JPH02117625A

JPH02117625A - 酸アミド化合物の製造方法

Info

Publication number: JPH02117625A
Application number: JP63272756A
Authority: JP
Inventors: Katsushige Takashita; 勝滋高下
Original assignee: Sanshin Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Sanshin Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-10-27
Filing date: 1988-10-27
Publication date: 1990-05-02
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: JPH085812B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｒ産業上の利用分野〕本発明は、ペプチド性（ヒ合物または酸アミド化合物の
製造方法に関する。さらに詳しくは、保護されたアミノ
酸またはペプチドの活性エステルと、第２の（！−，訴
されたあるいは保護していないアミノ酸またはペプチド
もしくはアミン類との間での工業的に優れたペプチドま
たは酸アミド化合物の製造方法に関する。

〔従来技術および解決すべき問題点〕

−ｍにペプチドの化学合成においてはまず第一に原１１
である各種アミノ酸の官能基を保護しなければならない
。しかるのちにカルボキシル基を活性１じし、アミン成
分と縮合する。こののち保護基を除去し、精製して目的
物を得ている。ペプチドの１ヒ学合成は、少量スケール
においてはペプチドの固相合成法といった完成された技
術となっているが、ミリグラｌ＼単位でしか得られない
ことが欠点となっている。特に、工業的Ｊ）λ模におい
ては上記のｔ贋″１Ｃな工程を紅ること、あるいは高価
な試薬を・ピ・要とすることなど、いずれの観点からも
単純にスケールアップすることは困難である。例えば′
アミノ酸の１に護化をひとつでも省略して工程をｆｉｉ
ｆ略（ヒすること、縮合反応においても安定な収率の確
医が望まれるのは、特にペプチド系医薬品の＋＋４１７
　ｊ青においては当然て゛ある。このことはアミノ酸ま
たはペプチドの酸アミド化合ｊ肉についても同様であり
、エステル、酸クロライドを経由する縮合方法が公知で
はあるが、反応条件が苛酷であるたメニ収率、ラセミ化
等の問題がある。

〔問題を解決するための手段〕

木発明者は、前述の如き従来技術の欠点ヲ除くべく研究
をなしたところ下記一般式（１）で表わされる活性エス
テルと、下記一般式（ＩＩ）テｎｔゎされるアミンまた
はイミンとして表現された第２のアミノ酸またはペプチ
ド類、もしくはアミンまたはイミン類を反応させて、下
記一般式（ｌｆｔ）で表わされるペプチド性化合物また
は酸アミド類を生成する反応において、溶媒が水及び水
と相溶性のある有機溶媒の混合系であれば、生成したペ
プチド性１ヒすることを見出しな。

また同様に、下記一般式（１）で表わされる活性エステ
ルと、下記一般式（ＩＩ）で表わされるアミンまたはイ
ミンとして表現された第２のアミノ酸またはペプチド類
を反応させて、下記一般式（ＩＩＩ）で表わされるペプ
チド性化合物を生成する反応において、溶媒が下記一般
式（Ｉ）で表わされる活性エステルと、下記一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされるアミンまたはイミンとして表現された
第２のアミノ酸またはペプチド類の少なくともいずれか
を溶解させる有機溶媒の単独系あるいは混合系であれば
、生成したペプチド性化合物の収率が向上することをも
見出した。

Ｂ−ＮＨ−Ｄ　　　　　　　　　　　（ＩＩ）Ｒ．−Ａ
−ＮＢ−Ｄ　　　　　　　　　　（ｍ）（ただしＲはア
ミ、）酸あるいはペプチドのＮ端の（％％護基であり、
Ａはアミノ酸残基を、Ｂ，Ｄはそれぞれ独立して水素原
子、有機の基である。

またはＢ、１］）は隣接のＮとともに複素環の基を形成
してもよい。）本発明における水と相溶性のある有機溶媒としては、メ
タノール、エタノール、アセ）へニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルポルムアミド、Ｎ−メ
ヂルピロリドン等があげられる。

これら有機溶媒の水に対する添加量は、水に対して容量
で５０〜３００パーセントであることが好ましい。また
、活性エステル、もしくは−最式（　ＩＩ　）でアミン
またはイミンとして表わされる第２のアミ、ノ酸または
ペプチド類、のいずれか一方もしくは双方を溶解させる
有機溶媒としては、アセＩ・ニトリル、クロロポルム、
ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルノ、アミド、Ｎ−メヂルピロリドン等があげ
られ、特にクロロホルムやジメチルポルムアミドの単独
系が、その溶解性や後処理のしやすさの点から見て好ま
しい、この池に有機の混合溶媒系も当然使用できる。か
つまた、上式におけるＲとしては、ベンジルオキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブヂルオキシ力ルボニル基、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基な
ど一般に使用されるペプチド合成用の（’？３基があげ
られる。上記一般式（ＩＩ）で表わされるアミンまたは
イミンを例示すれば、Ｃ末端がｆ〜訳されたアミノ酸あ
るいはペプチド、Ｃ末端が未保護であるアミノ酸あるい
はペプチド、アンモニア、シクロへキシルアミン、アニ
リン、１）−アミノ安息香酸等の第１級アミン、ジエチ
ルアミン、ピペリジン、ピペラジン。

モルホリン等の第２級アミンがあげられる。

さらに本発明の実施態様を例示すると、１　上記一般式
（１）で表わされる活性エステルの有（戊溶媒溶液を、
上記一般式（ｆｆ）で表わされるアミンまたはイミンの
水溶液中に滴下する。

２　上記一般式（Ｉ）で表わされる活性エステルの有機
溶媒溶液中に、上記一般式（ＩＩ）で表わされるアミン
またはイミンの有機溶媒溶液を滴下する。

３　上記一般式（１）で表わされる活性エステルを、上
記−７１２式（１ｔ）で表わされるアミンまたはアミン
の有機溶媒溶液中に投入する。

＝１　上記一般式（Ｉ）で表わされる活性エステルの有
機溶媒溶液中に、上記−ｆ１λ式（ＩＩ）で表わされる
アミンまたはイミンを投入する。

このうち１においては、有機溶媒は実質的に水をｆなん
でいてもよい。

〔発明の作用〕

本発明の製造方法によれば、ペプチド類を始めとするア
ミド類が容易にかつ収率よく合成できる。

特にアミノ酸、ペプチドに適用する場合、Ｃ末端は保護
、未保護のいずれでもよい。従来の方法によれば、アミ
ノ酸のＣ末端はエステル１ヒして保護し、縮合反応をさ
せ、次いで脱エステル反応をさせていた。しかし本発明
の製造方法によれば、Ｃ末端の１ス護は省略することが
できるなめ、工程の簡素（に、収率の向上が期待できる
。このことも本発明の特徴の一つである。

ごカッこめ、／ｉ”ｌｌ＝来、スゲ−ルアツブが困難で
あったぺ一７′ブ〜ド、タンパク質などの生木紙ｆｌや
、ペプチド系、アミノ酸アミド系の医薬品を大量規模に
４′５いても、余分な工程を必要とぜず、容易に合成す
ることが可能となった。しかも水を含む溶液中での反応
においては、当該溶液のｐ　Ｈを調節する二どにより、
アミノ酸あるいはペプチドにおいてはα−アミ、）基あ
るいは側鎖アミノ基のみを選択的に反応させることも可
能となる。

（実施例〕以下実施例にて本発明を詳細にするが、本発明の実施例
は下記のみに限定されるものではない。

なお、以下において特に注釈なしにＩＵＰＡＣ。

ｒＵＢｃｒ）規定、あるいは本分野における慣用のｒ’
（ｆ−号を便用する。

合成例１ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルグリシン（
Ｚ−Ｔ’１ｉｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ）の合成Ｇｌｙ　７．５
ｇ（０，１，ｍｏｆ）とトリエチルアミン１４ｍ１（０
゜１ｍｏり、水１００＋ｎｌの水溶液を室温で撹拌しな
がら、下式のベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ンの水溶性活性エステル５４．８ｇ（０，１ｍｏｆ）と
下表に示した溶媒どの溶）（ｖを３０分かけて滴下する
。

反応液を室温で８時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除き
、残液を塩酸酸性として目的物を結晶（ヒさせる。各有
機溶媒及びその量と、目的物の収率を次表に示す。

ぜる。各有機溶媒及びその量と、目的物の収率を次表に
示す。

ｈ成例２ベンジルオキシカルボニルアラニルアミド（Ｚ−Ａｌａ
−Ｎ　ＩＩ、、）のなＩ戊２８％アンモニア水１２ｇ　
（０，２ｍｏ　１）、水１００ｍ１を室温で１１’Ｌ　
Ｊ’ｌ’　！、なから、下式のベンジルオキシカルボニ
ルアラニンの水溶性活性エステル４７．　ｋ（０，１ｍ
ｏｌ）ど下ｊ（芝に示ｊ−か溶媒との溶液を３０分かけ
て滴下する。

反応）＾を室温で８時間１ｔ′！拌した後、溶媒を減圧
下に除き、残液を塩ｒＪ９．酸性として目的物を結晶化
さ合成例３ｐ−（ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル）安
息香酸（Ｚ−Ｔ’１ｒｅ−Ｎ　ｌ−１−ｐ−Ｃｅ）Ｌ−
ＣＯＯＩ（）の合成１１−アミノ安息香酸９．３ｇ（０，１ｍｏｌ）と１＝
リ工チルアミン１４ｍ１　（０，１ｍｏｌ＞、水１００
ｍ１の水溶液を室温で撹拌しながら、下式のベンジルオ
キシカルボニルフェニルアラニンの水溶性活性エステル
５４．８ｇ（０，１ｍｏｌ）ど下表に示した溶媒との溶
液を３０分かけて滴下する。

反応液を室温で８時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除き
、残液を塩酸酸性として目的物を結晶１ヒさせる。各溶
媒及びその量と、目的物の収率を次表に示す。

６成Ｉ７ｉ′ｌＩ４ペンジルオギシ力ルポニルフェニルアラニルＬフィシン
　メチルニスデル（Ｚ　−１’ｈｅ−Ｌｃｕ−ＯＣＩＩ
　３　）の合成ロイシン′　メチルエステルをクロロホルム１００ｍｌに溶解した。これにトリエチ
ルアミン１４ｍｌ　（０．　Ｉｍｏｌ）を加え中和し、
この溶液を室温で撹拌しながら、下式のベンジルオキシ
カルボニルフェニルアラニンの水溶性活性エステル５４
．　８ｇ　（０．　１ｍｏ　Ｉ　）を除々に加える。

反応液を室温で８時間撹拌した後、クロロホルムを減圧
下に除き、残液を酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗、乾燥し、減圧濃縮しまた後、石油
エーテルを加えると目的物は白色の結晶としてｉｌｌら
れる。収率Ｑ２％　Ｆ（　Ｐ　Ｌ　Ｃにより、純度はＱ
Ｊ５％であった。

合成例５１、ｒｒＬ−ブチロキジカルボ°ニルプロリルフェニル
アラニン　ベンジルエステル（　Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｐｒｏ
−ｒ’［ｌｅＯ　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　ｃｌｌ　、）の６成
フエニルアラニン　ベンジルエステル　ｐ−ｈル工ンス
ルポン′酊芝塩４２．　７ｇ（０．　Ｉｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ　１００ｍｌに溶角了した。、これＧこトリエチルア
ミン１４ｍｌ　（０．　Ｉｍｏｌ）を加え中和し、この
溶液を室温で撹拌しながら、下式のｔｅｒｔ−ブチロキ
シカルボニルプロリンの水溶性活性エステル４６．　３
ｇ（０．　Ｉｍｏｌ）とＤＭＦｌｏｏｍｌとの溶液を滴
下する。

以下、合成例＝＝．１と同様の操作により、目的物は白
色の結晶として得られる。収率９ｏ％　ＨＰＬＣにより
、純度は９９，０％であった。

〔発明の効果〕

本発明によるペプチド類やアミド類の製造方法によれば
、ペプチド）、■やアミド類が容易がっ収率よく製造で
きる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）で表わされる活性エステルと、一
般式（II）で表わされるアミンまたはイミンを反応させ
て一般式（III）で表わされるペプチド性化合物を生成
する反応において、溶媒が水及び水と相溶性のある有機
溶媒の混合系であることを特徴とするペプチド性化合物
の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）Ｂ−ＮＨ−Ｄ（II）Ｒ−Ａ−ＮＢ−Ｄ（III）（ただしＲはアミノ酸あるいはペプチドのＮ端の保護基
であり、Ａはアミノ酸あるいはペプチドの残基を、Ｂ、
Ｄはそれぞれ独立して水素原子もしくは有機の基である
か、またはＢ、Ｄは隣接のＮとともに複素環の基を形成
してもよい。）
（２）一般式（II）の化合物が、Ｃ末端が保護あるいは
未保護のアミノ酸あるいはペプチドである特許請求の範
囲第１項記載のペプチド性化合物の製造方法。
（３）特許請求の範囲第１項の記載において、一般式中
のＲが、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、
ベンゾイル基、アセチル基のいずれかである特許請求の
範囲第１項記載のペプチド性化合物の製造方法。
（４）一般式（IV）で表わされる活性エステルと、一般
式（Ｖ）で表わされるアミンまたはイミンを反応させて
一般式（VI）で表わされる酸アミド化合物を生成する反
応において、溶媒が水及び水と相溶性のある有機溶媒の
混合系であることを特徴とする酸アミド化合物の製造方
法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）Ｂ−ＮＨ−Ｄ（Ｖ）Ｒ−Ａ−ＮＢ−Ｄ（VI）（ただしＲはアミノ酸あるいはペプチドのＮ端の保護基
であり、Ａはアミノ酸あるいはペプチドの残基を、Ｂ、
Ｄはそれぞれ独立して水素原子もしくは有機の基である
か、またはＢ、Ｄは隣接のＮとともに複素環の基を形成
してもよい。）
（５）一般式（Ｖ）の化合物が、アンモニア、第１級ア
ミン、第２級アミンのいずれかである特許請求の範囲第
４項記載の酸アミド化合物の製造方法。
（６）特許請求の範囲第４項の記載において、一般式中
のＲが、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、
ベンゾイル基、アセチル基のいずれかである特許請求の
範囲第４項記載の酸アミド化合物の製造方法。
（７）一般式（VII）で表わされる活性エステルと、一
般式（VIII）で表わされるアミンまたはイミンを反応さ
せて一般式（IX）で表わされるペプチド性化合物を生成
する反応において、溶媒が、一般式（VII）で表わされ
る活性エステルと、一般式（VIII）で表わされるアミン
またはイミンのいずれか一方もしくは双方を溶解させる
有機溶媒の単独系または混合系であることを特徴とする
ペプチド性化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）Ｂ−ＮＨ−Ｄ（VIII）Ｒ−Ａ−ＮＢ−Ｄ（IX）（ただしＲはアミノ酸あるいはペプチドのＮ端の保護基
であり、Ａはアミノ酸あるいはペプチドの残基を、Ｂ、
Ｄはそれぞれ独立して水素原子もしくは有機の基である
か、またはＢ、Ｄは隣接のＮとともに複素環の基を形成
してもよい。）
（８）一般式（VIII）の化合物が、Ｃ末端が保護あるい
は未保護のアミノ酸あるいはペプチドである特許請求の
範囲第７項記載のペプチド性化合物の製造方法。
（９）特許請求の範囲第７項の記載において、一般式中
のＲが、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、
ベンゾイル基、アセチル基のいずれかであるペプチド性
化合物の製造方法。
（１０）特許請求の範囲第７項の記載において、有機溶
媒がジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジオキサン
、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジクロルメ
タン、テトラヒドロフランから選ばれた一種もしくは二
種以上の混合溶媒であるペプチド性化合物の製造方法。