JPH0296557A - ４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬品の合成中間体として有用な４−シアノシ
フ〔１ヘキ４ノンカルボン酸の製造方法に関する。

更に訂しく言えば、トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルホン酸は抗プラスミン作用を有し、また医
薬品中間体としても有用な化合物であるが、本発明はそ
の化合物の合成中間体として有用な４−シアノシクロヘ
キサンカルボン酸の製造方法に関する。

［従来の技術］ 従来、４−シアノシクロヘキサンカルボン酸を製造する
方法としては、例えば、４−カルボキリミドシクロヘキ
サンカルボン酸を大過剰のチオニルクロライドと反応さ
ぼる方法（特公昭４３−１４２１０号＞、１．４−ジシ
アノシクロへキト１ンをアンモニア水と高）温て加熱す
る方法（特公昭５１−１４５０６号）等が知られている
。

しかし、大過剰のチオニルクロライドを使用する方法は
、チオニルクロライドの回収および中和工程が必要なた
め、煩雑であり多大の経費を伴う。

また、高温で加熱する方法は、加熱のため反応装嵌に制
限か必り工業的に右利な方法とはいえない。

［課題を解決するための手段］ このような従来技術の問題点に鑑みて、本発明者らは、
より簡単なプロ廿スで、かつ温和な条件で４−シアノシ
クロヘキサンカルホン酸を製）貴重べく、原料として４
−カルボキサミドシクロへキリンカルボン酸を用い、こ
れを有機溶媒中ホスゲンで脱水する反応について鋭意検
討した。

まず、通常のＦｒｌＬＷ条件下（２０〜５０℃）にて反
応を試みたが、反応の進行は極めて遅かった。

ところが触媒としてアミド類を用いると、反応が極めて
速やかに進行し、しかも原料に対しわずかに過剰のホス
ゲンの使用により反応が完結（ハはば定量的に４−シア
ノシクロへキリンカルホン酸が（ｑられることを児い出
し、更に１■られた４−シ７ノシクロヘキリンカルボン
酸エステルは、水の存在下、強アルカリ条件下で加熱す
ることにより、はぼ定量的に４−シアノシクロヘキサン
カルボン酸を１５することを児い出し、本発明を完成η
るに至った。

寸なわら、本発明は４−カルボキリミ１−シクロｌ＼キ
サンカルボン酸エステルとホスゲンをイＥｊ機溶媒中、
次式 ［式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアリール基
を表わし、Ｒ２およびＲ３はｑに独−ｑしたものであっ
て、各々水素原子、低級アルキル・塁またはアリール基
を表わす。但し、Ｒ２おＪ、ひＲ３は同時に水素原子を
表わさない。］で示される化合物の存在下で反応させて
、４−シアノシクロ／ベキ蚤ナンカルボン酸エステルを
１９、）欠いてアルカリ水溶液中で加水分解することを
特徴とする４−シアノシクロヘキサンカルホン酸の製造
方法である。

以下本発明の製造り法を反応工程順に更に４１．　しく
説明する。

ホスゲンによる脱水反応 カル小キサミド基かホスゲンにより脱水してニトリル基
となる反応は知られているか、本発明において用いる原
料の４−カル小キリミドシクロｌ＼キサンカルボン酸エ
ステルの場合には、反応の進行か極めて遅いため実用的
でなく、触９！！、を必要とする。

触媒としては前記の一般式 ［式中の各記号は前記と同じ意味を表わす。］で示され
るアミド類のが単独で、あるいは併用して用いられる。

例えば、シメヂル１１＼ルムアミト、シエザル小ルムア
ミド、ジメチルアセｉ・アミド、ジメチルｌベンズアミ
ド、Ｎ−メチル）ルトアミト雪が挙げられる。１−Ｆｊ
に好ましいのはジメチルホルムアミドである。

触媒の量としては厳密な制限はないが、通常原料の４−
カルホキサミドシクロヘキザンカルボン酸エステルに対
して１乃至２０モル％が用いられる。

使用する有機溶媒は、ホスゲンを良く溶解し、かつホス
ゲンとは反応しない−ｂのが良く、例えは、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、エチレンジクロライド
等の塩素系溶媒や、トルエン、キシレン、ベンゼン等の
芳香族炭化水素溶媒、ジオキサン、酢酸エチル、エーテ
ル等の含酸素溶媒や二ばｔ化炭素が埜げられる。

これらの有機溶媒は単独でも、また混合溶媒としても用
いることが出来る。

原料の４−カルボキリミドシクロへ１リンカルボン酸エ
ステルとしては、例えば４−カルポキリミドシクロヘキ
サンカルボン酸のメチルエステルエチルエステル、プロ
ピルエステル等の低級アルキルエステルを用いることが
出来る。

なお４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エス
テルは、本発明者らが開発した、アルカリ金属アルコキ
シドを触媒として無水の′＃機溶媒中で１，４−シクロ
ヘキサンジカルボン酸ジエステルとアンモニアとを反応
させる方法により容易に１寄ることができる（同日付提
出の特許出願）。

原料の４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エ
ステル類には、シス体とトランス体の２種の立体異性体
が存在し得るが、本発明に用いる原料としては、いずれ
の異性体でも良く、また両異性体の混合物であっても良
い。

ホスゲンによる脱水反応は、例えば、有機溶媒に原料の
４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸および触
媒のアミドを溶解した溶液にホスゲンを導入する方法、
あるいは原料および触媒を溶解した溶液に、ホスゲンの
有機溶媒溶液を加える方法によって行われる。

この反応は常ｆ１ないしは加丹下で行いｊ”４るが、反
応温度はＯ′Ｃ乃至１２０℃で進行し、望ましくは、１
０℃乃至１００’Ｃの間で行う。

反応で用いるホスゲンの量は原料の４−カルボキサミド
シクロヘキサンカルボン酸エステルに対しわずかに過剰
、通常１．１乃至２．５倍モル準用いれば十分である。

反応の進行はガスクロマトグラフィー等に確認できるが
、通常２〜１０時間で反応は終了する。

生成した４−シアノシクロへキリンカルボン酸エステル
は、蒸留操作により単離てきるが、単に濶縮しただけで
、後段の加水分解の原料として用いることが出来る。

加水分解反応 ４−シアノシクロベキ１ナンカルボン酸エステルの部分
加水分解に用いるアルカリ水としては、例えば、苛性ソ
ーダ、苛性カリ、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等
の強アルカリ土類金属水酸化物の水溶液あるいは水スラ
リー液を用いる。

用いるアルカリの量は、４−シアノシクロヘキリン力ル
ボン酸エステルに対して１乃至１．５倍モルが適当であ
る。過剰に用いると、ニトリル基の加水分解を併発ηる
恐れがあるので望ましくない。

この加水分解反応は、比較的温和な条件で可能であり、
１０℃乃至１００’Ｃの温度で進行するが、望ましくは
、２０℃乃至８０’Ｃで実施するのが良い。反応は０．
１〜３時間程度で終了する。

生成物の４−シアノシクロへキリンカルボン酸の９離は
反応路ｒ後混合物を酸で中和し、析出する結晶を濾取す
ることにより、あるいは中和後適当な溶媒（例えば、ク
ロロホルム等）で抽出づることにより実施し１ｑる。必
要に応じて、再結晶、カラムクロ？トゲラフ等の手段に
て精製することかできる。

［発明の効果１ 本発明によれば医薬品の合成中間体として有用な４−シ
アノシクロヘキサンカルボン酸を、従来法よりも簡単な
プロセスで、かつ緩和な条イ１トで高収率で１ｑること
が出来る。

［実施例］ 以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明覆るか
、本発明は下記の例によって限定されるものではない。

実施例　１ トランス−４−カルボキリミドシクロへキリンカルボン
酸メチルエステル ２００威の塩化メチレンに加え、Ｎ．Ｎ−ジメチルホル
ムアミド０、７３　９　（　１０　ｍｍｏｌ）を加え、
Ｖ４拝しながら３０℃で１２．９ｙ　（１３０　ｍｍｏ
ｌ）のホスゲンをガス状で３時間に渡って導入した。そ
の後、更に３０°Ｃで２時間反応させ、次いで１０％ア
ンモニア水１００ｍｌを徐々に添加した。水層を除き、
有機層より溶媒を留去して透明の液体１８ｇを得た。

カスクロ分析の結果、この液体中に１７．４ｇのトラン
ス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸メチルニスデ
ルが含まれていた（収率９６％）。この液体に、４４ｇ
の１０％苛性ソーダを加え、５０℃で３０分間攪拌する
と、均一の溶液になった。

次いで、水で冷却し、３５％塩酸水で中和すると、白色
の結晶が析出した。結晶を濾取し水洗、乾燥してトラン
ス−４−シアノシクロヘキリンカル小ン酸１４．８ｇ（
９７ｍｍｏｌ　９０％の収率）を１９だ。融点１５２〜
１５４°Ｃ０ 実施例　２ トランス−４−カルボキサミドシクロ／ベキ奮ナンカル
ボン酸メチルエステル３０Ｋｇを２５０．０の１−ルエ
ンに加え、次いてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１　Ｋ
ｇを加え、７０’ＣにＪＪｌ、Ｉ熱した。滑拌下、ホス
ゲン２１に３を４時間に渡って導入した。更に７０°Ｃ
て３時間贋拌し、次いで減圧下で窒素カスを導入し、残
存りるホスゲンを除いた。次いで２０　°Ｃｔ、、冷却
し、１０９（１アンモニア水５０．０を１月え、３０分
間段拌した。水層を除き、減メ１下でｌヘルエンを留去
して３０Ｋｇの液体を得た。このものを減圧蒸留して、
１ｊ５°Ｃ〜１２２°Ｃ／　５　ｍｍｔｌｇの留分とし
て２４．３Ｋｇのトランス−４−シアノシクロへキリン
カルホン酸メヂルエステルを１ワた。収率９０％。

得られたトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン
酸メチルニスデル ９８０ＫｇをＩＪ［１え、５０’Ｃで１時間殴拌した。

次いて、２０’Ｃに冷却し、３５％塩酸でＤ　ｔ−１　
４まで中和すると、白色スラリーとなった。この結晶を
濾取Ｌハ水洗してトランス−４＝シアノシクロヘキリン
カルボンＰｅｔ１７．４Ｋｇをｊ５Ｉだ。収率９５％。

実施例　３ １〜ランス−４−カル小キリミドシクロへキリンカル小
ン酸メブルエステル１．８５　５ｊとＮ．Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６　０　ｒｔｌｙとを、ホスゲンを１、５
９含むＪ７ｉ化メチレン２０ｍ１に加え、２５゛Ｃて１
０時間攪拌した。溶媒を減圧でｗ人し、史に２０ｒＩ＋
（１！の塩化メチレンを加え、５％アンモニア水５ｍρ
−（洗汀１し、塩化メチレンを留去した。残漬に５％水
酸化バリウム３５ｙを加え、４０°Ｃて］１１４間撤拌
した。次いて、５％５ＡｕｌＱを用い、バリウム恨を、
硫酸バリウムとしで沈澱させた。このスラリーを８０’
Ｃに加熱し、熱時曜過し、濾液を減丹−トで澗縮してト
ランス−４−シアノシフ［」へキリンカルホン酸の白色
結晶１，５０ゾをｊｌまた。収率９８％。

手わ■ネ山旧云ｔ」Ｊｆ　（自発） 小４１との関係：１’ｌｉｉ’！出願人代表者 村ぽ１ 明細出の発明の詳細な説明の欄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エス
   テルとホスゲンを有機溶媒中、次式▲数式、化学式、表
   等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基またはアリール
   基を表わし、Ｒ＾２およびＲ＾３は互に独立したもので
   あって、各々水素原子、低級アルキル基またはアリール
   基を表わす。但し、Ｒ＾２およびＲ＾３は同時に水素原
   子を表わさない。］で示される化合物の存在下で反応さ
   せ、４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを得
   、次いでアルカリ水溶液中で加水分解することを特徴と
   する４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造方法。 ２）４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エス
   テルが４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸低
   級アルキルエステルである請求項１に記載の製造方法。