JP2006501312A - Hcv感染を治療または予防するのに有用なピリジル置換複素環 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、出願番号第60/405,467号(これは、2002年8月23日に出願された)、出願番号第60/417,837号(これは、2002年10月11日に出願された)および出願番号第60/ 471,373号(これは、2003年5月15日に出願された)から、35 U.S.C.§119(e)に基づいて、優先権を主張しており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、C型肝炎(HCV)感染を治療または予防するのに有用なピリジル置換複素環およびそれらの組成物に関する。特に、本発明は、ヒトおよび動物におけるHCV感染を治療および/または予防することに向けた治療アプローチとして、HCVの複製および/または増殖を阻止するピリジル置換複素環および対応するヒドロ異性体、それらの組成物およびこのような化合物および組成物の使用に関する。
C型肝炎(HCV)感染は、世界的な規模での人類の健康問題であり、毎年、米国だけでも、約150,000人の新たな症列が報告されている。HCVは、一本鎖RNAウイルスであり、これは、非A、非B輸血後および移植後肝炎の殆どの症例で確認された病因物質であり、そして急性散発性肝炎の一般的な原因である(Chooら、Science 244:359,1989;Kuoら、Science 244:362,1989;およびAlterら、Current Perspective in Hepatology,p.83,1989)。HCVに感染した患者の50%を超える患者が慢性的に感染しており、その20%が20年以内に肝硬変を発症すると推定されている(Davisら、New Engl.J.Med.321:1501,1989;Alterら、Current Perspective in Hepatology,p.83,1989;Alterら、New Engl.J.Med.327:1899,1992;およびDienstag Gastroenterology 85:430,1983)。さらに、HCV感染の治療に利用できる唯一の治療法は、インターフェロン−α(INTRON(登録商標)A、PEG−INTRON(登録商標)A、Schering−Plough;ROFERON−A(登録商標)、Roche)である。しかしながら、殆どの患者は、これらの薬剤に応答せず、また、応答した患者のうちでも、治療を停止して6〜12ヶ月以内に再発する率が高い(Liangら、J.Med.Virol.40:69,1993)。リバビリンは、多くのRNAおよびDNAウイルスに対して広範囲の活性があるグアノシン類似物であるが、臨床試験において、インターフェロン−αと併用したとき、慢性的なHCV感染に対して有効であることが明らかとなっており(例えば、Poynardら、Lancet 352:1426−1432,1998;Reichardら、Lancet 351:83−87,1998を参照)、この併用療法は、最近、認可された(REBETRON,Schering−Plough)。しかしながら、その応答率は、依然として、50%を下まわる。従って、HCV感染を治療し予防する別の化合物が必要とされている。
1局面では、本発明は、C型肝炎ウイルス(「HCV」)の複製および/または増殖の強力な阻害剤であるピリジル置換複素環を提供する。1実施態様では、これらの化合物は、構造式(I)のピリジル置換複素環およびそれらのB環ヒドロ異性体であり、これらは、以下の「コア」および番号付け規定を有する:
(6.1 定義)
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される:
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で分枝の直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキル基には、メチル;エチル(例えば、エタニル、エテニル、エチニル);プロピル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、シクロプロパ−1−エン−1−イル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等);ブチル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。
1実施態様では、本発明の化合物は、構造式(I)のピリジル置換複素環およびB環ヒドロ異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドである:
該B環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、
X、Y、Zは、それぞれ、互いに別個に、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択されるが、但し、XおよびYは、両方共にOになることはない;
UおよびTは、それぞれ、互いに別個に、C、CHまたはNから選択される;
Zは、Nまたは−CH−である;
Aは、Nまたは−CR2−である;
Bは、Nまたは−CR3−である;
Dは、Nまたは−CR4−である;
Eは、Nまたは−CR5−である;
Gは、Nまたは−CR6−である;
Jは、Nまたは−CR14−である;
Kは、Nまたは−CR8−である;
Lは、Nまたは−CR9−である;
Mは、Nまたは−CR10−である;
R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、i−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、スルファモイル、置換スルファモイルおよびシリルエーテルからなる群から選択されるが、但し、R2およびR6の1個は、水素以外のものである;
R3およびR5は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロ、クロロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択される;
R7は、−NR11C(O)R12である;
R8、R9、R10およびR14は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロおよびフルオロからなる群から選択される;
R11は、水素、アルキルまたはメチルである;そして
R12は、置換アルキル、ハロアルキル、ハロメチル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである;
R16およびR18は、それぞれ、互いに別個に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジアルキルアミノもしくは低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノもしくは低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カルバメート、置換カルバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−L−R17の基からなる群から選択され、ここで、「L」は、リンカーであり、そしてR17は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであるが、
但し:
(i)A、B、D、E、G、J、K、LまたはMの少なくとも1個は、Nである;
(ii)A、B、D、EまたはGの1個以下は、Nである;そして
(iii)J、K、LまたはMの1個以下は、Nである。
Xは、Oであり、そしてYは、Nである;
Xは、Nであり、そしてYは、Oである;
R11は、水素である;
R12は、ジクロロメチルである;
R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、メチル、ハロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される;ならびに
R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、ハロ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。
本発明の化合物は、図2〜7で図示した合成方法によって、得られ得る。図2〜7では、A、B、D、E、G、J、K、L、MおよびR7は、構造式(I)について先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受けることが理解されるべきである。
本発明の化合物は、HCVの複製および/または増殖の強力なインヒビターである。本発明の化合物の活性は、ウイルスまたはレトロウイルスの複製または増殖の阻害を測定するための適切なインビトロアッセイにおいて確認され得る。このようなアッセイは、当該分野で周知である。特異的な化合物の活性を確認するために適切なレプリコンアッセイの具体的な実施例が、実施例の節に提供される。あるいは、この化合物の活性は、HCVタンパク質に対して特異的な標識した抗体を利用して定量ウェスタンブロッティングアッセイを使用して確認され得る。本発明の種々の化合物の抗HCV特性を確認するために使用され得る別のアッセイは、Fournier et al.,1998;J.Gen.Virol.79(10):2367−2374(これらの開示内容は、参考として援用される)に記載されている。この方法に従って、肝細胞が、特定された試験化合物のプロセスおよび非存在において試験され得、およびその化合物のIC50が決定される。
HCV複製および/または増殖を阻害するそれらの能力のために、本発明の化合物および/または組成物は、種々の状況で使用され得る。例えば、本発明の化合物は、インビトロアッセイでコントロールとして使用され得、更なる幾分強力な抗HCV化合物を同定し得る。別の例として、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、臨床的な設定における保存剤または殺菌剤として使用され得、医学的装置および供給物がHCVウイルスに感染することを防ぐ。この状況において使用されるとき、本発明の化合物および/または本発明の組成物は、その装置に塗布され得、その化合物について測定されたIC50の、例えば、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、またはそれ以上に濃い濃度で感染を防ぎ得る。
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、少なくとも1つの他の治療剤との併用療法において使用され得る。本発明の化合物および/またはそれらの組成物ならびに治療剤は、相加的に、またはより好ましくは、相乗的に、作用し得る。好ましい実施形態において、本発明の化合物および/またはその組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および/またはそれらの組成物が、別の治療剤の投与の前またはその後に投与される。
以下の実施例は、例示のためのみに提供され、そして、限定されるがために提供されない。当業者は、変化または改変されても本質的に類似の結果を生じる種々の重要でないパラメータを容易に認識する。
本発明の特定の例示的化合物の阻害活性を、HCVレプリコンアッセイを使用して活性した。このHCVレプリコンは、HCV IRES、HCV 3’非翻訳領域、HCVポリペプチドをコードする選択されたHCV遺伝子、選択マーカー、およびルシフェラーゼ、GFPなどのようなレポーター遺伝子を含み得る。このアッセイにおいて、活発に分裂する5−2Lucレプリコン含有細胞を、約5,000細胞/ウェルと約7,500細胞/ウェルとの間の密度で、96ウェルプレートに、播種し(1ウェル当たり約90μlの細胞)、そして、37℃、5%CO2で、24時間に亘ってインキュベートした。次いで、試験化合物(これは、約10μlの体積である)を、種々の濃度で各ウェルに添加して、ルシフェラーゼアッセイの前にさらに24時間に亘ってインキュベートした。これらの細胞を、回収して、HCVの複製または翻訳を、レポーターアッセイ(例えば、ルシフェラーゼ)を介してモニターした。この培地を、各々細胞から吸引して、Bright−Glo(Pharmacia,Peapack,NJ)ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造者の指示書に従って各ウェルに添加した。このアッセイにおいて、ルシフェラーゼ放出における50%低減を生じる化合物の量(IC50)を、決定した。
(8.2.1 細胞傷害性)
化合物1、3、7、9、11、13、17、19、21、27、29、31、33、35、37、39、47、49、51、57および69を、HCVレプリコンを含む肝細胞(5−2Luc 細胞、9−13細胞またはHuh−7細胞)を用いる細胞傷害性アッセイにおいて試験した。このアッセイにおいて、細胞を、96ウェルプレートに播種し(体積90μl中の約7500細胞/ウェル)、そして、37℃で24時間に亘って増殖した。第2日目において、種々の濃度の試験化合物(体積にして、10μl)を、そのウェルに添加して、そして、それらの細胞を、37℃でさらに48時間に亘って増殖させた。第4日目において、ATP依存性Rルシフェラーゼアッセイ(Cell Titer Glo assay)を実施して、生存細胞の数を決定した。化合物13、19および57を除いて、試験した全ての化合物が10μM以上のIC50を提示した。これによって、それらの化合物が、非毒性であることを確認した。残りの化合物うち、化合物13(3μMのIC50)以外の全ての化合物は、5μMを超えるIC50を示し、これらの化合物が同様に、十分に、寛容性であることを実証した。
(8.3.1 化合物3(R909794)および9(R909921))
(工程A)
図4Cを参照すると、96%H2SO4(50mL)に、0℃で、化合物230(25g、98.1mmol)を加え、続いて、96%HNO3(17.5mL)を加え、得られた混合物を、130℃で、3時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、氷に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えて、沈殿を形成した(pH>7)。その生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して、黄色固形物232(17.0g、79%)を得た。
CHCl3(200mL)中の化合物232(17g、78mmol)に、PBr3(7.4ml)を加え、次の混合物を、1時間または薄層クロマトグラフィーにより反応の完結が示されるまで、還流した。その反応物を冷却し、減圧下にて溶媒の大部分を除去して、その残留物を氷に注ぎ、黄色固形物を生成した。この生成物を濾過により集めて、234(14.5g、92%)を生成した。
234(6g、0.029mol)、PdCl2(Ph3)2(620mg、3mol%)、CuI(338mg、6mol%)の混合物に、窒素雰囲気下にて、ジイソプロピルエチルアミン(100mL)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、数分間攪拌した後、TMSアセチレン(6.3ml、1.5当量)を導入した。次いで、その内容物を、60℃で、24時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルカラム(ヘキサン:EtOAc 10:1)で濾過して、黄色固形物4.9g(76%)として、236を得た。
化合物236(1.4g)、Fe粉末(3.55g、10当量)、濃HCl(1mL)およびメタノール(100mL)の混合物を、3時間還流した。冷却後、この反応混合物を濾過し、その溶液を濃縮し、その残留物をNaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(数回)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、238および脱シリル化生成物240の混合物として、粗生成物(1.0g)を得た。この油性混合物をメタノール(100mL)に溶解し、そしてK2CO3(約2当量)で処理した。室温で1時間攪拌した後、その反応物を真空中で濃縮した。その残留物をEtOAcで溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。暗紫色オイルとして、生成物240(513mg)を得た。
化合物240(513mg)を乾燥ジクロロメタン(50mL)に溶解し、そして窒素下にて、Et3N(0.786ml、1.3当量)を加えた。その混合物を氷浴中で冷却し、そして塩化ジクロロアセチル(0.483mL、1.1当量)の乾燥ジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。その反応物を、6時間にわたって、室温まで温め、次いで、EtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルのプラグに通し、1:1のヘキサン/EtOAcで溶出した。その画分を濃縮して、紫色オイルを生成し、これを、高真空下にて固化して、化合物255(658mg)を得た。
2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンズアルデヒドのクロロオキシム(645mg、1.1当量)および化合物255(658mg)を乾燥THF(30ml)に溶解し、そしてEt3N(0.521mL、1.3当量)を加えた。その混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、反応が完結するまで、5時間還流した。真空下にて溶媒を除去し、その残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン:EtOAc)で精製して、化合物3(800mg)を生成した。2,6−ジクロロベンズアルデヒドのクロロオキシムおよび255から、類似の様式で、化合物9を調製した。
(3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(4−アミノピリジル)イソオキサゾールの調製)
塩化N−ヒドロキシ−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルベンゼン)カルボキシミドイル(1g、3.94mmol)および4−アミノ−2−エチニルピリジン(310mg、2.63mmol)のTHF溶液に、トリエチルアミン(550mL、3.94mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、3時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使うフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終生成物である3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(4−アミノピリジル)イソオキサゾール(609mg)を得た。
ジクロロメタン中の3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(4−アミノピリジル)イソオキサゾール(609mg、1.82mmol)およびトリエチルアミン(1.8mL、12.9mmol)の混合物を、氷浴中で冷却した。塩化ジクロロアセチル(1.3mL、12.9mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。さらに1時間攪拌した後、水および酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使うフラッシュクロマトグラフィーにより、最終生成物である2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(4−ピリジル)アセトアミド(300mg)を得た。
(8.3.3 化合物57(R905948)の合成)
(3−(2,2−ジクロロアセトアミド)−5−エチニルピリジンの調製)
ジクロロメタン中の3−アミノ−5−エチニルピリジン(2.73g、23.1mmol)およびトリエチルアミン(3.54mL、25.42mmol)の混合物を、氷浴中で冷却した。塩化ジクロロアセチル(2.57mL、25.42mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。さらに1時間攪拌した後、水および酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、3−(2,2−ジクロロアセトアミド)−5−エチニルピリジン(3.5g)を得た。
塩化N−ヒドロキシ−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルベンゼン)カルボキシミドイル(111mg、0.44mmol)および3−(2,2−ジクロロアセトアミド)−5−エチニルピリジン(100mg、0.44mmol)のTHF溶液に、トリエチルアミン(0.91mL、0.65mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、3時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使うフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終生成物である2,2−ジクロロ−N−[3−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(5−ピリジル)アセトアミド(103mg)を得た。
(8.3.4 本発明の化合物の一般的な合成)
さらに、本発明の化合物は、図8〜63で概説した方法により、調製できる。当業者は、本明細書中だけでなく、図1〜63、これらの図面で引用された参考文献で提供された指針に基づいて、さらに、米国仮特許出願第60/467,650号(これは、2003年5月2日に出願された)(代理人整理番号P−71847−2)(その教示内容は、本明細書中で参考として援用されている)で提供された実験的手順を考慮して、本発明の範囲内の化合物を容易に調製できる。例えば、非窒素含有「C」環異性体の一般的な合成については、第5.3節および6.1節以下を参照。ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルは、「C」環にて、本明細書中で記載した非ヘテロ芳香環の置換物として、使用できる。さらに、図1〜63にわたって、便宜上、「C」環の位置異性体が使用されることが理解できるはずである。このピリジル環がピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルのいずれかであり得ることが理解できるはずである。さらに、これらの調製物の多くは、「A」環を2,6−ジクロロフェニルとして言及していることに注目すべきである。これは、例示であり、いかなる様式でも、限定するものとは解釈されない。
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融点は、Electrothermal IA9100シリーズデジタル融点装置で得た。全ての融点は、補正していない。
元素分析は、Desert Analytics,Tucson,AZにより、実行した。
NMRスペクトルは、300MHz Varian Mercuryシステムで得た。
(一般)
LC−MSは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Waters Micromass ZQ機器で実行した。そのHPLC成分は、Waters Model 2690 Separationモジュールであり、これは、Waters Model 996光ダイオードアレイ検出器と連結されている。
この方法は、36分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.25mL/分の流量および5〜85%アセトニトリルの勾配で、2.1×250mmの5μM C−18 Altima逆相カラム(Alltech)を使用した。この勾配を、次いで、0.5分間にわたって、100%アセトニトリルに立ち上げ、そして100%アセトニトリルで、3.5分間継続する。
(方法X)
この方法は、15分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.25mL/分の流速および5〜85%アセトニトリルの勾配で、2.1×250mmの5μM C−18 Altima逆相カラム(Alltech)を使用した。この勾配を、次いで、0.5分間にわたって、100%アセトニトリルに立ち上げ、そして100%アセトニトリルで、25分間継続する。
この方法は、16分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.3mL/分の流速および10〜100%アセトニトリルの勾配で、2.1×150mmのAgilent Zorbax 5μM C−18逆相カラムを使用し、次いで、100%アセトニトリルで、2分間継続する。
この方法は、8分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.5mL/分の流速および5〜100%アセトニトリルの勾配で、2.1×5mmのAgilent Zorbax 5μM C−18逆相カラムを使用し、次いで、100%アセトニトリルで、2分間継続する。
LC−MSで確認したMW=401、tr=32.63分(方法W)MH+=399〜403
化合物3。(R909794) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=434、tr=34.01分(方法W)MH+=432〜436
化合物5。(R911427) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=396、tr=31.28分(方法W)MH+=394〜398
化合物7。(R911418) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=33.10分(方法W)MH+=415〜419
化合物9。(R909921) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=34.25分(方法W)MH+=415〜419
M.P.=187〜188℃
化合物11。(R909833) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(2,6−ジクロロ)−4−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=34.13分(方法W)MH+=415〜419
化合物13。(R909845) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=401、tr=32.55分(方法W)MH+=399〜403
化合物17。(R911424) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=396、tr=30.47分(方法W)MH+=394〜398
化合物19。(R909851) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=376、tr=34.63分(方法W)MH+=374〜378
化合物21。(R909846) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=376、tr=29.69分(方法W)MH+=374〜378
化合物27。(R911422) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=384、tr=31.64分(方法W)MH+=382〜386
化合物29。(R911423) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=34.99分(方法W)MH+=415〜419
化合物31。(R909864) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−モルホリノ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=501、tr=6.97分(方法Z)MH+=499〜503
化合物33。(R904855) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−(3−メチル−2−ピリジル)−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=362、tr=30.89分(方法W)MH+=360〜364
化合物35。(R904800)2,2−ジクロロ−N−[6−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(2−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=20.74分(方法X)MH+=415〜419
化合物37。(R909793) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=434、tr=32.79分(方法W)MH+=432〜436
化合物43。(R909873) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−[4−(1−オキシピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=433、tr=6.44分(方法Z)MH+=431〜435
化合物45。(R909878) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(3−エトキシカルボニル)−2−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=420、tr=6.65分(方法Z)MH+=418〜422
化合物47。(R909884) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−フルオロ−6−モルホリノスルファモイルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=515、tr=6.32分(方法Z)MH+=513〜517
化合物49。(R905952) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=446、tr=14.41分(方法Y)MH+=444〜448
化合物51。(R909909) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]−N−メチルアセトアミド
LC−MSで確認したMW=431、tr=14.99分(方法Y)MH+=429〜433
化合物53。(R905954) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−2−ピリジル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=544、tr=11.81分(方法Y)MH+=542〜546
化合物57。(R905948) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=446、tr=13.45分(方法Y)MH+=444〜448
化合物61。(R905961) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−アセチル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=509、tr=12.11分(方法Y)MH+=507〜511
化合物63。(R905962) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−エチル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=495、tr=9.48分(方法Y)MH+=493〜497
化合物65。(R904857) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(2−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=35.19分(方法W)MH+=415〜419
化合物67。(R905451) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=416、tr=13.81分(方法Y)MH+=414〜418
化合物69。(R905949) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−2−ピリジル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=544、tr=11.29分(方法Y)MH+=542〜546
化合物71。(R905965) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−第三級ブトキシカルボニル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=567、tr=15.91分(方法Y)MH+=565〜569
化合物73。(R905966) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−ピペラジノフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=467、tr=9.51分(方法Y)MH+=465〜469
化合物75。(R905967) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−第三級ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=513、tr=17.49分(方法Y)MH+=511〜515
化合物77。(R905968) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=399、tr=12.51分(方法Y)MH+=397〜401
化合物79。(R905969) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−N−エチルカルバモイルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=470、tr=12.85分(方法Y)MH+=468〜472
化合物81。(R905970) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−エチルカルボキサミド)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=538、tr=12.77分(方法Y)MH+=536〜540
化合物83。(R905971) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−第三級ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=513、tr=17.96分(方法Y)MH+=511〜515
化合物85。(R905973) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−N−プロピルカルバモイルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=484、tr=13.36分(方法Y)MH+=482〜486
化合物87。(R905982) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−メトキシメトキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=443、tr=14.65分(方法Y)MH+=441〜445
化合物89。(R905983) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=399、tr=13.53分(方法Y)MH+=397〜401
化合物91。(R905984) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(4−クロロ−2−ジメチルアミノ)−3−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=426、tr=13.33分(方法Y)MH+=424〜428
化合物93。(R905985) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(2,4−ジクロロ)−3−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=15.37分(方法Y)MH+=415〜419
化合物95。(R905987) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(2−クロロ−4−モルホリノ)−3−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=468、tr=13.73分(方法Y)MH+=466〜470
化合物97。(R909874) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(6−ブロモ)−2−ピリジル]−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=427、tr=36.03分(方法W)MH+=425〜429
(R904871) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド塩酸塩
MW=453
M.P.=240〜241℃
元素分析:C16H10Cl5N2O2は、以下を必要とする:C、42.37;H、2.22;Cl、39.09;N、9.27;実測値:C、42.51;H、2.18;Cl、39.06;N、9.05
(R909919) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミドトルエンスルホン酸塩
MW=589
M.P.=246〜247℃
元素分析:C23H17Cl4N3O5Sは、以下を必要とする:C、46.88;H、2.91;N、7.13;S、5.44;実測値:C、47.05;H、3.06;N、7.00;S、5.30
(R909920) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミドエタンスルホン酸塩
MW=527
M.P.=210〜211℃
元素分析:C18H15Cl4N3O5Sは、以下を必要とする:C,41.01;H,2.87;N,7.97;S,6.08;実測値:C,41.00;H,2.77;N,7.72;S,5.80
(R909923) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミドモノ−硝酸塩
MW=480
M.P.=175〜176℃
元素分析:C16H10Cl4N4O5は、以下を必要とする:C,40.03;H,2.10;N,11.67;実測値:C,40.33;H,1.94;N,11.25
以下は、本発明の特定の化合物を合成する際に有用な追加実験である。
(工程1;アセチレン交差カップリング反応)
適当に置換したo−ブロモニトロベンゼンまたはo−ヨードニトロベンゼンを適当な溶媒(例えば、p−ジオキサンまたはTHF)に溶解し、次いで、少なくとも5モル当量の適当なアミン塩基(これは、トリエチルアミン、ジエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり得る)で処理した。あるいは、このアミン塩基は、単独で、溶媒として使用し得る。次いで、この溶液に、数分間にわたって、アルゴン気体の流れを泡立たせ、続いて、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3〜4モルパーセント)、CuI(6〜8モルパーセント)を加え、最後に、トリメチルシリルアセチレン(1.2〜1.5モル当量)を加えた。次いで、その反応混合物を、50〜80℃で、TLCまたはLC−MSでモニターしたときに反応が完結するまで、加熱した。さらに反応性が高い置換o−ヨードニトロベンゼンを使用したとき、このアセチレン交差カップリング反応は、室温で、実行できた。もし、この反応が緩慢に見えたなら、トリメチルシリルアセチレンを追加する。この一般方法は、Sonogashiraカップリングとして、文献で公知である(K.Sonogashiraら、Tetrahedron Lett.,1975,4467)。次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液をブラインで数回洗浄した。あるいは、その粗反応混合物をセライトのパッドで濾過し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。そのように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出する)で精製して、所望の置換o−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼンを得た。
工程1で調製した置換o−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼンを、メタノール中の10〜15容量パーセントの濃塩酸の混合物に溶解した。次いで、鉄粉(Aldrich Chemical Co.)(5−10モル当量)を加え、その混合物を、70〜80℃で、3〜4時間加熱した。この反応は、大規模に実行したとき、非常に発熱性であり得る。室温まで冷却した後、この反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液または炭酸水素ナトリウム水溶液のいずれかで慎重に洗浄した。その水層を捨て、その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。もし必要なら、その粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出する)で精製でき、所望の置換o−(トリメチルシリルエチニル)アニリンを得た。
工程2で調製した置換o−(トリメチルシリルエチニル)アニリンをメタノール(これは、2〜5%の水を含有する)に溶解した。もし、このアニリンのメタノール中での溶解度が低かったなら、共溶媒として、適当な量のテトラヒドロフラン(THF)を使用した。次いで、無水炭酸カリウム(1モル当量)を加え、その混合物を、室温で、TLC分析により反応が完結するまで、1〜24時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この置換o−アミノフェニルアセチレンは、もし必要なら、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する)で精製できた。
工程3で調製した置換o−アミノフェニルアセチレンを、ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(1.3モル当量)を加え、その溶液を、窒素下にて、氷浴中で冷却した。次いで、塩化ハロアセチルまたは塩化ジハロアセチル(1.0モル当量)のジクロロメタン溶液を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、0℃で、0.5〜1時間攪拌し、次いで、室温で、温めた。全体で1〜4時間の反応時間後、この反応混合物を水で希釈した。その有機層を分離し、さらに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(2−エチニルフェニル)アセトアミドを得た。あるいは、この置換o−アミノフェニルアセチレン出発物質をジクロロメタンに溶解し、そして1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1モル当量)、ハロ−またはジハロ酢酸(1モル当量)で連続的に洗浄し、最後に、トリエチルアミン(1モル当量)で洗浄した。次いで、この反応混合物を、室温で、置換o−アミノフェニルアセチレン出発物質がTLCで測定したときに消費されるまで、室温で、攪拌した。その混合物を水で洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(2−エチニルフェニル)アセトアミドのいずれかを得た。
適当に置換したo−ヨードアニリンまたはo−ブロモアニリン出発物質を、方法Fの工程1で記述したようにして、トリメチルシリルアセチレンとカップリングした。次いで、得られた置換o−(トリメチルシリルエチニル)アニリンを、方法Fの工程3で記述した手順を使用して脱保護して、置換o−アミノフェニルアセチレンを得、これを、次いで、方法Fの工程4で記述したようにして、所望の2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(2−エチニルフェニル)アセトアミドに変換した。
(方法H(図17を参照))
(ハロアセトアミドまたはジハロアセトアミド側鎖の導入)
p−アミノフェニルアセチレン(これは、Aldrich Chemical Coから購入した)をジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(1.3モル当量)を加え、その溶液を、窒素下にて、氷浴中で冷却した。次いで、塩化ハロアセチルまたは塩化ジハロアセチル(1.0モル当量)のジクロロメタン溶液を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、0℃で、0.5〜1時間攪拌し、次いで、室温で、温めた。全体で1〜4時間の反応時間後、この反応混合物を水で希釈した。その有機層を分離し、さらに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(4−エチニルフェニル)アセトアミドを得た。あるいは、この置換p−アミノフェニルアセチレン出発物質をジクロロメタンに溶解し、そして1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1モル当量)、ハロ−またはジハロ酢酸(1モル当量)で連続的に洗浄し、最後に、トリエチルアミン(1モル当量)で洗浄した。次いで、この反応混合物を、室温で、置換p−アミノフェニルアセチレン出発物質がTLCで測定したときに消費されるまで、室温で、攪拌した。その混合物を水で洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(4−エチニルフェニル)アセトアミドのいずれかを得た。
Claims (58)
- 構造式(I)または(II):
に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドであって、
ここで、
該B環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、
X、Y、Zは、それぞれ、互いに独立して、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択され、但し、XおよびYの両方がともに、Oになることはなく;
UおよびTは、それぞれ、互いに独立して、C、CHまたはNから選択され;
Zは、Nまたは−CH−であり;
Aは、Nまたは−CR2−であり;
Bは、Nまたは−CR3−であり;
Dは、Nまたは−CR4−であり;
Eは、Nまたは−CR5−であり;
Gは、Nまたは−CR6−であり;
Jは、Nまたは−CR14−であり;
Kは、Nまたは−CR8−であり;
Lは、Nまたは−CR9−であり;
Mは、Nまたは−CR10−であり;
R2およびR6は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、i−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、スルファモイル、置換スルファモイルおよびシリルエーテルからなる群から選択され、但し、R2およびR6のうち1個は、水素以外のものであり;
R3およびR5は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、クロロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択され;
R4は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択され;
R7は、−NR11C(O)R12であり;
R8、R9、R10およびR14は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロまたはフルオロであり;
R11は、水素、アルキルまたはメチルであり;そして
R12は、置換アルキル、ハロアルキル、ハロメチル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルからなる群から選択され;
R16およびR18は、それぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジアルキルアミノまたは低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノまたは置換低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カーバメート、置換カーバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−L−R17の基からなる群から選択され、ここで、「L」は、リンカーであり、そしてR17は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであるが、
但し:
(i)A、B、D、E、G、J、K、LまたはMの少なくとも1個は、Nであり;
(ii)A、B、D、EまたはGの1個以下は、Nであり;そして
(iii)J、K、LまたはMの1個以下は、Nである、
化合物。 - A、B、D、EまたはGの1個が、Nであり、そしてJ、K、LまたはMの1個が、Nである、請求項1に記載の化合物。
- A、B、D、EまたはGの1個が、Nであり、そしてJ、K、LまたはMのいずれも、Nではない、請求項1に記載の化合物。
- A、B、D、EまたはGのいずれも、Nではなく、そしてJ、K、LまたはMの1個が、Nである、請求項1に記載の化合物。
- 前記B環が、オキサゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記B環が、チアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記B環が、イミダゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記B環が、トリアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記B環が、オキサジアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記B環が、イソオキサゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記B環が、ピラゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記B環が、チアジアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
- R7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CHCl2である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項13に記載の化合物。
- Aが、−CR2−であり、Gが、−CR6−であり、R7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CHCl2である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、−CR3−、Dが、Nであり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、−CR9−であり、Mが、−CR10−であり、そしてR3、R5、R9、R10およびR14が、それぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
- R8が、フッ素である、請求項16に記載の化合物。
- Bが、−CR3−であり、Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、−CR9−であり、Mが、Nであり、そしてR3、R4、R5、R8、R9およびR14が、それぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
- Bが、−CR3−であり、Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、N、Mが、−CR10−であり、そしてR3、R4、R5、R8、R10およびR14が、それぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
- R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはi−プロポキシからなる群から選択される、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR6が、同一または異なるハロである、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、−CR2−であり、Gが、−CR6−であり、そしてR7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CH2Iである、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
- R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびi−プロポキシからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
- R2およびR6が、それぞれ、同一または異なるハロである、請求項24に記載の化合物。
- Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項24に記載の化合物。
- Aが、−CR2−であり、Bが、−CR3−であり、R7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CHCl2である、請求項1に記載の化合物。
- Dが、−CR4−であり、Gが、−CR6−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、−CR9−であり、Mが、Nであり、そしてR4、R5、R6、R8、R9およびR14が、それぞれ、水素である、請求項29に記載の化合物。
- Dが、−CR4−であり、Gが、−CR6−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、Nであり、Mが、−CR10−であり、そしてR4、R5、R6、R8、R10およびR14が、それぞれ、水素である、請求項29に記載の化合物。
- R2が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノまたはN−モルホリノスルファモイルであり、そしてR3が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、そしてR3が、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ、同一または異なるハロである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、−CR2−であり、Gが、−CR6−であり、そしてR2およびR6が、それぞれ、同一であるが、但し、R2およびR6が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−CR2−であり、Bが、−CR3−であり、そしてR2およびR3が、それぞれ、同一であるが、但し、R2およびR3が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
- Bが、−CR3−であり、Eが、−CR5−であり、そしてR3およびR5が、それぞれ、同一であるが、但し、R3およびR5が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
- Bが、−CR3−であり、Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、そしてR3、R4、R5、R8およびR14が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- −Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Gが、CR6であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、そしてR4、R5、R6、R8およびR14が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 構造式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie):
を有する、請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドであって、
ここで、X、Y、R2、R6、R11およびR12は、請求項1で先に定義したとおりであり、そして−−−は、単結合または二重結合を表わす、
化合物。 - R11が、水素であり、R12が、ジクロロメチルであり、そしてR2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、ハロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項41に記載の化合物。
- 構造式(If):
を有する、請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドであって、
ここで、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R11、R12およびR14は、請求項1で先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受け、そして−−−は、単結合または二重結合を表わす、
化合物。 - 図1で示した化合物の群から選択される化合物であって、インビトロアッセイで測定したとき、100μMまたはそれ以下のIC50で、HCVの複製および/または増殖を阻止する、化合物。
- 10μMまたはそれ以下のIC50を有する、請求項44に記載の化合物。
- C型肝炎(「HC」)ビリオンの複製または増殖を阻止する方法であって、HCビリオンを、該HCビリオンの複製を阻止するのに有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- インビトロで実行される、請求項46に記載の方法。
- インビボで実行される、請求項46に記載の方法。
- HCV感染を治療または予防する方法であって、被験体に、HCV感染を治療または予防するのに有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、0.1mg/kg〜200mg/kgの量で投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、10mg/kg〜100mg/kgの量で投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、経口的に投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、注射により投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、図1で示した化合物の群から選択され、そしてインビトロアッセイで測定したとき、約10μMまたはそれ以下のIC50で、HCVの複製および/または増殖を阻止する、請求項49に記載の化合物。
- HCVに感染した被験体において、治療的に実行される、請求項49に記載の方法。
- HCV感染を発症する危険性がある被験体において、予防的に実行される、請求項49に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に受容可能なビヒクルとを含有する、組成物。
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