EA011935B1 - Производные 3-фенилпиразола в качестве модуляторов 5-htсеротонинового рецептора, полезные для лечения расстройств, связанных с этим рецептором - Google Patents

Производные 3-фенилпиразола в качестве модуляторов 5-htсеротонинового рецептора, полезные для лечения расстройств, связанных с этим рецептором Download PDF

Info

Publication number
EA011935B1
EA011935B1 EA200701101A EA200701101A EA011935B1 EA 011935 B1 EA011935 B1 EA 011935B1 EA 200701101 A EA200701101 A EA 200701101A EA 200701101 A EA200701101 A EA 200701101A EA 011935 B1 EA011935 B1 EA 011935B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methyl
pyrazol
ethoxy
compound
Prior art date
Application number
EA200701101A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701101A1 (ru
Inventor
Бредли Тигарден
Ифэн Сюн
Соня Страх-Плейнет
Хоннаппа Йаякумар
Петер Я Доса
Конрад Файхтингер
Мартин Каспер
Юэрг Леманн
Роберт М. Джонс
Дэвид Дж. Юнетт
Цзинь Сунь Кэролайн Чои
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200701101A1 publication Critical patent/EA200701101A1/ru
Publication of EA011935B1 publication Critical patent/EA011935B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к некоторым 3-фенилпиразольным производным формулы (Ia) и их фармацевтическим композициям, которые модулируют активность 5-HTсеротонинового рецептора. Соединения и их фармацевтические композиции направлены на способы, полезные для лечения агрегации тромбоцитов, заболевания коронарных артерий, инфаркта миокарда, приступа транзиентной ишемии, стенокардии, удара, мерцательной аритмии предсердия, для снижения риска образования сгустков крови, астмы или ее симптомов, тревожного возбуждения или его симптома, поведенческих расстройств, лекарственного психоза, психоза возбудимости, синдрома Жиль де ла Туретта, маниакальных расстройств, органического или NOS психоза, психотических расстройств, психоза, острой шизофрении, хронической шизофрении, NOS шизофрении и связанных с этим расстройств, расстройства сна, связанных с диабетом расстройств, прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии и т.п. Настоящее изобретение также относится к способам лечения опосредованных 5-НТсеротониновым рецептором расстройств в сочетании с другими фармацевтическими средствами, которые вводят отдельно или вместе.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым 3-фенилпиразольным производным формулы (1а) и их фармацевтическим композициям, которые модулируют активность 5-ΗΤ2Α серотонинового рецептора. Соединения и их фармацевтические композиции ориентированы на способы, полезные для лечения агрегации тромбоцитов, заболевания коронарных артерий, инфаркта миокарда, приступа транзиентной ишемии, стенокардии, удара, мерцательной аритмии предсердия, снижения риска образования сгустков крови, астмы или ее симптомов, тревожного возбуждения или его симптома, поведенческих расстройств, лекарственного психоза, психоза возбудимости, синдрома Жиль де ла Туретта, маниакальных расстройств, органического или N08 психоза, психотических расстройств, психоза, острой шизофрении, хронической шизофрении, N08 шизофрении и связанных с ней расстройств, расстройства сна, связанных с диабетом расстройств, прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии и т.п.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения опосредованных 5-ΗΤ2Α серотониновым рецептором расстройств в сочетании с другими фармацевтическими средствами, вводимыми отдельно или вместе.
Предпосылки изобретения
Связанные с С белком рецепторы.
Связанные с С белком рецепторы имеют общий структурный мотив. Все эти рецепторы имеют семь последовательностей от 22 до 24 гидрофобных аминокислот, которые образуют семь альфа спиралей, каждая из которых перекрывает мембрану.
Трансмембранные спирали соединяются цепочками аминокислот, имеющими большую петлю между четвертой и пятой трансмембранной спиралью на внеклеточной стороне мембраны. Другая большая петля, состоящая в основном из гидрофильных аминокислот, соединяет трансмембранные спирали пять и шесть на внутриклеточной стороне мембраны. Карбоксиконец рецептора расположен внутри клетки, тогда как аминоконец расположен во внеклеточном пространстве. Считают, что петля, соединяющая спирали пять и шесть, а также карбоксиконец, взаимодействует с С белком. В настоящее время идентифицированы С белки Сс.|. С§, С1 и Со.
В физиологических условиях С белок-связанные рецепторы существуют в клеточной мембране в равновесии между двумя разными состояниями или конформациями: неактивное состояние и активное состояние. Рецептор в неактивном состоянии не способен связываться с путем внутриклеточной трансдукции для продуцирования биологического ответа. Изменение конформации рецептора на активное состояние делает возможной связь с путем трансдукции и продуцирует биологический ответ.
Рецептор может быть стабилизирован в активном состоянии при помощи эндогенного лиганда или экзогенного агонистического лиганда. Последние открытия, такие как включающие, но не ограничивающиеся исключительно этим модификации аминокислотной последовательности рецептора, обеспечивают другие, отличные от лигандов средства, для стабилизации активного состояния конформации. Эти средства эффективно стабилизируют рецептор в активном состоянии путем стимуляции эффекта связывания лиганда с рецептором. Стабилизация посредством таких лиганднезависимых средств называется конститутивной активацией рецептора.
Серотониновые рецепторы.
Рецепторы для серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) представляют собой имеющий важное значение класс С белок-связанных рецепторов. Считают, что серотонин играет определенную роль в процессах, связанных с запоминанием и памятью, сном, терморегуляцией, настроением, двигательной активностью, болью, сексуальным и агрессивным поведением, аппетитом, нейродегенеративной регуляцией и биологическими ритмами. Не удивительно, что серотонин связан с патофизиологическими состояниями, такими как беспокойство, депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицид, аутизм, мигрень, рвота, алкоголизм и нейродегенеративные расстройства. Что касается подходов к антипсихотическому лечению, сфокусированных на серотониновых рецепторах, эти типы терапевтических средств в основном могут быть подразделены на два класса, типичные и атипичные. Оба обладают антипсихотическим эффектом, но типичные средства также включают сопутствующие связанные с двигательной функцией побочные эффекты (эктрапирамидальные синдромы, например шлепанье губами, высовывание языка, локомоторное движение и т.д.). Считают, что такие побочные эффекты связаны с соединениями, взаимодействующими с другими рецепторами, такими как допаминовый Ό2 рецептор человека, в нигростриальном пути. Поэтому атипичное лечение является предпочтительным.
Галоперидол считается типичным антипсихотическим средством, и клозапин считается атипичным антипсихотическим средством.
Серотониновые рецепторы подразделяются на семь подсемейств, обозначаемых от 5-ΗΤι по 5-НТ7 включительно. Эти подсемейства далее подразделяются на подтипы. Например, подсемейство 5-НТ2 подразделяются на три подтипа рецепторов: 5-НТ2А, 5-ΗΤ2Β и 5-НТ2С. Рецептор 5-НТ2С человека был впервые выделен и клонирован в 1987 г., а рецептор 5-НТ2А человека был впервые выделен и клонирован в 1990 г. Считают, что эти два рецептора представляют собой участок действия галюциногенных лекарственных средств. Кроме того, считают, что антагонисты 5-НТ2А и 5-ΗΤ2(2 рецепторов являются полезными для лечения депрессии, беспокойства, психоза и нарушений питания.
- 1 011935
Патент США № 4985352 описывает выделение, идентификацию и экспрессию функционального кДНК клона, кодирующего весь рецептор 5-НТ1С человека (в настоящее время известный как 5-НТ2С рецептор). Патенты США №№ 5661024 и 6541209 описывают выделение, идентификацию и экспрессию функционального кДНК клона, кодирующего весь рецептор 5-НТ1А человека.
Сообщалось, что мутации эндогенных форм рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2С крысы приводят к конститутивной активации этих рецепторов (5-НТ2А: Саксу, С. с! а1. (1996) 8осю1у £ог Жигоксюпсс АЬк1гас1к, 22:699.10, далее - Саксу; 5-НТ2С: Нстск-Эаущ, К., апб Тсй1сг, М. (1996) 8оас1у £ог №игокс1спсс АЬк(гас(к, 22:699.18, далее - Нстск-Эаущ 1; и Нстск-Оаук, К. с! а1. (1997) 1. №игосйст1к1гу 69(3): 1138, далее - Нстск-Оау1К-2). Саксу описывает мутацию цистеинового остатка в положении 322 рецептора 5НТ2А крысы до лизина (С322К), глутамина (С322О) и аргинина (С322Я), которая, как сообщалось, приводила к конститутивной активации. Нстск-Оау1к 1 и Нстск-Оау1к 2 описывают мутации серинового остатка в положении 312 рецептора 5-НТ2С крысы до фенилаланина (8312Р) и лизина (8312К), которая, как сообщалось, приводила к конститутивной активации.
Краткое описание изобретения
Один аспект настоящего изобретения охватывает некоторые 3-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1а)
& \ν 1
Кб· Ύιϊ ^,ν
«.'Μγ ХА Ύ
Кд *7
К) я2
0»)
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты; где
V представляет собой О, 8, 8(=Θ), 8(=О)2 или ΝΚ!0;
представляет собой С1-4алкилен, необязательно замещенный 1-8 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-4алкокси, карбокси, циано, С1-3галогеналкил, галоген и оксо; или отсутствует;
X представляет собой С(=О), С(=8) или отсутствует;
Υ представляет собой О, ΝΚ,ιι или отсутствует;
Ζ представляет собой С1-4алкилен или С3-6циклоалкилен, каждый необязательно замещенный 1-8 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-4алкокси, карбокси, циано, С1-3галогеналкил, галоген, гидроксил и оксо; или Ζ отсутствует;
Я! выбран из группы, включающей Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил и С3-7циклоалкил;
Я2 выбран из группы, включающей Н, С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6 алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8диалкилкарбоксамид, С2-8диалкилсульфонамид, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкилсульфинил, С1-6галогеналкилсульфонил, С1-6галогеналкилтио, гидроксил, тиол, нитро и сульфонамид;
Я3 выбран из группы, включающей Н, С2-6алкенил, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил и фенил; и где каждая из указанных С2-6алкенильной, С1-6алкильной, С2-6алкинильной, С1-6алкилсульфонамидной, С3-7циклоалкильной, гетероарильной и фенильной групп, необязательно, замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-5ацил, С1-5ацилокси, С2-6алкенил, С1-4алкокси, С1-8алкил, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфинил, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилтио, С1-4 алкилуреил, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, С2-6диалкилкарбоксамид, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилсульфинил, С1-4галогеналкилсульфонил, С1-4галогеналкилтио, гидроксил, нитро и сульфонамид;
Я4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С2-6алкенил, С1-4алкокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфинил, С1-4 алкилсульфонил, С1-4алкилтио, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, С3-7циклоалкилкарбонил, С2-6диалкилкарбоксамид, формил, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилсульфинил, С1-4галогеналкилсульфонил, С1-4галогеналкилтио, гетероарил, гидроксил, нитро, фенил и сульфонамид; где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбо-С1-6алкокси и гетероарил, каждый, необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-5ацил, С1-4алкокси, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонил, амино, карбо-С1-6алкок
- 2 011935 си, карбоксамид, карбокси, циано, С3.бциклоалкил, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкил, гидроксил и фенил;
К5, Кб и К7, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8диалкилкарбоксамид, С2-8диалкилсульфонамид, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкилсульфинил, С1-6галогеналкилсульфонил, С1-6галогеналкилтио, гетероциклическую группу, гидроксил, тиол, нитро, фенокси и фенил;
К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил, С3-7циклоалкил или гетероарил, каждый необязательно замешенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6 алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8диалкилкарбоксамид, С2-8диалкилсульфонамид, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкилсульфинил, С1-6галогеналкилсульфонил, С1-6галогеналкилтио, гетероциклическую группу, гидроксил, тиол, нитро, фенокси и фенил или два смежных заместителя вместе с указанным арилом или указанным гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий 1-2 атома кислорода и необязательно замещенный Р, С1 или Вг; и где указанный С2-6алкенил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкиламино, С1-6алкилимино, С2-8диалкиламино, гетероциклическая группа и фенил, каждый, необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6 алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8диалкилкарбоксамид, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкилсульфинил, С1-6галогеналкилсульфонил, С1-6 галогеналкилтио, гидроксил, тиол и нитро; и
К9, К10 и К11, каждый независимо, представляет собой Н или С1-8алкил;
при условии, что соединение является отличным от Ы-[4-оксиранилметокси-3-(2Н-пиразол-3ил)фенил] ацетамида.
Один аспект настоящего изобретения охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы модулирования активности 5-НТ2А серотонинового рецептора путем контактирования рецептора с соединением по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения 5-НТ2А-опосредованных расстройств у субъекта, включающие введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения агрегации тромбоцитов у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. Должно быть понятно, что лечение агрегации тромбоцитов относится к любому снижению агрегации тромбоцитов, которое приводит к облегчению патофизиологического состояния, связанного с агрегацией тромбоцитов.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения одного или нескольких состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения 5-НТ2А-опосредованных расстройств, выбранных из группы, включающей заболевания коронарных артерий, инфаркт миокарда, приступ транзиентной ишемии, стенокардию, удар и мерцательную аритмию предсердия, у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы снижения риска образования сгустка крови после ангиопластики или коронарного шунтирования у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы снижения риска образования сгустка крови у субъекта, страдающего от мерцательной аритмии предсердия, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
- 3 011935
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения астмы у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения симптомов астмы у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения тревожного возбуждения или его симптомов у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект является когнитивно интактным пожилым субъектом.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения тревожного возбуждения или его симптома у субъекта, страдающего от деменции, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция является результатом дегенеративного заболевания нервной системы. В некоторых вариантах воплощения деменция представляет собой болезнь Альцгеймера с тельцами Леви, болезнь Паркинсона или болезнь Гентингтона. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция является результатом заболеваний, поражающих кровеносные сосуды. В некоторых вариантах воплощения деменция является результатом удара или мультиинфарктной деменции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения субъекта, страдающего от по меньшей мере одного из показаний, выбранных из группы, включающей поведенческие расстройства, лекарственный психоз, психоз возбудимости, синдром Жиль де ла Туретта, маниакальные расстройства, органический или N08 психоз, психотические расстройства, психоз, острую шизофрению, хроническую шизофрению и N08 шизофрению, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста допаминового Вг рецептора и соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения субъекта, страдающего детским аутизмом, хореей Гентингтона или тошнотой и рвотой от химиотерапии или химиотерапевтических антител, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста допаминового Ό2 рецептора и соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения шизофрении у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста допаминового Ό2 рецептора и соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения негативных симптомов шизофрении, вызванных введением галоперидола субъекту, страдающему от шизофрении, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора или галоперидол и соединение или фармацевтическую композицию вводят в отдельных лекарственных формах. В некоторых вариантах воплощения, антагонист допаминового Ό2 рецептора или галоперидол и соединение или фармацевтическую композицию вводят в одной лекарственной форме.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения расстройства сна у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения расстройство сна представляет собой диссомнию. В некоторых вариантах воплощения изобретения диссомнию выбирают из группы, включающей психофизиологическую бессонницу, аномальное ощущение состояния сна, идиопатическую бессонницу, обструктивный синдром апноэ во сне, общий синдром апноэ во сне, общий синдром гиповентиляции легочных альвеол, периодическое движение конечностей, синдром усталых ног, нарушение гигиены сна, нарушение сна, связанное с окружающими условиями, бессонница в условиях высоты, нарушение регуляции сна, синдром недостаточного сна, расстройство, связанное с установленным ограничением сна, нарушение ассоциации наступления сна, синдром приема пищи или питья по ночам, расстройства сна, зависимые от приема снотворных средств, расстройства сна, зависимые от
- 4 011935 приема стимуляторов, расстройства сна, зависимые от приема алкоголя, расстройства сна, индуцированные токсинами, синдром смены часовой зоны (быстрое смещение времени), расстройства сна, связанные с изменением рабочего времени, неправильный режим сон-бодрствование, синдром замедленной фазы сна, синдром преждевременно наступающей фазы сна и нарушение 24-часового режима сонбодрствование. В некоторых вариантах воплощения изобретения расстройство сна представляет собой парасомнию. В некоторых вариантах воплощения изобретения парасомния выбрана из группы, включающей беспорядочные пробуждения, хождение во время сна и страхи во время сна, нарушение ритмических движений, взрагивания во время сна, разговоры во время сна и ночные судороги ног. В некоторых вариантах воплощения изобретения расстройство сна связано с медицинскими или психиатрическими расстройствами. В некоторых вариантах воплощения изобретения медицинское или психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей психозы, расстройства настроения, беспокойство, панические расстройства, алкоголизм, церебральные дегенеративные расстройства, деменцию, паркинсонизм, фатальную семейную бессонницу, нарколепсию, электро-эпилептический сон, головные боли во время сна, сонную болезнь, ночную сердечную ишемию, хроническое обструктивное легочное заболевание, астматические приступы во время сна, желудочно-пищеводный рефлюкс во время сна, пептическую язву, фиброзный синдром, остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгию и расстройства сна после хирургической операции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения связанных с диабетом расстройств у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения связанное с диабетом расстройство представляет собой диабетическую периферическую невропатию. В некоторых вариантах воплощения изобретения связанное с диабетом расстройство представляет собой диабетическую нефропатию. В некоторых вариантах воплощения изобретения связанное с диабетом расстройство представляет собой диабетическую ретинопатию.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, страдает лимфопролиферативным расстройством. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, страдает карциноматозом. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, является иммунокомпроментированным. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, является ВИЧинфицированным. В некоторых вариантах воплощения изобретения ВИЧ-инфицированный субъект имеет число клеток С.П4+. равное <200/мм3. В некоторых вариантах воплощения изобретения ВИЧинфицированный субъект имеет СПИД. В некоторых вариантах воплощения изобретения ВИЧинфицированный субъект имеет комплекс СПИДа (АК.С). В некоторых вариантах воплощения, субъект, нуждающийся в этом, проходит курс иммуносупрессивной терапии. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, проходит курс иммуносупрессивной терапии после трансплантации органа.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения гипертензии у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения боли у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы получения композиции, включающие смешивание соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемого носителя.
Один аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой агрегацию тромбоцитов.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении одного или нескольких состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где
- 5 011935 расстройство выбрано из группы, включающей заболевания коронарных артерий, инфаркт миокарда, приступ транзиентной ишемии, стенокардию, удар и мерцательную аритмию предсердия.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой образование сгустка крови при ангиопластике или коронарном шунтировании у субъекта.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой образование сгустка крови у субъекта, страдающего от мерцательной аритмии предсердия.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении расстройства сна, такого как указанные выше.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении диссомнии.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении парасомнии.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении связанных с диабетом расстройств.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой астму.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой симптом астмы.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой тревожное возбуждение или его симптом у субъекта. В некоторых вариантах воплощения субъект является когнитивно интактным пожилым субъектом.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой тревожное возбуждение или его симптом у субъекта, страдающего от деменции. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция является результатом дегенеративного заболевания нервной системы. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция представляет собой болезнь Альцгеймера с тельцами Леви, болезнь Паркинсона или болезнь Гентингтона. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция является результатом заболеваний, которые поражают кровеносные сосуды. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция является результатом удара или мультиинфарктной деменции.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, кроме того, включающего антагонист допаминового Ό2 рецептора, где расстройство выбрано из группы, включающей поведенческие расстройства, лекарственный психоз, психоз возбудимости, синдром Жиль де ла Туретта, маниакальные расстройства, органический или N08 психоз, психотические расстройства, психоз, острую шизофрению, хроническую шизофрению и N08 шизофрению. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, кроме того, включающего антагонист допаминового Ό2 рецептора, где расстройство представляет собой детский аутизм, хорею Гентингтона или тошноту и рвоту от химиотерапии или химиотерапевтических антител. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, кроме того, включающего антагонист допаминового Ό2 рецептора, где расстройство представляет собой шизофрению. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой негативный симптом или симптомы шизофрении, вызванные введением галоперидола.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где
- 6 011935 галоперидол и соединение или фармацевтическую композицию вводят в отдельных лекарственных формах.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где галоперидол и соединение или фармацевтическую композицию вводят в одной лекарственной форме.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой прогрессивную многоочаговую лейкоэнцефалопатию.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении гипертензии.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении боли.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения 5-НТ2Аопосредованных расстройств, описанных в настоящей заявке, у человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения расстройства сна, описанного в настоящей заявке, у человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения агрегации тромбоцитов у человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения одного или нескольких состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов у человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии у человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения гипертензии у человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения боли у человека или животного посредством терапии.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения, раскрытые в настоящей заявке, более подробно описаны ниже.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет общую схему синтеза для получения промежуточных соединений по настоящему изобретению. На фиг. 1 представлен общий способ сочетания пиразолбороновой кислоты и арилтрифлата, должно быть понятно, что аналогичные способы сочетания, известные из уровня техники, также можно использовать и соединение галогена, такого как I, Вг или С1, можно использовать вместо трифлата.
Фиг. 2 представляет общую схему синтеза для получения промежуточных соединений по настоящему изобретению, где V представляет собой кислород. На фиг. 2 представлен общий способ сочетания пиразолбороновой кислоты и фенилгалогенида с использованием способов сочетания, известных из уровня техники, таких как реакция сочетания Сузуки и т.п. На фиг. 2, кроме того, показано использование ортогональных защитных групп для кислорода (ν=Ο) и азота. После реакции сочетания защитную группу фенола удаляют, и могут быть введены различные -^-В4 группы. Затем защитную группу алкиламида можно гидролизовать с получением аминового промежуточного соединения по настоящему изобретению.
Фиг. 3 представляет общую схему синтеза для получения промежуточных соединений по настоящему изобретению. На фиг. 3 представлен общий способ сочетания 2-замещенной пиразол-3илбороновой кислоты и арилтрифлата, должно быть понятно, что аналогичные способы сочетания, известные из уровня техники, также можно использовать, и соединение галогена, такого как, I, Вг или С1, можно использовать вместо трифлата.
Фиг. 4 представляет общую схему синтеза для получения промежуточных соединений по настоящему изобретению. На фиг. 4 представлена общая реакция гидразинов с замещенными хромен-4-онами для получения некоторых 2-(пиразол-3-ил)фенолов. Кроме того, на фиг. 4 представлены общие реакции
- 7 011935 алкилирования для введения ^-К4 группы.
Фиг. 5 представляет общую схему синтеза для получения промежуточных соединений по настоящему изобретению. На фиг. 5 проиллюстрированы общие способы введения различных галогенов в соединения по настоящему изобретению. Должно быть понятно, что эти реакции галогенирования также можно осуществлять на следующих стадиях синтеза, например, в виде последней стадии.
Фиг. 6 представляет общую схему синтеза для получения промежуточных соединений по настоящему изобретению. На фиг. 6 показаны общие реакции, такие как, реакция алкилирования и реакции типа реакции Мицунобу для введения ^-К4 группы.
Фиг. 7 представляет общую схему синтеза для получения соединений по настоящему изобретению. На фиг. 7 показана общая реакция сочетания анилинового промежуточного соединения с различными электрофилами, такими как карбоновые кислоты, ацилгалогениды, изоцианаты, изотиоцианаты, галогенформиаты и т.п.
Фиг. 8 представляет общую схему синтеза для получения промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению.
Фиг. 9 представляет общую реакцию для получения диариламинов и гетероарил-ариламинов. На фиг. 9 показано сочетание анилинового промежуточного соединения с гетероарилгалогеновым соединением или арилгалогеновым соединением с получением диариламинов и гетероарил-ариламинов по настоящему изобретению.
Фиг. 10 представляет общую схему синтеза для получения соединений по настоящему изобретению, где группу вводят на последней стадии(стадиях). На фиг. 10 показаны общие реакции, такие как реакция алкилирования и реакции типа реакции Мицунобу для введения \У-К4 группы.
Фиг. 11 представляет общую схему синтеза для получения соединений по настоящему изобретению, где V представляет собой 8 или ΝΚ10, и ^-К4 группу вводят на последней стадии(стадиях). На фиг. 11 показаны общие реакции, такие как реакции алкилирования, для введения \У-К4 группы, где V представляет собой 8 или ΝΚ10.
Фиг. 12 представляет общую схему синтеза для получения соединений по настоящему изобретению, где V представляет собой 8(0) или 8(О)2.
Определения
В научно-технической литературе, каким-либо образом касающейся рецепторов, приняты различные термины, относящиеся к лигандам, оказывающим различные эффекты на рецепторы. Для ясности и последовательности, в настоящем патентном документе по всему тексту используются следующие определения.
Агонисты означают группы, которые взаимодействуют и активируют рецептор, такой как 5-НТ2А рецептор, и инициируют физиологический или фармакологический ответ, типичный для этого рецептора. Например, когда группы активируют внутриклеточный ответ при связывании с рецептором или усиливают связывание ОТР с мембранами.
Термин антагонисты означает группы, которые конкурентно связываются с рецепторомом на том же участке, что и агонисты (например, эндогенный лиганд), но которые не активируют внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора, и могут, таким образом, ингибировать внутриклеточные ответы, вызванные агонистами или частичными агонистами. Антагонисты не уменьшают базовый внутриклеточный ответ в отсутствие агониста или частичного агониста.
Химическая группа, фрагмент или радикал.
Термин С1-6ацил означает С4-6алкильный радикал, присоединенный к карбонилу, где алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке; некоторые примеры включают, но не ограничиваются этим, ацетил, пропионил, н-бутаноил, изобутаноил, втор-бутаноил, трет-бутаноил (т.е. пивалоил), пентаноил и т. п.
Термин С4-42ацилокси означает ацильный радикал, присоединенный к атому кислорода, где ацил имеет значение, определенное в настоящей заявке; в некоторых вариантах воплощения изобретения ацилокси представляет собой С1_цацилокси, в некоторых вариантах воплощения изобретения ацилокси представляет собой С4-10ацилокси, в некоторых вариантах воплощения изобретения ацилокси представляет собой С1-8ацилокси, в некоторых вариантах воплощения изобретения ацилокси представляет собой С1-6ацилокси, в некоторых вариантах воплощения изобретения ацилокси представляет собой С1-5ацилокси, в некоторых вариантах воплощения изобретения ацилокси представляет собой С1-4ацилокси, в некоторых вариантах воплощения изобретения ацилокси представляет собой С10-12ацилокси, в некоторых вариантах воплощения изобретения ацилокси представляет собой С8-40ацилокси. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются этим, ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, втор-бутаноилокси, трет-бутаноилокси, пентаноилокси, гексаноилокси, гептаноилокси, октаноилокси, нонаноилокси, деканоилокси, ундеканоилокси, додеканоилокси, тридеканоилокси и т.п.
Термин С2-6алкенил означает радикал, содержащий 2-6 атомов углерода, где присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь, в некоторых вариантах воплощения 2-4 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения 2-3 атомов углерода, и некоторые варианты содержат 2 атома углерода.
- 8 011935
Термином алкенил охватываются как Е, так и Ζ изомеры. Более того, термин алкенил включает ди- и триалкенилы. Соответственно, если присутствует более чем одна двойная связь, тогда все связи могут быть Е или Ζ или смеси Е и Ζ. Примеры алкенила включают винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексанил, 2,4-гексадиенил и
т. п.
Термин С1-6алкокси, как он использован в настоящей заявке, означает алкильный радикал, определенный в настоящей заявке, присоединенный непосредственно к атому кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.п.
Термин С1-6алкоксикарбониламино означает группу, представленную формулой Л Н
С 1-е ал кил—
Т е
О где С1-6алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке.
Примеры С1-6алкоксикарбониламино включают метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, бутоксикарбонила мино и т. п.
Термин С1-8алкил означает линейный или разветвленный углеродный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения от 1 до 6 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения от 1 до 4 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения от 1 до 3 атомов углерода и в некоторых вариантах воплощения 1 или 2 атома углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, 1-метилбутил [т.е. -СН(СН3)СН2СН2СН3], 2-метилбутил [т.е. -СН2СН(СН3)СН2СН3], н-гексил и т.п.
Термин С1-6алкилкарбоксамидо или С1-6алкилкарбоксамид означает одну С1-6алкильную группу, присоединенную к азоту амидной группы, где алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке. С1-6алкилкарбоксамидо может быть представлен следующими формулами:
Примеры включают, но не ограничиваются этим, Ν-метилкарбоксамид, Ν-этилкарбоксамид, Ν-Νпропилкарбоксамид, Ν-изопропилкарбоксамид, Ν-Ν-бутилкарбоксамид, Ν-втор-бутилкарбоксамид, Νизобутилкарбоксамид, Ν-трет-бутилкарбоксамид и т.п.
Термин С1-4алкилен относится к С1-4двухвалентной линейной углеродной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения от 1 до 3 атомов углерода, в некоторых вариантах воплощения от 1 до 2 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения алкилен означает, например, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и т.п.
Термин С1-6алкилсульфинил означает С1-6алкильный радикал, присоединенный к сульфоксидному радикалу формулы -8(0)-, где алкильный радикал имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, третбутилсульфинил и т.п.
Термин С1-6алкилсульфонамид относится к группам, представленным ниже
где С1-6алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке.
Термин С1-6алкилсульфонил означает С1-6алкильный радикал, присоединенный к сульфоновому радикалу формулы -8(0)2-, где алкильный радикал имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, третбутилсульфонил и т. п.
Термин С1-6алкилтио означает С1-6алкильный радикал, присоединенный к сульфиду формулы -8-, где алкильный радикал имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, метилсульфанил (т.е. СН38-), этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, трет-бутилсульфанил и т. п.
Термин С1-6алкилтиокарбоксамид означает тиоамид, имеющий следующие формулы:
- 9 011935
где С1_4алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке.
Термин С1_6алкилуреил означает группу формулы -ЫС(О)М-, где один или оба атома азота замещены одинаковыми или отличными друг от друга С1-6алкильными группами, где алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры алкилуреила включают, но не ограничиваются этим, СН31МНС(О)]\1Н-, \11;С(О)\С11;-. (СН;);\С(О)\11-. (СН;);\С(О)\11-. (СН;);\С(О)\С11;-. СН3СН2ЫНС(О)МН-, СН;СН;\НС(О)\СН;- и т.п.
Термин С2-6алкинил означает радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, в некоторых вариантах воплощения 2-4 атома углерода, в некоторых вариантах воплощения 2-3 атома углерода, и некоторые варианты содержат 2 атома углерода. Примеры алкинила включают, но не ограничиваются этим, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п. Термин алкинил включает ди- и триины.
Термин амино означает группу -ΝΉ2.
Термин С1-6алкиламино означает один алкильный радикал, присоединенный к амино-радикалу, где алкильный радикал имеет значение, определенное в настоящей заявке. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются этим, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, нбутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.п. В некоторых вариантах воплощения С1-2алкиламино.
Термин арил означает ароматический кольцевой радикал, содержащий от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры включают фенил и нафтил.
Термин арилалкил означает С1-С4алкилен, такой как -СН2-, -СН2СН2- и т.п., который, кроме того, является замещенным арильной группой. Примеры арилалкила включают бензил, фенетилен и т.п.
Термин арилкарбоксамидо означает одну арильную группу, присоединенную к азоту амидной группы, где арил имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примером является Νфенилкарбоксамид.
Термин арилуреил означает группу -Ж'.'(О^-. где один из атомов азота является замещенным арилом.
Термин бензил означает группу -СН2С6Н5-.
Термин бициклический относится к двум С4-7циклоалкильным группам с двумя общими кольцевыми атомами углерода, образующими, таким образом, либо конденсированное, либо связанное мостиковой связью кольцо. Примеры бициклических групп включают, но не ограничиваются этим, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло [2.1.1] гексил, бицикло [2.2.1] гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[3.2.1]октил и т.п.
Термин карбо-С1-6алкокси относится к С1-6алкиловому эфиру карбоновой кислоты, где алкильная группа имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, карбометокси, карбоэтокси, карбопропокси, карбоизопропокси, карбобутокси, карбо-втор-бутокси, карбоизобутокси, карбо-трет-бутокси, карбо-№пентокси, карбоизопентокси, карбо-трет-пентокси, карбонеопентокси, карбо-№гексилокси и т.п.
Термин карбоксамид относится к группе -ίΌΝ^.
Термин карбокси или карбоксил означает группу -СО2Н, также называемую карбоновокислотной группой.
Термин циано означает группу -ΟΝ.
Термин С4-7циклоалкенил означает неароматический кольцевой радикал, содержащий от 4 до 7 кольцевых атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь; некоторые варианты содержат от 4 до 6 атомов углерода; некоторые варианты содержат от 4 до 5 атомов углерода; некоторые варианты содержат 4 атома углерода. Примеры включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п.
Термин С3-7циклоалкил означает насыщенный кольцевой радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; некоторые варианты содержат от 3 до 6 атомов углерода; некоторые варианты содержат от 3 до 5 атомов углерода; некоторые варианты содержат от 5 до 7 атомов углерода; некоторые варианты содержат от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.
Термин С3-7циклоалкилкарбонил означает С3-7циклоалкильную группу, описанную в настоящей заявке, связанную с углеродом карбонильной группы (т.е., -С(=О)-). Примеры С3-7циклоалкилкарбонильной группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил и т. п.
Термин С3-6циклоалкилен относится к двухвалентному циклоалкильному радикалу, где циклоалкил имеет значение, определенное в настоящей заявке, содержащему от 3 до 6 атомов углерода; некоторые варианты содержат от 3 до 5 атомов углерода; некоторые варианты содержат от 3 до 4 атомов угле- 10 011935 рода. В некоторых вариантах воплощения изобретения Сз.бциклоалкиленовая группа содержит две связывающие группы по одному и тому же кольцевому атому углерода, например
В некоторых вариантах воплощения изобретения С3-бциклоалкиленовая группа содержит две связывающие группы по разным кольцевым атомам углерода. Должно быть понятно, что когда две группы из С3-6циклоалкиленовой группы расположены по разным кольцевым атомам углерода, они могут быть цис или транс или их смесь по отношению друг к другу.
Термин С2-8 диалкиламино означает амино, замещенный двумя одинаковыми или отличными друг от друга С1-4алкильными радикалами, где алкильный радикал имеет значение, определенное в настоящей заявке. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются этим, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, этилпропиламино, этилизопропиламино, дипропиламино, пропилизопропиламино и т.п. В некоторых вариантах воплощения С2-4диалкиламино.
Термин С2-8диалкилкарбоксамидо или С2-8диалкилкарбоксамид означает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, присоединенные к амидной группе, где алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке. С2-8диалкилкарбоксамидо может быть представлен следующими группами:
где С1-4 имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры диалкилкарбоксамида включают, но не ограничиваются этим, Ν,Ν-диметилкарбоксамид, Ы-метил-Н-этилкарбоксамид, Ν,Ν-диэтилкарбоксамид, Ы-метил-Ы-изопропилкарбоксамид и т.п.
Термин С2-8диалкилсульфонамид относится к одной из следующих групп, представленных ниже:
где С1-4 имеет значение, определенное в настоящей заявке, например, но не ограничиваясь этим, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу и т.п.
Термин С2-8диалкилтиокарбоксамидо или С2-8диалкилтиокарбоксамид означает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, присоединенные к тиоамидной группе, где алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке. С2-8диалкилтиокарбоксамидо или С2-8диалкилтиокарбоксамид может быть представлен следующими группами:
Примеры диалкилтиокарбоксамида включают, но не ограничиваются этим, Ν,Ν-диметилтиокарбоксамид, N-метил-N-этилтиокарбоксамид и т.п.
Термин формил относится к группе -СНО.
Термин С1-6галогеналкокси означает С1-6галогеналкил, определенный в настоящей заявке, который непосредственно присоединен к атому кислорода. Примеры включают, но не ограничиваются этим, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и т.п.
Термин С1-6галогеналкил означает С1-6алкильную группу, определенную в настоящей заявке, где алкил является замещенным одним галогеном до полностью замещенного, и полностью замещенный С1-6 галогеналкил может быть представлен формулой СпЬ2п+1, где Ь представляет собой галоген и η имеет значение 1, 2, 3, 4, 5 или 6; когда присутствует более чем один галоген, тогда они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и могут быть выбраны из группы, включающей Р, С1, Вг и I, предпочтительно Р. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и т.п.
Термин С1-6галогеналкилкарбоксамид означает С1-6алкилкарбоксамидную группу, определенную в настоящей заявке, где алкил является замещенным одним галогеном до полностью замещенного, представленного формулой СпЬ2п+1, где Ь представляет собой галоген и η имеет значение 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Когда присутствует более чем один галоген, тогда они могут быть одинаковыми или отличными друг от
- 11 011935 друга, и могут быть выбраны из группы, включающей Р, С1, Вг и I, предпочтительно Р.
Термин С1-6галогеналкилсульфинил означает С1_6галогеналкильный радикал, присоединенный к сульфоксидной группе формулы -8(0)-, где галогеналкильный радикал имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, трифторметилсульфинил, 2,2,2трифторэтилсульфинил, 2,2-дифторэтилсульфинил и т.п.
Термин С1-6галогеналкилсульфонил означает С1-6галогеналкильный радикал, присоединенный к сульфоновой группе формулы -8(0)2-, где галогеналкил имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, трифторметилсульфонил, 2,2,2-трифторэтилсульфонил, 2,2-дифторэтилсульфонил и т.п.
Термин С1-6галогеналкилтио означает С1-6галогеналкильный радикал, непосредственно присоединенный к сере, где галогеналкил имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, трифторметилтио (т.е. СР38-, также называемый трифторметилсульфанилом), 1,1-дифторэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио и т.п. Термин галоген или гало означает группу фтора, хлора, брома или иода.
Термин гетероарил означает ароматическую кольцевую систему, которая может представлять собой одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, где по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из, но не ограничиваясь этим, группы, состоящей из О, 8 и Ν, где Ν, необязательно, может быть заменен Н, С1-4ацилом или С1-4алкилом. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридил, бензофуранил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1Н-бензимидазолил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил и т.п. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероатом выбран из, но не ограничиваясь этим, группы, состоящей из О, 8 и Ν, где N замещен Н (т.е. ΝΗ), примеры включают, но не ограничиваются этим, пирролил, индолил, 1Н-бензоимидазол-2-ил и т.п. Другие примеры включают, но не ограничиваются этим, соединения, указанные в табл. 1, 2 и т. п.
Термин гетеробициклический означает неароматическое бициклическое кольцо, описанное в настоящей заявке, где 1, 2, или 3 кольцевых атома углерода заменены гетероатомом, выбранным из группы, но не ограничиваясь этим, состоящей из О, 8, 8(=0), 8(=0)2 и ΝΗ, где азот, необязательно, может быть замещенным, и 1 или 2 кольцевых атома углерода, необязательно, могут быть замещены оксо или тиооксо, таким образом, вместе образуя карбонильную или тиокарбонильную группу соответственно. Примеры гетеробициклической группы включают, но не ограничиваются этим, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил и т.п.
Термин гетероциклический означает неароматическое углеродное кольцо (т.е. С3-7циклоалкил или С4-7циклоалкенил, определенный в настоящей заявке), где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода заменены гетероатомом, выбранным из группы, но не ограничиваясь этим, состоящей из О, 8, 8(=0), 8(=0)2, ΝΗ, где Ν, необязательно, может быть замещен, как описано в настоящей заявке, в некоторых вариантах воплощения изобретения азот, необязательно, замещен С1-4ацилом или С1-4алкилом, и кольцевые атомы углерода, необязательно, замещены оксо или тиооксо, таким образом, образуя карбонильную или тиокарбонильную группу. Гетероциклическая группа может быть присоединена/связана с любым доступным кольцевым атомом, например, кольцевым атомом углерода, кольцевым атомом азота и т.п. Гетероциклическая группа представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Примеры гетероциклической группы включают, но не ограничиваются этим, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азетидин-1-ил, азетидин2-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, пиперзин-1-ил, пиперзин-2-ил, пиперзин-3-ил, пиперзин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]-диоксолан-2-ил, тиоморфолин-4-ил, [1,4]оксазепан-4ил, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил и т.п.
Термин гидроксил относится к группе -ОН.
Термин нитро относится к группе -Ν02.
Как он использован в настоящей заявке, термин оксо относится к заместителю =0, соответственно, когда углерод замещен оксогруппой, новая группа, образованная углеродом вместе с оксо, представляет собой карбонильную группу.
Термин фенокси относится к группе С6Н50-.
Термин фенил относится к группе С6Н5-.
Термин сульфоновая кислота относится к группе -803Η.
Термин тиол означает группу -8Η.
Композиция означает вещество, содержащее по меньшей мере два соединения или два компонента; например, и без ограничения, фармацевтическая композиция представляет собой композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Контакт или контактирование означает приведение в соприкосновение указанных фрагментов, либо в системе ίη νίίτο, либо в системе ίη νίνο. Таким образом, контактирование 5-НТ2А рецептора с соединением по настоящему изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению субъекту, предпочтительно человеку, имеющему 5-НТ2А рецептор, а также, например, введение соединения по настоящему изобретению в образец, содержащий клеточный или более очищенный препарат, со
- 12 011935 держащий 5-НТ2а рецептор.
Нуждающийся в лечении, как это использовано в настоящей заявке, относится к суждению лица, осуществляющего наблюдение (например, врач, медицинская сестра, практикующая медсестра и т.д., если это касается человека; ветеринар, если это касается животного, включая млекопитающих, отличных от человека), что субъекту или животному необходимо лечение или он получит пользу от лечения. В основе такого суждения лежат различные факторы, которые находятся в пределах специальных знаний лица, осуществляющего наблюдение, но которые включают понимание, что субъект или животное является заболевшим, или заболеет, как результат заболевания, состояния или расстройства, которое можно лечить соединениями по настоящему изобретению. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве защитных или профилактических средств; или соединения по настоящему изобретению можно использовать для облегчения, ингибирования или снижения тяжести заболевания, состояния или расстройства.
Субъект, как он использован в настоящей заявке, относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, коров, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно человека.
Ингибит или ингибирование по отношению к термину ответ означает, что ответ снижается или предотвращается в присутствии соединения по сравнению с тем, что имеет место в отсутствие соединения.
Обратные агонисты означают фрагменты, которые связываются с эндогенной формой рецептора или с конститутивно активируемой формой рецептора и которые ингибируют базовый внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора ниже обычного базового уровня активности, наблюдаемого в отсутствие агонистов или частичных агонистов, или снижают связывание СТР с мембранами. Предпочтительно базовый внутриклеточный ответ ингибируется в присутствии обратного агониста по меньшей мере на 30%, более предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75% по сравнению с базовым ответом в отсутствие обратного агониста.
Как они использованы в настоящей заявке, термины модулировать или модулирующий означают увеличение или уменьшение количества, качества, ответа или эффекта конкретной активности, функции или молекулы.
Фармацевтическая композиция означает композицию, включающую по меньшей мере один активный ингредиент; включая, но не ограничиваясь этим, соли, сольваты и гидраты соединений формулы (1а); таким образом, композиция является подходящей для исследований определенного эффективного результата у млекопитающего (например, без ограничения, человека).
Специалистам в данной области, обладающим средней квалификацией, должны быть понятны и очевидны технические приемы, подходящие для определения, обеспечивает ли активный ингредиент желаемый эффективный результат, получение которого добивается специалист.
Терапевтически эффективное количество, как этот термин использован в настоящей заявке, относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного, субъекта или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, который включает одно или более из нижеуказанного:
(1) профилактику заболевания; например профилактику заболевания, состояния или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но который не испытывает или не обнаруживает патологию или симптоматологию этого заболевания, (2) ингибирование заболевания; например ингибирование заболевания, состояния или расстройства у субъекта, который испытывает или обнаруживает патологию или симптоматологию этого заболевания, состояния или расстройства (т. е. остановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), и (3) ослабление заболевания; например ослабление заболевания, состояния или расстройства у субъекта, который испытывает или обнаруживает патологию или симптоматологию этого заболевания, состояния или расстройства (т.е. обратное развитие патологии и/или симптоматологии).
Соединения по настоящему изобретению
Один аспект настоящего изобретения охватывает некоторые 3-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1а)
-Кд νν 1
К6. д
V
к. *7
Кз Кг
(Ь)
- 13 011935 или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты; где Κι, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, V, ^, X, Υ и Ζ имеют значения, определенные в настоящем описании, выше и ниже, при условии, что соединение не является №[4-оксиранилметокси-3-(2Н-пиразол-3-ил)фенил]ацетамидом
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединениям формулы Да), описаным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам или Νоксидам.
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединениям, где группа К4 содержит Ν-оксид.
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к некоторым 3фенилпиразольным производным, представленным формулой (1а), или их фармацевтически приемлемым солям, где
V представляет собой О, 8, 8(=0), 8(=0)2 или ΝΥ;
представляет собой С1-4алкилен, необязательно замещенный 1-8 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-4алкокси, карбокси, циано, С1-3галогеналкил, галоген и оксо; или отсутствует;
X представляет собой С(=0), С(=8) или отсутствует;
Υ представляет собой О, ΝΥ или отсутствует;
Ζ представляет собой С1-4алкилен, необязательно, замещенный 1-8 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-4алкокси, карбокси, циано, С1-3галогеналкил, галоген и оксо; или Ζ отсутствует;
К1 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-балкинил и С3-7циклоалкил;
К2 выбран из группы, включающей Н, С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6 алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8диалкилкарбоксамид, С2-8диалкилсульфонамид, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкилсульфинил, С1-6галогеналкилсульфонил, С1-6галогеналкилтио, гидроксил, тиол, нитро и сульфонамид;
К3 выбран из группы, включающей Н, С2-6алкенил, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил и фенил; и где каждая из С2-6алкенильной, С1-6алкильной, С2-6алкинильной, С1-6алкилсульфонамидной, С3-7циклоалкильной, гетероарильной и фенильной групп, необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-5ацил, С1-5ацилокси, С2-6алкенил, С1-4алкокси, С1-8алкил, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфинил, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилтис, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, С2-6диалкилкарбоксамид, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилсульфинил, С1-4галогеналкилсульфонил, С1-4 галогеналкилтио, гидроксил, нитро и сульфонамид;
К4 представляет собой гетероциклическую или гетероарильную группу, каждую, необязательно, замещенную заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С2-6 алкенил, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфинил, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилтио, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, С2-6диалкилкарбоксамид, галоген, С1-4 галогеналкокси, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилсульфинил, С1-4галогеналкилсульфонил, С1-4галогеналкилтио, гидроксил, нитро и сульфонамид; где С1-5ацил, С1-5ацилокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид и карбо-С1-6алкокси, каждый, необязательно, замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-5ацил, С1-4алкокси, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил,галоген, С1-4 галогеналкокси, С1-4галогеналкил, гидроксил и фенил;
К5, Кб и К7, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8диалкилкарбоксамид, С2-8диалкилсульфонамид, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкилсульфинил, С1-6галогеналкилсульфонил, С1-6галогеналкилтио, гетероциклическую группу, гидро
- 14 011935 ксил, тиол, нитро, фенокси и фенил;
К.8 представляет собой С1_8алкил, С2-6алкенил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6 алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6 алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8 диалкилкарбоксамид, С2-8диалкилсульфонамид, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкилсульфинил, С1-6галогеналкилсульфонил, С1-6галогеналкилтио, гетероциклическую группу, гидроксил, тиол, нитро, фенокси и фенил, или два смежных заместителя вместе с арилом или гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода, который необязательно замещен Е, С1 или Вг; и где С2-6алкенил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкиламино, С1-6алкилимино, С2-8диалкиламино, гетероциклическая группа и фенил, каждый, необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкклкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6 алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, С2-8 диалкилкарбоксамид, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6 галогеналкил, С1-6галогеналкилсульфинил, С1-6галогеналкилсульфонил, С1-6галогеналкилтио, гидроксил, тиол и нитро; и
К,у. К1о и К.ц, каждый независимо, представляет собой Н или С1-8алкил;
при условии, что соединение является отличным от Ы-[4-оксиранилметокси-3-(2Н-пиразол-3ил)фенил] ацетамида.
Должно быть понятно, что некоторые признаки настоящего изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов воплощения изобретения, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте воплощения. И наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта воплощения изобретения, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов воплощения изобретения, относящиеся к химическим группам, представленным переменными (например, В1, В2, К.3, В4, X, Υ, Ζ и т.д.), подпадающим под общие химические формулы, описанные в настоящей заявке [например, (1а), (1с), (1е) и т.д.], конкретно охвачены настоящим изобретением, как если бы они были подробно раскрыты, в той степени, когда такие комбинации охватывают соединения, дающие стабильные соединения (т.е. соединения, которые могут быть выделены, идентифицированы и испытаны на биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах воплощения изобретения, описывающих такие переменные, а также все подкомбинации применений и медицинских показаний, описанных в настоящей заявке, также конкретно охвачены настоящим изобретением, как если бы каждая из таких подкомбинаций химических групп и подкомбинаций применений и медицинских показаний были подробно раскрыты в настоящей заявке.
Как использовано в настоящей заявке, замещенный указывает, что по меньшей мере один атом водорода химической группы является замененным неводородным заместителем или группой, при этом указанный неводородный заместитель или группа могут быть одновалентными или двухвалентными. Когда заместитель или группа является двухвалентной, тогда должно быть понятно, что эта группа, кроме того, является замещенной другим заместителем или группой. Когда химическая группа в настоящей заявке является замещенной, она может быть полностью замещенной по валентности; например метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, нафтильная групп может быть замещена 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 заместителями и т.п. Подобным образом, замещенный одним или несколькими заместителями относится к замещению группы заместителями от одного до общего количества заместителей, физически возможного для данной группы. Кроме того, когда группа является замещенной более чем одной группой, эти группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Соединения по настоящему изобретению также могут включать таутомерные формы, такие как кето-енольные таутомеры и т.п. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или могут быть пространственно замкнутыми в одну форму путем подходящего замещения. Должно быть понятно, что различные таутомерные формы охватываются соединениями по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению также могут включать все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных соединениях и/или конечных соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают дейтерий и тритий.
Должно быть понятно и очевидно, что соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут существовать в виде энантиомеров и/или диастериомеров. Понятно, что изобретение распространяется на и охватывает все такие энантиомеры, диастериомеры и их смеси, включающие, но не ограничивающиеся этим, рацематы.
Соответственно, некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединени- 15 011935 ям по настоящему изобретению, которые представляют собой К энантиомеры. Кроме того, некоторые варианты воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям по настоящему изобретению, которые представляют собой 8 энантиомеры. В примерах, где присутствует более чем один хиральный центр, некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают соединения, которые представляют собой К8 или 8К энантиомеры. В других вариантах воплощения настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению представляют собой КК или 88 энантиомеры. Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению, как это предполагается, представляют все возможные индивидуальные энантиомеры и их смеси, как если бы каждый был индивидуально назван с представлением его структуры, если не указано или не показано иное.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения охватывают фенилпиразольные производные, представленные следующей формулой (1с):
некоторые
охватывают фенилпиразольные производные, представленные формулой (1е):
р, УУ некоторые
<?е) .
В некоторых вариантах воплощения V представляет собой О.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения охватывают фенилпиразольные производные, представленные формулой (1д):
некоторые
где каждая переменная в формуле (1д) имеет значение, определенное в настоящей заявке, выше и ниже.
В некоторых вариантах воплощения изобретения представляет собой С1-4алкилен, необязательно замещенный оксо.
В некоторых вариантах воплощения изобретения представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=О)-, -СН2СН2СН2-, -С(СН3)2С(=О)-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2- или
-СН2С(СН3)2-.
В некоторых вариантах воплощения изобретения представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=О)- или -СН2СН2СН2-.
В некоторых вариантах воплощения изобретения представляет собой -СН2СН2-.
В некоторых вариантах воплощения изобретения отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения изобретения X представляет собой С(=О).
В некоторых вариантах воплощения изобретения X отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Υ представляет собой ΝΗ, О или отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Υ представляет собой ΝΗ или отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Υ представляет собой ΝΗ.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Υ представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Υ отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ζ представляет собой С1-4алкилен или С3-6циклоалкилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, галоген и оксо.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ζ отсутствует, или представляет собой -СН2-,
- 16 011935
-СН(ОН)-, -С?2-, -С(СНз)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СНз)- или -С(=О)-.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ζ отсутствует или представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ζ отсутствует или представляет собой -СН2-.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ζ отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Я1 представляет собой С1-6алкил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Я1 представляет собой -СН3.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Я1 представляет собой Н.
Должно быть понятно, что, когда Я1 представляет собой Н, тогда возможны таутомеры. Из уровня техники хорошо известно и понятно, что пиразолы могут существовать в различных таутомерных формах. Две возможные таутомерные формы проиллюстрированы ниже
Также должно быть понятно, что таутомерные формы могут также иметь соответствующую номенклатуру для каждого представленного таутомера, например, пиразол-3-ильные группы в формуле (11) и формуле (И1) могут быть представлены общими химическими названиями 1Н-пиразол-3-ил и 2Нпиразол-3-ил соответственно. Поэтому настоящее изобретение включает все таутомеры и различные номенклатурные названия.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Я2 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В3, представляет собой Н или галоген.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В3, представляет собой Н, Р, С1 или Вг.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В3 представляет собой Н, С1 или Вг.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В4 представляет собой группу, отличную от оксиранильной группы.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С2-6алкенил, С1-4 алкокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфинил, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилтио, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, С2-6диалкилкарбоксамид, формил, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкилсульфинил, С1-4галогеналкилсульфонил, С1-4галогеналкилтио, гетероарил, гидроксил, нитро, фенил и сульфонамид; где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбо-С1-6алкокси и гетероарил, каждый, необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-5ацил, С1-4алкокси, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкил, гидроксил и фенил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, С2-6диалкилкарбоксамид, формил, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4 галогеналкил, гетероарил, гидроксил и фенил; где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, амино, карбо-С1-6алкокси и гетероарил, каждый, необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-5ацил, С1-4алкокси, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкил, гидроксил и фенил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, С2-6диалкилкарбоксамид,
- 17 011935 формил, галоген, С1-4галогеналкил, гетероарил, гидроксил и фенил; где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбо-С1-6алкокси и гетероарил, каждый необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, карбо-С1-6 алкокси, карбокси и фенил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К4 представляет собой гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкил и гидроксил; где С1-6 ацил, С1-12ацилокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид и карбо-С1-6-алкокси, каждый, необязательно замещен С1-5ацилом, С1-4алкокси, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамидом, С1-4алкилсульфонилом, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамидом, карбокси, циано, С3-6циклоалкилом, галогеном, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкилом, гидроксилом и фенилом.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К4 представляет собой гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4 алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбокси и гидроксил; где С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-6алкил, С1-4 алкилкарбоксамид и карбо-С1-6алкокси, каждый необязательно замещен карбо-С1-6алкокси, карбокси и фенилом.
В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероарил представляет собой 5-членный гетероарил, например 5-членный гетероарил, представленный в табл. 1.
Таблица 1
где 5-членный гетероарил связан по любому доступному положению в кольце, например имидазолильное кольцо может быть связанным по одному из кольцевых атомов азота (т. е. имидазол-1-ильная группа) или по одному из кольцевых атомов углерода (т. е. имидазол-2-ильная, имидазол-4-ильная или имидазол5-ильная группа).
В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероарил представляет собой 6-членный гетероарил, например 6-членный гетероарил, представленный в табл. 2.
Таблица 2
где гетероарильная группа является связанной по любому кольцевому атому углерода.
В некоторых вариантах воплощения изобретения Ε4 выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, азетидинил, тиоморфолинил, 2,5диазабицикло [2.2.1] гептил, [1,4]оксазепанил, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолинил, азепанил, и 3-оксопиперазинил, азабицикло[2.2.1]гептил и имидазолил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, С2-6диалкилкарбоксамид, формил, галоген, С1-4 галогеналкил, гетероарил, гидроксил и фенил; где указанный С1-5ацил, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-6 алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбо-С1-6алкокси и гетероарил, каждый, необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, карбо-С1-6 алкокси, карбокси и фенил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К4 выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, азетидинил, тиоморфолинил, 2,5диазабицикло [2.2.1] гептил, [1,4]оксазепанил, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолинил, азепанил, 3-оксопиперазинил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил и имидазолил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СН3, С(=0)О-трет-бутил, С(=0)0Н, С(=0)0Е1, ИНС(=0)0-трет-бутил, ОН, С(0)\НСН;С(0)0СН;. \НС(0)СН;С(0)0СН;. С(0)\НСН;С(0)0Н.
- 18 011935 \11С(0)СН;С( Ο)Ο1Ι. С(=О)ОСНз, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, ОС(=О)СН2СН2СН2СН2СНз, СН2С(=О)ОСН2СНз, ОСНз, СН2С(=О)ОН, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, СН2СН2С(=О)ОСНз, С(=О)СНз, С(=О)ОСН2-фенил, С(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, С(=О)СН2СН2С(=О)ОН, Е, фенил, СН2С(=О)ОСНз, 8(=О)2СНз, ОСН2-фенил, СН2-фенил, С( О)\Н;. СНО, -ΝΉ2, \НС( О)СН;. С(=О)Ы(СНз)2, ЫН8(=О)2СНз, -СЕз, з-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил и СН(СНз)2.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В4 выбран из группы, включающей пирролидин-1ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-з-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1ил, пиридин-з-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, морфолин-2-ил, 2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил, [1,4]оксазепан-4-ил, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил, пиперидин-2-ил, азепан-1-ил, пирролидин-з-ил, з-оксопиперазин-1-ил, 7-азабицикло [2.2.1] гепт-7-ил и имидазол-1-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СНз, С(=О)О-трет-бутил, С(=О)ОН, С(=О)ОЕ!, NНС(=Ο)О-трет-бутил, ОН, С( ())ΝΙ 1С1 ЬС(О)ОС1 Н. 1Х1НС(=О)СН2С(=О)ОСНз, С( О)\'НС11;С( О)О11. NНС(=Ο)СН2С(=Ο)ОН, С(=О)ОСНз,
ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, ОС(=О)СН2СН2СН2СН2СНз, СН2С(=О)ОСН2СНз, ОСНз, СН2С(=О)ОН, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, СН2СН2С(=О)ОСНз, С(=О)СНз, С(=О)ОСН2-фенил,
С(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, С(=О)СН2СН2С(=О)ОН, Е, фенил, СН2С(=О)ОСНз, 8(==О)2СНз, ОСН2-фенил, СН2-фенил, С(=О)1Х1Н2, СНО, -ΝΉ2, NНС(=Ο)СН3, С(=ОМСНз)2, ΝΉ8(==О)2СНз, -СЕз, з-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил и СН(СНз)2.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В4 выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, азетидинил, тиоморфолинил и 2,5диазабицикло [2.2.1] гептил, необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбокси и гидроксил; где С1-5ацил, С1-5ацилокси, С1-8алкил, С1-4алкилкарбоксамид и карбо-С1-6алкокси, каждый необязательно замещен карбо-С1-6алкокси, карбокси и фенилом.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В4 выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, азетидинил, тиоморфолинил и 2,5диазабицикло [2.2.1] гептил, необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СНз, С(=О)О-трет-бутил, С(=О)ОН, С(=О)ОЕ!, ХНС(=О)О-трет-бутил, ОН, С(=О)МНСН2С(=О)ОСНз, МНС(=О)СН2С(=О)ОСНз, С(=О)МНСН2С(=О)ОН, МНС(=О)СН2С(=О)ОН, С(=О)ОСНз, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, ОС(=О)СН2СН2СН2СН2СНз, СН2С(=О)ОСН2СНз, ОСНз, СН2С(=О)ОН, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, СН2СН2С(=О)ОСНз, С(=О)СНз и С(=О)ОСН2-фенил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В4 выбран из группы, включающей пирролидин-1ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-з-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1ил, пиридин-з-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил и 2,5диазабицикло [2.2.1] гептил, необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СНз, С(=О)О-трет-бутил, С(=О)ОН, С(=О)ОЕ!, ХНС(=О)О-трет-бутил, ОН,
С(=О)МНСН2С(=О)ОСНз, МНС(=О)СН2С(=О)ОСНз, С(=О)ХНСН2С(=О)ОН, ХНС(=О)СН2С(=О)ОН, С(=О)ОСНз, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, ОС(=О)СН2СН2СН2СН2СНз, СН2С(=О)ОСН2СНз, ОСНз, СН2С(=О)ОН, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСНз, СН2СН2С(=О)ОСНз, С(=О)СНз и С(=О)ОСН2-фенил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В4 выбран из группы, включающей морфолин-4ил, пиперазин-1-ил и 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, и пиперазин-1-ил является замещенным либо С(=О)СНз, либо С(=О)МН2.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В4 представляет собой 4-ацетилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-4-ил или пирролидин-1-ил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В5, К6 и В- все представляют собой Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В5 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения В6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил, Сз-7циклоалкил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилсульфонил, амино, С1-6 алкиламино, С2-8диалкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, Сз-7циклоалкил, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, гетероциклическую группу, гидроксил, нитро и фенил, или два смежных заместителя вместе с арилом или гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилсульфонил, амино, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, Сз-7циклоалкил, галоген, С1-6 галогеналкокси, С1-6галогеналкил, гетероциклическую группу, гидроксил, нитро и фенил, или два смежных заместителя вместе с арилом или гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включаю
- 19 011935 щий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил, С3-7циклоалкил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6алкокси, С1-6алкил, циано, галоген, С1-6 галогеналкокси, С1-6галогеналкил и гидроксил, или два смежных заместителя вместе с арилом или гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6алкокси, С1-6алкил, галоген, С1-6галогеналкил и гидроксил, или два смежных заместителя вместе с арилом или гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атома кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил, С3-7циклоалкил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ^=0)0Η3, 0СЩ, СЩ, Е, С1, Вг, СЕ3, гидроксил, 0СЕ3 и СН или два смежных заместителя вместе с арилом или гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С(=0)СЩ, 0СЩ, СЩ, Е, С1, Вг, СЕ3 и гидроксил, или два смежных заместителя вместе с арилом или гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения К8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил, 2-метилпропенил, 3-метилбутил, фенил, нафталинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, пиридинил, бензоимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, тиенил, фуранил, бензотиенил, тиазолил, изоксазолил и пиридин-4-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С(=0)СЩ, 0СЩ, СН3, Е, С1, Вг, СЕ3, гидроксил, 0СЕ3, и СН или два смежных заместителя вместе с фенилом образуют С5циклоалкил, включающий 2 атома кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил, 2-метилпропенил, фенил, пиридинил, бензоимидазолил, бензооксазолил и бензотиазолил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С(=0)СН3, ОСН3, СН3, Е, С1, Вг, СЕ3 и гидроксил, или два смежных заместителя вместе с фенилом образуют С5циклоалкил, включающий 2 атома кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил, 2-метилпропенил, фенил, нафталин-1-ил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 1Н-бензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, бензотиазол2-ил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, бензотиофен-2-ил, тиазол-2-ил, изоксазол-3-ил и пиридин-4-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С(=0)СН3, ОСН3, СН3, Е, С1, Вг, СЕ3, гидроксил, 0СЕ3 и СН или два смежных заместителя вместе с фенилом образуют С5циклоалкил, включающий 2 атома кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, нн-бутил, 2-метилпропенил, фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 1Нбензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил и бензотиазол-2-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С(=0)СЩ, ОСН3, СЩ, Е, С1, Вг, СЕ3 и гидроксил, или два смежных заместителя вместе с фенилом образуют С5циклоалкил, включающий 2 атома кислорода и необязательно замещенный Е.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 выбран из группы, включающей 4-хлорфенил,
2,4-дифторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 4-гидроксифенил, 4хлор-2-гидроксифенил, фенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-бис-трифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-метоксифенил, 3- ацетилфенил, 4-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-2трифторметилфенил, 3,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, нафталин-1-ил, 4трифторметоксифенил, 3-цианофенил, 2-трифторметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 5-фтор-2трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-метилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-хлор-3фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 3-хлор-4фторфенил, 2,6-дихлорфенил, 4-цианофенил и 2,5-дихлорфенил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 выбран из группы, включающей 4-хлорфенил,
2,4-дифторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 4-гидроксифенил, 4хлор-2-гидроксифенил, фенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метоксифенил,
- 20 011935
4-трифторметилфенил, 3,5-бис-трифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-метоксифенил, 3ацетилфенил, 4-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-2трифторметилфенил, 3,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, нафталин-1-ил, 4трифторметоксифенил, 3-цианофенил, 2-трифторметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 5-фтор-2трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-метилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-хлор-3фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 3-хлор-4фторфенил, 2,6-дихлорфенил, 4-цианофенил, 2,5-дихлорфенил и бензо[1,3]диоксол-5-ил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.8 выбран из группы, включающей 4-хлорфенил,
2,4-дифторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 4-гидроксифенил, 4хлор-2-гидроксифенил, фенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-бис-трифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-метоксифенил, 3- ацетилфенил, 4-метилфенил и 3-трифторметилфенил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил, 2-метилпропенил, 3-метилбутил, циклопропил, циклобутил и цик лопентил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил и 2-метилпропенил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.8 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, представленной в табл. 1.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.8 представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, представленной в табл. 2.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К8 выбран из группы, включающей пиридин-3-ил, 6-трифторметилпиридин-3-ил, 3-гидроксипиридин-2-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-3-ил, 1Н-бензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, 5-хлортиофен-2ил, бензотиофен-2-ил, тиазол-2-ил, 5-метилизоксазол-3-ил и пиридин-4-ил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.8 выбран из группы, включающей пиридин-3-ил, 6-трифторметилпиридин-3-ил, 3-гидроксипиридин-2-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-3-ил, 1 Н-бензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил и бензотиазол-2-ил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К.9 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения К.9 представляет собой С1-8алкил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К10 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К10 представляет собой С1-8алкил.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К11 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения изобретения К11 представляет собой С1-8алкил.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые 3-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1к)
*3
(Пс)
или их фармацевтически приемлемые соли;
где № представляет собой -СЩ-, -СН2СН2-, -СН2С(=О)-, -СН2СН2СН2-, -С(СН3ЦС(=О)-, -СН2СЩСН3)-, -СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2- или -СН2С (№3)2- или № отсутствует;
X представляет собой С(=О) или отсутствует;
Υ представляет собой ΝΗ, О или отсутствует;
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -СР2-, -С(СН3)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)- или -С(=О)-;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, С2-6диалкилкарбоксамид, формил, галоген, С1-4галогеналкил, гетероарил, гидроксил и фенил; где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбо-С1-6алкокси и гетероарил, каждый необязательно замещен заместителями, независимо выбран
- 21 011935 ными из группы, включающей С1-6алкил, карбо-С1-6алкокси, карбокси и фенил; и
К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил, С3-7циклоалкил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6 алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилсульфонил, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, гетероциклическую группу, гидроксил, нитро и фенил, или два смежных заместителя вместе с арилом или гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Р.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые 3-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1к) выше, или их фармацевтически приемлемые соли;
где представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=0)-, -СН2СН2СН2-, или отсутствует;
X представляет собой С(=0) или отсутствует;
Υ представляет собой ΝΉ, О или отсутствует;
Ζ представляет собой -СН2-, -СН(ОН)- или отсутствует;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 представляет собой гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12 ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкил, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкил и гидроксил; где С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-8алкил, С1-4 алкилкарбоксамид и карбо-С1-6алкокси, каждый, необязательно замещен С1-5ацилом, С1-4алкокси, С1-6 алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамидом, С1-4алкилсульфонилом, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамидом, карбокси, циано, С3-6циклоалкилом, галогеном, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкилом, гидроксилом и фенилом; и
К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилсульфонил, амино, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-7циклоалкил, галоген, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкил, гетероциклическую группу, гидроксил, нитро и фенил, или два смежных заместителя вместе с арилом или гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Р.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые 3-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1к) выше, или их фармацевтически приемлемые соли;
где № представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СЩС(=0)-, -СН2СН2СН2-, -С(СН3)2С(=0)-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2- или -СН2С(СН3)2- или отсутствует;
X представляет собой С(=0) или отсутствует;
Υ представляет собой ΝΉ, О или отсутствует;
Ζ отсутствует, -СН2-, -СН(ОН)-, -СР2-, -С(СН3)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)- или -С(=0)-;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, С2-6диалкилкарбоксамид, формил, галоген, С1-4галогеналкил, гетероарил, гидроксил и фенил; где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбо-С1-6алкокси и гетероарил, каждый необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, карбо-С1-6алкокси, карбокси и фенил; и
К8 выбран из группы, включающей 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2,2дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 4-гидроксифенил, 4-хлор-2-гидроксифенил, фенил, 3-фторфенил, 2фторфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-бистрифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-ацетилфенил, 4-метилфенил,3трифторметилфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-2-трифторметилфенил,3,4дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, нафталин-1-ил, 4-трифторметоксифенил,3цианофенил, 2-трифторметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,4трифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 5-фтор-2-трифторметилфенил,2трифторметилфенил, 3-метилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-фтор-4метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 3-хлор-4-фторфенил,2,6дихлорфенил, 4-цианофенил, 2,5-дихлорфенил и бензо [1,3] диоксол-5-ил.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые 3-фенилпиразольные произ- 22 011935 водные, представленные формулой (1т)
или их фармацевтически приемлемые соли;
где № представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=О)-, -СН2СН2СН2-, -С(СНзЦС(=О)-, -СН2СЩСН3)-, -СН(СНз)СН2-, -С(СНз)2СН2- или -СВДСНэЪ- или № отсутствует;
Υ представляет собой ΝΗ, О или отсутствует;
Ζ отсутствует, -СН2-, -СН(ОН)-, -СР2-, -С(СН3)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)- или -С(=О)-;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, азетидинил, тиоморфолинил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, [1,4]оксазепанил, 1,1-диоксо-1/.6тиоморфолинил, азепанил и 3-оксопиперазинил, азабицикло[2.2.1]гептил и имидазолил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С112ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилсульфонамид, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, С2-6диалкилкарбоксамид, формил, галоген, С1-4галогеналкил, гетероарил, гидроксил и фенил; где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С14алкокси, С1-6 алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбо-С1-6алкокси и гетероарил, каждый необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, карбо-С16алкокси, карбокси и фенил; и
К8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил, 2метилпропенил, 3-метилбутил, фенил, нафталенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, пиридинил, бензоимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, тиенил, фуранил, бензотиенил, тиазолил, изоксазолил, и пиридин-4-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С(=О)СН3, ОСН3, СН3, Р, С1, Вг, СР3, гидрсксил, ОСР3 и ΟΝ, или два смежных заместителя вместе с фенилом образуют С5циклоалкил, включающий 2 атома кислорода и необязательно замещенный Р.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые 3-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1т) выше, или их фармацевтически приемлемые соли;
где представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=О)-, -СН2СН2СН2- или отсутствует;
Υ представляет собой ΝΗ, О или отсутствует;
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, азетидинил, тиоморфолинил и 2,5-диазабицикло [2.2.1] гептил, необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-5ацил, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-6 алкил, С1-4алкилкарбоксамид, С1-4алкилуреил, амино, карбо-С1-6алкокси, карбокси и гидроксил; где С1-6ацил, С1-12 ацилокси, С1-8алкил, С1-4алкилкарбоксамид и карбо-С1-6алкокси, каждый необязательно замещен карбо-С1-6алкокси, карбокси и фенилом; и
К8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил, 2метилпропенил, фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 1Н-бензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил и бензотиазол-2-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С(=О)СН3, ОСН3, СН3, Р, С1, Вг, СР3 и гидроксил, или два смежных заместителя вместе с фенилом образуют С5циклоалкил, включающий 2 атома кислорода и необязательно замещенный Р.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые 3-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1т) выше, или их фармацевтически приемлемые соли;
где № представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=О)-, -СН2СН2СН2-, -С(СН3)2С(=О)-, -СН2СЩСН3)-, -СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2- или -С113С(С11;)3- или № отсутствует;
Υ представляет собой ΝΗ, О или отсутствует;
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -СР2-, -С(СН3)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СНэ)- или -С(=О)-;
К1 представляет собой С1-6алкил;
- 23 011935
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 выбран из группы, включающей пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, морфолин-2-ил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил, [1,4]оксазепан-4ил, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил, пиперидин-2-ил, азепан-1-ил, пирролидин-3-ил, 3-оксопиперазин-
1-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил и имидазол-1-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СН3, С(=0)0-трет-бутил, С(=0)ОН, С(=0)0Е1, МНС(=0)О-трет-бутил, ОН, С(=0)1МНСН2С(=0)0СН3, Ν 1С(0)С114С(0)0С11;, С(=0)1ЖСН2С(=0)0Н, 1МНС(=0)СН2С(=0)0Н, С(=0)0СН3, 0С(=0)СН2СН2С(=0)0СН3, ОС(=0)СН2СН2СН2СН2СН3, СН2С(=0)ОСН2СН3, 0СН3, СН2С(=0)0Н, ОС(=0)СН2СН2С(=0)ОСН3, СН2СН2С(=0)0СН3, С(=0)СН3, С(=0)0СН2-фенил, С(=0)СН2СН2С(=0)ОСН3, С(=0)СН2СЩС(=0)ОН, Е, фенил, СН2С(=0)0СН3, 8(=0)2СН3, 0СН2-фенил, СЩ-фенил, ϋ(=0)ΝΗ2, СН0, -ΝΗ, ИНС(=0)СН3, С(=0МСН3)2,
ΝΗ8(=0)^Η3, -СЕ3, 3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил и СН(СН3)2; и
К8 выбран из группы, включающей 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2,2дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 4-гидроксифенил, 4-хлор-2-гидроксифенил, фенил, 3-фторфенил, 2фторфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-бистрифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-ацетилфенил, 4-метилфенил,3трифторметилфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-2-трифторметилфенил,3,4дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, нафталин-1-ил, 4-трифторметоксифенил,3цианофенил, 2-трифторметоксифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,4трифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 5-фтор-2-трифторметилфенил,2трифторметилфенил, 3-метилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-фтор-4метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 3-хлор-4-фторфенил,2,6дихлорфенил, 4-цианофенил и 2,5-дихлорфенил.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые 3-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1т) выше, или их фармацевтически приемлемые соли;
где представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=0)-, -СН2СН2СН2- или отсутствует;
Υ представляет собой Ν4, О или отсутствует;
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-;
Κι представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 выбран из группы, включающей пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СН3, С(=0)0-трет-бутил, С(=0)ОН, С(=0)0Е1, №С(=0)О-трет-бутил, ОН, С( 0)\11С114С( 0)0С11;. \11С( 0)С114С(0)0С11;. С(=0)1МНСН2С(=0)0Н, :ЖС(=0)СН2С(=0)0Н, С(=0)0СН3, 0С(=0)СН2СН2С(=0)0СН3,
ОС(=0)СН2СН2СН2СН2СН3, СН2С(=0)ОСН2СН3, 0СН3, СН2С(=0)0Н, ОС(=0)СН2СН2С(=0)ОСН3, СН2СН2С(=0)ОСН3, С(=0)СН3 и С(=0)0СН2-фенил; и
К8 выбран из группы, включающей 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2,2дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 4-гидроксифенил, 4-хлор-2-гидроксифенил, фенил, 3-фторфенил, 2фторфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 3,5-бистрифторметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-ацетилфенил, 4-метилфенил и 3трифторметилфенил.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые 3-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1т) выше, или их фармацевтически приемлемые соли;
где № представляет собой -СЩ-, -СН2СН2-, -СН2С(=0)-, -СН2СН2СН2-, -С(СН3)2С(=0)-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2- или -СН2С(СН3)2- или № отсутствует;
Υ представляет собой Ν4, О или отсутствует;
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -СЕ2-, -С(СН3)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)- или -С(=0)-;
Κι представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 выбран из группы, включающей пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, морфолин-2-ил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил, [1,4] оксазепан-4ил, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил, пиперидин-2-ил, азепан-1-ил, пирролидин-3-ил, 3-оксопиперазин-
1-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил и имидазол-1-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СН3, С(=0)0-трет-бутил, С(=0)ОН, С(=0)0Е1, МНС(=0)О-трет-бутил, ОН, С(0)\11С114С(0)ОС11Ν 1С(0)С114С(0)0С11;. С(0)\11С114С(0)О11. 1МНС(=0)СН2С(=0)0Н, С(=0)0СН3, ОС(=0)СН2СН2С(=0)ОСН3, ОС(=0)СН2СН2СН2СН2СН3,
- 24 011935
СН2С(=0)ОСН2СНз, 0СНз, СН2С(=0)0Н, 0С(=0)СЩСЩС(=0)0СНз, СН2СН2С(=0)ОСНз, С(=0)СНз, С(=0)0СН2-фенил, С(=0)СН2СН2С(=0)ОСНз, С(=0)СН2СН2С(=0)ОН, Р, фенил, СН2С(=0)0СНз, 8(=0)2СНз, 0СН2-фенил, СН2-фенил, С(=0)1МН2, СН0, -ΝΗ2, Р1НС(=0)СНз, С(=0МСНз)2,
ΝΗ8(=0)^Η^ -СРз, з-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил и СН(СНз)2; и
К,8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил, 2метилпропенил, з-метилбутил, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые з-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1т) выше, или их фармацевтически приемлемые соли;
где представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=0)-, -СН2СН2СН2- или отсутствует;
Υ представляет собой ΝΗ, О или отсутствует;
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-;
В1 представляет собой С1-6алкил;
Кз представляет собой Н или галоген;
К4 выбран из группы, включающей пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-з-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиридин-з-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СЩ, С(=0)0-трет-бутил, С(=0)ОН, С(=0)0Е1, №С(=0)О-трет-бутил, ОН, €(=0^^0(=0)0¾ ΝΗ^^Ό^, ^=0)Ν№Η2^=0)0Η, NΗС(=0)СΗ2С(=0)0Η, С(=0)0СЩ, 0С(=0)СΗ2СΗ2С(=0)0СΗз,
ОС(=0)СН2СН2СН2СН2СНз, СН2С(=0)ОСН2СНз, 0СЩ, СН2С(=0)ОН, ОС(=0)СН2СН2С(=0)ОСНз, СН2СН2С(=0)ОСНз, С(=0)СНз и С(=0)0СЩ-фенил; и
К,8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил и 2метилпропенил.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые з-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1т) выше, или их фармацевтически приемлемые соли; где:
представляет собой -СН2СН2-; Υ представляет собой ΝΗ или отсутствует; Κ1 представляет собой СЩ; К4 представляет собой 4-ацетилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-4-ил или пирролидин-1ил; и
К,8 представляет собой фенил или Сз-7циклоалкил, каждый необязательно замещенный 1, 2 или з заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С(=0)СНз, 0СЩ, СНз, Р, С1, Вг, СРз и гидроксил.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые з-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1к) выше, или их фармацевтически приемлемые соли;
где № представляет собой -СЩ-, -СН2СН2-, -СЩС(=0)-, -СН2СН2СН2-, -С(СНзЬС(=0)-, -СН2СН(СНз)-, -СН(СНз)СН2-, -С(СНз)2СН2- или -СЩС(СНз)2- или № отсутствует;
X представляет собой С(=0) или отсутствует;
Υ представляет собой ΝΗ, О или отсутствует;
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -СР2-, -С(СНз)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СЩ)- или -С(=0)-;
Κ1 представляет собой С1-6алкил;
Кз представляет собой Н или галоген;
Κ4 выбран из группы, включающей пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-з-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиридин-з-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, азетидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, морфолин-2-ил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил, [1,4]оксазепан-4ил, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил, пиперидин-2-ил, азепан-1-ил, пирролидин-з-ил, з-оксопиперазин-
1- ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил и имидазол-1-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СЩ, С(=0)0-трет-бутил, С(=0)ОН, С(=0)0Е1, ГНЦ^О-трет-бутил, ОН, С(=0)NΗСΗ2С(=0)0СΗз, NΗС(=0)СΗ2С(=0)0СΗз, С(=0^СТ2С(=0)ОН, NΗС(=0)СΗ2С(=0)0Η, С(=0)0СЩ, 0С(=0)СΗ2СΗ2С(=0)0СΗз, ОС(=0)СН2СН2СН2СН2СНз,
СН2С(=0)ОСН2СНз, 0СЩ, СЩС(=0)0Щ 0С(=0)СΗ2СΗ2С(=0)0СΗз, СН2СН2С(=0)ОСНз, С(=0)СНз, С(=0)ОСН2-фенил, С(=0)СН2СН2С(=0)ОСНз, С(=0)СН2СН2С(=0)ОН, Р, фенил, ^^(=0)0¾ 8(=0)2¾ ОСН2-фенил, СН2-фенил, ϋ(=0)ΝΗ2, ϋΗ0, -ΝΗ2, МЖ(=0)СНз,
NΗ8(=0)2СΗ3, -СРз, з-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил и СН(СНз)2; и
К8 выбран из группы, включающей пиридин-з-ил, 6-трифторметилпиридин-з-ил, згидроксипиридин-2-ил, 6-метилпиридин-з-ил, 6-гидроксипиридин-з-ил, 1Н-бензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, бензотиофен-2-ил, тиазол-
2- ил, 5-метилизоксазол-з-ил и пиридин-4-ил.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые з-фенилпиразольные производные, представленные формулой (1к) выше, или их фармацевтически приемлемые соли;
где представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=0)-, -СН2СН2СН2- или отсутствует;
X представляет собой С(=0) или отсутствует;
Υ представляет собой ΝΗ, О или отсутствует;
- 25 011935
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2- или -СН(ОН)-;
К! представляет собой С1-6алкил;
Я3 представляет собой Н или галоген;
К4 представляет собой пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил или пиридин-4-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СН3, С(=О)О-трет-бутил, С(=О)ОН, С(=О)ОЕ1, 1МНС(=О)О-трет-бутил, ОН, С(=О)1МНСН2С(=О)ОСН3,
N11С'(О)С1 ЬС(О)ОС1 Щ С( ())ΝΙ 1С1 ЬС'( О)О11, (61НС(=О)СН2С(=О)ОН, С(=О)ОСН3,
ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСН3, ОС(=О)СН2СН2СН2СН2СН3, СН2С(=О)ОСН2СН3, ОСН3, СН2С(=О)ОН, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСН3, СН2СН2С(=О)ОСН3, С(=О)СН3 и С(=О)ОСН2-фенил; и
К выбран из группы, включающей пиридин-3-ил, 6-трифторметилпиридин-3-ил, 3гидроксипиридин-2-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-3-ил, 1Н-бензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил и бензотиазол-2-ил.
Некоторые варианты воплощения изобретения охватывают некоторые 3-фенилпиразольные произ-
или их фармацевтически приемлемые соли;
где представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или -СН2С(=О)-;
Κι представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 представляет собой пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил или пиридин-4-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из группы, включающей СН3, С(=О)О-трет-бутил, С(=О)ОН, С(=О)ОЕ1, 1МНС(=О)О-трет-бутил, ОН, С(=О) 1МНСН2С(=О)ОСН3, ^С(=О)СН2С(=О)ОСН3, С(=О^НСН2С(=О)ОН, 1МНС(=О)СН2С(=О)ОН, С(=О)ОСН3,
ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСН3, ОС(=О)СН2СН2СН2СН2СН3, СН2С(=О)ОСН2СН3, ОСН3, СН2С(=О)ОН, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСН3, СН2СН2С(=О)ОСН3, С(=О)СН3 и С(=О)ОСН2-фенил; и
К выбран из группы, включающей 1Н-бензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил и бензотиазол-2-ил.
Некоторые варианты воплощения изобретения включают любую комбинацию одного или нескольких соединений, выбранных из следующей группы, где номер, выделенный жирным шрифтом, непосредственно поставленный перед химическим названием, означает номер соединения, используемый повсеместно в данном раскрытии:
№ 1 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил) мочевина;
№ 2 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил) мочевина;
№ 3 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил)мочевина;
№ 4 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 5 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 6 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-3 -(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 7 изопропиловый эфир [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 8 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 9 1-{ 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] фенил}-3-(4хлорфенил)мочевина;
№ 10 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-3-(4-хлорфенил) мочевина;
№ 11 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 12 изопропиловый эфир [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэток
- 26 011935 си)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 13 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 14 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-3 -(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 15 1-{ 3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] фенил}-3-(2,4дифторфенил)мочевина;
№ 16 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 17 1-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил)мочевина;
№ 18 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил) мочевина;
№ 19 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил)мочевина;
№ 20 N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 21 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-фторфенил)мочевина;
№ 22 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3 -(3 -хлорфенил) мочевина;
№ 23 изобутиловый эфир [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 24 1 -[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(2,2-дифторбензо [1,3] диоксол-5 -ил)мочевина;
№ 25 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-гидроксифенил)мочевина;
№ 26 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-хлор-2гидроксифенил)мочевина;
№ 27 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]мочевина;
№ 28 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]мочевина;
№ 29 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиридин-3-илметокси)фенил]мочевина;
№ 30 изопропиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиридин-3-илметокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 31 трет-бутиловый эфир (К)-3-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 32 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 33 изопропиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 34 изобутиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 35 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-фенилацетамид;
№ 36 трет-бутиловый эфир 4-[4-ацетиламино-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 37 трет-бутиловый эфир (К)-3-[4-изопропоксикарбониламино-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 38 трет-бутиловый эфир (8)-3-[4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 39 трет-бутиловый эфир (8)-3-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 40 трет-бутиловый эфир (8)-2-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 41 трет-бутиловый эфир (8)-2-[4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 42 трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 43 2-(4-хлорфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 44 1 -бензил-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]мочевина;
№ 45 1-(4-хлорбензил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевина;
- 27 011935 № 46 1-(4-фторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 47 1-(3-фторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 48 трет-бутиловый эфир 4-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 49 трет-бутиловый эфир 4-[4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 50 трет-бутиловый эфир 4-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)феноксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 51 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]мочевина;
№ 52 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]мочевина;
№ 53 1-(4-фторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]мочевина;
№ 54 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]мочевина;
№ 55 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)фенил]мочевина;
№ 56 1-(4-фторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)фенил]мочевина;
№ 57 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-пирролидин-3-илокси)фенил]мочевина;
№ 58 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]мочевина;
№ 59 1 -(4-фторфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-1 -пирролидин-2-илметокси)фенил]мочевина;
№ 60 1 -(4-хлорфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-1 -пирролидин-2-илметокси)фенил] мочевина;
№ 61 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислот;
№ 62 (2К,4К)-4-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
№ 63 (2К,4К)-4-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]пирролидин-
2-карбоновая кислота;
№ 64 (2К,4К)-4-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]пирролидин-2карбоновая кислота;
№ 65 1 -(2-фторфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]мочевина;
№ 66 1 -(3 -хлорфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 67 1 -(2-хлорфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 68 1-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -фенилмочевина;
№ 69 1-(4-бромфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 70 1 -(3,5-дифторфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]мочевина;
№ 71 1 -(4-метоксифенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]мочевина;
№ 72 1 -[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-трифторметилфенил) мочевина;
№ 73 1 -(3,5-бис-трифторметилфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) фенил] мочевина;
№ 74 1-(2-фтор-5-метилфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 75 1 -(3-метоксифенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]мочевина;
№ 76 1 -(3 -ацетилфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]мочевина;
№ 77 1-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
№ 78 1-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
№ 79 (28,48)-4-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]пирролидин-
2-карбоновая кислота;
№ 80 1-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -п-толилмочевина;
№ 81 1-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-3-(3 -трифторметил- 28 011935 фенил)мочевина;
№ 82 (28,48)-4-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]пирролидин-2карбоновая кислота;
№ 83 1-[4-(2-азетидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4-фторфенил)мочевина;
№ 84 1-[4-(2-азетидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4-хлорфенил)мочевина;
№ 85 1-(4-хлорфенил)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 86 1-[4-(2-азетидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 87 1-[4-(2-азетидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)мочевина;
№ 88 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 89 трет-бутиловый эфир 4-[4-[2-(4-хлорфенил)ацетиламино]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)феноксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 90 трет-бутиловый эфир 4-[4-изобутоксикарбониламино-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 91 трет-бутиловый эфир 4-[4-изопропоксикарбониламино-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)феноксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 92 изопропиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 93 2-(4-хлорфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]ацетамид;
№ 94 изобутиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 95 2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-№[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]ацетамид;
№ 96 3-метил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бутирамид;
№ 97 1 -(4-хлорфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 98 этиловый эфир 1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
№ 99 трет-бутиловый эфир (1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты;
№ 100 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-((8)-3-гидроксипиперидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 101 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 102 1-(4-фторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 103 1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4карбоновая кислота;
№ 104 1 -[4-[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -(4-хлорфенил)мочевина;
№ 105 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 106 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амид 3-метилбут-
2- еновой кислоты;
№ 107 метиловый эфир [(1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперидин-4-карбонил)амино]уксусной кислоты;
№ 108 метиловый эфир №(1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)моноамида малоновой кислоты;
№ 109 [(1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4карбонил)амино]уксусной кислоты;
№ 110 №(1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин4-ил)моноамид малоновой кислоты;
№ 111 метиловый эфир (8)-1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
№ 112 1-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(3-трифторметилфенил) мочевина;
№ 113 изопропиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 114 (8)-1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-
3- карбоновая кислота;
№ 115 1-(3-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]мочевина;
- 29 011935 № 116 1-(3-фторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 117 2-(4-хлорфенил)-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 118 метиловый эфир [((8)-1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперидин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты;
№ 119 [((8)-1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-3 -карбонил)амино]уксусной кислоты;
№ 120 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 121 этиловый эфир 1-(2-{2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[(пиридин-3-карбонил)амино]фенокси} этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
№ 122 этиловый эфир 1-{2-[4-(3-метилбутириламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
№ 123 этиловый эфир 1-{2-[4-бутириламино-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
№ 124 1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноиламинофенокси]этил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
№ 125 метиловый эфир 1-{2-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты;
№ 126 этиловый эфир 1-{2-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперидин-2-карбоновой кислоты;
№ 127 трет-бутиловый эфир 4-[4-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)уреидо]-2-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 128 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 129 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 130 1 -(4-фторфенил)-3-[4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 131 1-(4-хлорбензил)-3-[4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 132 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил] мочевина;
№ 133 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 134 этиловый эфир 1-(2-{2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[(6-трифторметилпиридин-3карбонил)амино] фенокси}этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
№ 135 1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4иловый эфир янтарной кислоты, метиловый эфир;
№ 136 1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4иловый эфир гексановой кислоты;
№ 137 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(4-фтор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 138 этиловый эфир (1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперидин-4-ил)уксусной кислоты;
№ 139 1-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4илметокси)фенил]мочевина;
№ 140 1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил) фенил] мочевина;
№ 141 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]мочевина;
№ 142 (1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4ил)уксусной кислоты;
№ 143 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]мочевина;
№ 144 Ы-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-метилбутирамид;
№ 145 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиридин-4-илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил) мочевина;
№ 146 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил) мочевина;
№ 147 изобутиловый эфир [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты;
- 30 011935 № 148 (8)-1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-
3-иловый эфир янтарной кислоты, метиловый эфир;
№ 149 1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]мочевина;
№ 150 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -метилбутирамид;
№ 151 метиловый эфир 3-(1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперидин-4-ил)пропионовой кислоты;
№ 152 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил] мочевина;
№ 153 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]мочевина;
№ 154 изопропиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил] карбаминовой кислоты;
№ 155 изобутиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 156 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(3 -гидроксипирролидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 157 этиловый эфир (1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
№ 158 трет-бутиловый эфир 4-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
№ 159 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-((8)-3-метоксипиперидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 160 2-(4-фторфенил)-Щ3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 161 2-(4-метоксифенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 162 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 163 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[4-[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 164 1-(4-хлорфенил)-3-[4-[2-((К)-3-метоксипиперидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 165 2-(2,4-дифторфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 166 №[4-[2-((28,6К)-2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] ацетамид;
№ 167 1-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -(4-хлорфенил)мочевина;
№ 168 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид пентановой кислоты;
№ 169 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид 3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты;
№ 170 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-6-трифторметилникотинамид;
№ 171 №[3-(4-хлор-2-метил--2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-6-метилникотинамид;
№ 172 трет-бутиловый эфир 5-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты;
№ 173 бензиловый эфир 2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)феноксиметил]морфолин-4-карбоновой кислоты;
№ 174 1-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(морфолин-2-илметокси)фенил]-3-фенилмочевина;
№ 175 (1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-3ил)уксусной кислоты;
№ 176 метиловый эфир 4-(4-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперазин-1-ил)-4-оксомасляной кислоты;
№ 177 1-(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]мочевина;
№ 178 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-6-гидроксиникотинамид;
№ 179 {3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси] фенил}амид пентановой кислоты;
- 31 011935 № 180 {3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]фенил}амид пентановой кислоты;
№ 181 N-{3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)этокси]фенил}-6метилникотинамид;
№ 182 1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-[2-((2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси]-3-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 183 1 -[4-[2-((2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 (4-фторфенил)мочевина;
№ 184 1-(4-хлорфенил)-3-[4-[2-((2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-
3-ил)фенил] мочевина;
№ 185 1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноиламинофенокси]этил}пиперидин-4-карбоновая кислота;
№ 186 4-хлор-№[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 187 метиловый эфир 4-(5-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-4-оксомасляной кислоты;
№ 188 1 -(4-хлорфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперазин-1 -илэтокси)фенил]мочевина;
№ 189 1 -[4-[2-((2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 (3 -фторфенил)мочевина;
№ 190 2-(4-хлорфенил)-№[4-[2-((2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси]-3-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]ацетамид;
№ 191 4-(4-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперазин-1ил)-4-оксомасляной кислоты;
№ 192 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[4-(1 -метилпиперидин-4-илокси)-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил] мочевина;
№ 193 изопропиловый эфир [4-[2-((28,6К)-2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси]-3-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 194 метиловый эфир [(1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноиламинофенокси]этил}пиперидин-4-карбонил)амино]уксусной кислоты;
№ 195 [(1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноиламинофенокси]этил}пиперидин-4-карбонил)амино]уксусной кислоты;
№ 196 (1Н-бензоимидазол-2-ил)-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил]амин;
№ 197 1-{2-[4-(бензооксазол-2-иламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4карбоновая кислота;
№ 198 бензотиазол-2-ил-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]амин;
№ 199 бензооксазол-2-ил-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]амин;
№ 200 метиловый эфир [(1-{2-[4-(бензооксазол-2-иламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперидин-4-карбонил)амино]уксусной кислоты;
№ 201 этиловый эфир 1-{2-[4-(бензооксазол-2-иламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
№ 202 [(1-{2-[4-(бензооксазол-2-иламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4карбонил)амино]уксусной кислоты;
№ 203 [4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]амид пентановой кислоты;
№ 204 этиловый эфир 3-(4-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноиламинофенокси] этил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты;
№ 205 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пирролидин-2-илметокси)фенил] мочевина;
№ 206 (4-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноиламинофенокси]этил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты;
№ 207 3-(4-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноиламинофенокси]этил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты;
№ 208 №[4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-6-трифторметилникотинамид;
№ 209 метиловый эфир (4-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты;
№ 210 4-(5-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-4-оксомасляной кислоты;
№ 211 3-(1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4
- 32 011935 ил)пропионовой кислоты;
№ 212 (4-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперазин-1ил)уксусной кислоты;
№ 213 [4-[2-(3 -метансульфонилпирролидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]амид пентановой кислоты;
№ 214 изопропиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 215 изопропиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 216 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 217 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил] мочевина;
№ 218 1-(4-хлорфенил)-3-[4-(2-имидазол-1 -илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 219 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]мочевина;
№ 220 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[4-[2-( 1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 221 3-метил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бутирамид;
№ 222 №[4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]ацетамид;
№ 223 {3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]фенил}амид
4-метилпентановой кислоты;
№ 224 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 225 N-{3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этокси]фенил}-3трифторметилбензамид;
№ 226 N-{3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-фенилпиперидин-1 -ил)этокси]фенил}-3трифторметилбензамид;
№ 227 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 228 2-(4-хлорфенил)-№[4-[2-(3 -метоксиазетидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]ацетамид;
№ 229 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(3-фторфенил) мочевина;
№ 230 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(2-фторфенил) мочевина;
№ 231 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(3-хлорфенил) мочевина;
№ 232 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-фенилмочевина;
№ 233 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(3,5-дифторфенил)мочевина;
№ 234 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2,4-дихлорфенил)мочевина;
№ 235 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-5-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-хлор-2трифторметилфенил)мочевина;
№ 236 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-п-толилмочевина;
№ 237 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(4-метоксифенил)мочевина;
№ 238 метиловый эфир (1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноиламинофенокси] этил}пиперидин-4-ил)уксусной кислоты;
№ 239 N-{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)этокси]фенил }-3-трифторметилбензамид ;
№ 240 (1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноиламинофенокси]этил}пиперидин-4-ил)уксусной кислоты;
№ 241 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 242 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 243 изопропиловый эфир [4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 244 бутиловый эфир [4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 245 1-(3-фторфенил)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мо
- 33 011935 чевина;
№ 246 1-(2-фторфенил)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 247 1 -(4-метоксифенил)-3-[4-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил] мочевина;
№ 248 1-(3-хлорфенил)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 249 N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 250 1-(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол3-ил)фенил] мочевина;
№ 251 1 -[4-[2-( 1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3-(4фторфенил)мочевина;
№ 252 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил)мочевина;
№ 253 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 254 1 -{ 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-( 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)этокси] фенил}-3-(4-хлорфенил)мочевина;
№ 255 1 -{ 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-( 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)этокси] фенил}-3-(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 256 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил)мочевина;
№ 257 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3 -(2,4дифторфенил)мочевина;
№ 258 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(3,4-дифторфенил)мочевина;
№ 259 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина;
№ 260 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(3 -метоксифенил)мочевина;
№ 261 1-(3-ацетилфенил)-3-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 262 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2,5-дифторфенил)мочевина;
№ 263 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2,6-дифторфенил)мочевина;
№ 264 1 -(3,5-бис-трифторметилфенил)-3-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4илэтокси)фенил]мочевина;
№ 265 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -нафталин-1илмочевина;
№ 266 Ν-{3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси] фенил} ацетамид;
№ 267 1 -{ 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси] фенил}-3-(4хлорфенил)мочевина;
№ 268 1-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-3-(2,4дифторфенил)мочевина;
№ 269 N-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4хлорфенил)ацетамид;
№ 270 1 -{ 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси] фенил}-3-(4фторфенил)мочевина;
№ 271 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты;
№ 272 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 273 N-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-фторбензамид;
№ 274 Ν-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)ацетамид;
№ 275 Ν-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -метилбутирамид;
№ 276 N-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3метилбутирамид;
- 34 011935 № 277 N-{3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)этокси]фенил}-3метилбутирамид;
№ 278 N-{3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3-гидроксиазетидин-1 -ил)этокси] фенил}ацетамид;
№ 279 1-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-3-(4хлорфенил)мочевина;
№ 280 4-фтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 281 2,4-дифтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 282 N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 283 N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметоксибензамид;
№ 284 1 -{ 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)этокси] фенил}-3(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 285 1-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-3-(4фторфенил)мочевина;
№ 286 1-{ 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этокси] фенил}-3-(2фторфенил)мочевина;
№ 287 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид фуран-2карбоновой кислоты;
№ 288 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-фторбензамид;
№ 289 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-фторбензамид;
№ 290 1-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -п-толилмочевина;
№ 291 1-(3 -цианофенил)-3-[4-(1 -метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]мочевина;
№ 292 1 -(2-фтор-5-метилфенил)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 293 N-[4-[2-((2Κ,68)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] ацетамид;
№ 294 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты;
№ 295 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты;
№ 296 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
№ 297 4-фтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 298 1 -{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-3-(4хлорфенил)мочевина;
№ 299 1-{3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этокси] фенил}-3-(2,4дифторфенил)мочевина;
№ 300 метиловый эфир [1-(2-{2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[(6-трифторметилпиридин-3карбонил)амино]фенокси}этил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты;
№ 301 [1-(2-{2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[(6-трифторметилпиридин-3-карбонил)амино]фенокси}этил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты;
№ 302 3-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]бензамид;
№ 303 2-фтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 304 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]мочевина;
№ 305 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-(4-хлорфенил)амин;
№ 306 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-циклопропилацетамид;
№ 307 N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-циклопентилацетамид;
№ 308 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты;
№ 309 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид циклобутанкарбоновой кислоты;
№ 310 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты;
№ 311 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)фенил]мочевина;
№ 312 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)фенил]
- 35 011935 мочевина;
№ 313 2-(4-хлорфенил)-2,2-дифтор-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 314 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-3-(4-фторфенил) мочевина;
№ 315 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-3-(4-метоксифенил)мочевина;
№ 316 1-(4-бромфенил)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 317 1-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(2-трифторметоксифенил)мочевина;
№ 318 1-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4-трифторметилфенил)мочевина;
№ 319 1-(4-хлорфенил)-3-[4-[2-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил) фенил] мочевина;
№ 320 1 -(2,4-дифторфенил)-3-[4-[2-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 321 1-[4-[2-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3(4-фторфенил)мочевина;
№ 322 трет-бутиловый эфир 4-(2-{2-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]фенокси}этил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 323 трет-бутиловый эфир 4-{2-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]феноксиметил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 324 1-[4-[2-((2К,68)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3(4-метоксифенил)мочевина;
№ 325 2-(4-хлорфенил)-Ы-[4-[2-((28,6К)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]ацетамид;
№ 326 №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-3метилбутирамид;
№ 327 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 328 2-(4-хлорфенил)-2,2-дифтор-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси) фенил]ацетамид;
№ 329 1 -(4-хлорфенил)-3-{3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]фенил}мочевина;
№ 330 3-метил-Ы-{3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(1 -метилпирролидин-2-ил)этокси]фенил}бутирамид;
№ 331 трет-бутиловый эфир (К)-2-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 332 трет-бутиловый эфир 4-{2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[(тиофен-2-карбонил)амино]феноксиметил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
№ 333 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид 5-хлортиофен2-карбоновой кислоты;
№ 334 1 -[4-( 1 -ацетилпиперидин-4-илметокси)-3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3-(4хлорфенил)мочевина;
№ 335 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-3-(4хлорфенил)мочевина;
№ 336 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 337 [4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 338 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты;
№ 339 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-2-пиперидин-2-илэтокси)фенил]мочевина;
№ 340 1-(4-хлорфенил)-3-[4-(1,1-диметил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил) фенил] мочевина;
№ 341 №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4хлорфенил)ацетамид;
№ 342 Ν-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)-2,2-дифторацетамид;
№ 343 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-4-трифторметил
- 36 011935 бензамид;
№ 344 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты;
№ 345 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 346 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(2,5-дифторфенил)мочевина;
№ 347 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 348 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 349 этиловый эфир (К)-4-бензилокси-2-{2-[4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 350 1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -(4-хлорфенил)мочевина;
№ 351 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(2,4-дифторфенил) мочевина;
№ 352 изопропиловый эфир [4-(2-азепан-1-илэтокси)-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]карбаминовой кислоты;
№ 353 1-(4-хлорфенил)-3-[4-[2-((К)-1-метилпиперидин-2-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]мочевина;
№ 354 N-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4хлорфенил)-2,2-дифторацетамид;
№ 355 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илпропокси)фенил]мочевина;
№ 356 1 -(4-хлор-2-фторфенил)-3-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1 илэтокси)фенил]мочевина;
№ 357 [4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 358 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илпропокси)фенил] мочевина;
№ 359 1-(4-фторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илпропокси)фенил]мочевина;
№ 360 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-4-фторбензамид;
№ 361 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)ацетамид;
№ 362 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-2-циклопентилацетамид;
№ 363 1-(4-хлорфенил)-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] мочевина;
№ 364 трет-бутиловый эфир (К)-3-[4-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетиламино]-2-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 365 трет-бутиловый эфир (К)-3-[4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 366 трет-бутиловый эфир (К)-3-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-трифторметилбензоиламино)фенокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 367 2-(4-хлорфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илпропокси)фенил]ацетамид;
№ 368 2-(4-хлорфенил)-2,2-дифтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илпропокси) фенил]ацетамид;
№ 369 2-(4-хлорфенил)-№[4-( 1-метилпиперидин-4-илметокси)-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил] ацетамид;
№ 370 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-(1-метил-2-морфолин-4-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил] мочевина;
№ 371 2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3-илокси) фенил]ацетамид;
№ 372 1-(4-фторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3-илокси)фенил]мочевина;
№ 373 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3-илокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 374 трет-бутиловый эфир 4-[4-ацетиламино-2-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси
- 37 011935 метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
№ 375 1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(1-метил-2-морфолин-4-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина;
№ 376 2-(4-хлорфенил)-№[4-(1-метил-2-морфолин-4-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] ацетамид;
№ 377 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)ацетамид;
№ 378 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)фенил]-3-(4-хлорфенил)мочевина;
№ 379 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илзтокси)фенил]-3-(2,3-дифторфенил)мочевина;
№ 380 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 381 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-2-(4-хлорфенил) ацетамид;
№ 382 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты;
№ 383 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-2-(4хлорфенил)ацетамид;
№ 3 84 1 -[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(2,4,5трифторфенил)мочевина;
№ 3 85 1 -[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(2,3,4трифторфенил)мочевина;
№ 386 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3-илокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 387 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3-илокси)фенил]-4-хлорбензамид;
№ 388 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3-илокси)фенил]-4-фторбензамид;
№ 389 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3-илокси)фенил]-2,4-дифторбензамид;
№ 3 90 4-хлор-№[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]бензамид;
№ 391 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3-илокси)фенил]-3-(4-хлорфенил) мочевина;
№ 392 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3 -илокси)фенил]-3 -(2,4-дифторфенил)мочевина;
№ 393 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)фенил]мочевина;
№ 394 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(пиперидин-3 -илокси)фенил]-3 -(4-фторфенил)мочевина;
№ 395 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(пиперидин-3 -илокси)фенил]-4-хлорбензамид;
№ 396 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(пиперидин-3 -илокси)фенил]-4-фторбензамид;
№ 397 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(пиперидин-3 -илокси)фенил]-2,4-дифторбензамид;
№ 398 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)фенил]-2-(4-фторфенил)-2гидроксиацетамид;
№ 399 4-фтор-№[3-(4-фтор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 400 2-(4-хлорфенил)-№[3-(4-фтор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 401 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-( 1,1 -диметил-2-пирролидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 402 N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(пиперидин-3 -илокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 403 1 -[4-( 1,1 -диметил-2-пирролидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4фторфенил)мочевина;
№ 404 2-(4-хлорфенил)-№[4-( 1,1-диметил-2-пирролидин-1 -илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]ацетамид;
№ 405 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4хлорфенил)мочевина;
№ 406 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4фторфенил)мочевина;
№ 407 1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(1,1-диметил-2-пирролидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]мочевина;
№ 408 3,4-дифтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]бензамид;
- 38 011935 № 409 2,4-дихлор-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 410 3,4-дихлор-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 411 3-фтор-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 412 5-фтор-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-трифторметилбензамид;
№ 413 3,5-дифтор-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]бензамид;
№ 414 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 415 2-(4-хлорфенил)-И-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]изобутирамид;
№ 416 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]амид 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
№ 417 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)изобутирамид;
№ 418 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амид 1-(4хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;
№ 419 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетамид;
№ 420 1-[4-((К)-1-бензилпирролидин-3-илокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4-хлорфенил)мочевина;
№ 421 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-((8)-3 -фторпирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 422 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пиперидин-3-илокси)фенил]мочевина;
№ 423 2-(4-хлорфенил)-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пиперидин-3-илокси)фенил]ацетамид;
№ 424 2,4-дифтор-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 425 N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 426 N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-трифторметилбензамид;
№ 427 №[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-2-(4хлорфенил)ацетамид;
№ 428 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(2,4дифторфенил)мочевина;
№ 429 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(2,5дифторфенил)мочевина;
№ 430 №[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4хлорбензамид;
№ 431 №[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4фторбензамид;
№ 432 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]амид бензо[Ь]тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 433 2-(4-хлорфенил)-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-пиперидин-3-илокси)фенил]ацетамид;
№ 434 2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-пиперидин-3-илокси)фенил]ацетамид;
№ 435 N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 436 N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-2-тиофен-2-илацетамид;
№ 437 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-3 -(4-фторфенил)пропионамид;
№ 438 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]мочевина;
№ 439 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]мочевина;
№ 440 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 441 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3,4-дифторбензамид;
№ 442 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-метил-2-пирролидин-1-илпропокси)фенил] мочевина;
- 39 011935 № 443 2-(4-хлорфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-метил-2-пирролидин-1-илпропокси) фенил]ацетамид;
№ 444 3,4-дифтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]бензамид;
№ 445 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 446 N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-метил-2-пирролидин-1 -илпропокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 447 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиацетамид;
№ 448 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-(2-хлорфенил)2-гидроксиацетамид;
№ 449 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-фторбензамид;
№ 450 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-3-фторбензамид;
№ 451 №[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4трифторметилбензамид;
№ 452 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 453 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-3,4-дифторбензамид;
№ 454 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 455 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-лиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -фторбензамид;
№ 456 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3,4-дифторбензамид;
№ 457 №[4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 458 3 -фтор-№[4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]бензамид;
№ 459 3,4-дифтор-№[4-[2-(2-метилпиперидин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил] бензамид;
№ 460 1 -(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(2-метилпиперидин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина;
№ 461 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил)пропионамид;
№ 462 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-(2,4дихлорфенил)пропионамид;
№ 463 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3 -тиазол-2илпропионамид;
№ 464 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -пиридин-3илпропионамид;
№ 465 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамид;
№ 466 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-метоксифенил)пропионамид;
№ 467 2-(4-хлорфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]ацетамид;
№ 468 2,4-дифтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 469 3,4-дихлор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 470 N-14-12-((8)-3 -фторпирролидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 471 N-14-12-((8)-3 -фторпирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 472 N-14-| 2-((8)-3 -фторпирролидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -метилбензамид;
№ 473 3 -фтор-№[4-[2-((8)-3-фторпирролидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил] бензамид;
№ 474 N-{3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-((8)-3-фторпирролидин-1 -ил)этокси] фенил}-4фторбензамид;
№ 475 N-{3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-((8)-3-фторпирролидин-1 -ил)этокси] фенил}-3фторбензамид;
№ 476 4-хлор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-метил-2-пирролидин-1-илпропокси)фенил]бензамид;
№ 477 2-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметил
- 40 011935 бензамид;
№ 478 1-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-трифторметилфенил)мочевина;
№ 479 4-хлор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 480 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 481 №[4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 482 №[4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 483 3,4-дифтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]бензамид;
№ 484 3-хлор-4-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 485 4-фтор-№[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 486 4-фтор-3-метил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 487 3 -фтор-Ν-β -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 488 3-фтор-4-метил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 489 4-хлор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 490 3,4-дихлор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 491 4-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 492 Ν-[4-[2-(7-азабицикло [2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 493 3-хлор-4-фтор-Щ3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 494 4-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 495 3-фтор-4-метил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 496 4-фтор-3-метил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 497 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-2,4-дифторбензамид;
№ 498 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-4-хлорбензамид;
№ 499 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-4-метилбензамид;
№ 500 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 501 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -хлорбензамид;
№ 502 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 503 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-2,4-дифторбензамид;
№ 504 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-хлорбензамид;
№ 505 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-4-метилбензамид;
№ 506 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 507 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-3-хлорбензамид;
№ 508 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 509 4-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 510 4-метил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 511 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-4-трифторметоксибензамид;
№ 512 3-хлор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 513 3-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 514 1-(4-хлорфенил)-3-[4-(2-метил-2-морфолин-4-илпропокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] мочевина;
- 41 011935 № 515 №[4-(2-метил-2-морфолин-4-илпропокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 516 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-фторбензамид;
№ 517 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-фторбензамид;
№ 518 №[4-(2-метил-2-морфолин-4-илпропокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 519 4-хлор-3-фтор-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 520 4-хлор-Ы-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-фторбензамид;
№ 521 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(4-фторфенил) пропионамид;
№ 522 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(3-фторфенил) пропионамид;
№ 523 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил) пропионамид;
№ 524 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2,4-дифторбензамид;
№ 525 3,4-дихлор-Ы-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 526 3-хлор-Ы-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-фторбензамид;
№ 527 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 528 3-хлор-Ы-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 529 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-метилбензамид;
№ 530 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметоксибензамид;
№ 531 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-метоксибензамид;
№ 532 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-метилбензамид;
№ 533 №{3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]фенил}-3-трифторметилбензамид;
№ 534 2,4-дифтор-Ы-{3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]фенил} бензамид;
№ 535 3 -хлор-4-фтор-Ы-{3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]фенил} бензамид;
№ 536 №[4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 537 4-фтор-Ы-[4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -метилбензамид;
№ 538 3-хлор-4-фтор-Ы-[4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]бензамид;
№ 539 N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-1-метилпирролидин-2-илметокси)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 540 3-хлор-4-фтор-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-1-метилпирролидин-2-илметокси)фенил]бензамид;
№ 541 4-хлор-3-фтор-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]бензамид;
№ 542 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -пиридин-3илпропионамид;
№ 543 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-тиофен-2илпропионамид;
№ 544 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-тиазол-2илпропионамид;
№ 545 3-хлор-Ы-[4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4фторбензамид;
№ 546 N-14-| 2-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-4-фтор-3 метилбензамид;
№ 547 4-фтор-3-метил-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-1-метилпирролидин-2-илметокси) фенил]бензамид;
№ 548 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2,4-дифторбензамид;
- 42 011935 № 549 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты;
№ 550 Ы-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропионамид;
№ 551 Ы-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2-хлорфенил) пропионамид;
№ 552 Ы-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2,6-дихлорфенил)пропионамид;
№ 553 Ы-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-метоксифенил)пропионамид;
№ 554 Ы-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамид;
№ 555 Ν- [3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-((К)-1 -метилпирролидин-3-илокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 556 3-хлор-4-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-1-метилпирролидин-3-илокси)фенил]бензамид;
№ 557 [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-1-метилпирролидин-3-илокси)фенил]амид 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты;
№ 558 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-фтор-4трифторметилбензамид;
№ 559 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-фтор-4-метилбензамид;
№ 560 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-фтор-3трифторметилбензамид;
№ 561 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-фтор-3-метилбензамид;
№ 562 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]изоникотинамид;
№ 563 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]никотинамид;
№ 564 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 565 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-цианобензамид;
№ 566 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 567 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметоксибензамид;
№ 568 N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 569 3,4-дифтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 570 4-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 571 4-фтор-3-метил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 572 №{3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этокси]фенил}-3-трифторметилбензамид;
№ 573 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-фтор-4-трифторметилбензамид;
№ 574 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-трифторметилфенил)пропионамид;
№ 575 №[4-[2-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3трифторметилбензамид;
№ 576 3 -хлор-4-фтор-№[4-[2-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]бензамид;
№ 577 №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)этокси]фенил}-
2,4-дифторбензамид;
№ 578 3 -хлор-4-фтор-№{3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этокси]фенил} бензамид;
№ 579 №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этокси]фенил}-3,4дифторбензамид;
№ 580 №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этокси]фенил}-2,4дифторбензамид;
№ 581 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 582 4-фтор-№[4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 трифторметилбензамид;
№ 583 №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-1-метилпирролидин-3-илокси)фенил]-2,4
- 43 011935 дифторбензамид;
№ 584 Ν-[4-[2-((Κ)-3 -гидроксипирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 трифторметилбензамид;
№ 585 N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-((К)-1-метилпирролидин-3 -илокси)фенил] -3,4дифторбензамид;
№ 586 Ν-[4-[2-((8)-3 -гидроксипирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-4трифторметилбензамид;
№ 587 Ν-[ 4-((8 )-4-бензилморфолин-3 -илметокси)-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 588 N-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3трифторметилбензамид;
№ 589 N-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4трифторметилбензамид;
№ 590 1 -[4-[2-(2-метилпиперидин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -(4-трифторметилфенил)мочевина;
№ 591 1 -[4-[2-(2-метилпиперидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина;
№ 592 Ν-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-((8)-1 -морфолин-3-илметокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 593 Ν-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-((К)-1-морфолин-3 -илметокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 594 N-[4-((Κ)-4-бензилморфолин-3-илметокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 595 N-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4фторбензамид;
№ 596 N-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3фторбензамид;
№ 597 3 -фтор-И-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-4трифторметилбензамид;
№ 598 3,4-дифтор-И-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] бензамид;
№ 599 N-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-2(4-хлорфенил)ацетамид;
№ 600 N-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 601 N-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4хлорбензамид;
№ 602 N-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 603 N-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3хлорбензамид;
№ 604 N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 605 Ν-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 606 N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3-фтор-4трифторметилбензамид;
№ 607 N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-4-фтор-3метилбензамид;
№ 608 N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-4-фтор-3трифторметилбензамид;
№ 609 N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 610 Ν-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 611 1-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -(4-трифторметилфенил)мочевина;
№ 612 N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил]-3-фтор-4трифторметилбензамид;
№ 613 1-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина;
№ 614 N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил]-4-фтор-3
- 44 011935 трифторметилбензамид;
№ 615 Ν-{3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этокси] фенил}-2,4-дифторбензамид;
№ 616 №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этокси]фенил }-4-хлорбензамид;
№ 617 1-[4-((К)-4-бензилморфолин-3-илметокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4-хлорфенил)мочевина;
№ 618 4-хлор-Ы-[4-[2-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]бензамид;
№ 619 2-(4-хлорфенил)-Ы-[4-[2-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 ил)фенил]ацетамид;
№ 620 №[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3фтор-4-трифторметилбензамид;
№ 621 №[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1] гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-4фтор-3 -трифторметилбензамид;
№ 622 №{3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этокси]фенил}-3-трифторметилбензамид;
№ 623 2-(4-хлорфенил)-Ы-{3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этокси]фенил} ацетамид;
№ 624 4-фтор-3 -метил-Ы-{3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3 -оксопиперазин-1-ил)этокси] фенил} бензамид;
№ 625 №[4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 626 №[4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 627 №[4-{2-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-3-(2-метил-2Н-пиразол3-ил)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 628 2-(4-хлорфенил)-Ы-[4-{2-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-3-(2метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]ацетамид;
№ 629 4-фтор-3-метил-Ы-[4-{2-[4-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-3-(2метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]бензамид;
№ 630 2-(4-хлорфенил)-Ы-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]ацетамид;
№ 631 1-(4-хлорбензил)-3-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]мочевина;
№ 632 1 -(4-фторбензил)-3-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил) фенил] мочевина;
№ 633 Ν-{3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси] фенил}-4трифторметилбензамид;
№ 634 Ν-{3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси] фенил}-3трифторметилбензамид;
№ 635 Ν-{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси]фенил}-3,4дифторбензамид;
№ 636 Ν-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси]фенил}-4фторбензамид;
№ 637 Ν-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси]фенил}-3фторбензамид;
№ 638 №[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-
2.4- дифторбензамид;
№ 639 №[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-
3.4- дихлорбензамид;
№ 640 №{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенил}-4трифторметилбензамид;
№ 641 Ν-{ 3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(2-метилпиперидин-1 -ил)этокси] фенил}-3,4дифторбензамид;
№ 642 1-(4-хлорбензил)-3-{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил) этокси]фенил}мочевина;
№ 643 1 -{ 3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси] фенил}-3-(4фторбензил)мочевина;
№ 644 №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенил}-4трифторметилбензамид;
№ 645 №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенил}-3,4
- 45 011935 дифторбензамид;
№ 646 1 -{ 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси] фенил}-3-(4фторбензил)мочевина;
№ 647 4-хлор-№{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этокси]фенил}бензамид;
№ 648 1 -(4-хлорбензил)-3-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил] мочевина;
№ 649 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-фторбензил) мочевина;
№ 650 1 -[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(3-фторбензил) мочевина;
№ 651 этиловый эфир 4-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-трифторметилбензоиламино)фенокси]этил}пиперазин-1 -карбоновой кислоты;
№ 652 N-{3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3 -оксопиперазин-1 -ил)этокси] фенил}-4фторбензамид;
№ 653 этиловый эфир 4-{2-[4-(3-фторбензоиламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
№ 654 этиловый эфир 4-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
№ 655 трет-бутиловый эфир (1-{2-[4-(3-фторбензоиламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты;
№ 656 трет-бутиловый эфир (1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-трифторметилбензоиламино) фенокси]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты;
№ 657 трет-бутиловый эфир (1-{2-[4-[2-(4-хлорфенил)ацетиламино]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты;
№ 658 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3бензилмочевина;
№ 659 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 660 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3-фторбензамид;
№ 661 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-2-(4-хлорфенил)ацетамид;
№ 662 этиловый эфир (1-{2-[4-(3-фторбензоиламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты;
№ 663 этиловый эфир (1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-трифторметилбензоиламино)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты;
№ 664 1 -[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]-3 -(4-трифторметилфенил)мочевина;
№ 665 1 -[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(3 -морфолин-4-илпропокси)фенил]-3 -(3 -трифторметилфенил)мочевина;
№ 666 1 -(4-хлорбензил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]мочевина;
№ 667 2-(4-хлорфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]ацетамид;
№ 668 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 669 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]-3-трифторметилбензамид;
№ 670 N-13-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этокси]фенил}-3-хлорбензамид;
№ 671 1-(3-фторбензил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]мочевина;
№ 672 4-хлор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]бензамид;
№ 673 3,4-дифтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]бензамид;
№ 674 N-{3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3 -оксопиперазин-1 -ил)этокси]фенил}-3трифторметилбензамид;
№ 675 1 -{ 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этокси] фенил}-3-(4хлорфенил)мочевина;
№ 676 1-(4-фторбензил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]мочевина;
№ 677 N-{3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3 -оксопиперазин-1 -ил)этокси]фенил}-3
- 46 011935 фторбензамид;
№ 678 Ν- {з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-[2-(4-метил-з -оксопиперазин-1 -ил)этокси] фенил}-
3- трифторметилбензамид;
№ 679 N-[5 -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(з -пирролидин-1-илпропокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 680 Ν-| з -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(з -пирролидин-1-илпропокси)фенил]-з-трифторметилбензамид;
№ 681 4-хлор-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(з -пирролидин-1 -илпропокси)фенил]бензамид;
№ 682 з,4-дифтор-№[з -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(з -пирролидин-1-илпропокси)фенил]бензамид;
№ 68з 2-(4-хлорфенил)-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(з-пирролидин-1-илпропокси)фенил] ацетамид;
№ 684 1-(2,4-дифторфенил)-з-[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(з-пирролидин-1-илпропокси)фенил] мочевина;
№ 685 1 -(4-хлорфенил)-з-[з -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(з-пирролидин-1-илпропокси)фенил]мочевина;
№ 686 1-(4-хлорбензил)-з-[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(з-пирролидин-1-илпропокси)фенил]мочевина;
№ 687 Ν-{ з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-[2-(з -оксопиперазин-1 -ил)этокси] фенил}-зтрифторметилбензамид;
№ 688 №[4-(з-имидазол-1-илпропокси)-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 689 №[4-(з-имидазол-1-илпропокси)-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з-трифторметилбензамид;
№ 690 2-(4-хлорфенил)-№[4-(з-имидазол-1-илпропокси)-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]ацетамид;
№ 691 1-(4-хлорфенил)-з-[4-(з-имидазол-1-илпропокси)-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]мочевина;
№ 692 1-[4-((8)-4-бензилморфолин-з-илметокси)-з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з-(4фторфенил)мочевина;
№ 69з 1-[з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-((8)-1-морфолин-з-илметокси)фенил]-з-(4-фторфенил)мочевина;
№ 694 №[4-((8)-4-бензилморфолин-з-илметокси)-з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-зтрифторметилбензамид;
№ 695 з-хлор-№{з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-[2-(4-метил-з-оксопиперазин-1-ил)этокси] фенил}бензамид;
№ 696 Ν-Ц-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-((8)-1 -морфолин-з-илметокси)фенил]-з-трифторметилбензамид;
№ 697 4-{2-[2-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(з-трифторметилбензоиламино)фенокси]этил}-
4- метилморфолин-4-1ит;
№ 698 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(2-фторбензил)мочевина;
№ 699 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(з -фторбензил)мочевина;
№ 700 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(4-фторбензил)мочевина;
№ 701 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(2,4-дихлорбензил)мочевина;
№ 702 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(1-фенилэтил)мочевина;
№ 70з №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)фенил]-з трифторметилбензамид;
№ 704 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)фенил]-з фторбензамид;
№ 705 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)фенил]-з хлорбензамид;
№ 706 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-з -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)фенил]-з -хлор-4фторбензамид;
№ 707 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 708 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)этокси]-з -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)фенил]-з -хлорбензамид;
- 47 011935 № 709 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-Э(4-трифторметилбензил)мочевина;
№ 710 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(з-трифторметилбензил)мочевина;
№ 711 1-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з-(4-фторфенил)мочевина;
№ 712 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(4-хлорбензил)мочевина;
№ 71з амид (8)-1-{2-[2-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(з-трифторметилбензоиламино)фенокси]этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты;
№ 714 Ν- {з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-[2-(4-формилпиперазин-1 -ил)этокси] фенил}-зтрифторметилбензамид;
№ 715 амид 1-{2-[2-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(з-трифторметилбензоиламино)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
№ 716 амид 4-{2-[2-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(з-трифторметилбензоиламино)фенокси]этил}пиперазин-1 -карбоновой кислоты;
№ 717 №[з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]ацетамид;
№ 718 трет-бутиловый эфир (1-{2-[2-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(з-трифторметилбензоиламино)фенокси]этил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты;
№ 719 №[4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)этокси]-з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)фенил]-з трифторметилбензамид;
№ 720 №[4-[2-(4-ацетиламинопиперидин-1-ил)этокси]-з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]з-трифторметилбензамид;
№ 721 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(2-хлорбензил)мочевина;
№ 722 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з-(2фторбензил)мочевина;
№ 72з 4-{2-[2-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(з-трифторметилбензоиламино)фенокси]этил} пиперазин-1-карбоновой кислоты диметиламид;
№ 724 Ν-{ з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-[2-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)этокси] фенил}-зтрифторметилбензамид;
№ 725 Ν- {з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-[2-(з,з-дифторпирролидин-1-ил)этокси] фенил}-зтрифторметилбензамид;
№ 726 Ν-р -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(1 -метилпиперидин-4-илокси)фенил]-з -трифторметилбензамид;
№ 727 з-хлор-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 728 Ν-| з -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-з трифторметилбензамид;
№ 729 з-фтор-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 7з0 з,4-дифтор-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 7з 1 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-2,4-дифторбензамид;
№ 7з2 з-фтор-4-метил-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 7зз з-метокси-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 7з4 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(2,4-дифторбензил)мочевина;
№ 7з5 №{з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-[2-(з,з-дифторазетидин-1-ил)этокси]фенил}-зтрифторметилбензамид;
№ 7з6 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(з -фторбензил)мочевина;
№ 7з7 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(2-фторбензил)мочевина;
№ 7з8 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з(4-фторбензил)мочевина;
№ 7з9 №[з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-фторбензамид;
№ 740 Ν-р -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(1 -метилпилеридин-4-илокси)фенил]-з -фторбензамид;
№ 741 №[з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-2-фторбензамид;
№ 742 Ν-р-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-з-метоксибензамид;
- 48 011935 № 743 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(1-метилпилеридин-4-илокси)фенил]-4-метилбензамид;
№ 744 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-( 1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3 -фтор-4метилбензамид;
№ 745 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-фтор-3 метилбензамид;
№ 746 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3бензилмочевина;
№ 747 амид 1-{2-[4-(3-фторбензоиламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-
4-карбоновой кислоты;
№ 748 амид 4-{2-[4-(3-фторбензоиламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперазин-1карбоновой кислоты;
№ 749 1-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3бензоилмочевина;
№ 750 N-[4-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] бензамид;
№ 751 №{ 3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси] фенил }-3-трифторметилбензамид ;
№ 752 3 -фтор-N-[4-[2-(4-формилпиперазин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]бензамид;
№ 753 3-фтор-N-[4-[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] бензамид;
№ 754 3 -фтор-№{3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-трифторметилпиперидин-1 -ил)этокси] фенил} бензамид;
№ 755 N-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -метоксибензамид;
№ 756 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -лл)-4-(2-оксо-2-пиперазин-1 -илэтокси)фенил]-3 трифторметилбензамид;
№ 757 N-{3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-метансульфониламинопиперидин-1ил)этокси] фенил}-3-трифторметилбензамид;
№ 758 N-[4-[2-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)этокси]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-2,4дифторбензамид;
№ 759 2,5-дифтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 760 3,5-диметокси-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 761 3,5-дифтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 762 N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-фенилацетамид;
№ 763 2-(2-хлорфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 764 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(2-трифторметилфенил)ацетамид;
№ 765 2-(2-метоксифенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 766 2-(3-фторфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 767 2-(3-хлорфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 768 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(3-трифторметилфенил)ацетамид;
№ 769 2-(3-метоксифенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 770 N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-м-толилацетамид;
№ 771 N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-п-толилацетамид;
№ 772 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 773 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-о-толилацетамид;
№ 774 N-[3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-[1,4] диазепан-1-илэтокси)фенил]-2,4-дифторбензамид;
№ 775 N-{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)этокси]фенил}-2,4дифторбензамид;
№ 776 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)этокси]-3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-2,4дифторбензамид;
№ 777 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -(3 -фторбен
- 49 011935 зил)мочевина;
№ 778 Ν-| 4-| 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -фторбензамид;
№ 779 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид циклобутанкарбоновой кислоты;
№ 780 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты;
№ 781 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид циклогексанкарбоновой кислоты;
№ 782 №{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4-формил-[1,4]диазепан-1-ил)этокси]фенил}2,4-дифторбензамид;
№ 783 1-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(3фторбензил)мочевина;
№ 784 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-2,4-дифторбензамид;
№ 785 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-3-метилбензамид;
№ 786 амид 4-{2-[4-(2,4-дифторбензоиламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
№ 787 №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-2фторбензамид;
№ 788 амид 1-{2-[2-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-фторбензоиламино)фенокси]этил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
№ 789 3-метокси-№{3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-трифторметилпиперидин-1 -ил)этокси] фенил} бензамид;
№ 790 №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперазин-1-илэтокси)фенил]-2,4-дифторбензамид;
№ 791 амид 4-{2-[4-(3-метоксибензоиламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
№ 792 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-пиридин-3-илацетамид;
№ 793 2-(2-фторфенил)-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид;
№ 794 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(4-трифторметилфенил)ацетамид;
№ 795 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-тиофен-2-илацетамид;
№ 796 3-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперазин-1 -илэтокси)фенил]бензамид;
№ 797 №[4-[2-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3 -фторбензамид;
№ 798 3-фтор-№[4-[2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] бензамид;
№ 799 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-пиридин-2-илацетамид;
№ 800 амид (Я)-1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-трифторметилбензоиламино)фенокси] этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты;
№ 801 амид (Я)-1-{2-[4-(3-хлор-4-фторбензоиламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил} пирролидин-2-карбоновой кислоты;
№ 802 амид (8)-1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-трифторметилбензоиламино)фенокси]этил} пирролидин-2-карбоновой кислоты;
№ 803 амид (8)-1-{2-[4-(3-хлор-4-фторбензоиламино)-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил} пирролидин-2-карбоновой кислоты;
№ 804 амид (8)-1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-трифторметилбензоиламино)фенокси] этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты;
№ 805 №[4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -фторбензамид;
№ 806 №[4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -трифторметилбензамид;
№ 807 №[4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-2-(4-хлорфенил)ацетамид;
№ 808 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-(4-трифторметилфенил)амин;
№ 809 [3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-(4-хлорфенил) амин;
№ 810 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-(4-фторфенил)
- 50 011935 амин;
№ 811 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-(3-фторфенил)амин;
№ 812 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-(4-трифторметилфенил)амин;
№ 813 [3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил] -(4-фторфенил)амин; № 814 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-(3-хлорфенил)амин; № 815 [3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил] -(3 -фторфенил)амин;
№ 816 [3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил] -(3,4-дифторфенил) амин;
№ 817 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-(4-трифторметоксифенил)амин;
№ 818 [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]пиридин-3-ил-амин;
№ 819 1-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-( 1-метилпиперидин-4-ил)этокси]фенил}-3-(4хлорфенил)мочевина;
№ 820 [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амид тиофен-2карбоновой кислоты;
№ 821 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-4-фторбензамид;
№ 822 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)ацетамид;
№ 823 3,4-дихлор-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]бензамид;
№ 824 №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид;
№ 825 N-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-3-фторбензамид;
№ 826 4-фтор-Ы-[4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 трифторметилбензамид;
№ 827 №[4-[2-(8-ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]-3 -фторбензамид;
№ 828 №[4-[2-(3-ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]-3 -фторбензамид;
№ 829 №[4-[2-(8-ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]-3 -метоксибензамид;
№ 830 №[4-[2-(3-ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]-3 -метоксибензамид;
№ 831 трет-бутиловый эфир (8)-3-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 832 трет-бутиловый эфир (К)-3-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 833 трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 834 трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;
№ 835 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-пирролидин-3-илокси)фенил]мочевина и № 836 1 -(4-фторфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-((8)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил] мочевина.
Кроме того, индивидуальные соединения и химические виды по настоящему изобретению, такие как соединения формулы (1а) и родственных формул, охватывают все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и особено гидраты таких соединений.
Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает каждый диастериомер, каждый энантиомер и их смеси каждого соединения и общих формул, раскрытых в настоящей заявке, как если бы они, каждый индивидуально, были раскрыты с конкретным стереохимическим обозначением для каждого хирального атома, например углерода.
Соединения формулы (1а) по настоящему изобретению можно получить в соответствии с общими схемами синтеза, представленными на фиг. 1-12, а также с соответствующими процедурами, известными из публикаций, которые используют специалисты в данной области. Примеры реагентов и процедур для этих реакций представлены далее в рабочих примерах. Защиту и удаление защиты можно осуществить при помощи процедур, хорошо известных из уровня техники (см., например, Сгееие, Τ/Ψ. аиб ^и15, Р.С.М., РгсЛесНме Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йе515, 31'1 Εάίΐίοη, 1999 [^11еу]; включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте).
Настоящее изобретение также охватывает диастериомеры, а также оптические изомеры, например
- 51 011935 смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастериомеры, которые образуются в результате структурной асимметрии в некоторых соединениях по настоящему изобретению. Разделение индивидуальных изомеров (такое как хиральная ВЭЖХ, перекристаллизация диастериомерной смеси и т.п.) или селективный синтез (такой как селективный синтез энантиомеров и т. п.) индивидуальных изомеров осуществляют различными способами, которые хорошо известны специалистам в данной области, осуществляющим практическую работу.
Показания и способы лечения
Помимо указанных выше полезных применений модуляторов активности 5-НТ2а рецептора, раскрытых в настоящей заявке, соединения, раскрытые в настоящей заявке, считаются полезными для лечения некоторых других заболеваний и расстройств и для облегчения их симптомов. Без ограничения такие применения включают следующие.
1. Терапевтические средства против агрегации тромбоцитов (условия, связанные с агрегацией тромбоцитов).
Средства против агрегации тромбоцитов (противотромбоцитарные) назначают при различных состояниях. Например, при заболевании коронарных артерий их используют для профилактики инфаркта миокарда или удара у пациентов, подверженных риску развития обструктивных сгустков крови (например, коронарного тромбоза).
При инфаркте миокарда (сердечный приступ), сердечная мышца не получает достаточного количества обогащенной кислородом крови в результате блокады в коронарных кровеносных сосудах. При приеме во время приступа или сразу после приступа (предпочтительно в пределах 30 мин) средства против агрегации тромбоцитов могут уменьшить поражение сердца.
Приступ транзиентной ишемии (Т1А или микро-удар) представляет собой кратковременное прерывание доступа кислорода к головному мозгу из-за уменьшения количества крови, протекающей через артерии, обычно из-за обструктирующего сгустка крови. Средства против агрегации тромбоцитов, как было обнаружено, являются эффективными для профилактики Т1А.
Стенокардия представляет собой временную и часто повторяющуюся боль в области грудной клетки, давление или дискомфорт, вызванные недостаточным притоком обогащенной кислородом крови (ишемия) к некоторым участкам сердца. У пациентов со стенокардией средства против агрегации тромбоцитов могут снизить эффекты стенокардии и риск инфаркта миокарда.
Удар представляет собой явление, при котором головной мозг не получает достаточного количества обогащенной кислородом крови, обычно из-за блокады кровеносных сосудов головного мозга сгустком крови. Было обнаружено, что у пациентов с высоким риском этого заболевания регулярный прием средств против агрегации тромбоцитов предотвращает образование сгустков крови, которые вызывают первый или последующие удары.
Ангиопластика представляет собой метод на основе катетера, используемый для раскрытия артерий, закупоренных сгустком крови. Независимо от того, вводят ли стент сразу после этой процедуры для поддержания артерии в открытом состоянии, средства против агрегации тромбоцитов могут снизить риск образования дополнительных сгустков крови после процедуры(процедур).
Коронарное шунтирование представляет собой хирургическую процедуру, при которой артерию или вену извлекают из какого-либо участка тела и имплантируют в блокированную коронарную артерию, направляя поток крови в обход блокады и через новый подсоединенный сосуд. После такой процедуры средства против агрегации тромбоцитов могут снизить риск образования вторичных сгустков крови.
Мерцательная аритмия предсердия представляет собой наиболее распространенный тип замедленных нерегулярных сердечных ритмов (аритмия). Мерцательная аритмия предсердия поражает примерно два миллиона американцев каждый год. При мерцательной аритмии предсердия, предсердия (верхние отделы сердца) быстро зажигают электрические сигналы, заставляющие их дрожать, а не нормально сокращаться. Результатом этого является аномально быстрое и крайне неритмичное биение сердца. При приеме после эпизода мерцательной аритмии предсердия средства против агрегации тромбоцитов могут снизить риск образования сгустков крови в сердце и продвижения их к головному мозгу (эмболия).
5-НТ2А рецепторы экспрессируются на гладких мышцах кровеносных сосудов, и 5-НТ, секретируемый в результате активации тромбоцитов, вызывает сужение сосудов, а также активацию дополнительных тромбоцитов в процессе образования сгустка. Это является доказательством того, что обратный агонист 5-НТ2А будет ингибировать агрегацию тромбоцитов и, таким образом, является потенциальным средством для лечения как средство против агрегации тромбоцитов (см. 8айтига, К., с1 а1., С1т Сагйю1 2002 1ап. 25 (1):28-32; ХУГоп, Н.С. е1 а1., ТйготЬ НаетоД 1991 8ер 2; 66(3):355-60).
Обратные агонисты 5-НТ2А можно использовать для лечения, например, перемежающейся хромоты или заболевания периферических артерий, а также сердечно-сосудистых осложнений (см. Вг. Мей. 1. 298: 424-430, 1989), артериального тромбоза (см., РаМак, Ό. е1 а1. ТкготЬо818 Кекеагск 90: 259-270, 1998), атеросклероза (см. НауакЫ, Т. е1 а1. А1йего8с1его818 168: 23-31, 2003), сужения сосудов, вызванного серотонином (см., Епр^ага, Т. апй СЫЬа, 8. 1оигпа1 оГ Сагйюуа§си1аг Рйагтасо1оду 26: 503-510, 1995), рестеноза артерии после ангиопластики или введения стента (см. Епр1а, М. е1 а1. Ат Неай 1. 145:е16 2003). Их так
- 52 011935 же можно использовать отдельно или в сочетании с тромболитической терапией, например !РА (см. Υαтакййа, Т. е! а1. Наеток!ак1к 30:321-332, 2000), для обеспечения кардиозащиты после ΜΙ или постишемической дисфункции миокарда (см. Ми1о, Т. е! а1. Мо1. Се11. В|осНет. 272: 119-132, 2005) или защиты от ишемического повреждения в процессе чрескожного вмешательства в коронарные сосуды (см. НопЬе. Е. С1гси1айоп Кекеагсй 68: 68-72, 2004) и т.п., включая осложнения в результате вышеперечисленного.
5-НТ2А обратные антагонисты могут повысить циркулирующий адипонектин у пациентов, что дает основание предположить, что они также могут быть полезными для защиты пациентов против показаний, связанных с адипонектином, например ишемическое реперфузионное поражение миокарда и артериосклероз (см. №тцга, 8кокаки, е! а1. В1ооб Соади1айоп апб Р1Ьппо1ук1к 2005, 16, 423-428).
Обратные агонисты 5-НТ2А, раскрытые в настоящей заявке, обеспечивают благоприятное улучшение микроциркуляции у пациентов, нуждающихся в противотромбоцитной терапии, посредством антагонизирования сосудосуживающих продуктов агрегирующих тромбоцитов, например, но не ограничиваясь этим, при показаниях, описанных выше. Соответственно в некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы снижения агрегации тромбоцитов у пациента, нуждающегося в этом, включающие введение пациенту композиции, включающей обратный агонист 5-НТ2А, раскрытый в настоящей заявке. В других вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения заболевания коронарных артерий, инфаркта миокарда, приступа транзиентной ишемии, стенокардии, удара, мерцательной аритмии предсердия или симптомов любого из перечисленных заболеваний у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающие введение пациенту композиции, включающей обратный агонист 5-НТ2А, раскрытый в настоящей заявке.
В других вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы снижения риска образования сгустков крови у пациента после ангиопластики или коронарного шунтирования или у пациента, страдающего от мерцательной аритмии предсердия, включающие введение пациенту композиции, включающей обратный агонист 5-НТ2А, раскрытый в настоящей заявке, во время существования такого риска.
2. Астма.
5-НТ (5-гидрокситриптамин) связывают с патофизиологией острой астмы (см. Саххокг М. апб Ма1ега, М.6., Т1Р8, 2000, 21, 13; апб Це В1е, 1.1. е! а1., Впйкй 1. Рйагт., 1998, 124, 857-864). Соединения по настоящему изобретению, раскрытые в настоящей заявке, являются полезными для лечения астмы и лечения ее симптомов. Соответственно, в некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения астмы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающие введение пациенту композиции, включающей обратный агонист 5-НТ2А, раскрытый в настоящей заявке. В других вариантах воплощения изобретения обеспечиваются способы лечения симптомов астмы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающие введение пациенту композиции, включающей обратный агонист 5-НТ2А, раскрытый в настоящей заявке.
3. Тревожное возбуждение.
Тревожное возбуждение представляет собой хорошо известный поведенческий синдром с различными симптомами, включающими враждебность, сильное возбуждение, низкий контроль импульсивности, напряжение и неготовность к сотрудничеству (см. Сойеп-Мапкйе1б 1, апб Вбйд, К, (1986), Ащ1а1еб Вейауюгк ш 1йе Е1бег1у. I. Сопсер!иа1 Кеу1е\\'. 1 Ат СегкИг 8ос 34(10): 711-721).
Тревожное возбуждение представляет собой обычное явление у пожилых людей и часто связано с деменцией, такой как деменция, вызванная болезнью Альцгеймера с тельцами Леви, болезнью Паркинсона и болезнью Гентингтона, которые представляют собой дегенеративные заболевания нервной системы, и заболеваниями, поражающими кровеносные сосуды, такими как удар, или мультиинфарктная деменция, которая является результатом нескольких ударов в головном мозге, также может вызвать деменцию. Болезнь Альцгеймера составляет приблизительно от 50 до 70% всех случаев деменции (см. Кокк Е, е! а1., (1997), Аккеккшд ра!!егпк о! адбайоп ш А1х11еппег'к б1кеаке райеп!к !ке Сойеп-Мапкйе1б Адйайоп
1пуеп!огу. Тйе А1х11енпег'к Э|кеаке Соорегайуе 8!ибу. А1х11енпег Э|к Аккос П1когб 11 (кирр1 2):845-850).
По оценкам 5% людей в возрасте 65 лет и старше и до 20% в возрасте 80 и старше страдают деменцией; из них около половины проявляют поведенческие нарушения, такие как тревожное возбуждение, бессвязная речь и яростные вспышки.
Возбужденное поведение также может проявляться у когнитивно интактных пожилых людей и у людей с психиатрическими расстройствами, отличными от деменции.
Тревожное возбуждение часто лечат антипсихотическими лекарственными средствами, такими как галоперидол, при домашнем лечении и в других соответствующих условиях лечения. Есть убедительные подтверждения того, что средства, действующие на 5-НТ2А рецепторы в головном мозге, обладают эффектами снижения тревожного возбуждения у пациентов, включая деменцию Альцгеймера (см. Кай, Ι.Κ., е! а1., 1 Сйп РкусЫайу 1999 РеЬ., 60(2):107-115; апб 8!гее!, 1.8., е! а1., Агсй Пеп РкусЫайу 2000 Ос!., 57 (10):968-976).
Соединения по настоящему изобретению, раскрытые в настоящей заявке, являются полезными для лечения тревожного возбуждения и его симптомов. Таким образом, в некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения тревожного возбуждения у пациента, нуждающе
- 53 011935 гося в таком лечении, включающие введение пациенту композиции, включающей обратный агонист 5НТ2А, раскрытый в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения изобретения тревожное возбуждение является результатом психиатрического расстройства, отличного от деменции. В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения тревожного возбуждения или его симптома у пациента, страдающего от деменции, включающие введение пациенту композиции, включающей обратный агонист 5-НТ2А, раскрытый в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения таких способов деменция является результатом дегенеративного заболевания нервной системы, например, и без ограничения, болезни Альцгеймера с тельцами Леви, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или деменция является результатом заболеваний, которые поражают кровеносные сосуды, включающих, без ограничения, удар и мультиинфарктную деменцию. В некоторых вариантах воплощения изобретения обеспечиваются способы лечения тревожного возбуждения или его симптома у пациента, нуждающегося в таком лечении, где пациент является когнитивно интактным пожилым пациентом, включающие введение пациенту композиции, включающей обратный агонист 5-НТ2А, раскрытый в настоящей заявке.
4. Дополнительная терапия, добавленная к галоперидолу, для лечения шизофрении и других расстройств.
Шизофрения представляет собой психопатическое расстройство неизвестного происхождения, которое обычно впервые возникает в раннем периоде полового созревания и характеризуется различными признаками, психотическими симптомами, прогрессированием, фазовым развитием и ухудшением социального поведения и профессиональной способности ниже когда-либо достигнутого наивысшего уровня. Характерные психотические симптомы представляют собой расстройства мышления (рассеянные, фрагментарные, непоследовательные, невероятные или просто заблуждающиеся мысли или навязчивые идеи) и умственных способностей (потеря мысленной связи, полет воображения, непоследовательность вплоть до непостижимости), а также расстройства способности восприятия (галлюцинации), эмоций (чрезмерные или неадекватные эмоции), самоощущения, намерений и побуждений, человеческих взаимоотношений и, наконец, психомоторные расстройства (так как кататония). Другие симптомы также связаны с этим расстройством. (См. Атепсап 81аЙ5Йса1 апб ΟίαβηοΜίο НапбЬоок).
Галоперидол (галдол) является сильным антагонистом допаминового Ό2 рецептора. Его часто назначают при острых шизофренических симптомах, и он очень эффективен при положительных симптомах шизофрении. Однако галдол не является эффективным при негативных симптомах шизофрении и фактически может вызвать негативные симптомы, а также когнитивную дисфункцию. В соответствии с некоторыми способами по настоящему изобретению добавление обратного агониста 5-НТ2А одновременно с галдолом обеспечит благоприятный эффект, включая возможность использования более низких доз галдола без утраты его эффекта на положительные симптомы, снижая или устраняя при этом индуцируемые им эффекты на негативные симптомы и продлевая срок наступления следующего приступа шизофрении у пациента.
Галсперидол используют для лечения различных поведенческих расстройств, лекарственного психоза, психоза возбудимости, синдрома Жиль де ла Туретта, маниакальных расстройств, психоза (органического и NО8), психотических расстройств, психоза, шизофрении (острой, хронической и NО8). Кроме того, область применения включает лечение детского аутизма, хореи Гентингтона и тошнот и рвоты от химиотерапии и химиотерапевтических антител. Введение обратных агонистов 5-НТ2А, раскрытых в настоящей заявке, с галоперидолом также обеспечит пользу при этих показаниях.
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения поведенческих расстройств, лекарственного психоза, психоза возбудимости, синдрома Жиль де ла Туретта, маниакальных расстройств, психоза (органического и NО8), психотических расстройств, психоза, шизофрении (острой, хронической и NО8), включающие введение пациенту антагониста допамин Ό2 рецептор и обратного агониста 5-НТ2А, раскрытого в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения поведенческих расстройств, лекарственного психоза, психоза возбудимости, синдрома Жиль де ла Туретта, маниакальных расстройств, психоза (органического и NО8), психотических расстройств, психоза, шизофрении (острой, хронической и NО8), включающие введение пациенту галоперидола и обратного агониста 5-НТ2А, раскрытого в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения детского аутизма, хореи Гентингтона или тошноты и рвоты от химиотерапии или химиотерапевтических антител, включающие введение пациенту антагониста допаминового Ό2 рецептора и обратного агониста 5НТ2А, раскрытого в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения детского аутизма, хореи Гентингтона или тошноты и рвоты от химиотерапии или химиотерапевтических антител, включающие введение пациенту галоперидола и обратного агониста 5-НТ2А, раскрытого в настоящей заявке.
В других вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения шизофрении у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающие введение пациенту антагониста допами
- 54 011935 нового Ό2 рецептора и обратного агониста 5-НТ2А, раскрытого в настоящей заявке. Предпочтительно антагонист допаминового Э2 рецептора представляет собой галоперидол.
Введение антагониста допаминового Ό2 рецептора может быть одновременным с введением обратного агониста 5-НТ2А или их можно вводить в разное время. Специалист в данной области сможет легко определить подходящую схему введения для наиболее эффективного снижения или устранения вредных эффектов галоперидола. В некоторых вариантах воплощения изобретения галоперидол и обратный агонист 5-НТ2А вводят в одной лекарственной форме, а в других вариантах воплощения их вводят в отдельных лекарственных формах.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы облегчения негативных симптомов шизофрении, вызванных введением галоперидола пациенту, страдающему от шизофрении, включающие введение пациенту обратного агониста 5-НТ2А, раскрытого в настоящей заявке.
5. Расстройства сна.
В №11юпа1 81еер Роипбабоп'к 2002 81еер 1п Атепса Ро11 сообщалось, что более чем половина из обследованных взрослых людей (58%) сообщили, что они испытывали один или более симптомов бессонницы, по меньшей мере, несколько ночей в неделю за последний год. Кроме того, примерно три из десяти (35%) сообщили, что они испытывали симптомы по типу бессонницы каждую ночь или почти каждую ночь.
Нормальный цикл сна и структура сна могут быть прерваны различными органическими причинами, а также влиянием окружающих условий. В соответствии с Международной классификацией расстройств сна существует более 80 признанных расстройств сна. Из этих расстройств соединения по настоящему изобретению являются эффективными, например, при одном или более из следующих расстройств сна (1С8Э - 1п1егпа1юпа1 СИаЫПсаЦоп о£ 81еер ЭЦогбега: ЭхадпоШс апб Собшд Мапиа1. ΩίαβηοδИс ОаЫПсайоп 81ееппд СоттШее, Атепсап 81еер ЭЦогбега А88ос1а1юп, 1990).
A. Диссомнии.
a. Внутренние нарушения сна: психофизиологическая бессонница, аномальное ощущение состояния сна, идиопатическая бессонница, обструктивный синдром апноэ во сне, общий синдром апноэ во сне, общий синдром гиповентиляции легочных альвеол, периодическое движение конечностей, синдром усталых ног и внутреннее нарушение сна N08.
b. Внешние нарушения сна: нарушение гигиены сна, нарушение сна, связанное с окружающими условиями, бессонница в условиях высоты, нарушение регуляции сна, синдром недостаточного сна, расстройство, связанное с установленным ограничением сна, нарушение ассоциации наступления сна, синдром приема пищи (питья) по ночам, расстройство сна, зависимое от приема снотворных средств, расстройство сна, зависимое от приема стимуляторов, расстройство сна, зависимое от приема алкоголя, расстройство сна, индуцированное токсинами, и внешнее нарушение сна N08.
c. Нарушения сна, связанные с циркадным (околосуточным) ритмом: синдром смены часовой зоны (быстрое смещение времени), расстройства сна, связанные с изменением рабочего времени, неправильный режим сон-бодрствование, синдром замедленной фазы сна, синдром преждевременно наступающей фазы сна, нарушение 24-часового режима сон-бодрствование и вызванные нарушением циркадного ритма расстройства сна N08.
B. Парасомнии.
a. Расстройства пробуждения: беспорядочные пробуждения, хождение во время сна и страхи во время сна.
b. Расстройства переходного состояния сон-пробуждение: нарушение ритмических движений, вздрагивания во время сна, разговоры во время сна и ночные судороги ног.
C. Расстройства сна, связанные с медицинскими/психиатрическими расстройствами.
a. Связанные с расстройствами психической активности: психозы, расстройства настроения, беспокойство, панические расстройства и алкоголизм.
b. Связанные с неврологическими расстройствами: церебральные дегенеративные расстройства, деменция, паркинсонизм, фатальная семейная бессонница, нарколепсия, электро-эпилептический сон и головные боли во время сна.
c. Связанные с другими медицинскими расстройствами: сонная болезнь, ночная сердечная ишемия, хроническое обструктивное легочное заболевание, астматические приступы во время сна, желудочнопищеводный рефлюкс во время сна, пептическая язва, фиброзный синдром, остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгия и период после хирургической операции.
Эффекты потери сна представляют собой более чем чрезмерную сонливость в дневное время. Страдающие хронической бессонницей сообщают о повышенных уровнях стресса, беспокойстве, депрессии и медицинском заболевании (№11юпа1 1пШ1и1е8 о£ Неа11й, №11юпа1 Неай, Ьипд, апб В1ооб 1пШ1и1е, 1п§отп1а РасЬ 811ее1. 0с1. 1995). Предварительные свидетельства говорят о том, что расстройства сна, которые приводят к значительной потере сна, могут способствовать большей подверженности инфекциям из-за иммуносупрессии, сердечно-сосудистым осложнениям, таким как гипертензия, сердечной аритмии, удару и инфаркту миокарда, повышенному риску толерантности к глюкозе, сильному ожирению и метаболическому синдрому. Соединения по настоящему изобретению являются полезными для предотвраще
- 55 011935 ния или ослабления таких осложнений путем улучшения качества сна.
Наиболее широко используемым классом лекарственных средств от большинства таких расстройств сна являются бензодиазепины, профиль неблагоприятных эффектов бензодиазепинов включает седативные эффекты в дневное время, пониженную координацию движений и когнитивные нарушения. Более того, на конференции, поводимой в 1984 г. в Νηΐίοηηΐ ИчкЦЦЦек οί Неа11Ъ Соикепкик, по проблемам снотворных средств и бессонницы были приняты инструкции, предостерегающие от использования таких седативно-гипнотических средств более 4-6 недель, поскольку существуют опасения, связанные с неправильным использованием лекарственных средств, зависимостью, синдромом отмены и вызванной ими бессонницы. Поэтому желательно иметь фармакологическое средство для лечения бессонницы, которое было бы более эффективным и/или имело меньше побочных эффектов, чем используемые в настоящее время средства. Кроме того, бензодиазепины используют для индукции сна, но они обладают слабым эффектом поддержания сна, консолидации сна или медленного сна, или вообще не обладают таким эффектом. Поэтому нарушения поддержания сна не достаточно хорошо лечат в настоящее время.
Клинические исследования с использованием средств, имеющих такой же механизм действия, как у соединений по настоящему изобретению, показали значительное улучшение объективных и субъективных параметров сна у нормальных здоровых добровольцев, а также у пациентов с расстройствами сна и расстройствами настроения |8Нагр1еу Л.Ь., е1 а1. 81ο\ν \Уауе 81еер ίη Нитаик: Ко1е 5-НТ2А аий 5НТ2С Кесер1огк. №игорЬагтасо1оду, 1994, Уо1. 33(3/4):467-71; ХУшокиг А., е1 а1. Аси1е ЕГГес1к οί МШа/арше ои 81еер Сойшийу аий 81еер АгсЬйесШге ίη Эергеккей Ра11еп1к: А Ρϊ1οΐ 81ийу. 8ос οί Βίο1 Ркуск, 2000, Уо1. 48:75-78; аий ЬапйоН Н.Р., е1 а1. 8его1ошп-2 КесерЮгк и Нитаи 81еер: ЕГГес! οί 8е1есйуе ΛηΙηβοηίκΙ οη ЕЕ6 Ро\\'ег 8рес1га. №игоркускорЬагтасо1оду, 1999, Уо1. 21(3):455-66].
Некоторые расстройства сна иногда обнаруживают в связи с другими состояниями, и, соответственно, такие состояния можно лечить при помощи соединений формулы (1а). Например, но не ограничиваясь этим, пациенты, страдающие от расстройства настроения, типично страдают от расстройства сна, которое можно лечить при помощи соединений формулы (1а). Когда имеется одно фармакологическое средство, которое лечит два или более существующих или потенциальных состояний, как в случае настоящего изобретения, это дает экономию средств, приводит к лучшему восприятию лечения и меньшим побочным эффектам по сравнению с тем, когда принимают два или более средств.
Целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтического средства для применения в лечении расстройства сна. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение одного фармацевтического средства, которое может быть полезным для лечения двух или более состояний, где одно из таких состояний представляет собой расстройство сна. Соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящей заявке, можно использовать отдельно или в сочетании с мягким снотворным (т.е. антигистаминным средством).
Форма сна.
Сон включает два физиологических состояния: небыстрый сон (ΝΚΕΜ) и быстрый сон (КЕМ). ΝΚΕΜ сон включает четыре стадии, каждая из которых характеризуется прогрессивно медленной картиной электроэнцефалограммы, где более медленные картины указывают на более глубокий сон. Так называемый дельта сон, стадии 3 и 4 ΝΚΕΜ сна, представляет собой наиболее глубокий и наиболее освежающий тип сна. Многие пациенты с расстройствами сна не способны к адекватному достижению восстанавливающего сна стадий 3 и 4. Выражаясь клиническим языком, картины сна пациентов описываются как фрагментарные, означая, что пациент проводит много времени на чередование стадий 1 и 2 (полубодрствование) и на пробуждение и очень мало времени проводит в глубоком сне. Как он использован в настоящей заявке, термин фрагментарная структура сна означает, что субъект, такой как пациент с расстройством сна, проводит большую часть времени сна в ИКЕМ сне, стадии 1 и 2, более легких периодах сна, от которого субъект может легко пробудиться до состояния бессонницы под действием ограниченных внешних стимулов. В результате, субъект проходит через частые наступления состояния легкого сна, прерываемые частыми пробуждениями в течение всего периода сна. Многие расстройства сна характериуются фрагментарной структурой сна. Например, многие пожилые пациенты, жалующиеся на проблемы со сном, имеют затруднения, связанные с достижением длительного наступления состояния глубокого освежающего сна (НКЕМ стадии 3 и 4), и вместо этого проводят большую часть времени сна в стадиях 1 и 2 ЯКЕМ сна.
В отличие от фрагментарной структуры сна, как он использован в настоящей заявке, термин консолидация сна означает состояние, при котором количество наступлений состояния НКЕМ сна, конкретно стадии 3 и 4, и продолжительность таких возникающих состояния сна увеличивается, тогда как количество и продолжительность состояний бессонницы уменьшается. По существу, структура нарушенного сна у пациента консолидируется до состояния сна с увеличенными периодами сна и меньшим количеством пробуждений в течение ночи, и больше времени уходит на медленный сон (стадии 3 и 4) при меньшем количестве стадий колебания сна 1 и 2. Соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными для получения картины консолидации сна, чтобы пациент, у которого ранее сон был фрагментированным, теперь мог достигать восстанавливающего, дельта-сна на более длительные, более последовательные периоды времени.
- 56 011935
По мере перехода сна со стадии 1 на более поздние стадии, скорость сердечных сокращений и кровяное давление падают, скорость метаболизма и потребление глюкозы падают, и мышцы расслабляются. При нормальной структуре сна NΚΕΜ сон составляет вплоть до около 75% от общего времени сна; стадия 1 5-10% от общего времени сна, стадия 2 - около 45-50%, стадия 3 приблизительно 12% и стадия 4 13-15%. Примерно через 90 мин после наступления сна NΚΕΜ сначала сменяется первым ночным эпизодом КЕМ сна. КЕМ составляет 25% от общего времени сна. В отличие от NΚΕΜ сна, КЕМ сон характеризуется частым пульсом, дыханием и высоким давлением, а также другими физиологическими картинами, аналогичными тому, что можно наблюдать в активном состоянии бодрствования. Таким образом, КЕМ сон также известен как парадоксальный сон. Наступление сна происходит в процессе NΚЕМ сна, и у молодых здоровых людей это занимает 10-20 мин. Четыре стадии NΚЕМ сна вместе с КЕМ фазой составляют полный цикл сна, который повторяется на всем протяжении сна обычно четыре или пять раз. Циклическая природа сна является регулярной и достоверной; КЕМ период возникает через каждые 90 мин в течение ночи. Однако первый КЕМ период, как правило, самый короткий, часто длящийся менее 10 мин, тогда как следующие КЕМ периоды могут длиться вплоть до 40 мин. С возрастом время между моментом, когда ложатся спать, и наступлением сна увеличивается, и общее количество ночного сна уменьшается из-за изменений структуры сна, когда поддержание сна и качество сна становятся хуже. Как NΚЕМ (конкретно, стадии 3 и 4), так и КЕМ сон уменьшаются. Однако стадия 1 NΚЕМ сна, которая представляет собой самый легкий сон, увеличенивается с возрастом.
Как он использован в настоящей заявке, термин дельта сила означает измерения продолжительности ЭЭГ активности в диапазоне от 0,5 до 3,5 Гц в течение NΚЕМ сна и считается показателем более глубокого, более продолжительного сна. Дельта сила гипотетически представляет собой показатель теоретического процесса, называемого процесс 8, и, как считается, находится в обратной зависимости от количества сна, наступающего у субъекта в течение определенного периода сна. Сон контролируется гомеостатическими механизмами; поэтому, чем меньше субъект спит, тем больше ему хочется спать. Считают, что процесс 8 строится в течение всего периода бодрствования и наиболее эффективно проявляется в течение дельта-сна. Дельта-сила представляет собой показатель величины процесса 8 перед периодом сна. Чем дольше субъект остается в состоянии бодрствования, тем больше процесс 8 или тяга ко сну и, таким образом, тем больше дельта-сила в течение NΚЕМ сна. Однако у субъектов с расстройствами сна есть проблемы достижения и поддержания дельта-сна, и, таким образом, у них происходит большое накопление процесса 8 с ограниченной возможностью выброса этого накопления в течение сна. 5НТ2А агонисты, которые прошли предклинические и клинические испытания, имитируют эффект утраты сна по дельта-силе, что дает основание предположить, что субъекты с расстройствами сна, которых лечат обратным агонистом или антагонистом 5-НТ2А, смогут достигать более глубокого, более освежающего сна. Такие эффекты не наблюдались для существующих в настоящее время коммерческих фармакотерапевтических средств. Кроме того, имеющиеся на рынке фармакотерапевтические средства для сна имеют побочные эффекты, такие как эффекты похмелья или привыкания, связанные с рецептором ГАМК. Обратные агонисты 5-НТ2А не нацелены на рецептор ГАМК, и поэтому нет проблемы с такими побочными эффектами.
Субъективное и объективное определение расстройства сна.
Существует много способов определения, происходит ли ухудшение или улучшение наступления, продолжительности или качества сна (например, невосстанавливающего или восстанавливающего сна). Один способ представляет собой субъективное определение самими пациентами, например, чувствуют ли они себя сонными или отдохнувшими при пробуждении. Другие способы наблюдение пациента другим лицом в процессе сна, например сколько времени нужно пациенту, чтобы уснуть, сколько раз пациент просыпается ночью, насколько беспокойным является пациент во время сна и т.д. Еще один способ представляет собой объективное измерение стадий сна с использованием полисомнографии.
Полисомнография представляет собой мониторинг нескольких электрофизиологических параметров в течение сна и, как правило, включает измерение ЭЭГ активности, электрокулографической активности и электромиографической активности, а также другие измерения. Эти результаты, вместе с наблюдениями, можно использовать для измерения не только латентности сна (количество времени, необходимого для засыпания), но также и продолжительности сна (общий баланс сна и бодрствования) и консолидации сна (процент времени сна, приходящийся на дельта-сон или восстановительный сон), что может быть покзателем качества сна.
Существует пять четко отличающихся стадий сна, которые можно измерить при помощи полисомнографии: быстрый сон (КЕМ) и четыре стадии не-быстрого сна ШКЕМ) (стадии 1, 2, 3 и 4). Стадия 1 ИКЕМ сна представляет собой переход от бодрствования к сну и занимает около 5% времени, проводимого во сне, у здоровых взрослых людей. Стадия 2 NΚЕМ сна, которая характеризуется специфической картиной ЭЭГ (сонные веретена и К комплексы), занимает около 50% времени, проводимого во сне. Стадии 3 и 4 МКЕМ сна (также в целом называемые медленным сном и дельта-сном) представляют собой наиболее глубокие уровни сна и занимает около 10-20% времени, проводимого во сне. КЕМ сон, в течение которого происходит основная часть четких сновидений, занимает около 20-25% от общего времени сна.
- 57 011935
Эти стадии сна имеют характерную временную организацию в течение ночи. Стадии 3 и 4 NΚЕМ возникают в первой трети - первой половине ночного периода, и их протяженность увеличивается в ответ на прерывание сна. КЕМ сон возникает циклически в течение ночи. Чередуясь с NΚЕΜ сном примерно каждые 80-100 мин, периоды КЕМ сна увеличиваются к утру. Сон человека также типично изменяется на протяжении жизни. После относительной стабильности с большим количеством медленного сна в детстве и ранней юности, у взрослых продолжительность и глубина сна ухудшаются с возрастом. Это ухудшение проявляется в более частых случаях пробуждения и стадии 1 сна и уменьшении стадий 3 и 4 сна.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения расстройств сна, характеризующихся чрезмерной сонливостью в дневное время, таких как нарколепсия. Обратные агонисты серотонинового 5-НТ2А рецептора улучшают качество сна в ночное время, что может уменьшить чрезмерную сонлоивость в дневное время.
Соответственно, еще один аспект настоящего изобретения относится к терапевтическому использованию соединений по настоящему изобретению для лечения расстройств сна. Соединения по настоящему изобретению являются сильными обратными агонистами серотонинового 5-НТ2А рецептора и могут быть эффективными для лечения расстройства сна, способствуя одному или более из нижеперечисленного: снижению латентного периода наступления сна (показатель индукции сна), снижению количества пробуждений в ночное время и продлению времени пребывания в дельта-сне (показатель повышения качества сна и консолидации сна), не влияя при этом на КЕМ сон. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными либо в качестве монотерапии, либо в сочетании со снотворными средствами, например, но не ограничиваясь этим, антигистаминными средствами.
Связанные с диабетом патологии.
Хотя гипергликемия является основной причиной патогенеза диабетических осложнений, таких как диабетическая периферическая невропатия (ОРЦ), диабетическая нефропатия (ЭЦ) и диабетическая ретинопатия (ЭК), повышенная концентрация в плазме серотонина у диабетических пациентов также играет роль в развитии заболевания (ПеПак/ек, М.Н., с1 а1. ТЬготЬоык Кек. 1992, 66(6), 765-74; апб Апбгхе|е\\'кка-Висхко 1., е1 а1., К1т Осхпа. 1996; 98(2), 101-4). Считают, что серотонин играет определенную роль в спазме сосудов и повышенной способности к агрегации тромбоцитов. Улучшение микрососудистого кровотока может быть полезным при диабетических осложнениях.
Недавно проведенные исследования, Сатегоп апб Сойег, №ипуп 8сЬт1ебеЬегдк Агсб Рбагтасок 2003 Кт; 367(6):607-14, включали использование в качестве антагониста 5-НТ2А экспериментального лекарственного средства АТ-1015 и других неспецифических антагонистов 5-НТ2А, включающих ритансерин и сарпогрелат. Эти исследования показали, что все три лекарственных средства были способны обеспечить указанное исправление (82,6-99,7%) 19,8% дефицита проводимости седалищного нерва у диабетических крыс. Аналогичным образом, было полностью восстановлено 44,7% и 14,9% снижение седалищного эндоневрального кровотока и скорости сенсорной проводимости в подкожной вене ноги.
В отдельном исследовании пациентов сарогрелат оценивали на его действие по предотвращению развития или прогрессирования диабетической нефропатии (ТакабакЫ, Т., е1 а1., Э|аЬе1ек Кек С1т Ргас1. 2002 Μν; 58(2):123-9). В испытаниях, включающих лечение в течение 24 месяцев, сарпогрелат существенно снижал уровень экскреции альбумина с мочой.
7. Глаукома.
Местное глазное введение антагонистов 5-НТ2 рецептора приводит к снижению внутриглазного давления (1ОР) у обезьян (Сбапд е1 а1., 1. Оси1 РНагтасо1 1:137-147 (1985)) и человека (Мак1горакс.|иа е1 а1., Ас1а Ор11111а1то1 8сапб 8ирр1 224:24-25 (1997)), что указывает на применимость подобных соединений, таких как обратные агонисты 5-НТ2А для лечения связанной с глазной гипертензией глаукомы. Было показано, что антагонист 5-НТ2 рецептора кетансерин (Мак1горакдиа, выше) и сарпогрелат (Такепака е1 а1., 1пуекбд Орк1ка1то1 νίκ 8с1 36:8734 (1995)) существенно снижают 1ОР у пациентов с глаукомой.
8. Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (РМЬ) представляет собой летальное демиелинизирующее заболевание, вызываемое условно-патогенной вирусной инфекцией олигодендроцитов у иммунокомпроментированных пациентов.
Причиной является 1С вирус, убиквитарный паповавирус, который инфицирует большую часть населения до периода полового созревания и создает латентную инфекцию в почке. У иммунокомпроментированных хозяев вирус может реактивировать и продуктивно инфицировать олигодендроциты. Такое ранее редкое состояние, о котором до 1984 г. сообщалось в основном для субъектов с лимфопролиферативными расстройствами, в настоящее время стало более распространенным и возникает у 4% пациентов со СПИДом. У пациентов обычно наблюдают неослабевающие прогрессивные локальные неврологические дефекты, такие как гемипарез или дефицит поля зрения, или изменения психического состояния. В головном мозге при МК1 присутствует одно или более поражений белого вещества; они являются гиперинтенсивными на Т2-нагруженных изображениях и гипоинтенсивными на Т1-нагруженных изображениях. Нет никакого массового эффекта, и контрастное усиление является редким. Диагноз может быть подтвержден биопсией головного мозга, с демонстрацией вируса путем ш кг1и гибридизации или имму
- 58 011935 ноцитохимическим способом. Амплификация последовательностей 1С вируса с использованием полимеразной цепной реакции от С8Е может подтвердить диагноз без необходимости в биопсии [см., например, Αηίίηοή е1 а1., №ιιΐΌ1θβν (1997) 48:687-694; Вегдег аий Ма_)ог, 8ет1иагк ίη №иго1оду (1999) 19:193-200; аий Рог1ед1ек, е1 а1., Еиг. 1. №иго1. (2004) 11:297-304]. В настоящее время не существует эффективной терапии. У пациентов со СПИДом период выживания после постановки диагноза составляет примерно от 3 до 5 месяцев.
1С вирус проникает в клетку при помощи опосредованного рецептором клатринзависимого эндоцитоза. Связывание 1С вируса с глиальными клетками человека (например, олигодендроцитами) индуцирует внутриклеточный сигнал, который является критическим для проникновения и инфицирования посредством лиганд-индуцируемого клатринзависимого механизма ЮнегЬек е1 а1., 1 У1го1оду (2004) 78:250256]. Недавно было показано, что 5-НТ2А представляет собой рецептор на глиальных клетках человека, опосредующий проникновение инфекции 1С вируса посредством клатринзависимого эндоцитоза [Е1рЫск е1 а1., 8с1еисе (2004) 306:1380-1383]. Антагонисты 5-ΗΤ2Α, включающие кетансерин и ритансерин, ингибируют 1С вирусную инфекцию глиальных клеток человека. Кетансерин и ритансерин обладают активностью обратных агонистов 5-НТ2А.
Антагонисты 5-НТ2А, включая обратные агонисты, считаются полезными для лечения РМЬ [Е1рЫск е1 а1., 8с1еисе (2004) 306:1380-1383]. Профилактическое лечение ВИЧ-инфицированных пациентов при помощи антагонистов 5-НТ2А предусматривается для предотвращения распространения 1С вируса на центральную нервную систему и развития РМЬ. Агрессивное терапевтическое лечение пациентов с РМЬ предусматривается для снижения распространения вируса в центральной нервной системе и предотвращения дополнительных эпизодов демиелинирования.
В некоторых вариантах воплощения изобретения обеспечиваются способы лечения прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающие введение пациенту композиции, включающей обратный агонист 5-НТ2А, раскрытый в настоящей заявке.
9. Гипертензия.
Наблюдения показали, что серотонин играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, сужении сосудов и легочной гипертензии (см., Оеискаг, С. е1 а1. Ри1т. Р11агтасо1. ΤΙκγ. 18(1):23-31. 2005; аий Магсок, Е. е1 а1. Спс. Кек. 94(9):1263-70 2004). Было продемонстрировано, что кетансерин, обратный агонист 5-НТ2А, защищает против циркуляторных шоков, интракраниальной гипертензии и церебральной ишемии при тепловом ударе (см., СЬаид, С. е1 а1. 81юск 24(4): 336-340 2005); и стабилизирует кровяное давление у спонтанно гипертензивных крыс (см., М1ао, С. С11и. Ехр. РНагтасо1. РЬукю1. 30(3): 189-193). Было показано, что маинсерин, обратный агонист 5-НТ2А, предотвращает индуцированную ЭОСЛ-солью гипертензию у крыс (см. 811уа, Α.. Еиг, 1. РНагтасо1. 518(2-3): 152-7 2005).
10. Боль.
Обратные агонисты 5-НТ2А также являются эффективными для лечения боли. Было замечено, что сарпогрелат обеспечивает существенный анальгетический эффект как на термоиндуцированную боль у крыс после внутрибрюшинного введения, так и на воспалительную боль у крыс после либо подоболочечного, либо внутрибрюшинного введения (см. МкЫуата, Τ. Еиг. 1. РНагтасо1. 516:18-22 2005). Было показано, что этот же обратный агонист 5-НТ2А у человека является эффективным для лечения боли внизу спины, боли в ногах и онемения, связанного с ишиалгией, вызванной образованием грыжи поясничного диска (см. Каиауата, М. е1 а1. 1. Nеи^οки^д: 8рте 2:441-446 2005).
Репрезентативные способы по настоящему изобретению
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы модулирования активности серотонинового 5-ΗΤ2Α рецептора путем контактирования рецептора с соединением по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композицией.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения агрегации тромбоцитов у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения показания, выбранного из группы, включающей заболевание коронарных артерий, инфаркт миокарда, приступ транзиентной ишемии, стенокардию, удар и мерцательную аритмию предсердия у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения для снижения риска образования сгустков крови у субъекта после ангиопластики или коронарного шунтирования, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения для снижения риска образования сгустков крови у субъекта, страдающего от мерцательной аритмии предсердия, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с
- 59 011935 любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения астмы у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения симптома астмы у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения тревожного возбуждения или его симптома у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект является когнитивно интактным пожилым субъектом.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения тревожного возбуждения или его симптома у субъекта, страдающего от деменции, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция является результатом дегенеративного заболевания нервной системы. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция представляет собой болезнь Альцгеймера с тельцами Леви, болезнь Паркинсона или болезнь Гентингтона. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция является результатом заболеваний, которые поражают кровеносные сосуды. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменци является результатом удара или мультиинфарктной деменции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения субъекта, страдающего по меньшей мере от одного из показаний, выбранных из группы, включающей поведенческие расстройства, лекарственный психоз, психоз возбудимости, синдром Жиль де ла Туретта, маниакальные расстройства, органический или NΟ8 психоз, психотические расстройства, психоз, острую шизофрению, хроническую шизофрению и NΟ8 шизофрению, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста допаминового Ό2 рецептора и соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения субъекта с детским аутизмом, хореей Гентингтона или тошнотой и рвотой от химиотерапии или химиотерапевтических антител, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста допаминового Ό2 рецептора и соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения шизофрении у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста допаминового Ό2 рецептора и соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения для облегчения негативных симптомов шизофрении, вызванных введением галоперидола субъекту, страдающему от шизофрении, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения галоперидол и соединение или фармацевтическую композицию вводят в отдельных лекарственных формах. В некоторых вариантах воплощения изобретения галоперидол и соединение или фармацевтическую композицию вводят в одной лекарственной форме.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения расстройства сна у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения расстройство сна представляет собой диссомнию. В некоторых вариантах воплощения изобретения диссомния выбрана из группы, включающей психофизиологическую бессонницу, аномальное ощущение состояния сна, идиопатическую бессонницу, обструктивный синдром апноэ во сне, общий синдром апноэ во сне, общий синдром гиповентиляции легочных альвеол, периодическое движение конечностей, синдром усталых ног, нарушение гигиены сна,
- 60 011935 нарушение сна, связанное с окружающими условиями, бессонница в условиях высоты, нарушение регуляции сна, синдром недостаточного сна, расстройство, связанное с установленным ограничением сна, нарушение ассоциации наступления сна, синдром приема пищи или питья по ночам, расстройства сна, зависимые от приема снотворных средств, расстройства сна, зависимые от приема стимуляторов, расстройства сна, зависимые от приема алкоголя, расстройства сна, индуцированные токсинами, синдром смены часовой зоны (быстрое смещение времени), расстройства сна, связанные с изменением рабочего времени, неправильный режим сон-бодрствование, синдром замедленной фазы сна, синдром преждевременно наступающей фазы сна и нарушение 24-часового режима сон-бодрствование.
В некоторых вариантах воплощения изобретения расстройство сна представляет собой парасомнию. В некоторых вариантах воплощения изобретения парасомния выбрана из группы, включающей беспорядочные пробуждения, хождение во время сна и страхи во время сна, нарушение ритмических движений, взрагивания во время сна, разговоры во время сна и ночные судороги ног. В некоторых вариантах воплощения изобретения расстройство сна характеризуется чрезмерной сонливостью в дневное время, такой как нарколепсия.
В некоторых вариантах воплощения изобретения расстройство сна связано с медицинским или психиатрическим расстройством. В некоторых вариантах воплощения изобретения медицинское или психиатрическое расстройство выбрано из группы, включающей психозы, расстройства настроения, беспокойство, панические расстройства, алкоголизм, церебральные дегенеративные расстройства, деменцию, паркинсонизм, фатальную семейную бессонницу, нарколепсию, электроэпилептический сон, головные боли во время сна, сонную болезнь, ночную сердечная ишемию, хроническое обструктивное легочное заболевание, астматические приступы во время сна, желудочно-пищеводный рефлюкс во время сна, пептическую язву, фиброзный синдром, остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгию и расстройства сна после хирургической операции.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения связанных с диабетом расстройств у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения связанное с диабетом расстройство представляет собой диабетическую периферическую невропатию.
В некоторых вариантах воплощения изобретения связанное с диабетом расстройство представляет собой диабетическую нефропатию.
В некоторых вариантах воплощения изобретения связанное с диабетом расстройство представляет собой диабетическую ретинопатию.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения глаукомы или других глазных заболеваний с аномальным внутриглазным давлением.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, или фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающий в этом, страдает лимфопролиферативным расстройством. В некоторых вариантах воплощения изобретения лимфопролиферативное расстройство представляет собой лейкоз или лимфому. В некоторых вариантах воплощения изобретения лейкоз или лимфома представляет собой хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина или т.п.
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающий в этом, страдает миелопролиферативным расстройством.
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающий в этом, страдает карциноматозом.
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, страдает грануломатозом или воспалительным заболеванием. В некоторых вариантах воплощения изобретения грануломатоз или воспалительное заболевание представляет собой туберкулез или саркоидоз.
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, является иммунокомпроментированным. В некоторых вариантах воплощения изобретения иммунокомпроментированный субъект имеет нарушенный клеточный иммунитет. В некоторых вариантах воплощения изобретения нарушенный клеточный иммунитет включает нарушенный Т-клеточный иммунитет.
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, является ВИЧинфицированным. В некоторых вариантах воплощения изобретения ВИЧ-инфицированный субъект имеет число СЭ4+ клеток <200/ммз. В некоторых вариантах воплощения изобретения ВИЧ-инфицированный субъект имеет СПИД. В некоторых вариантах воплощения изобретения ВИЧ-инфицированный субъект имеет СПИД-ассоциированный комплекс (АКС). В некоторых вариантах воплощения изобретения АКС определен как наличие двух последовательных показаний числа СЭ4+ клеток ниже 200/ммз и по меньшей мере двух из нижеперечисленных признаков или симптомов: волосистая лейкоплакия полости рта, рецидивирующий кандидиозный стоматит, потеря веса по меньшей мере 2,5 кг или 10% от массы тела за
- 61 011935 последние шесть месяцев, многодерматомный опоясывающий лишай, температура выше 38,5°С в течение более чем 14 последовательных дней или более чем 15 дней в течение 30-дневного периода или диарея, когда жидкий стул больше чем три в день в течение по меньшей мере 30 дней [см., например, Υатаба е! а1., С1т. О|адп. У1го1. (1993) 1:245-256].
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, проходит курс иммуносупрессивной терапии. В некоторых вариантах воплощения изобретения иммуносупрессивная терапия включает введение иммуносупрессивных средств [см., например, Мие11ег, Апп Тйогас 8игд (2004) 77:354-362; Кпедег апб Етге, Реб1а!г Тгап§р1ап1абоп (2004) 8:594-599]. В некоторых вариантах воплощения изобретения иммуносупрессивная терапия включает введение иммуносупрессивного средства, выбранного из группы, включающей кортикостероиды (например, преднизон и т.п.), ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин, такролимус и т. п.), антипролиферативные средства (например, азатиоприн, микофенолат мофетил, сиролимус, эверолимус и т.п.), средства, снижающие уровень Т-клеток (например, ОКТ®3 моноклональное антитело (тАЬ), анти-СЭ3 иммунотоксин ΡΝ18-ΟΚΜ9, Сатра111-1Н (анти-СЭ52) тАЬ, анти-СЭ4 тАЬ, тАЬ против Т-клеточного рецептора и т.п.), тАЬ против рецептора 1Ь-2 (СЭ25) (например, базиликсимаб, даклизумаб и т.п.), ингибиторы костимуляции (например, СТБА41д, анти-СЭ154 (СЭ40 лиганд) тАЬ и т.п.), деоксиспергуалин и его аналоги (например, 15-Ό8Ο, ЬР-080299, БР14-0195 и т.п.), лефлуномид и его аналоги (например, лефлуномид РК778, РК779 и т.п.), ΡΊΥ720, анти-а-4-интегриновое моноклональное антитело и анти-СЭ45 КВ моноклональное антитело. В некоторых вариантах воплощения изобретения иммуносупрессивное средство и указанное соединение или фармацевтическую композицию вводят в отдельных дозированных формах. В некоторых вариантах воплощения изобретения иммуносупрессивное средство и указанное соединение или фармацевтическую композицию вводят в одной дозированной форме.
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, проходит курс иммуносупрессивной терапии после трансплантации органа. В некоторых вариантах воплощения изобретения орган представляет собой печень, почку, легкое, сердце или т.п. [см., например, 8тдй е! а1., Тгапкр1ап1абоп (2000) 69:467-472].
В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект, нуждающийся в этом, проходит курс лечения от ревматического заболевания. В некоторых вариантах воплощения изобретения ревматическое заболевание представляет собой системную красную волчанку или т. п.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединение или фармацевтическая композиция ингибируют 1С вирусную инфекцию глиальных клеток человека.
Один аспект настоящего изобретения охватывает способы получения композиции, включающей смешивание соединения по любому из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель.
Один аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой агрегацию тромбоцитов.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство выбрано из группы, включающей заболевания коронарных артерий, инфаркт миокарда, приступ транзиентной ишемии, стенокардию, удар и мерцательную аритмию предсердия.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой образование сгустка крови у субъекта после ангиопластики или коронарного шунтирования.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой образование сгустка крови у субъекта, страдающего от мерцательной аритмии предсердия.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой астму.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой симптом астмы.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой тревожное возбуждение или его симптом у субъекта. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъект является когнитивно интактным пожилым субъектом.
- 62 011935
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой тревожное возбуждение или его симптом у субъекта, страдающего от деменции. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменцил является результатом дегенеративного заболевания нервной системы. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция представляет собой болезнь Альцгеймера с тельцами Леви, болезнь Паркинсона или болезнь Гентингтона. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция является результатом заболеваний, которые поражают кровеносные сосуды. В некоторых вариантах воплощения изобретения деменция является результатом удара или мультиинфарктной деменции.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, включающего, кроме того, антагонист допаминового Ό2 рецептора, где расстройство выбрано из группы, включающей поведенческие расстройства, лекарственный психоз, психоз возбудимости, синдром Жиль де ла Туретта, маниакальные расстройства, органический или N08 психоз, психотические расстройства, психоз, острую шизофрению, хроническую шизофрению и N08 шизофрению. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, включающего, кроме того, антагонист допаминового Ό2 рецептора, где расстройство представляет собой детский аутизм, хорею Гентингтона или тошноту и рвоту от химиотерапии или химиотерапевтических антител. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, включающего, кроме того, антагонист допаминового Ό2 рецептора, где расстройство представляет собой шизофрению. В некоторых вариантах воплощения изобретения антагонист допаминового Ό2 рецептора представляет собой галоперидол.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой негативный симптом или симптомы шизофрении, вызванные введением галоперидола.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где галоперидол и соединение или фармацевтическую композицию вводят в отдельных лекарственных формах.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где галоперидол и соединение или фармацевтическую композицию вводят в одной лекарственной форме.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения для получения лекарственного средства для применения в лечении 5-НТ2А-опосредованных расстройств, где расстройство представляет собой прогрессивную многоочаговую лейкоэнцефалопатию.
Один аспект настоящего изобретения представляет собой соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения представляет собой соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения 5-НТ2А-опосредованных расстройств, описанных в настоящей заявке, у человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения представляет собой соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения расстройства сна, описанного в настоящей заявке, у человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения представляет собой соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения агрегации тромбоцитов у человека или животного посредством терапии.
Один аспект настоящего изобретения представляет собой соединения в соответствии с любым из вариантов воплощения изобретения, описанных в настоящей заявке, для применения в способе лечения прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии у человека или животного посредством терапии.
Фармацевтические композиции
Следующий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений, описанных в настоящей заявке, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Некоторые варианты воплощения изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически прием
- 63 011935 лемый носитель.
Некоторые варианты воплощения изобретения включают способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым вариантом воплощения соединения, раскрытых в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемого носителя.
Композиции могут быть получены любым подходящим способом, типично путем однородного смешивания активного соединения (соединений) с жидкими или тонко измельченными твердыми носителями или и теми, и другими в необходимых пропорциях, а затем, если необходимо, формирования полученной смеси в желаемую форму.
Традиционные эксципиенты, такие как связующие, наполнители, приемлемые смачивающие средства, лубриканты для таблетирования и дезинтегранты, можно использовать в таблетках и капсулах для перорального введения. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, пероральные препараты могут быть в форме сухого порошка, которые могут быть восстановлены водой или другим подходящим жидким носителем перед применением. Дополнительные добавки, такие как суспендирующие средства или эмульгаторы, неводные носители (включая пищевые масла), консерванты, отдушки и красители, можно добавлять к жидким препаратам. Парентеральные дозированные формы могут быть получены путем растворения соединения по настоящему изобретению в подходящем жидком носителе и стерилизацией раствора при помощи фильтрования перед заполнением им подходящего флакона или ампулы и их герметичного закрытия. Это лишь несколько примеров множества подходящих способов, хорошо известных из уровня техники, для получения дозированных форм.
Соединение по настоящему изобретению можно сформулировать в фармацевтические композиции с использованием приемов, хорошо известных специалистам в данной области. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, помимо указанных в настоящей заявке, известны из уровня техники; например, см. Кеттдбои ТНс 8с1еисе аиб Ргасбсе οί Рйагтасу, 20111 Ε6ίΐίοη, 2000, Ырртсобб ^1Шат8 & АПкпь, (Ε6ίΐθΓ§: Сеииаго, А.К., еб а1.).
Хотя возможно для применения в лечении вводить соединение по настоящему изобретению, в альтернативном использовании, в неочищенном виде или в виде чистого химического соединения, однако, предпочтительно, чтобы соединение или активный ингредиент были представлены в фармацевтической композиции или композиции, дополнительно включающей фармацевтически приемлемый носитель.
Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или производное вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (носители) должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не быть чрезмерно вредным для реципиента.
Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения, или композиции в форме, подходящей для введени путем ингаляции, инсуффляции или при помощи чрескожного пластыря. Чрескожные пластыри распределяют лекарственное средство с контролируемой скоростью, эффективно предоставляя лекарственное средство для абсорбции при минимальном разложении лекарственного средства. Типично, чрескожные пластыри включают непроницаемый слой подложки, один чувствительный к надавливанию адгезив и снимаемый защитный слой с выстилочной бумагой. Специалисту в данной области должно быть понятны и очевидны технические приемы, подходящие для изготовления желаемого эффективного чрескожного пластыря в соответствии с потребностями.
Соединения по настоящему изобретению вместе с традиционными адъювантом, носителем или разбавителем, таким образом, могут быть получены в форме фармацевтических композиций и их единичных дозированных форм, и в такой форме их можно использовать в твердом виде, например в форме таблеток или заполненных капсул, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или заполненные ими капсулы, все предназначенные для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая подкожное) применение. Такие фармацевтические композиции и их единичные дозированные формы могут включать традиционные ингредиенты в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или активного начала, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное предполагаемым пределам суточной дозы, которую должны использовать.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или в жидкой форме. Фармацевтическую композицию предпочтительно получают в единичной дозированной форме, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких дозированных форм являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензии, с традиционными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийская ка
- 64 011935 медь, кукурузный крахмал или желатины; с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрийкарбоксиметилцеллюлоза; и со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент также можно вводить путем инъекции в виде композиции, где, например, физиологический раствор, декстрозу или воду можно использовать как подходящий фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения по настоящему изобретению или их сольваты или физиологически функциональные производные можно использовать в виде активных ингредиентов в фармацевтических композициях, конкретно, в виде модуляторов 5-НТ2А рецептора. Термин активный ингредиент определен в контексте фармацевтической композиции и означает компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает основной фармакологический эффект, в отличие от неактивного ингредиента, который, в основном, следует рассматривать как обеспечивающий фармацевтическую пользу.
Доза при использовании соединений по настоящему изобретению может варьировать в широких пределах, как это обычно принято и известно врачам, ее следует подбирать в соответствии с состоянием субъекта в каждом отдельном случае. Она зависит, например, от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению, от состояния пациента, от используемого соединения или от того, острую или хроническую форму заболевания нужно лечить, или нужно проводить профилактику, или от того, вводят ли другие активные соединения в дополнение к соединениям по настоящему изобретению. Репрезентативные дозы согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, от около 0,001 до около 5000 мг, от около 0,001 до около 2500 мг, от около 0,001 до около 1000 мг, от 0,001 до около 500 мг, от 0,001 до около 250 мг, от около 0,001 до 100 мг, от около 0,001 до около 50 мг и от около 0,001 до около 25 мг. В течение дня можно вводить несколько доз, особенно когда считают необходимым ввести относительно большие количества, например 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от субъекта и если врач или лицо, осуществляющее уход, считает это подходящим для пациента, может быть необходимость отклонения от указанных доз в большую или меньшую сторону.
Количество активного ингредиента или активной соли или их производных, необходимое применения в лечении, варьирует не только в зависимости от выбранной конкретной соли, но также от пути введения, природы состояния, которое лечат, и возраста и состояния пациента, и в конечном счете это определяет лечащий врач или клиницист. Как правило, специалист в данной области знает, как экстраполировать ίη νίνο данные, полученные в модельной системе, типично, животной модели, на другого субъекта, такого как человек. В некоторых обстоятельствах, такие экстраполяции могут быть основаны просто на весе животной модели по сравнению с другим субъектом, таким как млекопитающее, предпочтительно человек, однако, более часто такие экстраполяции основаны не только на весе, но включают различные факторы. Репрезентативные факторы включают вид, возраст, вес, пол, режим питания и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, путь введения, фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного используемого соединения, используют ли систему доставки лекарственного средства, или от того, острую или хроническую форму заболевания лечат, или осуществляют профилактику, или от того, вводят ли другие активные соединения помимо соединений по настоящему изобретению и как часть комбинации лекарственных средств. Схему введения для лечения состояния заболевания при помощи соединений и/или композиций по настоящему изобретению выбирают в соответствии с различными факторами, перечисленными выше. Таким образом, используемая в действительности схема введения может широко варьироваться и поэтому может отклоняться от предпочтительной схемы введения, и специалисту в данной области должно быть известно, что дозы и схема введения доз вне указанных типичных пределов могут быть испытаны и, если это является подходящим, могут быть использованы в способах по настоящему изобретению.
Нужная доза может быть удобным образом представлена в виде одной дозы или в виде нескольких раздельных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например в виде 2, 3, 4 или более субдоз в день. Субдоза в свою очередь может быть далее разделена, например, на несколько отдельных, разделенных по времени введений. Особенно когда считают, что необходимо ввести большое количество, дневную дозу можно разделить на несколько, например 2, 3 или 4 частей для введения. Если это является подходящим, в зависимости от поведения субъекта, может быть необходимость в отклонении от указанной дозы в большую или меньшую сторону.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в различных пероральных и парентеральных дозированных формах. Для специалиста в данной области должно быть очевидным, что указанные ниже дозированные формы могут включать в виде активного компонента либо соединение по настоящему изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению.
Для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению выбранный подходящий фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой твердое вещество, жидкость или смесь таких веществ. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, отдушек, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих средств, связующих, консервантов, дезинтегрантов для таблеток или ин
- 65 011935 капсулирующих веществ.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих пропорциях и спрессован с получением желаемой формы и размера.
Порошки и таблетки могут содержать разные процентные количества активного соединения. Репрезентативное количество в порошке или таблетке может содержать от 0,5 до около 90% активного соединения; однако, специалисту должно быть известно, когда требуются количества вне этих пределов. Подходящие носители для порошков и таблеток представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин препарат включает композицию активного соединения с инкапсулирующим веществом в качестве носителя с получением капсулы, в которой активный компонент, с или без носителей, окружен носителем, который, таким образом, находится в ассоциации с ним. Подобным образом включены саше и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и лепешки можно использовать как твердые формы, подходящие для перорального введения.
Для получения суппозиториев низкоплавкий воск, такой как с присмесью глицеридов жирных кислот или масла какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют в этой смеси, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в удобные по размеру формы, дают охладиться и, таким образм, затвердеть.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в форме вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны из уровня техники как подходящие для таких целей.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы в воде-пропиленгликоле. Например, жидкие парентеральные препараты для инъекций могут быть сформулированы в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Препараты для инъекций, например стерильные водные или маслянистые суспензии для инъекций, могут быть сформулированы в соответствии с известными из уровня техники способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворяющей или суспендирующей среды традиционно используют стерильные нелетучие масла. Для этих целей можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно, таким образом, формулировать для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии), и они могут быть представлены в единичных дозированных формах в ампулах, предварительно заполненных шприцах, небольших объемах инфузии или в содержащих несколько доз контейнерах, с добавленным консервантом. Фармацевтические композиции также могут быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать агенты для формулирования композиции, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного путем асептического выделения старильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для реструктурирования при помощи подходящего носителя, например стерильной апирогенной воды, перед применением.
Водные композиции, подходящие для перорального применения, можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, отдушек, стабилизаторов и загустителей, если желательно.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно получить путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде при помощи вязкого вещества, такого как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие средства.
Также включены твердые препараты, которые предназначены для превращения перед применением, в жидкие препараты для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, отдушки, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие средства и т. п.
Для местного нанесения на эпидермис соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде чрескожного пластыря.
Мази и кремы могут, например, быть сформулированы с использованием водной или масляной основы с добавлением подходящего загустителя и/или гелеобразующего средства. Лосьоны могут быть
- 66 011935 сформулированы с использованием водной или масляной основы и, как правило, также содержат один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих средств, суспендирующих средств, загустителей или красителей.
Композиции, подходящие для местного введения в рот, включают лепешки, включающие активное вещество в содержащей отдушки основе, обычно представляющей собой сахарозу и аравийскую камедь или трагакант; пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии наносят непосредственно в носовую полость традиционными средствами, например, при помощи капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть предоставлены в однодозовой или многодозовой форме. В последнем случае, при использовании капельницы или пипетки это достигается введением пациенту подходящего, предварительно отмеренного объема раствора или суспензии. В случае спрея, это достигается, например, при помощи мерного насоса для распыления посредством спрея.
Введение в дыхательные пути также достигается посредством аэрозольных препаратов, в которых активный ингредиент обеспечивается в находящейся под давлением упаковке с подходящим пропеллентом. Если соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие такие соединения, вводят в виде аэрозолей, например в виде назальных аэрозолей, или путем ингаляции, это можно осуществить, например, с использованием спрея, распылителя или насосного распылителя, аппарата для ингаляции, мерного ингалятора или ингалятора сухого порошка. Фармацевтические формы для введения соединений по настоящему изобретению в виде аэрозоля можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области. Для их получения, например, могут быть использованы растворы или дисперсии соединений по настоящему изобретению в воде, смеси вода/спирт или подходящих физиологических растворах с использованием обычных добавок, например бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей абсорбции для повышения биодоступности, солюбилизирующих средств, диспергирующих средств и др., и, если подходяще, обычных пропеллентов, например, включающих диоксид углерода, СЕС, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан и т.п. Также удобно, когда аэрозоль содержит поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать путем обеспечения мерного клапана.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение обычно имеет мелкий размер частиц, например, порядка 10 мкм или меньше. Такой размер частиц может быть получен при помощи средств, известных из уровня техники, например при помощи измельчения на микронной коллоидной мельнице. Если желательно, можно использовать композиции, предназначенные для замедленного высвобождения активного ингредиента.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть предоставлены в форме сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения, в подходящей порошкообразной основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ΡνΡ). Удобно, когда порошкообразный носитель будет образовывать гель в носовой полости. Порошкообразные композиции могут быть предоставлены в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах, например желатиновых, или блистерной упаковке, из которой порошок можно вводить при помощи ингалятора.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в единичных дозированных формах. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой препарат в упаковке, где упаковка содержит дискретные количества препарата, например пакетированные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или лепешку как таковые, или может представлять собой подходящее количества любых из вышеперечисленных в упакованной форме.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения представляют собой предпочтительные композиции.
Соединения по настоящему изобретению, необязательно, могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включающих фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Репрезентативные кислоты включают, но не ограничиваются этим, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, птолуолсульфоновую и т.п., таких фармацевтически приемлемых солей, как перечисленные в 1оита1 о£ РЕагтасеийса1 8с1епсе, 66, 2 (1977); включенном в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
- 67 011935
Кислотно-аддитивные соли можно получить в качестве прямых продуктов синтеза соединений. Альтернативно, свободное основание можно растворить в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, с выделением соли путем выпаривания растворителя или путем разделения соли и растворителя. Соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями при помощи способов, известных специалистам.
Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в пролекарства. Термин пролекарства относится к соединениям, которые были модифицированы при помощи специфических химических групп, известных из уровня техники, и при введении субъекту эти группы претерпевают биотрансформацию с образованием исходного соединения. Пролекарства, таким образом, можно рассматривать как соединения по настоящему изобретению, содержащие одну или несколько специальных нетоксичных защитных групп, используемых временно для изменения или устранения определенного свойства соединения. В одном общем аспекте, пролекарственный подход используют для облегчения пероральной абсорбции. Подробное обсуждение представлено в Т. ШдлсЫ апй V. 81е11а, Ргойгидк ак №ме1 Оекуегу 8у51ет5, ^1. 14 оГ 1ке А.С.8. 8утро§шт 8епек; а также в ВюгеуегыЫе Сатегк ίη Эгид Оеыдп, ей. Ей\гагй В. Коске, Атепсап Ркагтасеийса1 Аккошайоп апй Регдатоп Ргекк, 1987, оба этих документа включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции для комбинированной терапии, включающий смешивание по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым вариантом воплощения соединений, раскрытых в настоящей заявке, вместе по меньшей мере с одним известным фармацевтическим средством, описанным в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемым носителем.
Необходимо отметить, что когда модуляторы 5-НТ2А рецептора используют в качестве активных ингредиентов в фармацевтической композиции, они не только предназначены для применения для человека, а также и для других млекопитающих, отличных от человека. Действительно, недавние продвижения в области лечения животных указывают на то, что необходимо уделять внимание использованию активных агентов, таких как модуляторы 5-НТ2А рецептора, для лечения 5-НТ2А-опосредованных заболеваний или расстройств у домашних животных (например, кошек и собак) и других домашних животных (например, таких как коровы, куры, рыба и т.д.). Специалисты в данной области смогут легко оценить применимость таких соединений в такой области.
Комбинированная терапия
Хотя соединения по настоящему изобретению можно вводить как только одно активное фармацевтическое средство (т.е. монотерапия), их также можно использовать в сочетании с другими фармацевтическими средствами (т.е. комбинированная терапия) для лечения заболеваний; состояний; расстройств, описанных в настоящей заявке. Соответственно, еще один аспект настоящего изобретения включает способы лечения опосредованных 5-НТ2А серотониновым рецептором расстройств и заболеваний, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в сочетании с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими средствами, описанными в настоящей заявке.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно использовать в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают другие антитромбоцитные, антитромботические лекарственные средства или антикоагулянты, средства против аритмии, ингибиторы белка переносу холестеринового эфира (СЕТР), ниацин или аналоги ниацина, аденозин или аналоги аденозина, нитроглицерин или нитраты, протргомболитические средства и т.п. Другие фармацевтические средства, включающие средства, описанные ниже, хорошо известны или будут очевидны в свете настоящего раскрытия специалистам в данной области.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в сочетании с другими антитромбоцитными, антитромботическими лекарственными средствами или антикоагулянтами, такими как ингибиторы тромбина, ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как аспирин, клопидогрел (Р1ау1х®), тиклопидин или С8-747 {т.е. 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-иловый эфир уксусной кислоты и его активный метаболит К-99224, (Ζ)-2-[1-[2циклопропил-1(8)-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4(К)-сульфанилпиперидин-3-илиден]уксусная кислота}, абциксимаб (КеоРго®), эптифибатит (1п1едтШп®), тирофибан (АддгаДа!®), варфарин, низкомолекулярные гепарины (такие как ^0VЕN0X). 6Р11Ь/6Р111а блокаторы, ингибиторы РА1-1, такие как ХК-330 [т.е. (3Ζ,6Ζ)-3-бензилиден-6-(4-метоксибензилиден)-1-метилпиперазин-2,5-дион] и трет-686 [т.е. 3(Е)-бензилиден-4(Е)-(3,4,5-триметоксибензилиден)пирролидин-2,5-дион], ингибиторы α-2-антиплазмина, такие как антитело против α-2-антиплазмина и антагонисты тромбоксанового рецептора (такие как ифетробан), простациклиновые миметики, ингибиторы фосфодиэстеразы (РЭЕ), такие как дипиридамол (Регкапйпе®) или цилостазол, ингибиторы РОЕ в сочетании с антагонистами тромбоксанового рецептора/ингибиторами синтетазы тромбоксана А (такими как пикотамид), антагонисты серотонин-2-рецептора (такие как кетансерин), антагонисты рецептора фибриногена, гиполипидемические средства, такие как ингибиторы НМО-СоА редуктазы, например правастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, це
- 68 011935 ривастатин, ΛΖ4522 и итавастатин (№ккап/Ко\\'а); ингибиторы белка транспорта триглицеридов в микросомах (такие как раскрытые в патентах США №№ 5739135, 5712279 и 5760246), гипотензивные средства, такие как ингибиторы ангиотензинпреврашающего фермента (например, каптоприл, лизиноприл или фосиноприл); антагонисты рецептора ангиотензина-ΙΙ (например, ирбесартан, лосартан или валсартан); и/или ингибиторы АСЕ/№Р (например, омапатрилат и гемопатрилат); β-блокаторы (такие как пропранолол, надолол и карведилол), ингибиторы РЭЕ в сочетании с аспирином, ифетробаном, пикотамидом, кетансерином или клопидогрелом (Р1ау1х®) и т.п.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в сочетании со средствами против аритмии, такими как средства против мерцательной аритмии предсердия, например амиодарон или дофетилид.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в сочетании с ингибиторами белка переноса холестерилового эфира (СЕТР) для дислипидемии и атеросклероза, ниацином или аналогами ниацина для дислипидемии и атеросклероза, аденозином или аналогами аденозина для вазодилатации, нитроглицерином или нитратами для вазодилатации.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с протромболитическими средствами, такими как активатор тканевого плазминогена (природный или рекомбинантный), стрептокиназа, ретеплаза, активаза, ланотеплаза, урокиназа, проурокиназа, выделенный комплекс стрептокиназы и активатора плазминогена (А8РАС), активаторы плазминогена слюнной железы животных и т.п. Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в сочетании с β-адренергическими агонистами, такими как альбутерол, тербуталин, формотерол, салметерол, битолтерол, пилбутерол или фенотерол; антихолинергическими средствами, такими как ипратропиум бромид; противовоспалительными кортикостероидными средствами, такими как беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, флунизолид или дексаметазон; и противовоспалительными средствами, такими как кромолин, недокромил, теофиллин, зилеутон, зафирлукаст, монтелеукаст и пранлеукаст.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно использовать в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают антиретровирусные средства [см., например, Тшрт, Ехрей Кеу Апй 1пГес! Тйег (2003) 1:97-128]. Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения включают способы лечения прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии, описанные в настоящей заявке, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтическим средством, выбранным из группы, включающей ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы (например, Ке1гоу1г®, Ер1У1г®, СотЫуй®, Н1У1б®, У1бех®, Тп/уп®, Ζе^^!®, Ζ^адеη®, Упеб®, Эмтрицитабин, ЭАРЭ и т.п.), ингибиторы не-нуклеозидной обратной транскриптазы (например, Упаттипе®, Кекспр!ог®, 8икйуа®, 6^687, ИРС083, ТМС 125, Эмивирин, Каправирин, ВМ8 561390, ИС-781 и другие оксатиинкарбоксианилиды, 81-3366, Алкенилдиарилметан (АРАМ), Тривирапин, Каланолид А, ΗВΥ097, Ловирид, производные семейства НЕРТ, Т1В0 производные и т.п.), ингибиторы протеазы (например, Ройоуаке®, 1пуйаке®, №уп®, Спх1уап®, Уйасер®, АдеЬегаке®, Ка1е!га®, Атазанавир, Типранавир, ИМР450 и т.п.), ингибиторы ВИЧ-клеточного взаимодействия (например, растворимый СИ4, токсин-конъюгированный СИ4, моноклональное антитело к СИ4 или др 120, РКО 542, декстрансульфат, Рерсобене, РР-23199, Циановирин-Н Зинтевир (Т30177, АК177), Ь-хикоровая кислота и производные и т.п.), лиганды, ингибиторы корецептора (например, К5, Х4, модифицированные лиганды (К5), модифицированные лиганды (Х4) и т.п.), ингибиторы корецептора Х4 (например, Т22, Т134, АИХ40-4С, АМИ3100, бицикламовые производные и т.п.), ингибиторы корецептора К5 (например, ТАК-779, 8СН-С (8СН-351125), 8СН-Э (8СН-350634), N80 651016, ОNО РйагтасеиНсаЕ Мегск и т.п.), ингибиторы слияния (например, Енхеоп® (Т-20, ИР 178, энфувритид) тримерис, Т-1249, ТМС125 и т.п.), ингибиторы интегразы (например, 5С1ТЕР, Ь731,988, Ь708,906, Ь-870,812, 8-1360 и т.п.), ингибиторы Ζη пальцев NСр7 нуклеокапсида (например, NОВА, И1ВА, дитианы, РИ-161374, пиридиниоалканоилтиоэфиры (РАТЕ8), азодикарбонамид (АЭА), циклический 2,2 дитиобисбензамид и т.п.), ингибиторы К№вы Н (например, ВВНН СРНМ РИ-26388 и т.п.), ингибиторы Та! (например, доминантные негативные мутанты, Ко247429, Ко5-3335 и т.п.), ингибиторы Кеу (например, доминантные негативные мутанты, Лептомицин В, РКР050-638 и т.п.), ингибиторы транскрипции (например, Темакразин, К-12 и К-37, ЕМ2487 и т.п.), ингибиторы сборки/созревания ВИЧ (например, САР-1 и САР-2 и т.п.) и фармацевтические средства, направленные на клеточные анти-ВИЧ мишени (например, ЬВ6-В275 и НКМ1275, ингибиторы Сбк9 и т.п.).
В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с высокоактивной антиретровирусной терапией (НААКТ). Когда антиретровирусные лекарственные средства используют в сочетании с тремя или четырьмя лекарственными средствами, такое лечение называют НААКТ [см., например, Ройед1ек, е! а1., Еиг. 1. №иго1. (2004) 11:297-304].
В соответствии с настоящим изобретением, сочетание соединения по настоящему изобретению и фармацевтического средства можно получить путем смешивания соответствующих активных компонентов, либо всех вместе, либо независимо, с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом, связующим, разбавителем и т.д., описанными в настоящей заявке, с введением смеси или смесей либо перо
- 69 011935 рально, либо другим способом в виде фармацевтической композиции (композиций). Когда соединение или смесь соединений формулы (1а) вводят в виде комбинированной терапии с другим активным соединением, каждое из них может быть сформулировано как отдельные фармацевтические композиции, вводимые одновременно или в разное время. Альтернативно, в некоторых вариантах воплощения фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединение или смесь соединений формулы (1а) и фармацевтическое средство (средства) в виде одной фармацевтической композиции.
Другие применения
Еще одна цель настоящего изобретения относится к радиомеченным соединениям по настоящему изобретению, которые могут быть полезными не только для получения радиоизображений, но также в анализах как ίη νίίτο, так и ίη νίνο, для определения локализации и количественного определения 5-НТ2А рецепторов в образцах тканей, включающих ткани человека, и для идентификации лигандов 5-НТ2А рецепторов путем ингибирования связывания радиомеченного соединения. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка новых анализов 5-НТ2А рецептора, которые включают такие радиомеченные соединения.
Настоящее изобретение охватывает изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению. Изотопно или радиомеченные соединения представляют собой такие соединения, которые являются идентичными соединениям, раскрытым в настоящей заявке, но имеют один или несколько атомов замененных или замещенных атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно существующих в природе (т. е. природных). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, 2Н (также обозначаемый как Ό - дейтерий), 3Н (также обозначаемый как Т - тритий), 11С, 13С, 14С, 13^ 'Υ 150, 170, 180, 18Р, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1241, 1251 и 1311. Радионуклид, включаемый в радиомеченные соединения по настоящему изобретению, зависит от конкретного применения этого соединения. Например, для ίη νίίτο мечения 5-НТ2А рецептора и конкурентных анализов соединения, которые включают 3Н, 14С, 82Вг, 1251, 1311, 358, как правило, являются наиболее полезными. Для целей получения радиоизображения, как правило, являются наиболее полезными являются 11С, 18Р, 1251, 1231, 1241, 1311, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Должно быть понятно, что радиомеченное или меченое соединение представляет собой соединение формулы (1а), включающее по меньшей мере один радионуклид; в некоторых вариантах воплоще3 14 125 35 82 ния изобретения радионуклид выбран из группы, включающей Н, С, I ,8 и Вг.
Некоторые изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению являются полезными в анализах дистрибуции соединения и/или ткани субстрата. В некоторых вариантах воплощения изобретения радионуклидные изотопы 3Н и/или 14С являются полезными для этих исследований. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т. е. 2Н), может дать некоторые терапевтические преимущества, благодаря лучшей метаболической стабильности (например, увеличение периода полувыведения ίη νίνο или снижение доз), и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, в основном, можно получить при помощи следующих процедур, аналогичных тем, которые раскрыты на схемах выше и в примерах ниже, путем замещения немеченного изотопом реагента изотопно-меченным реагентом. Другие способы синтеза, которые являются полезными, обсуждаются ниже. Более того, должно быть понятно, что атомы, представленные в соединениях по настоящему изобретению, могут представлять собой либо наиболее широко распространенный изотоп такого атома, либо более редкий радиоизотоп или нерадиоактивный изотоп.
Способы синтеза для включения радиоизотопов в органические соединения применимы к соединениям по настоящему изобретению и хорошо известны из уровня техники. Эти способы синтеза, например, для включения уровней активности трития в мишеневые молекулы, представляют собой следующие.
A. Каталитическое восстановление при помощи газообразного трития - эта процедура обычно дает высокую специфическую активность продуктов и требует галогенированных или ненасыщенных предшественников.
B. Восстановление при помощи борогидрида натрия [3Н] - эта процедура является достаточно дешевой и требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т.п.
C. Восстановление при помощи литийалюминийгидрида [3Н] - эта процедура предлагает продукты с почти теоретической специфической активностью. Она также требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т.п.
Ό. Мечение под воздействием газообразного трития - эта процедура включает воздействие на предшественников, содержащих обмениваемые протоны, газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора.
Е. ^Метилирование с использованием метилиодида [3Н] - эту процедуру обычно используют для получения О-метил- или ^метилсодержащих (3Н) продуктов путем обработки подходящих предшественников обладающим высокой специфической активностью метилиодидом (3Н). Этот способ, как пра
- 70 011935 вило, позволяет получить более высокую специфическую активность, например, около 70-90 Ки/ммоль.
Способы синтеза для включения уровней активности 1251 в мишеневые молекулы, включают:
A. Реакции 8апбтеуег и подобные - эта процедура преобразует арил- или гетероариламин в диазониевую соль, такую как тетрафторборатная соль, а затем в 251 меченное соединение при помощи ΝαΙ2Ί. Репрезентативная процедура описана Ζΐιιι. Ό.-С. апб со-\гогкегз ίη к Огд. Скет. 2002, 67, 943-948.
B. Орто 125иодинирование фенолов - эта процедура дает возможность включения 1251 в ортоположение фенола, как сообщается СоШег, Т.Ь. апб со-\уогкегз ίη к ЬаЬе1еб Сотрб Вабюркагт. 1999, 42, 8264-8266.
C. Обмен арил- и гетероарилбромида с 1251 - этот способ, как правило, представляет собой двухстадийный способ. Первая стадия представляет собой преобразование арил- или гетероарилбромида в соответствующее промежуточное соединение триалкилолова с использованием, например, катализируемой Рб реакции [т.е. Рб(Р13Р)4] или через арил- или гетероариллитий, в присутствии триалкилоловогалогенида или гексаалкилдиолова [например, (СН3)38п8п(СН3)3]. Репрезентативная процедура описана Ваз, М.Ό. апб со-^огкегз ш к ЬаЬе1еб Сотрб Вабюркагт. 2001, 44, 8280-8282.
Радиомеченный 5-НТ2А рецептор и соединение формулы (1а) можно использовать в скрининговом анализе для идентификации/оценки соединений. В общем, новые синтезированные или идентифицированные соединения (т.е. испытываемые соединения) могут быть оценены на их способность снижать связывание радиомеченного соединения формулы (1а) с 5-НТ2А рецептором. Соответственно, способность испытываемого соединения конкурировать с радиомеченным соединением формулы (1а) за связывание с 5-НТ2А рецептором непосредственно соотносится с его сродством к связыванию.
Меченые соединения по настоящему изобретению связываются с 5-НТ2А рецептором. В одном варианте воплощения изобретения меченое соединение имеет ИК50 меньше чем около 500 мкМ, в другом варианте воплощения изобретения меченое соединение имеет ИК50 меньше чем около 100 мкМ, еще в одном варианте воплощения изобретения меченое соединение имеет ИК50 меньше чем около 10 мкМ, в следующем варианте воплощения изобретения меченое соединение имеет ИК50 меньше чем около 1 мкМ и еще в одном варианте воплощения изобретения меченое соединение имеет ИК50 меньше чем около 0,1 мкМ.
Другие применения раскрытых рецепторов и способов должны быть понятны специалистам на основании, помимо прочего, ознакомления с настоящим раскрытием.
Должно быть понятно, что стадии способов по настоящему изобретению не нужно выполнять какое-либо конкретное количество раз или в любой конкретной последовательности. Дополнительные цели, преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут понятны специалисту в данной области при внимательном прочтении примеров, предназначенных для иллюстрации, а не для ограничения изобретения.
Примеры
Пример 1. Синтез соединений по настоящему изобретению.
Проиллюстрированные способы синтеза соединений по настоящему изобретению представлены на фиг. 1-12, где символы имеют значения, используемые в настоящем раскрытии.
Соединения по настоящему изобретению и их синтез более подробно проиллюстрированы при помощи представленных ниже примеров. Представленные ниже примеры предназначены для более подробной характеристики настоящего изобретения, но при этом не ограничивая настоящее изобретение конкретными указаниями этих примеров. Соединения, описанные в настоящей заявке, выше и ниже, названы в соответствии с С8 Скет Эга\\· ИИта Уегзюп 7.0.1 или Аи1о№1п 2000. В некоторых случаях используют общее название, и имеется в виду, что эти общие названия должны быть понятны специалистам в данной области.
Химия: спектры протонного ядерного магнитного резонанса (!Н ЯМР) записывали на Уапап Мегсигу Ух-400, снабженном 4-ядерным автопереключаемым зондом и ζ-градиентом, или на Вгикег Ауапсе400 или 500 ΜΗζ, снабженном РЖ (Риаб №.1с1еиз РгоЬе) или а ВВ1 (Вгоаб Вапб 1пуегзе) и ζ-градиентом. Химические сдвиги представлены в миллионных долях (м.д.) с сигналом остаточного растворителя, используемым в качестве стандарта. Используют следующие аббревиатуры ЯМР: с=синглет, д=дублет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, ушир.=уширенный. Микроволновое облучение осуществляли с использованием Етгуз 8уηίкез^ζе^ (Регзопа1 Скет1зку). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли на силикагеле 60 Е254 (Мегск), препаративную тонкослойную хроматографию (преп ТСХ) осуществляли на 1 мм пластинах 60 А из силикагеля РК6Е (^ка!тап), и колоночную хроматографию осуществляли на колонке с силикагелем с использованием К1езе1де1 60, 0,063-0,200 мм (Мегск). Выпаривание осуществляли в вакууме на роторном испарителе Виски СеШе 545® использовали при фильтрации палладия.
Условия ЖХМС: 1) РС: ВЭЖХ-насосы: ЬС-10АО УР, 811к1т^и 1пс.; контроллер системы ВЭЖХ: 8СЬ-10А УР, 81111ш^11 1пс; УФ-детектор: 8РЭ-10А УР, 81111ш^и 1пс; Автоматический пробоотборник: СТС ΗΤ8, РАЬ, Ьеар 8с1еп11Пс; Масс-спектрометр: АР1 150ЕХ с источником турбо ионного распыления, АВ/МЭ8 8с1ех; Программа: Апа1уз1 1.2. 2) Мас: ВЭЖХ-насосы: ЬС-8А УР, 81111ш^и 1пс; контроллер системы ВЭЖХ: 8СЬ-10А УР, 811к1т^и 1пс. УФ-детектор: 8РЭ-10А УР, 81111ш^и 1пс; Автоматический
- 71 011935 пробоотборник: 215 Ьк.|шй Наиа1ег, Сйкои 1ис; Масс-спектрометр: АР1 150ЕХ с источником турбо ионного распыления, АВ/МЭ8 8с1ех; Программа: МакксЬгот 1.5.2.
Пример 1.1. Получение 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевины (соединение 13).
Стадия 1.1а. Получение промежуточного соединения 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4гидроксифенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевины.
Способ А.
Ме
Смесь 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метоксифенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевины (0,270 г, 0,69 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (10 мл) охлаждали до 0°С на ледяной бане и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли безводный хлорид алюминия (0,368 г, 2,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем переносили на масляную баню и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и промывали тартратом калия-натрия (10%) два раза. Органический слой отделяли, сушили над безводным №2804, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали очистке при помощи ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и лиофилизировали с получением 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-гидроксифенил]-3-(2,4дифторфенил)мочевины в виде белого твердого вещества с выходом 75,0%. ЖХМС т/ζ (%)=379 (М+Н 35С1, 100), 381 (М+Н 37С1, 40).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 9,81 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,12-8,06 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,40-7,31 (м, 3Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,99 (д, ^=8,72 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н).
Стадия: 1.1Ь. Получение 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевины (соединение 13).
Способ В.
К раствору 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-гидроксифенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевины (0,35 г, 0,09 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли трифенилфосфин (70,8 мг, 0,27 ммоль) и 1-(2гидроксиэтил)пирролидин (0,032 мл, 0,27 ммоль) с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (Э1АЭ) (0,052 мл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ. Нужные фракции собирали, нейтрализовали при помощи 1н. №10Н и экстрагировали при помощи ЕЮАс четыре раза. Раствор упаривали при пониженном давлении с получением соединения 13 в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 52,8%. ЖХМС т/ζ (%)=476 (М+Н 35С1, 100), 478 (М+Н 37С1, 40). '11 ЯМР (400 МГц, ЭМ80-Й..) δ: 9,10 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,17-8,09 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,97 и 2,72 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=2,70 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,16-7,09 (м, 1Н), 4,25-4,08 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,58-2,45 (м, 2Н), 2,45-2,29 (м, 4Н), 1,75-1,69 (м, 4Н).
Пример 1.2. Получение промежуточного соединения 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин1-илэтокси)фениламина.
Способ С.
N-[3-(2-Метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]ацетамид (1,0 г, 2,92 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл), затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл, 50% мас./мас.) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, затем концентрировали. Добавляли воду и насыщенный солевой раствор, затем экстрагировали ЕЮАс три раза. Органические слои объединяли, сушили над безводным №2804, затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 3(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламина в виде коричневого масла с выходом 97,1%.
ЖХМС т/ζ (%)=301 (М+Н, 100).
Пример 1.3. Получение изопропилового эфира [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1- 72 011935 илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты (соединение зз). Способ Ό.
К раствору з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламина (з0,0 мг, 0,1 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляли пиридин (24,з мкл, 0,з ммоль). Смесь обрабатывали изопропилхлорформиатом (1з,з мкл, 0,11 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением маслянистого остатка, который подвергали очистке флэш-хроматографией (8102, СЩСр/МеОН градиентное элюирование) с получением соединения зз в виде не совсем белого воскообразного твердого вещества с выходом 90,6%. ЖХМС т/ζ (%)=з87 (Μ+Η, 100).
Пример 1.4. Получение №[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2фенилацетамида (соединение з5).
Способ Е.
К раствору з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламина (21,0 мг, 0,07 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляли пиридин (17,0 мкл, 0,з ммоль). Смесь обрабатывали фенилацетилхлоридом (10,6 мкл, 0,8 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением маслянистого остатка, который подвергали очистке флэш-хроматографией (8102, СЩС12/МеОН градиентное злюирование) с получением соединения з5 в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 81,2%. ЖХМС т/ζ (%)=419 (М+Н, 100).
Пример 1.5. Получение 1-бензил-з-[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевины (соединение 44).
Способ Р.
Раствор з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламина (21,0 мг, 0,07 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) обрабатывали бензилизоцианатом (9,1 мкл, 0,074 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением маслянистого остатка, который подвергали очистке флэш-хроматографией (8102, СЩСр/МеОН градиентное элюирование) с получением соединения 44 в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 51,4%. ЖХМС т/ζ (%)=4з4 (М+Н, 100).
1Η ЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ: 8,04 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1=8,88 и 2,70 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=2,67 Гц, 1Н), 7,42-7,27 (м, 6Н), 7,07 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 6,26 (ушир.с, 1Н), 6,2з (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,45 (д, 1=5,85 Гц, 2Н), 4,1з (т, 1=5,70 Гц, 1Н), з,77 (с, зЩ, 2,70-2,64 (м, 2Н), 2,52-2,41 (м, 4Н), 1,58-1,51 (м, 4Н), 1,46-1,з8 (м, 2Н).
Пример 1.6. Получение метилового эфира 1-{2-[4-[з-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Нпиразол-з-ил)фенокси]этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 125).
Стадия 1.6а. Получение метилового эфира 1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-нитрофенокси] этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Способ 6.
К 5-[2-(2-бром-этокси)-5-нитрофенил]-1-метил-1Н-пиразолу (200,0 мг, 0,61 ммоль) в ацетонитриле (з мл) добавляли ΩΙΕΛ с последующим добавлением Η-ΩΕ-Ργο-0Μο. Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового нагрева при 170°С в течение 20 мин, затем подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и лиофилизировали с получением метилового эфира
- 7з 011935
1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-нитрофенокси]этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты, в форме соли трифторуксусной кислоты, в виде светло-коричневого масла с выходом з4,2%. ЖХМС т/ζ (%)=з75 (М+Н, 100).
Стади 1.6Ь. Получение метилового эфира 1-{2-[4-амино-2-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенокси] этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Способ Н.
эфир
1-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-нитрофенокси]этил}пирролидин-2Метиловый карбоновой кислоты (150,0 мг) в метаноле (15 мл) обрабатывали каталитическим количеством палладия на активированном угле (10 мас.%, Цедила), дегазировали при помощи аргона, затем осуществляли барботирование водородом из баллона через суспензию при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением метилового эфира 1-{2-[4-амино-2-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенокси] этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты, в форме соли трифторуксусной кислоты, в виде коричневого масла с выходом 92%. ЖХМС т/ζ (%)=з45 (М+Н, 100).
Стадия 1.6с. Получение метилового эфира 1-{2-[4-[з-(2,4-дифторфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Нпиразол-з-ил)фенокси]этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 125).
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как описано в способе Е, с получением бесцветного масла. ЖХМС т/ζ (%)=500 (М+Н, 100).
Пример 1.7. Получение (1Н-бензоимидазол-2-ил)-[з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]амина (соединение 196).
Способ I.
К смеси з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламина (0,105 г, 0,28 ммоль) и 2-хлорбензимидазола (0,057 г, 0,зз ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли две капли 1н. НС1. Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового нагрева при 180°С в течение 1 ч, концентрировали, затем подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и лиофилизировали с получением соединения 196 в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 17,1%. ЖХМС т/ζ (%)=495 (М+Н 'Вг. 100), 497 (М+Н 81Вг, 90).
Пример 1.8. Получение метилового эфира з-(1-{2-[4-[з-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Нпиразол-з-ил) фенокси]этил}пиперидин-4-ил)пропионовой кислоты (соединение 151).
Смесь 1-[4-(2-хлорэтокси)-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з-(4-хлорфенил)мочевины (0,104 г, 0,257 ммоль), метилового эфира з-пиперидин-4-илпропионовой кислоты (0,108 г, 0,6з1 ммоль) и карбонат калия (0,14з, 1,0з ммоль) в ОМА (4,5 мл) нагревали при помощи микроволнового облучения при 150°С в течение 1 ч. Неочищенную смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением соединения 151 в виде масла (ТЕА соль, 0,0з0 г, 18%). Точная масса, рассчитанная для С28Нз4СШ5О4 5з9,2з, найдено 540,4 (МН+).
- 74 011935 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б6) δ: 10,70 (с, 1Н), 8,24-8,30 (м, 2Н), 7,61-7,62 (м, 1Н), 7,57 (уширенный с, 1Н), 7,34-7,36 (м, 2Н), 7,20-7,22 (м, 2Н), 7,14-7,16 (м, 1Н), 6,70-6,71 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,24-3,31 (м, 2Н), 3,51-3,57 (м, 2Н), 2,24-2,28 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 1,40-1,75 (м, 8Н).
Пример 1.9. Получение (1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси] этил}пиперидин-3-ил)уксусной кислоты (соединение 175).
Способ К.
К перемешиваемому раствору этилового эфира (1-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-3-ил)уксусной кислоты (ТРА соль, 0,038 г, 0,058 ммоль) в смеси ТГФ (0,9 мл), МеОН (0,3 мл) и Н20 (0,3 мл) добавляли гидроксид лития, моногидрат (0,044 г, 1,05 ммоль), при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 45 мин. Неочищенную смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением соединения 175 в виде масла (ТРА сол, 0,024 г, 66%). Точная масса, рассчитанная для С26Н30СШ504 511,2, найдено 512,3 (МН+).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ: 7,39-7,42 (м, 2Н), 7,29-7,32 (м, 3Н), 7,13-7,15 (м, 2Н), 7,01-7,03 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,23-4,24 (м, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 3,30 (с, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 2,58-2,64 (м, 2Н), 2,46-2,52 (м, 2Н), 2,10-2,15 (м, 2Н), 2,03-2,06 (м, 1Н), 1,71 (с ушир., 2Н), 1,54-1,57 (м, 1Н), 1,01-1,04 (м, 1Н).
Пример 1.10. Получение метилового эфира 4-(4-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперазин-1-ил)-4-оксомасляной кислоты (соединение 176).
Способ Ь.
К перемешиваемому раствору 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперазин-1илэтокси)фенил]мочевины (НС1 соль, 0,033 г, 0,067 ммоль) и ΩΙΕΛ (0,035 г, 46 мкл, 0,266 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли метил 4-хлор-4-оксобутират (0,011 г, 46 мкл, 1,05 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Неочищенную смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением соединения 176 в виде масла (ТРА соль, 0,024 г, 52%). Точная масса, рассчитанная для С28Н33СШ605 568,22, найдено 569,5 (МН+).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ: 7,50 (с, 1Н), 7,42-7,45 (м, 1Н), 7,32-7,36 (м, 3Н), 7,15-7,18 (м, 2Н), 7,05-7,07 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,29-4,30 (м, 2Н), 3,64 (с, 5Н), 3,46-3,47 (м, 2Н), 3,11-3,13 (м, 2Н), 3,01-3,13 (м, 4Н), 2,58-2,59 (м, 2Н), 2,53-2,55 (м, 2Н), 1,26-1,28 (м, 5Н).
Пример 1.11. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-[4-[2-(2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этокси]-3-(2метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевины (соединение 177).
Способ М.
Суспензию трет-бутилового эфира 5-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенокси]этил}-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоновой кислоты (ТРА соль, 0,042 г, 0,062 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь сушили в вакууме с получением соединения 177 в виде масла (НС1 соль, 0,046 г, 100%). Точная масса, рассчитанная для С24Н27СШ602 466,19, найдено 467,5 (МН+).
Пример 1.12. Получение метилового эфира (4-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты (соединение 209).
К перемешиваемому раствору 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперазин-1- 75 011935 илэтокси)фенил]мочевины (ТРА соль, 0,063 г, 0,11 ммоль) и О1ЕЛ (0,572 г, 77 мкл, 0,44 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли метилбромацетат (0,019 г, 12 мкл, 0,121 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Неочищенную смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением соединения 209 в виде масла (ТРА соль, 0,053 г, 74%). Точная масса, рассчитанная для С26Н31СШ6О4 526,21, найдено 527,5 (МН+).
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-бз) δ: 7,78-7,89 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,54-7,77 (м, 1Н), 7,43-7,48 (м, 3Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,06-7,08 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,33-4,35 (т, 1=4,55, 4,80 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,46-3,48 (т, 1=4,55 Гц, 2Н), 3,39-3,41 (м, 8Н).
Пример 1.13. Получение 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил)мочевины (соединение 17).
Способ О, включающий стадии 1.13а-1.13с, с получением фенола.
Стадия 1.13а. Получение 6-аминохромен-4-она.
К раствору 6-нитрохромона (2,0 г, 10,5 ммоль) в метаноле/этилацетате (100 мл;20 мл), продуваемому аргоном, добавляли катализатор 5%Рб/С (Оедикка, мокрый вес 0,5 г). Через суспензию барботировали газообразный водород при перемешивании до тех пор (2 ч), пока ЖХМС и ТСХ не показали полное превращение исходных веществ в продукт. Использованный палладиевый катализатор отфильтровывали через целит и твердое вещество промывали метанолом. Объединенные фильтрат и промывочные жидкости упаривали с получением 6-аминохромен-4-она (1,58 г, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС т/ζ (%)=162 (М+Н, 100).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,79 (д, 1=5,96 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,86 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,88 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,80 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=5,96 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н).
Стадия 1.13Ь. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-(4-оксо-4Н-хромен-6-ил)мочевины.
К перемешиваемой и нагреваемой (80°С) суспензии 6-аминохромона (3,0 г, 18,6 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли 4-хлорфенилизоцианат (3,2 г, 20,5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником еще в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и осадок отфильтровывали и промывали метанолом. Остаток сушили в вакууме с получением 1-(4-хлорфенил)-3-(4-оксо-4Н-хромен-6-ил)мочевины (5,8 г, 99%) в виде желтого порошка. ЖХМС т/ζ (%)=315 (М+Н 35С1, 100), 317 (М+Н 37С1, 32,2).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 9,09 (ушир.с, 1Н), 8,94 (ушир.с, 1Н), 8,29 (д, 1=5,99 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=2,69 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=9,0, 2,75 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=9,07 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=6,84, 2,16 Гц, 2Н), 7,35 (дд, 1=6,85, 2,11 Гц, 2Н), 6,33 (д, 1=5,98 Гц, 1Н).
Стадия 1.13с. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-[4-гидрокси-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил] мочевины.
К перемешиваемому и охлажденному льдом раствору метилгидразина (1,46 г, 31,6 ммоль) в пиридине добавляли суспензию 1-(4-хлорфенил)-3-(4-оксо-4Н-хромен-6-ил)мочевины (2,5 г, 7,9 ммоль) в пиридине в течение 10 мин. Реакционную смесь снова перемешивали при этой температуре в течение 2 ч и затем давали медленно нагреться до температуры окружающей среды. Через 6 ч реакционная смесь становилась прозрачной. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Пиридин выпаривали и образовавшийся темный остаток растворяли в ЭМ8О и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ системы ν;·ιπ;·ιι·ι (20 мл/мин, λ=240, 0,1% ТРА/Н2О:0,1% ТРА/СН^К). Два региоизомера разделяли. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и сушили в вакууме с получением (1,78 г, 47%) бесцветного порошка. ЖХМС т/ζ (%)=343 (М+Н 35С1, 100), 345 (М+Н 37С1, 32,5).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 9,59 (ушир.с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 7,43 (дд, 1=6,8, 2,07 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=7,13, 2,09 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=2,72 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=9,36 Гц, 1Н), 6,21 (д, 1=1,84 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н).
Стадия 1.13б. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]мочевины.
- 76 011935
К перемешиваемому и охлажденному льдом раствору 1-(4-хлорфенил)-3-[4-гидрокси-3-(2-метил2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевины (0,1 г, 0,2923 ммоль), трифенилфосфина (0,291 г, 1,1078 ммоль) и 1-(2гидроксиэтил)пирролидина (0,127 г, 1,099 ммоль) в ТГФ (25 мл) медленно в течение 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,224 г, 1,104 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 4 ч при этой температуре. ТГФ выпаривали и полученный сироп растворяли в ЭМ8О и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ системы Уапап (скорость потока 60 мл/мин и λ=240 0,1% ТРА/Н2О:0,1% ТРА/СΗ3СN). Фракции, содержащие продукт, упаривали. Ярко-розовый остаток подвергали 2-ной очистке с использованием 81О2 флэшхроматографии (элюент: 1% метанола в ЭСМ 15% метанола в ЭСМ). Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением бесцветного твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 1.13е. Получение 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил)мочевины.
К раствору 1-(4-хлорфенил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]мочевины в холодном метаноле добавляли раствор Ν-хлорсукцинимида (0,044 г, 0,3215 ммоль) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин. Затем метанол выпаривали и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 15% метанола в ЭСМ в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, упаривали и сушили в вакууме с получением 1-[3-(4хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил)мочевины (соединение 17) (0,05 г, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС т/ζ (%)=474 (М+Н 35С1 35С1, 100), 476 (М+Н 35С1 37С1, 81,7), 478 (М+Н 37С1 37С1, 11,2).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 8,83 (ушир.с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1=2,65, 2,69 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=2,06, 2,11 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=2,09, 2,04 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 4,2-4,0 (ушир.м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,7-2,5 (ушир.м, 2Н), 2,4-2,3 (ушир.м, 4Н), 1,7-1,5 (ушир.м, 4Н).
Пример 1.14. Получение 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиридин-2илметокси)фенил]мочевины (соединение 28).
Стадия 1.14а. Получение 2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-нитрофеноксиметил]пиридина.
Способ Р.
Смесь 2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-нитрофенола (100 мг, 0,46 ммоль), гидробромидной соли 2бромметилпиридина (140 мг, 0,55 ммоль) и карбоната калия (158 мг, 1,15 ммоль) в ЭМ8О (4 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (158 мг, 81%). Точная масса, рассчитанная для 310,1, найдено 311,2 (МН+).
Стадия 1.14Ь. Получение 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиридин-2-илметокси)фениламина.
Способ О.
К раствору 2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-нитрофеноксиметил]пиридина (158 мг, 0,37 ммоль) в ТГФ (3 мл) и насыщенного раствора хлорида аммония (1 мл) добавляли цинковую пыль (192 мг, 2,96
- 77 011935 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 мин и затем фильтровали через целит. Раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (150 мг, 100%). Точная масса, рассчитанная для С16Н1&Ы4О 280,1, найдено 281,4 (МН+).
Стадия 1.14с. Получение 1-(2,4-дифторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиридин-2илметокси)фенил]мочевины (соединение 28).
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как описано в способе Р, с получением не совсем белого твердого вещества.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ 3,68 (с, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 6,31 (д, 6=2,02 Гц, 1Н), 7,04-7,06 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,37-7,47 (м, 4Н), 7,87 (дт, 1=2,02, 8,08 Гц, 1Н), 8,00-8,07 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,59-8,60 (м, 1Н), 8,98-8,99 (м, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С23Н19Р2М5О2 435,2, найдено 436,4 (МН+).
Пример 1.15. Получение 2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2пирролидин-1-илэтокси)фенил]ацетамида (соединение 95).
Способ К.
Смесь 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина (100 мг, 0,35 ммоль), 4-хлорминдальной кислоты (98 мг, 0,525 ммоль), НАТИ (200 мг, 0,525 ммоль) и триэтиламина (0,5 мл) в ДМФА (6 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде полутвердого вещества (24 мг, 15%).
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ 1,60-1,73 (м, 2Н), 1,84-1,91 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 2Н), 3,22-3,30 (м, 4Н), 3,65 (с, 3Н), 4,25 (т, 1=5,05 Гц, 2Н), 6,26 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,39-7,46 (м, 2Н), 7,51-7,53 (м, 3Н), 7,67 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=2,78, 8,84 Гц, 1Н), 9,50 (с ушир., 1Н), 10,0 (с, 1Н). Точная масса, рассчитанная для С24Н27СШ4О3 454,2, найдено 455,4 (МН+).
Пример 1.16. Получение 3-метилбут-2-еновой кислоты [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2пирролидин-1-илэтокси)фенил]амида (соединение 106).
3-Метил-Ы-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]бутирамид (20 мг, 0,054 ммоль) обрабатывали при помощи МВ8 (10 мг, 0,054 ммоль) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (6 мг, 25%). Точная масса, рассчитанная для С21Н27В^4О2 446,1, найдено 447,2 (МН+).
Пример 1.17. Получение 4-бром-5-[2-(2-бромэтокси)-5-нитрофенил]-1-метил-1Н-пиразола.
Способ Т.
Смесь 5-[2-(2-бромэтокси)-5-нитрофенил]-1-метил-1Н-пиразола (200 мг, 0,61 ммоль) и N бромсукцинимида (0,61 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл ДМФА перемешивали при 100°С в течение 10 мин в устройстве с микроволновым нагревом. Смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (200 мг, 81%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 3,53-3,64 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 4,38-4,49 (м, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 7,57 (с,
- 78 011935
1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н). Точная масса, рассчитанная для С12НцВг2К303 402,9, найдено 406,1 (МН+). Пример 1.18. Получение пентановой кислоты {3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4гидроксипиперидин-1-ил)этокси]фенил}амида (соединение 179).
Способ и.
ΌΗ
Вг'
Смесь 1-{2-[4-амино-2-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пиперидин-4-ола (50 мг, 0,126 ммоль), валерианового ангидрида (28 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл) в ДМФА (1 мл) нагревали при помощи микроволнового нагрева при 80°С в течение 10 мин. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (27 мг, 45%).
Ή ЯМР (ПМ80-а6, 400 МГц) δ 0,90 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,33 (кварт., 1=7,58 Гц, 2Н), 1,47-1,51 (м, 1Н), 1,57 (квинт., 1=7,58 Гц, 2Н), 1,68-1,90 (м, 2Н), 2,30 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,75-3,30 (м, 6Н), 3,40-3,43 (м, 2Н), 3,70-3,71 (м, 3Н), 3,85-3,90 (м, 1Н), 4,22-4,50 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=2,53, 9,09 Гц, 1Н), 9,37 (с, ушир., 1Н), 9,98 (с, 1Н). Точная масса, рассчитанная для С22Н31ВгК403 478,2, найдено 479,3 (МН+).
Пример 1.19. Получение [4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил) фенил]амида пентановой кислоты (соединение 203).
Стадия 1.19а. Получение 4-(2-хлорэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина.
Способ V.
Вг
С1
Смесь N-[4-(2-бромэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]ацетамида (450 мг, 1,33 ммоль), концентрированной НС1 (0,9 мл) в ТГФ (4 мл) нагревали при помощи микроволнового облучения при 150°С в течение 30 мин. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Точная масса, рассчитанная для С12Н14СШ20 251,1, найдено 252,0 (МН+). Этот продукт использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия 1.19Ь. Получение [4-(2-хлорэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]амида пентановой кислоты.
С1
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как описано в способе и, с получением белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 0,95 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,43 (кварт., 1=7,58 Гц, 2Н), 1,72 (квинт., 1=7,60
Гц, 2Н), 2,40 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1=5,31 Гц, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,25 (т, 2Н), 6,25 (д, 1Н), 6,98-7,00 (м,
1Н), 7,44 (с, ушир., 1Н), 7,59-7,60 (м, 1Н), 7,64-7,66 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=2,53 Гц, 1Н). Точная масса, рассчитанная для С17Н22СШ303 335,1, найдено 336,3 (МН+).
Стадия 1.19с. Получение [4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]амида пентановой кислоты (соединение 203).
Способ ^.
Смесь [4-(2-хлорэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]амида пентановой кислоты (50 мг, 0,15 ммоль), 4-гидроксипиперидина (18 мг, 0,18 ммоль), карбоната калия (31 мг, 0,225 ммоль) и каталитического количества иодида тетрабутиламмония в ДМФА (1 мл) нагревали при помощи микроволнового нагрева при 100°С в течение 2,5 ч. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде липкого твердого вещества (51 мг, 85%).
- 79 011935
Ή ЯМР (ОМ8О-й6, 400 МГц) δ 0,89 (т, 1=7,33 Гц, 3Η), 1,30 (кварт., 1=7,58 Гц, 2Н), 1,40-1,48 (м, 1Н), 1,54 (квинт., 1=7,58 Гц, 2Η), 1,66-1,82 (м, 2Н), 2,28 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 2,82-2,89 (м, 1Н), 3,05-3,09 (м, 2Н), 3,19-3,22 (м, 1Н), 3,39-3,45 (м, 2Н), 3,64 (д, 1=2,53 Гц, 3Η), 3,85 (с, 1Н), 4,11-4,18 (м, 4Н), 6,25 (дд, 1=2,02, 5,05 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=2,02, 5,31 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=2,53, 9,09 Гц, 1Н), 9,23 (с, ушир., 1Н), 9,91 (с, 1Н). Точная масса, рассчитанная для ν2Η32Η03 400,2, найдено 401,3 (МН+).
Пример 1.20. Общая процедура хлорирования. Получение промежуточного соединения 5-[2-(2бромэтокси)-5-нитрофенил]-4-хлор-1-метил-1Н-пиразола.
Способ X.
Смесь 5-[2-(2-бромэтокси)-5-нитрофенил]-1-метил-1Н-пиразола (470 мг, 1,44 ммоль) и N хлорсукцинимида (1,44 ммоль, 1,0 зкв.) в 2 мл ДМФА перемешивали при 100°С в течение 20 мин в устройстве с микроволновым нагревом. Смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (462 мг, 89%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 3,61 (т, 2Н), 3,78 (с, 3Η), 4,44 (т, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для СЩп^ВгСШ^ 359,0, найдено 362,0 (МН+).
Пример 1.21. Получение 1-[4-(2-азетидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(2,2дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)мочевины (соединение 87).
Способ Υ.
К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (51,5 мг, 0,255 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) и пиридине (50 мкл) добавляли 5-амино-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол (32 мкл, 0,275 ммоль). Через 1 ч добавляли 4(2-азетидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламин (47,4 мг, 0,147 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Полученное вещество очищали при помощи ВЭЖХ. Продукт сушили в вакууме с получением соединения 87 в виде белого твердого вещества (40,7 мг, 50%). ЖХМС т/ζ (%)=472 (М+Н, 100),
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ: 8,96 (ушир.с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 7,65 (д, 1=2,10 Гц, 1Н), 7,477,41 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=2,71 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,74 Гц, 1Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 6,22 (д, 1=1,84 Гц, 1Н), 3,89 (т, 1=5,51 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Η), 2,98 (т, 1=6,92 Гц, 4Н), 2,60 (т, 1=5,47 Гц, 2Н), 1,86 (квинтет, 1=6,90 Гц, 2Н).
Пример 1.22. Получение 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-(4-гидроксифенил)мочевины (соединение 25).
Способ Ζ.
К раствору трифосгена (19,7 мг, 0,066 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фениламин (48,4 мг, 0,217 ммоль). Через 1 ч добавляли 3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламин (62,3 мг, 0,171 ммоль) в ТГФ (5 мл), а еще через 30 мин добавляли триэтиламин (100 мкл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Полученное вещество очищали при помощи ВЭЖХ. Выделенное масло (80 мг) растворяли в ТГФ (15 мл). К этому раствору добавляли ΤΒΑЕ (0,165 мл раствора 1,0М в ТГФ, 0,165 ммоль). Реакционную смесь концентрировали с получением масла, которое очищали при помощи колоночной хроматографии на 81О2 (элюент: 20% метанола/80% дихлорметана) с получением соединения 25 в виде белого твердого вещества (57,2 мг, 67%). ЖХМС т/ζ (%)=500 (М+Н 79Вг, 100), 502 (М+Н 81Вг, 89).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ: 9,03 (с, 1Η), 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,35 (ушир.с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,97, 2,71 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,70 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=3,86 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=8,85 Гц, 1Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 4,04-3,95 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Η), 2,77-2,66 (м, 1Н), 2,66-2,57 (м, 1Н), 2,41
- 80 011935
2,з0 (м, 4Н), 1,65-1,55 (м, 4Н).
Пример 1.2з. Получение 2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-4-хлорфениламина.
Способ АА.
2-Амино-5-хлорфенол (0,949 г, 6,61 ммоль), трет-бутилхлордифенилсилан (2,50 мл, 9,61 ммоль) и имидазол (1,зз5 г, 19,6 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл). Через несколько дней реакционную смесь концентрировали с получением масла, которое очищали при помощи колоночной хроматографии на 81О2 (элюент: 45% дихлорметана/55% гексана). Продукт сушили в вакууме с получением 2-(третбутилдифенилсиланилокси)-4-хлорфениламина в виде желтого масла (784,2 мг, з1%).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМЗО-дб) δ: 7,72-7,64 (м, 4Н), 7,55-7,4з (м, 6Н), 6,71 (д, 1=8,45 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 1=8,46, 2,27 Гц, 1Н), 6,10 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 1,05 (с, 9Н).
Пример 1.24. Получение промежуточного соединения 5-(2-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1Нпиразола.
Способ АВ.
Раствор Ν-метилпиразола (5,12 г, 62,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -78°С и добавляли 2,5М н-бутиллития в гексане (27,5 мл, 68,8 ммоль). После перемешивания в течение з0 мин при указанной температуре добавляли 0,5М хлорида цинка в ТГФ (107 мл, 5з,5 ммоль) и 1М хлорида цинка в диэтиловом эфире (15,з мл, 15,2 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и добавляли 2-иод4-нитроанизол (17,4 г, 62,4 ммоль) с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия (з,6 г, з,1 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 20 ч раствор черного цвета концентрировали при помощи роторного испарителя и экстрагировали этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и частично концентрировали, пока не началось осаждение твердого вещества. Добавляли гексан, осадок отфильтровывали и промывали холодной смесью з:1 гексан/этилацетат с получением 5-(2-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1Нпиразола (8,6 г, з6,9 ммоль, 59%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ЖХМС т/ζ (%)=2з4 (М+Н, 100).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ: 8,з4 (дд, 1=2,8, 9,2 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,з1 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), з,96 (с, зН), з,74 (с, зН).
Пример 1.25. Получение промежуточного соединения 4-метокси-з-(2-метил-2Н-пиразол-зил)фениламина.
Способ АС.
К раствору 5-(2-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1Н-пиразола (7,95 г, з4,1 ммоль) в уксусной кислоте (250 мл) добавляли цинковую пыль (11,7 г, 179 ммоль) по порциям при охлаждении на ледяной бане в течение 10 мин. После перемешивания в течение з0 мин при комнатной температуре твердые вещества отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на 81О2 (элюент: метиленхлорид/метанол 20:1) с получением 4-метокси-з-(2метил-2Н-пиразол-з-ил)фениламина (4,з4 г, 21,4 ммоль, 62%) в виде масла. ЖХМС т/ζ (%)=204 (М+Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ: 7,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,8з (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 1=2,8, 8,7 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,22 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), з,74 (с, зН), з,7з (с, зН), з,24-з,55 (уширенный с, 2Н).
Пример 1.26. Получение промежуточного соединения 1-[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4гидроксифенил]-з-(4-хлорфенил)мочевины.
Способ АО.
К смеси 1-[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-метоксифенил]-з-(4-хлорфенил)мочевины (6,з5 г, 17,8
- 81 011935 ммоль) и дихлорэтана (500 мл) добавляли трибромборан (10 мл, 106 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение уикэнда смесь охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли смесь охлажденного льдом гидроксида аммония и воды (~100 мл). Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали метиленхлоридом и водой. Твердое вещество в водной фазе отфильтровывали и промывали водой с получением 1-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-гидроксифенил]-3(4-хлорфенил)мочевины в виде белого твердого вещества (4,92 г, 90% риге, 12,7 ммоль, 71%). Объединенные органические фазы сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением дополнительного количества 1-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-гидроксифенил]-3-(4-хлорфенил)мочевины в виде белого твердого вещества (1,71 г, 4,99 ммоль, 28%). Общий выход: 99%. ЖХМС т/ζ (%)=343,1 (М+Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 9,60 (ушир.с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,48-7,42 (м, 3Н), 7,32-7,27 (м, 4Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,21 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н).
Пример 1.27. Получение 1-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(морфолин-2-илметокси)фенил]-3фенилмочевины (соединение 174).
Способ АЕ.
К раствору бензилового эфира 2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)феноксиметил]морфолин-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0,052 ммоль) в метаноле (5 мл), добавляли Рб на углероде (10%, 50% Н2О, 50 мг, 0,024 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердые вещества отфильтровывали через целит и смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением соединения 174 в виде белого твердого вещества (ТЕА соль, 9,8 мг, 0,0176 ммоль, 36%). ЖХМС т/ζ (%)=408,5 (М+Н).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ: 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,32-7,30 (м, 3Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,01-3,98 (м, 3Н), 3,88-3,85 (м, 1Н), 3,72-3,69 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,98-2,92 (м, 1Н), 2,79-2,73 (м, 1Н).
Пример 1.28. Аминирование при помощи бороновой кислоты иацетата меди(11), получение [3-(4хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-(4-хлорфенил)амина (соединение
305).
Способ АЕ.
Смесь 3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина (0,050 г, 0,15 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (0,035 г, 0,23 ммоль), ацетата меди(11) (0,0273 г, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,042 мл, 0,3 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции собирали и лиофилизировали с получением ТЕА-соли соединения 305 в виде твердого вещества серого цвета с выходом 21,3%. ЖХМС: точная масса, рассчитанная для С^Н^С^/О 446,13, найдено 111^=447,1 (М+Н).
Пример 1.29. Восстановительное аминирование, получение 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)4-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил)мочевины (соединение 335).
Способ АС.
Смесь 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил) мочевины (0,030 г, 0,06 ммоль) и формальдегида (37% водный раствор, 0,015 мл, 0,18 ммоль) в 1,2дихлорэтане (2 мл) обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (0,025 г, 0,12 ммоль). Смесь пере
- 82 011935 мешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ.
Соответствующие фракции собирали и лиофилизировали с получением ТРА-соли соединения 335 в виде белого твердого вещества с выходом 54,7%. ЖХМС: точная масса, рассчитанная для С24Н27ВгСШ5О2 531,10, найдено т//=532,2 (М+Н).
Пример 1.30. Получение №{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4-метансульфониламинопиперидин-1-ил)этокси]фенил}-3-трифторметилбензамида (соединение 757).
№[4-[2-(4-Аминопиперидин-1-ил)этокси]-3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -трифторметилбензамид (0,038 г, 0,073 ммоль) растворяли в ОМА (2,0 мл) во флаконе со стержневой мешалкой. Добавляли метансульфонилхлорид (0,0085 г, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, добавляли к NаНСО3 (5 мл) и раствор экстрагировали при помощи Е!ОАс (2x20 мл). Органические экстракты сушили (№28О4), фильтровали, концентрировали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 0,026 ммоль, 35%, ТРА соль) в виде белого твердого вещества. ЖХМС т/ζ (%)=600 (М+Н 35С1, 100), 602 (М+Н 37С1, 36).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 10,54 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 7,72 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,50-2,90 (м, 7Н), 2,95 (с, 3Н), 2,00-1,50 (м, 4Н).
Пример 1.31. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-[4-[2-((Я)-1-метилпиперидин-2-ил)этокси]-3-(2-метил2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевины (соединение 353).
трет-Бутиловый эфир 2-{2-[4-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил} пиперидин-1-карбоновой кислоты (240 мг, 0,434 ммоль) добавляли к раствору 1М Ь1А1Н4 в ТГФ (3,472 мл, 3,472 ммоль) и ТГФ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 75°С в течение 8 ч. Неочищенную реакционную смесь гасили водой при 0°С при перемешивании и к неочищенной смеси добавляли №28О4 и затем перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 мин. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и надосадочную жидкость концентрировали и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества в форме ТРА соли. Точная масса, рассчитанная для С25С1Н30^О2 467,2, найдено 468,5 (МН+).
Пример 1.32. Получение №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(4-метоксипиперидин-1ил)этокси]фенил}-3-фторбензамида (соединение 637).
К раствору 3-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси)бензоламина (0,024 г, 0,060 ммоль) в СН2С12 (0,9 мл) добавляли 3-фторбензоилхлорид (0,0086 мл, 0,0714 ммоль) и триэтиламин (0,011 мл, 0,077 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Лиофилизация давала ТРА соль в виде коричневого масла (0,027 г, 56%). ЖХМС т/ζ (%)=531 (М+Н 79Вг, 94), 533 (М+Н 81Вг, 100).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-бб) δ: 10,42 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=2,1, 8,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,797,75 (м, 1Н), 7,74-7,72 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 7,45 (дт, 1=2,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=3,7, 9,1 Гц, 1Н), 4,47-4,38 (м, 1Н), 4,35-4,28 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 3,53-1,37 (м, 11Н).
Пример 1.33. Получение №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]- 83 011935
3-фтор-4-метилбензамида (соединение 559).
К раствору 3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина (0,040 г, 0,12 ммоль) в СН2С12 (1,8 мл) добавляли 3-фтор-4-метилбензоилхлорид (0,025 мл, 0,14 ммоль) и триэтиламин (0,022 мл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Лиофилизация давала ТЕА соль в виде коричневого масла (0,0096 г, 14%). ЖХМС т/ζ (%) =473 (М+Н 35С1, 100), 475 (М+Н 37С1, 27).
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18С)-с1.) δ: 10,31 (с, 1Н), 7,96 (дд, 1=2,6, 11,6 Гц, 1Н), 7,76-7,72 (м, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 4,00-2,90 (м, 10Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 1.34. Получение 1-(3-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-3(3-хлорфенил)мочевины (соединение 231).
Раствор 3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина (0,040 г, 0,12 ммоль) в СН2С12 (1 мл) обрабатывали 3-хлорфенилизоцианатом (0,015 мл, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Лиофилизация давала ТЕА соль в виде коричневого твердого вещества (0,016 г, 27%). ЖХМС т/ζ (%)=490 (М+Н 35С135С1, 100), 492 (М+Н 35С137С1, 76), 494 (М+Н 37С137С1, 15).
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\180-с1.) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,74 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,57 (дд, 1=2,7, 6,3 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,04 (дт, 1=1,9, 7,4 Гц, 1Н), 4,22-4,15 (м, 1Н), 4,11-4,05 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,56-3,51 (м, 4Н), 2,66-2,48 (м, 2Н), 2,42-2,30 (м, 4Н).
Пример 1.35. Получение 1-(4-хлорбензил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(3-морфолин-4илпропокси)фенил]мочевины (соединение 666).
Раствор 3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(3-морфолинопропокси)бензоламина (0,025 г, 0,07 9 ммоль) в СН2С12 (0,6 мл) обрабатывали 4-хлорбензилизоцианатом (0,012 мл, 0,083 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Лиофилизация давала ТЕА соль в виде белого твердого вещества (0,037 г, 78%). ЖХМС т/ζ (%)=484 (М+Н 35С1, 100), 486 (М+Н 37С1, 38).
'Н ЯМР (400 МГц, 1)\180-с16) δ: 9,60 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=2,6, 8,9 Гц, 1Н), 7,40-7,29 (м, 4Н), 7,07 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,75-6,70 (м, 1Н), 6,25 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,26 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,02-3,90 (м, 4Н), 3,65 (с, 3Н), 3,58 (т, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,34 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 3,09-2,92 (м, 4Н), 2,061,97 (м, 2Н).
Пример 1.36. Получение 3-хлор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] бензамида (соединение 512).
К раствору 3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламина (0,029 г, 0,10 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) добавляли 3-хлорбензоилхлорид (0,015 мл, 0,12 ммоль) и триэтиламин (0,018 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Лиофилизация давала ТЕА соль в виде коричневого масла (0,037 г, 87%). ЖХМС т/ζ (%)=425 (М+Н 35С1, 100), 427 (М+Н 37С1, 42).
'|| ЯМР (400 МГц, 1)\18С)-с1.) δ: 10,40 (с, 1Н), 8,01-8,00 (м, 1Н), 7,94-7,87 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=2,6 Гц,
- 84 011935
1Н), 7,70-7,67 (м, 1Н), 7,60-7,55 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,32-4,28 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Η), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,35-3,25 (м, 2Н), 2,95-2,82 (м, 2Н), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,78-1,68 (м, 2Н).
Пример 1.37. Получение 3-фтор-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамида (соединение 487).
К раствору 3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламина (0,029 г, 0,10 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) добавляли 3-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид (0,018 мл, 0,12 ммоль) и триэтиламин (0,018 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Лиофилизация давала ТЕЛ соль в виде коричневого масла (0,042 г, 88%). ЖХМС т/ζ (%)=477 (Μ+Η, 100).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ: 10,55 (с, 1Н), 8,07-7,95 (м, 3Η), 7,88 (дд, 1=2,6, 9,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,33-4,29 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Η), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,35-3,25 (м, 2Н), 2,92-2,81 (м, 2Н), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,80-1,69 (м, 2Н).
Пример 1.38. Получение 1-{3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-гидроксиазетидин-1ил)этокси]фенил}-3-(4-хлорфенил)мочевины (соединение 298).
4-Хлорфенилизоцианат (19,0 мг, 0,124 ммоль) добавляли к раствору 1-{2-[4-амино-2-(4-хлор-2метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}азетидин-3-ола (40,0 мг, 0,124 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) и ДМФА (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Собранные фракции концентрировали и добавляли 12% раствор гидроксида натрия (водн.) (0,2 мл) с доведением рН до 9. Раствор экстрагировали в этилацетат и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением белого твердого вещества (28 мг, 47%). ЖХМС т/ζ (%)=476 (М+Н 35С1, 100), 478 (М+Н 37С1, 67).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ: 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=2,08 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,10 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,71 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,11 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,04 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 5,19 (д, 1=8,00 Гц, 1Н), 4,10-4,00 (м, 1Н), 3,99-3,85 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Η), 3,40-3,30 (м, 2Н), 2,70-2,55 (м, 4Н).
Пример 1.39. Получение 1-[4-[2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]-3-(3-трифторметаилбензил)мочевины (соединение 710).
4-[2-(7-Азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламин (50,0 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору 4-нитрофенилхлорформиата (26,0 мг, 0,13 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному осадку добавляли 3-трифторметилбензиламин (0,022 мл, 0,15 ммоль) и ^№диизопропилэтиламин (0,030 мл, 0,17 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Собранные фракции концентрировали и добавляли 12% раствор гидроксида натрия (водн.) (0,2 мл) с доведением рН до 9. Раствор экстрагировали в этилацетат и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением белого твердого вещества (49 мг, 65%). ЖХМС т/ζ (%)=592 (М+Н 79Вг, 100), 594 (М+Н 81Вг, 67).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ: 8,67 (ушир.с, 1Н), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,65-7,59 (м, 4Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=2,69 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 6,77-6,74 (м, 1Н), 4,40 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 4,08-3,98 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Η), 3,12 (м, 2Н), 2,59-2,55 (м, 2Н), 1,56-1,54 (м, 4Н), 1,17-1,15 (м, 4Н).
Пример 1.40. Получение 1-[4-[2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]-3-(2,4-дифторбензил)мочевины (соединение 734).
- 85 011935
4-[2-(7-Азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этокси]-з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фениламин (50,0 мг, 0,1з ммоль) добавляли к раствору 4-нитрофенилхлорформиата (26,0 мг, 0,1з ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному осадку добавляли 2,4-дифторбензиламин (0,0з0 мл, 0,25 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,0з0 мл, 0,17 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали при помощи ОФВЭЖХ. Собранные фракции концентрировали и добавляли 12% раствор гидроксида натрия (водн.) (0,2 мл) с доведением рН до 9. Раствор экстрагировали в этилацетат и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением белого твердого вещества (62 мг, 87%). ЖХМС т/ζ (%)=560 (М+Н 79Вг, 100), 562 (М+Н 81Вг, 91).
!Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6) δ: 8,59 (ушир.с, 1Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 7,48-7,з8 (м, 2Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 6,60-5,59 (м, 1Н), 4,29 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 4,06-з,96 (м, 2Н), з,64 (с, зщ, з,11 (ушир.с, 2Н), 2,58-2,54 (м, 2Н), 1,54-1,52 (м, 4Н), 1,15-1,1з (м, 4Н).
Пример 1.41. Получение 4-фтор-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил] бензамида (соединение 281).
Стадия 1.41а. Общая процедура Мицунобу. Получение 4-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4нитрофенокси]этил}морфолина.
ЧуОН го
- у.
О* ζ ν~Ν
Смесь трифенилфосфина (7,5 г, 1,8 экв.) и диизопропилазодикарбоксилата (5,66 мл, 1,8 экв.) в 50 мл ТГФ перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли к смеси при 0°С 2-(2-метил-2Н-пиразолз-ил)-4-нитрофенол (з,5 г, 15,9 ммоль) и 2-морфолин-4-илэтанол (з,66 мл, 1,8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого смолистого твердого вещества (9,4з6 г, 89%). Точная масса, рассчитанная для СЩ^^ зз2,2, найдено ззз,з (МН+).
Стадия 1.41Б. Получение з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина.
К раствору 4-{2-[2-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-нитрофенокси]этил}морфолина (1,91з г, 2,88 ммоль) в насыщенном растворе хлорида аммония (6 мл), воде (6 мл) и ТГФ (12 мл) добавляли цинковую пыль (1,12з г, 6 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем отфильтровывали через целит. Раствор сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого смолистого твердого вещества (1,87 г, 99%). Точная масса, рассчитанная для з02,2, найдено з0з,4 (МН+).
Стадия 1.41с. Получение 2,4-дифтор-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси) фенил] бензамида (соединение 281).
Смесь з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина (200 мг, 0,66 ммоль), 2,4-дифторбензоилхлорида (140 мг, 1,2 экв.) и триэтиламина (0,2 мл, 2 экв.) в з мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (99 мг, з4%).
!Η ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 2,92-з,06 (м, 2Н), з,1з-з,17 (м, 2Н), з,50-з,58 (м, 4Н), з,68 (с, зЩ, з,82-з,85 (м, 2Н), 4,з6 (т, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,44 (дт, 1=10,1, 2,78 Гц, 1Н), 7,49 (с,
- 86 011935
1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,72-7,79 (м, 1Н), 7,81 (дд, 1=9,09, 2,78 Гц, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С^Н^Е^^ 442,2, найдено 443,5 (МН+).
Пример 1.42. Получение N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4трифторметилбензамида (соединение 282).
Раствор НАТи (98,0 мг, 0,260 ммоль), триэтиламина (55,7 мкл, 0,400 ммоль) и 4-трифторметилбензойной кислоты (49,0 мг, 0,260 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламин (60,0 мг, 0,200 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 10 мин в устройстве с микроволновым нагревом. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ТЕА соль, 27 мг, 28%).
Ή ЯМР (ПМ80-а6, 400 МГц) δ 2,96-3,10 (м, 2Н), 3,16-3,19 (м, 2Н), 3,52-3,60 (м, 4Н), 3,70 (с, 3Н), 3,84-3,87 (м, 2Н), 4,39 (т, 1=5,05 Гц, 2Н), 6,31 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 8,16 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 8,89 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С24Н25Е3К403 474,2, найдено 475,4 (МН+).
Пример 1.43. Получение N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3трифторметилбензамида (соединение 435).
Раствор НАТИ (113 мг, 0,30 ммоль), триэтиламина (55,7 мкл, 0,400 ммоль) и 3-трифторметилбензойной кислоты (57 мг, 0,30 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламин (57,0 мг, 0,200 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 10 мин в устройстве с микроволновым нагревом. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде масла цвета красного вина (ТЕА соль, 42 мг, выход 46%). Точная масса, рассчитанная для С24Н25Е3Ы402 458,2, найдено 459,4 (МН+).
Пример 1.44. Получение N-[4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]-4-фтор-3-метилбензамида (соединение 546).
Смесь 4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина (64 мг, 0,20 ммоль), 4-фтор-3-метилбензоилхлорида (52 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламина (56,5 мкл, 0,40 ммоль) в 1 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ТЕА соль, 29 мг, выход 32%). Точная масса, рассчитанная для С24Н25Е3N402 458,2, найдено 459,3 (МН+).
Пример 1.45. Получение 4-фтор-3-метил-Н-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((8)-1-метилпирролидин-2-илметокси)фенил]бензамида (соединение 547).
Смесь 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламина (64 мг, 0,23 ммоль), 4-фтор-3-метилбензоилхлорида (60 мг, 0,35 ммоль) и триэтиламина (63,4 мкл, 0,46 ммоль) в 1 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ТЕА соль, 92 мг, выход 95%). Точная масса, рассчитанная для ^^^ΕΝ^ 422,2, найдено 423,2 (МН+).
Пример 1.46. Получение N-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(2-метилпирролидин-1ил)этокси]фенил}-3,4-дифторбензамида (соединение 579).
- 87 011935
Смесь 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этокси] фениламина (95 мг, 0,25 ммоль), 3,4-дифторбензоилхлорида (40 мкл, 0,301 ммоль) и триэтиламина (70,2 мкл, 0,501 ммоль) в 1 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ТРА соль, 60 мг, выход 46%).
Ή ЯМР (ΌΜ80-66, 400 МГц) δ 1,22 (дд, 1=19,71, 6,57 Гц, 3Н), 1,45-1,53 (м, 1Н), 1,72-1,89 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 1Н), 2,79-2,98 (м, 1Н), 3,08-3,15 (м, 1Н), 3,31-3,44 (м, 2Н), 3,59-3,65 (м, 1Н), 3,68 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 4,21-4,46 (м, 2Н), 7,29 (дд, 1=9,85 Гц, 6,82 Гц, 1Н), 7,60-7,67 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,84-7,88 (м, 1Н), 7,94 (дт, 1=9,09, 2,78, 2,53 Гц, 1Н), 8,01-8,06 (м, 1Н), 9,22-9,48 (м, 1Н от ТРА), 10,4 (с, ИН).
Точная масса, рассчитанная для С24Н25 79ВгР2Н402, 518,1, найдено 519,3, 521,5 (МН+).
Пример 1.47. Получение N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-((К)-1-метилпирролидин-3илокси)фенил]-3,4-дифторбензамида (соединение 585).
Смесь 3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-((К)-1 -метилпирролидин-3-илокси)фениламина (88 мг, 0,25 ммоль), 3,4-дифторбензоилхлорида (40 мкл, 0,30 ммоль) и триэтиламина (70 мкл, 0,5 ммоль) в 1 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ТРА соль, 24 мг, выход 19%).
Ή ЯМР ®Ί);0Ιλ 400 МГц) δ 2,17-2,31 (м, 1Н), 2,71-2,84 (м, 2Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,14-3,25 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 3,72-3,79 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,89-3,97 (м, 1Н), 5,17-5,24 (м, 1Н), 7,17-7,30 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,63-7,69 (м, 1Н), 7,78-89 (м, 1Н), 7,88-7,93 (м, 2Н).
Точная масса, рассчитанная для СиВгН^Р^/0 490,1, найдено 491,5, 493,5 (МН+).
Пример 1.48. Получение N-[4-[2-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]-4-трифторметилбензамида (соединение 586).
Раствор НАТи (183 мг, 0,482 ммоль), триэтиламина (100 мкл, 0,741 ммоль) и 4трифторметилбензойной кислоты (92 мг, 0,482 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре.
Через 15 мин добавляли (8)-1-{2-[4-амино-2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]этил}пирролидин3-ол (112 мг, 0,370 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 10 мин в устройстве с микроволновым нагревом. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ТРА соль, 58 мг, выход 33%).
Ή ЯМР (0М80-б6, 400 МГц) δ 1,67-1,74 (м, 1Н), 1,78-1,90 (м, 1Н), 2,09-2,18 (м, 1Н), 2,88-2,97 (м, 1Н), 3,31-3,37 (м, 1Н), 3,47-3,61 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 4,31-4,36 (м, 4Н), 6,31 (с, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 8,16 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 9,93-10,11 (м, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С^^Р^Ы^ 474,2, найдено 475,3 (МН+).
Пример 1.49. Получение 3-фтор-N-[4-[2-(4-формилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол3-ил)фенил]бензамида (соединение 752).
- 88 011935
Смесь N-[4-(2-бромэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-фторбензамида (83 мг, 0,198 ммоль) и пиперазин-1-карбальдегида (27 мг, 0,238 ммоль) и К2СО3 (110 мг, 0,794 ммоль) в 2 мл ДМФА перемешивали при 120°С в течение 20 мин в устройстве с микроволновым нагревом. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества в форме ТРА соли. Точная масса, рассчитанная для С24РН26N5О3 451,2, найдено 452,2 (МН+).
1Н ЯМР (СП3СН 400 МГц) δ 3,15-3,32 (м, 4Н), 3,66-3,71 (м, 4Н), 3,71-3,76 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,60 (т, 1=4,80 Гц, 2Н), 6,30 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,59, 2,78 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,54-7,61 (м, 1Н), 7,73-7,77 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 9,68 (с, N4).
Пример 1.50. Получение N-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]-3-метоксибензамида (соединение 755).
Стадия 1.50а. Получение 4-(2-бромэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина.
К раствору N-[4-(2-бромэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]ацетамида (3 г, 8,9 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли серную кислоту (2,2 мл, 42 ммоль, 4,78 экв.) при 0°С при перемешивании. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 1 ч 20 мин. Неочищенную смесь гасили водой, нейтрализовали при помощи насыщенного раствора гидроксида натрия до доведения рН до 8, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,6 г, 99%). Точная масса, рассчитанная для С12Н14Вг№,О 295,0, найдено 296,1 (М+Н 79Вг, 100), 298,2 (М+Н 81Вг, 98).
Стадия 1.50Ь. Получение N-[4-(2-бромэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-метоксибензамида.
Смесь 4-(2-бромэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина (1,012 г, 3,417 ммоль), 3-метоксибензоилхлорида (700 мг, 1,2 экв.) и триэтиламина (1,0 мл, 2 экв.) в 5 мл ТГФ перемешизали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (957 мг, 52%). Точная масса, рассчитанная для ^оЩоВ^^ 429,1, найдено 430,3 (М+Н 79Вг, 100), 432,5 (М+Н 81Вг, 98).
Стадия 1.50с. Получение N-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]-3 -метоксибензамида.
Смесь N-[4-(2-бромэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-метоксибензамида (90 мг, 0,21 ммоль) и 1-пиперазин-1-илэтанона (32 мг, 1,2 экв.) и К2СО3 (116 мг, 4,0 экв. ) в 2 мл ДМФА перемешивали при 120°С в течение 20 мин в устройстве с микроволновым нагревом. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества в форме ТРА соли (97 мг, 97%).
1Н ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 2,07 (с, 3Н), 3,30 (с, ушир., 4Н), 3,71 (т, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,79 (с, ушир., 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,60 (т, 1=4,80 Гц, 2Н), 4,99 (с, ушир., 2Н), 6,32 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1= 8,84, 2,53 Гц, 1Н), 9,56 (с, N4).
Точная масса, рассчитанная для С26Н31N5О4 477,2, найдено 478,3 (МН+).
- 89 011935
Пример 1.51. Получение N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2фенилацетамида (соединение 762).
Раствор НАТО (57,0 мг, 0,150 ммоль), триэтиламина (41,8 мкл, 0,300 ммоль) и фенилуксусной кислоты (20,4 мг, 0,150 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилин (30,2 мг, 0,100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и лиофилизировали с получением ТРА-соли в виде желтого масла (49 мг, 92%). ЖХМС т/ζ (%)=421,3 (М+Н 100).
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 2,96-3,26 (м, 4Н), 3,51-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,97 (м, 4Н), 3,67 (с, 2Н),
3,70 (с, 3Н), 4,36-4,41 (м, 2Н), 6,32 (д, 4=1,89 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,83 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 4Н), 7,53 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,52 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=8,83, 2,52 Гц, 1Н).
Пример 1.52. Получение 2-(3-фторфенил)-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4илэтокси)фенил]ацетамида (соединение 766).
Раствор НАТИ (57,0 мг, 0,150 ммоль), триэтиламина (41,8 мкл, 0,300 ммоль) и 3фторфенилуксусной кислоты (23,1 мг, 0,150 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилин (30,2 мг, 0,100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и лиофилизировали с получением ТРА-соли в виде желтого масла (39 мг, 71%). ЖХМС т/ζ (%)=439,5 (М+Н 100).
1Н ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 2,92-3,28 (м, 2Н), 3,50-3,57 (м, 2Н), 3,59-3,95 (м, 2Н), 3,69 (с, 2Н),
3,71 (с, 3Н), 4,37-4,43 (м, 2Н), 6,32 (д, 1=2,21 Гц, 1Н), 6,96-7,02 (м, 1Н), 7,07-7,13 (м, 1Н), 7,13-7,18 (м, 2Н), 7,29-7,36 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,84 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8, 99, 2, 68 Гц, 1Н).
Пример 1.53. Получение 2-(3-хлорфенил)-И-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4илэтокси)фенил]ацетамида (соединение 767).
Раствор НАТИ (57,0 мг, 0,150 ммоль), триэтиламина (41,8 мкл, 0,300 ммоль) и 3-хлорфенилуксусной кислоты (25,6 мг, 0,150 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилин (30,2 мг, 0,100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт счищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и лиофилизировали с получением ТРА-соли в виде желтого масла (33 мг, 58%). ЖХМС т/ζ (%)=455,3 (М+Н 100).
1Н ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 2,95-3,28 (м, 2Н), 3,50-3,56 (м, 2Н), 3,57-4,05 (м, 2Н), 3,68 (с, 2Н),
3,71 (с, 3Н), 4,37-4,42 (м, 2Н), 6,32 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,83 Гц, 1Н), 7,24-7,33 (м, 3Н), 7,37-7,39 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,84 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,99, 2,68 Гц, 2Н).
Пример 1.54. Получение N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(3трифторметилфенил)ацетамида (соединение 768).
Раствор НАТИ (57,0 мг, 0,150 ммоль), триэтиламина (41,8 мкл, 0,300 ммоль) и 3-трифторметил- 90 011935 фенилуксусной кислоты (з0,6 мг, 0,150 ммоль) в ДМФА (0,з мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилин (з0,2 мг, 0,100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и лиофилизировали с получением ТЕА-соли в виде желтого масла (з6 мг, 60%). ЖХМС т/ζ (%)=489,з (М+Н 100).
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-а4) δ 2,96-з,27 (м, 2Н), з,51-з,56 (м, 2Н), з,58-з,98 (м, 2Н), з,71(с, 2Н), з,78 (с, зН), 4,з7-4,4з (м, 2Н), 6,з2 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=9,14 Гц, 1Н), 7,49-7,59 (м, 4Н), 7,61 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 2Н).
Пример 1.55. Получение 2-(з-метоксифенил)-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4илэтокси) фенил] ацетамида (соединение 769).
Раствор НАТи (57,0 мг, 0,150 ммоль), триэтиламина (41,8 мкл, 0,з00 ммоль) и з-метоксифенилуксусной кислоты (24,9 мг, 0,150 ммоль) в ДМФА (0,з мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилин (з0,2 мг, 0,100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и лиофилизировали с получением ТЕА-соли в виде желтого масла (57 мг, 80%). ЖХМС т/ζ (%)=451,2 (М+Н 100).
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-а4) δ 2,91-з,27 (м, 4Н), з,50-з,55 (м, 2Н), з,57-з,99 (м, 4Н), з,64 (с, 2Н), з,70 (с, зН), з,77 (с, зН), 4,з5-4,42 (м, 2Н), 6,з1 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 6,79-6,85 (м, 1Н), 6,89-6,95 (м, 2Н), 7,14 (д, 1=8,8з Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,84 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,98, 2,68 Гц, 1Н).
Пример 1.56. Получение №[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-мтолилацетамида (соединение 770).
Раствор НАТИ (57,0 мг, 0,150 ммоль), триэтиламина (41,8 мкл, 0,з00 ммоль) и м-толилуксусной кислоты (22,5 мг, 0,150 ммоль) в ДМФА (0,з мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилин (з0,2 мг, 0,100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и лиофилизировали с получением ТЕА-соли в виде желтого масла (49 мг, 89%). ЖХМС т/ζ (%)=4з5,з (М+Н 100).
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-а4) δ 2,з1 (с, зН), 2,89-з,27 (м, 2Н), з,47-з,54 (м, 2Н), з,58-4,00 (м, 2Н), з,6з (с, 2Н), з,70 (с, зН), 4,з6-4,41 (м, 2Н), 6,з1 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 4Н), 7,52 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,52 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=8,8з, 2,52 Гц, 1Н).
Пример 1.57. Получение №[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-птолилацетамида (соединение 771).
Раствор НАТИ (57,0 мг, 0,150 ммоль), триэтиламина (41,8 мкл, 0,з00 ммоль) и п-толилуксусной кислоты (22,5 мг, 0,150 ммоль) в ДМФА (0,з мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилин (з0,2 мг, 0,100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и лиофилизировали с получением ТЕА-соли в виде желтого масла (50 мг, 91%). ЖХМС т/ζ (%)=4з5,з (М+Н 100).
- 91 011935
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 2,31 (с, 3Н), 3,01-3,23 (м, 2Н), 3,49-4,00 (м, 2Н), 3,51-3,57 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 4,35-4,42 (м, 2Н), 6,31 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 3Н), 7,22 (д, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=2,84 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,98, 2,68 Гц, 1Н).
Пример 1.58. Получение 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин4-илэтокси)фенил]ацетамида (соединение 772).
0,300 ммоль) и 3,4-метиленРаствор НАТи (57,0 мг, 0,150 ммоль), триэтиламина (41,8 мкл, диоксифенилуксусной кислоты (27,0 мг, 0,150 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилин (30,2 мг, 0,100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и лиофилизировали с получением ТРА-соли в виде желтого масла (48 мг, 83%). ЖХМС т/ζ (%)=465,4 (М+Н 100).
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 2,94-3,24 (м, 2Н), 3,48-4,05 (м, 2Н), 3,51-3,56 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н),
3,71 (с, 3Н), 4,35-4,43 (м, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,32 (д, 1=1,89 Гц, 1Н), 6,74-6,83 (м, 2Н), 6,83-6,87 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,83 Гц, 1Н), 7,52-7,54 (м, 3Н), 7,69 (дд, 1=8,98, 2,68 Гц, 1Н).
Пример 1.59. Получение №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(4трифторметилфенил)ацетамида (соединение 794).
Циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в Е!ОАс, 106 мкл, 0,20 ммоль) добавляли к 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилину (30,2 мг, 0,10 ммоль), 4-трифторметилфенилуксусной кислоте (18 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламину (123 мкл, 0,9 ммоль) в этилацетате (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Остаток растворяли в метаноле (0,5 мл), добавляли раствор ацетилхлорида (13 мкл, 0,2 ммоль) в метаноле и раствор упаривали досуха. Остаток снова растворяли в метаноле и упаривали. Остаток растворяли в воде и лиофилизировали с получением НС1-соли в виде белого твердого вещества (17 мг, 36%). ЖХМС т/ζ (%)=489,3 (М+Н 100).
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 3,05-3,14 (м, 2Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), 3,56-3,61 (м, 2Н), 3,65-3,74 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,81 (с, 2Н), 3,90-3,98 (м, 2Н), 4,42-4,49 (м, 2Н), 6,47 (д, 1=2,21 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,14 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=2,84 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,88 Гц, 2Н), 7,70-7,74 (м, 2Н).
Пример 1.60. Получение №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2тиофен-2-илацетамида (соединение 795).
Циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в Е!ОАс, 106 мкл, 0,20 ммоль) добавляли к 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)анилину (30,2 мг, 0,10 ммоль), 2тиенилуксусной кислоте (13 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламину (123 мкл, 0,9 ммоль) в этилацетате (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Остаток растворяли в метаноле (0,5 мл), добавляли раствор ацетилхлорида (13 мкл, 0,2 ммоль) в метаноле и раствор упаривали досуха. Остаток снова растворяли в метаноле и упаривали. Остаток растворяли в воде и лиофилизировали с получением НС1-соли в виде желтого твердого вещества (22 мг, 54%). ЖХМС т/ζ (%)=427,2 (М+Н 100).
Ή ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 3,06-3,15 (м, 2Н), 3,25-3,31 (м, 2Н), 3,56-3,61 (м, 2Н), 3,67-3,75 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 3,95 (дд, 1=12,61, 2,52 Гц, 2Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 6,52 (д, 1=2,21 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=3,47 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=3,47 Гц, 1Н), 7,01-7,04 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=9,14 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=5,04, 1,26
Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=2,52 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,99, 2,68 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=2,21 Гц, 1Н).
- 92 011935
Пример 1.61. Получение 1-[4-(2-азетидин-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(2,4дифторфенил)мочевины (соединение 86).
К раствору 4-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоламина (40,1 мг, 0,147 ммоль) в СЩС12 (2 мл) добавляли 2,4-дифторфенилизоцианат (18 мкл, 0,152 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную реакционую смесь очищали при помощи колоночной хроматографии на 81О2 (элюент: метанол/СΗ2С12=1;6) с получением указанного в заголовке соединения (50,4 мг, 80%). ЖХМС т/ζ (%)=428 (МН+, 100).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ: 8,96 (ушир.с, 1Н), 8,47 (ушир.с, 1Н), 8,09-7,98 (м, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=2,71 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=8,94 Гц, 1Н), 7,06-6,98 (м, 1Н), 6,23 (д, 1=1,85 Гц, 1Н), 3,89 (т, 1=5,49 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Η), 2,98 (т, 1=6,92 Гц, 4Н), 2,60 (т, 1=5,47 Гц, 2Н), 1,86 (квинтет, 1=6,99 Гц, 2Н).
Пример 1.62. Получение 1-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1ил)этокси]фенил}-3-(4-хлорфенил)мочевины (соединение 267).
К раствору 3-(4-бром-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси)бензоламина (39,2 мг, 0,103 ммоль) в СЩС12 (4 мл) добавляли 4-хлорфенилизоцианат (18,0 мг) и перемешивали в течение 2 ч. Полученное вещество очищали при помощи ВЭЖХ. Продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (50,7 мг, 92%). ЖХМС т/ζ (%)=534 (М+Η 79Вг, 74), 536 (М+Н 81Вг, 100).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ: 8,79 (ушир.с, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,95,
2,71 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,94 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=2,70 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,91 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 4,02-3,86 (м, 2Н), 3,83 (квинт., 1=5,80 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Η), 3,35-3,29 (м, 1Н), 3,27-3,18 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Η), 2,74-2,56 (м, 4Н).
Пример 1.63. Получение №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1ил)этокси]фенил}-3-метилбутирамида (соединение 326).
К раствору 3-(4-бром-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси)бензоламина (40,3 мг, 0,107 ммоль) и пиридина (35 мкл) в СЩС12 (2 мл) добавляли изовалерилхлорид (15 мкл, 0,122) и перемешивали в течение 2 ч. Полученное вещество очищали при помощи ВЭЖХ. Продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (36,0 мг, 73%). ЖХМС т/ζ (%)=465 (М+Н 79Вг, 75), 467 (М+Н 81Вг, 90).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ: 10,00 (ушир.с, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,99, 2,65 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=2,63 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=9,06 Гц, 1Η), 4,03-3,86 (м, 2Н), 3,82 (квинт., 1=5,76 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Η), 3,353,28 (м, 1Н), 3,24-3,17 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Η), 2,73-2,55 (м, 4Н), 2,16 (д, 1=6,96 Гц, 2Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 0,92 (д, 1=6,55 Гц, 6Н).
Пример 1.64. Получение бензооксазол-2-ил-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин1-илэтокси)фенил] амина (соединение 199).
К смеси 3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламина (0,034 г, 0,09 ммоль) и 2-хлорбензоксазола (0,016 г, 0,11 ммоль) в изопропаноле (1 мл) добавляли ΟΙΞΑ (0,031 мл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 дней, концентрировали, затем подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ.
Соответствующие фракции собирали и лиофилизировали с получением соединения 199 (ΊΈΑ соль)
- 93 011935 в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 18,4%. ЖХМС т/ζ (%)=496 (М+Н 79Вг, 90), 498 (М+Н 81Вг, 100).
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-й6) δ: 11,80 (ушир.с, 1Н), 8,04 (дд, 1=2,8, 9,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,27 (дт, 1=1,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,18 (дт, 1=1,2, 7,8 Гц, 1Н), 4,72-4,63 (м, 1Н), 4,60-4,5 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,81-3,42 (м, 4Н и вода), 2,95-2,82 (м, 2Н), 1,951,80 (м, 4Н), 1,55-1,309 (м, 2Н).
Пример 1.65. Получение [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил] амида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (соединение 333).
К смеси 3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина (0,100 г, 0,3 ммоль), 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (0,049 г, 0,3 ммоль) и НАТИ (0,114 г, 0,3 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли Э1ЕА (0,157 мл, 0,9 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции собирали и лиофилизировали с получением ТЕА-соли соединения 333 в виде коричневого твердого вещества с выходом 15,1%. ЖХМС т/ζ (%)=481,2 (М+Н, 100).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ: 10,41 (с, 1Н), 9,95 (ушир.с, 1Н), 7,90-7,87 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 4,48-4,27 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,81-2,87 (м, 10Н и вода).
Пример 1.66. Получение 3,4-дифтор-№[4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]бензамида (соединение 459).
Смесь 4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина (0,031 г, 0,1 ммоль), 3,4-дифторбензоилхлорида (0,015 мл, 0,12 ммоль) и триэтиламина (0,018 мл, 0,13 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции собирали и лиофилизировали с получением ТЕА-соли соединения 459 в виде белого твердого вещества с выходом 88,2%. ЖХМС т/ζ (%)=455,5 (М+Н, 100).
Пример 1.67. Получение №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси) фенил]-4-фтор-3-метилбензамида (соединение 745).
Смесь 3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламина (0,040 г, 0,12 ммоль), 4-фтор-3-метилбензоилхлорида (0,026 г, 0,12 ммоль) и триэтиламина (0,016 мл, 0,13 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции собирали и лиофилизировали с получением ТЕА-соли соединения 745 в виде белого твердого вещества с выходом 57,0%. ЖХМС т/ζ (%)=457,4 (М+Н, 100).
Пример 1.68. Получение 1-(2-фторфенил)-3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]мочевины (соединение 65).
Раствор 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фениламина (21,0 мг, 0,07 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) обрабатывали 2-фторфенилизоцианатом (0,074 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением мас
- 94 011935 лянистого остатка, который подвергали очистке флэш-хроматографией (81О2, СН2С12/МеОН градиентное элюирование) с получением соединения 65 в виде белого твердого вещества с выходом 45,1%. ЖХМС т/ζ (%)=438,4 (М+Н, 100).
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,32-8,28 (м, 1Н), 8,02 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 6=2,7, 8,9 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,18-7,06 (м, 3Н), 7,00-6,92 (м, 1Н), 6,22 (д, 6=1,8 Гц, 1Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,67-2,60 (м, 2Н), 2,42-2,31 (м, 4Н), 1,52-1,43 (м, 4Н), 1,401,32 (м, 2Н).
Пример 1.69. Получение №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-фторбензамида (соединение 455).
Смесь 3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина (0,036 г, 0,1 ммоль), 3-фторбензоилхлорида (14,6 мкл, 0,12 ммоль) и триэтиламина (18,1 мкл, 0,13 ммоль)) в метиленхлориде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали очистке при помощи препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции собирали и лиофилизировали с получением ТРА-соли соединения 455 в виде желтовато-коричневого твердого вещества с выходом 85,4%. ЖХМС т/ζ (%)=487 (М+Н 79Вг, 97), 489 (М+Н 81Вг, 100).
'|| ЯМР (400 МГц, ПМЗО-бб) δ: 10,42 (с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 7,96 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,83-7,73 (м, 3Н), 7,66 (с, 1Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 7,46 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,45-4,21 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,51-3,42 (м, 2Н и вода), 3,43-3,20 (м, 2Н), 2,93-2,60 (м, 2Н), 1,97-1,68 (м, 4Н).
Пример 1.70. Получение циклопентанкарбоновой кислот [3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2морфолин-4-илэтокси)фенил]амида (соединение 310).
Смесь 3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина (76 мг, 0,2 ммоль), циклопентилкарбоновой кислоты (27 мг, 0,24 ммоль), НАТИ (99 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламина (0,3 мл) в ДМФА (2 мл) нагревали в устройстве с микроволновым нагревом при 100°С в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 21%) в виде коричневого твердого вещества в форме ТРА соли.
'|| ЯМР (СО3СН 400 МГц) δ 1,66-1,95 (м, 8Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 2,85-3,02 (м, 2Н), 3,13-3,27 (м, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 3,82-3,90 (м, 2Н), 4,34-4,48 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,55 (д, 6=2,53 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=2,78, 9,35 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С22Н29 79ВгЫ4О3 476,1, найдено 477,3 (М+Н 79Вг, 100), 479,3 (М+Н 81Вг, 98).
Пример 1.71. Получение №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-4трифторметилбензамида (соединение 343).
Смесь 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина (57 мг, 0,2 ммоль), 4трифторметилбензойной кислоты (42 мг, 0,22 ммоль), НАТИ (91 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (0,3 мл) в ДМФА (2 мл) нагревали в устройстве с микроволновым нагревом при 100°С в течение 15 мин. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 71%) в виде коричневого твердого вещества в форме ТРА соли.
'|| ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц) δ 1,73-1,76 (м, 2Н), 1,87-1,92 (м, 2Н), 2,85-2,90 (м, 2Н), 3,29-3,32 (м, 2Н), 3,53-3,57 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 4,32 (т, 1=4,80 Гц, 2Н), 6,32 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,59 Гц, 1Н),
7,50 (д, 1=1,78 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,88-7,94 (м, 3Н), 8,15 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 9,81 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С24Н25Р^4О2 458,2, найдено 459,4 (МН+).
Пример 1.72. Получение №{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-((8)-3-фторпирролидин-1ил)этокси]фенил}-3-фторбензамида (соединение 475).
- 95 011935
Смесь 3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)этокси] фениламина (76 мг, 0,2 ммоль), 3-фторбензоилхлорида (32 мг, 0,22 ммоль), триэтиламина (0,3 мл) в ТГФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества в форме ТЕА соли.
'|| ЯМР (ОМ80-й6, 400 МГц) δ 1,98-2,10 (м, 2Н), 2,90-3,45 (м, 6Н), 3,68 (с, 3Н), 4,28-4,30 (м, 1Н), 4,39-4,42 (м, 1Н), 5,28-5,42 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,44-7,49 (м, 1Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,73-7,82 (м, 3Н), 7,94 (дд, 1Н), 10,4 (с, 2Н).
Точная масса, рассчитанная для С^Н^ВтЕ^/^ 504,1, найдено 505,5/507,5 (МН+).
Пример 1.73. Получение 3-хлор-4-фтор-N-[4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]бензамида (соединение 538).
Смесь 4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина (80 мг, 0,25 ммоль), 4-фтор-3-хлорбензоилхлорида (48 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (0,3 мл) в ТГФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 50%) в виде белого твердого вещества в форме ТЕА соли.
'|| ЯМР (ацетон-й6, 400 МГц) δ 2,02-2,24 (м, 4Н), 3,08-3,18 (м, 2Н), 3,32-3,42 (м, 2Н), 3,63 (т, 1=4,55 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,59 (т, 1=4,55 Гц, 2Н), 4,91-5,03 (м, 1Н), 6,30 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,43-7,51 (м, 2Н), 7,81 (т, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,91-7,97 (м, 1Н), 8,02-8,08 (м, 1Н), 8,18 (дд, 1=2,53, 7,33 Гц, 1Н), 9,71 (с, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С24Н25С1Е2N402 503,1, найдено 504,1/506,1 (МН+).
Пример 1.74. Получение №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)фенил]-4фторбензамида (соединение 396).
Стадия 1.74а. Получение трет-бутилового эфира 3-[2-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4фторбензоиламино)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 3-[4-амино-2-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенокси]пиперидин1-карбоновой кислоты (90 мг, 0,2 ммоль), 4-фторбензойной кислоты (34 мг, 0,24 ммоль), НАТИ (99 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламина (0,3 мл) в ДМФА (2 мл) нагревали в устройстве с микроволновым нагревом при 100°С в течение 15 мин. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением третбутилового эфира 3-[2-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фторбензоиламино)фенокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (36 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. М8 найдено, 573,5 и 575,5.
Стадия 1.74Б. Получение №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)фенил]-4фторбензамида (соединение 396).
К трет-бутиловому эфиру 3-[2-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фторбензоиламино)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (36 мг) добавляли НС1 в диоксане (4 М, 1 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. Растворитель концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (36 мг) в форме НС1 соли.
- 96 011935
Ή ЯМР (ПМ80-а6, 400 МГц) δ 1,42-2,08 (м, 4Н), 2,72-3,38 (м, 4Н), 3,73 (д, 3Н), 4,45 (м, 1Н), 7,337,39 (м, 3Н), 7,65 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,90-7,95 (м, 1Н), 8,03-8,07 (м, 2Н), 8,85-9,02 (м, 1Н), 9,15-9,30 (м, 1Н), 10,4 (с, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С;;Н22ВгЕМ|02 472,1, найдено 473,3/475,3 (МН+).
Пример 1.75. Получение N-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]-3-фторбензамида (соединение 660).
Смесь N-[4-(2-бромэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-фторбензамида (105 мг, 0,251 ммоль), 1-ацетилпиперазина (34 мг, 0,264 ммоль) и карбонат калия (42 мг, 0,301 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали в устройстве с микроволновым нагревом при 120°С в течение 20 мин. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 64%) в виде белого твердого вещества в форме ТЕА соли.
Ή ЯМР (ΟΌ3ΟΝ, 400 МГц) δ 2,09 (с, 3Н), 3,32-3,38 (м, 6Н), 3,48 (т, 1=5,05 Гц, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 4,43 (т, 1=4,55 Гц, 2Н), 6,39 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,40 (дт, 1=2,78, 8,59 Гц, 1Н), 7,57-7,63 (м, 2Н), 7,70-7,74 (м, 2Н), 7,80-7,82 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1=2,78, 9,09 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С25Н28ΕN503 465,2, найдено 466, 4 (МН+).
Пример 1.76. Получение N-[4-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этокси]-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил) фенил]-3-фторбензамида (соединение 778).
Смесь N-[4-(2-бромэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-фторбензамида (104 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорида 4,4-дифторпиперидина (43 мг, 0,275 ммоль) и карбоната калия (103 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали в устройстве с микроволновым нагревом при 120°С в течение 20 мин. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 18%) в виде белого твердого вещества в форме ТЕА соли.
Ή ЯМР (ПМ80-а6, 400 МГц) δ 2,10-2,23 (м, 4Н), 3,10-3,40 (м, 4Н), 3,57 (т, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 4,37 (т, 2Н), 6,30 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,45 (дт, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,74-7,82 (м, 2Н), 7,89 (дд, 1Н), 10,3 (с, 1Н).
Точная масса, рассчитанная для С^^Е^Ы^ 458,2, найдено 459,4 (МН+).
Пример 1.77. Получение 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил)мочевины (соединение 1).
К раствору 1 -(3-(4-бром-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-гидроксифенил)-3 -(4-хлорфенил)мочевины (44,3 мг, 0,105 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли трифенилфосфин (66,2 мг, 0,252 ммоль) и 1-(2гидроксиэтил)пирролидин (28,0 мг, 0,243 ммоль) с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (ΌΙΛΌ) (50 мкл, 0,258 ммоль). Через 1 ч ЖХ/МС анализ показал только частичное превращение, поэтому добавляли дополнительное количество трифенилфосфина (36,9 мг, 0,141 ммоль) и 1(2-гидроксиэтил)пирролидина (17 мкл, 0,145 ммоль) с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (ЭЩЭ) (27 мкл, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч и затем концентрировали. Полученное вещество очищали при помощи ВЭЖХ. Продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого твердого вещества (31,3 мг, 57%). ЖХМС т/ζ (%)=520 (М+Н 81Вг, 100), 518 (М+Н 79Вг, 73).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ80-а6) δ 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,53 (дд, 1=3,98,
2,72 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,95 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=2,71 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,90 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=9,05 Гц, 1Н), 4,15-4,07 (м, 1Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,80-2,69 (м, 1Н), 2,69-2,58 (м, 1Н), 2,42-2,31 (м, 4Н), 1,66-1,55 (м, 4Н).
Пример 1.78. Получение 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевины (соединение 5).
- 97 011935
К раствору 3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина (0,96 г, 2,47 ммоль) в 10 мл ОМА добавляли 2,4-дифторфенилизоцианат (0,42 г, 2,71 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭМ8О и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и упаривали до небольшого объема. Водный раствор нейтрализовали при помощи 1н. №1ОН до рН=9,0 и продукт экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3(2,4-дифторфенил)мочевины в виде бесцветного твердого вещества с выходом 59%. ЖХМС т/ζ (%)=520 (М+Н 79Вг,100), 522 (М+Н 81Вг, 98).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ: 9,03 (ушир.с, 1Н), 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,01-8,1 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н),
7,51 (дд, 1=8,96 и 2,73 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,72 Гц, 1Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 4,01-4,11 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,51-2,73 (м, 2Н), 2,34-2,38 (ушир.с, 4Н), 1,59-1,63 (ушир.с, 4 Н).
Пример 1.79. Получение 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиридин-4-илэтокси)фенил]3-(4-хлорфенил)мочевины (ссоединение 145).
К раствору 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-гидроксифенил]-3-(4-хлорфенил)мочевины (0,1 г, 0,24 ммоль), 4-(2-гидроксиэтил)пиридина (0,0443 г, 0,36 ммоль) и трифенилфосфина (0,0944 г, 0,36 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,0728 г, 0,36 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли дополнительное количество трифенилфосфина (0,0944 г, 0,36 ммоль), 4-(2-гидроксиэтил)пиридина (0,0443 г, 0,36 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель из реакционной смеси выпаривали и неочищенный остаток растворяли в 5,0 мл ЭМ8О и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и концентрировали до 1/4 объема. Водный раствор нейтрализовали при помощи 1н. №1ОН и экстрагировали этилацетатом (2x59 мл). Органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиридин-4-илэтокси)фенил]-3-(4хлорфенил)мочевины в виде коричневого твердого вещества с выходом 44%. ЖХМС т/ζ (%)=526 (М+Н 79Вг, 100), 528 (М+Н 81Вг, 67).
Ή ЯМР (ОМ8О-б6) δ: 9,33 (ушир.с, 1Н), 9,24 (ушир.с, 1Н), 8,39 (дд, 1=4,44 и 1,48 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,94 и 2,71 Гц, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=2,67, 1Н), 7,31 (д, 1=2,67, 1Н), 7,28 (дд, 1=6,88 и 4,87 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=9,05 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=5,93 Гц, 1Н), 4,01-4,2 (м, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,96-2,91 (м, 2Н).
Пример 1.80. Получение 1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол3-ил)фенил] мочевины (соединение 219).
К раствору 4-(2-имидазол-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина (0,08 г, 0,256 ммоль) в 2,0 мл дихлорметана добавляли 2,4-дифторфенилизоцианат (0,042 г, 0,280 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЭСМ выпаривали из реакционной смеси, неочищенный остаток растворяли в 5,0 мл ЭМ8О и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и лиофилизировали с получением 1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)-3-(2метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевины в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 75%. ЖХМС т/ζ (%)=439 (М+Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ: 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,9 и 2,72 Гц, 1Н), 7,39-7,41 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=1,81 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=1,42 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,94 Гц, 1Н), 6,7-6,8 (м, 2Н), 6,01 (д, 1=1,78 Гц, 1Н), 4,62 (т, 1=4,74 Гц, 2Н), 4,33 (т, 1=5,07 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3Н).
Пример 1.81. Получение изопропилового эфира [4-(2-азепан-1-илэтокси)-3-(4-бром-2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение 352).
- 98 011935
К раствору 4-(2-азепан-1-илэтокси)-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фениламина (0,06 г, 0,1539 ммоль) в 2,0 мл ОМА добавляли изопропилхлорформиат (0,021 г, 0,1687 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли до 5,0 мл при помощи ЭМ8О и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и упаривали до 1/4 объема и водную фракцию нейтрализовали при помощи 1н. №1ОН до рН=9,0. Затем продукт экстрагировали этилацетатом (2х,30 мл). Собранный органический слой сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением изопропилового эфира [4-(2-азепан-1-илэтокси)-3-(4-бром-2метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества с выходом 69%. ЖХМС т/ζ (%)=478 (М+Н 79Вг, 100), 480 (М+Н 81Вг, 98).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 8,79 (ушир.с, 1Н), 8,69 (ушир.с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=2,62 Гц, 1Н), 7,21-7,31 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 4,02-4,12 (м, 1Н), 3,92-4,12 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,69-2,78 (м, 2Н), 2,53-2,59 (м, 2Н), 1,4-1,58 (ушир.с, 8Н), 1,26 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).
Пример 1.82. Получение №[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3трифторметилбензамида (соединение 568).
К раствору 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фениламина (0,07 г, 0,2215 ммоль) в 2,0 мл ОМА добавляли ΩΙΕΛ (0,057 г, 0,443 ммоль) с последующим добавлением мтрифторметилбензоилхлорида (0,056 г, 0,266 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли до 5,0 мл при помощи ЭМ8О и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и лиофилизировали с получением Ν-[3-(2метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3-трифторметилбензамида в виде не совсем белого полутвердого вещества с выходом 87%. ЖХМС т/ζ (%)=489 (М+Н, 100).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 10,5 (ушир.с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=7,94 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,93 и 2,55 Гц, 1Н), 7,79 (т, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=9,14 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=1,79 Гц, 1Н), 4,29-4,43 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,55-3,64 (м, 5Н), 3,01-3,18 (м, 5Н), 1,8-2,1 (м, 2Н).
Пример 1.83. Получение №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси) фенил]-3-фтор-4-трифторметилбензамида (соединение 606).
К раствору 3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фениламина (0,06 г, 0,152 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,0529 мл, 0,304 ммоль) в 3,0 мл ОМА медленно добавляли 3-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид (0,0278 мл, 0,182 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли до 5,0 мл при помощи ЭМ8О и подвергали очистке при помощи ОФ-ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и лиофилизировали с получением №[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3фтор-4-трифторметилбензамида в виде не совсем белого полутвердого вещества с выходом 53%. ЖХМС т/ζ (%)=585 (М+Н 79Вг, 100), 587 (М+Н 81Вг, 98).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 10,3 (ушир.с, 1Н), 8,06 (д, 1=11,27 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (м, 3Н), 7,72 (д, 1=2,60 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=2,36 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=9,48 Гц, 1Н), 4,35-4,44 (м, 2Н), 3,5-3,9 (м, 10Н), 2,51-2,69 (м, 5Н).
Пример 1.84. Получение изопропилового эфира [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты (соединение 214).
- 99 011935
К раствору 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фениламина (0,14 г, 0,443 ммоль) в смеси 2,0 мл/1,0 мл ЭСМ/пиридин добавляли изопропилхлорформиат (0,06 г, 0,487 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь ЭСМ/пиридин выпаривали с получением коричневого остатка. Остаток растворяли в 5,0 мл ΌΜ8Ο и подвергали очистке при помощи ОФ-ВЭЖХ. Нужные фракции собирали и лиофилизировали с получением изопропилового эфира [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества с выходом 84%. ЖХМС т/ζ (%)=405 (М+Н, 100).
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ: 8,58 (ушир.с, 1Н), 7,66 (дд, 1=8,4 и 2,6 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=1,81Ηζ, 1Н), 7,28 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,05 (д, 1=1,86 Гц, 1Н), 4,92-4,98, (м, 1Н), 4,53 (т, 1=4,3 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Η), 3,59 (дд, 1=9,63 и 4,86 Гц, 2Н), 3,28-3,42 (м, 4Н), 2,93-2,99 (м, 4Н), 1,25 (д, 1=6,12 Гц, 6Н).
Пример 1.85. Получение изопропилового эфира [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан4-илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты (соединение 215).
К раствору 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фениламина (0,08 г, 0,253 ммоль) в 2,0 мл ΌΜΆ добавляли изопропилхлорформиат (0,034 г, 0,278 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли до 5,0 мл при помощи ΌΜ8Ο и подвергали очистке при помощи ОФ-ВЭЖХ.
Нужные фракции собирали и лиофилизировали с получением изопропилового эфира [3-(2-метил2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]карбаминовой кислоты в виде не совсем белого полутвердого вещества с выходом 80%. ЖХМС т/ζ (%)=403 (М+Н, 100).
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ: 8,35 (ушир.с. 1Н), 7,45 (дд, 1=8,4 и 2,6 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,95 Гц, 1Н), 6,05 (д, 1=1,82 Гц, 1Н), 4,69-4,76, (м, 1Н), 4,31 (т, 1=4,36 Гц, 2Н),
3,52 (с, 3Η), 3,41 (т, 1=4,93 Гц, 2Н), 3,10-3,30 (м, 4Н), 2,71-2,80 (м, 4Н), 1,05 (д, 1=6,12 Гц, 6Н).
Пример 1.86. Получение №[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]3-трифторметилбензамида (соединение 527).
К прозрачному раствору 3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина (60,1 г, 178 ммоль) в смеси н-пропанол/этилацетат (600/200 мл) при 30-35°С медленно при перемешивании добавляли 3-трифторметилбензоилхлорид.
Реакционная смесь сначала становилась мутной и после перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение от 3 до 5 ч происходило отделение твердых веществ. Твердые вещества отфильтровывали, промывали н-пропанолом и сушили в вакууме при 40°С в течение ночи с получением N [3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-трифторметилбензамида в виде белого твердого вещества с выходом 72% (в форме НС1 соли). ЖХМС т/ζ (%)=509 (Μ+Η 35С1, 100), 511 (М+Н 37С1, 33).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ: 10,7 (ушир.с, 1Н), 8,39-8,44 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=2,61 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,75-7,83 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=9,01, 1Η), 4,45-4,65 (м, 2Н), 3,79-3,89 (м, 4Н), 3,69 (с, 3Η), 3,36-3,53 (м, 4Н с водой), 3,05-3,25 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 2Н).
Пример 1.87. Получение №(3-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-морфолиноэтокси)фенил) циклопропанкарбоксамида (соединение 271).
К раствору 3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина (0,20 г, 0,60 ммоль) в СН2С12 (14,0 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (0,075 мл, 0,72 ммоль) и пиридин (0,061 мл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, концентрировали и очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ. Лиофилизация давала ТЕА соль указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,027 г, 56%). ЖХМС т/ζ (%)=405 (М+Н 35С1, 100), 407 (М+Н 37С1, 38).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ: 10,28 (с, 1Н), 7,74 (дд, 1=2,6, 9,0 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=2,6
- 100 011935
Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,43-4,37 (м, 1Н), 4,32-4,25 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,92-2,92 (м, 10Н), 1,781,70 (м, 1Н), 0,78 (д, 1=6,3 Гц, 4Н).
Пример 1.88. Получение 3-метокси-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)
Смесь 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламина (120 мг, 0,40 ммоль), 3метоксибензоилхлорида (81 мг, 0,48 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,79 ммоль) в 5 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ТРА соль, 88 мг, 51%).
1Н ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) 2,99-3,21 (м, 2Н), 3,22-3,45 (м, 2Н), 3,66 (т, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,79-3,89 (м, 4Н), 4,58 (т, 1=4,80 Гц, 2Н), 6,29 (д, 1=2,02 Гц 1Н), 7,13 (дд, 1=8,34, 2,53 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,80-7,83 (м, 1Н), 7,91-7,96 (м, 1Н), 9,54 (с, N4).
Точная масса, рассчитанная для С^Н^^ 436,2, найдено 437,5 (МН+).
Пример 1.89. Аналитические данные для дополнительных соединений по настоящему изобретению.
Некоторые соединения по настоящему изобретению были получены таким же образом, как описано в настоящей заявке. Общие способы синтеза и аналитические данные для этих соединений представлены в таблицах ниже, рассчитанная масса (т.е., мас. рассчит.) представляет МН+.
- 101 011935
Соед. № Способ Масса, рассчит Масса, наблюдаема)
2 В 532.1 534
3 В 534.1 534 & 536
4 в 440.2 440
δ в 534.1 534 & 536
7 в 451.1 451
8 в 456.2 456
9 в 547.1 549
10 в 518.1 518 & 520
11 в 536.1 536 & 538
12 в 465.1 465 & 467
14 в 490.2 490 & 492
15 в 505.2 505 & 507
16 в 4922 492 & 494
18 в 490.1 490
19 в 4882 487 & 489
20 в 3292 329
21 в 502.1 502 & 504
22 г 518.1 520
23 ю 465.1 465 & 467
24 Υ 564.1 564 & 566
26 Ζ 534.1 534 & 536
27 в 442.2 442
29 в 436.2 436.2
30 ϋ 367.2 3673
31 в 514.2 445
32 АВ 343.2 343
34 г 401.2 401
36 в 429.2 429
37 ϋ 445.2 445
38 В,ов 496.2 496.5
39 г 512.2 512.6
- 102 011935
40 Р 528.2 528.4
41 ! р 510.2 5103
42 К 526.2 526.3
43 Е 453.2 453
45 Р 468.2 468 & 470
46 Р 438.2 438
47 К 438.2 438
48 г 540.2 540 & 542
49 Р 524.3 524
50 г 542.2 542
51 Р 436.2 436.5
52 м 440.2 440 & 442
53 м 424.2 424
54 м 442.2 442
55 м 414.2 414.5
56 м 3962 396.2
57 м 412.1 412.5
58 м 428.2 428.3
59 м 41042 410.3
60 м 4262 426.3
61 г 5532 558.3
62 Р 5562 556.3
63 м 458.2 458.3
64 м 456.1 456.5
66 Р 4542 454 & 456
67 Р 4542 454 & 456
68 г 4202 420
69 Р 498.1 498 & 500
70 Р 456.2 456
71 Р 450.2 450
72 Р 488.2 488
73 Р 556.2 556
74 г 452.2 452
- 103 011935
- 104 011935
109 К
ПО К
111 1
112 Е
113 υ
114 к
115 Е
116 Г
117 Е
118 К
119 К
120 3
121 Е
122 К
123 К
124 К
126 СЛЕ
127 Υ
128 В.С.Р
129 Р
130 Е
131 Г
132 НЕ
133 НЕ
134 К
135 Е
136 Е
137 АЗ
138 1
139 м
140 ОЛЕ
555.2 555.3
555.2 555.3
51X2 512.4
490.2 490
389.2 389
498.2 498.5
456.2 456
440.2 440.6
4552 455
5692 569.6
555.2 555.1
470.2 470.5
4782 478.4
457.3 457.5
443.3 443.5
457.3 457.5
5282 528
5862 486
469.2 569
471.2 471
4532 453
4832 483
474.2 474
472.1 472 & 474
5462 546.5
584.2 584.5
5683 567.8
4762 476
5402 540.4
486.2 486
4862 486
- 105 011935
141 Е 4842 484
142 К 5122 511.6
143 Г 442.2 442 & 444
144 К. 465.1 467
146 м 532.1 532 & 534
147 ϋ 437.2 437 & 438
148 Е 584.2 583.6
149 Г 444.2 444
150 К 421.2 4213
152 Е 472.2 472
153 Е 470.2 471
154 ϋ 403.2 403
155 ϋ 417.2 417
156 456.2 454.4 .
157 I 540.2 540.4
158 3 555.2 555.4
159 1 484.2 484.6
160 Е 439.2 439
161 Е 4512 451
162 Η,Γ 470.2 470
163 Н.Е 4702 470
164 I 484.2 484.4
165 К 457.2 457
166 О 373.2 373
167 1 497.2 496.7
168 к 421.2 420.9
169 к 458.2 457.9
170 к. 510.1 509.5
171 в. 456.2 455.7
172 ι 567.2 566.9
173 в 576.2 575.4
178 к 4582 4572
180 и 435.2 435.4
- 106 011935
181 к
182 Г
183 Р
184 Р
185 и
186 К
187 ь
188 и
189 Р
190 Е
191 К
192 Р
193 ϋ
194 К
195 К
197 ь
198 I
200 К.
201 ь
202 К
204 V/
205 V
206 V/
207 К
208 κ,ν/
210 К
211 К
212 К
213 V/
470.2 470.3
486.2 486
468.2 468.6
484.2 484
429.2 428.7
475.1 474.9
5812 5812
455.2 454.8
468.2 468.6
483.2 483.5
555.2 555.4
442.2 442
417.2 417
500.3 500
486.3 486
4622 462.3
512.1 512 & 514
533.2 533.5
4902 490.4
519-2 519.4
486.3 486.4
4282 428.4
444.3 444.5
458.3 458.4
490.2 490.4
567.2 567.5
526.2 526.2
513.2 513.5
4492 449.3
Некоторые способы синтеза и аналитические данные для дополнительных соединений представлены в табл. ниже, рассчитанная масса (т.е., масса, рассчит.) представляет МН+.
- 107 011935
Соед. № Способ Масса, рассчит. Масса, наблюдаема;
214 ϋ 405.2 405.8
215 ϋ 403.2 403.7
216 Ρ 470.2 4705
217 Ρ 472.2 472.8
218 Ρ 437.1 437.9
219 Ρ 439.2 439.8
220 Ρ 506.2 506.3
221 Κ. 387.2 386.8
222 С 345.2 345
223 к 493,2 492.7 & 494.7
224 Ρ 456,2 455.7
225 Ο,Ρ,ΕΧΓ 543.2 543.5
226 СД>АХД 583.2 583.4
227 Ρ 458.2 458.3
228 Ε 455.2 455.5
229 Ρ 474.2 474
230 Ρ 474.2 474
231 Ρ 490.1 490
232 Ρ 456.2 456
233 Ρ 492.2 492
234 Ρ 524.1 524
235 Γ 558.1 558
236 Ρ 470.2 470
237 Ρ 486.2 486
238 V/ 457.3 456.7
239 Ο,Ρ,ΕΧΓ 586.1 5863
240 к 443.3 442.9
241 в 421.1 4212
242 в 377.2 377.2
243 ϋ 402.2 402
244 г> 416.3 416
245 Ρ 424.2 424.8
246 Ρ 424.2 424.5
247 Ρ 436.2 436.8
248 Ρ 440.2 440.7
- 108 011935
249 α
250 Р
251 г
252 Р
253 в
254 Р
255 Р
256 Р
257 Р
258 Е
259 Р
260 Р
261 Р
262 Р
263 Р
2(54 Р
265 Р
266 с
267 Р
268 Р
269 £
270 Г
271 Е
272 Е
273 Е
274 Е
275 1
276 I
277 I
278 0
279 Р
280 Β,ΩΛ
283 Β,ΟΕ
284 Р
285 Р
359.2 359.2
504.1 504.3
488.2 488.3
550.1 550.6
552.1 552.3
582.0 582.2
584.1 584.3
548.1 548.3
550.1 550.2
492.2 492
524.2 524
486.2 486
498.2 498
492.2 492
492.2 492
592.1 592
506.2 506
423.1 422.8
534.1 534.2
536.1 536.2
533.1 533.3
518.1 518.4
4052 404.9
447.1 447
4592 459
489.1 489
449.1 449.2 & 451.2
506.2 506.3 & 508.3
479.2 479.3 & 481.2
409.1 408.7
520.1 520.4
425.2 425.4
491.2 491.3
522.1 522.2
504.1 504.3
- 109 011935
286 Б 504.1 504.3
287 Б 431.1 431
288 Е 459.2 459
289 Е 459.2 459
290 Г 420.2 420.4
291 Б 43 иг 431.9
292 Б 438.2 4383
293 О 3713 370.8
294 Е 369.2 368.9
295 Е 411.2 410.8
296 Е 39522 394.8
297 Е 423.2 423
298 Б 476.1 476.1
299 Б 478.1 478.3
300 . 1 5462 546.4
301 К 532.2 5323
302 Е 4232 423.3
303 Е 423.2 4233
3(14 Б 4563 456.4
305 АБ 447.1 447.1
306 К. 463.1 463.4 & 465.4
307 К 4913 4913 & 493.3
303 Е 449.1 448.6 & 450.6
309 К 463.1 462.7 & 464.7
310 к 477.1 477.3 & 479.3
311 Б 455.2 455.8
312 Б 457.2 457.7
313 Е 4912 491.3
314 Р 472.2 472.2
315 Б 484.2 484.4
316 В 484.1 484
317 Б 490.2 490
318 Б 474.2 474
319 Б 482.2 481.6
- 110 011935
320 Г 4843 484.4
321 Г 4663 465.8
322 В 632.2 632.3
323 В 618.1 618.4
324! Е 478.3 478.3
325 Е 4813 481.3
326 Е 465.1 465.3
327 Е 4273 4273
328 Г 5053 505.5
329 Ϊ 454.2 454.4 &. 456.4
330 I 385.3 385.3
331 РЗ 554.2 554.4
332 Е 497.2 497
333 К 481.1 4813
334 ь 560.1 5603
335 АО 532.1 5323
336 Е 397.2 396.8
337 Е 4413 441.4
338 Е 4133 413.5
339 V 4543 454.5
34Ό Г 4823 482.5
341 к 519.1 519.4
342 к. 509.1 509.4
343 (2,к 4593 459.4
344 Е&М 397.2 397
345 Е 431.1 431.2
346 Р 4763 476.1
347 Е 4273 427.4
348 Е 445.1 445.1
349 1 602.3 602.7
350 Г 546.1 546.3
351 ϋ 548.1 548.4
352 Е 4793 479.4
353 ΑΙ 468.2 4685
354 К 569.1 569.3
- 111 011935
- 112 011935
389 в.т.цду 477.1 479.3
390 к 459.1 459.3
391 Β,τ,ς,τ,ν 490.1 492.3
392 ВХОДУ 492.1 494.3
393 ΡΛί 426.2 426.3 & 428.3
394 Γ,Μ 488.1 488.4 & 490.4
395 Κ,Μ 489.1 489.3 & 491.3
396 ΚΜ 473.1 4733 & 475.3
397 Κ,Μ 491.1 491.4 & 493.4
398 Κ,Μ 503.1 503.2 & 504.2
399 Б 443.2 443.3
400 Ε 473.2 473.1
401 Ε 4682 468.4
402 В.рдсм 4452 445.5
403 Ε 452.2 452.4
404 Ε 467.2 467.6
405 Ρ 466.2 466.2
406 Ρ 4502 450.4
407 Ε 470.2 470.4
408 Ε 441.2 441.4
409 Ε 473.1 473.3
410 Ε 473.1 473.6
411 Ε 491.2 491.3
417. Ε 491.2 491.4
413 Ε - . 441.2 4415
414 Ε 473.2 473.3
415 К 481.2 481.4
416 К 479.2 479.3
417 К 545.1 545.1
418 к 543.1 543.6
419 Ε 533.1 533
420 ΩΛΒ,ν^,γ 5022 502.3
421 3 458.2 458.3
422 ЕМ 426.2 426.2
- 11з 011935
423 Ε,Μ
424 Б
425 Ε
426 Ε
427 Ε
423 Ε
429 Ρ
430 Ε
431 Ε
432 Ε
433 ΒΛΛΜ
434 вюлм
435 Ρ,ο,κ
436 Ε
437 Ε
438 Ρ&Μ
439 Ρ&Μ
440 Ε
441 Ε
442 Γ
443 Ε
444 Ε&Μ
445 Ε&Μ
446 Ε
447 К
448 К
449 Ε
450 Ε
451 Ε
452 Ε
453 Ε
454 Ε
455 Ε
456 Ε
457 Ε
4257 425.4
44122 441.3
473.2 473.6
4737 473.6
465.2 465.4
4687 468.5
4687 4685
4517 451.1
435.2 435.3
4617 461.5
425.2 425.3 & 427.3
4417 441.5 & 443.5
4597 459.4
4257 4257
5297 5297
4287 428
4267 426
509.1 509
477.1 477
4687 468.6
4677 467.6
4137 413
4457 445
4877 487.7
531.1 531.3
547.1 547.3
501.1 501.4
501.1 501
4857 485.4
551.1 551.5
519.1 519.4
537.1 537.4
487.1 487.4
505.1 505.4
4877 487.4
- 114 011935
458 £ 437.2 437.5
459 Ε 4552 455.5
460 Ρ 46322 468.6
461 Ε 531.1 531.5
462 Ε 565.1 565.3
463 Ε 504.1 504.4
464 Ε 498.1 498.4
465 Ε 513.1 513.4
466 Ε 527.2. 527.5
467 Ε&Μ 4252 425
468 Ρ,ΟΛ 427.2 427.4
469 Ε 459.1 459.3
470 Р.ОД 477.2 477.3
471 Р.ОД 4772 4772
472 ΤΟ3 4232 423.5
473 1,03 4272 427.4
474 0,03 505.1 505.5 & 507.5
475 0,0, Ε 505.1 505.5 & 507.5
476 Ε 4532 453.4
477 Ε 4932 493.4
478 Ε 4902 490.5
479 Ε 441.2 441.4
480 Ε 475.2 475
481 0,03 491.2 491.4
482 0,03 4912 491.4
483 Ε 427.2 427
484 Ε 4432 443
485 Ε 4772 477
486 Ε 4232 423
487 Ε 4772 477
488 Ε 4232 423
489 Ε 4252 425
490 Ε 475.1 4752
491 Ε 4932 493.3
492 Ε 4852 4853
- 115 011935
493 Е 457.2 4573
494 Е 4912 491,5
495 Е 4372 437.5
496 Е 437.2 437.5
497 Е 505.1 505.3
498 Е 503.1 503.3
499 Е 483.1 4833
500 Е 537.1 5373
501 В 503.1 5033
502 Е 469.1 469.3
503 Е 519.1 419.4
504 Е 517.1 5173
505 Е 497.1 497.5
506 Е 551.1 551.5
507 Е 517.1 5173
508 Е 483.1 4833
509 Е 4092 409
510 В 405.2 405
511 Е 4752 475
512 Е 4252 425
513 Е 4092 409
514 Р 4842 4843
515 Е 5032 5032
516 Β,Τ,ΟΕ 503.1 5053
517 Β,Τ&Ε 503.1 505.1
518 Е 5032 503.6
519 к к 4572 4573
520 В 493.1 493
521 К 4872 487
522 К 4872 487
523 К 5032 503
524 Е 477.1 477
- 116 011935
525 Е 509.1 509
526 Е 493.1 493
527 Е 509.1 509
528 Б 475.1 475
529 Е 455.2 455
530 Е 525.1 525
531 Е 471.2 471
532 Е 455.2 455
533 ρ,ς,Ε 473.2 4732
534 Ρ.ΩΕ 4412 441.4
535 Ρ,Ω,Ε 457.2 4572
536 ΡΛΩΕ 495.2 495.3
537 ο,ς,Ε 455.2 455Л
538 Ο,Ω,Ε 475.2 4752
539 Ρ,ΩΕ 459.2 459.2
540 ρ,ς,Ε 4432 443.3
541 Η 4432 443
542 к 4702 470
543 к 475.1 475
544 к 476.1 476
545 ΡΛΩ,Ε 479.1 4792
546 РАОЕ 4592 459.3
547 Р.ОЗ 4232 4232
548 Β,Ο,Ε 521.1 521.3 & 5232
549 Β,Ω,Ε 490.1 490.1 & 492.1
550 к 537.1 537
551 к 5032 503
552 к 537.1 537
553 к 4992 499
554 я 4852 485
555 в,<2>Е 4452 445.3
556 Β,Ω,Ε 429.1 429.1
557 ВЛЕ 3822 3822
558 Е 527.1 527
559 Е 4732 473
- 117 011935
560 Е
561 Е
562 Е
563 Е
564 Е
565 Е
566 Е
567 Е
568 Е
569 Е
570 Е
571 Е
572 Е
573 Е
574 К
575
576 ΡΛΟ,Ε
577 РДШЕ
578 Ι,Ω, Е
579 Ρά,Τ,ΟΕ
580 РДТ,О,Е
581
582 Е
583 Β,Τ,Ο,Ε
584 К
585 Β,Τ,Ο,Ε
586 РЛОЛ
587 Β,Ο,Ε
588 Е
589 Е
590 Г
591 Г
592 Β,ς,ΕΑ,Ε
593 β,οέ,α,ε
594 в
527.1 527
473.2 473
442.2 442
442.2 442
441.2 441
466.2 466
489.2 489.2
505.2 505.3
489.2 489.2
457.2 457.2
439.2 439.1
453.2 453.1
473.2 473.6
527.1 527
537.2 537
475.2 475.2
459.2 459.3
523.1 525.4
457.2 457.2
519.1 521.5
519.1 519.3
345.2 345.2
521.2 521
491.1 491.2
475.2 475.6
491.1 491.5
475.2 475.3
551.2 551.3
563.1 563.2
563.1 563.3
502.2 502.6
502.2 502.6
461.2 461.4
461.2 461.5
551.2 551.3
- 118 011935
595 Е 513.1 513.4
596 Е 513.1 5132
597 Е 5212 521.5
598 Е 4712 471.5
599 Е 543.1 5453
600 Е 503.2 503.4
601 Е 529.1 5292
602 Е 5032 503.4
603 Е 529.1 5292
604 Е 567.1 567.1
605 Е 567.1 5672
606 Е 585.1 5853
607 Е 531.1 531.5
608 Е 585.1 585.4
609 Е 569.1 569.43
610 Е 569.1 569.43
611 Р 5182 518.5
612 Е 587.1 587.4
613 Р 5182 518.5
614 Е 587.1 5873
615 РЛТ.ОЛ 521.1 5213
616 РДХОЛ 519.1 521.5
617 В,С>,Р 5322 532.4
618 к 4412 4413 & 4433
619 к 4552 455.3 & 4573
620 Е 581.1 5812
621 Е 581.1 5812
622 Ρ3.Ω3 488.2 4882
623 РДС.Е 468.2 4683
624 РДОЗ 4522 4523
625 а 4892 4893
626 к. 4892 4893
627 5552 555.7
628 1р,Е 535.2 535.4
- 119 011935
629 1,0>Ε
630 Ε
631 Ε
632 Γ
633 Ε
634 Ε
635 Ε
636 Ε
637 Ε
638 Ε
639 Ε
640 Ε
641 Ес
642 Ε
643 Ε
644 Ε
645 Ε
646 Ρ
647 ρ,ιχς,Ε
648 г
649 Ε
650 Γ
651 ΕΩ,Ε
652 Ρ№.Ε
653 Ι,Ω,Ε
654 Ι,<2>Ε
655
656
657 Ε
658 Ε
659 Γ,Ω,Ε
660 Ε
660 Ε
661 Λ<λΕ
662 РЛ0Д νχ>
5192 519.6
483.2 483.4
4982 498.5
4822 482.4
537.2 537
5372 537
5052 505
531.1 531
531.1 531
531.1 531.1
563.1 5632
521.2 521
4892 489
5162 516
5002 500
565.1 565
533.1 533
5442 544
488.1 4882
504.1 504.1
4882 488.2
488.2 4882
5462 546.6
472.1 472.3
4962 496.4
5272 527.6
538.3 5383
588.3 588.6
568.3 568.3
524.2 524.3
5162 516.4
466.2 466.4
4662 466
4962 496.3
5102 510.5
- 120 011935
663 РЭЮ.Е.УЦ 560.2 560.5
664 Р 504.2 504
665 Р 5041 504
666 г 484.2 484
667 Е 469.2 469
668 Е 4891 489
669 Е 4891 489
670 Ш&Е 532.1 534.2
671 Г 463,2 468
672 Е 4551 455
673 Е 4571 457
674 1.Τ.Ω.Ε 566.1 566.2 & 568.2
675 ί,τ,ΟΒ 547.1 547.3 & 549.3
676 В 468.2 468
677 шы* 516.1 516.3 & 518.3
678 хддв 5361 536.3 & 538.3
679 Е 4731 4731
680 Е 4731 4731
681 Е 4391 439.5
682 Е 4411 441.5
683 Е 4531 453.3
684 Р 4561 456.3
685 Р 454.2 4541
686 Р 468.2 468.4
687 ίΧ<2.Ε 522.1 522.3 & 524.3
688 Е 470.2 470
689 Е 4701 470
690 Е 4501 450
691 Р 4511 451
692 РВ 5501 550.6
693 РВАВ 460.1 460-2
694 в,св 5851 585.5
695 ХДОВ 502.1 502.6 & 504.6
696 В.СВДВ 495.1 495.4
- 121 011935
698 Г 542.1 542.5
699 1 542.1 542.3
700 Ε 542.1 542.6
701 Р 592.1 594.5
702 Р 5382 5405
703 ρχ/,ρί 5502 550.6
704 ΡΧΙ,Ω,Ε 5002 500.7
705 Ρ,ΧΛΩ,Ε 516.1 516.3
706 ΡΛΩ,Ε 500.2 500.3
707 РД9.Е 516.2 516.4
708 ΡΛΩ>Ε 482.2 4823
709 Υ 592.1 592.3
710 Υ 592.1 592.3
711 РДЖ 4812 4813
712 Ρ 558.1 5603
713 ϊ 5362 536.4 & 538.4
714 СДДЛЭ 5362 536.5
715 СДДЛЭ 550.2 550.4
716 сд>дхэ 551.2 551.3
717 в 363.2 363
718 0 622.2 622
719 Μ 5222 522
720 в 5642 564
721 Ρ 558.1 558.2
722 Ρ 464.2 464.3
723 579.2 579.5
724 СД’ДХД 550.2 550.4
725 С,ΡΑΚΙ 529.1 529.3
726 Ε 4932 493
727 Β,ζ),Ε 441.2 441.3
728 в 5072 507
729 Ε 4252 425
730 Β,ς,Ε 4432 4433
731 ΛΩ,Ε 4842 4843
- 122 011935
732 439.2 439.5
733 Ε 437.2 437
734 Υ 560.1 5602
735 сд>дхд 515.1 5152
736 Ε 498.2 498.3
737 Ρ 498.2 498.2
738 Ρ 498.2 4982
739 Ε 443.2 443.5
740 Ε 443.2 443.5
741 Ε 4432 443.5
742 Ε 455.2 4552
743 Ε 439.2 439.4
744 Ε 4572 4572
745 Ε 4572 457.4
746 Ρ 4802 4802
747 РУЕД 466.2 466.4
748 Ρ,ν^4 4672 467.4
749 Ρ 4942 494.5
750 Ε 4512 451.2
751 К 536.2 5362
752 Ρ,ν-ЕД 4522 4522
753 РАЗД 5022 502.1
754 ν,Ε,Ι 4912 4912
755 Ρ,ν,Ε,Ι 4782 478.3
756 Μ 522.1 522.4
758 5 5322 532.4
759 Β,Ο,Ε 4432 443.4
760 Β,ΟΕ 4672 467.5
761 Β,ΟΕ 4432 4432
762 К 4212 421.3
763 Ε 4552 455.4
764 Ε 4892 489.5
765 К 4512 451.1
766 Ε 4392 439.5
767 Ε 4552 4552
- 123 011935
768 К 489.2 489.3
769 К 4512 4512
770 К 4352 435.3
771 К. 4352 435.3
772 К 4652 465.4
773 к 4352 435.4
774 I 4902 490.3
775 0 5042 5042
776 О 518.2 518.4
777 1 532.1 532.4
778 ЧЕД 4592 459.4
779 Е 4192 419
780 Е 4332 433
781 Е 4472 447
782 1 5182 518.4
783 О 5732 573.6
784 Е 461.1 461.3
785 Е 439.2 439.5
786 О 4852 485
787 О 5002 500
788 а 5002 500
789 ν/ЕЦ 5032 503.6
790 7 4762 476.2
791 4792 479.4
792 К 422.2 422.3
793 К 4392 439.4
794 в. 4892 489.3
795 К 4272 4272
796 У,ЕД 424.2 424.2
797 ь 4922 492.5
798 ь 4942 494.4
799 . К 4222 422.4
800 Ι,Ω,Ε 5022 5022
801 7,03 486.2 486.2 & 488.2
802 РЛОЗ 5022 502.6
- 124 011935
803 РД,О,Е 486.2 486.4
804 Ρ,Ι,Ω,Ε 502.2 502.3
805 РДОДУ 4382 438.4
806 ΡΛΟ3Ύ 488.2 488.3
807 .. .. ΕΛΙ 4682 468.5 & 470.5
808 АР 509.1 509.1
809 АР 475.1 475.1
810 АР 459.1 459.1
811 АР 459.1 459
812 АР 4812 481.2
813 АР 4312 4313
814 АГ 447.1 4472
815 АР 431.2 4313
816 АГ 449.1 4492
817 АР 497.1 497.1
818 АГ 4142 414.4
819 АО 546.1 546.4
820 Е 475.1 475.1
821 Е 487.1 487
822 Е 517.1 517
823 Е 473.1 473.6
824 Е 4732 4733
825 Е 501.1 501
826 Е 5212 521
831 Β.Ω.Ρ 5142 514.6
832 Β,Φ,ρ 512.1 512.4
833 Β,Ω,Ρ 528.2 528.4
834 Β,Ο,Ρ 5102 510.5
834 Β,ΩΕ,Μ 412.1 412,5
836 Β,ΩΕΛΙ 4102 4103
Пример 2. Экспрессия рецептора.
A. рСΜV.
Хотя различные векторы экспрессии являются доступными для специалистов, является предпочтительным, чтобы используемый вектор представлял собой ρСΜV. Этот вектор был депонирован в Атепсаи Туре СнИиге СоПесйои (АТСС) 13 октября 1998 г. (10801 ишуегкПу В1уа., Маиаккак, VА 20110-2209 И8А), согласно Будапештскому договору о международном признании депонированных микроорганизмов для целей патентования. ДНК испытывали при помощи АТСС, и было определено, что она является жизнеспособной. рСΜV был депонирован в АТСС под следующим депозитарным номером: АТСС №203351.
B. Процедура трансфекции.
Для анализа аккумуляции ΙΡ (пример 3) были трансфицированы НЕК293 клетки, тогда как для анализа связывания Ό0Ι (пример 4) были трансфицированы С087 клетки. Некоторые протоколы, хорошо известные из уровня техники, можно использовать для трансфекции клеток. Следующий протокол является репрезентативным для процедур трансфекции, используемых в настоящей заявке для С087 или 293 клеток.
- 125 011935
В день один СО8-7 клетки высевали в 24-луночные планшеты, обычно при плотности 1х 105 клеток/лунка или 2х105 клеток/лунка соответственно. В день два клетки трансфицировали, сначала смешивая 0,25 мкг кДНК в 50 мкл бессывороточной ОМЕМ/лунка и затем 2 мкл липофектамина в 50 мкл бессывороточной ЭМЕМ/лунка. Растворы (среда для трансфекции) осторожно смешивали и инкубировали в течение 15-30 мин при комнатной температуре. Клетки промывали 0,5 мл РВ8 и затем 400 мкл бессывороточной среды смешивали со средой для трансфекции и добавляли к клеткам. Клетки затем инкубировали в течение 3-4 ч при 37°С/5%СО2. Затем среду для трансфекции удаляли и замещали 1 мл/лунка обычной питательной средой.
Для 293 клеток в день один 13х106 клеток 293 высевали на 150 мм пластины. В день два добавляли по 2 мл на пластину сывороточной Орйтет1 (1пуйгодеп Согрогайои) с последующим добавлением 60 мкл липофектамина и 16 мкг кДНК. Следует отметить, что липофектамин нужно добавлять к 0рйтет1 и тщательно смешивать до добавления кДНК. Пока происходило образование комплексов между липофектамином и кДНК, среду осторожно отсасывали и клетки осторожно промывали 5 мл среды 0рйтет1 с последующим осторожным отсасыванием. Затем 12 мл среды Орйтет1 добавляли к каждой пластине и добавляли 2 мл раствора для трансфекции с последующей 5-часовой инкубацией при 37°С в 5% С02 инкубаторе. Содержимое пластин затем осторожно отсасывали и к каждой пластине добавляли 25 мл полной среды и клетки затем инкубировали до их использования.
Пример 3. Анализ аккумуляции инозитфосфата (ΙΕ).
Α. 5-НТ2А рецептор.
Соединения по настоящему изобретению были испытаны на их способность к активации клона 5ΗΤ2Α рецептора при помощи анализа аккумуляции 1Р. Вкратце, ΗΞΚ293 клетки транзиторно трансфицировали вектором экспрессии рСМУ, содержащим 5-ΗΤ2Α рецептор человека (последовательность рецептора см. в патенте США № 6541209, 8ЕО Ш N0: 24), как описано в примере 2. Анализ аккумуляции 1Р осуществляли, как описано ниже. В этом анализе некоторые соединения по настоящему изобретению имели показатели активности в пределах от около 75 мкМ до около 0,6 нМ.
B. Конститутивно активный 5-ΗΤ2Α рецептор.
Соединения по настоящему изобретению были испытаны на их способность ингибировать конститутивно активный клон 5-ΗΤ2Α рецептора при помощи анализа аккумуляции 1Р. Вкратце, 293 клетки транзиторно трансфицировали вектором экспрессии рСМУ, содержащим конститутивно активный 5ΗΤ2Α рецептор человека (последовательность рецептора см. в патенте США № 6541209, 8ЕО Ш N0: 30), как описано в примере 2. Конститутивно активный 5-ΗΤ2Α рецептор человека содержал 5-ΗΤ2Α рецептор человека, описанный в части А, за исключением того, что внутриклеточная петля 3 (1С3) и цитоплазматический отросток были замещены соответствующей кДНК ЮТ 5-ΗΤ2(2 человека. Анализ аккумуляции 1Р осуществляли, как описано ниже. В этом анализе некоторые соединения по настоящему изобретению имели показатели активности в пределах от около 10 мкМ до около 0,1 нМ.
C. Протокол анализа аккумуляции 1Р.
В день после трансфекции среду удаляли и клетки промывали 5 мл РВ8 с последующим осторожным отсасыванием. Клетки затем трипсинизировали 2 мл 0,05% трипсина в течение 20-30 с с последующим добавлением 10 мл нагретой среды, осторожно растирали в порошок для диссоциации клеток и осторожно добавляли еще 13 мл подогретой среды. Клетки затем подсчитывали и 55000 клеток добавляли в 96-луночные стерильные планшеты, обработанные поли-Э-лизином. Клеткам давали прикрепиться в течение шестичасовой инкубации при 37°С в 5% С02 инкубаторе. Среду затем осторожно отсасывали и добавляли к каждой лунке 100 мкл теплой не содержащей инозит среды плюс 0,5 мкКи Н-инозит и планшеты инкубировали в течение 18-20 ч при 37°С в 5% С02 инкубаторе.
На следующий день среду осторожно отсасывали и затем добавляли 0,1 мл среды для анализа, содержащей среду без инозита/сыворотки, 10 мкМ паргилина, 10 мМ хлорида лития и испытываемое соединение в указанной концентрации. Планшеты затем инкубировали в течение 3 ч при 37°С и затем лунки осторожно аспирировали. Затем к каждой лунке добавляли 200 мкл охлажденной льдом 0,1М муравьиной кислоты. Планшеты затем могут быть заморожены в этот момент при -80°С до их далнейшей обработки. Замороженные планшеты затем оттаивали в течение одного часа и содержимое лунок (примерно 220 мкл) помещали на 400 мкл промытой ионообменной смолы (АС 1-Х8), содержащейся в фильтровальном планшете Мц1й 8сгееп, и инкубировали в течение 10 мин с последующей фильтрацией в условиях вакуума. Смолу затем промывали девять раз 200 мкл воды и затем растертые в порошок инозитфосфаты (1Р, 1Р2 и 1Р3) элюировали в планшет для сбора путем добавления 200 мкл 1М формиата аммония и дополнительной 10-минутной инкубации. Элюат затем переносили в 20 мл сцинтилляционные флаконы, добавляли 8 мл сцинтилляционного коктейля 8ирегМ1х или Ш-8аГе и флаконы подсчитывали в течение 0,5-1 мин в сцинтилляционном счетчике \Уа11ас 1414.
Пример 4. Анализы связывания.
Соединения по настоящему изобретению были испытаны на их способность к связыванию с мембранным препаратом клона 5-ΗΤ2Α рецептора при помощи анализа связывания радиолиганда. Вкратце, С08 клетки транзиторно трансфицировали вектором экспрессии рСМУ, содержащим 5-ΗΤ2Α рецептор
- 126 011935 человека (последовательность рецептора см. в патенте США № 6541209, 8ЕЦ Ш NО: 24), как описано в примере 2.
A. Получение неочищенных мембранных препаратов для анализов связывания радиолиганда.
СО87 клетки, трансфицированные рекомбинантными 5-НТ2А рецепторами человека, культивировали в течение 48 ч после трансфекции, собирали, промывали охлажденным льдом забуференным фосфатом физиологическим раствором, рН 7,4 (РВ8), и затем центрифугировали при 48000/д в течение 20 мин при 4°С. Клеточный осадок после центрифугирования затем ресуспендировали в промывочном буфере, содержащем 20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4 и 0,1 мМ ЕОТА, гомогенизировали на льду при помощи политрона Вппкшап и снова центрифугировали при 48000/д в течение 20 мин при 4°С. Полученный осадок затем ресуспендировали в 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, гомогенизировали на льду и центрифугировали (48000/д в течение 20 мин при 4°С). Неочищенные мембранные осадки после центрифугирования хранили при -80°С до использования в анализах связывания радиолиганда.
B. Анализ связывания [1251]ОО1 радиолиганда.
Анализы связывания радиолиганда для 5-НТ2А рецептора человека осуществляли с использованием 5-НТ2 агониста [1251]ОО1 в качестве радиолиганда. Для определения неспецифического связывания для всех анализов использовали 10 мкМ ЭО1. Для исследования конкурентного связывания использовали 0,5 нМ [1251]ОО1 и соединения анализировали в пределах концентраций от 0,01 нМ до 10 мкМ. Анализы осуществляли при общем объеме 200 мкл в 96-луночных фильтровальных планшетах Регкш Е1тег СР/С в буфере для анализа (50 мМ трис-НС1, рН 7,4, 0,5 мМ ЕОТА, 5 мМ мг С12 и 10 мкМ паргилина). Инкубации осуществляли в течение 60 мин при комнатной температуре и останавливали быстрой фильтрацией в условиях вакуума реакционной смеси через стекловолоконные фильтры \УНа1тап СР/С, предварительно пропитанные в 0,5% РЕ1, с использованием сборщика клеток Вгапбе11. Фильтры затем несколько раз промывали охлажденным льдом промывочным буфером (50 мМ трис-НС1, рН 7,4). Затем планшеты сушили при комнатной температуре и подсчитывали в сцинтилляционном счетчике т1сгоВе1а \Уа11ас. Некоторые соединения по настоящему изобретению и их соответствующие показатели активности представлены в таблице ниже.
Некоторые другие соединения по настоящему изобретению имели показатели активности в пределах от около 10 мкМ до около 0,1 нМ в этом анализе.
Пример 5. 1п νίΙΐΌ анализы агрегации тромбоцитов человека.
Соединения по настоящему изобретению были испытаны на их способность агрегировать тромбоциты человека. Анализы агрегации осуществляли с использованием оптического агрегометра СЬгопо-Ьод тобе1 410. Кровь человека (~100 мл), взятую у доноров, собирали в стеклянные вакуумные пробирки, содержащие 3,8% цитрата натрия (светло-синяя верхняя часть) при комнатной температуре. Обогащенную тромбоцитами плазму (РКР) отделяли путем центрифугирования при 100д в течение 15 мин при комнатной температуре. После удаления водного РКР слоя получали плазму с низким содержанием тромбоцитов (РРР) путем скоростного центрифугирования при 2400д в течение 20 мин. Тромбоциты подсчитывали и их концентрацию устанавливали 250000 клеток/мкл путем разбавления при помощи РРР. Анализы агрегации осуществляли в соответствии с указаниями изготовителя. Вкратце, суспензию 450 мкл РКР перемешивали в стеклянной кювете (1200 об./мин) и после установления базовой линии добавляли 1 мкМ АОР с последующим добавлением либо физиологического раствора, либо 1 мкМ 5НТ и представляющего интерес соединения (в желаемых концентрациях) и регистрировали ответную реакцию агрегации. Используемая концентрация АОР вызывает приблизительно 10-20% от максимальной агрегации. Концентрация 5-НТ соответствовала концентрации, которая обеспечивала максимальную потенциацию. Процент ингибирования агрегации подсчитывали по максимальному уменьшению оптической плотности контрольных образцов и образцов, содержащих ингибиторы. Оценивали только синергический эффект. В этом анализе некоторые другие соединения по настоящему изобретению имели показатели активности в пределах от около 80 мкМ до около 1 нМ. Другие соединения по настоящему изобретению в этом анализе имели показатели активности в пределах от около 8 мкМ до около 2 нМ.
Пример 6. Эффективность соединений по настоящему изобретению для ослабления ЭО1индуцированной гиполокомоции у крыс.
В этом примере соединения по настоящему изобретению были испытаны на их активность обратного агониста путем определения, могут ли эти соединения ослаблять ООТ-индуцированную гиполокомо
- 127 011935 цию у крыс в новом окружении. ΌΟΙ представляет собой сильный агонист 5-НТ2А/2С рецептора, который проходит гематоэнцефалический барьер. Используемый стандартный протокол вкратце описан ниже.
Животные.
Для всех испытаний использовали самцов крыс 8ргадие-Оа^1еу с массой тела в пределах 200-300 г. Крыс размещали в клетки по три-четыре особи в каждой. Эти крысы ранее не подвергались экспериментальным испытаниям и обработке лекарственными средствами. Крыс в течение от одного до трех дней приучали к манипуляциям, как это делается в эксперименте. Крысы голодали в течение ночи перед испытанием.
Соединения.
(Κ)-ΌΟΙ НС1 (СцН161ЫО2-НС1) можно получить от фирмы 81дта-А1йпсй, и это соединение растворяют в 0,9% физиологическом растворе. Соединения по настоящему изобретению синтезируют на фирме Агепа РНагтасеиНсаЕ 1пс. и растворяют в 100% РЕС400.
ΌΟΙ вводят путем подкожной инъекции в объеме 1 мл/кг, тогда как соединения по настоящему изобретению вводят перорально в объеме 2 мл/кг.
Процедура.
Для измерения активности используют Мо!ог Мопйог (Нат11!оп-К1пйег, Ро^ау, СА). Этот аппарат регистрирует движения частей тела с использованием инфракрасных световых лучей.
Испытание локомоторной активности проводили в течение светлого цикла (0630-1830) от 9:00 утра до 4:00 вечера. Животным давали акклиматизироваться в течение 30 мин в помещении для испытания до начала испытания.
При определении эффекта соединений по настоящему изобретению на ΌΟΙ-индуцированную гипоактивность животным сначала вводили путем инъекции носитель или соединение по настоящему изобретению (50 мкмоль/кг) в тех клетках, где они содержались. Через 60 мин вводили путем инъекции физиологический раствор или ΌΟΙ (0,3 мг/кг, соль). Через 10 мин после введения ΌΟΙ животных помещали в аппарат для измерения активности и измеряли активность движения частей тела в течение 10 мин.
Статистика и результаты.
Результаты (общее количество движений частей тела в течение 10 мин) анализировали с использованием ί-критерия. Значение Р<0,05 считалось значимым.
Пример 7. Ιη νίΙΐΌ связывание с 5-НТ2А рецептором.
Животные.
Животных (крысы 8ргадие-Оа^1еу) умерщвляли и головной мозг быстро иссекали и замораживали в изопентане, поддерживаемом при температуре -42°С. Горизонтальные срезы получали на СгуоЧа! и поддерживали при -20°С.
Протокол вытеснения Ό8Ό.
Диэтиламид лизергиновой кислоты (Ό8Ό) является сильным лигандом 5-НТ2А рецептора и допаминового Ό2 рецептора. Показание селективности соединений в отношении любого или обоих этих рецепторов включает вытеснение радиомеченного Ό8Ό из предварительно обработанных срезов головного мозга. Для этих исследований можно использовать радиомеченный Ι-Ό8Ό (ΝΉΝ Ь1£е 8с1епсе§, ВоЧоп, Ма55., Са1а1одие питЬег ΝΉΧ-199); также можно использовать спиперон (КВ1, №йск, Ма55., Са1а1одие питкег 5-128) антагонист 5-НТ2А рецептора и допаминового Ό2 рецептора. Буфер состоит из 50 нмол. трис-НС1, рН 7,4.
Срезы головного мозга инкубировали в (а) буфере плюс 1 нмоль 125Ι-Ό8Ό; (Ь) буфере плюс 1 нмоль 125Ι-Ό8Ό и 1 мкмоль спиперона; или буфере плюс 1 нмоль 125Ι-Ό8Ό и 1 мкмоль представляющего интерес соединения в течение 30 мин при комнатной температуре. Срезы затем промывали 2x10 мин при 4°С в буфере, а затем 20 с в дистиллированной Н2О. Затем микроскопические препараты сушили на воздухе.
После сушки срезы прикладывали к рентгеновской пленке (Койак НурегШт) и экспонировали в течение 4 дней.
Пример 8. Исследования связывания с серотониновым 5-НТ2А рецептором у обезьян.
В этом примере можно измерить степень связывания соединения по настоящему изобретению с 5НТ2А рецептором. Исследование можно проводить на обезьянах г11е5И5 с использованием РЕТ и 18Еальтансерина.
Радиолиганд.
РЕТ радиолиганд, используемый для исследований связывания, представляет собой 18Еальтансерин. Радиосинтез 18Е-альтансерина достигается при высоких специфических активностях и является подходящим для радиомечения 5-НТ2А рецепторов ίη νί\Ό (см. 8!а1еу е! а1., Νϋθ1. Мей. Вю1., 28:271279 (2001) и указанные в этом документе ссылки). Показатели контроля качества (химическая и радиохимическая чистота, специфическая активность, стабильность и т.д.) и соответствующее связывание радиолиганда выверяли в срезах головного мозга крыс до использования в РЕТ экспериментах.
Дозы и композиции лекарственного средства.
Вкратце, радиомеченное фармацевтическое средство растворяли в стерильном 0,9% физиологическом растворе, рН приблизительно 6-7. Соединения по настоящему изобретению растворяли в 60% РЕС
- 128 011935
400-40% стерильном физиологическом растворе в тот же день, когда проводили РЕТ эксперимент.
Исследования степени связывания с серотониновым 5-НТ2А у человека были описаны для М100,907 (Сгипбег е! а1., №игор8усйорйаттасо1оду, 17:175-185 (1997), и Та1у1к-Ьой1 е! а1., Р8усйорйагтасо1оду, 148:400-403 (2000)). О высокой степени связывания: с 5-НТ2А рецепторами сообщалось для различных пероральных доз (исследованные дозы были в пределах от 6 до 20 мг). Например, о степени связывания >90% сообщалось для доз 20 мг (Та1у1к-Ьой1 е! а1., выше), что составляет примерно 0,28 мг/кг. Поэтому можно предполагать, что внутривенные дозы М100,907 от 0,1 до 0,2 мг/кг должны обеспечить высокую степень связывания рецептора. В этих исследованиях можно использовать дозу соединения по настоящему изобретению 0,5 мг/кг.
РЕТ эксперименты.
Обезьяну анестезировали при помощи кетамина (10 мг/кг) и поддерживали в этом состоянии при помощи 0,7-1,25% изофлурана. Типично у обезьяны используют две системы для внутривенного введения, по одной на каждой руке. Одну систему внутривенного введения используют для введения радиолиганда, тогда как другую систему используют для отбора образцов крови для определения фармакокинетических данных для радиолиганда, а также немеченных лекарственных средств. Обычно быстро берут образцы крови сразу после введения радиолиганда, которые затем сводят на нет к концу наблюдения. Приблизительно в каждый момент отбора крови берут объем 1 мл, который подвергают центрифугированию, и часть плазмы используют для подсчета радиоактивности в крови.
Начальное контрольное исследование осуществляют для определения исходной плотности рецепторов. РЕТ сканирование обезьяны осуществляют с перерывом по меньшей мере в две недели. Немеченное соединение по настоящему изобретению, вводимое внутривенно, растворяли в 80% РЕС 400:40% стерильного физиологического раствора.
Анализ РЕТ данных.
РЕТ данные анализировали с использованием мозжечка в качестве контрольного участка и с использованием метода дистрибуции объемов участков (ЭУК). Этот метод применялся для анализа 18Ральтансерин РЕТ данных в исследованиях на приматах, отличных от человека, и у человека (8ιηί(1ι е! а1., 8упар§е, 30:380-392 (1998)).
Пример 9. Эффект соединений по настоящему изобретению и золпидема (®о1р|бет) на дельта силу у крыс.
В этом примере эффект соединений по настоящему изобретению на сон и бодрствование можно сравнить с контрольным лекарственным средством золпидемом. Лекарственные средства вводят в середине светлого периода (неактивный период).
Вкратце, соединения по настоящему изобретению испытывают на их эффект на параметры сна и сравнивают с золпидемом (5,0 мг/кг, 81дта, 8ΐ. Ьошк, МО) и носителем, используемым в качестве контроля (80% Т\тееп 80, 81дта, 8ΐ. Ьошк, МО). Применяют способ повторных измерений, в котором каждой крысе вводят семь раздельных доз пероральным путем. Первое и седьмое введение представляют собой носитель, а со второго по шестое введение - испытываемые соединения и золпидем, вводимые поочередно. Поскольку все дозы вводят, пока крысы подсоединены к записывающей аппаратуре, используют смесь газообразных 60% С02/40% 02 для легкого седативного эффекта в процессе перорального введения. Крысы полностью восстанавливаются в течение 60 с после такой процедуры. Перерыв между введениями минимум три дня. Для испытания эффекта соединений на консолидацию сна введение осуществляли в середине нормального неактивного периода у крыс (через 6 ч после начала светлого периода). Обычно введение осуществляют между 13:15 и 13:45 с использованием 24-часовой системы. Все вводимые растворы являются свежеполученными в день введения. После каждого введения поведение животных постоянно регистрируют до выключения света на следующий день (~30 ч).
Запись поведения животных и хирургические процедуры.
Животных помещают в помещение для ведения наблюдений с контролируемой температурой с циклом 12/12 свет/темнота (свет зажигают в 7:00 утра), и они получают пищу и воду аб НЬйит. Температура в помещении (24+2°С), влажность (относительная влажность 50+20%) и условия освещения постоянно контролируются компьютером. Лекарственные средства вводят перорально, как описано выше, с перерывом между введениями минимум три дня. Животных наблюдают ежедневно в соответствии с указаниями МН.
Восемь самцов крыс XV Шаг (300+25 г; Сйат1е8 Ктует, ^11ттд!оп, МА) подготавливают путем имплантации постоянно записывающих устройств для непрерывного снятия электроэнцефалографических (ЭЭГ) и электромиографических (ЕМС) показаний. Под анестезией изофлураном (1-4%) сбривают ворс с верха черепа и кожу дезинфицируют бетадином и спиртом. Делают надрез по дорсальной серединной линии и височную мышцу отодвигают, в череп вставляют катетер и тщательно промывают 2% раствором перекиси водорода. В череп имплантируют винты из нержавеющей стали (№ 000), которые служат в качестве эпидуральных электродов. ЭЭГ электроды располагают билатерально + 2,0 мм АР от брегмы и 2,0 мм МЬ и -6,0 мм АР и 3,0 мм МЬ. Электроды из скрученной проволоки из нержавеющей стали вшивают билатерально в мышцы шеи для записи ЭМГ. ЭМГ и ЭЭГ электроды припаивают к соединительному зажиму, который крепится на черепе при помощи зубного акрилового адгезива. Надрезы закрывают
- 129 011935 швом (шелк 4-0) и местно вводят антибиотики. Боль облегчают долгодействующим аналгетиком (бупренорфин), который вводят внутримышечно сразу после операции. После операции каждое животное помещают в чистую клетку и наблюдают до выздоровления. Животным дают минимум одну неделю на выздоровление после операции перед началом исследования.
Для ведения записей сна животных подсоединяли через кабель и уравновешенный переключатель к системе сбора данных №игобаба тобе1 15 (Сга88-Те1е£асбог, \Уе81 ХУат/ск, К1). Животным отводили период акклиматизации по меньшей мере 48 ч до начала эксперимента и подсоединяли к записывающему аппарату для ведения непрерывных записей в течение всего периода эксперимента, за исключением, когда необходимо заменить поврежденные кабели. Усиленные ЭЭГ и ЭМГ сигналы преобразовывали в цифровые и хранили в компьютере, используя программу 81еер81ди (К188е1 Сотбес, бгуте СА).
Анализ данных.
ЭЭГ и ЭМГ данные оценивали визуально с 10-секундными периодами для бодрствования (^), КЕМЗ, ИКЕМ8. Оцененные данные анализировали и выражали как время, проведенное в каждом состоянии, на 1/2 ч. Длительность периодов сна и количество случаев каждого состояния подсчитывали в часах. Случай состоит минимум из двух последовательных периодов данного состояния. Дельта силу ЭЭГ (0,5-3,5 Гц) в рамках НКЕМ8 также анализировали. Спектры ЭЭГ в процессе ИЕЕМ8 получали автономно с алгоритмом быстрого преобразования Фурье по всем периодам без случайного ошибочного результата. Дельта силу нормализовали к средней дельта силе в ХКЕМ8 между 23:00 и 1:00 - временем, когда дельта сила обычно является минимальной.
Данные анализировали с использованием повторных измерений АNΟVА. Данные светлой фазы и данные темной фазы анализировали отдельно. Анализировали как эффект обработки для каждой крысы, так и время продолжительности эффекта обработки для каждой крысы. Поскольку проводили два сравнения, необходимо минимальное значение Р<0,025 для розб кос анализа. После определения статистической значимости при помощи анализов АNΟVА, использовали б-критерии для сравнения всех соединений с носителем и испытываемых соединений с золпидемом.
Пример 10. Эффективность соединений по настоящему изобретению для ингибирования 6С вирусной инфекции глиальных клеток человека.
Соединение по настоящему изобретению ингибирует 6С вирусную инфекцию глиальных клеток человека, как может быть показано, с использованием ш У1бго модели Е1рЫск еб а1. [8с1еисе (2004) 306:13801383], по существу, как кратко описано ниже.
Клетки и 6С вирус.
Для этих экспериментов используют глиальную клеточную линию человека 8УС (или ее подходящий субклон, такой как 8УС-Л). 8УС представляет собой глиальную клеточную линию человека, установленную посредством трансформации фетальных глиальных клеток человека изначально дефективным 8У40 мутантом [Ма_)ог еб а1., Ргос. №б1. Асаб. 8ск И8А (1985) 82:1257-1261]. 8У6 клетки культивируют в минимальной основной среде Игла (Меб1абесй 1ис., Негибои, УЛ), дополненной 10% термоактивированной фетальной бычьей сывороткой, и хранят в увлажненном инкубаторе при 37°С 5% СО2.
Для этих экспериментов используют штамм Маб-1/ЗУЕД вируса 6С [Уасаибе еб а1., У1го1оду (1989) 170:353-361]. В то время как круг хозяев 6С вируса обычно ограничен ростом в фетальных глиальных клетках человека, круг хозяев Маб-1/ЗУЕД распространяется на почку человека и клеточные типы обезьян. Маб-1/8УЕД распространен в НЕК клетках. Титр вируса измеряют путем гемагглютинации эритроцитов человека О типа.
Анализ ингибирования 6С вирусной инфекции.
8УС клетки, выращиваемые на покровных стеклах, предварительно инкубировали при 37°С в течение 45 мин без соединения по настоящему изобретению или с соединением, разведенном в среде, содержащей 2% РСЗ. В целях иллюстрации, но без ограничения, соединение по настоящему изобретению используют в концентрации от около 1 нМ до около 100 мкМ, в концентрации от около 10 нМ до около 100 мкМ, в концентрации от около 1 нМ до около 10 мкМ или в концентрации от около 10 нМ до около 10 мкМ.
6С вирус (Маб-1/ЗУЕД) затем добавляли при МО1=1,0 и клетки инкубировали в течение 1 ч при 37°С при постоянном присутствии соединения по настоящему изобретению. Клетки затем промывали 3х в РВЗ и добавляли питательную среду, содержащую соединение по настоящему изобретению. Через 72 ч после заражения У антиген-положительные клетки подсчитывали при помощи непрямой иммунофлуоресценции (см. ниже). Контроли включали добавление соединения по настоящему изобретению через 24 и 48 ч после заражения. Процент инфицированных клеток в необработанных культурах принимали за 100%.
Непрямая иммунофлуоресценция.
Для непрямого иммунофлуоресцентного анализа экспрессии У антигена 8УС клетки, выращиваемые на покровных стеклах, фиксировали в охлажденном льдомацетоне. Для определения экспрессии У антигена клетки затем инкубировали в течение 30 мин при 37°С с разведением 1:10 гибридомного супернатанта от РАВ597. РАВ597 гибридома продуцировала моноклональное антитело против УР1 капсидно- 130 011935 го белка 8У40, который, как было показано, перекрестно реагировал с ΥΡ1 вируса 1С. Клетки затем промывали и инкубировали с козлиным антимышиным вторичным антителом А1еха Е1иог 488 еще в течение з0 мин. После конечной промывки клетки контрастно окрашивали 0,05% синим Эванса, наносили на предметные стекла с использованием 90% глицерина в РВ8 и вели визуальное наблюдение при помощи эпифлуоресцентного микроскопа ΝίΚοη Е800. Снимки делали при помощи цифровой камеры Натата!8и и с использованием программы ΙιηρίΌνίδίοη.
Пример 11. Ιη νίΐτο анализ агрегации тромбоцитов собаки.
У з самцов собак бигль собирали приблизительно 50 мл крови. Протокол для анализа эффекта соединений на агрегацию тромбоцитов был таким же, какой использовали для тромбоцитов человека (см. пример 5, выше), за исключением того, что использовали 5 мкМ АЭР и 2 мкМ 5-НТ для стимулирования усиления агрегации тромбоцитов. Результаты: кривые ИК50 строили для каждого испытываемого соединения в пределах от около 2 нМ до более чем около 10 мкМ.
Пример 12. Ех-νίνο агрегация цельной крови собаки.
Через 1 ч после перорального введения испытываемого соединения собирали цельную кровь, взятую у самцов собак бигль в 5 мл вакуумные пробирки с экзогенным гепарином (5 Ед/мл), добавленным в вакуумные пробирки. Исследования агрегации осуществляли с использованием агрегометра для цельной крови (Сйгопо1од Согр.). Вкратце, цельную кровь (400 мкл) добавляли к физиологическому раствору (600 мкл) при постоянном перемешивании и активировали при помощи 5 мкг коллагена (Сйгопо1од Согр.). Серотониновый ответ получали при добавлении 5-НТ (81дта) до конечной концентрации 2,5 мкМ.
Результаты.
Избранные соединения испытывали на активность против агрегации тромбоцитов после единственного болюсного введения пероральным путем. Определяли дозу, которая обеспечивала максимальное ингибирование усиленной при помощи 5-НТ агрегации тромбоцитов, и использовали ее для сравнения. Некоторые соединения демонстрировали существенное ингибирование усиленной при помощи 5-НТ и коллагена агрегации тромбоцитов в пределах концентраций от 0,1 до 5 мг/кг.
Пример 12. Ιη νί\Ό анализ тромбоза, кровотечения, агрегации, РК у крыс.
Образование тромбоза и продолжительность кровотечения.
Эта модель одновременно измеряет тромбообразование, продолжительность кровотечения, агрегацию тромбоцитов и воздействие лекарственного средства у живой крысы, которой вводили единственную дозу. Испытываемые соединения вводили самцам крыс (масса тела 250-з50 г) путем п/о инъекции в различных концентрациях, в зависимости от активности соединения, в пределах 1трк-100трк. Животных затем анестезировали при помощи нембутала, приблизительно через з0 мин после введения. После того как животное было полностью анестезировано, используя принятые хирургические приемы, правую бедренную артерию животного отделяли на двух разных участках приблизительно 4-6 мм в длину, один для размещения зонда, а другой для размещения пятна хлорида железа. Артерии затем давали стабилизироваться, давая ей восстановиться от хирургического вмешательства. В процессе стабилизации животное затем подвергали интубации и подсоединяли к дыхательному аппарату (Наггагб АррагаШк, 1пс.) при 75 ударов/мин с объемом 2,5 смз. После интубации и после стабилизации в дистальную отделенную бедренную артерию затем вводили микроартериальный зонд (Тгапкошс 8у5!ет5, 1пс.). После введения зонда поток отслеживали при помощи записывающей системы Ро\гег1аЬ (АО И'ШгитегШ) для отслеживания скорости пульсирующего потока. Небольшой кусок фильтровальной бумаги, намоченной в з0% растворе хлорида железа помещали на участок артерии выше зонда на 10 мин. Через 5 мин после нанесения пятна хлорида железа последние з мм хвоста крысы удаляли. Хвост затем помещали в заполненный физиологическим раствором стеклянный флакон при температуре з7° и записывали время, которое потребовалось для остановки кровотечения. После удаления нанесенного пятна хлорида железа записывали данные контроля потока до тех пор, пока не происходила окклюзия артерии, и фиксировали время, необходимое для окклюзии.
Агрегация цельной крови и РК.
После измерения кровотечения и времени окклюзии получали 5 мл крови для ех-νίνΌ анализа агрегации путем сердечной пункции в гепарин (5 Ед/мл). Еще 500 мкл крови собирали в отдельную вакуумную пробирку для РК анализа (концентрация в плазме лекарственного средства). Ех-νίνΌ исследования агрегации осуществляли с использованием агрегометра для цельной крови (Сйгопо1од Согр.). Вкратце, цельную кровь (400 мкл) добавляли к физиологическому раствору (600 мкл) при постоянном перемешивании и активировали при помощи 2,55 мкг коллагена (Сйгопо1од Согр.). Серотониновый ответ получали при добавлении 5-НТ (81дта) до конечной концентрации 2,5 мкМ.
Результаты.
Испытываемые соединения или контрольные соединения с приемлемыми уровнями связывания с 5НТ2А рецепторами крысы были оценены на эффект тромбообразования, кровотечения и активности тромбоцитов в одной модели. Это позволило наиболее точно продемонстрировать разделение эффектов испытываемого соединения на тромбоцит-опосредованное тромбообразование и эффектов на кровотечение. Например, ΕΌ50, определенная для соединения 5 для времени окклюзии и времени кровотечения в этой модели, показала ~7-кратное разделение (1од §са1е) в этом терапевтическом индексе.
- 1з1 011935
Специалистам должно быть понятно, что возможны различные модификации, добавления, замещения и варианты иллюстративных примеров, изложенных в настоящей заявке, без отступления от сути настоящего изобретения, которые поэтому считаются как входящие в объем настоящего изобретения. Все документы, на которые были сделаны ссылки выше, включая, но не ограничиваясь этим, печатные публикации и временные и формальные патентные заявки, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

Claims (25)

1. Соединение, выбранное из соединений формулы (1а) (1а) и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты;
где У представляет собой О;
представляет собой С1-4алкилен, необязательно замещенный 1-8 заместителями, независимо выбранными из С1-Залкила, С1-4алкокси, карбокси, циано, С1-3галогеналкила, галогена и оксо; или отсутствует;
Х представляет собой С(=О), С(=8) или отсутствует;
Υ представляет собой О, ΝΚ.11 или отсутствует;
Ζ представляет собой С£-4алкилен или С3-6циклоалкилен, каждый необязательно замещенный 1-8 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила, С1-4алкокси, карбокси, циано, С1-3галогеналкила, галогена, гидроксила и оксо; или Ζ отсутствует;
В1 выбран из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и С3-7циклоалкила;
В2 выбран из Н, С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреила, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7циклоалкила, С2-8диалкилкарбоксамида, С2-8диалкилсульфонамида, галогена, С1.6 галогеналкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкилсульфинила, С1-6галогеналкилсульфонила, С1-6галогеналкилтио, гидроксила, тиола, нитро и сульфонамида;
В3 выбран из Н, С2-6алкенила, С1-6алкила, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, карбо-С£-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7циклоалкила, С2-8диалкилкарбоксамида, галогена, гетероарила и фенила;
где каждая из указанных С2-6алкенильной, С1-6алкильной, С2-6алкинильной, С1-6алкилсульфонамидной, С3-7циклоалкильной, гетероарильной и фенильной групп необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из С^ацила, С1-5ацилокси, С2-6алкенила, С1-4алкокси, С1-5алкила, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-4алкилсульфонамида, С1-4алкилсульфинила, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилтио, С1-4алкилуреила, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, С2-6диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналрсила, С1-4галогеналкилсульфинила, С1-4галогеналкилсульфонила, С1-4галогеналкилтио, гидроксила, нитро и сульфонамида;
В4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из С£-6ацила, С£-£2 ацилокси, С2-6алкенила, С1-4алкокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-4алкилсульфонамида, С1-4алкилсульфинила, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилтио, С1-4алкилуреила, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, С3-7циклоалкилкарбонила, С2-6диалкилкарбоксамида, формила, галогена, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкила, С1-4галогеналкилсульфинила, С1-4галогеналкилсульфонила, С1-4галогеналкилтио, гетероарила, гидроксила, нитро, фенила и сульфонамида;
где указанный С1-6ацил, Сы2ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбоС1-6алкокси и гетероарил, каждый, необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из С1-6 алкила, С1-5ацила, С£-4алкокси, С1-6алкиламино, С2-8 диалкиламино, С1-4алкилкарбоксамида, С1-4алкилсульфонила, амино, карбо-С£-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, галогена, С£-4 галогеналкокси, С1-4галогеналкила, гидроксила и фенила;
В5, Кб и В7, каждый независимо, выбран из Н, Сладила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6 алкила, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкил
- 132 011935 сульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреила, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7циклоалкила, С2-8диалкилкарбоксамида, С2-8диалкилсульфонамида, галогена, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкилсульфинила, С1-6 галогеналкилсульфонила, С1-6галогеналкилтио, гетероциклической группы, гидроксила, тиола, нитро, фенокси и фенила;
И8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил, С3-7циклоалкил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреила, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7циклоалкила, С2-8диалкилкарбоксамида, С2-8диалкилсульфонамида, галогена, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкилсульфинила, С1-6галогеналкилсульфонила, С1-6галогеналкилтио, гетероциклической группы, гидроксила, тиола, нитро, фенокси и фенила, или два смежных заместителя вместе с указанным арилом или указанным гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Е, С1 или Вг;
где указанный С2-6алкенил, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкиламино, С1-6алкилимино, С2-8диалкиламино, гетероцикл и фенил, каждый, необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреила, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7 циклоалкила, С2-8диалкилкарбоксамида, галогена, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкилсульфинила, С1-6галогеналкилсульфонила, С1-6галогеналкилтио, гидроксила, тиола и нитро; и
К9, Ею и Иц, каждый независимо, представляет собой Н или С1-8алкил;
при условии, что И4 представляет собой группу, отличную от оксиранильной группы;
где арил означает фенил или нафтил;
гетероарил означает ароматическую кольцевую систему, которая может представлять собой одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, где по меньшей мере один атом углерода кольца заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, 8 и Ν, где Ν необязательно замещен Н, С1-4ацилом или С1-4алкилом;
гетероциклическая группа означает неароматическое углеродное кольцо, где один, два или три атома углерода кольца заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, 8, 8(=0), 8(=0)2, ХН, где Ν необязательно замещен С1-4ацилом или С1-4алкилом, и атомы углерода кольца необязательно замещены оксо или тиооксо, таким образом, образуя карбонильную или тиокарбонильную группу, соответственно; и гетеробициклическая группа означает неароматическое бициклическое кольцо, где 1, 2, или 3 атома углерода кольца заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, 8, 8(=0), 8(=0)2 и ΝΧ где азот необязательно замещен, и 1 или 2 атомов углерода кольца, необязательно, могут быть замещены оксо или тиооксо, таким образом, вместе образуя карбонильную или тиокарбонильную группу, соответственно.
2. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (1с), и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты ас)
3. Соединение по п.1 или 2, где представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=0)-, -СН2СН2СН2-, -С(СН3)2С(=0)-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2- или -СН2С (СН3)2-.
4. Соединение по п.1 или 2, где отсутствует.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где X представляет собой С(=0).
6. Соединение по любому из пп.1-4, где X отсутствует.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где Υ представляет собой ΝΉ, О или отсутствует.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где Ζ отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -СЕ2-, -С(СН3)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)- или -С(=0)-.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где И! представляет собой СН3.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где И2 представляет собой Н.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где И3 представляет собой Н, Е, С1 или Вг.
- 133 011935
12. Соединение по любому из пп.1-11, где К4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-12ацилокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-4алкокси, С1-6алкила, С1-4алкилкарбоксамида, С1-4алкилсульфонамида, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилуреила, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, С2-6диалкилкарбоксамида, формила, галогена, С1-4галогеналкила, гетероарила, гидроксила и фенила;
где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбоС1-6алкокси и гетероарил, каждый, необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, карбо-С1-6алкокси, карбокси и фенил;
при условии, что К4 представляет собой группу, отличную от оксиранильной группы.
13. Соединение по любому из пп.1-11, где К4 выбран из пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пи- перидин-1-ила, пиперидин-4-ила, пиперидин-3-ила, морфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, пиридин-3-ила, пиридин-2-ила, пиридин-4-ила, азетидин-1-ила, тиоморфолин-4-ила, морфолин-2-ила, 2,5диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ила, [1,4]оксазепан-4-ила, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ила, пиперидин-2ила, азепан-1-ила, пирролидин-3-ила, 3-оксопиперазин-1-ила, 7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ила и имидазол1-ила, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из СН3, С(=0)О-третбутила, С(=0)0Н, С(=0)0Е1, ЯНС(=0)0-трет-бутила, ОН, С(=0)МНСН2С(=0)ОСН3, ^С(=0)СН2С(=0)0СНэ, С( СПОНСН-О 0)011, ИНС(=0)СН2С(=0)ОН, С(=0)0СНэ,
ОС(=0)СН2СН2С(=0)ОСН3, ОС(=0)СН2СН2СН2СН2СН3, СН2С(=0)0СН2СН3, 0СН3, СН2С(=0)0Н, ОС(=0)СН2СН2С(=0)ОСН3, СН2СН2С(=0)0СН3, С(=0)СН3, С(=0)ОСН2-фенила,
С(=0)СН2СН2С(=0)0СН3, С(=0)СН2СН2С(=0)ОН, Е, фенила, СН2С(=0)0СН3, 8(=0)2СН3, 0СН2-фенила, СН2-фенила, С( 0)411. СН0, -ЯЩ, \НС( 0)010 С(=0)Я(СН3)2, 4118( 00010, -СЕ3, 3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ила и СН(СН3)2.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где К5, К6 и К7 все представляют собой Н.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил, С3-7 циклоалкил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из С4-6ацила, С4-6алкокси, С1-6алкила, циано, галогена, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкила и гидроксила, или два смежных заместителя вместе с указанным арилом или указанным гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Е.
16. Соединение по любому из пп.1-14, где К8 выбран из группы, включающей метил, изопропил, изобутил, н-пропил, н-бутил, 2-метилпропенил, фенил, нафталин-1-ил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, бензтиофен-2-ил, тиазол-2-ил, изоксазол-3-ил и пиридин-4-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из С(=0)СН3, 0СН3, СН3, Е, С1, Вг, СЕ3, гидроксила, 0СЕ3 и СЯ, или два смежных заместителя вместе с указанным фенилом образуют С5 циклоалкил, включающий 2 атома кислорода и необязательно замещенный Е.
17. Соединение по любому из пп.1-14, где К8 выбран из: 4-хлорфенила, 2,4-дифторфенила, 4- фторфенила, 3-хлорфенила, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ила, 4-гидроксифенила, 4-хлор-2гидроксифенила, фенила, 3-фторфенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 4-бромфенила, 4-метоксифенила, 4-трифторметилфенила, 3,5-бис-трифторметилфенила, 2-фтор-5-метилфенила, 3-метоксифенила, 3ацетилфенила, 4-метилфенила, 3-трифторметилфенила, 3,5-дифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 4-хлор-2трифторметилфенила, 3,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, нафталин-1-ила, 4трифторметоксифенила, 3-цианофенила, 2-трифторметоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 2,3дифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,3,4-трифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-фтор-3трифторметилфенила, 5-фтор-2-трифторметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3-метилфенила, 2-фтор-4трифторметилфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 4-фтор-3-метилфенила, 3-фтор-4трифторметилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2,6-дихлорфенила, 4-цианофенила, 2,5-дихлорфенила и бензо[1,3]диоксол-5-ила.
18. Соединение по любому из пп.1-14, где К8 выбран из метила, изопропила, изобутила, н-пропила, н-бутила, 2-метилпропенила, 3-метилбутила, циклопропила, циклобутила и циклопентила.
19. Соединение по любому из пп.1-14, где К8 выбран из пиридин-3-ила, 6-трифторметилпиридин-3ила, 3-гидроксипиридин-2-ила, 6-метилпиридин-3-ила, 6-гидроксипиридин-3-ила, 1Н-бензимидазол-2ила, бензоксазол-2-ила, бензтиазол-2-ила, тиофен-2-ила, фуран-2-ила, 5-хлортиофен-2-ила, бензтиофен-2ила, тиазол-2-ила, 5-метилизоксазол-3-ила и пиридин-4-ила.
20. Соединение по любому из пп.1-19, где К9 представляет собой Н.
21. Соединение по любому из пп.1-20, где К11 представляет собой Н.
22. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (1к)
- 134 011935
V/ 4 I г0?’ (1к)
и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты;
где № представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=О)-, -СН2СН2СН2-, -С(СН3)2С(=О)-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2- или -СН2С(СН3)2- или № отсутствует;
Х представляет собой С(=О) или отсутствует;
Υ представляет собой NΗ, О или отсутствует;
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -СР2-, -С(СН3)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, СН2СН2СН2-, -СН(СН3)- или -С(=О)-;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарильную грппу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-12ацилокси, Сщалкокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6алкила, Сщалкилкарбоксамида, Сщалкилсульфонамида, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилуреила, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, С2-6диалкилкарбоксамида, формила, галогена, С1-4галогеналкила, гетероарила, гидроксила и фенила;
где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбоС1-6-алкокси и гетероарил, каждый, необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из С1-6 алкила, карбо-С1-6алкокси, карбокси и фенила; и
К8 представляет собой С1-8алкил, С2-6алкенил, арил, С3-7циклоалкил или гетероарил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6 алкилсульфонила, амино, С1-6алкиламино, С2-8диалкиламино, С1-6алкилимино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-7циклоалкила, галогена, С1-6галогеналкокси, С1-6галогеналкила, гетероциклической группы, гидроксила, нитро и фенила, или два смежных заместителя вместе с указанным арилом или указанным гетероарилом образуют С5-7циклоалкил, необязательно включающий от 1 до 2 атомов кислорода и необязательно замещенный Р;
при условии что К4 представляет собой группу, отличную от оксиранильной группы.
23. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (1к) и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты;
где № представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2С(=О)-, -СН2СН2СН2-, -С(СН3)2С(=О)-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2- или -СН2С (СН3)2- или № отсутствует;
Х представляет собой С(=О) или отсутствует;
Υ представляет собой NΗ, О или отсутствует;
Ζ отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН(ОН)-, -СР2-, -С(СН3)2-, 1,1-циклопропил, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)- или -С(=О)-;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н или галоген;
К4 представляет собой гетеробициклическую группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, каждую необязательно замещенную заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-12ацилокси, Сщалкокси, С1-6алкоксикарбониламино, С1-6алкила, Сщалкилкарбоксамида, Сщалкилсульфонамида, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилуреила, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, С2-6диалкилкарбоксамида, формила, галогена, С1-4галогеналкила, гетероарила, гидроксила и фенила;
где указанный С1-6ацил, С1-12ацилокси, С1-4алкокси, С1-6алкил, С1-4алкилкарбоксамид, амино, карбоС1-6алкокси и гетероарил, каждый, необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, карбо-С1-6алкокси, карбокси и фенила; и
К8 выбран из 4-хлорфенила, 2,4-дифторфенила, 4-фторфенила, 3-хлорфенила, 2,2дифторбензо[1,3]диоксол-5-ила, 4-гидроксифенила, 4-хлор-2-гидроксифенила, фенила, 3-фторфенила, 2- 135 011935 фторфенила, 2-хлорфенила, 4-бромфенила, 4-метоксифенила, 4-трифторметилфенила, 3,5-бистрифторметилфенила, 2-фтор-5-метилфенила, 3-метоксифенила, 3-ацетилфенила, 4-метилфенила, 3трифторметилфенила, 3,5-дифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 4-хлор-2-трифторметилфенила, 3,4дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, нафталин-1-ила, 4-трифторметоксифенила, 3цианофенила, 2-трифторметоксифенила, 4-хлор-2-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,3,4-трифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-фтор-3-трифторметилфенила, 5-фтор-2-трифторметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3-метилфенила, 2-фтор-4-трифторметилфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 3-фтор-4метилфенила, 4-фтор-3-метилфенила, 3-фтор-4-трифторметилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2,6дихлорфенила, 4-цианофенила, 2,5-дихлорфенила и бензо [1,3],циоксол-5-ила;
при условии что К4 представляет собой группу, отличную от оксиранильной группы.
24. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (То) (1о) и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты;
где представляет собой -СН2-, -СН2СН2- или -СН2С(=О)-;
К! представляет собой С1-6алкил;
К3 представляет собой Н илигалоген;
К4 представляет собой пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил или пиридин-4-ил, каждый необязательно замещенный заместителями, независимо выбранными из СН3, С(=О)О-трет-бутила, С(=О)ОН, С(=О)ОЕТ, ШС^О^-трет-бутила, ОН, С( О)ШСН;С( О)ОС11ШС( О)С11;С(О)ОС1 к С(=О)1МНСН2С(=О)ОН, NНС(=О)СН2С(=О)ОН, С(=О)ОСН3, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСН3,
ОС(=О)СН2СН2СН2СН2СН3, СН2С(=О)ОСН2СН3, ОСН3, СН2С(=О)ОН, ОС(=О)СН2СН2С(=О)ОСН3, СН2СН2С(=О)ОСН3, С(=О)СН3 и С(=О)ОСН2-фенила; и
К8 выбран из 1Н-бензимидазол-2-ила, бензоксазол-2-ила и бензтиазол-2-ила.
25. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:
(А1) 1 -[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-3 -(4-хлорфенил) мочевина (соединение 1);
(А2) N-(3-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-морфолиноэтокси)фенил)циклопропанкарбоксамид (соединение 271);
(А3) N-{3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)этокси] фенил}-3фторбензамид (соединение 637) ;
(А4) N-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-фтор-4-метилбензамид (соединение 559);
(А5) 1 -(3 -(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-3-(3 -хлорфенил)мочевина (соединение 231);
(А6) 1-(4-хлорбензил)-3-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(3 -морфолин-4-илпропокси)фенил]мочевина (соединение 666);
(А7) 3 -хлор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]бензамид (соединение 512);
(А8) 3 -фтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид (соединение 487);
(А9) 1 -{3 -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этокси] фенил}-3-(4хлорфенил)мочевина (соединение 298);
(А10) 1-[4-[2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3(3-трифторметилбензил)мочевина (соединение 710);
(А11) 1-[4-[2-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)этокси]-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-3(2,4-дифторбензил)мочевина (соединение 734);
(А12) 4-фтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид (соединение 280);
(А13) N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид (соединение 282);
(А14) N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-трифторметилбензамид (соединение 435);
(А15) N- [4 - [2-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-4-фтор-3 - 136 011935 метилбензамид (соединение 546) ;
(А16) 4-фтор-з-метил-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фенил]бензамид (соединение 547);
(А17) №{з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этокси]фенил}-з,4дифторбензамид (соединение 579);
(А18) №[з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(1-метилпирролидин-з-илокси)фенил]-з,4-дифторбензамид (соединение 585);
(А19) Ν-[4-[2-(з -гидроксипирролидин-1-ил)этокси]-з -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)фенил]-4-трифторметилбензамид (соединение 586);
(А20) з -фтор-№[4-[2-(4-формилпиперазин-1-ил)этокси]-з -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)фенил]бензамид (соединение 752);
(А21) №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з-метоксибензамид (соединение 755);
(А22) Ν-р -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-фенилацетамид) (соединение 762);
(А2з) 2-(з-фторфенил)-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид (соединение 766);
(А24) 2-(з-хлорфенил)-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид (соединение 767);
(А25) Ν-р -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(з -трифторметилфенил) ацетамид (соединение 768);
(А26) 2-(з-метоксифенил)-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]ацетамид (соединение 769);
(А27) №[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-м-толилацетамид (соединение 770);
(А28) №[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-п-толилацетамид (соединение 771);
(А29) 2-бензо[1,з]диоксол-5-ил-№[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил] ацетамид (соединение 772);
(Аз0) №[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(4-трифторметилфенил) ацетамид (соединение 794);
(Аз1) №Ц-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-тиофен-2-илацетамид (соединение 795);
(Аз2) 1-[4-(2-азетидин-1-илэтокси)-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з-(2,4-дифторфенил)мочевина (соединение 86);
(Аз з) 1 -{ з -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-[2-(з-метоксиазетидин-1-ил)этокси] фенил}-з-(4хлорфенил)мочевина (соединение 267);
(Аз4) №{з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-[2-(з-метоксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-зметилбутирамид (соединение з26);
(Аз5) бензооксазол-2-ил-[з -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)фенил] амин (соединение 199);
(Аз6) [з-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид 5-хлортиофен-2карбоновой кислоты (соединение ззз);
(Аз7) з,4-дифтор-№[4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]-з -(2-метил-2Н-пиразол-з -ил)фенил]бензамид (соединение 459);
(Аз 8) Ν-Ц -(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-фтор-з метилбензамид (соединение 745);
(Аз9) 1-(2-фторфенил)-з-[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]мочевина (соединение 65);
(А40) №[з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-з-фторбензамид (соединение 455);
(А41) [з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты (соединение з10);
(А42) №[з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-4-трифторметилбензамид (соединение з4з);
(А4з) Ν-{ з -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з -ил)-4-[2-(з-фторпирролидин-1 -ил)этокси]фенил}-зфторбензамид (соединение 475);
(А44) з-хлор-4-фтор-№[4-[2-(4-фторпиперидин-1-ил)этокси]-з-(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил] бензамид (соединение 5з8);
(А45) №[з-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-з-ил)-4-(пиперидин-з-илокси)фенил]-4-фторбензамид (соединение з96);
(А46) №[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)этокси]-з -(2-метил-2Н-пиразол-з-ил)фенил]-з -фторбенз
- 1з7 011935 амид (соединение 660);
(А47) №[4-[2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этокси]-3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил]-3 -фторбензамид (соединение 778);
(А48) 3-фтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид (соединение 729);
(А49) 3-метокси-№[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид (соединение 733);
(А50) 1-[3 -(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3 -(2,4-дифторфенил)мочевина (соединение 5);
(А51) 1-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-пиридин-4-илэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил)мочевина (соединение 145);
(А52) 1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)-3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина (соединение 219);
(А53) изопропиловый эфир [4-(2-азепан-1-илэтокси)-3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение 352);
(А54) N-[3 -(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3 -трифторметилбензамид (соединение 568);
(А55) N-[3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил]-3-фтор-4трифторметилбензамид (соединение 606);
(А56) изопропиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси)фенил] карбаминовой кислоты (соединение 214);
(А57) изопропиловый эфир [3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-[1,4]оксазепан-4-илэтокси)фенил] карбаминовой кислоты (соединение 215);
(А58) N-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-трифторметилбензамид (соединение 527);
(А59) 2,4-дифтор-N-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]бензамид (соединение 281);
(Α60) 1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина(соединение 16) и (А61) N-{3-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(4хлорфенил)ацетамид (соединение 269).
EA200701101A 2004-11-19 2005-11-17 Производные 3-фенилпиразола в качестве модуляторов 5-htсеротонинового рецептора, полезные для лечения расстройств, связанных с этим рецептором EA011935B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62977404P 2004-11-19 2004-11-19
US64763905P 2005-01-26 2005-01-26
US65838405P 2005-03-02 2005-03-02
US71338405P 2005-09-01 2005-09-01
US73316505P 2005-11-04 2005-11-04
PCT/US2005/041726 WO2006055734A2 (en) 2004-11-19 2005-11-17 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701101A1 EA200701101A1 (ru) 2007-12-28
EA011935B1 true EA011935B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=36218810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701101A EA011935B1 (ru) 2004-11-19 2005-11-17 Производные 3-фенилпиразола в качестве модуляторов 5-htсеротонинового рецептора, полезные для лечения расстройств, связанных с этим рецептором

Country Status (37)

Country Link
US (6) US20070244086A1 (ru)
EP (2) EP1978019A1 (ru)
JP (1) JP5016494B2 (ru)
KR (2) KR20130027039A (ru)
CN (3) CN102977029B (ru)
AR (1) AR051675A1 (ru)
AT (1) ATE407927T1 (ru)
AU (1) AU2005307744C1 (ru)
BR (1) BRPI0518446A2 (ru)
CA (1) CA2588513C (ru)
CR (1) CR9098A (ru)
CY (1) CY1108508T1 (ru)
DE (1) DE602005009748D1 (ru)
DK (1) DK1833799T3 (ru)
EA (1) EA011935B1 (ru)
ES (1) ES2314750T3 (ru)
GT (1) GT200500336A (ru)
HK (1) HK1102818A1 (ru)
HN (1) HN2005032627A (ru)
HR (1) HRP20080592T3 (ru)
IL (1) IL182945A (ru)
MA (1) MA29081B1 (ru)
MX (1) MX2007005959A (ru)
MY (1) MY147684A (ru)
NI (1) NI200700127A (ru)
NO (1) NO340656B1 (ru)
NZ (1) NZ554817A (ru)
PE (1) PE20061130A1 (ru)
PL (1) PL1833799T3 (ru)
PT (1) PT1833799E (ru)
RS (1) RS50698B (ru)
SA (1) SA05260357B1 (ru)
SI (1) SI1833799T1 (ru)
SV (1) SV2008002307A (ru)
TN (1) TNSN07188A1 (ru)
TW (2) TWI409062B (ru)
WO (1) WO2006055734A2 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004261582C1 (en) * 2003-07-22 2010-01-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005103011A1 (en) * 2004-03-23 2005-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n’-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
NZ571829A (en) * 2006-05-18 2011-10-28 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
AU2007254244C1 (en) 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2018371B1 (en) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2008027483A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives as modulators of the 5-ht2a receptor
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008054748A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
EP2190844B3 (en) 2007-08-15 2013-07-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
PT2222300E (pt) 2007-12-13 2014-07-28 Vanda Pharmaceuticals Inc Método e composição para tratamento de uma condição mediada por recetores da serotonina
MX2010006520A (es) 2007-12-13 2010-11-30 Vanda Pharmaceuticals Inc Metodo y composicion para el tratamiento de una condicion mediada por alfa-adrenoceptor.
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CN104784173B (zh) 2008-10-28 2019-07-26 艾尼纳制药公司 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物
WO2011075596A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP3028683B1 (en) 2011-07-14 2018-05-09 Cook Medical Technologies LLC A kit to be used in the treatment of obstructive sleep apnea
EP2908770B1 (en) 2012-10-16 2019-04-24 Cook Medical Technologies LLC Apparatus for treating obstructive sleep apnea (osa)
EP3027149B1 (en) 2013-08-01 2019-04-10 Cook Medical Technologies LLC Tissue adjustment implant
CN105392433B (zh) 2013-08-05 2019-02-19 库克医学技术有限责任公司 具有可释放管状构件的医疗装置及其使用方法
EP2898920B1 (en) 2014-01-24 2018-06-06 Cook Medical Technologies LLC Articulating balloon catheter
US9974563B2 (en) 2014-05-28 2018-05-22 Cook Medical Technologies Llc Medical devices having a releasable member and methods of using the same
US9913661B2 (en) 2014-08-04 2018-03-13 Cook Medical Technologies Llc Medical devices having a releasable tubular member and methods of using the same
CN109562085A (zh) 2015-06-12 2019-04-02 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
WO2019006218A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Oconnor Peter MEDICAL DEVICES IMPLANTABLE TO REPOSITION A FABRIC
EP3684463A4 (en) 2017-09-19 2021-06-23 Neuroenhancement Lab, LLC NEURO-ACTIVATION PROCESS AND APPARATUS
US11427556B2 (en) 2017-11-17 2022-08-30 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Urea derivatives as inhibitors of ASK1
US11717686B2 (en) 2017-12-04 2023-08-08 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance
EP3731749A4 (en) 2017-12-31 2022-07-27 Neuroenhancement Lab, LLC NEURO-ACTIVATION SYSTEM AND METHOD FOR ENHANCING EMOTIONAL RESPONSE
US11364361B2 (en) 2018-04-20 2022-06-21 Neuroenhancement Lab, LLC System and method for inducing sleep by transplanting mental states
CA3112564A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Neuroenhancement Lab, LLC System and method of improving sleep
US20240058350A1 (en) * 2020-12-31 2024-02-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treatment
WO2023122135A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Kuleon Llc Serotonin receptor agonists and methods of making and using the same
WO2024122617A1 (ja) * 2022-12-08 2024-06-13 塩野義製薬株式会社 セロトニン受容体結合活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409231A (en) * 1979-06-30 1983-10-11 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aryloxyamino propanols, and process for their use
WO1998024785A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
WO2003062206A2 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
WO2005012254A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related therto
WO2005103011A1 (en) * 2004-03-23 2005-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n’-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4099012A (en) * 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4985352A (en) * 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
US5661024A (en) * 1989-10-31 1997-08-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human serotonic (5-HT2) receptor and uses thereof
US5077409A (en) * 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5128351A (en) * 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
FR2690440B1 (fr) * 1992-04-27 1995-05-19 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
US5905080A (en) * 1993-08-20 1999-05-18 Smithkline Beecham, P.L.C. Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
JPH10510512A (ja) 1994-10-04 1998-10-13 藤沢薬品工業株式会社 尿素誘導体とａｃａｔ阻害剤としての用途
WO1996023783A1 (en) * 1995-02-02 1996-08-08 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6005008A (en) * 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ332789A (en) * 1996-05-24 2000-05-26 Neurosearch As Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
AU2962297A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Neurosearch A/S Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
JP2000514789A (ja) * 1996-06-27 2000-11-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体拮抗薬
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6541209B1 (en) * 1997-04-14 2003-04-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
NZ337976A (en) * 1997-04-22 2001-05-25 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6696475B2 (en) * 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
WO1999006354A1 (en) 1997-07-29 1999-02-11 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AU748041B2 (en) * 1997-10-31 2002-05-30 Aventis Pharma Limited Substituted anilides
CA2315715C (en) 1997-12-22 2010-06-22 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
DE1049664T1 (de) 1997-12-22 2001-05-03 Bayer Ag Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
AU764766B2 (en) 1998-04-14 2003-08-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
GB9816263D0 (en) * 1998-07-24 1998-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1123274B1 (en) * 1998-10-22 2004-12-29 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6150393A (en) 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
US6414011B1 (en) 1999-03-26 2002-07-02 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, and pyrroles, and the use thereof
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
US6531291B1 (en) * 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
EP1108720A1 (en) 1999-12-08 2001-06-20 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 2-Pyrazolyl-6-Aryloxy-Pyri(mi)dines
FR2810979B1 (fr) * 2000-06-29 2002-08-23 Adir Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
AR035521A1 (es) 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
US20020156068A1 (en) 2001-03-22 2002-10-24 Behan Dominic P. Anti-psychosis combination
CA2726702A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
WO2004028450A2 (en) 2002-09-24 2004-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process of making phenylpyrazoles useful as selective 5ht2a modulators and intermediates thereof
US7016330B2 (en) 2002-11-08 2006-03-21 Interdigital Technology Corporation Composite channel quality estimation techniques for wireless receivers
EP1594512A4 (en) 2003-02-11 2007-07-11 Kemia Inc COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
WO2004085433A2 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US20050054691A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 St. Jude Children's Research Hospital Carboxylesterase inhibitors
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2006004722A2 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Biomol Research Laboratories, Inc. Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
US20080261952A1 (en) 2004-08-16 2008-10-23 Jason Bloxham Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity
US20060063754A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Methods of treating a sleep disorder
WO2006045010A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AU2005302669A1 (en) 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as CB1 antagonists
US7563785B2 (en) 2004-10-29 2009-07-21 Hypnion, Inc. Quetiapine analogs and methods of use thereof
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
AR051978A1 (es) 2004-12-01 2007-02-21 Divergence Inc Composiciones plaguicidas y metodos
GB0426313D0 (en) 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
WO2006076592A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
US20080200530A1 (en) * 2005-01-19 2008-08-21 Unett David J Diaryl and Arylheteroaryl Urea Derivatives as Modulators of 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Prophylaxis or Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
AR052886A1 (es) 2005-01-26 2007-04-11 Arena Pharm Inc Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis
US7915249B2 (en) 2005-01-27 2011-03-29 Janssen Pharmaceutical Nv Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5HT2 inhibitors in the treatment of CNS disorders
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
WO2006089871A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
GB0504828D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505437D0 (en) 2005-03-17 2005-04-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505725D0 (en) 2005-03-19 2005-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
EP1877390B1 (en) 2005-04-26 2010-03-24 Hypnion, Inc. Benzisoxazole piperazine compounds and methods of use thereof
EP1734039A1 (en) 2005-06-13 2006-12-20 Esbatech AG Aryl urea compounds as BETA-secretase inhibitors
CA2613517A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AR055203A1 (es) 2005-08-31 2007-08-08 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas
JP2009533442A (ja) 2006-04-10 2009-09-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニン受容体関連障害の治療のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレータとしての３−ピリジニル−ピラゾール誘導体
GB0608655D0 (en) 2006-05-03 2006-06-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic Treatment
NZ571829A (en) 2006-05-18 2011-10-28 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
AU2007254244C1 (en) * 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2007136875A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Acetamide derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2018371B1 (en) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2008027483A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives as modulators of the 5-ht2a receptor
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008054748A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2190844B3 (en) 2007-08-15 2013-07-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2009196349A (ja) * 2008-01-25 2009-09-03 Canon Finetech Inc バーコード印刷装置およびバーコード印刷方法
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409231A (en) * 1979-06-30 1983-10-11 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aryloxyamino propanols, and process for their use
WO1998024785A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
WO2003062206A2 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
WO2005012254A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related therto
WO2005103011A1 (en) * 2004-03-23 2005-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n’-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TWI377059B (en) 2012-11-21
US20190263757A1 (en) 2019-08-29
EP1833799B1 (en) 2008-09-10
KR20130027039A (ko) 2013-03-14
BRPI0518446A2 (pt) 2008-11-18
KR101275380B1 (ko) 2013-06-25
US7884101B2 (en) 2011-02-08
SV2008002307A (es) 2008-02-08
JP2008520695A (ja) 2008-06-19
RS50698B (sr) 2010-06-30
US20130237540A1 (en) 2013-09-12
NO340656B1 (no) 2017-05-22
NO20072986L (no) 2007-08-20
GT200500336A (es) 2006-06-22
US20070207994A1 (en) 2007-09-06
HK1102818A1 (en) 2007-12-07
IL182945A (en) 2012-06-28
DK1833799T3 (da) 2009-01-19
TWI409062B (zh) 2013-09-21
CN102977029B (zh) 2017-12-19
CN102977029A (zh) 2013-03-20
AR051675A1 (es) 2007-01-31
PE20061130A1 (es) 2007-01-05
AU2005307744B2 (en) 2011-06-09
NI200700127A (es) 2008-06-05
CY1108508T1 (el) 2014-04-09
CN103012378A (zh) 2013-04-03
EP1978019A1 (en) 2008-10-08
PL1833799T3 (pl) 2009-02-27
SI1833799T1 (sl) 2009-02-28
NZ554817A (en) 2011-01-28
AU2005307744A1 (en) 2006-05-26
KR20070086357A (ko) 2007-08-27
HRP20080592T3 (en) 2009-01-31
WO2006055734A3 (en) 2006-08-17
US20160304463A1 (en) 2016-10-20
CN101084195A (zh) 2007-12-05
MY147684A (en) 2012-12-31
TW200618798A (en) 2006-06-16
US20070244086A1 (en) 2007-10-18
SA05260357B1 (ar) 2008-09-08
DE602005009748D1 (de) 2008-10-23
ATE407927T1 (de) 2008-09-15
US20110105456A1 (en) 2011-05-05
CA2588513C (en) 2013-08-06
CN101084195B (zh) 2013-01-02
CR9098A (es) 2008-02-21
WO2006055734A2 (en) 2006-05-26
AU2005307744C1 (en) 2011-11-24
CA2588513A1 (en) 2006-05-26
MX2007005959A (es) 2007-07-04
TNSN07188A1 (en) 2008-11-21
HN2005032627A (es) 2010-08-19
ES2314750T3 (es) 2009-03-16
AU2005307744B8 (en) 2011-08-04
JP5016494B2 (ja) 2012-09-05
PT1833799E (pt) 2008-12-12
US8785441B2 (en) 2014-07-22
EP1833799A2 (en) 2007-09-19
IL182945A0 (en) 2007-09-20
MA29081B1 (fr) 2007-12-03
US10781180B2 (en) 2020-09-22
EA200701101A1 (ru) 2007-12-28
TW201231052A (en) 2012-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011935B1 (ru) Производные 3-фенилпиразола в качестве модуляторов 5-htсеротонинового рецептора, полезные для лечения расстройств, связанных с этим рецептором
TWI415845B (zh) 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
JP2008520695A5 (ru)
JP2009533442A (ja) ５−ｈｔ２ａセロトニン受容体関連障害の治療のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレータとしての３−ピリジニル−ピラゾール誘導体
AU2007254244A1 (en) 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EA024068B1 (ru) Производные бициклических гетероциклов для лечения пульмонарной артериальной гипертонии
TW200808744A (en) Novel diazepan derivatives
JP2009537556A (ja) ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしてのアセトアミド誘導体
BRPI0914121B1 (pt) Derivado de triazol ou sal do mesmo
UA91350C2 (ru) Производные 3-фенилпиразола как модуляторы 5-нт2а серотонинового рецептора, полезные для лечения расстройств, связанных с этим рецептором

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU