JPWO2009041453A1 - 二環性γ−アミノ酸誘導体 - Google Patents

二環性γ−アミノ酸誘導体 Download PDF

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Abstract

α2δリガンドとして優れた活性を有する二環性γ−アミノ酸誘導体を提供すること。一般式（Ｉ）：【化１】［式中、R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、水素原子等であり、R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基等である］で表される化合物。

Description

本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有し、電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して親和性がある化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。さらに本発明は、係る化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して高親和性結合を示す化合物は、例えば神経因性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。ここで、神経因性疼痛とは、神経組織の損傷などによって引き起こされる慢性疼痛であり、疼痛発作が激しいと患者はうつ状態になるなど、生活の質（Quality of Life）を著しく損なう疾患である。
現在、かかる神経因性疼痛の治療薬として数種類のα2δリガンドが知られており、α2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかんおよび神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１）。
しかし、例えばガバペンチンの場合、帯状疱疹後神経痛における患者の自己評価による治療有効率は約60％（例えば、非特許文献３参照）、プレガバリンの場合、有痛性の糖尿病性神経障害における患者の自己評価による治療有効率は約50％（例えば、非特許文献４参照）と報告されている。
その他の化合物としては、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されているが、これらの特許文献に開示されている主な化合物は、飽和炭化水素二環性化合物であり、本発明の化合物とは明らかに異なる。
国際公開第04/006836号パンフレット 国際公開第99/21824号パンフレット 国際公開第01/28978号パンフレット 国際公開第02/085839号パンフレット J Biol. Chem. 271(10):5768-5776, 1996 J Med. Chem. 41:1838-18445, 1998 Acta Nerurol. Scand. 101:359-371, 2000 Drugs 64(24):2813-2820, 2004
従来治療に使用されているα2δリガンドとして活性を有する化合物よりも、さらに治療効果を高める化合物を提供することは、その治療において大きな意義を持つと考えられる。
そこで、本発明は、α2δリガンドとして優れた活性を有する二環性γ−アミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩、痛み、中枢神経系障害などの障害に対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物、ならびに、製造中間体を提供することを目的とする。
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）：
〔式中、
R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−C6アルキル基であり、あるいは、R2およびR2’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明として、好適には、
（２）R1が水素原子である、前記（１）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（３）R2およびR2’が共に水素原子である、前記（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（４）R3が水素原子またはC1−C6アルキル基である、前記（１）−（３）いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（５）R3が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基である、前記（４）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（６）R3が水素原子またはエチル基である、前記（５）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（７）R4が水素原子である、前記（１）−（６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（８）R5が水素原子である、前記（１）−（７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（９）R6が水素原子である、前記（１）−（８）いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（１０）R7が水素原子である、前記（１）−（９）いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（１１）R8およびR8’が共に水素原子である、前記（１）−（１０）いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（１２）薬理学的に許容される塩が、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である前記（１）−（１１）いずれか１項に記載の化合物の薬理学的に許容される塩；
（１３）一般式（Ｉａ）：
〔式中、
R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−C6アルキル基であり、あるいは、R2およびR2’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（１４）一般式（Ｉｂ）：
〔式中、
R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−C6アルキル基であり、あるいは、R2およびR2’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（１５）一般式（ＩＩ）：
〔式中、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
（１６）以下からなる群から選択される化合物：
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
(±)-[(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-メチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
(±)-[(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
(±)-[(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-プロピルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
(±)-[(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-ブチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
[(1S,5R,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
[(1S,5R,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸 塩酸塩；
[(1S,5R,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸 ベンゼンスルホン酸塩；
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸 p-トルエンスルホン酸塩；
[(1R,5S,6S)-6-（アミノメチル）-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸 ベンゼンスルホン酸塩；および
[(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
（１７）前記（１）−（１６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物；
（１８）痛みを治療および／または予防するための、前記（１７）に記載の医薬組成物；
（１９）急性痛、慢性痛、軟組織または末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節または肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫または外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄または脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛または子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経または根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫または血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（または、糖尿病性末梢神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節または肋間神経痛、HIV関連神経痛、AIDS関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、線維筋痛症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん（特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）、全般性不安障害および下肢静止不能症候群からなる群から選択される疾患を治療および／または予防するための、前記（１７）に記載の医薬組成物；
（２０）糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療および／または予防するための、前記（１７）に記載の医薬組成物；
（２１）医薬組成物を製造するための、前記（１）−（１６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用；
（２２）医薬組成物が、痛みを治療および／または予防するための組成物である、前記（２１）に記載の使用；
（２３）糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療および／または予防するための組成物である、前記（２１）に記載の使用；
（２４）前記（１）−（１６）いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の薬理学的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、痛みを治療および／または予防するための方法；
（２５）痛みが糖尿病性神経障害から生ずる痛みである、前記（２４）に記載の方法；
（２６）哺乳動物がヒトである、前記（２４）または（２５）に記載の方法；ならびに、
（２７）一般式（ＩＩＩ）：
〔式中、
R1a、R2a、R2a’、R4a、R5a、R8aおよびR8a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−C6アルキル基であり、あるいは、R2aおよびR2a’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキル基を形成し、
R3aは、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
で表される化合物；
である。
本発明により、α2δリガンドとして優れた活性を有する二環性γ−アミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩、痛み、中枢神経系障害などの障害に対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物、ならびに、製造中間体を提供することができる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子という。
本明細書において、「C1−C6アルキル基」とは、炭素数１−６個の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基などがある。
本明細書において、「ハロゲン化C1−C6アルキル基」とは、前記「C1−C6アルキル基」に前記「ハロゲン原子」が置換した基をいい、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2-ブロモエチル基、2-クロロエチル基、2-フルオロエチル基、2-ヨードエチル基、3-クロロプロピル基、4-フルオロブチル基、6-ヨードヘキシル基などがある。
本明細書において、「ヒドロキシC1−C6アルキル基」とは、前記「C1−C6アルキル基」にヒドロキシル基が置換した基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、4-ヒドロキシブチル基、5-ヒドロキシペンチル基、6-ヒドロキシヘキシル基、1-ヒドロキシエチル基、1-ヒドロキシプロピル基などがある。
本明細書において、「スルファニルC1−C6アルキル基」とは、前記「C1−C6アルキル基」にスルファニル基が置換した基を示し、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基、2-メルカプトエチル基、メルカプトプロピル基、2-メルカプトプロピル基、3-メルカプトプロピル基などがある。
本明細書において、「C2−C6アルケニル基」とは、炭素数2−６個の直鎖状または分岐鎖状アルケニル基をいい、例えば、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチルアリル基、1-メチル-1-プロペニル基、1-メチルアリル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、3-メチル-1-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、3-メチル-3-ブテニル基、2-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-2-ブテニル基、2-メチル-3-ブテニル基、1-メチル-1-ブテニル基、1-メチル-2-ブテニル基、1-メチル-3-ブテニル基、1,1-ジメチルアリル基、1,2-ジメチル-1-プロペニル基、1,2-ジメチル-2-プロペニル基、1-エチル-1-プロペニル基、1-エチル-2-プロペニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、1,1-ジメチル-1-ブテニル基、1,1-ジメチル-2-ブテニル基、1,1-ジメチル-3-ブテニル基、3,3-ジメチル-1-ブテニル基、1-メチル-1-ペンテニル基、1-メチル-2-ペンテニル基、1-メチル-3-ペンテニル基、1-メチル-4-ペンテニル基、4-メチル-1-ペンテニル基、4-メチル-2-ペンテニル基、4-メチル-3-ペンテニル基などがある。
本明細書において、「C2−C6アルキニル基」とは、炭素数２−６個の直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基をいい、例えば、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、1-ペンチニル基、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、3-メチル-1-ブチニル基、2-メチル-3-ブチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、1-メチル-3-ブチニル基、1,1-ジメチル-2-プロピニル基、1-ヘキシニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、4-ヘキシニル基、5-ヘキシニル基などがある。
本明細書において、「C1−C6アルコキシ基」とは、前記「C1−C6アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、2-メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、4-メチルペントキシ基、3-メチルペントキシ基、2-メチルペントキシ基などがある。
本明細書において、「C1−C6アルキルスルファニル基」とは、前記「C1−C6アルキル基」が硫黄原子に結合した基をいい、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、sec-ブチルスルファニル基、tert-ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、イソペンチルスルファニル基、2-メチルブチルスルファニル基、ネオペンチルスルファニル基、1-エチルプロピルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基、イソヘキシルスルファニル基、4-メチルペンチルスルファニル基、3-メチルペンチルスルファニル基、2-メチルペンチルスルファニル基、1-メチルペンチルスルファニル基、3,3-ジメチルブチルスルファニル基、2,2-ジメチルブチルスルファニル基、1,1-ジメチルブチルスルファニル基、1,2-ジメチルブチルスルファニル基、1,3-ジメチルブチルスルファニル基、2,3-ジメチルブチルスルファニル基、2-エチルブチルスルファニル基などがある。
本明細書において、「C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基」とは、前記「C1−C6アルキル基」に前記「C1−C6アルコキシ基」が置換した基をいい、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、3-メトキシプロピル基、3-エトキシプロピル基、4-メトキシブチル基、5-メトキシペンチル基、6-メトキシヘキシル基などがある。
本明細書において、「C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基」とは、前記「C1−C6アルキル基」に前記「C1−C6アルキルスルファニル基」が置換した基をいい、例えば、メチルスルファニルメチル基、エチルスルファニルメチル基、プロピルスルファニルメチル基、イソプロピルスルファニルメチル基、ブチルスルファニルメチル基、イソブチルスルファニルメチル基、sec-ブチルスルファニルメチル基、tert-ブチルスルファニルメチル基、ペンチルスルファニルメチル基、イソペンチルスルファニルエチル基、2-メチルブチルスルファニルエチル基、ネオペンチルスルファニルエチル基、1-エチルプロピルスルファニルエチル基、ヘキシルスルファニルエチル基、イソヘキシルスルファニルエチル基、4-メチルペンチルスルファニルエチル基、3-メチルペンチルスルファニルエチル基、2-メチルペンチルスルファニルプロピル基、1-メチルペンチルスルファニルプロピル基、3,3-ジメチルブチルスルファニルプロピル基、2,2-ジメチルブチルスルファニルプロピル基、1,1-ジメチルブチルスルファニルプロピル基、1,2-ジメチルブチルスルファニルプロピル基、1,3-ジメチルブチルスルファニルプロピル基、2,3-ジメチルブチルスルファニルプロピル基、2-エチルブチルスルファニルプロピル基などがある。
本明細書において、「C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基」とは、前記「C1−C6アルキル基」に「C2−C7アシルチオ基」が置換した基をいい、「C2−C7アシルチオ基」とは、「C2−C7アシル基」が硫黄原子に結合した基をいい、「C2−C7アシル基」とは、前記「C1−C6アルキル基」がカルボニル基に結合した基をいう。
「C2−C7アシル基」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、sec-ブチリル基、tert-ブチリル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、2-メチルブチリル基、ネオペンタノイル基、1-エチルプロピオニル基、ヘキサノイル基、4-メチルペンタノイル基、3-メチルペンタノル基、2-メチルペンタノイル基、1-メチルペンタノイル基などがある。
「C2−C7アシルチオ基」としては、例えば、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基、ブチリルチオ基、イソブチリルチオ基、sec-ブチリルチオ基、tert-ブチリルチオ基、ペンタノイルチオ基、イソペンタノイルチオ基、2-メチルブチリルチオ基、ネオペンタノイルチオ基、1-エチルプロピオニルチオ基、ヘキサノイルチオ基、4-メチルペンタノイルチオ基、3-メチルペンタノルチオ基、2-メチルペンタノイルチオ基、1-メチルペンタノイルチオ基などがある。
「C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基」としては、例えば、アセチルチオメチル基、2-アセチルチオエチル基、3-アセチルチオプロピル基、4-アセチルチオブチル基、プロピオニルチオメチル基、2-プロピオニルチオエチル基、ブチリルチオメチル基などがある。
本明細書において、「C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基」とは、前記「C1−C6アルキル基」に「C2−C7アシルオキシ基」が置換した基をいい、「C2−C7アシルオキシ基」とは、前記「C2−C7アシル基」が酸素原子に結合した基をいう。
「C2−C7アシルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、sec-ブチリルオキシ基、tert-ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、イソペンタノイルオキシ基、2-メチルブチリルオキシ基、ネオペンタノイルオキシ基、1-エチルプロピオニルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、4-メチルペンタノイルオキシ基、3-メチルペンタノルオキシ基、2-メチルペンタノイルオキシ基、1-メチルペンタノイルオキシ基などがある。
「C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基」としては、例えば、アセチルオキシメチル基、2-アセチルオキシエチル基、3-アセチルオキシプロピル基、4-アセチルオキシブチル基、プロピオニルオキシメチル基、2-プロピオニルオキシエチル基、ブチリルオキシメチル基などがある。
本明細書において、「C3−C7シクロアルキル基」とは、炭素数３−７個の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基がある。
「薬理学的に許容される塩」とは、一般式（Ｉ）で表される化合物において、その構造中にアミノ基および／またはカルボキシル基を有する場合には酸または塩基とを反応させることにより塩を形成するので、その塩をいう。
アミノ基に基づく塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などがあり、好ましくは、無機酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、より好ましくは、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である。
カルボキシル基に基づく塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル)アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などがある。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）で表される化合物は、大気中に放置したり、または、再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されている。従って、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物であり、より好ましくは一般式（Ｉｂ）で表される化合物である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）におけるR1は、好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）におけるR2は、好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）におけるR2’は、好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）におけるR3は、好ましくは、水素原子またはC1−C6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり、さらにより好ましくは、水素原子またはエチル基である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）におけるR4は、好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）におけるR5は、好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）におけるR6は、好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）におけるR7は、好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）におけるR8は、好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）におけるR8’は、好ましくは、水素原子である。
一般式（ＩＩＩ）におけるR1aは、好ましくは、水素原子である。
一般式（ＩＩＩ）におけるR2aは、好ましくは、水素原子である。
一般式（ＩＩＩ）におけるR2a’は、好ましくは、水素原子である。
一般式（ＩＩＩ）におけるR3aは、好ましくは、水素原子またはC1−C6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり、さらにより好ましくは、水素原子またはエチル基である。
一般式（ＩＩＩ）におけるR4aは、好ましくは、水素原子である。
一般式（ＩＩＩ）におけるR5aは、好ましくは、水素原子である。
一般式（ＩＩＩ）におけるR8aは、好ましくは、水素原子である。
一般式（ＩＩＩ）におけるR8a’は、好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物があるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
以下の例示において、n-Prはn-プロピル基を示し、i-Prはイソプロピル基を示す。
表１の続き
上記例示化合物の中で、１、４、８、９または１０の化合物が好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R6およびR7が共に水素原子である化合物は、例えば、Ａ法（A-1工程、A-2工程、A-3工程、必要に応じA-4工程、およびA-5工程）、または、Ｄ法（A-1工程、D-1工程、D-2工程、必要に応じA-4工程、およびA-5工程）によって製造される。
一方、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、R6およびR7が共に水素原子以外の化合物は、例えば、上記A-5工程の後に、順に、A-6工程、A-7工程、必要に応じA-8工程、およびA-9工程を介して製造される。
[Ａ法およびＤ法]
[式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、前記の通りであり、P1はカルボキシル基の保護基を表し、P2およびP3はアミノ基の保護基を表す]
P1としては、一般的にカルボキシル基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヘキシル基、ブロモ-tert-ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、p-ニトロベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-tert-ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、イソブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、イソブチリルオキシメチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、ペンタノイルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、tert-ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、（2-メチルチオ）-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダニル基、3-フタリジル基などがある。
P2およびP3としては、一般的にアミノ基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ホルミル基、フェニルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などがある。
一般式（Ｉ）で表される化合物の上記製造方法における各種条件のうち、各工程における反応時間は、各工程で使用される原料化合物、副原料、触媒、試薬、溶媒などの種類によって異なるが、通常、1−48時間であり、好ましくは1−24時間である。一方、その他の条件については、工程ごとに以下に詳細に説明する。
［A-1工程］
A-1工程は、化合物（１）をアルケニル化反応によって化合物（２）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
使用される副原料としては、例えば、ホーナーエモンズ試薬；ジエチルホスホン酢酸エチルエステルなどのジアルキルホスホン酢酸アルキルエステル；リンイリド系試薬；エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランなどのホスホニウムイリドである。
使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機金属塩基類などであり、好ましくは無機塩基であり、より好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、必要に応じて、過剰な試薬を分解し反応を停止させ、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水などで洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿などの通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製される。
また、以後、通常各工程の反応終了後、各反応の目的化合物は、A-1工程の後処理と同様にして反応混合物から採取される。
［A-2工程］
A-2工程は化合物（２）から化合物（３）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒であり、好ましくはエーテル系溶媒またはニトリル系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
使用される副原料としては、例えば、ニトロメタンがある。
使用される試薬としては、A-1工程と同様の試薬があり、好ましくは有機塩基類または有機金属塩基類であり、より好ましくはジアザビシクロウンデセンまたはテトラアルキルアンモニウムハライドである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0−60℃である。
［A-3工程］
A-3工程は化合物（３）を還元して化合物（５）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、アルコール系、エステル系、エーテル系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒または水系溶媒であり、より好ましくはエタノールまたは水である。
使用される試薬としては、ラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化ニッケル、塩化すず、水素化ホウ素ナトリウム、鉄粉、すず、亜鉛、水素などがあり、好ましくは鉄粉またはすずである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは60−80℃である。
［D-1工程］
D-1工程は、化合物（２）から化合物（４）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒、アルコール系溶媒、水系溶媒などがあり、好ましくはアミド系溶媒であり、より好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。
使用される試薬としては、シアノ化剤；アルミニウムシアニド系試薬などの金属シアン化物などがあり、好ましくはシアノ化剤であり、より好ましくはナトリウムシアニドまたはカリウムシアニドである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは60−80℃である。
［D-2工程］
D-2工程は、化合物（４）を還元することにより化合物（５）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、D-1工程と同様の溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒またはエーテル系溶媒であり、より好ましくはメタノールまたはテトラヒドロフランである。
使用される触媒としては、遷移金属触媒があり、好ましくは塩化ニッケルまたは塩化コバルトである。
使用される試薬としては、ホウ素試薬があり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、触媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
［A-4工程］
必要に応じて、化合物（５）のアミノ基を保護する工程（A-4工程）を行って、化合物（６）としてもよい。
使用される溶媒としては、A-3工程と同様の溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒または水系溶媒であり、より好ましくはエタノールまたは水である。
使用される試薬としては、ジtert-ブチルジカーボネート、クロロ蟻酸エステル、酸ハライド、酸無水物、スルホニルクロリド、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機金属塩基類などがあり、好ましくはジtert-ブチルジカーボネート、無機塩基類または機塩基類であり、より好ましくはジtert-ブチルジカーボネート、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
［A-5工程］
A-5工程は、化合物（５）又は（６）から、保護基の脱保護により化合物（７）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-3工程と同様の溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒またはエステル系溶媒であり、より好ましくはジオキサンまたは酢酸エチルである。
使用される試薬としては、無機酸、無機塩基類または有機酸であり、より好ましくは塩酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸である。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
［A-6工程］
A-6工程は、化合物（７）のアミノ基を保護して化合物（８）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-3工程と同様の溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒または水系溶媒であり、より好ましくはエタノールまたは水である。
使用される試薬としては、A-4工程と同様の試薬があり、好ましくはジtert-ブチルジカーボネート、無機塩基類または機塩基類であり、より好ましくはジtert-ブチルジカーボネート、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
［A-7工程］
A-7工程は、化合物（８）をアルキル化することによって化合物（９）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒である。
使用される副原料としては、アルキルハライドがある。
使用される試薬としては、A-1工程と同様の試薬があり、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、-78℃−室温であり、好ましくは0℃−室温である。
［A-8工程］
必要に応じA-7工程の後、A-8工程を行ってもよい。A-8工程は、化合物（９）をアルキル化することによって化合物（１０）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒またはアミド系溶媒である。
使用される副原料としては、アルキルハライドがあり。
使用される試薬としては、A-1工程と同様の試薬があり、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、-78℃−室温であり、好ましくは0℃−室温である。
［A-9工程］
A-9工程は、化合物（９）から保護基の脱保護により一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-3工程と同様の溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒またはエステル系溶媒であり、より好ましくはジオキサンまたは酢酸エチルである。
使用される試薬としては、A-4工程と同様の試薬があり、好ましくは塩酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸である。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
上記製造方法における化合物（１）は、以下のＢ法、Ｃ法、Ｅ法などでも製造することができる。Ｂ法は、B-1工程、B-2工程、B-3工程およびB-4工程からなり、Ｃ法は、C-1工程、B-3工程およびB-4工程からなる。
[Ｂ法およびＣ法]
[式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’およびP1は、前記の通りである]
［B-1工程］
B-1工程は化合物（１１）から置換反応により化合物（１２）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒である。
使用される副原料としては、例えば、アリルハライド、クロチルハライドなどがあり、好ましくはアリルブロミドまたはクロチルクロリドである。
使用される試薬としては、A-1工程と同様の試薬があり、好ましくは水素化ナトリウムまたはブチルリチウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、-78℃−室温であり、好ましくは0℃−室温である。
［B-2工程］
B-2工程は、化合物（１２）から還元反応によって化合物（１３）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒、アルコール系溶媒、水系溶媒などがあり、好ましくはエーテル系溶媒、アルコール系溶媒、またはその混合溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフラン−メタノールである。
使用される試薬としては、ホウ素ヒドリド系試薬があり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
［C-1工程］
C-1工程は、化合物（１５）からカップリング反応により化合物（１３）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒、ホウ酸誘導体などがあり、好ましくはエーテル系溶媒またはホウ酸誘導体であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルエーテルまたはホウ酸トリメチルである。
使用される副原料としては、α-ハロゲノ酢酸アルキルがあり、好ましくはブロモ酢酸アルキルエステルであり、より好ましくはブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸tert-ブチルである。
使用される試薬としては、亜鉛がある。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは60−80℃である。
［B-3工程］
B-3工程は、化合物（１３）を加水分解することによって化合物（１４）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒、水系溶媒またはその混合溶媒であり、より好ましくはメタノール−水である。
使用される試薬としては、無機塩基類があり、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは0℃−室温である。
［B-4工程］
B-4工程は、化合物（１４）をアルカリ処理することによって、環化することにより化合物（１）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、酸、酸無水物などの溶媒があり、好ましくは酸または酸無水物であり、より好ましくは酢酸または無水酢酸である。
使用される試薬としては、アルカリ金属塩類があり、好ましくは酢酸カリウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−150℃であり、好ましくは室温−140℃である。
[Ｅ法]
[式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、前記の通りである]
［E-1工程］
E-1工程は、化合物（１６）から化合物（１７）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒、炭化水素系溶媒などがあり、好ましくは芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒であり、より好ましくはトルエンである。
使用される試薬としては、オキサリルクロリド、チオニルクロリドなどがあり、好ましくはオキサリルクロリドである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−150℃であり、好ましくは室温−120℃である。
［E-2工程］
E-2工程は、化合物（１７）から化合物（１）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、E-1工程と同様の溶媒があり、好ましくは芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒または炭化水素系溶媒であり、より好ましくはトルエンである。
使用される試薬としては、有機塩基があり、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−150℃であり、好ましくは室温−120℃である。
一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物と同様に製造され得る。
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物の光学異性体であり、上記Ａ法に下記Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法などを加えて製造される。
［Ｆ法］
Ｆ法は、上記Ａ法におけるA-2工程の後に、光学分割を行って化合物（３）の光学異性体（３ａ）および（３ｂ）を製造する方法である。光学異性体（３ａ）または（３ｂ）からA-3工程−A-5工程またはA-3工程−A-9工程を経て一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が製造される。
[Ｆ法]

[式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’およびP1は、前記の通りである]
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒などがあり、好ましくはヘキサン−イソプロパノールまたはヘキサン−エタノールである。
光学分割に使用されるカラムとしては、光学分割できるキラルカラムであれば特に限定されないが、好ましくはダイセル化学工業製のCHIRALPAK（登録商標）AD-HまたはCHIRALPAK（登録商標）ICである。
使用温度は、通常、0−40℃であり、好ましくは20−40℃である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、溶出液（溶剤）を留去することによって得られる。
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物は、化合物（１）を以下に示すように光学分割した後、上記Ａ法と同様の工程を行うことによって製造される。
Ｇ法は、上記Ａ法におけるA-1工程の前に、光学分割を行って化合物（１）の光学異性体（１ａ）および（１ｂ）を製造する方法である。光学異性体（１ａ）または（１ｂ）からA-1工程−A-5工程またはA-1工程−A-9工程を経て一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が製造される。
[Ｇ法]
[式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、前記の通りであり、P4は水酸基の保護基を表す]
P4としては、一般的に水酸基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチル基、ホルミル基、アセチル基、tert-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、2-プロペニルオキシカルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などがある。
［G-1工程］
G-1工程は、化合物（１）を還元することによって化合物（１８）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系溶媒などがあり、好ましくは芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒または炭化水素系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
使用される試薬としては、ホウ素試薬、アルミニウム試薬などがあり、好ましくはトリメトキシアルミニウムヒドリドである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、-78℃−室温であり、好ましくは-78−0℃である。
［G-2工程］
G-2工程はリパーゼなどの酵素を用い、化合物（１）の光学分割を行い化合物（１９ａ）または（１９ｂ）を得る方法である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系溶媒などがあり、好ましくは芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒または炭化水素系溶媒であり、より好ましくはヘキサンである。
使用される試薬としては、エステル系試薬があり、好ましくはビニルエステルであり、より好ましくは酢酸ビニルである。
使用される酵素としては、Candida Antarcticaリパーゼ、Pseudomonas fluorescensリパーゼ、Pseudomonas cepaciaリパーゼ、豚膵臓リパーゼ、豚肝臓エステラーゼ、Candida rugosaリパーゼなどがある。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬、酵素などの種類によって異なるが、通常、0−150℃であり、好ましくは室温−40℃である。
また、G-2工程は適当な不斉補助基を用いて、ジアスレレオマーに導き、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの適当な方法により分割することもでき、例えば、実験化学講座18．有機化合物の反応（II)上（1957年11月25日、発行者 丸善株式会社、編者 日本化学会）p.503-556などに記載の方法によって行うことができる。より具体的には、無水フタル酸などのカルボン酸系試薬と化合物（１８）とを反応させて、生じたカルボン酸誘導体（１９ａ）と（１９ｂ）の混合物からフェネチルアミン、キニン、シンコジン、メチルベンジルアミン、ナフチルエチルアミンなどを用いて再結晶化などで分割することができる。
［G-3工程］
G-3工程は、化合物（１９ａ）または（１９ｂ）の加水分解を行い、化合物（２０ａ）または（２０ｂ）を合成する方法である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系、アルコール系、水系、これらの混合溶媒などがあり、好ましくはエーテル系溶媒、アルコール系溶媒、水系溶媒またはこれらの混合溶媒系であり、より好ましくはメタノール、エタノールまたは水である。
使用される試薬としては、無機塩基があり、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−60℃であり、好ましくは0℃−室温である。
［G-4工程］
G-4工程は、化合物（２０ａ）または（２０ｂ）を酸化して化合物（１ａ）または（１ｂ）を合成する方法である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系溶媒などがあり、好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒であり、より好ましくはジクロロメタンである。
使用される試薬としては、酸クロリドがあり、好ましくはオキサリルクロリドである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、-78℃−室温であり、好ましくは-78−0℃である。
［Ｈ法］
Ｈ法は、上記Ａ法におけるA-1工程の前に、光学分割を行って化合物（１）の光学異性体である化合物（１ａ）または（１ｂ）を製造する方法である。化合物（１ａ）または（１ｂ）からA-1工程−A-5工程、または、A-1工程−A-9工程を経て一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物が製造される。
[Ｈ法]
［H-1工程］
H-1工程は、化合物（１）から化合物（２１）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系溶媒などがあり、好ましくは芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒または炭化水素系溶媒であり、より好ましくはベンゼンまたはトルエンである。
使用される試薬としては、エタンジオール、プロパンジオールなどがあり、好ましくはヒドロベンゾインである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、-78℃−還流条件であり、好ましくは60℃−還流条件である。
［H-2工程］
H-2工程は、化合物（２１）を光学分割し、化合物（２１ａ）または（２１ｂ）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、A-1工程と同様の溶媒、炭化水素系、アルコール系、炭化水素系とアルコール系の混合溶媒などがあり、好ましくはヘキサン−イソプロパノールまたはヘキサン−エタノールである。
光学分割に使用されるカラムとしては、上記Ｆ法と同様のカラムがある。
使用温度は、通常、0−40℃であり、好ましくは20−40℃である。
反応終了後、本反応の目的化合物は、溶出液（溶剤）を留去することによって得られる。
［H-3工程］
H-3工程は、化合物（２１ａ）または（２１ｂ）から化合物（１ａ）または（１ｂ）を合成する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系,ケトン系、水系溶媒などがあり、好ましくはケトン系溶媒、水系溶媒であり、より好ましくはアセトンまたは水である。
使用される試薬としては、塩酸、酢酸、硫酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの無機酸、有機酸など酸触媒がある。
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、0−100℃であり、好ましくは60−100℃である。
上記方法で得られる一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、α2δリガンドとして活性を示し、電位依存性カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対して親和性があり、痛み、中枢神経性障害、およびその他の障害の治療および／または予防に使用される医薬組成物の有効成分として有用である。
痛みとしては、例えば、急性痛、慢性痛、軟組織または末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節または肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫または外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄または脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛または子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経または根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫または血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（または、糖尿病性末梢神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節または肋間神経痛、HIV関連神経痛、AIDS関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、高脂血症に伴う腱痛、線維筋肉痛、線維筋痛症などある。
中枢神経性障害としては、例えば、失神発作、てんかん（特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）、窒息、一般的な無酸素症、低酸素症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、頭部外傷、大脳虚血、発作、大脳血管障害、神経心臓性失神、神経性失神、過敏性頸動脈洞、神経血管症候群、不整脈、気分障害（うつ病など）、処置抵抗性うつ病、季節性感情障害、小児うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、ホットフラッシュ、二極性障害、躁うつ病、行為障害、破壊的行動障害、ストレス関連身体的障害、不安障害、境界型人格障害、統合失調症、分裂感情障害、妄想性障害、簡易精神病性障害、共有精神病障害、基質誘導性精神病性障害、精神病に関連する不安、精神病性気分障害、統合失調症に関連する気分障害、精神遅滞に関連する行動障害、不眠症（原発性不眠、二次性不眠症、一過性不眠症など）、夢遊病、睡眠遮断、レム睡眠障害、睡眠時無呼吸、過眠症、錯眠、睡眠覚醒サイクル障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、全般性不安障害などがある。
その他の障害としては、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、成人型呼吸窮迫症候群、気管支痙攣、咳、百日咳、アレルギー、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、そう痒、血液透析に関連するそう痒、炎症性腸疾患、乾癬、骨関節炎、軟骨損傷、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、日焼け、過敏症障害、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、せん妄、痴呆、健忘症障害、自閉症、注意欠陥多動障害、ライター症候群、ダウン症候群、シェーグレン症候群、高血圧症、造血、術後性神経腫、良性前立腺肥大、歯周病、痔疾、肛門裂創、不妊、反射性交感神経性ジストロフィー、肝炎、血管拡張、線維形成性疾患、膠原病、狭心症、片頭痛、レイノー病、眼球乾燥症候群、結膜炎、春季カタル、増殖性硝子体網膜症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、広汎性発達障害、ヒト免疫不全ウイルス感染症、HIV脳症、解離性障害、摂食障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、慢性膵炎、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘導性膀胱炎、原発性運動障害、無動症、ジスキネジー、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、麻痺、錐体外路性運動障害、下肢静止不能症候群、乳房痛症候群、動揺病、紅斑性狼瘡、免疫不全、炎症性胃腸管障害、胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、嘔吐、乳癌、胃癌、胃リンパ腫、神経節細胞芽腫、小細胞癌などがある。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与される。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などがある。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って行われる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などがある。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って行われる。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、１日１−数回、成人（体重約６０Ｋｇとして）一人一回当たり、化合物換算量で1−2000mg、好ましくは10−600mgであり、非経口投与の場合には、１日１−数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.1−1000mg、好ましくは1−300mgである。
（実施例１）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１）
（１−ａ）（２Ｅ）−ヘプタ−２，６−ジエン酸
４−ペンテナール（４．４５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）およびマロン酸（６．４１ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）をピリジン（９．９ｍＬ）に溶解し、そこにピペリジン（１．９ｍＬ）を加えた後９０℃で５時間攪拌した。放冷後、２Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し、目的物を無色油状物質として得た（３ｍｍＨｇ、１１０−１１６℃、３．２７ｇ、５０％）。
（１−ｂ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｅ）−ヘプタ−２，６−ジエン酸（３．２７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６０ｍＬ）に塩化オキザリル（１０ｍＬ）を氷冷下で滴下した。２０分攪拌後、氷水浴をはずして徐々に室温まで昇温させた。５０分攪拌した後、反応液を加熱還流下で１時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、さらにトルエンを加えた後、再び溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、これをあらかじめ９０℃に加熱しておいたトリエチルアミン（９．１９ｇ、９１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に１時間かけて滴下し、滴下終了後さらに２時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、飽和食塩水、水で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を有機層と水層に分離した後、有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。このろ液をジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（２０ｍＬ）と水素化ナトリウム（＞６５％油性、９８６．７ｍｇ、２５．９ｍｍｏｌ）より予め調製した反応液に加え、１時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水、水を順次加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物を淡黄色油状物質として得た（１．７３ｇ、３２％、Ｅ／Ｚ体混合物）。
（１−ｃ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ，５Ｒ）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）をニトロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．３ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌した後、５０−６０℃で５時間加熱攪拌した。放冷後、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１．９８ｇ、８９％）。
（１−ｄ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル酢酸］ｔｅｒｔ−ブチル（１．９８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（２．０７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３９２．７ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間半攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的物を淡黄色固体として得た（１．９９ｇ、精製せずそのまま次反応に使用）。
（１−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取した。得られた粉末をジクロロメタンで洗浄後、減圧乾燥して目的物を白色粉末として得た（２１１．６ｍｇ、３５％）。
（実施例２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１、光学活性体）
（２−ａ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの分割
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５４ｇ、５７６ｍｍｏｌ）をダイセル化学工業製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（ｎ−ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃）で分割し、ピーク１（保持時間５．１ｍｉｎ）６５．５ｇ、ピーク２（保持時間６．５ｍｉｎ）６４．８ｇをそれぞれ得た。
（２−ｂ）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２、２０．７ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（３４．６９ｇ、６１９．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．０９ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下６時間半攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物と原料のほぼ１：１の混合物を得た（２０．１８ｇ、１Ｈ−ＮＭＲにより推定）。これを再度エタノール（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（４０．３６ｇ、７２０．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．１８ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を加え、途中、鉄粉末（３２．７３ｇ、５８４．５ｍｍｏｌ）を３回に分けて追加しながら加熱還流下、９時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１７．５３ｇ、９５％）。
（２−ｃ）（−）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）を加え室温で１時間半攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し白色粉末Ａを得た（６．８５ｇ）。ろ液は溶媒を減圧留去した後、再び４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し生じた粉末をろ取し、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し白色粉末Ｂを得た（２．４８ｇ）。この白色粉末Ｂを先に得られていた白色粉末Ａとあわせ、エタノールと酢酸エチルを用いて洗浄後、目的物を白色粉末として得た（７．３９ｇ、５５％）。
（実施例３）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１、光学活性体、実施例２と製法が異なる）
（３−ａ）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ピーク２、３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（１８．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．６ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴下、４時間攪拌した。原料のニトロ体が残存していたため鉄粉末（１８．８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて８０℃油浴下攪拌した。３時間後に鉄粉末（１８．８ｇ、０．３４ｍｍｍｏｌ）を加えて更に４時間８０℃油浴下攪拌した後、一夜放置した。鉄粉末（１８．８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えて８０℃油浴下２時間攪拌し、更に鉄粉末（１８．８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加したところ攪拌が困難となったため、反応を停止した。放冷後、不溶物をろ過して除去し、ろ液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３６．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６．９ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧留去した後、残水層から酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、目的物を無色油状物として得た（３０．８ｇ）。
（３−ｂ）（−）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６．９ｇ、０．２３ｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（５００ｍＬ）を加え室温で５時間攪拌した後、析出した粉末をろ取し、乾燥した。ｔｅｒｔ−ブチルエステルが一部脱離していなかった為、得られた粉末を４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（３００ｍＬ）に再度懸濁させ、室温で４時間攪拌した後、一夜放置した。析出している粉末を濾取、乾燥して目的物の塩酸塩を白色粉末として得た（４３．２ｇ）。得られた塩酸塩の塩化メチレン（８００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２７．７ｍＬ、０．１９８ｍｏｌ）を室温で滴下し、２時間攪拌した後、一夜静置した。再度生じた粉末をろ取し、メタノール−酢酸エチル混合溶媒で洗浄後、目的物を白色粉末として得た（２５．６ｇ）。
（実施例４）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１、光学活性体、実施例２と立体配置が異なる）
（４−ａ）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ピーク１、２１．６ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（４５．１ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．５９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下５時間半攪拌後、反応液に鉄粉末（９．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を追加し、更に加熱還流下２時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ過した。ろ液は有機溶媒を減圧留去した後、水層から酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去しアミノカラムクロマトグラフィーにて精製して、目的物を淡黄色油状物として得た（５．５ｇ）。
（４−ｂ）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．４ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した後、析出した粉末をろ取して目的物の塩酸塩を白色粉末として得た（１５．６ｇ）。得られた塩酸塩の塩化メチレン（３００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７２．８ｍｏｌ）を室温で滴下し、２時間攪拌した後、再度生じた粉末をろ取した。得られた粉末をエタノール−酢酸エチル混合溶媒で洗浄後、目的物を白色粉末として得た（８．４３ｇ）。
（実施例５）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 塩酸塩（例示化合物番号：１、実施例２の化合物の塩酸塩）
（５−ａ）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 塩酸塩
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（３２０．２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）に水（５ｍＬ）、４Ｎ塩酸 １，４−ジオキサン溶液（２２ｍＬ）を加え、室温で５分攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に１，４−ジオキサンを加え加熱後、室温まで放冷し生じた粉末をろ取した。得られた粉末を１，４−ジオキサンで洗浄後、乾燥し目的物を白色粉末として得た（３５０．０ｍｇ、９２％）。
（実施例６）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ベンゼンスルホン酸塩（例示化合物番号：１、実施例２の化合物のベンゼンスルホン酸塩）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（１５２．２ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（７．５ｍＬ）、水（２．６ｍＬ）に溶解させた後、ベンゼンスルホン酸一水和物（３０５．２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分攪拌した。溶媒を減圧留去し、さらに２−プロパノールで共沸脱水をした後、残渣を２−プロパノールで洗浄後、目的物を白色粉末として得た（２６０．４ｍｇ、５５％）。
（実施例７）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：４）
（７−ａ）４−メチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸メチル
３−オキソペンタン酸メチル（５．１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（＞６３％油性、１．６４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、そのまま１０分攪拌した。反応液にｎ−ブチルリチウム（１．６６Ｍヘキサン溶液、２５．９ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに氷冷下で１０分攪拌した後、臭化アリル（５．１８ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分攪拌した後、室温でさらに一晩攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸、飽和食塩水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま一時間半攪拌した。２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えて３０分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（５．７２ｇ、８５％、ジアステレオマーの混合物）。
（７−ｂ）４−メチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸
４−メチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸メチル（５．７２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解させ室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を黄色油状物質として得た（２．２１ｇ、４２％、ジアステレオマーの混合物）。
（７−ｃ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸（２．２１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１４ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３．２９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を１１０−１２０℃に加熱し３時間半攪拌した後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一時間攪拌した。飽和食塩水、トルエンを加え分液後、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。このろ液を、ジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下で水素化ナトリウム（＞６３％油性、５３３．３ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えて調製した反応液に加え、さらに１時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．２１ｇ、４０％、Ｅ／Ｚ体混合物）。
（７−ｄ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をニトロメタン（７ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で６時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１．１４ｇ、７４％）。
（７−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（８９２．８ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２１１．５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た（１０５．８ｍｇ、２８％）。
（実施例８）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：８）
（８−ａ）４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸エチル
３−オキソヘキサン酸エチル（７．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（＞６３％油性、２．０９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、そのまま１０分攪拌した。反応液にｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液、３４．８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに氷冷下で１０分攪拌した後、臭化アリル（４．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した後、室温でさらに４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ｎ−ペンタンで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えて３０分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．６４ｇ、３７％、ジアステレオマーの混合物）。
（８−ｂ）４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸
４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸エチル（３．６４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（１２０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．１４ｇ、＜１００％、ジアステレオマーの混合物）。
（８−ｃ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−エチル−３−ヒドロキシへプタ−６−エン酸（３．１３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（４．２７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間４０分攪拌した。反応液を加熱還流し３時間半攪拌した後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一晩攪拌した。飽和食塩水（５０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）を加え分液後、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。このろ液を、ジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下で水素化ナトリウム（＞６５％油性、７６１．９ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて調製した反応液に加え、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．３２ｇ、３１％、Ｅ／Ｚ体混合物）。
（８−ｄ）（（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をニトロメタン（７ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で７時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１．３９ｇ、８４％）。
（８−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（１．３２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４９．６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た（４２５．１ｍｇ、４３％）。
（実施例９）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−プロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：９）
（９−ａ）４−プロピル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸メチル
３−オキソへプタン酸メチル（７．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（＞６３％油性、２．０９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、そのまま２５分攪拌した。反応液にｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液、３４．８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに氷冷下で１時間攪拌した後、臭化アリル（４．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した後、室温でさらに一晩攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（３５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えて３０分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．２４ｇ、３３％、ジアステレオマーの混合物）。
（９−ｂ）４−プロピル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸
４−プロピル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸メチル（３．２４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（１６ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（２．７９ｇ、９２％、ジアステレオマーの混合物）。
（９−ｃ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−プロピル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−プロピル−３−ヒドロキシへプタ−６−エン酸（２．７９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１３ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３．５２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を１２０℃に加熱し３時間攪拌した後、反応液に氷水、ｎ−ペンタンを加えそのまま室温で一晩攪拌した。飽和食塩水を加えｎ−ペンタンで分液後、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、予めジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下で水素化ナトリウム（＞６５％油性、７６１．９ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて調製した反応液に加え、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．８１ｇ、４９％、Ｅ／Ｚ体混合物）。
（９−ｄ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−プロピル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−プロピル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をニトロメタン（７ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で８時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（２．２２ｇ、９５％）。
（９−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−プロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−プロピル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（１．３２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４９．６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た（４２５．１ｍｇ、４３％）。
（実施例１０）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１０）
（１０−ａ）４−アリル−３−ヒドロキシオクタン酸メチル
２−アリルヘキサナール（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４６， １９８０， ５２５０）（５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、トリメチルホウ酸（１５ｍＬ）に加え、激しく攪拌した。その後、反応容器を油浴につけ７０℃に上昇させ、２時間攪拌した。放冷後、グリセリン（２０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（ジアステレオ混合物）を無色油状物質として得た（６．８ｇ、９４％）。
（１０−ｂ）４−アリル−３−ヒドロキシオクタン酸
４−アリル−３−ヒドロキシオクタン酸メチル（６．８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解し、室温下、一晩攪拌した。反応溶液を濃縮後、水で希釈し、エーテル洗浄した。水溶液を塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を油状物質として得た（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）。精製せずに次の反応に用いた。
（１０−ｃ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アリル−３−ヒドロキシオクタン酸（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３０ｍＬ）の混合溶液を室温下、２時間、還流下、４時間攪拌した。反応液を氷中にあけ、一晩攪拌し、反応液をエーテルで抽出した。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このエーテル溶液をｔｅｒｔ−ブチル−ｐ，ｐ−ジメチルホスホノ酢酸メチル（７．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（３０ｍＬ）と水素化ナトリウム（＞６３％油性、１５００ｍｇ、＞３５ｍｍｏｌ）から予め調製した反応液に加え、１時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水、水を順次加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物を淡黄色油状物質として得た（４．３ｇ、５１％、Ｅ／Ｚ体混合物）。
（１０−ｄ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ブチル−６−ニトロメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を用いて、（１−ｃ）と同様にして、表記化合物（４．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を油状物質として得た。
（１０−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ブチル−６−ニトロメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を用いて（３−ａ）と同様にして、表記化合物（３．６３ｇ、６３％）を油状物質として得た。
（１０−ｆ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を用いて（３−ｂ）と同様にして、表記化合物（１．５ｇ、７０％）を白色粉末として得た。
（実施例１１）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１１）
（１１−ａ）２−イソプロピルペンタ−４−エナール
−７８℃に冷却したシュウ酸クロリド（１７．３０ｇ、１３６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９０ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１８．７０ｍＬ、２６３．３ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下添加した後、−７８℃で１５分撹拌した。次いで、２−イソプロピルペンタ−４−エン−１−オール（１１．３０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を３０分間で滴下添加し、−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（６２．４０ｇ、６１６．７ｍｍｏｌ）を５分間で滴下添加した後、室温で２時間撹拌した。２Ｎ塩酸（３２０ｍＬ）で中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、目的物を含む混合物として黄色油状物質を得た。これをさらなる精製を行うことなく、次反応に用いた。
（１１−ｂ）３−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘプタ−６−エン酸メチル
（１１−ａ）で得られた２−イソプロピルペンタ−４−エナールおよびブロモ酢酸メチル（１６．１８ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を調製し、約１／５量を、亜鉛粉末（６．９２ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチル（２５ｍＬ）懸濁液に添加した。８０℃に加温後、残りの溶液を３０分で添加した後、８０℃で２時間半撹拌した。放冷後、グリセリン（２５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、ジエチルエーテルを添加し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物を黄色油状物質として得た（１２．３０ｇ、７０％）。
（１１−ｃ）３−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘプタ−６−エン酸
３−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘプタ−６−エン酸メチル（１２．３０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１３２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（２００ｍＬ）を添加し、室温で１３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水とジエチルエーテルを加え、水層を２Ｎ塩酸で中和した。ジエチルエーテルを添加し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を褐色油状物質として得た（１１．１０ｇ、９７％）。
（１１−ｄ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−オン
３−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘプタ−６−エン酸（１１．１０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（６７ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１４．００ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、１２０℃で３時間半した。氷水で処理後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（６．６ｇ、７４％）。
（１１−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
水素化ナトリウム（０．６８ｇ、６３％、１８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃、２０分で滴下し、０℃で２０分撹拌した。この溶液に、（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−オン（２．２５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃、１５分で滴下し、室温で２時間撹拌した。水処理後ジエチルエーテルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（３．００ｇ、８１％）。
（１１−ｆ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．２０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（３．００ｇ、８０％）。
（１１−ｇ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（４．４７ｇ、８０．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アンモニウム（０．５４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下４時間半攪拌した。放冷後、セライトろ過により不溶物を除去した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。飽和重炭酸ソーダ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（２．５０ｇ、９２％）。
（１１−ｈ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−イソプロピルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（２５ｍＬ）に溶解し室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取した。得られた粉末をジクロロメタンで洗浄し、目的物を白色粉末として得た（１．０１ｇ、５１％）。
（実施例１２）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−イソブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１３）
（１２−ａ）２−イソブチルペンタ−４−エン−１−オール
２−イソブチル−４−ペンテン酸（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１５， １９９３， ８６６９）（１３ｇ、８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）混合液に氷冷下、滴下した。同温度で１時間攪拌後、水（３．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）、水（１０．２ｍＬ）を順次加え、一晩攪拌した。不溶物を除去し、ろ液を濃縮、目的物を油状物質として得た（４．９ｇ、４２％）。
（１２−ｂ）２−イソブチル−４−ペンテナール
塩化オキサリル（５．４５ｇ、４３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解、−７８℃に冷却後、ジメチルスルホキシド（６．１ｍＬ）を滴下した。引き続き、２−イソブチルペンタ−４−エン−１−オール（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で一時間攪拌した。トリエチルアミン（２４ｍＬ）を加え、室温に戻した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、目的物を油状物質として得た。精製せずに次の反応に用いた。
（１２−ｃ）３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−ペプテン酸メチル
２−イソブチル−４−ペンテナールを用いて、（１０−ａ）と同様にして、目的物（４．５ｇ、６１％）を油状物質（ジアステレオ混合物）として得た。
（１２−ｄ）３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−ペプテン酸
３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−ペプテン酸メチル（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を（１０−ｂ）と同様にして、目的物（４．３ｇ）を油状物質として得た。精製せずに次の反応に用いた。
（１２−ｅ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−［３−イソブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−ペプテン酸（４．３ｇ）を用いて、（１０−ｃ）と同様にして、目的物（３．７ｇ、６７％）を油状物質として得た（Ｅ／Ｚ体混合物）。
（１２−ｆ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−イソブチル−６−ニトロメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−［３−イソブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を用いて、（１０−ｃ）と同様にして、目的物（３．８ｇ、８４％）を油状物質として得た。
（１２−ｇ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−イソブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−イソブチル−６−ニトロメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用いて、（３−ａ）と同様にして、目的物（２．７ｇ、５４％）を油状物質として得た。
（１２−ｈ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−イソブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−イソブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を用いて（３−ｂ）と同様にして、表記化合物（１．０ｇ、６２％）を白色粉末として得た。
（実施例１３）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−ｓｅｃ−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１２）
（１３−ａ）２−ｓｅｃ−ブチルペンタ−４−エン酸エチル
アリル（ｓｅｃ−ブチル）マロン酸ジエチル（３０．９０ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（９．６７ｇ、２２８．１ｍｍｏｌ）と水（２．０５ｍＬ、１１３．９ｍｍｏｌ）を加え、１８５℃で６時間撹拌した。水で処理後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を褐色油状物質として得た。精製を行わず、次の反応に使用した。
（１３−ｂ）２−ｓｅｃ−ブチルペンタ−４−エン−１−オール
０℃に冷却した水素化リチウムアルミニウム（４．７９ｇ、１２６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、２−ｓｅｃ−ブチルペンタ−４−エン酸エチルのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を３０分間で滴下添加した後、０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。再度０℃に冷却し、酢酸エチル（５５．４ｍＬ）、水（４４．７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８３．１ｍＬ）、ふっ化ナトリウム（５３．０ｇ）を加え、１時間半撹拌した。セライトろ過により不溶物を除去した後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１２．２０ｇ、６９％）。
（１３−ｃ）２−ｓｅｃ−ブチルペンタ−４−エナール
−７８℃に冷却したシュウ酸クロリド（１６．９０ｇ、１３３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１８．２０ｍＬ、２５６．４ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下添加した後、−７８℃で２５分撹拌した。次いで、２−ｓｅｃ−ブチルペンタ−４−エン−１−オール（１２．２０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を３０分間で滴下添加し、−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（６０．８０ｇ、６００．８ｍｍｏｌ）を５分間で滴下添加した後、室温で２時間撹拌した。２Ｎ塩酸（３１０ｍＬ）で中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、目的物を含む混合物として黄色油状物質を得た。これをさらなる精製を行うことなく、次反応に用いた。
（１３−ｄ）３−ヒドロキシ−４−ｓｅｃ−ブチルヘプタ−６−エン酸メチル
２−ｓｅｃ−ブチルペンタ−４−エナール、ブロモ酢酸メチル（１５．７４ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を調製し、約１／５量を、亜鉛粉末（６．７３ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチル（２５ｍＬ）懸濁液に添加した。８０℃に加温後、残りの溶液を３０分で添加した後、８０℃で２時間半撹拌した。放冷後、グリセリン（２５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、ジエチルエーテルを添加し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物を黄色油状物質として得た（１４．４０ｇ、７８％）。
（１３−ｅ）３−ヒドロキシ−４−ｓｅｃ−ブチルヘプタ−６−エン酸
３−ヒドロキシ−４−ｓｅｃ−ブチルヘプタ−６−エン酸メチル（１４．４０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（２００ｍＬ）に溶解し、室温で１３時間半撹拌した。溶媒を減圧留去後、水とジエチルエーテルを加え、水層を２Ｎ塩酸で中和した。ジエチルエーテルを添加し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を黄色油状物質として得た（１２．７０ｇ：９４％）。
（１３−ｆ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−ｓｅｃ−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−オン
３−ヒドロキシ−４−ｓｅｃ−ブチルヘプタ−６−エン酸（１２．７０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（７１ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１４．９０ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、１２０℃で３時間半撹拌した。氷水で処理後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（６．７０ｇ、６４％）。
（１３−ｇ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−ｓｅｃ−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ／Ｚ体混合物）
水素化ナトリウム（０．６８ｇ、６３％、１８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃、２０分で滴下し、０℃で２０分撹拌した。この溶液に、（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−ｓｅｃ−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−オン（２．４８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃、１５分で滴下し、室温で２時間撹拌した。水処理後ジエチルエーテルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（３．１０ｇ、７８％）。
（１３−ｈ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−３−ｓｅｃ−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−ｓｅｃ−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．２０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（３．２８ｇ、８６％）。
（１３−ｉ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−ｓｅｃ−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−３−ｓｅｃ−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（４．４７ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アンモニウム（０．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下４時間半攪拌した。放冷後、セライトろ過により不溶物を除去した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。飽和重炭酸ソーダ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（２．２６ｇ、７５％）。
（１３−ｊ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−ｓｅｃ−ブチルブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−ｓｅｃ−ブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）に溶解し室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取した。得られた粉末をジクロロメタンで洗浄し、目的物を白色粉末として得た（０．９８ｇ、５４％）。
（実施例１４）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１５）
（１４−ａ）２−シクロペンチルペンタ−４−エン酸エチル
アリル（シクロペンチル）マロン酸ジエチル（１０．１０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（３．６０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）と水（０．７６ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加え、１８５℃で６時間撹拌した。水で処理後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を褐色油状物質として得た（６．１０ｇ、８４％）。
（１４−ｂ）２−シクロペンチルペンタ−４−エン−１−オール
０℃に冷却した水素化リチウムアルミニウム（１．２１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、２−シクロペンチルペンタ−４−エン酸エチル（６．１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を２０分間で滴下添加した後、０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。再度０℃に冷却し、酢酸エチル（１４．０ｍＬ）、水（１１．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２１．０ｍＬ）、フッ化ナトリウム（１３．４ｇ）を加え、１時間撹拌した。セライトろ過により不溶物を除去した後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（３．５０ｇ、５６％）
（１４−ｃ）２−シクロペンチルペンタ−４−エナール
−７８℃に冷却したシュウ酸クロリド（４．４７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（４．８２ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下添加した後、−７８℃で３０分撹拌した。次いで、２−シクロペンチルペンタ−４−エン−１−オール（３．５０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を１５分間で滴下添加し、−７８℃で４５分間撹拌した。トリエチルアミン（１６．１１ｇ、１５９．３ｍｍｏｌ）を５分間で滴下添加した後、室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１６０ｍＬ）で中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、目的物を含む混合物として黄色油状物質を得た。これを、さらなる精製を行うことなく、次反応に用いた。
（１４−ｄ）３−ヒドロキシ−４−シクロペンチルヘプタ−６−エン酸メチル
２−シクロペンチルペンタ−４−エナール（前項そのまま）、ブロモ酢酸メチル（４．２２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を調製し、約１／５量を、亜鉛粉末（１．８１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチル（１２ｍＬ）懸濁液に添加した。８０℃に加温後、残りの溶液を３０分で添加した後、８０℃で２時間半撹拌した。放冷後、グリセリン（６ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）、ジエチルエーテルを添加し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物を黄色油状物質として得た（４．００ｇ、７７％）。
（１４−ｅ）３−ヒドロキシ−４−シクロペンチルヘプタ−６−エン酸
３−ヒドロキシ−４−シクロペンチルヘプタ−６−エン酸メチル（４．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（５３ｍＬ）に溶解し、室温で１時間半撹拌した。溶媒を減圧留去後、水とジエチルエーテルを加え、水層を２Ｎ塩酸で中和した。ジエチルエーテルを添加し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を黄色油状物質として得た（４．００ｇ（残存溶媒含む））。
（１４−ｆ）３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−オン
３−ヒドロキシ−４−シクロペンチルヘプタ−６−エン酸（４．００ｇ、最大１７．７ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（４．１６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、１２０℃で３時間半した。氷水で処理後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（２．３０ｇ、７４％）。
（１４−ｇ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ／Ｚ体混合物）
水素化ナトリウム（０．５９ｇ、６３％、１５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃、１５分で滴下し、０℃で２５分撹拌した。この溶液に、３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−オン（２．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃、１０分で滴下し、室温で１６時間撹拌した。水処理後ジエチルエーテルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（３．３０ｇ、９２％）
（１４−ｈ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．２０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（３．５０ｇ、８７％）。
（１４−ｉ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（４．４７ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アンモニウム（０．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下４時間半攪拌した。放冷後、セライトろ過により不溶物を除去した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。飽和重炭酸ソーダ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（２．００ｇ、６７％）。
（１４−ｊ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−シクロペンチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）に溶解し室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取した。得られた粉末をジクロロメタンで洗浄し、目的物を白色粉末として得た（０．７０ｇ、４３％）。
（実施例１５）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−アリルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１４）
（１５−ａ）４−アリルヘプタ−２，６−ジエン酸
２−アリルペンタ−４−エン−酢酸エチル（２．２０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（０．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、そのまま１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後セライトろ過した。ろ液を飽和食塩水、酢酸エチルで希釈し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。−７８℃に冷却下、塩化オキザリル（１．６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）をジメチルスルホキシド（２．７ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。先に得られた残渣のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を反応液に加え、そのまま−７８℃で１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（７．１ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をピリジン（２．３ｍＬ）に溶解させ、マロン酸（１．５５ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．４３ｍＬ）を加え室温で一晩攪拌し、さらに加熱還流下、６時間攪拌した。放冷後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、ジメチルエーテルで洗浄した。水層を氷冷下、濃塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．４９ｇ、７８％）。
（１５−ｂ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−アリルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アリルヘプタ−２，６−ジエン酸（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）に溶解させ氷冷下、塩化オキザリル（７．０１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を加えそのまま１時間攪拌した。さらに室温で３０分、８０℃に加熱して１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にトルエンを加え再び溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。これを予め加熱還流させておいたトリエチルアミン（４．４１ｇ、４３．６８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に滴下し、さらに２時間半攪拌した。反応液を放冷した後、飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を分液後、有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。このろ液を予めジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下で水素化ナトリウム（＞６５％油性、４５７．１ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えて調製しておいた反応液に加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（０．６３ｇ、１６％、Ｅ／Ｚ体混合物）。
（１５−ｃ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−アリルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ、２ｍｍｏｌ）をニトロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で７時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（３６７．０ｍｇ、６０％）。
（１５−ｄ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３５．２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（６１１．０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５７．８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た（６８．５ｍｇ、２８％）。
（実施例１６）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−５−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：６）
（１６−ａ）２−メチル−３−オキソヘプタ−６−エン酸エチル
２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（１０ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（２．８３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン懸濁液に、氷冷攪拌下で滴下した。同浴下１５分間攪拌した後、ｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍヘキサン溶液、４５．３ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、更に３０分間攪拌した後にアリルブロミド（６．７３ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴をはずして２時間攪拌した後、反応液に希塩酸を注ぎ反応を停止させた。反応液は酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を淡黄色油状物として得た（７．６７ｇ）。
（１６−ｂ）３−ヒドロキシ−２−メチルヘプタ−６−エン酸 エチル
２−メチル−３−オキソヘプタ−６−エン酸エチル（１２．１ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下で水素化ホウ素ナトリウム（２．４８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。同浴下で３０分間、更に室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣は希塩酸に希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物として得た（６．１１ｇ）。
（１６−ｃ）３−ヒドロキシ−２−メチルヘプタ−６−エン酸
３−ヒドロキシ−２−メチルヘプタ−６−エン酸 エチル（６．１１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（１００ｍＬ）に溶解し、室温下２時間攪拌した後、一夜放置した。メタノールを減圧留去した残渣を水で希釈し塩化メチレンで洗浄後、希塩酸で中和した。水層から酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物を淡黄色油状物として得た（５．４６ｇ）。
（１６−ｄ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−５−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−オン
３−ヒドロキシ−２−メチルヘプタ−６−エン酸（５．４５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３０ｍＬ）の混合液を室温で１．５時間攪拌した後、加熱還流条件下で３時間攪拌した。反応液は一夜放置後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を淡黄色油状物として得た（８１０ｍｇ）。
（１６−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−５−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−オン（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）をジメチルホスホリル酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）と水素化ナトリウム（＞６３％油性、２４５ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）から予め調製した反応液に氷冷攪拌下で滴下した後、同浴下で１時間、更に室温で２時間攪拌した。反応液をクエン酸水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を無色油状物質として得た（３８９ｍｇ）。
（１６−ｆ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−シアノ−５−メチル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（８９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中、室温で混合し、２時間攪拌した後一夜放置した。更に１００℃油浴下で１０時間攪拌した後一夜放置した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物を無色油状物として得た（１２８ｍｇ）。このとき、副生成物として（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−シアノ−５−メチル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（４５ｍｇ）。
（１６−ｇ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−シアノ−５−メチル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、室温攪拌下で水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液は酢酸エチルおよび飽和重曹水で希釈し、不溶物をろ過して除いた後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１２３ｍｇ）。
（１６−ｈ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−５−メチル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で滴下、２時間攪拌した。生じた粉末をろ取、乾燥して目的物を白色固体として得た（２２ｍｇ）。
（実施例１７）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−２−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：３）
（１７−ａ）５−メチル−３−ヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル
（１０−ａ）と同様に３−メチル−４−ペンテナール（５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を用いて、表記化合物を油状物質として得た（３．４ｇ、３３％）。
（１７−ｂ）５−メチル−３−ヒドロキシ−６−ヘプテン酸
（１０−ｂ）と同様に５−メチル−３−ヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（３．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を用いて、表記化合物を油状物質として得た（２．２３ｇ、７４％）。精製せずに次の反応に用いた。
（１７−ｃ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−［２−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１０−ｃ）と同様に５−メチル−３−ヒドロキシ−６−ヘプテン酸（２．２３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を用いて、表記化合物（ｍａｊｏｒ：ｍｉｎｏｒ＝３：１、Ｅ／Ｚ混合物）を油状物質として得た（１．９ｇ、６１％）。
（１７−ｄ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−ニトロメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−［２−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を用いて、（１−ｃ）と同様にして、表記化合物（１．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）を油状物質として得た。
（１７−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−ニトロメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を用いて（３−ａ）と同様にして、表記化合物（２．３ｇ、９９％）を油状物質として得た。
（１７−ｆ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−２−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を用いて（３−ｂ）と同様にして、表記化合物（ｍａｊｏｒ：ｍｉｎｏｒ＝３：１、０．６８ｇ、５２％）を白色粉末として得た。
（実施例１８）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１６）
（１８−ａ）３−ヒドロキシ−４−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ヘプタ−６−エン酸エチル
２−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ペンタ−４−エナール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００１， １２， ３２２３）（１．９８ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８０ｍＬ）に、−７８℃攪拌下、四塩化チタン（０．９７ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）および［（１−エトキシビニル）オキシ］（トリメチル）シラン（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００３，１２５，５６４４）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を加え、そのままの温度で１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物を油状物質として得た（１．３１ｇ、４８％）。
（１８−ｂ）３−ヒドロキシ−４−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ヘプタ−６−エン酸
（７−ｂ）と同様にして３−ヒドロキシ−４−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ヘプタ−６−エン酸エチル（１．３１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（１．２０ｇ、＞９９％）。
（１８−ｃ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（７−ｃ）と同様にして、３−ヒドロキシ−４−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ヘプタ−６−エン酸（１．２０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（１．００ｇ、６９％）。
（１８−ｄ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１−ｃ）と同様にして、（±）−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（１．０２ｇ、８７％）。
（１８−ｅ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−ａ）と同様にして、（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（１．１９ｇ、＞９９％）。
（１８−ｆ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２５ｍＬ）に、０℃攪拌下、水（１．４ｍＬ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（８３１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。そのまま０℃で１時間、さらに室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物を油状物質として得た（５７１ｍｇ、６４％）。
（１８−ｇ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（３−ｂ）と同様にして、（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から目的物を白色固体として得た（８５．２ｍｇ、４５％）。
（実施例１９）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１７）
（１９−ａ）（２Ｅ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘプタ−２，６−ジエン酸メチル
オキサリルクロリド（２．８４ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７０ｍＬ）に、−７８℃攪拌下、ジメチルスルホキシド（４．７１ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で５分攪拌した後、２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ペンタ−４−エン−１−オール（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ １９９１， ２０７３）（５．１０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）を加えた。そのままの温度で１５分攪拌した後、トリエチルアミン（１２．３ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して攪拌した。０．１Ｍ塩酸を加えて分液し、有機層を０．１Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１１．１ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて４時間、さらに６０℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、セライトろ過、再度減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物を油状物質として得た（５．６９ｇ、９１％）。
（１９−ｂ）（２Ｅ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘプタ−２，６−ジエン酸
（２Ｅ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘプタ−２，６−ジエン酸メチル（５．６９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：１、１００ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．５２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。水層に１０％塩酸を加えて酸性にし、再度塩化メチレンで抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物を油状物質として得た（３．１１ｇ、５７％）。
（１９−ｃ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１−ｂ）と同様にして、（２Ｅ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘプタ−２，６−ジエン酸（３．１１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（２．０３ｇ、５０％）。
（１９−ｄ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、８．６９ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物を油状物質として得た（１．２９ｇ、９４％）。
（１９−ｅ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（メトキシメチル）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６．０ｍＬ）に、ヨウ化メチル（２．０３ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（１．６２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０時間攪拌した。セライトろ過、減圧濃縮した後、残渣をニトロメタン（４．５ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．７０ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間攪拌した。反応液に飽和りん酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和りん酸二水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物を油状物質として得た（３６８ｍｇ、５１％）。
（１９−ｆ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−ａ）と同様にして、（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（メトキシメチル）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（４５０ｍｇ、＞９９％）。
（１９−ｇ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（１−ｅ）と同様にして、（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から目的物を白色固体として得た（１４３ｍｇ、５３％）。
（実施例２０）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３，４−ジメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（例示化合物番号：１９のｐ−トルエンスルホン酸塩）
（２０−ａ）３−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−６−ペプテン酸メチル
３−メチル−５−ヘキセン−２−オン（１７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を用いて（１０−ａ）と同様にして、目的物（１１．７ｇ、６０％）を油状物質（ジアステレオ混合物）として得た。
（２０−ｂ）３−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−６−ペプテン酸
３−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−６−ペプテン酸メチル（１１．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）を（１０−ｂ）と同様にして、目的物（１０．１ｇ）を油状物質として得た。精製せずに次の反応に用いた。
（２０−ｃ）（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−［３，４−ジメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−６−ペプテン酸（１０．１ｇ）を用いて、（１０−ｃ）と同様にして、目的物（４．２ｇ、３３％）を油状物質として得た（ＥＺ体混合物）。
（２０−ｄ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４−ジメチル−６−ニトロメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−［３，４−ジメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を用いて、（１−ｃ）と同様にして、目的物（４．５ｇ、８５％）を油状物質として得た。
（２０−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３，４−ジメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４−ジメチル−６−ニトロメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を用いて、（３−ａ）と同様にして、目的物（５．６ｇ、９９％）を油状物質として得た。
（２０−ｆ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３，４−ジメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３，４−ジメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）、チオアニソール（３．８ｍＬ）に懸濁し、８０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、生じた油状物質を酢酸エチル、ヘキサンで処理することにより、表記化合物（２．３ｇ、５５％）を白色粉末として得た。
（実施例２１）［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：８、実施例８の光学活性体）
（２１−ａ）（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの分割
（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｇ、７７８ｍｍｏｌ）をダイセル化学工業Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（Ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃）で分割し、ピーク１（保持時間５．２ｍｉｎ）１１５ｇ、ピーク２（保持時間６．３ｍｉｎ）９３．７ｇをそれぞれ得た。
（２１−ｂ）（［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１、７．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）および水（２１ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（１３．２７ｇ、２３７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６２８．１ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下５時間半攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物質を得た（７．０２ｇ）。これをジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質として得た（８．８２ｇ、＜１００％）。
（２１−ｃ）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．８２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタンに溶解させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し白色粉末４．０２ｇを得た。これをエタノールと酢酸エチルで洗浄後、標記目的化合物を白色粉末として得た（２．１４ｇ、４３％）。
（実施例２２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（例示化合物番号：８、実施例２１のｐ−トルエンスルホン酸塩）
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５２．２３ｇ、３９１．６ｍｍｏｌ）をベンゼン（１．２Ｌ）に溶解させた後、チオアニソール（１４５．５７ｇ、１１７３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（８９．３９ｇ）を加えて還流下、２時間攪拌した。一晩室温で静置し、生じた粉末をろ取した。得られた粉末を酢酸エチルで洗浄後、乾燥し目的物を白色粉末として得た（８８．２９ｇ、５９％）。
（実施例２３）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：８、実施例２１の光学異性体）
（２３−ａ）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２、６．９０ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（６．５２ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．２５ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間半攪拌した。放冷後、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．３０ｇ、７０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてろ液を塩基性（ｐＨ＞９）にし、室温下、２時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（８．５１ｇ、９９％）。
（２３−ｂ）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５４ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）に溶解し室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取した。得られた粉末をジクロロメタンで洗浄後、イソプロパノール−酢酸エチルで洗浄後、目的物を白色粉末として得た（２．７ｇ、５５％）。
（実施例２４）（±）−｛（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−［（メチルチオ）メチル］ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル｝酢酸（例示化合物番号：１８）
（２４−ａ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１−ｃ）と同様にして、（１９−ｄ）で製造した（±）−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た。
（２４−ｂ）（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（メチルチオ）メチル］−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（８．０ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１．８５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（０．７８ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（クロロメチル）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃攪拌下、ナトリウムチオメトキシド（５７０ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して分液し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物を油状物質として得た（６３２ｍｇ、７１％）。
（２４−ｃ）（±）−｛（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−［（メチルチオ）メチル］ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−ａ）と同様にして、（±）−［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（メチルチオ）メチル］−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（７５５ｍｇ、９８％）。
（２４−ｄ）（±）−｛（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−［（メチルチオ）メチル］ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル｝酢酸
（１−ｅ）と同様にして、（±）−｛（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−［（メチルチオ）メチル］ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）から目的物を白色固体として得た（３４２ｍｇ、７５％）。
（実施例２５）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：４、実施例７の光学活性体）
（２５−ａ）（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの分割
（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ）をダイセル化学工業Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（Ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃）で分割し、ピーク１（保持時間６．１ｍｉｎ）５．５ｇ、ピーク２（保持時間７．７ｍｉｎ）５．２ｇをそれぞれ得た。
（２５−ｂ）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−メチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１、５．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解し、ラネーニッケル１．２ｇを加えた。攪拌か、ヒドラジン一水和物（３．９ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。触媒をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．５３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温下、２時間攪拌した。反応液を濃縮、残渣を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（１００ｇ）で精製し、目的物を油状物質として得た（６．８ｇ、９９％）。
（２５−ｃ）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ベンゼンスルホン酸
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸一水和物（３．７９ｇ、２１ｍｍｏｌ）をベンゼン（４０ｍＬ）に加え、２時間、過熱攪拌した。生じた固体をろ過することにより目的物を白色固体として得た（５．６ｇ、８１％）。
（２５−ｄ）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ベンゼンスルホン酸（５．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（４．４ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下、一時間攪拌した。生じた固体をろ取し、イソプロパノールで洗浄し、目的物を白色固体として得た（２．４ｇ、７７％）。
（実施例２６）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：４、実施例７の光学活性体、実施例２５と製法が異なる）
（２６−ａ）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２、５．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解し、ラネーニッケル１．２ｇを加えた。攪拌か、ヒドラジン一水和物（３．７ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。触媒をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．９９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温下、２時間攪拌した。反応液を濃縮、残渣を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（１００ｇ）で精製し、目的物を油状物質として得た（６．４ｇ、９９％）。
（２６−ｂ）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ベンゼンスルホン酸
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸一水和物（３．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）をベンゼン（４０ｍＬ）に加え、２時間、過熱攪拌した。生じた固体をろ過することにより目的物を白色固体として得た（５．８ｇ、９０％）。
（２６−ｃ）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ベンゼンスルホン酸（５．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（４．６ｍｌ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下、一時間攪拌した。生じた固体をろ取し、イソプロパノールで洗浄し、目的物を白色固体として得た（２．０ｇ、６３％）。
（実施例２７）（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３，４−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：１９、実施例２０の塩フリー体）
（２７−ａ）３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−ヘプテン酸 メチル
３−メチル−５−ヘキセン−２−オン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９，１９９１，１３９９）（１７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（２４．４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、還流しているテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）（亜鉛（１０．４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、トリメチルホウ酸（３０ｍＬ））溶液に滴下した。３時間還流後、室温に冷却し、グリセリン（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニア水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで二回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（２００ｇ）で精製し、目的物を油状物質として得た（１１．７ｇ、６０％）。
（２７−ｂ）３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−ヘプテン酸
３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−ヘプテン酸 メチル（１１．７ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を２Ｎ 水酸化カリウム メタノール溶液（４４ｍＬ）に溶解し、室温下、一晩攪拌した。反応液を濃縮後、水（３０ｍＬ）に溶解し、エーテルで洗浄した。水層を塩酸水で酸性（＜ｐＨ＝２）にし、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮し、目的物を油状物質として得た（１０．１ｇ，９３％）。精製せずに次の反応に用いた。
（２７−ｃ）（±）−（１Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジメチル−［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−ヘプテン酸（１０．１ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、室温下３０分、加熱還流３時間、攪拌した。反応液を氷浴に明け、エーテルーペンタンで３回抽出した。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄後、濃縮し、油状物質を得た。その油状物質をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）（水素化ナトリウム２．１７ｇ（５４．３ｍｍｏｌ）、ジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｇ、５４．３ｍｍｏｌ））溶液に滴下した。反応液を飽和塩化アンモニア水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（２００ｇ）で精製し、目的物を油状物質として得た（４．２ｇ、３３％）。
（２７−ｄ）（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４−ジメチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）− （１Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジメチル−［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、室温下、一晩攪拌した。飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（４．５ｇ、８５％）。
（２７−ｅ） ［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３，４−ジメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４−ジメチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を用い、（３−ａ）と同様にして目的物を油状物質としてえた（５．５ｇ、９９％）。
（２７−ｆ）（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３，４−ジメチル−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３，４−ジメチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、 ４．６５ｍｍｏｌ）を用いて、（３−ｂ）と同様にして目的物を白色個体として得た（４４０ｍｇ、４５％）。
（実施例２８） （±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−（２−フルオロエチル）−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：３０）
（２８−ａ）（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸 エチルエステル
３−アリル−テトラヒドロフラン−２−オール（１８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、エトキシカルボニルトリフェニルホスホラン（３５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を油状物質として得た（１５．８ｇ， ６１．１％）。
（２８−ｂ）（Ｅ）−４−（２−フルオロエチル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸 エチルエステル
（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸 エチルエステル（５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＤＡＳＴ（４．８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加え、一時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（２００ｇ）で精製し、目的物を油状物質として得た（２．２ｇ、４４％）。
（２８−ｃ） （±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（２−フルオロエチル）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｅ）−４−（２−フルオロエチル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸 エチルエステル（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を用いて（４３４２−ｂ， −ｃ−， −ｄ）と同様にして、目的物を得た（８７０ｍｇ、２３％）。
（２８−ｄ） ［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−（２−フルオロエチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（２−フルオロエチル）−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を用いて （３−ａ）と同様にして目的物を油状物質として得た（７００ｍｇ、６５．８％）。
（２８−ｅ）（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−（２−フルオロエチル）−ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−（２−フルオロエチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を用いて、（３−ｂ）と同様にして目的物を白色個体として得た（３３０ｍｇ、７９％）。
（実施例２９）（±）−［（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−メチルビシクロ［３．２．０］へプト−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：５）
（２９−ａ）３−ヒドロキシ−３−メチルヘプタ−６−エン酸
ヘキサ−５−エン−２−オン（５．２９ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にほう酸トリメチル（１５ｍＬ）、亜鉛粉末（予め希塩酸で洗浄し乾燥して使用、４．２４ｇ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．９１ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を順次加え、オイルバスで３０分間３０℃に加温した後、室温に戻し３時間攪拌した。グリセロール、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え、有機層を水層を分離後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に２Ｎ 水酸化カリウムメタノール溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層を氷冷下にて濃塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して目的物を淡黄色油状物質として得た（５．２４ｇ、７５％）。
（２９−ｂ）（±）−（１Ｓ、５Ｒ）−４−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−オン
３−ヒドロキシ−３−メチルヘプタ−６−エン酸（５．２４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１２．５２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を加熱還流し４時間攪拌した後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル、飽和食塩水を加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで生成し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．１０ｇ、１７％、ジアステレオマー混合物）。
（２９−ｃ）（±）−（１Ｓ、５Ｒ）−４−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ、５Ｒ）−４−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−オン（１．１０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、予めジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下で水素化ナトリウム（＞６５％油性、３４２．８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えて調整した反応液に加え、さらに２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．５９ｇ、８０％、Ｅ，Ｚ体混合物）。
（２９−ｄ）（±）−［（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−４−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ、５Ｒ）−４−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５９ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（８−ｄ）と同様にして、目的物を無色油状物質として得た（２．０２ｇ、＜１００％）。
（２９−ｅ）（±）−［（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−４−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例（８−ｅ）と同様にして目的物を白色粉末として得た（１２５．１ｍｇ、２０％）。
（実施例３０）［（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（例示化合物番号：２０）
［（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）及び水（２１ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（１３．２７ｇ、２３７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６２８．１ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下５時間半攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的物を淡黄色油状物質として得た（７．０２ｇ、＜１００％）。
（実施例３１）［（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ベンゼンスルホン酸塩（例示化合物番号：８、光学活性体のベンゼンスルホン酸塩）
（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸（４．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をベンゼンスルホン酸１水和物の１モル水溶液（２２．７ｍＬ）に加熱溶解させた後、室温まで放冷し生じた固体を濾取した。固体を水（１５ｍＬ）で洗浄した後、真空ポンプで乾燥し目的物を無色固体として得た（６．４５ｇ、７７％）。
（実施例３２）（±）−｛（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（アミノメチル）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロブタン］−３−エン−６−イル｝酢酸（例示化合物番号：３９）
（３２−ａ）シクロブチリデン酢酸メチル
ホスホノ酢酸トリメチル（１８．２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）に水素化ナトリウム（油性、＞６５％、３．６２ｇ、９５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え１時間攪拌した。反応液にシクロブタノン（５．００ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し１時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１８．９４ｇ、＜１００％）。
（３２−ｂ）シクロブチリデンエタノール
シクロブチリデン酢酸メチル（１８．９２ｇ、＜７１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（１．８９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、そのまま２時間半攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、さらに室温で１時間攪拌後、セライトろ過した。残渣を酢酸エチル、飽和食塩水で洗浄し、濾液を併せて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（２２．１４ｇ、＜８４％）。
（３２−ｃ）（１−ビニルシクロブチル）エタノール
シクロブチリデンエタノール（２２．１４ｇ、＜６０ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリエチル（２５ｍＬ）に溶解させ、フェノール（１．０２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１日間攪拌した。放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に２Ｎ 水酸化カリウムメタノール溶液（８０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を氷冷下、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解させた後、水素化リチウムアルミニウム（９４８．８ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。室温に戻した後、加熱還流下、７時間攪拌した。氷冷下、メタノール（１．５ｍＬ）、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、さらに室温で１時間攪拌後、セライトろ過した。残渣をジクロロメタン、飽和食塩水で洗浄し、濾液を併せて分液した。有機層を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物を無色油状物質として得た（１．９４ｇ、２５％）。
（３２−ｄ）３−ヒドロキシ−４−（１−ビニルシクロブチル）ブタン酸メチル
塩化オキザリル（１．８８ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）を−７８度に冷却し、ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を滴下した。−７８度で１０分攪拌後、（１−ビニルシクロブチル）エタノール（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、さらに−７８度で３時間攪拌した。トリエチルアミン（８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで戻した後、１時間攪拌した。１Ｎ 塩酸と飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルホウ素（６．２ｍＬ）と亜鉛粉末（４．４６ｇ）を加えた後、ブロモ酢酸メチル（４．２ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分攪拌した後、反応液を４０度に加温し２０分攪拌した。さらに室温に戻し１時間攪拌した後、グリセロールと水、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１．２２ｇ、４０％）。
（３２−ｅ）３−ヒドロキシ−４−（１−ビニルシクロブチル）ブタン酸
３−ヒドロキシ−４−（１−ビニルシクロブチル）ブタン酸メチル（１．２２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を用い実施例（８−ｂ）と同様にして、目的物を無色油状物質として得た。（１．１６ｇ、＜１００％）。
（３２−ｆ）（±）−（１Ｓ、５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロブタン］−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシ−４−（１−ビニルシクロブチル）ブタン酸（１．１６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）、無水酢酸（１．５ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（６６４．９ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を加え１４０℃で４時間攪拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加え２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、予めジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）と水素化ナトリウム（６３％油性、３４２．９ｍｇ、９ｍｍｏｌ）より調整した反応液に加えた。室温で１時間攪拌したのち、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．０７ｇ、７０％、Ｅ，Ｚ体混合物）。
（３２−ｇ）（±）−｛（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（ニトロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロブタン］−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ、５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロブタン］−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをニトロメタン（８ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９７ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で５時間半加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．０８ｇ、８１％）。
（３２−ｈ）（±）−｛（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（アミノメチル）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロブタン］−３−エン−６−イル｝酢酸
（±）−｛（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（ニトロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロブタン］−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（０．９９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９３．３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ 塩酸 酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た（４３９．２ｍｇ、５７％）。
（実施例３３）（±）−｛（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（アミノメチル）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロペンタ］−３−エン−６−イル｝酢酸
（３３−ａ）シクロペンチリデン酢酸メチル
シクロペンタノン（８．４２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（３２−ａ）と同様にして、目的物を淡黄色油状物質として得た（１４．３１ｇ、＜１００％）。
（３３−ｂ）シクロペンチリデンエタノール
シクロペンチリデン酢酸メチル（７．１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例（３２−ｂ）と同様にして、目的物を淡黄色油状物質として得た（８．９０ｇ、酢酸エチル含む）。
（３３−ｃ）（１−ビニルシクロペンチル）エタノール
シクロペンチリデンエタノール（８．９０ｇ、＜５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例（３２−ｃ）と同様にして目的物を無色油状物質として得た。（０．４７ｇ、７％）。
（３３−ｄ）３−ヒドロキシ−４−（１−ビニルシクロペンチル）ブタン酸メチル
（１−ビニルシクロペンチル）エタノール（０．４７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例（３２−ｄ）と同様にして、目的物を無色油状物質として得た（４１７．３ｍｇ、４８％）。
（３３−ｅ）３−ヒドロキシ−４−（１−ビニルシクロペンチル）ブタン酸
３−ヒドロキシ−４−（１−ビニルシクロペンチル）ブタン酸メチル（４１７．３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を用いて実施例（３２−ｅ）と同様にして、目的物を淡茶色油状物質として得た（一部溶媒残留あり。５０４．１ｍｇ、＜１００％）。
（３３−ｆ）（±）−（１Ｓ、５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロペンタ］−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシ−４−（１−ビニルシクロペンチル）ブタン酸（５０４．１ｍｇ、＜１．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例（３２−ｆ）と同様にして目的物を淡黄色油状物質として得た（２３２．３ｍｇ、４７％、Ｅ，Ｚ体混合物）。
（３３−ｇ）（±）−｛（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（ニトロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロペンタ］−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｓ、５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロペンタ］−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３２．３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例（３２−ｇ）と同様にして、目的物を無色油状物質として得た（２５０．２ｍｇ、８８％）。
（３３−ｈ）（±）−｛（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（アミノメチル）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロペンタ］−３−エン−６−イル｝酢酸
（±）−｛（１Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−６−（ニトロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ−２，１’−シクロペンタ］−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４９．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて実施例（３２−ｈ）と同様にして、目的物を白色粉末として得た（１２４．４ｍｇ、７２％）。
（実施例３４）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−３−シクロブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（３４−ａ）（±）−２−シクロブチルペンタ−４−エン酸エチル
−７８℃に冷却した２−シクロブチル酢酸エチル（２．３２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１．９Ｍテトラメチルジシラザンナトリウム−テトラヒドロフラン溶液（９．４４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下添加した後、−７８℃で１０分間撹拌した。ついで、アリルブロマイド（７．９０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１０分間で滴下添加し、室温で１７時間撹拌した。水処理後、減圧下で揮発分を除去した。得られた液体に、酢酸エチルと水を加えて得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで目的物を黄色油状物質として得た（１．８０ｇ、６１％）。
（３４−ｂ）（±）−４−シクロブチルペント−２，６−ジエン酸エチル
−７８℃に冷却した（±）−２−シクロブチルペンタ−４−エン酸エチル（１．８０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド トルエン溶液（９．８８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を４０分間で滴下添加した後、−７８℃で２時間撹拌した。３０％酢酸水溶液（９．４ｍＬ）を５分間で滴下添加した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により、不溶物を除去した液体に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（３．７８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物を含む混合物として、無色油状物質を得た。これはさらなる精製を行なうことなく、次反応に用いた。
（３４−ｃ）（±）−４−シクロブチルペント−２，６−ジエン酸
（±）−４−シクロブチルペント−２，６−ジエン酸エチル（前項そのまま）のエチルアルコール（２０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌し、次いで６０℃で２時間撹拌した。放冷後に減圧下で溶媒を留去し、水に溶解させた。ジクロロメタンで水層を洗浄した後に２Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で水層を中和し、ジクロロメタンで抽出を行ない、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させた。溶媒を減圧留去することで、目的物を含む混合物として黄色油状物質を得た。これはさらなる精製を行うことなく、次反応に用いた。
（３４−ｄ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−シクロブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
（±）−４−シクロブチルペント−２，６−ジエン酸（前項そのまま）および、無水酢酸（１．０９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、１２０℃で２時間撹拌した。氷水および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理後、ヘキサンおよびジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物質を得た。ここで得られた物質を、１時間撹拌しておいたジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に添加し、さらに１２時間撹拌した。水処理後、揮発分を減圧下で留去し、酢酸エチルにて抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（０．３６ｇ、２４％）（（００−ｂ）４−シクロブチルペント−２，６−ジエン酸エチルよりの収率）。
（３４−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−３−シクロブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−シクロブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。さらに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４．５時間撹拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（０．４０ｇ、９０％）。
（３４−ｆ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−３−シクロブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−３−シクロブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（０．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アンモニウム（０．０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）水溶液（７ｍＬ）を加え、加熱還流下４．５時間撹拌した。放冷後、セライトろ過により不溶物を除去した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。飽和重炭酸ソーダ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（０．３０ｇ、８３％）。
（３４−ｇ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−３−シクロブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−３−シクロブチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解し室温で１．５時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取した。得られた粉末を減圧下乾燥させ、目的物を白色粉末として得た（０．１７ｇ、６７％）。
（実施例３５）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：３４）
（３５−ａ）３−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸メチル（Ｅ／Ｚ混合物）
水素化ナトリウム（１．０４ｇ、６３％、２７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル（４．６７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を０℃、１時間で滴下し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を追加後０℃で１時間撹拌した。この溶液に、６−ヘプテン−３−オン（２．５６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を０℃、２０分で滴下し、室温で２．５時間、次いで６５℃で３時間撹拌した。水処理後、揮発分を減圧下留去し、ヘキサンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．０４ｇ、７９％）。
（３５−ｂ）３−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸（Ｅ／Ｚ混合物）
３−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸メチル（３．０４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（４０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．５ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。５Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）で中和し、ジクロロメタンで抽出を行ない、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させた。溶媒を減圧留去することで、目的物を淡黄色油状物質として得た（２．０１ｇ、７１％）。
（３５−ｃ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−４−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
３−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸（２．０１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および、無水酢酸（２．６６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、１２０℃で３時間撹拌した。氷水液で処理後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色油状物質を得た。ここで得られた物質を、１時間撹拌しておいたジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．７０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．６０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に添加し、さらに３．５時間撹拌した。水処理後、揮発分を減圧下で留去し、酢酸エチルにて抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（２．２０ｇ、６８％）。
（３５−ｄ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−４−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−４−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．７７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６３時間撹拌した。飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的物を原料との混合物として得た（２．３８ｇ）。
（３５−ｅ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−４−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−４−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（２．３８ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（２．２５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を加え、加熱還流下４．５時間撹拌した。放冷後、セライトろ過により不溶物を除去した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。飽和重炭酸ソーダ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１．００ｇ、４０％：２段階での収率）。
（３５−ｆ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−４−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル （１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に溶解し室温で１時間攪拌した後、生じた固体をろ取した。ジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末を再度ろ取し、減圧下乾燥させることにより、目的物を白色粉末として得た（０．５１ｇ、６５％）。
（実施例３６）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−（ヒドロキシアミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸 塩酸塩
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−［（ヒドロキシアミノ）メチル］ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と硫酸バリウム担持パラジウム（０．０５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、ギ酸アンモニウム（１．１０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温１９時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加後、セライトろ過により不溶物した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。飽和重炭酸ソーダ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体を得た（０．３４ｇ）。を４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）に溶解し室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジクロロメタンを加え懸濁させた後、生じた粉末をろ取した。得られた粉末をジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄し、目的物を白色粉末として得た（０．１０ｇ、２３％）。
（実施例３７）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｒ，５Ｓ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と、鉄粉末（９．６４ｇ、１７２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１３．１４ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間半撹拌した。放冷後、セライトろ過により不溶物を除去した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、白色固体（１４．６２ｇ）を得た。この化合物をベンゼン（１００ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（１．２７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間半撹拌した。放冷後、ろ過により不溶物を除去した。溶液を濃縮し、得られた固体（２．３２ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）を加え、発生した固体をろ取し、酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４４ｇ）を添加した。超音波を１時間照射し、得られた固体をメタノールで洗浄し、目的物を白色固体として得た（０．０６ｇ、１％）。
（実施例３８）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−１−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：２）
（３８−ａ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）
水素化ナトリウム（０．５９ｇ、６３％、１５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃、５分で滴下し、０℃で１５分撹拌した。この溶液に、１−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−オン（１．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃、１０分で滴下し、室温で４時間撹拌した。水処理後ジエチルエーテルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（１．８０ｇ、６２％）。
（３８−ｂ）（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−１−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１１時間撹拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色油状物質として得た（１．８０、７８％）。
（３８−ｃ）（±）−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−１−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ニトロメチル）−１−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（６．５２ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アンモニウム（０．３４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）水溶液（１５ｍＬ）を加え、加熱還流下４時間半攪拌した。放冷後、セライトろ過により不溶物を除去した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。飽和重炭酸ソーダ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（０．９０ｇ、５６％）。
（３８−ｄ） （±）−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−１−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−１−メチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を４Ｎ 塩酸 酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に溶解し室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取した。得られた粉末をジクロロメタンで洗浄し、目的物を白色粉末として得た（０．３３ｇ、４７％）。
（実施例３９）（±）｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−（アミノメチル）−７−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル｝酢酸（例示化合物番号：７）
（３９−ａ）（±）｛（１Ｒ，５Ｒ）−７−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（１１−ｅ）と同様にして，（±）（１Ｒ，５Ｒ）−７−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９８８，５３，５３２０）（６．１６ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（５．８８ｇ，５３％）。目的物は２種のジアステレオマーを主とするジアステレオマー混合物であった。
（３９−ｂ）（±）｛（１Ｒ，５Ｒ）−７−メチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（１−ｃ）と同様にして，（±）｛（１Ｒ，５Ｒ）−７−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７４ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（４．０７ｇ，５６％）。目的物は３種のジアステレオマーを主とするジアステレオマー混合物であった。
（３９−ｃ）（±）｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−７−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（３−ａ）と同様にして，（±）｛（１Ｒ，５Ｒ）−７−メチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（１．１１ｇ，８９％）。目的物は２種のジアステレオマーを主とするジアステレオマー混合物であった。
（３９−ｄ）（±）｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−（アミノメチル）−７−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル｝酢酸
実施例（１−ｅ）と同様にして，（±）｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−７−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）から目的物を白色固体として得た（２８１ｍｇ，４６％）。目的物は２種のジアステレオマーを主とするジアステレオマー混合物であった。
（実施例４０）｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−［（メチルアミノ）メチル］ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル｝酢酸 塩酸塩（例示化合物番号：４４）
（４０−ａ）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（２．４８ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を水（６．５ｍＬ），１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ），１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）の混合溶液に溶解させ，室温攪拌下，二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８４ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。そのまま終夜攪拌した後，１Ｍクエン酸を加えて反応液を酸性にし，塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮することにより，目的物を油状物質として得た（２．０１ｇ，＞９９％）。
（４０−ｂ）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸（２．０１ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．０５ｍＬ，６５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に，室温攪拌下，水素化ナトリウム（６３％，２．４８ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。そのまま６時間攪拌した後，反応液を氷冷しながら水（５０ｍＬ）を加え，ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｍクエン酸で酸性とした後，酢酸エチルで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（２．００ｇ，９５％）。
（４０−ｃ）｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−エチル−６−［（メチルアミノ）メチル］ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル｝酢酸 塩酸塩
［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸（０．９０ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１３ｍＬ）を加え，室温にて１時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をヘキサン−イソプロパノールから再結晶することにより，目的物を白色固体として得た（０．３４ｇ，４７％）。
（実施例４１）（±）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−２−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（４１−ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［（２−エチルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］ジメチルシラン
臭化（メチル）トリフェニルホスホニウム（５９．１ｇ，１６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）に懸濁させ，０℃攪拌下，ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５７Ｍ，９７．３ｍＬ，１５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。そのままの温度で１時間攪拌した後，２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ブタナール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４，６０，９３０７）（２７．６ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１１０ｍＬ）をゆっくり加えた。０℃にて２時間攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて反応を停止させ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液，水，飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（１９．９ｇ，７３％）。
（４１−ｂ）（２Ｅ）−５−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸エチル
ｔｅｒｔ−ブチル［（２−エチルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］ジメチルシラン（１９．９ｇ，９３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（８０ｍＬ）に，室温攪拌下，フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，９９．３ｍＬ，９９．３ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後，反応液に水を加えて分液し，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，残渣を塩化メチレン（１８０ｍＬ）に溶解させ，０℃攪拌下，トリエチルアミン（２５．７ｍＬ，１８６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１０．８ｍＬ，１３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で終夜攪拌した後，反応液に１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えて分液し，塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，残渣をジメチルスルホキシド（２４０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）に溶解させ，シアン化カリウム（１５．１ｇ，２３２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃にて終夜攪拌した後，反応液を氷冷しながら水（４００ｍＬ）をゆっくり加え，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで洗浄した。ろ過，減圧濃縮後，残渣をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解させ，−７８℃攪拌下，ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（０．９９Ｍ，１６９ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）を滴下した。そのままの温度で１時間攪拌した後，徐々に昇温させながら３０％酢酸水溶液（１６７ｍＬ）をゆっくり加えた。そのまま反応液を０℃にて攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）を加えた後，分液し，トルエンで抽出した。有機層を水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後，ろ液に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（３３．９ｇ，９７．４ｍｍｏｌ）を加え，室温にて終夜攪拌した。反応液を濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（９．５２ｇ，５６％）。
（４１−ｃ）（２Ｅ）−５−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸
（２Ｅ）−５−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸エチル（９．５２ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：３：１，１００ｍＬ）混合溶液に，水酸化リチウム一水和物（４．３９ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加え，室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後，残渣に水を加え，ジエチルエーテルで洗浄した。水層に５Ｍ塩酸を加えて酸性にし，酢酸エチル抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮することにより，目的物を油状物質として得た（８．００ｇ，＞９９％）。
（４１−ｄ）（±）［（１Ｓ，５Ｒ）−２−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（７−ｃ）と同様にして，（２Ｅ）−５−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸（４．５０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（３．００ｇ，４４％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝３／１）。
（４１−ｅ）（±）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（１−ｃ）と同様にして，（±）［（１Ｓ，５Ｒ）−２−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（３．５２ｇ，９３％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝３／１）。
（４１−ｆ）（±）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−２−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（４−ａ）と同様にして，（±）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（２．７５ｇ，８７％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝３／１）。
（４１−ｇ）（±）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−２−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩
（±）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−２−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２０ｍＬ）に，ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，析出した固体を塩化メチレンで洗浄することにより，目的物を灰色固体として得た（３．１７ｇ，８０％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝３／１）。
（４１−ｈ）（±）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−２−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（±）［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−２−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（３．１７ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５ｍＬ）に懸濁させ，室温攪拌下，トリエチルアミン（１．２７ｍＬ，９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。そのまま３時間攪拌した後，析出した固体をろ過し，塩化メチレンで洗浄することにより目的物を白色固体として得た（１．５８ｇ，９１％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝３／１）。
（実施例４２）（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（４２−ａ）（±）−（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オン
水素化リチウムアルミニウム（６．７７ｇ，１７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（４８０ｍＬ）に，０℃攪拌下，（±）−（１’Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ，６’Ｒ）−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［３］オキサトリシクロ［４．２．０．０２，４］オクタン］（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８０，８５２）（２０．０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。室温にて終夜攪拌した後，反応液を氷冷しながらテトラヒドロフラン（２００ｍＬ），水（６．８ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍＬ），水（２０．４ｍＬ）を加え，室温にて３時間攪拌した。セライトろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヒドロキシル基に関する位置異性体と分離）することにより，（±）−（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オールを油状物質として得た（７．７８ｇ，３８％）。オキサリルクロリド（５．５０ｍＬ，６４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１１０ｍＬ）に，−７８℃攪拌下，ジメチルスルホキシド（９．１１ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を加え，そのままの温度で５分攪拌した後，先に得られたアルコール（７．２８ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）を加えた。そのままの温度で１５分攪拌した後，トリエチルアミン（２３．７ｍＬ，１７１ｍｍｏｌ）を加え，室温に昇温して攪拌した。０．１Ｍ塩酸を加えて分液し，有機層を０．１Ｍ塩酸，水，飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（６．６１ｇ，９２％）。
（４２−ｂ）（±）−（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル トリフルオロメタンスルホネート
テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）にカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ，９６．８ｍＬ，４８．４ｍｍｏｌ）を加え，−７８℃攪拌下，（±）−（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−オン（６．１１ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８５ｍＬ）をゆっくり滴下した。そのままの温度で２時間攪拌した後，Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１７．３ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９５ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温に昇温して終夜攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて反応を停止させ，分液し，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（オレフィンに関する位置異性体と分離）することにより，目的物を油状物質として得た（４．７４ｇ，４３％）。
（４２−ｃ）（±）−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ビニルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］
（±）−（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル トリフルオロメタンスルホネート（２．３２ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）に，塩化リチウム（１．９７ｇ，４６．４ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ），トリブチル（ビニル）すず（２．４７ｍＬ，８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後，反応液に水を加え，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（９９０ｍｇ，７２％）。
（４２−ｄ）（±）［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−（１Ｒ，５Ｓ）−３−ビニルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］（９９０ｍｇ，５．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）と水（７ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，室温攪拌下，２Ｍ硫酸（２．６０ｍＬ）を加えた。室温にて７時間攪拌した後，反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた（１Ｒ，５Ｓ）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−オンから実施例（１１−ｅ）と同様にして，，目的物を油状物質として得た（７１０ｍｇ，５５％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝２／１）。
（４２−ｅ）（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ニトロメチル）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（１−ｃ）と同様にして，（±）［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（６７０ｍｇ，７５％）。
（４２−ｆ）（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（４−ａ）と同様にして，（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ニトロメチル）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（５２７ｍｇ，８８％）。
（４２−ｇ）（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例（４１−ｇ）と同様にして，（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）から目的物を薄灰色固体として得た（５９０ｍｇ，７８％）。
（４２−ｈ）（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸
実施例（４１−ｈ）と同様にして，（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−ビニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（５９０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）から目的物を薄茶色固体として得た（２８６ｍｇ，８９％）。
（実施例４３）（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（４３−ａ）（±）−トリメチル［（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルエチニル］シラン
実施例（４２−ｂ）で得られた（±）−（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル トリフルオロメタンスルホネート（２．４２ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に，塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９８％，０．２９ｇ，０．４０ｍｍｏｌ），２，６−ルチジン（１．４１ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ），トリメチルシリルアセチレン（１．４５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて２時間加熱攪拌した後，反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（１．７８ｇ，８９％）。
（４３−ｂ）（±）−｛（１Ｓ，５Ｓ）−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（４２−ｄ）と同様にして，（±）−トリメチル［（１Ｒ，５Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イルエチニル］シラン（１．７８ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（１．５０ｇ，６９％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝２／１）。
（４３−ｃ）（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチニル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（１−ｃ）と同様にして，（±）−｛（１Ｓ，５Ｓ）−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イリデン｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（８７０ｍｇ，６０％）。
（４３−ｄ）（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（４−ａ）と同様にして，（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチニル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）から目的物を油状物質として得た（６３０ｍｇ，８１％）。
（４３−ｅ）（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例（４１−ｇ）と同様にして，（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）から目的物を薄黄色固体として得た（８２１ｍｇ，９０％）。
（４３−ｆ）（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸
実施例（４１−ｈ）と同様にして，（±）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチニルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（８２１ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）から目的物を薄茶色固体として得た（３７１ｍｇ，８３％）。
以下に、実施例に記載した化合物の物理学的な分析データを示す。
（製剤例）
実施例２１の化合物５g、乳糖９０g、トウモロコシデンプン３４g、結晶セルロース２０gおよびステアリン酸マグネシウム１gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
（試験例１）ヒトカルシウムチャネルα2δ1サブユニット（以下、ヒトCacna2d1という）遺伝子発現プラスミドの構築、およびヒトCacna2d1発現細胞膜画分の調製
ａ）ヒトCacna2d1発現プラスミドpRK/hCacna2d1の構築
ａ−１）DNA断片の調製
ヒトCacna2d1遺伝子は前半断片と後半断片に２分割して取得した。cDNAライブラリー（QUICK-Clone cDNA Human Brain（Clontech Laboratories, Inc））を鋳型として酵素KODポリメラーゼ（TOYOBO）を用いて、この酵素添付のプロトコールに従い、PCRを行った。PCRプライマーとしては、前半断片には下記の配列を有するプライマー：
プライマー1：5’-agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc-3’（配列番号：１）
プライマー2：5’-attaggatcg attgcaaagt aataccc-3’（配列番号：２）
後半断片には下記の配列を有するプライマー：
プライマー3：5’-aatgggtatt actttgcaat cgatcc-3’（配列番号：３）
プライマー4：5’-agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg-3’（配列番号：４）
をシグマ・ジェネシスから購入して使用した。PCR反応は前半、後半両断片とも、サーマルサイクラー（GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems)）を用い、94℃で1分間加熱後、温度サイクル（94℃で15秒、60℃で30秒、68℃で2分）を35回繰り返した後、68℃で5分おき、4℃に冷却する、という過程で行った。
この２つの反応産物を、PCR産物精製キット（MiniElute PCR Purification Kit（QIAGEN））で、このキットに添付されているプロトコールに従い精製した。得られた前半断片は制限酵素Not1（TOYOBO）で消化した。後半断片は制限酵素Cla1（TOYOBO）とBamH1（TOYOBO）で消化した。次いで、これらを反応産物精製キット（MiniElute Reaction Cleanup Kit（QIAGEN））で、このキットに添付のプロトコールに従って用いて精製した。
ａ−２）ベクターの作製
動物細胞用発現ベクターpRK5（Pharmingen）のマルチクローニングサイト（以下、MCSという）をベクターpBluescript 2（STRATAGENE）のMCSに変えたベクターを作製した。すなわち、pRK5をCla 1（TOYOBO）、およびHind 3（TOYOBO）で制限酵素処理を行った後、Klenow Fragment(TAKARA)を用いてDNA両末端を平滑化した。さらにウシ小腸アルカリホスファターゼ（以下、CIAPという：TAKARA）を用いて両末端を脱リン酸化した後、MiniElute Reaction Cleanup Kit（QIAGEN）で精製を行った。そして、この酵素処理したDNAを1.0％のアガロースゲルに電気泳動し、電気泳動後のゲルを臭化エチジウムで染色した後、紫外線照射下で約4.7kbpに相当するバンド部分を剃刀刃を用いて分離し、ゲル抽出精製キット（MiniElute Gel Extraction Kit（QIAGEN））を用い、このキットに添付のプロトコールに従って、DNAを抽出した。
pBluescript 2のMCSに相当するDNA断片を得るため、pBluescript 2をSac 1（TOYOBO）、およびKpn 1（TOYOBO）で制限酵素処理を行った後、Klenow Fragment(TAKARA)を用いてDNA両末端を平滑化した。そして、この酵素処理したDNAを2.0％のアガロースゲルで電気泳動し、電気泳動後のゲルを臭化エチジウムで染色した後、紫外線照射下で約100bpに相当するバンド部分を剃刀刃を用いて分離し、ゲル抽出精製キット（MiniElute Gel Extraction Kit（QIAGEN））を用い、このキットに添付のプロトコールに従って、DNAを抽出した。
得られたDNA断片と切断済みのpRK5を、DNAライゲーションキット（TAKARA）を用い、キットに添付されているプロトコールに従って連結した。この反応産物で大腸菌DH5αのコンピテント細胞（TOYOBO）を形質転換し、アンピシリン耐性のコロニーを得た。いくつかのコロニーを採取した後、採取したコロニーを培養して得られた菌体からプラスミドを抽出して、その塩基配列をDNAシークエンサー（Model 3700 (Applied Biosystems)）を用いて解析し、MCS配列がpRK5に導入されていることを確認した。この際、MCS配列の向きがCMVプロモーターを上流として下流方向へ以下の向き：5’-ccaccgcggtggcggccgctctagaactagtggatcccccgggctgcaggaattcgatatcaagcttatcgataccgtcgacctcgagggggggcccg-3’（配列番号：５）で組み込まれたベクターをpRK-SK、逆向きに組み込まれたベクターをpRK-KSと命名した。
ａ−３）プラスミドの構築
ａ−２）で得られたpRK-SKを制限酵素Xba1（TOYOBO）で処理し、Klenow Fragment(TAKARA)を用いてDNA両末端を平滑化し、さらに、平滑化したDNAを制限酵素Not 1（TOTOBO）で消化し、ａ−２）と同様の方法で精製を行った。この直鎖状にしたpRK-SKとａ−１）で得られたヒトCacna2d1遺伝子前半部DNA断片について、1.0％のアガロースゲルで電気泳動を行い、ａ−２）と同様に約4.7kbpおよび約1.5kbpのDNAをゲルより抽出して精製した。得られた2つのDNAをａ−２）と同様の方法でライゲーションし、大腸菌の形質転換を行った。得られた大腸菌のクローンからプラスミドを抽出して、その塩基配列をDNAシークエンサー（Model 3700 (Applied Biosystems)）を用いて解析し、配列番号：６に示される配列が導入されていることを確認した。次に、得られたプラスミドを制限酵素Cla 1（TOYOBO）とBamH 1（TOYOBO）で処理し、ａ−２）と同様の方法で、CIAP処理、および精製を行った。この直鎖状にしたプラスミドDNAとａ−１）で得られたヒトCacna2d1遺伝子後半部DNA断片について、1.0％のアガロースゲルで電気泳動を行い、ａ−２）と同様に約6.2kbpおよび約1.8kbpのDNAをゲルより抽出して精製した。得られた2つのDNAをａ−２）と同様の方法でライゲーションし、大腸菌の形質転換を行った。得られた大腸菌のクローンからプラスミドを抽出して、その塩基配列をDNAシークエンサー（Model 3700 (Applied Biosystems)）を用いて解析し、ベクターpRK-SKに配列番号：７に示される配列が導入されていることを確認した。得られたプラスミドをpRK/hCacna2d1と命名した。
ｂ）ヒトCacna2d1発現293細胞株の取得
ａ）で構築したヒトCacna2d1発現プラスミドpRK/hCacna2d1を293細胞に遺伝子導入し、ヒトCacna2d1タンパク質の発現を指標にヒトCacna2d1安定発現細胞株を取得した。具体的には、φ6cm dishに2×106cellsの293細胞を播種し、12時間培養後に遺伝子導入試薬LipofectaminePlus（Invitrogen）を用いて、試薬に添付のプロトコールに従って、5μgのpRK/hCacna2d1と0.5μgのneomycin耐性遺伝子発現プラスミドpSV2neo（Clontech）を同時に導入した。
遺伝子導入後、細胞を回収し、φ15cm dishに希釈して播種し、10％牛胎児血清（Cansera International Inc.）および500μg/mlのG418（Invitrogen）を添加したDMEM（Invitrogen）で２週間培養した。コロニーを形成したneomycin耐性細胞を単離して拡大培養後細胞を回収し、細胞溶解液をWestern assay法で評価することで、ヒトCacna2d1を発現する293細胞株を取得した。Western assayでは抗hCacna2d1抗体（Chemicon Inc.）を１次抗体として用いた。
ｃ）ヒトCacna2d1発現293細胞の細胞膜画分の調製
ｂ）で取得したヒトCacna2d1発現293細胞を10％牛胎児血清（Cansera International Inc.）および500μg/mlのG418（Invitrogen）を添加したDMEM（Invitrogen）で大量培養し、回収した。Binding Assay Buffer（10mM MOPS（pH7.4）、10mM HEPES（pH7.4）、100mM NaCl）にプロテアーゼ阻害剤（Comlpete EDTA free (Roche)）を該試薬の推奨量添加し、膜画分調製バッファーとした。回収した細胞を膜画分調製バッファーで洗浄後、超音波破砕機を用いて細胞を破砕した。その後遠心機を用いて12,000rpm、4℃、1時間遠心分離を行い、上清を捨て膜画分調製バッファーで沈殿物を懸濁した。超音波破砕機を用いた超音波処理から遠心分離後の沈殿物の懸濁までをさらに３回繰り返して行い、得られた懸濁液をヒトCacna2d1発現細胞膜画分とした。波長280nmのUVの吸光度から膜画分に含まれる全タンパク質量を算出した。
（試験例２）Cacna2d1とGabapentin（以下GBPとする）の結合反応の検出系構築および実施例化合物によるCacna2d1/GBP結合反応阻害活性の検出
ａ）Cacna2d1とGBPの結合反応の検出系構築
ヒトCacna2d1発現細胞膜画分および放射性同位体3Hにより標識されたGBP（以下3H-GBPとする：Tocris Cookson）をBinding Assay Buffer（10mM MOPS（pH7.4）、10mM HEPES（pH7.4）、100mM NaCl）で、全タンパク質量終濃度2.5mg/ml、3H-GBP終濃度4.5nMとなるように希釈して、反応液120μlを調製し、4℃にて3時間静置した。この反応物をフィルタープレート（UniFilter350 GF/B（Whatman））のウェルに添加してフィルター濾過を行った。その後350μlのBinding Assay Buffer（10mM MOPS（pH7.4）、10mM HEPES（pH7.4）、100mM NaCl）を添加してフィルター濾過を行う洗浄作業を３回繰り返した。フィルタープレートを十分に乾燥させ、底面をシールし、Microscint 20（PerkinElmer）を50μl添加後、上面もシールし、フィルターに残る放射性同位体3H由来の放射線をTopCount（PerkinElmer）でカウントした。得られた値から、本アッセイに終濃度20μMの非標識GBP（SIGMA-ALDRICH）を添加した際の値を非特異的吸着由来として差し引き、Cacna2d1に対する3H-GBPの特異的な結合量（単位は「count」）とした。
ｂ）被検化合物によるCacna2d1/GBP結合反応阻害活性の検出
ａ）で構築したCacna2d1/GBP結合反応の検出アッセイに被検化合物を様々な濃度で添加し、結合量をａ）に記載の方法で測定した。その後、化合物をx nM添加した際のCacna2d1/GBP特異的結合量を「結合量[x]」、そのときのCacna2d1/GBP結合阻害率を「阻害率[x]」とし、下記式：
阻害率[x]（％）＝（1-（結合量[x]/結合量[0]））×100
（式中、結合量[0]とは、化合物を添加しない場合の3H-GBPの結合量を表す）
に基づいて阻害率（％）を求め、濃度に対し阻害率をプロットした。この結果からCacna2d1/GBP結合を50％阻害するのに必要な被検化合物の濃度、「IC50値」を算出した。被検化合物の試験結果を表２に示す。
（試験例３）機械的痛覚過敏アッセイ
末梢神経損傷動物および糖尿病モデル動物は機械刺激、熱刺激に対して痛覚過敏およびアロディニア症状を呈することが報告されている。本発明では、機械的痛覚過敏を発症しているマウスを評価に用いた。
マウスを、測定用プラスチックケージ内で30分馴化した後、試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に機械的痛覚過敏の評価を行った。機械的痛覚過敏の評価は、高崎らの方法（Pain 86 95-101, 2000）を一部改変して行い、試験化合物の機械的痛覚過敏に対する作用を確認した。すなわち，機械的痛覚過敏は1.4 gのvon Frey filament を動物の足底に押し当て誘発される行動を後述する基準に従ってスコア化し評価した。
（0：反応なし，1：von Frey filament からの逃避，2：刺激直後に後肢を振るまたは舐める）
一回の測定において、６回の刺激を行いスコアの合計を疼痛スコアとした。
試験化合物の評価は、vehicle投与群の疼痛スコアを50%改善する用量（ID50）を算出することで行った。上記モデルにおいて、例えば、実施例２に記載の化合物は、10.4mg/kgのID50を示した。
（試験例４）熱痛覚過敏アッセイ
本発明では、熱痛覚過敏を発症しているマウスおよびラットを評価に用いる。
動物に試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に熱痛覚過敏の評価を行う。すなわち、動物の後肢足底に熱刺激を加え、足を舐める、足を振り回す等の逃避行動をとるまでの潜時を測定する。
（試験例５）コールドプレート試験
本発明では、コールドアロディニアを発症しているマウスおよびラットを評価に用いる。
コールドアロディニアの評価はTanimoto-Moriらの方法（Behabioural Pharmacology 19, 85-90, 2008）に従って実施する。すなわち、動物を低温の金属プレート上におき、後肢の足上げ行動が観察されるまでの潜時および足上げ行動の持続時間を測定する。
（試験例５）マウス酢酸writhing試験
マウスに試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に、0.6％酢酸を腹腔内投与し5分後から15分後の10分間のwrithing行動の総数を数える。
（試験例６）ラットアジュバント関節炎疼痛試験
アジュバントは Mycobacterium butyricum の加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに懸濁し、更に超音波処理して作製する。
ラットの右後肢足皮内にこのアジュバント（加熱死菌体として１００μｇ／０．０５ｍＬ／paw）を注射し関節炎を惹起する。アジュバント処置後18日目に疼痛試験を実施する。すなわち、動物に試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に足根脛骨関節を5回屈曲させ、啼鳴回数（0−5）をペインスコアとして記録する。
（試験例７）電撃誘発痙攣試験
マウスに試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に、電気刺激装置および双極性電極を用いて両眼角膜上に電気刺激（60 Hz，50 mA，0.2 秒）を与え、後肢の強直性伸展の有無を観察、記録する。
（試験例８）ペンチレンテトラゾール誘発痙攣試験
マウスに試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に、ペンチレンレトラゾール溶液（85mg/10ml/kg、生理食塩液に溶解）を皮下投与し、30分間にわたって間代性痙攣の有無を観察、記録する。
（試験例９）
その他、以下に記載のアメリカ国立衛生研究所（National Institutes of Health, NIH）のホームページに記載の方法に準して評価を行うことにより、本発明の効果を確認することができる。
NIH HP : Antiepileptic Drug Development(ADD) Program
(http://www.ninds.nih.gov./funding/research/asp/addadd_review.pdf)
本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、痛み、中枢神経系障害などの障害を治療および／または予防するための医薬組成物の有効成分として使用することができる。
配列番号１はヒトCacna2d1前半のPCRセンスプライマーである。
配列番号２はヒトCacna2d1前半のPCRアンチセンスプライマーである。
配列番号３はヒトCacna2d1後半のPCRアンチセンスプライマーである。
配列番号４はヒトCacna2d1後半のPCRアンチセンスプライマーである。
配列番号５はベクターpBluescript 2のマルチクローニングサイトである。
［Ａ法およびＤ法］

[式中、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、前記の通りであり、P1はカルボキシル基の保護基を表し、P2およびP3はアミノ基の保護基を表す]
[Ｈ法]

[式中、Ｒ（−＝）ｎは、ジメチレン基、トリメチレン基、又は、１，２−ジフェニルジメチレン基を示す]
（実施例２１）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸（例示化合物番号：８、実施例８の光学活性体）

（２１−ａ）（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの分割
（±）−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｇ、７７８ｍｍｏｌ）をダイセル化学工業Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（Ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃）で分割し、ピーク１（保持時間５．２ｍｉｎ）１１５ｇ、ピーク２（保持時間６．３ｍｉｎ）９３．７ｇをそれぞれ得た。
（２１−ｂ）（［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１、７．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）および水（２１ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（１３．２７ｇ、２３７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６２８．１ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下５時間半攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物質を得た（７．０２ｇ）。これをジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質として得た（８．８２ｇ、＜１００％）。
（２１−ｃ）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．８２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタンに溶解させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し白色粉末４．０２ｇを得た。これをエタノールと酢酸エチルで洗浄後、標記目的化合物を白色粉末として得た（２．１４ｇ、４３％）。

Claims (27)

  1. 一般式（Ｉ）：


    〔式中、
    R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−C6アルキル基であり、あるいは、R2およびR2’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキル基を形成し、
    R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
    で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  2. R1が水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. R2およびR2’が共に水素原子である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. R3が水素原子またはC1−C6アルキル基である、請求項１−３いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. R3が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. R3が水素原子またはエチル基である、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. R4が水素原子である、請求項１−６いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  8. R5が水素原子である、請求項１−７いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  9. R6が水素原子である、請求項１−８いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  10. R7が水素原子である、請求項１−９いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  11. R8およびR8’が共に水素原子である、請求項１−１０いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  12. 薬理学的に許容される塩が、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である請求項１−１１いずれか１項に記載の化合物の薬理学的に許容される塩。
  13. 一般式（Ｉａ）：


    〔式中、
    R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−C6アルキル基であり、あるいは、R2およびR2’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキル基を形成し、
    R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
    で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  14. 一般式（Ｉｂ）：


    〔式中、
    R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8およびR8’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−C6アルキル基であり、あるいは、R2およびR2’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキル基を形成し、
    R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
    で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  15. 一般式（ＩＩ）：


    〔式中、
    R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
    で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  16. 以下からなる群から選択される化合物：
    (±)-[(1S,5R,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
    (±)-[(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-メチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
    (±)-[(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
    (±)-[(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-プロピルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
    (±)-[(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-ブチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
    [(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
    [(1S,5R,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
    [(1S,5R,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸 塩酸塩；
    [(1S,5R,6R)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸 ベンゼンスルホン酸塩；
    [(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸；
    [(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸 p-トルエンスルホン酸塩；
    [(1R、5S、6S)-6-（アミノメチル）-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸 ベンゼンスルホン酸塩；および
    [(1S,5R,6R)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸。
  17. 請求項１−１６いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
  18. 痛みを治療および／または予防するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 急性痛、慢性痛、軟組織または末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節または肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫または外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄または脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛または子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経または根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫または血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（または、糖尿病性抹消神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節または肋間神経痛、HIV関連神経痛、AIDS関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、線維筋痛症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん（部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）、全般性不安障害および下肢静止不能症候群からなる群から選択される疾患を治療および／または予防するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. 糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療および／または予防するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
  21. 医薬組成物を製造するための、請求項１−１６いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  22. 医薬組成物が、痛みを治療および／または予防するための組成物である、請求項２１に記載の使用。
  23. 糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療および／または予防するための組成物である、請求項２１に記載の使用。
  24. 請求項１−１６いずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の薬理学的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、痛みを治療および／または予防するための方法。
  25. 痛みが糖尿病性神経障害から生ずる痛みである、請求項２４に記載の方法。
  26. 哺乳動物がヒトである、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 一般式（ＩＩＩ）：


    〔式中、
    R1a、R2a、R2a’、R4a、R5a、R8aおよびR8a’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−C6アルキル基であり、あるいは、R2aおよびR2a’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキル基を形成し、
    R3aは、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、スルファニルC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルファニル基、C1−C6アルキルスルファニルC1−C6アルキル基、C2−C7アシルチオC1−C6アルキル基、C2−C7アシルオキシC1−C6アルキル基またはC3−C7シクロアルキル基である〕
    で表される化合物。
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