [(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸에스테르
[(1R,5S,6S)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸에스테르 (피크 2, 30 g, 0.11 mol) 를 에탄올 (300 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (18.8 g, 0.34 mol), 염화 암모늄 (3.6 g, 67.3 mmol) 을 첨가하여 80 ℃ 오일욕하, 4 시간 교반하였다. 원료의 니트로체가 잔존하기 때문에 철 분말 (18.8 g, 0.34 mol) 을 첨가하여 80 ℃ 오일욕하에서 교반하였다. 3 시간 후에 철 분말 (18.8 g, 0.34 mol) 을 첨가하고, 추가로 4 시간 80 ℃ 오일욕하에서 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 철 분말 (18.8 g, 0.34 mol) 을 첨가하여 80 ℃ 오일욕하에서 2 시간 교반하고, 추가로 철 분말 (18.8 g, 0.34 mol) 을 첨가한 결과, 교반이 곤란해졌기 때문에, 반응을 정지하였다. 방랭 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액에 (Boc)2O (36.7 g, 0.17 mol) 및 트리에틸아민 (46.9 ㎖, 0.34 mol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔수층으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 시트르산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상물로서 얻었다 (30.8 g).
(3-b) (-)-[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸에스테르 (76.9 g, 0.23 mol) 의 아세트산에틸 (150 ㎖) 용액에, 4N 염산 아세트산에틸 용액 (500 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반한 후, 석출된 분말을 여과 채취하여 건조시켰다. tert-부틸에스테르가 일부 탈리되지 않았기 때문에, 얻어진 분말을 4N 염산 아세트산에틸 용액 (300 ㎖) 에 다시 현탁시켜, 실온에서 4 시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 석출되는 분말을 여과 채취하고, 건조시켜 목적물인 염산염을 백색 분말로서 얻었다 (43.2 g). 얻어진 염산염의 염화 메틸렌 (800 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민 (27.7 ㎖, 0.198 mol) 을 실온에서 적하시키고, 2 시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 다시 발생된 분말을 여과 채취하고, 메탄올-아세트산에틸 혼합 용매로 세정 후, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (25.6 g).
(실시예 4) [(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 1, 광학 활성체, 실시예 2 와 입체 배치가 상이하다)
[화학식 14]
Figure pat00031
(4-a) [(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸에스테르
[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸에스테르 (피크 1, 21.6 g, 80.8 mmol) 를 에탄올 (200 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (45.1 g, 80.8 mmol), 염화 암모늄 (2.59 g, 48.5 mmol) 을 첨가하여 가열 환류하에서 5 시간 반 교반 후, 반응액에 철 분말 (9.0 g, 161 mmol) 을 추가하여, 다시 가열 환류하에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여과하였다. 여과액은 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 수층으로부터 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고 아미노 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다 (5.5 g).
(4-b) [(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸에스테르 (17.4 g, 73.3 mmol) 에 4N 염산 아세트산에틸 용액 (200 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반한 후, 석출된 분말을 여과 채취하여 목적물인 염산염을 백색 분말로서 얻었다 (15.6 g). 얻어진 염산염의 염화 메틸렌 (300 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민 (10.2 ㎖, 72.8 mol) 을 실온에서 적하시키고, 2 시간 교반한 후, 다시 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 에탄올-아세트산에틸 혼합 용매로 세정 후, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (8.43 g).
(실시예 5) [(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 염산염 (예시 화합물 번호 : 1, 실시예 2 의 화합물의 염산염)
[화학식 15]
Figure pat00032
(5-a)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 염산염
(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (320.2 ㎎, 1.77 mmol) 에 물 (5 ㎖), 4N 염산 1,4-디옥산 용액 (22 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 5 분 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 1,4-디옥산을 첨가하여 가열 후, 실온까지 방랭하여 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 1,4-디옥산으로 세정 후, 건조시켜 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (350.0 ㎎, 92 %).
(실시예 6) [(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 벤젠술폰산염 (예시 화합물 번호 : 1, 실시예 2 의 화합물의 벤젠술폰산염)
[화학식 16]
Figure pat00033
(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (152.2 g, 391 mmol) 을 2-프로판올 (7.5 ㎖), 물 (2.6 ㎖) 에 용해시킨 후, 벤젠술폰산 1 수화물 (305.2 ㎎, 1.73 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 분 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 추가로 2-프로판올로 공비 탈수를 한 후, 잔사를 2-프로판올로 세정 후, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (260.4 ㎎, 55 %).
(실시예 7) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 4)
(7-a) 4-메틸-3-하이드록시헵트-6-엔산 메틸
3-옥소펜탄산 메틸 (5.10 g, 39.2 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에 수소화 나트륨 (＞63 % 유성, 1.64 g, 43.1 mmol) 을 빙랭하에서 첨가하고, 그대로 10 분 교반하였다. 반응액에 n-부틸리튬 (1.66 M 헥산 용액, 25.9 ㎖, 43.1 mmol) 을 적하시키고, 추가로 빙랭하에서 10 분 교반한 후, 브롬화 알릴 (5.18 g, 43.1 mmol) 을 첨가하고, 그대로 30 분 교반한 후, 실온에서 추가로 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1N 염산, 포화 식염수를 첨가한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 포화 식염수로 유기층을 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시켜, 빙랭하에서 수소화 붕소나트륨 (1.89 g, 50 mmol) 을 첨가하고, 그대로 1 시간 반 교반하였다. 2N 염산 (50 ㎖) 을 첨가하여 30 분 교반한 후, 포화 식염수를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (5.72 g, 85 %, 디아스테레오머의 혼합물).
(7-b) 4-메틸-3-하이드록시헵트-6-엔산
4-메틸-3-하이드록시헵트-6-엔산 메틸 (5.72 g, 33.2 mmol) 을 2N 수산화 칼륨메탄올 용액 (50 ㎖) 에 용해시켜 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 빙랭하에서 진한 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 다시 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (2.21 g, 42 %, 디아스테레오머의 혼합물).
(7-c) (±)-(1S,5R)-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
4-메틸-3-하이드록시헵트-6-엔산 (2.21 g, 13.9 mmol) 을 무수 아세트산 (14 ㎖) 에 용해하고, 아세트산 칼륨 (3.29 g, 33.4 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 110 - 120 ℃ 로 가열하여 3 시간 반 교반한 후, 반응액에 얼음물, 톨루엔을 첨가하고, 그대로 실온에서 1 시간 교반하였다. 포화 식염수, 톨루엔을 첨가하여 분액 후, 유기층을 1N 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 이 여과액을, 디메톡시포스포릴아세트산tert-부틸 (3.24 g, 14.5 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (20 ㎖) 에 빙랭하에서 수소화 나트륨 (＞63 % 유성, 533.3 ㎎, 14.0 mmol) 을 첨가하여 조제한 반응액에 첨가하고, 추가로 1 시간 반 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수를 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.21 g, 40 %, E/Z 체 혼합물).
(7-d) (±)-[(1S,5R,6R)-3-메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸 (1.21 g, 5.50 mmol) 을 니트로메탄 (7 ㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.91 ㎖, 6.0 mmol) 을 첨가하고, 50 - 60 ℃ 에서 6 시간 가열 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (1.14 g, 74 %).
(7-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-3-메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.12 g, 3.99 mmol) 을 에탄올 (20 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (892.8 ㎎, 15.9 mmol), 염화 암모늄 (211.5 ㎎, 3.99 mmol) 을 첨가하여 가열 환류하에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 4N 염산 아세트산에틸 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 디클로로메탄에 현탁시키고 트리에틸아민을 적하시켜, 발생된 분말을 여과 채취하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 건조시켜, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (105.8 ㎎, 28 %).
(실시예 8) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 8)
(8-a) 4-에틸-3-하이드록시헵트-6-엔산에틸
3-옥소헥산산 에틸 (7.91 g, 50 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에 수소화 나트륨 (＞63 % 유성, 2.09 g, 55 mmol) 을 빙랭하에서 첨가하고, 그대로 10 분 교반하였다. 반응액에 n-부틸리튬 (1.58M 헥산 용액, 34.8 ㎖, 55 mmol) 을 적하시키고, 추가로 빙랭하에서 10 분 교반한 후, 브롬화 알릴 (4.7 ㎖, 55 mmol) 을 첨가하고, 그대로 1 시간 교반한 후, 실온에서 추가로 4 시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 후, n-펜탄으로 추출하였다. 포화 식염수로 유기층을 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올 (80 ㎖) 에 용해시켜, 빙랭하에서 수소화 붕소나트륨 (1.51 g, 40 mmol) 을 첨가하고, 그대로 2 시간 교반하였다. 1N 염산 (50 ㎖) 을 첨가하여 30 분 교반한 후, 포화 식염수를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (3.64 g, 37 %, 디아스테레오머의 혼합물).
(8-b) 4-에틸-3-하이드록시헵트-6-엔산
4-에틸-3-하이드록시헵트-6-엔산에틸 (3.64 g, 18.2 mmol) 을 2N 수산화 칼륨 메탄올 용액 (120 ㎖) 에 용해시켜, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화 나트륨 수용액 (200 ㎖) 을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 빙랭하에서 진한 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 다시 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (3.14 g, ＜100 %, 디아스테레오머의 혼합물).
(8-c) (±)-(1S,5R)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
4-에틸-3-하이드록시헵트-6-엔산 (3.13 g, 18.2 mmol) 을 무수 아세트산 (15 ㎖) 에 용해하고, 아세트산 칼륨 (4.27 g, 43.6 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 40 분 교반하였다. 반응액을 가열 환류하여 3 시간 반 교반한 후, 반응액에 얼음물, 톨루엔을 첨가하고, 그대로 실온에서 하룻밤 교반하였다. 포화 식염수 (50 ㎖), 톨루엔 (20 ㎖) 을 첨가하여 분액 후, 유기층을 1N 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 이 여과액을, 디메톡시포스포릴아세트산tert-부틸 (4.48 g, 20 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에 빙랭하에서 수소화 나트륨 (＞65 % 유성, 761.9 ㎎, 20 mmol) 을 첨가하여 조제한 반응액에 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수를 첨가하고 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.32 g, 31 %, E/Z 체 혼합물).
(8-d) ((±)-[(1S,5R,6R)-3-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸 (1.32 g, 5.63 mmol) 을 니트로메탄 (7 ㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (1.2 ㎖, 7.3 mmol) 을 첨가하여 50 - 60 ℃ 에서 7 시간 가열 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (1.39 g, 84 %).
(8-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-3-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.09 g, 4.71 mmol) 을 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (1.32 g, 23.5 mmol), 염화 암모늄 (249.6 ㎎, 4.71 mmol) 을 첨가하여 가열 환류하에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 4N 염산 아세트산에틸 용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 디클로로메탄에 현탁시키고 트리에틸아민을 적하시켜, 발생된 분말을 여과 채취하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 건조시켜, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (425.1 ㎎, 43 %).
(실시예 9) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 9)
(9-a) 4-프로필-3-하이드록시헵트-6-엔산 메틸
3-옥소헵탄산 메틸 (7.91 g, 50 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에 수소화 나트륨 (＞63 % 유성, 2.09 g, 55 mmol) 을 빙랭하에서 첨가하고, 그대로 25 분 교반하였다. 반응액에 n-부틸리튬 (1.58M 헥산 용액, 34.8 ㎖, 55 mmol) 을 적하시키고, 추가로 빙랭하에서 1 시간 교반한 후, 브롬화 알릴 (4.7 ㎖, 55 mmol) 을 첨가하고, 그대로 1 시간 교반한 후, 실온에서 추가로 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1N 염산, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 유기층을 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 (35 ㎖) 에 용해시켜, 빙랭하에서 수소화 붕소나트륨 (0.61 g, 16.1 mmol) 을 첨가하고, 그대로 1 시간 교반하였다. 1N 염산 (50 ㎖) 을 첨가하여 30 분 교반한 후, 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (3.24 g, 33 %, 디아스테레오머의 혼합물).
(9-b) 4-프로필-3-하이드록시헵트-6-엔산
4-프로필-3-하이드록시헵트-6-엔산 메틸 (3.24 g, 16.2 mmol) 을 2N 수산화 칼륨메탄올 용액 (16 ㎖) 에 용해시켜, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화 나트륨 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 빙랭하에서 진한 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 다시 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (2.79 g, 92 %, 디아스테레오머의 혼합물).
(9-c) (±)-(1S,5R)-3-프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
4-프로필-3-하이드록시헵트-6-엔산 (2.79 g, 15.0 mmol) 을 무수 아세트산 (13 ㎖) 에 용해하고, 아세트산 칼륨 (3.52 g, 36.0 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 120 ℃ 로 가열하여 3 시간 교반한 후, 반응액에 얼음물, n-펜탄을 첨가하고, 그대로 실온에서 하룻밤 교반하였다. 포화 식염수를 첨가하여 n-펜탄으로 분액 후, 유기층을 1N 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해하고, 미리 디메톡시포스포릴아세트산tert-부틸 (4.48 g, 20 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에 빙랭하에서 수소화 나트륨 (＞65 % 유성, 761.9 ㎎, 20 mmol) 을 첨가하여 조제한 반응액에 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수를 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.81 g, 49 %, E/Z 체 혼합물).
(9-d) (±)-[(1S,5R,6R)-3-프로필-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-3-프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸 (1.81 g, 7.29 mmol) 을 니트로메탄 (7 ㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (1.5 ㎖, 10.2 mmol) 을 첨가하여, 50 - 60 ℃ 에서 8 시간 가열 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (2.22 g, 95 %).
(9-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-3-프로필-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.09 g, 4.71 mmol) 을 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (1.32 g, 23.5 mmol), 염화 암모늄 (249.6 ㎎, 4.71 mmol) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 4N 염산 아세트산에틸 용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 디클로로메탄에 현탁시키고 트리에틸아민을 적하시켜, 발생된 분말을 여과 채취하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 건조시켜, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (425.1 ㎎, 43 %).
(실시예 10) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 10)
(10-a) 4-알릴-3-하이드록시옥탄산 메틸
2-알릴헥사날 (J.Org.Chem.46, 1980, 5250) (5 g, 33.7 mmol), 브로모아세트산메틸 (3.7 ㎖, 40 mmol), 아연 (2.6 g, 40 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (30 ㎖), 트리메틸붕산 (15 ㎖) 에 첨가하여 격렬하게 교반하였다. 그 후, 반응 용기를 오일욕에 담그고 70 ℃ 로 상승시켜, 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 글리세린 (20 ㎖), 포화 염화 암모늄 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물 (디아스테레오 혼합물) 을 무색 유상 물질로서 얻었다 (6.8 g, 94 %).
(10-b) 4-알릴-3-하이드록시옥탄산
4-알릴-3-하이드록시옥탄산 메틸 (6.8 g, 31.7 mmol) 을 2N 수산화 칼륨메탄올 용액 (20 ㎖) 에 용해하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농축시킨 후, 물로 희석하고, 에테르 세정하였다. 수용액을 염산을 사용하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (6.0 g, 30 mmol). 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(10-c) (±)-[(1S,5R)-3-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
4-알릴-3-하이드록시옥탄산 (6.0 g, 30 mmol), 아세트산 칼륨 (9.4 g, 96 mmol), 무수 아세트산 (30 ㎖) 의 혼합 용액을 실온하에서 2 시간, 환류하에서, 4 시간 교반하였다. 반응액을 얼음 중에 부어 하룻밤 교반하고, 반응액을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이 에테르 용액을 tert-부틸-p,p-디메틸포스포노아세트산메틸 (7.8 g, 35 mmol) 의 디메톡시에탄 용액 (30 ㎖) 과 수소화 나트륨 (＞63 % 유성, 1500 ㎎, ＞35 mmol) 으로부터 미리 조제한 반응액에 첨가하여 1 시간 반 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수, 물을 순차 첨가하고 반응액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (4.3 g, 51 %, E/Z 체 혼합물).
(10-d) (±)-[(1S,5R,6R)-3-부틸-6-니트로메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-3-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (4.3 g, 16.4 mmol) 을 사용하고, (1-c) 와 동일하게 하여, 표기 화합물 (4.8 g, 14.8 mmol) 을 유상 물질로서 얻었다.
(10-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-3-부틸-6-니트로메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (4.8 g, 14.8 mmol) 을 사용하여 (3-a) 와 동일하게 하여, 표기 화합물 (3.63 g, 63 %) 을 유상 물질로서 얻었다.
(10-f) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (3.63 g, 9.1 mmol) 을 사용하고 (3-b) 와 동일하게 하여, 표기 화합물 (1.5 g, 70 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
(실시예 11) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 11)
(11-a) 2-이소프로필펜트-4-에날
-78 ℃ 로 냉각시킨 옥살산클로라이드 (17.30 g, 136.3 mmol) 의 디클로로메탄 (290 ㎖) 용액에, 디메틸술폭사이드 (18.70 ㎖, 263.3 mmol) 를 15 분간 동안 적하 첨가한 후, -78 ℃ 에서 15 분 교반하였다. 이어서, 2-이소프로필펜트-4-엔-1-올 (11.30 g, 88.1 mmol) 의 디클로로메탄 (75 ㎖) 용액을 30 분간 동안 적하 첨가하여, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 트리에틸아민 (62.40 g, 616.7 mmol) 을 5 분간 동안 적하 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 2N 염산 (320 ㎖) 으로 중화시켜, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 목적물을 함유하는 혼합물로서 황색 유상 물질을 얻었다. 이것을 추가의 정제를 실시하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
(11-b) 3-하이드록시-4-이소프로필헵트-6-엔산 메틸
(11-a) 에서 얻어진 2-이소프로필펜트-4-에날 및 브로모아세트산메틸 (16.18 g, 105.8 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 을 조제하고, 약 1/5 량을 아연 분말 (6.92 g, 105.8 mmol) 의 붕산 트리메틸 (25 ㎖) 현탁액에 첨가하였다. 80 ℃ 로 가온 후, 나머지의 용액을 30 분 동안 첨가한 후, 80 ℃ 에서 2 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 글리세린 (25 ㎖), 포화 염화 암모늄 수용액 (25 ㎖), 디에틸에테르를 첨가하고, 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (12.30 g, 70 %).
(11-c) 3-하이드록시-4-이소프로필헵트-6-엔산
3-하이드록시-4-이소프로필헵트-6-엔산 메틸 (12.30 g, 61.5 mmol) 의 메탄올 (132 ㎖) 용액에, 2N 수산화 칼륨 메탄올 용액 (200 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 13 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 물과 디에틸에테르를 첨가하고 수층을 2N 염산으로 중화하였다. 디에틸에테르를 첨가하여 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 갈색 유상 물질로서 얻었다 (11.10 g, 97 %).
(11-d) (±)-(1S,5R)-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온
3-하이드록시-4-이소프로필헵트-6-엔산 (11.10 g, 59.6 mmol) 의 무수 아세트산 (67 ㎖) 용액에 아세트산 칼륨 (14.00 g, 142.7 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 120 ℃ 에서 3 시간 반 교반하였다. 얼음물로 처리 후, 디에틸에테르로 추출하고, 포화 중탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (6.6 g, 74 %).
(11-e) (±)-[(1S,5R)-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (E/Z 혼합물)
수소화 나트륨 (0.68 g, 63 %, 18.0 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 현탁액에 디메틸포스포노아세트산tert-부틸 (3.70 g, 16.5 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 용액을 0 ℃, 20 분 동안 적하시키고, 0 ℃ 에서 20 분 교반하였다. 이 용액에, (±)-(1S,5R)-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온 (2.25 g, 15.0 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 용액을 0 ℃, 15 분 동안 적하시키고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 수 처리 후 디에틸에테르로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (3.00 g, 81 %).
(11-f) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (3.00 g, 12.1 mmol) 을 니트로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (2.20 g, 14.5 mmol) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출을 실시하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (3.00 g, 80 %).
(11-g) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (3.00 g, 9.70 mmol) 을 에탄올 (60 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (4.47 g, 80.05 mmol) 을 첨가한 후, 염화 암모늄 (0.54 g, 10.00 mmol) 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하여 가열 환류하에서 4 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 포화 중탄산 소다 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (2.50 g, 92 %).
(11-h) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-이소프로필비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (2.50 g, 9.0 mmol) 을 4N 염산 아세트산에틸 용액 (25 ㎖) 에 용해하고 실온에서 2 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 현탁시킨 후, 트리에틸아민을 적하시켜 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 디클로로메탄으로 세정하여, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (1.01 g, 51 %).
(실시예 12) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-이소부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 13)
(12-a) 2-이소부틸펜트-4-엔-1-올
2-이소부틸-4-펜텐산 (J.Am.Chem.Soc. 115, 1993, 8669) (13 g, 83 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 에 용해하고, 수소화 리튬 알루미늄 (3.4 g, 90 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 혼합액에 빙랭하에서 적하시켰다. 동 온도에서 1 시간 교반 후, 물 (3.4 ㎖), 15 % 수산화 나트륨 수용액 (3.4 ㎖), 물 (10.2 ㎖) 을 순차 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 불용물을 제거하고, 여과액을 농축시켜, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (4.9 g, 42 %).
(12-b) 2-이소부틸-4-펜테날
염화 옥살릴 (5.45 g, 43 mmol) 을 염화 메틸렌 (50 ㎖) 에 용해, -78 ℃ 로 냉각 후, 디메틸술폭사이드 (6.1 ㎖) 를 적하시켰다. 계속하여, 2-이소부틸펜트-4-엔-1-올 (4.9 g, 34 mmol) 의 염화 메틸렌 (40 ㎖) 용액을 적하시키고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 트리에틸아민 (24 ㎖) 을 첨가하여 실온으로 되돌렸다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 유기층을 분리하고, 물, 포화 식염수로 세정하여, 건조시킨 후, 농축시켜, 목적물을 유상 물질로서 얻었다. 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(12-c) 3-하이드록시-2-이소부틸-6-펩텐산 메틸
2-이소부틸-4-펜테날을 사용하고, (10-a) 와 동일하게 하여, 목적물 (4.5 g, 61 %) 을 유상 물질 (디아스테레오 혼합물) 로서 얻었다.
(12-d) 3-하이드록시-2-이소부틸-6-펩텐산
3-하이드록시-2-이소부틸-6-펩텐산 메틸 (4.5 g, 21 mmol) 을 (10-b) 와 동일하게 하여, 목적물 (4.3 g) 을 유상 물질로서 얻었다. 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(12-e) (±)-(1S,5R)-[3-이소부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
3-하이드록시-2-이소부틸-6-펩텐산 (4.3 g) 을 사용하고, (10-c) 와 동일하게 하여, 목적물 (3.7 g, 67 %) 을 유상 물질로서 얻었다 (E/Z 체 혼합물).
(12-f) (±)-[(1S,5R,6R)-3-이소부틸-6-니트로메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-[3-이소부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (3.7 g, 14 mmol) 을 사용하고, (10-c) 와 동일하게 하여, 목적물 (3.8 g, 84 %) 을 유상 물질로서 얻었다.
(12-g) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-이소부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-3-이소부틸-6-니트로메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (3.8 g, 12 mmol) 을 사용하고, (3-a) 와 동일하게 하여, 목적물 (2.7 g, 54 %) 을 유상 물질로서 얻었다.
(12-h) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-이소부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-이소부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (2.7 g, 6.8 mmol) 을 사용하고, (3-b) 와 동일하게 하여, 표기 화합물 (1.0 g, 62 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
(실시예 13) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 12)
(13-a) 2-sec-부틸펜트-4-엔산에틸
알릴(sec-부틸)말론산디에틸 (30.90 g, 120.5 mmol) 의 디메틸술폭사이드 (60 ㎖) 용액에, 염화 리튬 (9.67 g, 228.1 mmol) 과 물 (2.05 ㎖, 113.9 mmol) 을 첨가하여 185 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 물로 처리 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 갈색 유상 물질로서 얻었다. 정제를 실시하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
(13-b) 2-sec-부틸펜트-4-엔-1-올
0 ℃ 로 냉각시킨 수소화 리튬 알루미늄 (4.79 g, 126.3 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (120 ㎖) 용액에, 2-sec-부틸펜트-4-엔산에틸의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액을 30 분간 동안 적하 첨가한 후, 0 ℃ 에서 1 시간, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다시 0 ℃ 로 냉각시키고, 아세트산에틸 (55.4 ㎖), 물 (44.7 ㎖), 테트라하이드로푸란 (83.1 ㎖), 불화 나트륨 (53.0 g) 을 첨가하여 1 시간 반 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 용액을 농축시켜, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (12.20 g, 69 %).
(13-c) 2-sec-부틸펜트-4-에날
-78 ℃ 로 냉각시킨 옥살산클로라이드 (16.90 g, 133.1 mmol) 의 디클로로메탄 (280 ㎖) 용액에, 디메틸술폭사이드 (18.20 ㎖, 256.4 mmol) 를 15 분간 동안 적하 첨가한 후, -78 ℃ 에서 25 분 교반하였다. 이어서, 2-sec-부틸펜트-4-엔-1-올 (12.20 g, 85.8 mmol) 의 디클로로메탄 (75 ㎖) 용액을 30 분간 동안 적하 첨가하고, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 트리에틸아민 (60.80 g, 600.8 mmol) 을 5 분간 동안 적하 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 2N 염산 (310 ㎖) 으로 중화하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 목적물을 함유하는 혼합물로서 황색 유상 물질을 얻었다. 이것을 추가의 정제를 실시하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
(13-d) 3-하이드록시-4-sec-부틸헵트-6-엔산 메틸
2-sec-부틸펜트-4-에날, 브로모아세트산메틸 (15.74 g, 102.9 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 을 조제하고, 약 1/5 량을, 아연 분말 (6.73 g, 102.9 mmol) 의 붕산 트리메틸 (25 ㎖) 현탁액에 첨가하였다. 80 ℃ 로 가온 후, 나머지 용액을 30 분 동안 첨가한 후, 80 ℃ 에서 2 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 글리세린 (25 ㎖), 포화 염화 암모늄 수용액 (25 ㎖), 디에틸에테르를 첨가하여, 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (14.40 g, 78 %).
(13-e) 3-하이드록시-4-sec-부틸헵트-6-엔산
3-하이드록시-4-sec-부틸헵트-6-엔산 메틸 (14.40 g, 67.2 mmol) 을 2N 수산화 칼륨 메탄올 용액 (200 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 13 시간 반 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 물과 디에틸에테르를 첨가하여 수층을 2N 염산으로 중화하였다. 디에틸에테르를 첨가하여 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (12.70 g : 94 %).
(13-f) (±)-(1S,5R)-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온
3-하이드록시-4-sec-부틸헵트-6-엔산 (12.70 g, 63.5 mmol) 의 무수 아세트산 (71 ㎖) 용액에 아세트산 칼륨 (14.90 g, 151.8 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 120 ℃ 에서 3 시간 반 교반하였다. 얼음물로 처리 후, 디에틸에테르로 추출하고, 포화 중탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (6.70 g, 64 %).
(13-g) (±)-[(1S,5R)-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (E/Z 체 혼합물)
수소화 나트륨 (0.68 g,63 %, 18.0 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 현탁액에 디메틸포스포노아세트산tert-부틸 (3.70 g, 16.5 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 용액을 0 ℃, 20 분 동안 적하시키고, 0 ℃ 에서 20 분 교반하였다. 이 용액에, (±)-(1S,5R)-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온 (2.48 g, 15.1 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 용액을 0 ℃, 15 분 동안 적하시키고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 수 처리 후 디에틸에테르로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (3.10 g, 78 %).
(13-h) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (3.10 g, 11.8 mmol) 을 니트로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (2.20 g, 14.5 mmol) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (3.28 g, 86 %).
(13-i) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (3.28 g, 10.2 mmol) 을 에탄올 (60 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (4.47 g, 80.0 mmol) 을 첨가한 후, 염화 암모늄 (0.54 g, 10.0 mmol) 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하여 가열 환류하에서 4 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 용액을 농축시켜, 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 포화 중탄산 소다 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (2.26 g, 75 %).
(13-j) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-sec-부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (2.26 g, 7.7 mmol) 을 4N 염산 아세트산에틸 용액 (30 ㎖) 에 용해하고 실온에서 2 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 현탁시킨 후, 트리에틸아민을 적하시켜 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 디클로로메탄으로 세정하여, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (0.98 g, 54 %).
(실시예 14) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 15)
(14-a) 2-시클로펜틸펜트-4-엔산에틸
알릴(시클로펜틸)말론산디에틸 (10.10 g, 37.7 mmol) 의 디메틸술폭사이드 (20 ㎖) 용액에, 염화 리튬 (3.60 g, 84.9 mmol) 과 물 (0.76 ㎖, 41.9 mmol) 을 첨가하고, 185 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 물로 처리 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 갈색 유상 물질로서 얻었다 (6.10 g, 84 %).
(14-b) 2-시클로펜틸펜트-4-엔-1-올
0 ℃ 로 냉각시킨 수소화 리튬 알루미늄 (1.21 g, 31.9 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 용액에, 2-시클로펜틸펜트-4-엔산에틸 (6.10 g, 31.6 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 용액을 20 분간 동안 적하 첨가한 후, 0 ℃ 에서 1 시간, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다시 0 ℃ 로 냉각시켜, 아세트산에틸 (14.0 ㎖), 물 (11.3 ㎖), 테트라하이드로푸란 (21.0 ㎖), 불화 나트륨 (13.4 g) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (3.50 g, 56 %).
(14-c) 2-시클로펜틸펜트-4-에날
-78 ℃ 로 냉각시킨 옥살산클로라이드 (4.47 g, 35.2 mmol) 의 디클로로메탄 (75 ㎖) 용액에, 디메틸술폭사이드 (4.82 ㎖, 67.9 mmol) 를 15 분간 동안 적하 첨가한 후, -78 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 이어서, 2-시클로펜틸펜트-4-엔-1-올 (3.50 g, 22.7 mmol) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액을 15 분간 동안 적하 첨가하고, -78 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 트리에틸아민 (16.11 g, 159.3 mmol) 을 5 분간 동안 적하 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 1N 염산 (160 ㎖) 으로 중화하여, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 목적물을 함유하는 혼합물로서 황색 유상 물질을 얻었다. 이것을, 추가의 정제를 실시하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
(14-d) 3-하이드록시-4-시클로펜틸헵트-6-엔산메틸
2-시클로펜틸펜트-4-에날 (전항 그대로), 브로모아세트산메틸 (4.22 g, 27.6 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (12 ㎖) 을 조제하고, 약 1/5 량을, 아연 분말 (1.81 g, 27.6 mmol) 의 붕산 트리메틸 (12 ㎖) 현탁액에 첨가하였다. 80 ℃ 로 가온 후, 나머지 용액을 30 분 동안 첨가한 후, 80 ℃ 에서 2 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 글리세린 (6 ㎖), 포화 염화 암모늄 수용액 (6 ㎖), 디에틸에테르를 첨가하고, 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (4.00 g, 77 %).
(14-e) 3-하이드록시-4-시클로펜틸헵트-6-엔산
3-하이드록시-4-시클로펜틸헵트-6-엔산 메틸 (4.00 g, 17.7 mmol) 을 2N 수산화 칼륨 메탄올 용액 (53 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 1 시간 반 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 물과 디에틸에테르를 첨가하고, 수층을 2N 염산으로 중화하였다. 디에틸에테르를 첨가하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (4.00 g (잔존 용매 함유한다)).
(14-f) 3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온
3-하이드록시-4-시클로펜틸헵트-6-엔산 (4.00 g, 최대 17.7 mmol) 의 무수 아세트산 (20 ㎖) 용액에 아세트산 칼륨 (4.16 g, 42.4 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 120 ℃ 에서 3 시간 반 교반하였다. 얼음물로 처리 후, 디에틸에테르로 추출하고, 포화 중탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (2.30 g, 74 %).
(14-g) (±)-[(1S,5R)-3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (E/Z 체 혼합물)
수소화 나트륨 (0.59 g, 63 %, 15.7 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 현탁액에 디메틸포스포노아세트산tert-부틸 (3.21 g, 14.4 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 용액을 0 ℃, 15 분 동안 적하시키고, 0 ℃ 에서 25 분 교반하였다. 이 용액에, 3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온 (2.30 g, 13.1 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 용액을 0 ℃, 10 분 동안 적하시키고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 수 처리 후 디에틸에테르로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (3.30 g, 92 %)
(14-h) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (3.30 g, 12.0 mmol) 을 니트로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (2.20 g, 14.5 mmol) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (3.50 g, 87 %).
(14-i) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (3.30 g, 9.8 mmol) 을 에탄올 (60 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (4.47 g, 80.0 mmol) 을 첨가한 후, 염화 암모늄 (0.54 g, 10.0 mmol) 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하여 가열 환류하에서 4 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 용액을 농축시켜, 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 포화 중탄산 소다 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (2.00 g, 67 %).
(14-j) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-시클로펜틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (2.00 g, 6.5 mmol) 을 4N 염산 아세트산에틸 용액 (30 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 2 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 현탁시킨 후, 트리에틸아민을 적하시켜 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 디클로로메탄으로 세정하여, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (0.70 g, 43 %).
(실시예 15) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-알릴비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 14)
(15-a) 4-알릴헵타-2,6-디엔산
2-알릴펜트-4-엔-아세트산에틸 (2.20 g, 13.1 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (30 ㎖) 에 수소화 리튬 알루미늄 (0.74 g, 20 mmol) 을 빙랭하에서 첨가하고, 그대로 1 시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화 나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후 셀라이트 여과하였다. 여과액을 포화 식염수, 아세트산에틸로 희석하고, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. -78 ℃ 로 냉각하, 염화 옥살릴 (1.6 ㎖, 13.1 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (20 ㎖) 을 디메틸술폭사이드 (2.7 ㎖, 19.5 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (10 ㎖) 에 적하시켰다. 앞서 얻어진 잔사의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액을 반응액에 첨가하고, 그대로 -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 (7.1 ㎖, 52.4 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 1N 염산, 포화 식염수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 피리딘 (2.3 ㎖) 에 용해시켜, 말론산 (1.55 g, 14.95 mmol), 피롤리딘 (0.43 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 추가로 가열 환류하에서, 6 시간 교반하였다. 방랭 후, 2N 수산화 나트륨 수용액으로 희석한 후, 디메틸에테르로 세정하였다. 수층을 빙랭하에서, 진한 염산으로 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.49 g, 78 %).
(15-b) (±)-(1S,5R)-3-알릴비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
4-알릴헵타-2,6-디엔산 (2.00 g, 12.0 mmol) 을 벤젠 (5 ㎖) 에 용해시키고 빙랭하에서, 염화 옥살릴 (7.01 g, 55.2 mmol) 을 첨가하고, 그대로 1 시간 교반하였다. 추가로 실온에서 30 분, 80 ℃ 로 가열하여 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 톨루엔을 첨가하여 다시 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해하였다. 이것을 미리 가열 환류시켜 둔 트리에틸아민 (4.41 g, 43.68 mmol) 의 톨루엔 용액 (30 ㎖) 에 적하시키고, 추가로 2 시간 반 교반하였다. 반응액을 방랭한 후, 포화 식염수와 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 분액 후, 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 그 여과액을 미리 디메톡시포스포릴아세트산tert-부틸 (3.03 g, 12 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (20 ㎖) 에 빙랭하에서 수소화 나트륨 (＞65 % 유성, 457.1 ㎎, 12 mmol) 을 첨가하여 조제해 둔 반응액에 첨가하고 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (0.63 g, 16 %, E/Z 체 혼합물).
(15-c) (±)-[(1S,5R,6R)-3-알릴-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-3-알릴비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸 (0.63 g, 2 mmol) 을 니트로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.45 ㎖, 3 mmol) 을 첨가하여 50 - 60 ℃ 에서 7 시간 가열 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (367.0 ㎎, 60 %).
(15-d) (±)-[(1S,5R,6R)-3-알릴-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-3-알릴-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (335.2 ㎎, 1.09 mmol) 을 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (611.0 ㎎, 10.9 mmol), 염화 암모늄 (57.8 ㎎, 1.09 mmol) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 4N 염산 아세트산에틸 용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 디클로로메탄에 현탁시키고 트리에틸아민을 적하시켜, 발생된 분말을 여과 채취하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 건조시켜, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (68.5 ㎎, 28 %).
(실시예 16) (±)-[(1S,5R,6S)-6-아미노메틸-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 6)
(16-a) 2-메틸-3-옥소헵트-6-엔산에틸
2-메틸-3-옥소부탄산 에틸 (10 ㎖, 70.7 mmol) 을 수소화 나트륨 (2.83 g, 74.2 mmol) 의 무수 테트라하이드로푸란 현탁액에 빙랭 교반하에서 적하시켰다. 동 (同) 욕하 15 분간 교반한 후, n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 45.3 ㎖, 72.1 mmol) 을 적하시키고, 추가로 30 분간 교반한 후에 알릴브로마이드 (6.73 ㎖, 77.7 mmol) 를 적하시켰다. 빙욕을 떼어내어 2 시간 교반한 후, 반응액에 묽은 염산을 부어 반응을 정지시켰다. 반응액은 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다 (7.67 g).
(16-b) 3-하이드록시-2-메틸헵트-6-엔산에틸
2-메틸-3-옥소헵트-6-엔산에틸 (12.1 g, 65.7 mmol) 의 메탄올 (200 ㎖) 용액에, 빙랭 교반하에서 수소화 붕소나트륨 (2.48 g, 65.7 mmol) 을 첨가하였다. 동 욕하에서 30 분간, 추가로 실온에서 2 시간 교반한 후, 용매를 감압 농축시켰다. 잔사는 묽은 염산에 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상물로서 얻었다 (6.11 g).
(16-c) 3-하이드록시-2-메틸헵트-6-엔산
3-하이드록시-2-메틸헵트-6-엔산에틸 (6.11 g, 32.8 mmol) 을 2N 수산화 칼륨 메탄올 용액 (100 ㎖) 에 용해하고, 실온하에서 2 시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 메탄올을 감압 증류 제거한 잔사를 물로 희석하고 염화 메틸렌으로 세정 후, 묽은 염산으로 중화하였다. 수층으로부터 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다 (5.46 g).
(16-d) (±)-(1S,5R)-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온
3-하이드록시-2-메틸헵트-6-엔산 (5.45 g, 34.5 mmol), 아세트산 칼륨 (7.0 g, 71.3 mmol) 및 무수 아세트산 (30 ㎖) 의 혼합액을 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 가열 환류 조건하에서 3 시간 교반하였다. 반응액은 하룻밤 방치 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다 (810 ㎎).
(16-e) (±)-[(1S,5R)-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온 (800 ㎎, 6.55 mmol) 의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (2 ㎖) 을 디메틸포스포릴아세트산tert-부틸 (1.28 g, 6.55 mmol) 의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (10 ㎖) 과 수소화 나트륨 (＞63 % 유성, 245 ㎎, 6.55 mmol) 으로부터 미리 조제한 반응액에 빙랭 교반하에서 적하시킨 후, 동 욕하에서 1 시간, 추가로 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 시트르산 수용액으로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (389 ㎎).
(16-f) (±)-[(1S,5R,6S)-6-시아노-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (300 ㎎, 1.36 mmol) 및 시안화 칼륨 (89 ㎎, 1.36 mmol) 을 무수 디메틸술폭사이드 (2 ㎖) 중, 실온에서 혼합하고, 2 시간 교반한 후 하룻밤 방치하였다. 추가로 100 ℃ 오일욕하에서 10 시간 교반한 후 하룻밤 방치하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적물을 무색 유상물로서 얻었다 (128 ㎎). 이 때, 부생성물로서 (±)-[(1S,5R,6R)-6-시아노-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸을 무색 유상물로서 얻었다 (45 ㎎).
(16-g) (±)-[(1S,5R,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6S)-6-시아노-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (125 ㎎, 0.51 mmol), 염화 니켈 (Ⅱ) 6 수화물 (12 ㎎, 0.05 mmol) 및 (Boc)2O (221 ㎎, 1.01 mmol) 의 메탄올 (5 ㎖) 용액에, 실온 교반하에서 수소화 붕소나트륨 (134 ㎎, 3.54 mmol) 을 조금씩 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액은 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 불용물을 여과하여 제거한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (123 ㎎).
(16-h) (±)-[(1S,5R,6S)-6-아미노메틸-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-5-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (120 ㎎, 0.34 mmol) 을 4N 염산 아세트산에틸 용액 (2 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 3 시간 교반한 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 염화 메틸렌 (2 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.048 ㎖, 0.34 mmol) 을 실온에서 적하, 2 시간 교반하였다. 발생된 분말을 여과 채취하고, 건조시켜 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (22 ㎎).
(실시예 17) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-2-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 3)
(17-a) 5-메틸-3-하이드록시-6-헵텐산 메틸
(10-a) 와 동일하게 3-메틸-4-펜테날 (5 g, 59 mmol) 을 사용하고, 표기 화합물을 유상 물질로서 얻었다 (3.4 g, 33 %).
(17-b) 5-메틸-3-하이드록시-6-헵텐산
(10-b) 와 동일하게 5-메틸-3-하이드록시-6-헵텐산 메틸 (3.4 g, 19 mmol) 을 사용하고, 표기 화합물을 유상 물질로서 얻었다 (2.23 g, 74 %). 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(17-c) (±)-(1S,5R)-[2-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(10-c) 와 동일하게 5-메틸-3-하이드록시-6-헵텐산 (2.23 g, 14 mmol) 을 사용하고, 표기 화합물 (major : minor = 3 : 1, E/Z 혼합물) 을 유상 물질로서 얻었다 (1.9 g, 61 %).
(17-d) (±)-[(1S,5R,6R)-2-메틸-6-니트로메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-[2-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (1.9 g, 14 mmol) 을 사용하고, (1-c) 와 동일하게 하여, 표기 화합물 (1.9 g, 80 mmol) 을 유상 물질로서 얻었다.
(17-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-2-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-2-메틸-6-니트로메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.9 g, 6.75 mmol) 을 사용하고, (3-a) 와 동일하게 하여, 표기 화합물 (2.3 g,99 %) 을 유상 물질로서 얻었다.
(17-f) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-2-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-2-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (2.3 g, 6.7 mmol) 을 사용하고, (3-b) 와 동일하게 하여, 표기 화합물 (major : minor = 3 : 1, 0.68 g, 52 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
(실시예 18) (±)-[(1R,5R,6R)-3-(아세톡시메틸)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 16)
(18-a) 3-하이드록시-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}헵트-6-엔산에틸
2-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}펜트-4-에날 (Tetrahedron : Asymmetry 2001, 12, 3223) (1.98 g, 8.46 mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (80 ㎖) 에, -78 ℃ 교반하에서, 4 염화티탄 (0.97 ㎖, 8.88 mmol) 및 [(1-에톡시비닐)옥시](트리메틸)실란 (J.Am.Chem.Soc. 2003, 125, 5644) 의 염화 메틸렌 용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 그 온도 그대로에서 1.5 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지시켜, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (1.31 g, 48 %).
(18-b) 3-하이드록시-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}헵트-6-엔산
(7-b) 와 동일하게 하여 3-하이드록시-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}헵트-6-엔산에틸 (1.31 g, 4.06 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (1.20 g, ＞99 %).
(18-c) (±)-[(1R,5R)-3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(7-c) 와 동일하게 하여, 3-하이드록시-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}헵트-6-엔산 (1.20 g, 4.06 mmol) 으로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (1.00 g, 69 %).
(18-d) (±)-[(1R,5R,6R)-3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(1-c) 와 동일하게 하여, (±)-[(1R,5R)-3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (1.00 g, 2.80 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (1.02 g,87 %).
(18-e) (±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(3-a) 와 동일하게 하여, (±)-[(1R,5R,6R)-3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.02 g, 2.44 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (1.19 g, ＞99 %).
(18-f) (±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-(하이드록시메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.19 g, 2.44 mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (25 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하에서, 물 (1.4 ㎖) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (831 ㎎, 3.66 mmol) 을 첨가하였다. 그대로 0 ℃ 에서 1 시간, 추가로 실온에서 1 시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켜, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (571 ㎎, 64 %).
(18-g) (±)-[(1R,5R,6R)-3-(아세톡시메틸)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(3-b) 와 동일하게 하여, (±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-(하이드록시메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (275 ㎎, 0.75 mmol) 로부터 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (85.2 ㎎, 45 %).
(실시예 19) (±)-[(1R,5R,6R)-6-아미노메틸-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 17)
(19-a) (2E)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)헵타-2,6-디엔산메틸
옥살릴클로라이드 (2.84 ㎖, 33.2 mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (70 ㎖) 에, -78 ℃ 교반하에서, 디메틸술폭사이드 (4.71 ㎖, 66.3 mmol) 를 첨가하고, 그 온도 그대로에서 5 분 교반한 후, 2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)펜트-4-엔-1-올 (J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 1991, 2073) (5.10 g, 22.1 mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (30 ㎖) 을 첨가하였다. 그 온도 그대로에서 15 분 교반한 후, 트리에틸아민 (12.3 ㎖, 88.4 mmol) 을 첨가하고, 실온으로 승온하여 교반하였다. 0.1M 염산을 첨가하여 분액하고, 유기층을 0.1 M 염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 톨루엔 (50 ㎖) 에 용해시켜, (메톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (11.1 g, 33.2 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간, 추가로 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축, 셀라이트 여과, 다시 감압 농축한 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (5.69 g, 91 %).
(19-b) (2E)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)헵타-2,6-디엔산
(2E)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)헵타-2,6-디엔산 메틸 (5.69 g, 20.0 mmol) 의 테트라하이드로푸란 : 메탄올 : 물 (3 : 1 : 1, 100 ㎖) 혼합 용액에, 수산화 리튬 1 수화물 (2.52 g, 60.0 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물을 첨가하여 염화 메틸렌으로 추출하였다. 수층에 10 % 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 다시 염화 메틸렌으로 추출한 후, 합친 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (3.11 g, 57 %).
(19-c) (±)-[(1R,5R)-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(1-b) 와 동일하게 하여, (2E)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)헵타-2,6-디엔산 (3.11 g, 11.5 mmol) 으로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (2.03 g, 50 %).
(19-d) (±)-[(1R,5R)-3-(하이드록시메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(±)-[(1R,5R)-3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (2.03 g, 5.79 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (15 ㎖) 에 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라하이드로푸란 용액 (1.0M, 8.69 ㎖, 8.69 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (1.29 g, 94 %).
(19-e) (±)-[(1R,5R,6R)-3-(메톡시메틸)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1R,5R)-3-(하이드록시메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (550 ㎎, 2.33 mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (6.0 ㎖) 에, 요오드화 메틸 (2.03 ㎖, 32.6 mmol) 및 산화 은 (I) (1.62 g, 6.99 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 40 시간 교반하였다. 셀라이트 여과, 감압 농축한 후, 잔사를 니트로메탄 (4.5 ㎖) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.70 ㎖, 4.66 mmol) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응액에 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (368 ㎎, 51 %).
(19-f) (±)-[(1R,5R,6R)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(3-a) 와 동일하게 하여, (±)-[(1R,5R,6R)-3-(메톡시메틸)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (368 ㎎, 1.18 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (450 ㎎, ＞99 %).
(19-g) (±)-[(1R,5R,6R)-6-아미노메틸-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(1-e) 와 동일하게 하여, (±)-[(1R,5R,6R)-6-아미노메틸-3-(메톡시메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (450 ㎎, 1.18 mmol) 으로부터 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (143 ㎎, 53 %).
(실시예 20) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염 (예시 화합물 번호 : 19 의 p-톨루엔술폰산염)
(20-a) 3-하이드록시-3,4-디메틸-6-펩텐산 메틸
3-메틸-5-헥센-2-온 (17 g, 106 mmol) 을 사용하고, (10-a) 와 동일하게 하여, 목적물 (11.7 g,60 %) 을 유상 물질 (디아스테레오 혼합물) 로서 얻었다.
(20-b) 3-하이드록시-3,4-디메틸-6-펩텐산
3-하이드록시-3,4-디메틸-6-펩텐산 메틸 (11.7 g, 63 mmol) 을 (10-b) 와 동일하게 하여, 목적물 (10.1 g) 을 유상 물질로서 얻었다. 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(20-c) (±)-(1S,5R)-[3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
3-하이드록시-3,4-디메틸-6-펩텐산 (10.1 g) 을 사용하고, (10-c) 와 동일하게 하여, 목적물 (4.2 g,33 %) 을 유상 물질로서 얻었다 (EZ 체 혼합물).
(20-d) (±)-[(1S,5R,6R)-3,4-디메틸-6-니트로메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-[3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (4.2 g, 18 mmol) 을 사용하고, (1-c) 와 동일하게 하여, 목적물 (4.5 g, 85 %) 을 유상 물질로서 얻었다.
(20-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-3,4-디메틸-6-니트로메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (4.5 g, 15 mmol) 을 사용하고, (3-a) 와 동일하게 하여, 목적물 (5.6 g, 99 %) 을 유상 물질로서 얻었다.
(20-f) (±)-[(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (4.0 g, 11 mmol), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (2.5 g, 13 mmol) 을 톨루엔 (30 ㎖), 티오아니솔 (3.8 ㎖) 에 현탁시키고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축시켜, 발생된 유상 물질을 아세트산에틸, 헥산으로 처리함으로써, 표기 화합물 (2.3 g,55 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
(실시예 21) [(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 8, 실시예 8 의 광학 활성체)
[화학식 17]
Figure pat00034
(21-a) (±)-[(1R,5S,6S)-3-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸의 분할
(±)-[(1R,5S,6S)-3-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (230 g, 778 mmol) 을 다이셀 화학 공업 Chiralpak IC (N-Hex : EtOH = 98 : 2, 1.0 ㎖/min, 40 ℃) 로 분할하고, 피크 1 (유지 시간 5.2 min) 115 g, 피크 2 (유지 시간 6.3 min) 93.7 g 을 각각 얻었다.
(21-b) ([(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
[(1R,5S,6S)-3-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (피크 1, 7.0 g, 23.7 mmol) 을 에탄올 (60 ㎖) 및 물 (21 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (13.27 g, 237 mmol), 염화 암모늄 (628.1 ㎎, 11.9 mmol) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 5 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 담황색 유상 물질을 얻었다 (7.02 g). 이것을 디클로로메탄 (200 ㎖) 에 용해시키고, (Boc)2O (5.25 g, 25 mmol), 트리에틸아민 (5.01 g, 50 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (8.82 g, ＜100 %).
(21-c) [(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(1R,5S,6S)-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (9.82 g, 23.7 mmol) 에 4N 염산 아세트산에틸 용액 (100 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 트리에틸아민을 적하시켜, 발생된 분말을 여과 채취하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 건조시켜 백색 분말 4.02 g 을 얻었다. 이것을 에탄올과 아세트산에틸로 세정 후, 표기 목적 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (2.14 g, 43 %).
(실시예 22) [(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염 (예시 화합물 번호 : 8, 실시예 21 의 p-톨루엔술폰산염)
[화학식 18]
Figure pat00035
[(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1152.23 g, 391.6 mmol) 을 벤젠 (1.2 ℓ) 에 용해시킨 후, 티오아니솔 (145.57 g, 1173 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 1 수화물 (89.39 g) 을 첨가하여 환류하에서, 2 시간 교반하였다. 하룻밤 실온에서 정치하고, 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 아세트산에틸로 세정 후, 건조시켜 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (88.29 g, 59 %).
(실시예 23) [(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 8, 실시예 21 의 광학 이성체)
[화학식 19]
Figure pat00036
(23-a) [(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (피크 2, 6.90 g, 23.36 mmol) 을 에탄올 (80 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (6.52 g, 116.8 mmol), 염화 암모늄 (1.25 g, 23.36 mmol) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 4 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액에 (Boc)2O (15.30 g, 70.08 mmol) 를 첨가하고, 그 후, 2N 수산화 나트륨 용액을 사용하여 여과액을 염기성 (pH＞9) 으로 하여, 실온하에서 2 시간 교반하였다. 용액을 농축시켜, 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (8.51 g, 99 %).
(23-b) [(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1S,5R,6R)-6-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (8.54 g, 23.36 mmol) 을 4N 염산 아세트산에틸 용액 (100 ㎖) 에 용해하고 실온에서 2 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 현탁시킨 후, 트리에틸아민을 적하시켜 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 디클로로메탄으로 세정 후, 이소프로판올-아세트산에틸로 세정 후, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (2.7 g, 55 %).
(실시예 24) (±)-{(1R,5R,6R)-6-아미노메틸-3-[(메틸티오)메틸]비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산 (예시 화합물 번호 : 18)
(24-a) (±)-[(1R,5R,6R)-3-(하이드록시메틸)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(1-c) 와 동일하게 하여, (19-d) 에서 제조한 (±)-[(1R,5R)-3-(하이드록시메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (726 ㎎, 3.07 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다.
(24-b) (±)-[(1R,5R,6R)-3-[(메틸티오)메틸]-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1R,5R,6R)-3-(하이드록시메틸)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (807 ㎎, 2.71 mmol) 의 디메틸포름아미드 용액 (8.0 ㎖) 에, 트리페닐포스핀 (1.85 g, 7.05 mmol) 및 사염화탄소 (0.78 ㎖, 8.14 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 (±)-[(1R,5R,6R)-3-(클로로메틸)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸의 미정제 생성물을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 교반하에서, 나트륨티오메톡시드 (570 ㎎, 8.14 mmol) 를 첨가하고, 그 온도 그대로에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 분액하고, 유기층을 1M 수산화 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (632 ㎎, 71 %).
(24-c) (±)-{(1R,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-[(메틸티오)메틸]비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸
(3-a) 와 동일하게 하여, (±)-[(1R,5R,6R)-3-[(메틸티오)메틸]-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (632 ㎎, 1.93 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (755 ㎎, 98 %).
(24-d) (±)-{(1R,5R,6R)-6-아미노메틸-3-[(메틸티오)메틸]비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산
(1-e) 와 동일하게 하여, (±)-{(1R,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-[(메틸티오)메틸]비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸 (755 ㎎, 1.90 mmol) 로부터 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (342 ㎎, 75 %).
(실시예 25) [(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 4, 실시예 7 의 광학 활성체)
[화학식 20]
Figure pat00037
(25-a) (±)-[(1R,5S,6S)-3-메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸의 분할
(±)-[(1R,5S,6S)-3-메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (15 g) 을 다이셀 화학 공업 Chiralpak IC (N-Hex : EtOH = 98 : 2, 1.0 ㎖/min, 40 ℃) 로 분할하고, 피크 1 (유지 시간 6.1 min) 5.5 g, 피크 2 (유지 시간 7.7 min) 5.2 g 을 각각 얻었다.
(25-b) [(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
[(1R,5S,6S)-3-메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (피크 1, 5.5 g, 19.5 mmol) 을 에탄올 40 ㎖ 에 용해하고, 라니 니켈 1.2 g 을 첨가하였다. 교반하, 히드라진 1 수화물 (3.9 g, 78.2 mmol) 을 첨가하고 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해하고, 디tert-부틸디카보네이트 (8.53 g, 39.1 mmol) 를 첨가하여, 실온하에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축, 잔사를 물, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토 (100 g) 로 정제하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (6.8 g, 99 %).
(25-c) [(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 벤젠술폰산
[(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (6.8 g, 13.9 mmol), 벤젠술폰산 1 수화물 (3.79 g, 21 mmol) 을 벤젠 (40 ㎖) 에 첨가하고, 2 시간 가열 교반하였다. 발생된 고체를 여과함으로써 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (5.6 g, 81 %).
(25-d) [(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1R,5S,6S)-6-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 벤젠술폰산 (5.6 g, 15.8 mmol) 을 염화 메틸렌 (50 ㎖) 에 현탁하고, 트리에틸아민 (4.4 ㎖, 31.7 mmol) 을 첨가하고, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 발생된 고체를 여과 채취하고, 이소프로판올로 세정하여, 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (2.4 g, 77 %).
(실시예 26) [(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 4, 실시예 7 의 광학 활성체, 실시예 25 와 제법이 상이하다)
[화학식 21]
Figure pat00038
(26-a) [(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
[(1S,5R,6R)-3-메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (피크 2, 5.2 g, 18.5 mmol) 을 에탄올 40 ㎖ 에 용해하고, 라니 니켈 1.2 g 을 첨가하였다. 교반하, 히드라진 1 수화물 (3.7 g, 74.1 mmol) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해하고, 디tert-부틸디카보네이트 (7.99 g, 36.6 mmol) 를 첨가하고, 실온하에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축, 잔사를 물, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토 (100 g) 로 정제하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (6.4 g, 99 %).
(26-b) [(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 벤젠술폰산
[(1S,5R,6R)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (6.4 g, 18.2 mmol), 벤젠술폰산 1 수화물 (3.53 g, 20 mmol) 을 벤젠 (40 ㎖) 에 첨가하고, 2 시간 가열 교반하였다. 발생된 고체를 여과함으로써 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (5.8 g, 90 %).
(26-c) [(1S,5R,6R)-6-아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1S,5R,6R)-6-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-3-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 벤젠술폰산 (5.8 g, 16.4 mmol) 을 염화 메틸렌 (50 ㎖) 에 현탁하고, 트리에틸아민 (4.6 ㎖, 32.7 mmol) 을 첨가하고, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 발생된 고체를 여과 채취하고, 이소프로판올로 세정하여, 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (2.0 g, 63 %).
(실시예 27) (±)-[(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 19, 실시예 20 의 염 프리체)
(27-a) 3,4-디메틸-3-하이드록시-6-헵텐산 메틸
3-메틸-5-헥센-2-온 (J.Chem.Soc., Chem.Comm.19, 1991, 1399) (17 g, 106 mmol) 와 브로모아세트산메틸 (24.4 g, 159 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에 용해하고, 환류 중인 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) (아연 (10.4 g, 159 mmol), 트리메틸 붕산 (30 ㎖)) 용액에 적하시켰다. 3 시간 환류 후, 실온으로 냉각시키고, 글리세린 (30 ㎖), 포화 염화 암모니아 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토 (200 g) 에 의해 정제하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (11.7 g, 60 %).
(27-b) 3,4-디메틸-3-하이드록시-6-헵텐산
3,4-디메틸-3-하이드록시-6-헵텐산 메틸 (11.7 g, 62.8 mmol) 을 2N 수산화 칼륨 메탄올 용액 (44 ㎖) 에 용해하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축 후, 물 (30 ㎖) 에 용해하고, 에테르로 세정하였다. 수층을 염산수로 산성 (＜pH = 2) 으로 하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켜, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (10.1 g, 93 %). 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(27-c) (±)-(1R,5S)-3,4-디메틸-[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
3,4-디메틸-3-하이드록시-6-헵텐산 (10.1 g, 54.2 mmol), 아세트산 칼륨 (12.8 g, 130 mmol) 을 무수 아세트산 (100 ㎖) 에 용해하고, 실온하에서 30 분, 가열 환류 3 시간 교반하였다. 반응액을 빙욕에 옮겨 에테르펜탄으로 3 회 추출하였다. 유기층을 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수 용액으로 세정 후, 농축시켜, 유상 물질을 얻었다. 그 유상 물질을 테트라하이드로푸란 (70 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하에서, 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) (수소화 나트륨 2.17 g (54.3 mmol), 디메톡시포스포릴아세트산tert-부틸 (12.2 g, 54.3 mmol)) 용액에 적하시켰다. 반응액을 포화 염화 암모니아 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토 (200 g) 에 의해 정제하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (4.2 g, 33 %).
(27-d) (±)-[(1R,5S,6S)-3,4-디메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-(1R,5S)-3,4-디메틸-[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸 (4.2 g, 17.9 mmol) 을 니트로메탄 (20 ㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (4.9 g, 27 mmol) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (4.5 g, 85 %).
(27-e) [(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1R,5S,6S)-3,4-디메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (4.5 g, 15.2 mmol) 을 사용하고, (3-a) 와 동일하게 하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (5.5 g, 99 %).
(27-f) (±)-[(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3,4-디메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.7 g, 4.65 mmol) 을 사용하고, (3-b) 와 동일하게 하여, 목적물을 백색 개체로서 얻었다 (440 ㎎, 45 %).
(실시예 28) (±)-[(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-(2-플루오로에틸)-비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 30)
(28-a) (E)-4-(2-하이드록시에틸)-헵타-2,6-디엔산에틸에스테르
3-알릴-테트라하이드로푸란-2-올 (18 g, 140 mmol), 에톡시카르보닐트리페닐포스포란 (35 g, 104 mmol) 을 톨루엔 (200 ㎖) 중에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (15.8 g, 61.1 %).
(28-b) (E)-4-(2-플루오로에틸)-헵타-2,6-디엔산에틸에스테르
(E)-4-(2-하이드록시에틸)-헵타-2,6-디엔산에틸에스테르 (5 g, 27.1 mmol) 를 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하에서, DAST (4.8 g, 29.8 mmol) 를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토 (200 g) 에 의해 정제하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (2.2 g, 44 %).
(28-c) (±)-[(1R,5S,6S)-3-(2-플루오로에틸)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(E)-4-(2-플루오로에틸)-헵타-2,6-디엔산에틸에스테르 (2.2 g, 11.9 mmol) 를 사용하고, (27-b), (27-c) 및 (27-d) 와 동일하게 하여, 목적물을 얻었다 (870 ㎎, 23 %).
(28-d) [(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-(2-플루오로에틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1R,5S,6S)-3-(2-플루오로에틸)-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (870 ㎎, 2.77 mmol) 을 사용하고, (3-a) 와 동일하게 하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (700 ㎎, 65.8 %).
(28-e) (±)-[(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-(2-플루오로에틸)-비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1R,5S,6S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-3-(2-플루오로에틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (700 ㎎, 1.83 mmol) 을 사용하고, (3-b) 와 동일하게 하여, 목적물을 백색 개체로서 얻었다 (330 ㎎, 79 %).
(실시예 29) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-4-메틸비시클로[3.2.0]헵토-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 5)
(29-a) 3-하이드록시-3-메틸헵트-6-엔산
헥사-5-엔-2-온 (5.29 g, 53.9 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (15 ㎖) 에 붕산트리메틸 (15 ㎖), 아연 분말 (미리 묽은 염산으로 세정하여 건조시켜 사용, 4.24 g), 브로모아세트산tert-부틸 (9.91 ㎖, 48.6 mmol) 을 순차 첨가하고, 오일 배스에서 30 분간 30 ℃ 로 가온한 후, 실온으로 되돌려 3 시간 교반하였다. 글리세롤, 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수를 첨가하여 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 2N 수산화 칼륨메탄올 용액 (50 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 빙랭하에서 진한 염산으로 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하고 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (5.24 g, 75 %).
(29-b) (±)-(1S,5R)-4-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온
3-하이드록시-3-메틸헵트-6-엔산 (5.24 g, 36.4 mmol) 을 무수 아세트산 (40 ㎖) 에 용해하고, 아세트산 칼륨 (12.52 g, 127 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 가열 환류하여 4 시간 교반한 후, 반응액에 얼음물, 톨루엔을 첨가하고, 그대로 실온에서 하룻밤 교반하였다. 디에틸에테르, 포화 식염수를 첨가하여 분액한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 생성하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.10 g, 17 %, 디아스테레오머 혼합물).
(29-c) (±)-(1S,5R)-4-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-4-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온 (1.10 g, 9.0 mmol) 을, 미리 디메톡시포스포릴아세트산tert-부틸 (2.08 g, 9.3 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (10 ㎖) 에 빙랭하에서 수소화 나트륨 (＞65 % 유성, 342.8 ㎎, 9.0 mmol) 을 첨가하여 조정한 반응액에 첨가하고, 추가로 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수를 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.59 g, 80 %, E,Z 체 혼합물).
(29-d) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-4-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-4-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸 (1.59 g, 7.22 mmol) 을 사용하고 실시예 (8-d) 와 동일하게 하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (2.02 g, ＜100 %).
(29-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-4-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-4-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.00 g, 3.2 mmol) 을 사용하고, 실시예 (8-e) 와 동일하게 하여, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (125.1 ㎎, 20 %).
(실시예 30) [(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (예시 화합물 번호 : 20)
[화학식 22]
Figure pat00039
[(1R,5S,6S)-3-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (7.0 g, 23.7 mmol) 을 에탄올 (60 ㎖) 및 물 (21 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (13.27 g, 237 mmol), 염화 암모늄 (628.1 ㎎, 11.9 mmol) 을 첨가하여 가열 환류하에서 5 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하여 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (7.02 g, ＜100 %).
(실시예 31) [(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 벤젠술폰산염 (예시 화합물 번호 : 8, 광학 활성체의 벤젠술폰산염)
[화학식 23]
Figure pat00040
(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (4.50 g, 20.6 mmol) 을 벤젠술폰산 1 수화물의 1 몰 수용액 (22.7 ㎖) 에 가열 용해시킨 후, 실온까지 방랭하여 발생된 고체를 여과 채취하였다. 고체를 물 (15 ㎖) 로 세정한 후, 진공 펌프로 건조시켜 목적물을 무색 고체로서 얻었다 (6.45 g, 77 %).
(실시예 32) (±)-{(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로부탄]-3-엔-6-일}아세트산 (예시 화합물 번호 : 39)
(32-a) 시클로부틸리덴아세트산메틸
포스포노아세트산트리메틸 (18.21 g, 100 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (200 ㎖) 에 수소화 나트륨 (유성, ＞65 %, 3.62 g, 95 mmol) 을 빙랭하에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 시클로부타논 (5.00 g, 71.4 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 을 적하시킨 후, 실온으로 되돌려 1 시간 반 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 헥산으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (18.94 g, ＜100 %).
(32-b) 시클로부틸리덴에탄올
시클로부틸리덴아세트산메틸 (18.92 g, ＜71.4 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (200 ㎖) 에 수소화 리튬 알루미늄 (1.89 g, 50 mmol) 을 빙랭하에서 첨가하고, 그대로 2 시간 반 교반하였다. 메탄올 (10 ㎖), 1N 수산화 나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 실온에서 1 시간 교반 후, 셀라이트 여과하였다. 잔사를 아세트산에틸, 포화 식염수로 세정하여, 여과액을 합하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (22.14 g, ＜84 %).
(32-c) (1-비닐시클로부틸)에탄올
시클로부틸리덴에탄올 (22.14 g, ＜60 mmol) 을 오르토아세트산트리에틸 (25 ㎖) 에 용해시키고, 페놀 (1.02 g, 11.6 mmol) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 1 일간 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 2N 수산화 칼륨 메탄올 용액 (80 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 2N 수산화 나트륨 수용액에 용해시켜, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 빙랭하에서, 진한 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란 (70 ㎖) 에 용해시킨 후, 수소화 리튬 알루미늄 (948.8 ㎎, 25 mmol) 을 빙랭하에서 첨가하였다. 실온으로 되돌린 후, 가열 환류하에서, 7 시간 교반하였다. 빙랭하에서, 메탄올 (1.5 ㎖), 1N 수산화 나트륨 수용액 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 실온에서 1 시간 교반 후, 셀라이트 여과하였다. 잔사를 디클로로메탄, 포화 식염수로 세정하고, 여과액을 합하여 분액하였다. 유기층을 1N 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (1.94 g, 25 %).
(32-d) 3-하이드록시-4-(1-비닐시클로부틸)부탄산 메틸
염화 옥살릴 (1.88 ㎖, 22.5 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (80 ㎖) 을 -78 도로 냉각시키고, 디메틸술폭사이드 (3.0 ㎖, 43.0 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (20 ㎖) 을 적하시켰다. -78 도에서 10 분 교반 후, (1-비닐시클로부틸)에탄올 (1.94 g, 15 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (20 ㎖) 을 적하시키고, 추가로 -78 도에서 3 시간 교반하였다. 트리에틸아민 (8 ㎖, 60 mmol) 을 첨가하고, 서서히 실온까지 되돌린 후, 1 시간 교반하였다. 1N 염산과 포화 식염수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 에 용해시키고, 트리메틸붕소 (6.2 ㎖) 와 아연 분말 (4.46 g) 을 첨가한 후, 브로모아세트산메틸 (4.2 ㎖, 44.1 mmol) 을 적하시켰다. 실온에서 30 분 교반한 후, 반응액을 40 도로 가온하여 20 분 교반하였다. 추가로 실온으로 되돌려 1 시간 교반한 후, 글리세롤과 물, 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (1.22 g, 40 %).
(32-e) 3-하이드록시-4-(1-비닐시클로부틸)부탄산
3-하이드록시-4-(1-비닐시클로부틸)부탄산 메틸 (1.22 g, 6.16 mmol) 을 사용하고, 실시예 (8-b) 와 동일하게 하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (1.16 g, ＜100 %).
(32-f) (±)-(1S,5R)-스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로부탄]-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
3-하이드록시-4-(1-비닐시클로부틸)부탄산 (1.16 g, 6.16 mmol) 을 N,N―디메틸아세트아미드 (12 ㎖), 무수 아세트산 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 칼륨 (664.9 ㎎, 6.77 mmol) 을 첨가하고, 140 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 얼음물, 포화 식염수를 첨가하여 2 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 에 용해하고, 미리 디메톡시포스포릴아세트산tert-부틸 (1.82 g, 10 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (30 ㎖) 과 수소화 나트륨 (63 % 유성, 342.9 ㎎, 9 mmol) 으로부터 조정한 반응액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수를 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.07 g,70 %, E,Z 체 혼합물).
(32-g) (±)-{(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로부탄]-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로부탄]-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸을 니트로메탄 (8 ㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.97 ㎖, 6.51 mmol) 을 첨가하여, 50 - 60 ℃ 에서 5 시간 반 가열 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.08 g, 81 %).
(32-h) (±)-{(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로부탄]-3-엔-6-일}아세트산
(±)-{(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로부탄]-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸 (1.08 g, 3.52 mmol) 을 에탄올 (15 ㎖) 및 물 (6 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (0.99 g, 17.6 mmol), 염화 암모늄 (93.3 ㎎, 1.76 mmol) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 4N 염산 아세트산에틸 용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 디클로로메탄에 현탁시키고 트리에틸아민을 적하시켜, 발생된 분말을 여과 채취하고, 디클로로메탄으로 세정 후, 건조시켜, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (439.2 ㎎, 57 %).
(실시예 33) (±)-{(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로펜타]-3-엔-6-일}아세트산
(33-a) 시클로펜틸리덴아세트산메틸
시클로펜타논 (8.42 g, 100 mmol) 을 사용하고, 실시예 (32-a) 와 동일하게 하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (14.31 g, ＜100 %).
(33-b) 시클로펜틸리덴에탄올
시클로펜틸리덴아세트산메틸 (7.16 g, 50 mmol) 을 사용하고, 실시예 (32-b) 와 동일하게 하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (8.90 g, 아세트산에틸 포함한다).
(33-c) (1-비닐시클로펜틸)에탄올
시클로펜틸리덴에탄올 (8.90 g, ＜50 mmol)를 사용하고, 실시예 (32-c) 와 동일하게 하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (0.47 g, 7 %).
(33-d) 3-하이드록시-4-(1-비닐시클로펜틸)부탄산메틸
(1-비닐시클로펜틸)에탄올 (0.47 g, 3.36 mmol) 을 사용하고, 실시예 (32-d) 와 동일하게 하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (417.3 ㎎, 48 %).
(33-e) 3-하이드록시-4-(1-비닐시클로펜틸)부탄산
3-하이드록시-4-(1-비닐시클로펜틸)부탄산 메틸 (417.3 ㎎, 1.97 mmol) 을 사용하고, 실시예 (32-e) 와 동일하게 하여, 목적물을 담갈색 유상 물질로서 얻었다 (일부 용매 잔류 있음. 504.1 ㎎, ＜100 %).
(33-f) (±)-(1S,5R)-스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로펜타]-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
3-하이드록시-4-(1-비닐시클로펜틸)부탄산 (504.1 ㎎, ＜1.9 mmol) 을 사용하고, 실시예 (32-f) 와 동일하게 하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (232.3 ㎎, 47 %, E,Z 체 혼합물).
(33-g) (±)-{(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로펜타]-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸
(±)-(1S,5R)-스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로펜타]-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸 (232.3 ㎎, 0.89 mmol) 을 사용하고, 실시예 (32-g) 와 동일하게 하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (250.2 ㎎, 88 %).
(33-h) (±)-{(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로펜타]-3-엔-6-일}아세트산
(±)-{(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)스피로[비시클로[3.2.0]헵타-2,1'-시클로펜타]-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸 (249.0 ㎎, 0.77 mmol) 을 사용하고, 실시예 (32-h) 와 동일하게 하여, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (124.4 ㎎,72 %).
(실시예 34) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-시클로부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(34-a) (±)-2-시클로부틸펜트-4-엔산에틸
-78 ℃ 로 냉각시킨 2-시클로부틸아세트산 에틸 (2.32 g, 16.3 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 용액에, 1.9M 테트라메틸디실라잔나트륨테트라하이드로푸란 용액 (9.44 ㎖, 18.0 mmol) 을 10 분간 동안 적하 첨가한 후, -78 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 알릴브로마이드 (7.90 g, 65.3 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 10 분간 동안 적하 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 수 처리 후, 감압하에서 휘발분을 제거하였다. 얻어진 액체에, 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (1.80 g, 61 %).
(34-b) (±)-4-시클로부틸펜타-2,6-디엔산에틸
-78 ℃ 로 냉각시킨 (±)-2-시클로부틸펜트-4-엔산에틸 (1.80 g, 9.9 mmol) 의 톨루엔 (20 ㎖) 용액에, 1M 디이소부틸알루미늄하이드라이드톨루엔 용액 (9.88 ㎖, 9.9 mmol) 을 40 분간 동안 적하 첨가한 후, -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 30 % 아세트산 수용액 (9.4 ㎖) 을 5 분간 동안 적하 첨가한 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과에 의해, 불용물을 제거한 액체에, (트리페닐포스포라닐리덴)아세트산에틸 (3.78 g, 10.9 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 함유하는 혼합물로서 무색 유상 물질을 얻었다. 이것은 추가의 정제를 실시하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
(34-c) (±)-4-시클로부틸펜타-2,6-디엔산
(±)-4-시클로부틸펜타-2,6-디엔산에틸 (전항 그대로) 의 에틸 알코올 (20 ㎖) 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하고, 이어서 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후에 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 물에 용해시켰다. 디클로로메탄으로 수층을 세정한 후에 2N 염산 수용액 (100 ㎖) 으로 수층을 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 황산 마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 목적물을 함유하는 혼합물로서 황색 유상 물질을 얻었다. 이것은 추가의 정제를 실시하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
(34-d) (±)-[(1S,5R)-3-시클로부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (E/Z 혼합물)
(±)-4-시클로부틸펜타-2,6-디엔산 (전항 그대로) 및, 무수 아세트산 (1.09 g, 10.7 mmol) 의 디메틸아세트아미드 (20 ㎖) 용액에 아세트산 칼륨 (1.05 g, 10.7 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 얼음물 및 2N 수산화 나트륨 수용액으로 처리 후, 헥산 및 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 담황색 유상 물질을 얻었다. 여기에서 얻어진 물질을, 1 시간 교반해 둔 디메틸포스포노아세트산tert-부틸 (0.84 g, 3.7 mmol), 염화 리튬 (0.16 g, 3.7 mmol) 및, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.59 g, 3.7 mmol) 의 아세토니트릴 (20 ㎖) 용액에 첨가하고, 추가로 12 시간 교반하였다. 수 처리 후, 휘발분을 감압하에서 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (0.36 g, 24 %) ((34-b) 4-시클로부틸펜타-2,6-디엔산에틸로부터의 수율).
(34-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-3-시클로부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-3-시클로부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (0.36 g, 1.4 mmol) 을 니트로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.26 g, 1.7 mmol) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 추가로 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.26 g, 1.7 mmol) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (0.40 g, 90 %).
(34-f) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-시클로부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-3-시클로부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (0.40 g, 1.2 mmol) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (0.56 g, 10.0 mmol) 을 첨가한 후, 염화 암모늄 (0.07 g, 1.2 mmol) 수용액 (7 ㎖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 4.5 시간 교반하였다. 방랭 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 포화 중탄산 소다 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (0.30 g, 83 %).
(34-g) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-시클로부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-시클로부틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (0.30 g, 1.0 mmol) 을 4N 염산-아세트산에틸 용액 (10 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하여 현탁시킨 후, 트리에틸아민을 적하시켜 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 감압하에서 건조시켜, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (0.17 g, 67 %).
(실시예 35) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-4-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 34)
(35-a) 3-에틸헵타-2,6-디엔산 메틸 (E/Z 혼합물)
수소화 나트륨 (1.04 g,63 %, 27.4 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 현탁액에 포스포노아세트산트리메틸 (4.67 g, 25.1 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 용액을 0 ℃, 1 시간 동안 적하시키고, 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 을 추가 후 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에, 6-헵텐-3-온 (2.56 g, 22.8 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 용액을 0 ℃, 20 분 동안 적하시키고, 실온에서 2.5 시간, 이어서 65 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 수 처리 후, 휘발분을 감압하 증류 제거하고, 헥산으로 추출하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (3.04 g, 79 %).
(35-b) 3-에틸헵타-2,6-디엔산 (E/Z 혼합물)
3-에틸헵타-2,6-디엔산 메틸 (3.04 g, 18.1 mmol) 의 에틸 알코올 (40 ㎖) 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액 (14.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 5N 염산 수용액 (15 ㎖) 으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 유기층을 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (2.01 g, 71 %).
(35-c) (±)-[(1S,5R)-4-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (E/Z 혼합물)
3-에틸헵타-2,6-디엔산 (2.01 g, 13.0 mmol) 및, 무수 아세트산 (2.66 g, 26.1 mmol) 의 디메틸아세트아미드 (25 ㎖) 용액에 아세트산 칼륨 (2.56 g, 26.1 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 120 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 얼음물액으로 처리 후, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 담황색 유상 물질을 얻었다. 여기에서 얻어진 물질을, 1 시간 교반해 둔 디메틸포스포노아세트산tert-부틸 (2.60 g, 16.6 mmol), 염화 리튬 (0.70 g, 16.6 mmol) 및, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (2.60 g, 16.6 mmol) 의 아세토니트릴 (40 ㎖) 용액에 첨가하고, 추가로 3.5 시간 교반하였다. 수 처리 후, 휘발분을 감압하에서 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (2.20 g, 68 %).
(35-d) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-4-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-4-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (2.20 g, 9.4 mmol) 을 니트로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (1.77 g, 11.3 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 63 시간 교반하였다. 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 원료와의 혼합물로서 얻었다 (2.38 g).
(35-e) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-4-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-4-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 및 (±)-[(1S,5R)-4-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸의 혼합물 (2.38 g) 을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (2.25 g, 40.1 mmol) 을 첨가한 후, 염화 암모늄 (0.43 g, 8.1 mmol) 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여 가열 환류하에서 4.5 시간 교반하였다. 방랭 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 용액을 농축시켜, 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 포화 중탄산 소다 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (1.00 g, 40 % : 2 단계에서의 수율).
(35-f) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-4-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-4-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (1.00 g, 3.8 mmol) 을 4N 염산-아세트산에틸 용액 (20 ㎖) 에 용해하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 발생된 고체를 여과 채취하였다. 디클로로메탄을 첨가하여 현탁시킨 후, 트리에틸아민을 적하시켜 발생된 분말을 다시 여과 채취하여, 감압하에서 건조시킴으로써, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (0.51 g, 65 %).
(실시예 36) (±)-[(1S,5R,6R)-3-에틸-6-(하이드록시아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산염산염
(±)-[(1S,5R,6R)-3-에틸-6-[(하이드록시아미노)메틸]비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (0.50 g, 1.7 mmol) 과 황산바륨 담지 팔라듐 (0.05 g) 의 에탄올 (10 ㎖) 현탁액에 포름산 암모늄 (1.10 g, 16.9 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 물 (20 ㎖) 을 첨가 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물로 하였다. 용액을 농축시켜, 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 포화 중탄산 소다 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 액체를 얻었다 (0.34 g). 액체를 4N 염산 아세트산에틸 용액 (15 ㎖) 에 용해하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하여 현탁시킨 후, 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 디클로로메탄 및 헥산으로 세정하여, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (0.10 g, 23 %).
(실시예 37) [(1R,5S,6R)-6-(아미노메틸)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[화학식 24]
Figure pat00041
[(1R,5S,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (10.20 g, 34.5 mmol) 과 철 분말 (9.64 g, 172.7 mmol) 의 에탄올 (150 ㎖), 물 (50 ㎖) 현탁액에 p-톨루엔술폰산 (13.14 g, 69.1 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 용액을 농축시켜, 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 백색 고체 (14.62 g) 를 얻었다. 이 화합물을 벤젠 (100 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (1.27 g, 6.7 mmol) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 2 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 용액을 농축시키고, 얻어진 고체 (2.32 g) 를 클로로포름 (50 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.4 ㎖) 을 첨가하여 발생된 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸 (25 ㎖) 에 현탁시켜, p-톨루엔술폰산 (0.44 g) 을 첨가하였다. 초음파를 1 시간 조사하여, 얻어진 고체를 메탄올로 세정하여, 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (0.06 g, 1 %).
(실시예 38) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-1-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2)
(38-a) (±)-[(1S,5R)-1-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (E/Z 혼합물)
수소화 나트륨 (0.59 g, 63 %, 15.5 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 현탁액에 디메틸포스포노아세트산tert-부틸 (3.29 g, 14.7 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 용액을 0 ℃, 5 분 동안 적하시키고, 0 ℃ 에서 15 분 교반하였다. 이 용액에, 1-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온 (1.60 g, 13.1 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 용액을 0 ℃, 10 분 동안 적하시키고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 수 처리 후 디에틸에테르로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (1.80 g, 62 %).
(38-b) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-1-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R)-1-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (1.80 g, 8.2 mmol) 을 니트로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (1.52 g, 10.0 mmol) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 11 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산 2 수소 칼륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 황색 유상 물질로서 얻었다 (1.80 g, 78 %).
(38-c) (±)-[(1S,5S,6R)-6-(아미노메틸)-1-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(니트로메틸)-1-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (1.80 g, 6.4 mmol) 을 에탄올 (45 ㎖) 에 용해시키고, 철 분말 (6.52 g, 51.1 mmol) 을 첨가한 후, 염화 암모늄 (0.34 g, 6.4 mmol) 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 4 시간 반 교반하였다. 방랭 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 용액을 농축시켜, 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 포화 중탄산 소다 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (0.90 g, 56 %).
(38-d) (±)-[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-1-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)-[(1S,5S,6R)-6-(아미노메틸)-1-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (0.90 g, 3.6 mmol) 을 4N 염산 아세트산에틸 용액 (20 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 2 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하여 현탁시킨 후, 트리에틸아민을 적하시켜 발생된 분말을 여과 채취하였다. 얻어진 분말을 디클로로메탄으로 세정하여, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (0.33 g, 47 %).
(실시예 39) (±){(1R,5R)-6-(아미노메틸)-7-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산 (예시 화합물 번호 : 7)
(39-a) (±) {(1R,5R)-7-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴}아세트산tert-부틸
실시예 (11-e) 와 동일하게 하여, (±)(1R,5R)-7-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온 (J.Org.Chem. 1988, 53, 5320) (6.16 g, 50.4 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (5.88 g, 53 %). 목적물은 2 종의 디아스테레오머를 주로 하는 디아스테레오머 혼합물이었다.
(39-b) (±){(1R,5R)-7-메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸
실시예 (1-c) 와 동일하게 하여, (±){(1R,5R)-7-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴}아세트산tert-부틸 (5.74 g, 26.1 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (4.07 g, 56 %). 목적물은 3 종의 디아스테레오머를 주로 하는 디아스테레오머 혼합물이었다.
(39-c) (±){(1R,5R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-7-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸
실시예 (3-a) 와 동일하게 하여, (±){(1R,5R)-7-메틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸 (1.00 g, 3.55 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (1.11 g, 89 %). 목적물은 2 종의 디아스테레오머를 주로 하는 디아스테레오머 혼합물이었다.
(39-d) (±){(1R,5R)-6-(아미노메틸)-7-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산
실시예 (1-e) 와 동일하게 하여, (±){(1R,5R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-7-메틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산tert-부틸 (1.11 g, 3.16 mmol) 로부터 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (281 ㎎, 46 %). 목적물은 2 종의 디아스테레오머를 주로 하는 디아스테레오머 혼합물이었다.
(실시예 40) {(1S,5R,6R)-3-에틸-6-[(메틸아미노)메틸]비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산 염산염 (예시 화합물 번호 : 44)
[화학식 25]
Figure pat00042
(40-a)[(1S,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염 (2.48 g, 6.50 mmol) 을 물 (6.5 ㎖), 1M 수산화 나트륨 수용액 (10 ㎖), 1,4-디옥산 (13 ㎖) 의 혼합 용액에 용해시키고, 실온 교반하에서, 2 탄산 디tert-부틸 (2.84 g, 13.0 mmol) 을 첨가하였다. 그대로 하룻밤 교반한 후, 1M 시트르산을 첨가하여 반응액을 산성으로 하고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축시킴으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (2.01 g, ＞99 %).
(40-b) [(1S,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
[(1S,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (2.01 g, 6.50 mmol) 및 요오드화 메틸 (4.05 ㎖, 65.0 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (25 ㎖) 에, 실온 교반하에서, 수소화 나트륨 (63 %, 2.48 g, 65.0 mmol) 을 소량씩 첨가하였다. 그대로 6 시간 교반한 후, 반응액을 빙랭하면서 물 (50 ㎖) 을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 1M 시트르산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (2.00 g, 95 %).
(40-c) {(1S,5R,6R)-3-에틸-6-[(메틸아미노)메틸]비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일}아세트산 염산염
(1S,5R,6R)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-3-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 (0.90 g, 2.78 mmol) 에 4N 염산-아세트산에틸 (13 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압 농축시켜 얻어진 잔사를 헥산-이소프로판올로부터 재결정함으로써, 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (0.34 g, 47 %).
(실시예 41) (±)[(1S,5R,6S)-6-(아미노메틸)-2-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(41-a) tert-부틸[(2-에틸부타-3-엔-1-일)옥시]디메틸실란
브롬화(메틸)트리페닐포스포늄 (59.1 g, 165 mmol) 을 테트라하이드로푸란 (330 ㎖) 에 현탁시키고, 0 ℃ 교반하에서, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.57M, 97.3 ㎖, 153 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 그 온도 그대로에서 1 시간 교반한 후, 2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)부타날 (Tetrahedron 2004, 60, 9307) (27.6 g, 127 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (110 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 0 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액과 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (19.9 g, 73 %).
(41-b) (2E)-5-에틸헵타-2,6-디엔산에틸
tert-부틸[(2-에틸부타-3-엔-1-일)옥시]디메틸실란 (19.9 g, 93 mmol) 의 디에틸에테르 용액 (80 ㎖) 에, 실온 교반하에서, 불화 테트라부틸암모늄의 테트라하이드로푸란 용액 (1M, 99.3 ㎖, 99.3 mmol) 을 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 분액하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 잔사를 염화 메틸렌 (180 ㎖) 에 용해시켜, 0 ℃ 교반하에서, 트리에틸아민 (25.7 ㎖, 186 mmol) 및 염화 메탄술포닐 (10.8 ㎖, 139 mmol) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 반응액에 1M 염산 (200 ㎖) 을 첨가하여 분액하고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 잔사를 디메틸술폭사이드 (240 ㎖) 와 물 (12 ㎖) 에 용해시켜, 시안화 칼륨 (15.1 g, 232 mmol) 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 빙랭하면서 물 (400 ㎖) 을 천천히 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 잔사를 톨루엔 (150 ㎖) 에 용해시켜, -78 ℃ 교반하에서, 디이소부틸알미늄하이드라이드의 톨루엔 용액 (0.99 M, 169 ㎖, 167 mmol) 을 적하시켰다. 그 온도 그대로에서 1 시간 교반한 후, 서서히 승온 시키면서 30 % 아세트산 수용액 (167 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 그대로 반응액을 0 ℃ 에서 교반하면서 포화 탄산수소나트륨 수용액 (130 ㎖) 을 첨가한 후, 분액하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액에 (트리페닐포스포라닐리덴)아세트산에틸 (33.9 g, 97.4 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (9.52 g, 56 %).
(41-c) (2E)-5-에틸헵타-2,6-디엔산
(2E)-5-에틸헵타-2,6-디엔산에틸 (9.52 g, 52.2 mmol) 의 테트라하이드로푸란 : 메탄올 : 물 (3 : 3 : 1, 100 ㎖) 혼합 용액에, 수산화 리튬 1 수화물 (4.39 g, 104 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 5M 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축시킴으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (8.00 g, ＞99 %).
(41-d) (±)[(1S,5R)-2-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
실시예 (7-c) 와 동일하게 하여, (2E)-5-에틸헵타-2,6-디엔산 (4.50 g, 29.4 mmol) 으로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (3.00 g, 44 %, Major/Minor = 3/1).
(41-e) (±)[(1S,5R,6S)-2-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
실시예 (1-c) 와 동일하게 하여, (±)[(1S,5R)-2-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (3.00 g, 12.8 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (3.52 g, 93 %, Major/Minor = 3/1).
(41-f) (±)[(1S,5R,6S)-6-(아미노메틸)-2-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
실시예 (4-a) 와 동일하게 하여, (±)[(1S,5R,6S)-2-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (3.52 g, 11.9 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (2.75 g, 87 %, Major/Minor = 3/1).
(41-g) (±)[(1S,5R,6S)-6-(아미노메틸)-2-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염
(±)[(1S,5R,6S)-6-(아미노메틸)-2-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (2.75 g, 10.4 mmol) 의 벤젠 용액 (20 ㎖) 에, p-톨루엔술폰산 1 수화물 (2.17 g, 11.4 mmol) 을 첨가하여 1 시간 환류하였다. 방랭 후, 석출된 고체를 염화 메틸렌으로 세정함으로써, 목적물을 회색 고체로서 얻었다 (3.17 g, 80 %, Major/Minor = 3/1).
(41-h) (±)[(1S,5R,6S)-6-(아미노메틸)-2-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(±)[(1S,5R,6S)-6-(아미노메틸)-2-에틸비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염 (3.17 g, 8.31 mmol) 을 염화 메틸렌 (35 ㎖) 에 현탁시키고, 실온 교반하에서, 트리에틸아민 (1.27 ㎖, 9.14 mmol) 을 첨가하였다. 그대로 3 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과하고, 염화 메틸렌으로 세정함으로써 목적물을 백색 고체로서 얻었다 (1.58 g, 91 %, Major/Minor = 3/1).
(실시예 42) (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(42-a) (±)-(1R,5R)-스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥소란]-3-온
수소화 리튬 알루미늄 (6.77 g, 178 mmol) 의 테트라하이드로푸란 현탁액 (480 ㎖) 에, 0 ℃ 교반하에서, (±)-(1'R,2'R,4'S,6'R)-스피로[1,3-디옥소란-2,7'-[3]옥사트리시클로[4.2.0.02,4]옥탄] (J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1980, 852) (20.0 g, 119 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (120 ㎖) 을 천천히 적하시켰다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 빙랭하면서 테트라하이드로푸란 (200 ㎖), 물 (6.8 ㎖), 15 % 수산화 나트륨 수용액 (6.8 ㎖), 물 (20.4 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 셀라이트 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (하이드록실기에 관한 위치 이성체와 분리) 함으로써, (±)-(1R,3R,5R)-스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥소란]-3-올을 유상 물질로서 얻었다 (7.78 g, 38 %). 옥살릴클로라이드 (5.50 ㎖, 64.2 mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (110 ㎖) 에, -78 ℃ 교반하에서, 디메틸술폭사이드 (9.11 ㎖, 128 mmol) 를 첨가하고, 그 온도 그대로에서 5 분 교반한 후, 먼저 얻어진 알코올 (7.28 g, 42.8 mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (30 ㎖) 을 첨가하였다. 그 온도 그대로에서 15 분 교반한 후, 트리에틸아민 (23.7 ㎖, 171 mmol) 을 첨가하여 실온으로 승온하여 교반하였다. 0.1M 염산을 첨가하여 분액하고, 유기층을 0.1M 염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (6.61 g, 92 %).
(42-b) (±)-(1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6,2'-[1,3]디옥소란]-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
테트라하이드로푸란 (180 ㎖) 에 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라하이드로푸란 용액 (0.5M, 96.8 ㎖, 48.4 mmol) 을 첨가하고, -78 ℃ 교반하에서, (±)-(1R,5R)-스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-[1,3]디옥소란]-3-온 (6.11 g, 36.3 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (85 ㎖) 을 천천히 적하시켰다. 그 온도 그대로에서 2 시간 교반한 후, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (17.3 g, 48.4 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (95 ㎖) 을 천천히 적하시켰다. 실온으로 승온하여 하룻밤 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액과 물을 첨가하여 반응을 정지시켜 분액하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (올레핀에 관한 위치 이성체와 분리) 함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (4.74 g, 43 %).
(42-c) (±)-(1R,5S)-3-비닐스피로[비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6,2'-[1,3]디옥소란]
(±)-(1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6,2'-[1,3]디옥소란]-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.32 g, 7.73 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (60 ㎖) 에, 염화 리튬 (1.97 g, 46.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.36 g, 0.31 mmol), 트리부틸(비닐)주석 (2.47 ㎖, 8.50 mmol) 을 첨가하였다. 2 시간 가열 환류한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (990 ㎎, 72 %).
(42-d) (±)[(1R,5S)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸
(±)-(1R,5S)-3-비닐스피로[비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6,2'-[1,3]디옥소란] (990 ㎎, 5.55 mmol) 을 아세토니트릴 (16 ㎖) 과 물 (7 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 실온 교반하에서, 2M 황산 (2.60 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 7 시간 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 (1R,5S)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온으로부터 실시예 (11-e) 와 동일하게 하여, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (710 ㎎, 55 %, Major/Minor = 2/1).
(42-e) (±)[(1R,5S,6S)-6-(니트로메틸)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
실시예 (1-c) 와 동일하게 하여, (±)[(1R,5S)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴]아세트산tert-부틸 (710 ㎎, 3.06 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (670 ㎎, 75 %).
(42-f) (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
실시예 (4-a) 와 동일하게 하여, (±)[(1R,5S,6S)-6-(니트로메틸)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (670 ㎎, 2.28 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (527 ㎎, 88 %).
(42-g) (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염
실시예 (41-g) 와 동일하게 하여, (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (527 ㎎, 2.00 mmol) 로부터 목적물을 엷은 회색 고체로서 얻었다 (590 ㎎, 78 %).
(42-h) (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
실시예 (41-h) 와 동일하게 하여, (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-비닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염 (590 ㎎, 1.55 mmol) 으로부터 목적물을 엷은 갈색 고체로서 얻었다 (286 ㎎, 89 %).
(실시예 43) (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에티닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
(43-a) (±)-트리메틸[(1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6,2'-[1,3]디옥소란]-3-일에티닐]실란
실시예 (42-b) 에서 얻어진 (±)-(1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.0]헵트-3-엔6,2'-[1,3]디옥소란]-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.42 g, 8.06 mmol) 의 디메틸포름아미드 용액 (5 ㎖) 에, 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) (98 %, 0.29 g, 0.40 mmol), 2,6-루티딘 (1.41 ㎖, 12.1 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (1.45 ㎖, 10.5 mmol), 요오드화 구리 (I) (0.15 g, 0.81 mmol) 를 첨가하였다. 50 ℃ 에서 2 시간 가열 교반한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (1.78 g, 89 %).
(43-b) (±)-{(1S,5S)-3-[(트리메틸실릴)에티닐]비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴}아세트산tert-부틸
실시예 (42-d) 와 동일하게 하여, (±)-트리메틸[(1R,5S)-스피로[비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6,2'-[1,3]디옥소란]-3-일에티닐]실란 (1.78 g, 7.17 mmol) 으로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (1.50 g, 69 %, Major/Minor = 2/1).
(43-c) (±)-[(1R,5S,6S)-3-에티닐-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
실시예 (1-c) 와 동일하게 하여, (±)-{(1S,5S)-3-[(트리메틸실릴)에티닐]비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일리덴}아세트산tert-부틸 (1.50 g, 4.98 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (870 ㎎, 60 %).
(43-d) (±)-[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에티닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
실시예 (4-a) 와 동일하게 하여, (±)-[(1R,5S,6S)-3-에티닐-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (870 ㎎, 2.99 mmol) 로부터 목적물을 유상 물질로서 얻었다 (630 ㎎, 81 %).
(43-e) (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에티닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염
실시예 (41-g) 와 동일하게 하여, (±)-[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에티닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (630 ㎎, 2.41 mmol) 로부터 목적물을 엷은 황색 고체로서 얻었다 (821 ㎎, 90 %).
(43-f) (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에티닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산
실시예 (41-h) 와 동일하게 하여, (±)[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에티닐비시클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산 p-톨루엔술폰산염 (821 ㎎, 2.17 mmol) 으로부터 목적물을 엷은 갈색 고체로서 얻었다 (371 ㎎, 83 %).
이하에, 실시예에 기재한 화합물의 물리학적인 분석 데이터를 나타낸다.
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
Figure pat00054
Figure pat00055
Figure pat00056
Figure pat00057
Figure pat00058
Figure pat00059
(제제예)
실시예 21 의 화합물 5 g, 젖당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산 마그네슘 1 g 을 블랜더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
(시험예 1)
인간 칼슘 채널
Figure pat00060
2δ1 서브 유닛 (이하, 인간 Cacna2d1 이라고 한다) 유전자 발현 플라스미드의 구축, 및 인간 Cacna2d1 발현 세포막 획분의 조제
a) 인간 Cacna2d1 발현 플라스미드 pRK/hCacna2d1 의 구축
a-1) DNA 단편의 조제
인간 Cacna2d1 유전자는 전반 단편과 후반 단편으로 2 분할하여 취득하였다. cDNA 라이브러리 (QUICK-Clone cDNA Human Brain (Clontech Laboratories, Inc)) 를 주형으로서 효소 KOD 폴리머라아제 (TOYOBO) 를 사용하고, 이 효소가 첨부된 프로토콜에 따라, PCR 을 실시하였다. PCR 프라이머로는, 전반 단편에는 하기의 배열을 갖는 프라이머 :
프라이머 1 : 5'-agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc-3' (배열 번호 : 1)
프라이머 2 : 5'-attaggatcg attgcaaagt aataccc-3' (배열 번호 : 2)
후반 단편에는 하기의 배열을 갖는 프라이머 :
프라이머 3 : 5'-aatgggtatt actttgcaat cgatcc-3' (배열 번호 : 3)
프라이머 4 : 5'-agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg-3' (배열 번호 : 4) 를 시그마·제네시스로부터 구입하여 사용하였다. PCR 반응은 전반, 후반 양 단편 모두, 서멀 사이클러 (GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems)) 를 사용하여 94 ℃ 로 1 분간 가열 후, 온도 사이클 (94 ℃ 에서 15 초, 60 ℃ 에서 30 초, 68 ℃ 에서 2 분) 을 35 회 반복한 후, 68 ℃ 에서 5 분 간격으로 4 ℃ 로 냉각시킨다는 과정에 의해 실시하였다.
이 2 개의 반응 산물을, PCR 산물 정제 키트 (MiniElute PCR Purification Kit (QIAGEN)) 에서, 이 키트에 첨부되어 있는 프로토콜에 따라 정제하였다. 얻어진 전반 단편은 제한 효소 Not1 (TOYOBO) 로 소화하였다. 후반 단편은 제한 효소 Cla1 (TOYOBO) 과 BamH1 (TOYOBO) 로 소화하였다. 이어서, 이것들을 반응 산물 정제 키트 (MiniElute Reaction Cleanup Kit (QIAGEN)) 로, 이 키트에 첨부된 프로토콜에 따라 사용하여 정제하였다.
a-2) 벡터의 제조
동물세포용 발현 벡터 pRK5 (Pharmingen) 의 멀티 클로닝 사이트 (이하, MCS라고 한다) 를 벡터 pBluescript 2 (STRATAGENE) 의 MCS 로 바꾼 벡터를 제조하였다. 즉, pRK5 를 Cla 1 (TOYOBO), 및 Hind 3 (TOYOBO) 으로 제한 효소 처리를 실시한 후, Klenow Fragment (TAKARA) 를 사용하여 DNA 양 말단을 평활화하였다. 추가로 소의 소장 알칼리포스파타아제 (이하, CIAP 라고 한다 : TAKARA) 를 사용하여 양 말단을 탈인산화한 후, MiniElute Reaction Cleanup Kit (QIAGEN) 로 정제를 실시하였다. 그리고, 이 효소 처리한 DNA 를 1.0 % 의 아가로오스 겔에 전기 영동하고, 전기 영동 후의 겔을 브롬화 에티듐으로 염색한 후, 자외선 조사하에서 약 4.7 kbp 에 상당하는 밴드 부분을 면도날을 사용하여 분리하고, 겔 추출 정제 키트 (MiniElute Gel Extraction Kit (QIAGEN)) 를 사용하고, 이 키트에 첨부된 프로토콜에 따라 DNA 를 추출하였다.
pBluescript 2 의 MCS 에 상당하는 DNA 단편을 얻기 위해, pBluescript 2 를 Sac 1 (TOYOBO), 및 Kpn 1 (TOYOBO) 로 제한 효소 처리를 실시한 후, Klenow Fragment (TAKARA) 를 사용하여 DNA 양 말단을 평활화하였다. 그리고, 이 효소 처리한 DNA 를 2.0 % 의 아가로오스 겔로 전기 영동하고, 전기 영동 후의 겔을 브롬화 에티듐으로 염색한 후, 자외선 조사하에서 약 100 bp 에 상당하는 밴드 부분을 면도날을 사용하여 분리하고, 겔 추출 정제 키트 (MiniElute Gel Extraction Kit (QIAGEN)) 를 사용하여 이 키트에 첨부된 프로토콜에 따라 DNA 를 추출하였다.
얻어진 DNA 단편과 절단이 완료된 pRK5 를, DNA 라이게이션 키트 (TAKARA) 를 사용하여 키트에 첨부되는 프로토콜에 따라 연결하였다. 이 반응 산물에서 대장균 DH5
Figure pat00061
의 컴피턴트 세포 (TOYOBO) 를 형질 전환하고, 암피실린 내성의 콜로니를 얻었다. 몇 개의 콜로니를 채취한 후, 채취한 콜로니를 배양하여 얻어진 균체로부터 플라스미드를 추출하고, 그 염기 배열을 DNA 시퀀서 (Model 3700 (Applied Biosystems)) 를 사용하여 분석하고, MCS 배열이 pRK5 에 도입되어 있는 것을 확인하였다. 이 때, MCS 배열의 방향이 CMV 프로모터를 상류로 하여 하류 방향에 이하의 방향 : 5'-ccaccgcggtggcggccgctctagaactagtggatcccccgggctgcaggaattcgatatcaagcttatcgataccgtcgacctcgagggggggcccg-3' (배열 번호 : 5) 로 조립한 벡터를 pRK-SK, 역 방향으로 조립한 벡터를 pRK-KS 라고 명명하였다.
a-3) 플라스미드의 구축
a-2) 에서 얻어진 pRK-SK 를 제한 효소 Xba1 (TOYOBO) 로 처리하고, Klenow Fragment (TAKARA) 를 사용하여 DNA 양 말단을 평활화하고, 추가로 평활화된 DNA 를 제한 효소 Not 1 (TOTOBO) 로 소화하고, a-2) 와 동일한 방법으로 정제를 실시하였다. 이 직사슬상으로 한 pRK-SK 와 a-1) 에서 얻어진 인간 Cacna2d1 유전자 전반부 DNA 단편에 대해, 1.0 % 의 아가로오스 겔로 전기 영동을 실시하고, a-2) 와 동일하게 약 4.7 kbp 및 약 1.5 kbp 의 DNA 를 겔로부터 추출하여 정제하였다. 얻어진 2 개의 DNA 를 a-2) 와 동일한 방법으로 라이게이션하여, 대장균의 형질 전환을 실시하였다. 얻어진 대장균의 클론으로부터 플라스미드를 추출하고, 그 염기 배열을 DNA 시퀀서 (Model 3700 (Applied Biosystems)) 를 사용하여 분석함으로써, 배열 번호 : 6 에 나타나는 배열이 도입되어 있는 것을 확인하였다. 다음으로, 얻어진 플라스미드를 제한 효소 Cla 1 (TOYOBO) 과 BamH 1 (TOYOBO) 로 처리하고, a-2) 와 동일한 방법으로, CIAP 처리, 및 정제를 실시하였다. 이 직사슬상으로 한 플라스미드 DNA 와 a-1) 에서 얻어진 인간 Cacna2d1 유전자 후반부 DNA 단편에 대해, 1.0 % 의 아가로오스 겔에 의해 전기 영동을 실시하고, a-2) 와 동일하게 약 6.2 kbp 및 약 1.8 kbp 의 DNA 를 겔로부터 추출하여 정제하였다. 얻어진 2 개의 DNA 를 a-2) 와 동일한 방법으로 라이게이션하여, 대장균의 형질 전환을 실시하였다. 얻어진 대장균의 클론으로부터 플라스미드를 추출하고, 그 염기 배열을 DNA 시퀀서 (Model 3700 (Applied Biosystems)) 를 사용하여 분석함으로써, 벡터 pRK-SK 에 배열 번호 : 7 에 나타나는 배열이 도입되어 있는 것을 확인하였다. 얻어진 플라스미드를 pRK/hCacna2d1 이라고 명명하였다.
b) 인간 Cacna2d1 발현 293 세포주의 취득
a) 에서 구축한 인간 Cacna2d1 발현 플라스미드 pRK/hCacna2d1 을 293 세포에 유전자 도입하고, 인간 Cacna2d1 단백질의 발현을 지표로 인간 Cacna2d1 안정 발현 세포주를 취득하였다. 구체적으로는, φ6 cm dish 에 2 × 106 cells 의 293 세포를 파종하고, 12 시간 배양 후에 유전자 도입 시약 LipofectaminePlus (Invitrogen) 를 사용하고, 시약에 첨부된 프로토콜에 따라, 5 μg 의 pRK/hCacna2d1 과 0.5μg 의 neomycin 내성 유전자 발현 플라스미드 pSV2neo (Clontech) 를 동시에 도입하였다.
유전자 도입 후, 세포를 회수하고, φ15 cm dish 에 희석시켜 파종하고, 10 % 우태아 혈청 (Cansera International Inc.) 및 500μg/㎖ 의 G418 (Invitrogen) 를 첨가한 DMEM (Invitrogen) 에서 2 주간 배양하였다. 콜로니를 형성한 neomycin 내성 세포를 단리하여 확대 배양 후 세포를 회수하고, 세포 용해액을 Western assay 법으로 평가함으로써, 인간 Cacna2d1 을 발현하는 293 세포주를 취득하였다. Western assay 에서는 항hCacna2d1 항체 (Chemicon Inc.) 를 1 차 항체로서 사용하였다.
c) 인간 Cacna2d1 발현 293 세포의 세포막 획분의 조제
b) 에서 취득한 인간 Cacna2d1 발현 293 세포를 10 % 우태아 혈청 (Cansera International Inc.) 및 500μg/㎖ 의 G418 (Invitrogen) 를 첨가한 DMEM (Invitrogen) 에서 대량 배양하여 회수하였다. Binding Assay Buffer (10 mM MOPS (pH 7.4), 10 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl) 에 프로테아제 저해제 (Complete EDTA free (Roche)) 를 그 시약의 추천량 첨가하고, 막 획분 조제 버퍼로 하였다. 회수한 세포를 막 획분 조제 버퍼로 세정 후, 초음파 파쇄기를 사용하여 세포를 파쇄하였다. 그 후 원심기를 사용하여 12,000 rpm, 4 ℃, 1 시간 원심 분리를 실시하고, 상청을 버리고 막 획분 조제 버퍼로 침전물을 현탁하였다. 초음파 파쇄기를 사용한 초음파 처리로부터 원심 분리 후의 침전물의 현탁까지를 추가로 3 회 반복하여 실시하고, 얻어진 현탁액을 인간 Cacna2d1 발현 세포막 획분으로 하였다. 파장 280 nm 의 UV 의 흡광도로부터 막 획분에 함유되는 전체 단백질 양을 산출하였다.
(시험예 2) Cacna2d1 과 Gabapentin (이하 GBP 로 한다) 의 결합 반응의 검출계 구축 및 실시예 화합물에 의한 Cacna2d1/GBP 결합 반응 저해 활성의 검출
a) Cacna2d1 과 GBP 의 결합 반응의 검출계 구축
인간 Cacna2d1 발현 세포막 획분 및 방사성 동위체 3H 에 의해 표지된 GBP (이하 3H-GBP 로 한다 : Tocris Cookson) 를 Binding Assay Buffer (10 mM MOPS (pH 7.4), 10 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl) 로, 전체 단백질량 최종 농도 2.5 ㎎/㎖, 3H-GBP 종농도 4.5 nM 가 되도록 희석하여, 반응액 120 μℓ 를 조제하고, 4 ℃ 에서 3 시간 정치하였다. 이 반응물을 필터 플레이트 (UniFilter350 GF/B (Whatman)) 의 웰에 첨가하여 필터 여과를 실시하였다. 그 후 350 μℓ 의 Binding Assay Buffer (10 mM MOPS (pH 7.4), 10 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl)를 첨가하여 필터 여과를 실시하는 세정 작업을 3 회 반복하였다. 필터 플레이트를 충분히 건조시켜, 바닥면을 시일하고, Microscint 20 (PerkinElmer) 을 50 μℓ 첨가 후, 상면도 시일하고, 필터에 남은 방사성 동위체 3H 유래의 방사선을 TopCount (PerkinElmer) 로 카운트하였다. 얻어진 값으로부터, 본 어세이에 종농도 20 μM 의 비표지 GBP (SIGMA-ALDRICH) 를 첨가했을 때의 값을 비특이적 흡착 유래로 하여 빼어, Cacna2d1 에 대한 3H-GBP 의 특이적 결합량 (단위는「count」) 으로 하였다.
b) 피검화합물에 의한 Cacna2d1/GBP 결합 반응 저해 활성의 검출
a) 에서 구축한 Cacna2d1/GBP 결합 반응의 검출 어세이에 피검 화합물을 여러 가지 농도로 첨가하고, 결합량을 a) 에 기재된 방법으로 측정하였다. 그 후, 화합물을 x nM 첨가했을 때의 Cacna2d1/GBP 특이적 결합량을 「결합량 [x]」, 그 때의 Cacna2d1/GBP 결합 저해율을 「저해율 [x]」라고 하고, 하기 식 :
저해율 [x](%) = (1-(결합량 [x]/결합량 [0])) × 100
(식 중, 결합량 [0] 이란, 화합물을 첨가하지 않는 경우의 3H-GBP의 결합량을 나타낸다)
에 기초하여 저해율 (%) 을 구하고 농도에 대해 저해율을 플롯하였다. 이 결과로부터 Cacna2d1/GBP 결합을 50 % 저해하는 데 필요한 피검 화합물의 농도, 「IC50 값」을 산출하였다. 피검 화합물의 시험 결과를 표 19 에 나타낸다.
Figure pat00062
(시험예 3) 기계적 통각 과민 어세이
말초 신경 손상 동물 및 당뇨병 모델 동물은 기계 자극, 열 자극에 대해 통각 과민 및 알로디니아 증상을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 본 발명에서는, 기계적 통각 과민을 발병하고 있는 마우스를 평가에 사용하였다.
마우스를, 측정용 플라스틱 케이지 내에서 30 분 순화한 후, 시험 화합물을 경구 투여하고, 시험 책임자가 정하는 측정 시간에 기계적 통각 과민의 평가를 실시하였다. 기계적 통각 과민의 평가는, 타카사키 등의 방법 (Pain 86 95-101, 2000) 을 일부 개변하여 실시하고, 시험 화합물의 기계적 통각 과민에 대한 작용을 확인하였다. 즉, 기계적 통각 과민은 1.4 g 의 von Frey filament 를 동물의 발바닥에 눌러대어 유발되는 행동을 후술하는 기준에 따라 스코어화하여 평가하였다.
(0 : 반응 없음, 1 : von Frey filament 로부터의 도피, 2 : 자극 직후에 뒷다리를 흔들거나 또는 핥는다)
1 회의 측정에 있어서, 6 회의 자극을 실시하여 스코어의 합계를 동통 스코어로 하였다.
시험 화합물의 평가는, vehicle 투여군의 동통 스코어를 50 % 개선하는 용량 (ID50) 을 산출함으로써 실시하였다. 상기 모델에 있어서, 예를 들어, 실시예 2 에 기재된 화합물은, 10.4 ㎎/kg 의 ID50 을 나타내었다.
(시험예 4) 열 통각 과민 어세이
본 발명에서는, 열 통각 과민을 발병하고 있는 마우스 및 래트를 평가에 사용하였다.
동물에게 시험 화합물을 경구 투여하고, 시험 책임자가 정하는 측정 시간에 열 통각 과민의 평가를 실시한다. 즉, 동물의 뒷다리 발바닥에 열 자극을 가하고, 다리를 핥거나, 다리를 흔드는 등의 도피 행동을 취할 때까지의 잠재 시간을 측정한다.
(시험예 5) 콜드 플레이트 시험
본 발명에서는, 콜드 알로디니아를 발병하고 있는 마우스 및 래트를 평가에 사용하였다.
콜드 알로디니아의 평가는 Tanimoto-Mori 등의 방법 (Behabioural Pharmacology 19, 85-90, 2008) 에 따라 실시한다. 즉, 동물을 저온의 금속 플레이트 상에 놓고, 뒷다리를 올리는 행동이 관찰될 때까지의 잠재 시간 및 뒷다리를 올리는 행동의 지속 시간을 측정한다.
(시험예 6) 마우스 아세트산 writhing 시험
마우스에 시험 화합물을 경구 투여하고, 시험 책임자가 정하는 측정 시간에, 0.6 % 아세트산을 복강 내 투여하여 5 분 후 내지 15 분 후의 10 분간의 writhing 행동의 총 수를 센다.
(시험예 7) 래트 아쥬반트 관절염 동통 시험
아쥬반트는 Mycobacterium butyricum 의 가열 사균체를 마노 유발 (乳鉢) 로 미세화 후, 건열 멸균한 유동 파라핀에 현탁하고, 추가로 초음파 처리하여 제조한다.
래트의 오른쪽 뒷다리 족피 내에 이 아쥬반트 (가열 사균체로서 100μg/0.05 ㎖/paw) 를 주사하여 관절염을 야기한다. 아쥬반트 처치 후 18 일째에 동통 시험을 실시한다. 즉, 동물에 시험 화합물을 경구 투여하고, 시험 책임자가 정하는 측정 시간에 족근 경골 관절을 5 회 굴곡시켜, 소리낸 횟수 (0 - 5) 를 페인 스코어로서 기록한다.
(시험예 8) 전격 (電擊) 유발 경련 시험
마우스에 시험 화합물을 경구 투여하고, 시험 책임자가 정하는 측정 시간에, 전기 자극 장치 및 쌍극성 전극을 사용하여 양 눈 각막 상에 전기 자극 (60 Hz, 50 mA, 0.2 초) 을 주어 뒷다리의 강직성 신장의 유무를 관찰, 기록한다.
(시험예 9) 펜틸렌테트라졸 유발 경련 시험
마우스에 시험 화합물을 경구 투여하고, 시험 책임자가 정하는 측정 시간에, 펜틸렌테트라졸 용액 (85 ㎎/10 ㎖/kg, 생리 식염액에 용해) 을 피하 투여하고, 30 분간에 걸쳐서 간대성 (間代性) 경련의 유무를 관찰, 기록한다.
(시험예 10) 그 외, 이하에 기재된 미국 국립 위생연구 연구소 (National Institutes of Health, NIH) 의 홈페이지에 기재된 방법에 준하여 평가를 실시함으로써, 본 발명의 효과를 확인할 수 있다.
NIH HP : Antiepileptic Drug Development (ADD) Program
(http://www.ninds.nih.gov./funding/research/asp/addadd_review.pdf)
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 통증, 중추 신경계 장애 등의 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
배열 번호 1 은 인간 Cacna2d1 전반의 PCR 센스 프라이머이다.
배열 번호 2 는 인간 Cacna2d1 전반의 PCR 안티센스 프라이머이다.
배열 번호 3 은 인간 Cacna2d1 후반의 PCR 센스 프라이머이다.
배열 번호 4 는 인간 Cacna2d1 후반의 PCR 안티센스 프라이머이다.
배열 번호 5 는 벡터 pBluescript 2 의 멀티 클로닝 사이트이다.
<110> DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED <120> BICYCLIC GAMMA AMINO ACID DERIVATIVES <130> DSPCT-FP0834 <150> JP2007-255430 <151> 2007-09-28 <160> 7 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR sense primer for human Cacna2d1 front <400> 1 agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc 42 <210> 2 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR antisense primer for human Cacna2d1 front <400> 2 attaggatcg attgcaaagt aataccc 27 <210> 3 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR sense primer for human Cacna2d1 rear <400> 3 aatgggtatt actttgcaat cgatcc 26 <210> 4 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR antisense primer for human Cacna2d1 rear <400> 4 agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg 32 <210> 5 <211> 98 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> multi cloning site of vector pBluescript 2 <400> 5 ccaccgcggt ggcggccgct ctagaactag tggatccccc gggctgcagg aattcgatat 60 caagcttatc gataccgtcg acctcgaggg ggggcccg 98 <210> 6 <211> 1573 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 ggcggccgct agcgccacca tggctgctgg ctgcctgctg gccttgactc tgacactttt 60 ccaatctttg ctcatcggcc cctcgtcgga ggagccgttc ccttcggccg tcactatcaa 120 atcatgggtg gataagatgc aagaagacct tgtcacactg gcaaaaacag caagtggagt 180 caatcagctt gttgatattt atgagaaata tcaagatttg tatactgtgg aaccaaataa 240 tgcacgccag ctggtagaaa ttgcagccag ggatattgag aaacttctga gcaacagatc 300 taaagccctg gtgcgcctgg cattggaagc ggagaaagtt caagcagctc accagtggag 360 agaagatttt gcaagcaatg aagttgtcta ctacaatgca aaggatgatc tcgatcctga 420 gaaaaatgac agtgagccag gcagccagag gataaaacct gttttcattg aagatgctaa 480 ttttggacga caaatatctt atcagcacgc agcagtccat attcctactg acatctatga 540 gggctcaaca attgtgttaa atgaactcaa ctggacaagt gccttagatg aagttttcaa 600 aaagaatcgc gaggaagacc cttcattatt gtggcaggtt tttggcagtg ccactggcct 660 agctcgatat tatccagctt caccatgggt tgataatagt agaactccaa ataagattga 720 cctttatgat gtacgcagaa gaccatggta catccaagga gctgcatctc ctaaagacat 780 gcttattctg gtggatgtga gtggaagtgt tagtggattg acacttaaac tgatccgaac 840 atctgtctcc gaaatgttag aaaccctctc agatgatgat ttcgtgaatg tagcttcatt 900 taacagcaat gctcaggatg taagctgttt tcagcacctt gtccaagcaa atgtaagaaa 960 taaaaaagtg ttgaaagacg cggtgaataa tatcacagcc aaaggaatta cagattataa 1020 gaagggcttt agttttgctt ttgaacagct gcttaattat aatgtttcca gagcaaactg 1080 caataagatt attatgctat tcacggatgg aggagaagag agagcccagg agatatttaa 1140 caaatacaat aaagataaaa aagtacgtgt attcacgttt tcagttggtc aacacaatta 1200 tgacagagga cctattcagt ggatggcctg tgaaaacaaa ggttattatt atgaaattcc 1260 ttccattggt gcaataagaa tcaatactca ggaatatttg gatgttttgg gaagaccaat 1320 ggttttagca ggagacaaag ctaagcaagt ccaatggaca aatgtgtacc tggatgcatt 1380 ggaactggga cttgtcatta ctggaactct tccggtcttc aacataaccg gccaatttga 1440 aaataagaca aacttaaaga accagctgat tcttggtgtg atgggagtag atgtgtcttt 1500 ggaagatatt aaaagactga caccacgttt tacactgtgc cccaatgggt attactttgc 1560 aatcgatcct aat 1573 <210> 7 <211> 3301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 ggcggccgct agcgccacca tggctgctgg ctgcctgctg gccttgactc tgacactttt 60 ccaatctttg ctcatcggcc cctcgtcgga ggagccgttc ccttcggccg tcactatcaa 120 atcatgggtg gataagatgc aagaagacct tgtcacactg gcaaaaacag caagtggagt 180 caatcagctt gttgatattt atgagaaata tcaagatttg tatactgtgg aaccaaataa 240 tgcacgccag ctggtagaaa ttgcagccag ggatattgag aaacttctga gcaacagatc 300 taaagccctg gtgcgcctgg cattggaagc ggagaaagtt caagcagctc accagtggag 360 agaagatttt gcaagcaatg aagttgtcta ctacaatgca aaggatgatc tcgatcctga 420 gaaaaatgac agtgagccag gcagccagag gataaaacct gttttcattg aagatgctaa 480 ttttggacga caaatatctt atcagcacgc agcagtccat attcctactg acatctatga 540 gggctcaaca attgtgttaa atgaactcaa ctggacaagt gccttagatg aagttttcaa 600 aaagaatcgc gaggaagacc cttcattatt gtggcaggtt tttggcagtg ccactggcct 660 agctcgatat tatccagctt caccatgggt tgataatagt agaactccaa ataagattga 720 cctttatgat gtacgcagaa gaccatggta catccaagga gctgcatctc ctaaagacat 780 gcttattctg gtggatgtga gtggaagtgt tagtggattg acacttaaac tgatccgaac 840 atctgtctcc gaaatgttag aaaccctctc agatgatgat ttcgtgaatg tagcttcatt 900 taacagcaat gctcaggatg taagctgttt tcagcacctt gtccaagcaa atgtaagaaa 960 taaaaaagtg ttgaaagacg cggtgaataa tatcacagcc aaaggaatta cagattataa 1020 gaagggcttt agttttgctt ttgaacagct gcttaattat aatgtttcca gagcaaactg 1080 caataagatt attatgctat tcacggatgg aggagaagag agagcccagg agatatttaa 1140 caaatacaat aaagataaaa aagtacgtgt attcacgttt tcagttggtc aacacaatta 1200 tgacagagga cctattcagt ggatggcctg tgaaaacaaa ggttattatt atgaaattcc 1260 ttccattggt gcaataagaa tcaatactca ggaatatttg gatgttttgg gaagaccaat 1320 ggttttagca ggagacaaag ctaagcaagt ccaatggaca aatgtgtacc tggatgcatt 1380 ggaactggga cttgtcatta ctggaactct tccggtcttc aacataaccg gccaatttga 1440 aaataagaca aacttaaaga accagctgat tcttggtgtg atgggagtag atgtgtcttt 1500 ggaagatatt aaaagactga caccacgttt tacactgtgc cccaatgggt attactttgc 1560 aatcgatcct aatggttatg ttttattaca tccaaatctt cagccaaaga accccaaatc 1620 tcaggagcca gtaacattgg atttccttga tgcagagtta gagaatgata ttaaagtgga 1680 gattcgaaat aagatgattg atggggaaag tggagaaaaa acattcagaa ctctggttaa 1740 atctcaagat gagagatata ttgacaaagg aaacaggaca tacacatgga cacctgtcaa 1800 tggcacagat tacagtttgg ccttggtatt accaacctac agtttttact atataaaagc 1860 caaactagaa gagacaataa ctcaggccag atcaaaaaag ggcaaaatga aggattcgga 1920 aaccctgaag ccagataatt ttgaagaatc tggctataca ttcatagcac caagagatta 1980 ctgcaatgac ctgaaaatat cggataataa cactgaattt cttttaaatt tcaacgagtt 2040 tattgataga aaaactccaa acaacccatc atgtaacgcg gatttgatta atagagtctt 2100 gcttgatgca ggctttacaa atgaacttgt ccaaaattac tggagtaagc agaaaaatat 2160 caagggagtg aaagcacgat ttgttgtgac tgatggtggg attaccagag tttatcccaa 2220 agaggctgga gaaaattggc aagaaaaccc agagacatat gaggacagct tctataaaag 2280 gagcctagat aatgataact atgttttcac tgctccctac tttaacaaaa gtggacctgg 2340 tgcctatgaa tcgggcatta tggtaagcaa agctgtagaa atatatattc aagggaaact 2400 tcttaaacct gcagttgttg gaattaaaat tgatgtaaat tcctggatag agaatttcac 2460 caaaacctca atcagagatc cgtgtgctgg tccagtttgt gactgcaaaa gaaacagtga 2520 cgtaatggat tgtgtgattc tggatgatgg tgggtttctt ctgatggcaa atcatgatga 2580 ttatactaat cagattggaa gattttttgg agagattgat cccagcttga tgagacacct 2640 ggttaatata tcagtttatg cttttaacaa atcttatgat tatcagtcag tatgtgagcc 2700 cggtgctgca ccaaaacaag gagcaggaca tcgctcagca tatgtgccat cagtagcaga 2760 catattacaa attggctggt gggccactgc tgctgcctgg tctattctac agcagtttct 2820 cttgagtttg acctttccac gactccttga ggcagttgag atggaggatg atgacttcac 2880 ggcctccctg tccaagcaga gctgcattac tgaacaaacc cagtatttct tcgataacga 2940 cagtaaatca ttcagtggtg tattagactg tggaaactgt tccagaatct ttcatggaga 3000 aaagcttatg aacaccaact taatattcat aatggttgag agcaaaggga catgtccatg 3060 tgacacacga ctgctcatac aagcggagca gacttctgac ggtccaaatc cttgtgacat 3120 ggttaagcaa cccagatacc gaaaagggcc tgatgtctgc tttgataaca atgtcttgga 3180 ggattatact gactgtggtg gtgtttctgg attaaatccc tccctgtggt atatcattgg 3240 aatccagttt ctactacttt ggctggtatc tggcagcaca caccggctgt tatgaggatc 3300 c 3301

Claims (4)

  1. 일반식 (1):
    Figure pat00063

    (식 중,
    R1, R2, R2', R4, R5, R8 및 R8' 는 각각 독립적으로 수소 원자이고;
    R3 은 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 부틸기이다)
    로 나타내는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 이 일반식 (1a):
    Figure pat00064

    인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 이 일반식 (1b):
    Figure pat00065

    인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자 또는 에틸기인 화합물.
KR1020137020763A 2007-09-28 2008-09-25 2 고리성 γ-아미노산 유도체 KR101409079B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2007-255430 2007-09-28
JP2007255430 2007-09-28
PCT/JP2008/067223 WO2009041453A1 (ja) 2007-09-28 2008-09-25 二環性γ－アミノ酸誘導体

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107006640A Division KR101335784B1 (ko) 2007-09-28 2008-09-25 2 고리성 γ-아미노산 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130093181A true KR20130093181A (ko) 2013-08-21
KR101409079B1 KR101409079B1 (ko) 2014-06-18

Family

ID=40511336

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137020763A KR101409079B1 (ko) 2007-09-28 2008-09-25 2 고리성 γ-아미노산 유도체
KR1020107006640A KR101335784B1 (ko) 2007-09-28 2008-09-25 2 고리성 γ-아미노산 유도체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107006640A KR101335784B1 (ko) 2007-09-28 2008-09-25 2 고리성 γ-아미노산 유도체

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7947738B2 (ko)
EP (2) EP2657219B1 (ko)
JP (1) JP4479974B2 (ko)
KR (2) KR101409079B1 (ko)
CN (2) CN101878193B (ko)
AU (1) AU2008304933B2 (ko)
BR (2) BRPI0818193B8 (ko)
CA (1) CA2701110C (ko)
CO (1) CO6270314A2 (ko)
CY (1) CY1114836T1 (ko)
DK (1) DK2192109T3 (ko)
ES (2) ES2433890T3 (ko)
HK (2) HK1139381A1 (ko)
HR (1) HRP20130935T1 (ko)
IL (1) IL204621A (ko)
MX (1) MX2010003394A (ko)
MY (2) MY153910A (ko)
NZ (1) NZ584699A (ko)
PH (1) PH12013501663B1 (ko)
PL (1) PL2192109T3 (ko)
PT (1) PT2192109E (ko)
RU (1) RU2446148C2 (ko)
SI (1) SI2192109T1 (ko)
TW (2) TWI436762B (ko)
WO (1) WO2009041453A1 (ko)
ZA (1) ZA201002013B (ko)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008304933B2 (en) 2007-09-28 2011-02-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Bicyclic y-amino acid derivative
WO2010079668A1 (ja) * 2009-01-08 2010-07-15 第一三共株式会社 オレフィン化合物
JP5557292B2 (ja) * 2009-03-26 2014-07-23 第一三共株式会社 二環性γ−アミノ酸誘導体の製造方法
CA2838650C (en) * 2011-06-08 2016-07-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing bicyclic compound via iminium salt
WO2012169475A1 (ja) * 2011-06-08 2012-12-13 第一三共株式会社 クライゼン転位反応による二環性化合物の製造方法
WO2013089188A1 (ja) * 2011-12-15 2013-06-20 第一三共株式会社 不斉触媒を用いる二環性化合物の光学分割方法
WO2013089189A1 (ja) * 2011-12-16 2013-06-20 第一三共株式会社 ヒドロキシスルホン酸を経由する二環性化合物の光学分割方法
EP2813513B1 (en) * 2012-02-08 2019-07-03 Stella Pharma Corporation Method for producing cereulide and derivative thereof, intermediate for production of cereulide, and cereulide derivative
ES2624314T3 (es) * 2012-04-10 2017-07-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de resolución óptica para compuestos bicíclicos usando enzima
EP2826477B1 (en) * 2013-04-04 2017-05-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid composition of amino carboxylate salt
TWI635071B (zh) * 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
JP6491213B2 (ja) * 2013-12-18 2019-03-27 ノヴァッセイ エスエー 疼痛および他の障害の治療のためのガンマ−アミノ酪酸（ｇａｂａ）類似体
EP3272345B1 (en) 2015-03-19 2019-10-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation containing antioxidant agent
EP3437639A1 (en) 2015-03-19 2019-02-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation containing colorant
CN107848953B (zh) * 2015-12-25 2021-05-18 四川海思科制药有限公司 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN106928080B (zh) * 2015-12-31 2020-12-25 四川海思科制药有限公司 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN107848952B (zh) * 2015-12-31 2021-04-09 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2017183539A1 (ja) * 2016-04-18 2017-10-26 第一三共株式会社 メルドラム酸を用いる二環性化合物の製造方法
TW201806928A (zh) * 2016-07-01 2018-03-01 第一三共股份有限公司 胺基羧酸之酸加成鹽的結晶及其製造方法
JP7044754B2 (ja) * 2016-07-21 2022-03-30 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド Ｃｒｔｈ２阻害剤としてのインドール誘導体
PT3527552T (pt) * 2016-09-14 2023-02-28 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Derivado fundido tricíclico de -aminoácido, seu método de preparação, e sua utilização médica
JP7051332B2 (ja) * 2017-08-23 2022-04-11 キヤノン株式会社 有機化合物及び光電変換素子
WO2020011258A1 (zh) * 2018-07-12 2020-01-16 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物的盐的晶型及制备和应用
US20210186909A1 (en) * 2018-07-12 2021-06-24 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Composition of fused tricyclic gamma-amino acid derivatives and the preparation thereof
CN111971036A (zh) * 2018-07-30 2020-11-20 第一三共株式会社 含有稳定剂的固体药物制剂
WO2020029762A1 (zh) * 2018-08-09 2020-02-13 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体
WO2021043117A1 (zh) * 2019-09-03 2021-03-11 四川海思科制药有限公司 2-((1s,2s,3r,6s,8s)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸苯磺酸盐或其组合物杂质检测方法
CN110511141B (zh) * 2019-09-09 2022-04-29 上海凌凯医药科技有限公司 一种丙戊酰脲的合成方法
WO2021079887A1 (ja) 2019-10-25 2021-04-29 国立大学法人京都大学 タウオパチーの予防又は治療剤
CN110818582B (zh) * 2019-11-20 2023-06-09 合肥拓锐生物科技有限公司 一种gaba类似物及其盐，及其合成方法、应用、药物
CN111116345A (zh) * 2019-12-30 2020-05-08 上海华理生物医药股份有限公司 一种制备Mirogabalin的新方法
BR112023020381A2 (pt) 2021-05-12 2023-11-21 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina com substituintes cíclicos ligados por c como inibidores de cgas
CN114195661B (zh) * 2021-12-21 2023-12-22 苏州楚凯药业有限公司 一种苯磺酸米洛巴林的制备方法
CN116903468B (zh) * 2023-07-14 2024-01-26 山东新时代药业有限公司 一种米洛巴林中间体的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19547766A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
NZ503651A (en) 1997-10-27 2002-09-27 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
HN2000000224A (es) 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
NZ528151A (en) * 2001-04-19 2005-04-29 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids
GB2374595A (en) * 2001-04-19 2002-10-23 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids
US7465730B2 (en) 2002-07-11 2008-12-16 Merck & Co. Inc. Treatment of neuropathic pain with 6H-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds
GB0223072D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
US8168181B2 (en) 2006-02-13 2012-05-01 Alethia Biotherapeutics, Inc. Methods of impairing osteoclast differentiation using antibodies that bind siglec-15
AU2008304933B2 (en) 2007-09-28 2011-02-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Bicyclic y-amino acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CN101878193A (zh) 2010-11-03
EP2657219B1 (en) 2014-12-10
SI2192109T1 (sl) 2014-03-31
MY153910A (en) 2015-04-15
TWI526425B (zh) 2016-03-21
AU2008304933B2 (en) 2011-02-24
WO2009041453A1 (ja) 2009-04-02
ES2433890T3 (es) 2013-12-12
CA2701110C (en) 2013-01-08
NZ584699A (en) 2011-04-29
CN103483169A (zh) 2014-01-01
BRPI0818193A2 (pt) 2017-12-12
EP2192109B1 (en) 2013-09-04
MX2010003394A (es) 2010-04-09
HRP20130935T1 (hr) 2013-11-22
HK1139381A1 (en) 2010-09-17
IL204621A0 (en) 2010-11-30
KR101409079B1 (ko) 2014-06-18
RU2010116708A (ru) 2011-11-10
TWI436762B (zh) 2014-05-11
PH12013501663A1 (en) 2015-02-09
CO6270314A2 (es) 2011-04-20
BR122013020635A2 (pt) 2019-08-06
RU2446148C2 (ru) 2012-03-27
ZA201002013B (en) 2010-11-24
BRPI0818193B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0818193B1 (pt) 2020-11-10
CY1114836T1 (el) 2016-12-14
US7947738B2 (en) 2011-05-24
ES2531324T3 (es) 2015-03-13
AU2008304933A1 (en) 2009-04-02
JP4479974B2 (ja) 2010-06-09
CN101878193B (zh) 2014-07-09
US20100249229A1 (en) 2010-09-30
DK2192109T3 (da) 2013-12-16
EP2657219A1 (en) 2013-10-30
HK1190698A1 (en) 2014-07-11
TW200924743A (en) 2009-06-16
PH12013501663B1 (en) 2015-02-09
KR101335784B1 (ko) 2013-12-05
PL2192109T3 (pl) 2014-01-31
IL204621A (en) 2013-04-30
KR20100065342A (ko) 2010-06-16
PT2192109E (pt) 2013-12-09
EP2192109A1 (en) 2010-06-02
JPWO2009041453A1 (ja) 2011-01-27
TW201439053A (zh) 2014-10-16
EP2192109A4 (en) 2012-04-18
CA2701110A1 (en) 2009-04-02
MY172034A (en) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101409079B1 (ko) 2 고리성 γ-아미노산 유도체
JP2010241796A (ja) 二環性γ−アミノ酸誘導体含有医薬組成物
WO2006034093A2 (en) 3- (2-acylamino-1-hydroxyethyl)- morpholine derivatives and their use as bace inhibitors
KR20110133568A (ko) 2고리성 γ-아미노산 유도체의 제조 방법
EP3233843A1 (en) Isoxazole hydroxamic acid compounds as lpxc inhibitors
JP2007507504A (ja) フェニルピロリジンエーテル系タキキニン受容体拮抗薬
BR112020016784A2 (pt) Composto de di-hidropirimidinona ou di-hidropirimidinona condensado ao anel saturado e uso farmacêutico do mesmo
KR101486763B1 (ko) 시스테인 프로테아제 억제제로서의 디­플루오로 함유 화합물
JP5230847B2 (ja) ケイ素含有カルボン酸誘導体
JP5497732B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物
WO2009093463A1 (ja) 神経細胞死抑制剤
WO2010084797A1 (ja) 含ヘテロ原子化合物
JP2013245217A (ja) 含硫黄原子又は含酸素原子アミノ酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170522

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180530

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190530

Year of fee payment: 6