WO2004067500A1

WO2004067500A1 - 新規なｏ－イソプロピルイソ尿素塩及びその製造方法

Info

Publication number: WO2004067500A1
Application number: PCT/JP2004/000484
Authority: WO
Inventors: Youichi Fukunishi; Shinichi Kakinuma; Kenichi Ishii; Masahiro Murotani
Original assignee: Nippon Carbide Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 2003-01-29
Filing date: 2004-01-21
Publication date: 2004-08-12
Also published as: EP1486484A4; CN1697827A; EP1486484A1; US7105694B2; PL372922A1; JPWO2004067500A1; US20050171372A1

Description

明細書新規な O—ィソプロピルイソ尿素塩及びその製造方法技術分野

本発明は、医薬、農薬及び工業的薬品の重要な中間体として有用な新規化合物である o—イソプロピルィソ尿素の硫酸水素塩又は硫酸塩及びそれらの製造方法に関する。背景技術

従来、 O—イソプロピルイソ尿素塩酸塩は公知であり、例えば、特開平 9一 1 2 5 3 0号公報にはその物性値が掲載されている。また、 O—メチルイソ尿素硫酸塩及び硫酸水素塩に関しても、例えば、米国特許第 3 9 3 1 3 1 6号及び特公昭 5 2— 2 4 0 0 7号公報にその物性値が掲載されている。

しかしながら、本発明の

1 ) O—イソプロピルイソ尿素硫酸塩

2 ) O—イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩

は、上記の文献及びケミカルアブストラクト（Chemical Abstract ) に記載されておらず、また、本発明者等の知るかぎりでは、その他の文献にも記載が見当たらないので、これらの化合物は新規な化合物であると考えられる。

また、 O—アルキルィソ尿素塩の製造に関しても多くの製造方法が提案されている。例えばメタノール、シァナミド及び各種の酸より O—メチルイソ尿素の塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、酢酸塩、有機スルホン酸塩等の塩が得られている。

同様に、 O—ェチルイソ尿素に関しても塩酸塩、硫酸水素塩、有機スルホン酸塩が得られている。

しかし、 O—イソプロピルイソ尿素に関しては塩酸塩及び有機スルホン酸塩のみが報告されているだけであり、その方法は工業的製法として満足できるものではない。

米国特許第 3 9 3 1 3 1 6号、英国特許第 1 1 9 4 3 1 3号には、シァナミドのイソプロピルアルコール溶液に濃塩酸を添加して反応させると、 O—イソプロピルィソ尿素塩酸塩が得られるとある。しかし、その収率は 3 8 %と極めて低く工業的製法としては適さないものである。

また、特開平 9 一 1 2 5 3 0号公報にはクロ口ホルムアミジニゥムクロリドを用いた O—イソプロピルィソ尿素の塩酸塩の製造方法が記載されている。これによると、クロ口ホルムアミジニゥムクロリド、シァナミド及びィソプロピルアルコールからなる反応で高純度の結晶性 O—ィソプロピルイソ尿素塩酸塩が収率 8 2 %で得られている。

しかし、クロロホルムアミジニゥムクロリドは非常に高価であり、これをシアナミドから調製する場合も収率が低いために、工業的製法には適さない。

また、特開平 1 0— 2 9 9 8 3号公報には、シアナミドをイソプ口ピルアルコールと塩化水素の存在下に反応させて O —イソプロピルイソ尿素塩酸塩を得ると記載されている。

しかし、塩化水素の使用には特別の設備.が必要であり、さらに副生成物としてイソプロピルクロリドが生成すると考えられる。この物性は突然変異誘発特性を有する上、揮発性が高い。従って、この製造方法は環境に悪影響を与えるおそれがあるため、工業的には適さない。

また、特開昭 6 2— 2 2 7 5 1号公報によると、イソプロピルァノレコーノレ、シァナミド及びドデシノレベンゼンスルホン酸から O —ィソプロピルイソ尿素ドデシルベンゼンスルホン酸塩が 9 7 . 6 %で生成すると記載されている。

しかし、ドデシルベンゼンスルホン酸もまた非常に高価であることから、工業的製法には適さない。発明の開示

本発明者等は、前記新規化合物の O—ィソプロピルイソ尿素の硫酸水素塩又は硫酸塩を得ることを目的として、前記従来技術の問題点を解決するため、環境に優しい方法で廉価な原料からの製造を検討した。

前記の課題は、本発明により、硫酸の存在下にシァナミドとイソプロピルアルコールとを反応させることにより、高収率で O—イソプロピルィソ尿素硫酸水素塩を得ることにより解決された。硫酸塩はこの硫酸水素塩をアル力リ金属水酸化物で中和することによって得ることができる。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の実施の形態について詳しく説明する。

本発明の o —イソプロピルイソ尿素の硫酸水素塩の主原料であるシァナミドは、収率の点から水分はできるだけ少ない方が好ましい

。具体的には水分含量が 2重量％以下であるのが好ましい。これは水分が多くなると副反応の尿素化が起こりやすくなるためである。従って、シァナミドは結晶シァナミドを使用するのが好ましい。

硫酸としては、シァナミドと同じ理由により濃度 9 5 %以上の濃硫酸を使用するのが好ましい。硫酸の使用量はシァナミド 1 モルに対し、好ましくは 0 . 9〜 1 . 2 モル、更に好ましくは 1 . 0モルである。

イソプロピルアルコールの使用量は、尿素生成反応抑制の観点から、シアナミド 1モルに対して、好ましくは 2〜 1 0モル、更に好ましくは 3〜 8モルである。

反応温度は、好ましくは 3 0 °C以下、更に好ましくは 5〜 2 0 °C であり、反応時間は 2〜 2 4時間程度である。

この反応生成物は、 O —イソプロピルィソ尿素硫酸水素塩のィソプ口ピルアルコール溶液の形態を有している。 O —イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩は、単離せずに溶液状態でグァニジノ化やビラゾール化などの反応に用いることもできるが、下記のように硫酸塩の形態で単離することも可能である。

前記 O —イソプロピルィソ尿素硫酸水素塩にアル力リ性化合物を添加後、生成した該ァルカリ性化合物硫酸塩の結晶をろ過などの方法によって除去すると、 O —イソプロピルィソ尿素硫酸塩の溶液が得られる。これを減圧下で濃縮し、アセトンなどの貧溶媒添加により析出した結晶をろ過などによって分離した後、乾燥すると O—ィソプロピルイソ尿素硫酸塩を得ることができる。

前記アル力リ性化合物としては、例えばアルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物等を挙げることができる。これらのアルカリ性化合物のうち、反応性の良さ及び生成する結晶分離操作性の良さ等の観点から、例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムの使用が特に好ましい。また、アルカリ性化合物の形態としては、反応性の良さ及び O —ィソプロピルィソ尿素硫酸塩の品質等の観点から、例えば約 4 0 %水溶液の使用が好ましい。

ァノレカリ性化合物の使用量は、前記 O —イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の収率等により異なり、実際には反応液を電位差滴定で分析し、第一変曲点と当量のアルカリ性化合物を使用するのが好ましい。

本発明による方法では、電位差滴定による分析でアル力リ性化合物の使用量を決めることにより、少なくとも純度 9 7 %以上の O— イソプロピルイソ尿素硫酸塩を得ることができる。

更に、生成した O—イソプロピルィソ尿素硫酸塩と硫酸とを等モル反応させると O—イソプロピルィソ尿素硫酸水素塩が生成する。生成した O _イソプロピルィソ尿素は濃縮乾固又は貧溶媒中に分散させることで単離することができる。

実施例

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではないことはいうまでもない。実施例 1

撹拌装置、温度計及び原料投入装置を付けた 3 0 0 m l の 4つ口フラスコに、イソプロピルアルコール 1 2 0. 4 0 g ( 2. 0モル ) 及び結晶シアナミド 2 1. 2 4 g (純度 9 9 %、 0. 5モル）を仕込んで攪拌、溶解した。溶解後、濃硫酸 5 0. 5 6 g (濃度 9 7 %、 0. 5モル）を反応液の温度が 2 5 °Cを越えないように約 1. 5時間かけて滴下した。

滴下終了後、 2 5 °C以下でさらに 2 0時間熟成したところ、 O— イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩のィソプロピルアルコール溶液が得られた。電位差滴定で分析した生成率は、 8 9. 2 % (シァナミド基準）であった。

実施例 2

上記、実施例 1の反応液を攪拌及び冷却しながら、 4 0 %水酸化ナトリゥム水溶液 4 6. 4 0 g ( 0. 4 6モル）を滴下した。生成した白色結晶を吸引ろ過により除去した後、イソプロピルアルコール 3 4. 4 gで結晶を洗浄した。ろ液と洗浄をあわせて 6 0 °C以下で減圧濃縮したところ、高粘度の液体 8 3. 3 5 gが得られ、これにアセトン 2 4 6. 3 gを添加すると、 O—イソプロピルイソ尿素硫酸塩の白色結晶が生成した。

吸引ろ過により結晶を分離し、アセトン 6 4. 8 gで結晶を洗浄した後、室温で減圧乾燥すると 4 5. 3 0 gの O—イソプロピルィソ尿素硫酸塩が得られた。

電位差滴定で分析した純度は 9 7. 2 %であり、収率は 5 8. 3 % (シァナミド基準）であった。

実施例 3

撹拌装置、温度計及び原料投入装置を付けた 5 0 0 m l の 4つ口フラスコに、蒸留水 6 4. 2 9 g及び濃硫酸 6 4. 2 9 g (濃度 9 8. 1 %、 0. 6 4モル）を冷却しながら仕込み、上記 O_イソプ口ピルイソ尿素硫酸塩 2 0 0 g (純度 9 7. 2 %、 0. 6 4モル）を攪拌しながら添加した。反応液を減圧濃縮して濃縮液をへキサンに分散させ、析出した結晶を吸引ろ過で分離した。室温で減圧乾燥すると 2 4 4. 4 9 gの O—イソプロピルィソ尿素硫酸水素塩が得られた。電位差滴定で分析した純度は 9 6. 6 %であり、 O—イソプ口ピルイソ尿素硫酸塩基準の収率は 9 1. 7 %であった。

以下に各物質の分析結果を記載する。

1 ) O—イソプロピルイソ尿素硫酸塩

1H-NMR(CDC13, TMS, 200MHz)

δ (ppm); 1.38(d, J=6.03 Hz, 6H, CH3-CH(CH3)-0-) , 4.93(m, 1H， CH3-CH(CH3)-0-), 4.93(s, 4H, -C-NH2(=NH2) )

13C-NMR(CDC13, TMS， 50MHz)

δ (ppm)； 22.7(CH3-CH(CH3)-0-), 77, 5 ( CH3- £H( CH3 ) - 0_ )、 163 .8(-0-C-NH2(=NH2))

IR分析特性吸収帯 c m— ¹

3293 N-H (対称伸縮） VS 1682 N-H (変角） VS 1543 C=N (伸縮) m 1465 C-H (変角） w 1389 C-H (変角、ゼミナル）

1188 S=0(逆対称伸縮） W 1143 C - 0- C (逆対称伸縮） S

指紋領域 W

* 1 vs：非常に強い

s：強い

m：中程度

w：弱い

融点 152.6°C

2 ) O—イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩

1H-NMR(CDC13, TMS, 200MHz)

δ (ppm)； 1. 1(d, J=6.03 Hz, 6H， CH3-CH(CH3)-0-) , 4.95(m, 1H, CH3-CH(CH3)-0-)_N 4.98(s, 4H, -C-NH2(=NH2) )

13C - NMR(CDC13， TMS, 50MHz)

δ (ppm); 22.7(CH3-CH(CH3)-0-), 78.2(CH3-CH(CH3)-0-) , 163 .8(-0-C-NH2(=NH2))

IR分析

特性吸収帯/ c m— ¹ M K 強度

3117 N- H (対称伸縮） vs

1678 N- H (変角） vs

1557 C=N (伸縮） m

1465 C-H (変角） w 1385 C-H (変角、ゼミナル）

1188 S=0 (逆対称伸縮）

指紋領域

* 1 ：上述通り

融点 87. 3°C 産業上の利用可能性

医薬、農薬及び工業的薬品の重要な中間体として有用な新規化合物である O —イソプロピルィソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩を、公害の発生がない工業的製法で収率よく得ることができる。

Claims

1 . 式（ I ) ：

C Η。 Ν Η

\ //

C Η— Ο— C Η X ( I )

/ \

C Η₃ Ν Η₂

青

(式中、 Xは H S O₄又は l/2S O₄を示す）

で表される O _イソプロピルィソ尿素の硫酸水素塩又は硫酸塩。

の

2. 硫酸の存在下にシァナミドとイソプロピルアルコールとを反応させることを含んでなる O—イソプロピルィソ尿素の硫酸水素塩の製造方法。囲

3. 請求項 2の方法で得られた O—イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩をアル力リ金属水酸化物で中和する O—イソプロピルイソ尿素硫酸塩の製造方法。

4. シァナミドに対する硫酸のモル比がシァナミド 1モルに対し、 0. 9〜 1 . 2モルである請求項 2又は 3に記載の O—イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の製造方法。

5. 前記硫酸が濃硫酸である請求項 2又は 3に記載の O—イソプ口ピルイソ尿素硫酸水素塩の製造方法。

6. 前記濃硫酸の濃度が 9 5重量％以上である請求項 2又は 3に記載の O—イソプロピルィソ尿素硫酸水素塩の製造方法。

7. シァナミドとィソプロピルアルコールのモル比が 1 ： 2〜 1 0である請求項 2又は 3に記載の O—イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の製造方法。

8. 反応温度が 0 °C〜 3 0 °Cである請求項 2又は 3に記載の O— イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の製造方法。