JP2013516415A - C型肝炎ウィルス阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願第61/290,898号(2009年12月30日出願)の利益を主張する。
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、およびQ8は、それぞれ独立して、CRwおよびNから選択され;ここで、各Rwは、独立して、水素、C1−6アルコキシ、C1−4アルキル、およびハロから選択され;
Lは、
R1およびR2は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ、−NHRp、およびアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OSi(Rq)3、−OR4、−SR5、−C(O)OR6、−NHC(O)R7、−NRaRb、および−C(O)NRcRdから独立して選択される1、2、または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
ここで、Rpはヘテロシクリルであり、
ここで、各出現におけるRqは、独立して、C1−4アルキルまたはフェニルであり;
ここで、任意の該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR4、−C(O)OR6、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、および−OP(O)(OH)(OR5)から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、任意の該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、芳香環と適宜縮合していてもよく、C1−4アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−オキソ、−OR4、−C(O)OR6、および−C(O)R7からなる群より選択され独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R4は、水素、C1−6アルキル、またはベンジルであり;
R5は水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR6は、独立して、C1−6アルキル、アリール、ベンジル、またはヘテロアリールであり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−L1−R11から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−C(O)OR10、縮合シクロプロピル、シアノ、オキソ、フェニル、−NRaRb、−L1−R11、C(O)R11、および−C(O)−L1−R11から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8は、C1−6アルキル、ハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニル、アリールアルキル、−(C1−3アルキレン)−C(O)OR10、または−(C1−3アルキレン)−O−(C1−3アルキレン)であり;
R9は、水素、C1−6アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり;
R10は、水素、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、−NRaRb、フェニル、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR8、または−NRaRbであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、ニトロ、シアノ、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−OR9、オキソ、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−C(O)R10、および−C(O)OR10からなる群より選択され独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は、水素、C1−4アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R13はC1−4アルキルまたはアリールであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1−6アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)R14、−C(O)OR15、−C(O)NRcRd、および(NRcRd)アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合した窒素原子と共に5または6員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、5または6員の該環または該架橋二環式環構造は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基を含んでいてもよく;
RcおよびRdは、独立して、水素、C1−4アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され;
R14は、C1−4アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R15は、C1−6アルキル、アリールアルキル、またはC1−4ハロアルキルである]
で特徴付けられる化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本開示の第1の態様の第1の実施態様において、式(I):
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、およびQ8は、それぞれ独立して、CRwおよびNから選択され;ここで、各Rwは、独立して、水素、C1−6アルコキシ、C1−4アルキル、およびハロから選択され;
Lは、
R1およびR2は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ、−NHRp、およびアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Si(Rq)3、−OR4、−SR5、−C(O)OR6、−NHC(O)R7、−NRaRb、および−C(O)NRcRdから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
ここで、Rpはヘテロシクリルであり;
ここで、各出現におけるRqは、独立して、C1−4アルキルまたはフェニルであり;
ここで、任意の該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR4、−C(O)OR6、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、および−OP(O)(OH)(OR5)から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、任意の該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、芳香環と適宜縮合していてもよく、C1−4アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合シクロプロピル、−NRaRb、オキソ、−OR4、−C(O)OR6、および−C(O)R7から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R4は、水素、C1−6アルキル、またはベンジルであり;
R5は水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR6は、独立して、C1−6アルキル、アリール、ベンジル、またはヘテロアリールであり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−L1−R11から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−C(O)OR10、縮合シクロプロピル、シアノ、オキソ、フェニル、−NRaRb、−L1−R11、C(O)R11、および−C(O)−L1−R11から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8は、C1−6アルキル、ハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニル、アリールアルキル、−(C1−3アルキレン)−C(O)OR10、または−(C1−3アルキレン)−O−(C1−3アルキレン)であり;
R9は、水素、C1−6アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり;
R10は、水素、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、−NRaRb、フェニル、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR8、または−NRaRbであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、ニトロ、シアノ、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−OR9、オキソ、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−C(O)R10、および−C(O)OR10から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は、水素、C1−4アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R13はC1−4アルキルまたはアリールであり;
RaおよびRbは、独立して水素、C1−6アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)R14、−C(O)OR15、−C(O)NRcRd、および(NRcRd)アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合した窒素原子と共に5もしくは6員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、5もしくは6員の該環または該架橋二環式環構造は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基を含んでいてもよく;
RcおよびRdは、独立して、水素、C1−4アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され;
R14は、C1−4アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R15は、C1−6アルキル、アリールアルキル、またはC1−4ハロアルキルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
Lが、
R1およびR2が、独立して、
ここで、nが、0、1、2、または3であり;
各出現におけるR16が、独立して、C1−4アルキル、−OR4、またはオキソであり;
各出現におけるR17が、独立して、水素または−C(O)R7であり;
R18が、−OR4または−SR5で適宜置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R4が水素またはC1−6アルキルであり;
R5がC1−4アルキルであり;
各出現におけるR7が、独立して、−OR8、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−L1−R11から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−C(O)OR10、オキソ、フェニル、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−L1−R11、−C(O)R11、および−C(O)−L1−R11から独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8が、C1−6アルキルまたはアリールアルキルであり;
R9が、水素、C1−6アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり;
R10が、水素、フェニル、C1−6アルキル、またはベンジルであり;
L1が、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、NRaRb、フェニル、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11が、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−NRaRbであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、ニトロ、シアノ、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ベンジル、ハロゲン、−OR9、オキソ、フェニル、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−C(O)R10、および−C(O)OR10から独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12が、水素、C1−4アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R13がC1−4アルキルまたはアリールであり;
RaおよびRbが、独立して、水素、C1−6アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)R14、−C(O)OR15、−C(O)NRcRd、および(NRcRd)アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが結合した窒素原子と共に5または6員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、5または6員の該環または該架橋二環式環構造は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基を含んでいてもよく;
RcおよびRdが、独立して、水素、C1−4アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され;
R14が、C1−4アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R15が、C1−6アルキル、アリールアルキル、またはC1−4ハロアルキルである、
式(I)の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Lが、
R1およびR2が、独立して、
ここで、nが、0、1、2または3であり;
各出現におけるR16が、独立して、C1−4アルキル、−OR4、またはオキソであり;
各出現におけるR17が、独立して、水素または−C(O)R7であり;
R18が、−OR4または−SR5で適宜置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R4が水素またはC1−6アルキルであり;
R5がC1−4アルキルであり;
各出現におけるR7が、独立して、−OCH2Ph、−OC(CH3)3、メチル、エチル、イソプロピル、−CH2Ph、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、
式(I)の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Rxは、水素、メチル、−CH2C(O)OR3、または−CH2NMe2であり、ここで、R3は水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、独立して、
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8またはベンジルであり;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Rxは水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2が、独立して、
R16は、水素、OH、または−OR4であり、ここで、R4は水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−L1−R11から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−C(O)OR10、オキソ、フェニル、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−L1−R11、−C(O)R11、および−C(O)−L1−R11から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8がC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R9が水素またはC1−4アルキルであり;
R10が、C1−4アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
L1が、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、NRaRb、フェニル、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11が、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−NRaRbであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−OR9、オキソ、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−C(O)R10、および−C(O)OR10から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は、水素、C1−4アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R13はC1−4アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1−4アルキル、−C(O)R14から選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合した窒素原子と共に5または6員の環を形成し、ここで、5または6員の該環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基を含んでいてもよく;
R14はC1−4アルキルであり;
R17aはヘテロアリールアルキルであり;
R18は、−OR4または−SR5で適宜置換されていてもよいC1−4アルキルであり、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立してC1−4アルキルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Rxが水素であり;
R1およびR2が、独立して、
ここで、R16が水素、OH、または−OR4であり、ここで、R4は水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR17が、独立して、水素または−C(O)R7であり;
R7が、−OCH2Ph、−OC(CH3)3、メチル、エチル、−CH2Ph、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、
R17aが、
式(Ib)の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1およびR2は、独立して、
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−L1−R11からなる群より選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−OR9、NRaRb、およびオキソから独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R9は水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、またはベンジルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、NRaRb、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、オキソ、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は水素またはC1−4アルキルであり;
R13はC1−4アルキルであり;
R17bは−OR8であり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Rxが水素であり;
各出現におけるR7が、−OCH2Ph、−OC(CH3)3、−CH2Ph、シクロプロピル、シクロブチル、
R17bが−OC(CH3)3または−OCH2Phである、
式(Ic)の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Rxは水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、
R16は水素または−OHであり;
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−4アルキル、ヘテロアリール、および−L1−R11からなる群より選択され、ここで、該ヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R9は水素またはC1−4アルキルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、アリール、C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は水素またはC1−4アルキルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
RxおよびRyは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、
R16は水素または−OR4であり、ここで、R4は水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−L1−R11からなる群より選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−OR9、NRaRb、およびオキソから独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R9は水素またはC1−4アルキルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、NRaRb、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、オキソ、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R9は、水素、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり;
R10はC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R12は水素またはC1−4アルキルであり;
R13はC1−4アルキルであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、または−C(O)R14であり;
R14はC1−4アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Rxが水素であり;
Ryが水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR7が、独立して、−OCH2Ph、−OC(CH3)3、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、
式(Ie)の化合物またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Rxは水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、
R16は水素または−OHであり;
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8または−CH2Phであり;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Ryは水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、独立して、
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8であり;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルである]
の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Ryは水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、
R16は水素または−OHであり;
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8またはベンジルであり;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
QはSまたはOであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−4アルキル、およびベンジルからなる群より選択され;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Rxは水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、C1−4アルキルまたはベンジルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Rxは水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、独立して、
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、C1−4アルキル、フェニル、C1−6アルコキシ、チエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフリル、またはベンジルであり;
R17aは、
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Lは、
R1およびR2は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ、−NHRp、およびアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OSi(Rq)3、−OR4、−SR5、−C(O)OR6、−NHC(O)R7、NRaRb、および−C(O)NRcRdから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、Rpはヘテロシクリルであり、
ここで、各出現におけるRqは、独立して、C1−4アルキルまたはフェニルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR4、−C(O)OR6、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、および−OP(O)(OH)(OR5)から独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてもよく、C1−4アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合シクロプロピル、−NRaRb、オキソ、−OR4、−C(O)OR6、および−C(O)R7から独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R4は、水素、C1−6アルキル、またはベンジルであり;
R5は水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR6は、独立して、C1−6アルキル、アリール、ベンジル、またはヘテロアリールであり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−L1−R11から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−C(O)OR10、オキソ、フェニル、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−L1−R11、−C(O)R11、および−C(O)−L1−R11から独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8は、C1−6アルキルまたはアリールアルキルであり;
R9は、水素、C1−6アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり;
R10は、水素、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、NRaRb、フェニル、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−NRaRbであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、ニトロ、シアノ、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−OR9、オキソ、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−C(O)R10、および−C(O)OR10から独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は、水素、C1−4アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1つまたはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R13はC1−4アルキルまたはアリールであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1−6アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)R14、−C(O)OR15、−C(O)NRcRd、および(NRcRd)アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合した窒素原子と共に5もしくは6員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、5もしくは6員の環または架橋二環式環構造は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基を含んでいてもよく;
RcおよびRdは、独立して、水素、C1−4アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され;
R14は、C1−4アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R15は、C1−6アルキル、アリールアルキル、またはC1−4ハロアルキルである]
の化合物またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
定義された各基の定義を前記で提供した。さらに、以下の定義が用いられる。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で用いられるように、好ましくは3から8個の炭素原子を有する飽和炭素環から水素原子を除去することにより得られる基を意味し、ここで、該飽和炭素環は1から2個の別の芳香族または非芳香族炭素環に縮合していてもよい。シクロアルキル基の代表的な例は、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イルである。
Me:メチル;
Et:エチル;
t-Bu:tert−ブチル;
iPr:イソプロピル;
min:分;
rtまたはRT:室温または保持時間(文脈により指示される);
TFA:トリフルオロ酢酸;
hまたはhr:時間;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DME:ジメチルエーテル;
LDA:リチウムジイソプロピルアミド;
NBS:N−ブロモスクシンイミド;
SEM−Cl:2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド;
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
iPr2EtN:ジイソプロピルエチルアミン;
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
Hunig’s:ジイソプロピルエチルアミン;
BocまたはBOC:tert−ブトキシカルボニル;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
HCl:塩酸;
Na2SO4:硫酸ナトリウム;
MgSO4:硫酸マグネシウム;
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;
MCX cartridge:Waters Oasis(登録商標) MCX LP 抽出カートリッジ
スキーム1:置換フェニルグリシン誘導体
置換フェニルグリシン誘導体は以下に示される多くの方法により製造することができる。フェニルグリシン t−ブチルエステルは、適当なアルデヒド、および酸性媒体中におけるシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により、還元的にアルキル化することができる(経路A)。t−ブチルエステルの加水分解は、HClまたはトリフルオロ酢酸といった強酸を用いて行うことができる。あるいは、フェニルグリシンは、エチルヨージドといったアルキルハライド、ならびに炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムといった塩基でアルキル化することができる(経路B)。経路Cは、経路Aのフェニルグリシンの還元的アルキル化、および続いて行われる還元剤および酸の存在下においてホルムアルデヒドなどの別のアルデヒドを用いる第2の還元的アルキル化を示す。経路Dは、対応するマンデル酸アナログを介した置換フェニルグリシンの合成を示す。2級アルコールの適当な脱離基への変換は、p−トルエンスルホニルクロリドを用いて行うことができる。適当なアミンによるトシレート基の置換、およびそれに続くベンジルエステルの還元的除去により、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。経路Eにおいて、置換フェニルグリシン誘導体のラセミ体は、鏡像異性的に純粋なキラル補助基(例えば、限定されないが、(+)−1−フェニルエタノール、(−)−1−フェニルエタノール、Evanのオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンなど)によるエステル化により分割することができる。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィー(シリカゲル、HPLC、結晶化など)、次いでキラル補助基の除去により行われ、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体が得られる。経路Hは、上記のキラル補助基がアミン付加の前に導入される、経路Eと交差する合成順序を示す。あるいは、アリール酢酸のエステルは、臭素、ブロモスクシンイミド、またはCBr4などの臭化イオンの供給源でブロモ化することができる。得られたベンジルブロミドは、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基といった3級アミン塩基の存在下において様々な一置換または二置換アミンで置換することができる。低温における水酸化リチウムによる処理、または高温における6N HClによる処理を介したメチルエステルの加水分解により、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。他の方法が経路Gに示される。グリシンアナログは、ビス(トリブチルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム(0)の供給源およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下において、様々なアリールハライドにより誘導体化することができる。得られたエステルは、次いで、塩基または酸で処理することにより加水分解することができる。フェニルグリシン誘導体の別の周知の製造方法が当該分野に存在し、本明細書の目的化合物が得られるよう修正され得ることは明らかであろう。最終的なフェニルグリシン誘導体がプレパラティブHPLCにより98%eeを超える鏡像異性的純度に精製することができることも明らかである。
本開示の別の一実施態様において、アシル化フェニルグリシン誘導体を以下に説明するようにして製造することができる。カルボン酸が簡単に除去可能であるエステルとして保護されているフェニルグリシン誘導体は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において酸塩化物でアシル化することができ、対応するアミドが得られる(経路A)。経路Bは、適当なクロロギ酸による出発フェニルグリシン誘導体のアシル化を示し、経路Cは適当なイソシアネートまたはカルバモイルクロリドとの反応を示す。経路A−Cに示される3つの中間体の各々は、当業者に周知の方法により脱保護することができる(即ち、HClまたはトリフルオロ酢酸などの強塩基によるt−ブチルエステルの処理)。
化合物の分析条件
純度評価および低解像度質量分析はWaters MICROMASS(登録商標) ZQ MSシステムを装備したShimadzu LCシステムを用いて行った。保持時間が機械の間で異なり得ることは記しておくべきであろう。特に断らない限り、さらなるLC条件が本セクションに適用可能である。
Cond.−MS−W1
カラム = XTERRA(登録商標) 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5mL/分
波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1%TFA/10% メタノール/90%H2O
溶媒 B = 0.1%TFA/90% メタノール/10% H2O
Cond.−MS−W2
カラム = XTERRA(登録商標) 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4mL/分
波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1%TFA/10% メタノール/90%H2O
溶媒 B = 0.1%TFA/90% メタノール/10% H2O
Cond.−MS−W5
カラム = XTERRA(登録商標) 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 30
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5mL/分
波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1%TFA/10% メタノール/90%H2O
溶媒 B = 0.1%TFA/90% メタノール/10% H2O
Cond.−D1
カラム = XTERRA(登録商標) C18 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4mL/分
波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1%TFA/10% メタノール/90%H2O
溶媒 B = 0.1%TFA/90% メタノール/10% H2O
Cond.−D2
カラム = PHENOMENEX(登録商標) Luna 4.6 X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4mL/分
波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1%TFA/10% メタノール/90%H2O
溶媒 B = 0.1%TFA/90% メタノール/10% H2O
Cond.−M3
カラム = XTERRA(登録商標) C18 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 40
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5mL/分
波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1%TFA/10% メタノール/90%H2O
溶媒 B = 0.1%TFA/90% メタノール/10% H2O
Condition I
カラム = PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4mL/分
波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1%TFA/10% メタノール/90%H2O
溶媒 B = 0.1%TFA/90% メタノール/10% H2O
Condition II
カラム = PHENOMENEX(登録商標) Luna 4.6 X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5mL/分
波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1%TFA/10% メタノール/90%H2O
溶媒 B = 0.1%TFA/90% メタノール/10% H2O
Condition III
カラム = XTERRA(登録商標) C18 3.0 x 50mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4mL/分
波長 = 220 nm
溶媒 A = 0.1%TFA/10% メタノール/90%H2O
溶媒 B = 0.1%TFA/90% メタノール/10% H2O
10% Pd/C(2.0g)のメタノール(10mL)懸濁液を、(R)−2−フェニルグリシン(10g、66.2mmol)、ホルムアルデヒド(33mL、37重量%/水)、1N HCl(30mL)およびメタノール(30mL)の混合物に加え、H2(60psi)に3時間曝した。反応混合物を珪藻土(CELITE(登録商標))に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化し、Cap−1のHCl塩を白色の針状物質(4.0g)として得た。
旋光度: −117.1度 [c=9.95mg/mL in H2O; λ=589 nm]. 1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43−7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (Condition I): 保持時間=0.25; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H14NO2 180.10; found 180.17; HRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H14NO2 180.1025; found 180.1017.
NaBH3CN(6.22g、94mmol)を(R)−2−フェニルグリシン(6.02g、39.8mmol)およびメタノール(100mL)の冷却した(氷/水)混合物に何回かに分けて数分間かけて加え、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10mL)を10分間かけて滴下して加え、撹拌を、同じ冷却した温度で45分間、および周囲温度で〜6.5時間続けた。反応混合物を氷−水浴で冷却し、水(3mL)で処理し、混合物のpHが〜1.5−2.0になるまで濃HClを〜45分間かけて滴加してクエンチした。冷却槽を取り外し、混合物のpHを1.5−2.0付近に保つために濃HClを加える間、撹拌を続けた。反応混合物を終夜撹拌し、白色の懸濁物を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。粗物質をエタノールから再結晶化し、Cap−2のHCl塩を輝きのある白色の固形物として2クロップで得た(クロップ−1:4.16g;クロップ−2:2.19g)。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H). クロップ−1: [α]25 −102.21度 (c=0.357, H2O); クロップ−2: [α]25 −99.7度 (c=0.357, H2O). LC (Condition I): 保持時間=0.43 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H18NO2: 208.13; found 208.26.
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55−7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J=7.2, 3H). LC (Condition I): 保持時間=0.39 分; >95%の均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H14NO2: 180.10; found 180.18.
10% Pd/C(536mg)のメタノール/H2O(3mL/1mL)懸濁液を(R)−2−(エチルアミノ)−2−フェニル酢酸/HCl(1.492g、6.918mmol)、ホルムアルデヒド(20mL、37重量%/水)、1N HCl(20mL)およびメタノール(23mL)の混合物に加えた。反応混合物をH2バルーン下で〜72時間撹拌し、この間、H2の供給は必要に応じて補充した。反応混合物を珪藻土(CELITE(登録商標))に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50mL)から再結晶化し、Cap−3のHCl塩を白色の固形物として得た(985mg)。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59−7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H). LC (Condition I): 保持時間=0.39 分; >95% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C11H16NO2: 194.12; found 194.18; HRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C11H16NO2: 194.1180; found 194.1181.
ClCO2Me(3.2mL、41.4mmol)を、冷却した(氷/水)(R)−tert−ブチル 2−アミノ−2−フェニルアセテート/HCl(9.877g、40.52mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2mL、81.52mmol)のTHF(410mL)半溶液に6分間かけて滴下して加え、同程度の温度で5.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を水(100mL)および酢酸エチル(200mL)で分液処理した。有機層を1N HCl(25mL)および飽和NaHCO3溶液(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色の油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過し、ヘキサン(100mL)で洗浄し、(R)−tert−ブチル 2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−フェニルアセテートを白色の固形物として得た(7.7g)。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37−7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (Condition I): 保持時間=1.53 分; ~90% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C14H19NNaO4: 288.12; found 288.15.
TFA(16mL)を、冷却(氷/水)した上記生成物のCH2Cl2(160mL)溶液に7分間かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を20時間撹拌した。脱保護が未だ完了していなかったため、さらにTFA(1.0mL)を加え、撹拌をさらに2時間続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた油性の残渣をジエチルエーテル(15mL)およびヘキサン(12mL)で処理し、沈殿物を得た。該沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3の比;30mL)で洗浄し、減圧乾燥し、Cap−4を綿毛状の白色固形物として得た(5.57g)。
旋光度: −176.9度 [c=3.7mg/mL in H2O; λ=589 nm]. 1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41−7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (Condition I): 保持時間=1.01 分; >95% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H12NO4 210.08; found 210.17; HRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H12NO4 210.0766; found 210.0756.
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H); 保持時間=0.30 分 (Condition I); >98% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H16NO2: 206.12; found 206.25.
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H); 保持時間=0.32 分 (Condition I); >98%; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H16NO3: 222.11; found 222.20; HRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H16NO3: 222.1130; found 222.1121.
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43−7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). 保持時間=3.00 (Condition III); >90% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C22H20NaO5S: 419.09; found 419.04.
1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44−7.40 (m, 2H), 7.33−7.24 (m, 6H), 7.21−7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65−2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H). 保持時間=2.10 (Condition III); >98% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C20H25N2O2: 325.19; found 325.20.
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44−7.37 (m, 2H), 7.37−7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63−2.48 (app. br s, 2H), 2.48−2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間=0.31 (Condition II); >90% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C13H19N2O2: 235.14; found 235.15; HRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C13H19N2O2: 235.1447; found 235.1440.
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28−7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 保持時間=0.28 (Condition II); >98% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C13H18NO3: 236.13; found 236.07; HRMS: Calcd. for [M+H]+ C13H18NO3: 236.1287; found 236.1283.
Cap−9a(ジアステレオマー−1;サンプルは、H2O/メタノール/TFAを溶媒として用いた逆相HPLCにより精製の産物としてTFA塩である):1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55−7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J=53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84−2.82 (br m, 4H), 2.31−2.09 (m, 2H). 保持時間=0.42 (Condition I); >95% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H15FNO2: 224.11; found 224.14;
Cap−9b(ジアステレオマー−2):1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43−7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95−2.43 (m, 4H), 2.19−1.78 (m, 2H). 保持時間=0.44 (Condition I); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H15FNO2: 224.11; found 224.14.
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85−2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21−2.13 (m, 1H), 1.93−1.84 (m, 2H), 1.75−1.66 (m, 1H). 保持時間=0.28 (Condition II); >98% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C6H12NO2: 130.09; found 129.96.
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60−2.51 (m, 1H), 2.39−2.26 (m, 1H). 保持時間=0.28 (Condition II); >98% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C6H11FNO2: 148.08; found 148.06.
L−アラニン(2.0g、22.5mmol)を10%炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に溶解し、クロロギ酸メチル(4.0mL)のTHF(50mL)溶液を加えた。反応混合物を周囲条件下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解し、1N HClでpH〜2−3に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮し、無色の油状物を得た(2.58g)。この物質の500mgを逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)で精製し、150mgのCap−12を無色の油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
工程1:(R)−(−)−D−フェニルグリシン tert−ブチルエステル(3.00g、12.3mmol)、NaBH3CN(0.773g、12.3mmol)、KOH(0.690g、12.3mmol)および酢酸(0.352mL、6.15mmol)の混合物をメタノール中で0℃において撹拌した。この混合物にグルタル酸ジアルデヒド(2.23mL、12.3mmol)を5分間かけて滴下して加えた。反応混合物を撹拌して周囲温度に昇温させ、同温度で撹拌を16時間続けた。次いで溶媒を除去し、残渣を10%NaOH水溶液および酢酸エチルで分液処理した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮乾燥し、透明な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C−18, 30 x 100mm;CH3CN−H2O−0.1% TFA)で精製し、中間体エステル(2.70g、56%)を透明な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53−7.44 (m, 3H), 7.40−7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07−2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC−MS: Anal. Calcd. for C17H25NO2: 275; found: 276 (M+H)+.
1H NMR (DMSO−d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92−2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H). LC−MS: Anal. Calcd. for C13H17NO2: 219; found: 220 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53−7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
(S,R)異性体:1H NMR (CD3OD) δ 7.51−7.45 (m, 2H), 7.41−7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56−2.45 (m, 2H), 2.41−2.29 (m, 2H), 1.71−1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C22H27NO3: 353; found: 354 (M+H)+.
(S,S)異性体:1H NMR (CD3OD) δ 7.41−7.30 (m, 5H), 7.20−7.14 (m, 3H), 7.06−7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70−2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44−2.31 (m, 2H), 1.75−1.65 (m, 1H), 1.65−1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C22H27NO3: 353; found: 354 (M+H)+.
LC−MS: Anal. Calcd. for C14H19NO3: 249; found: 250 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32−7.23 (m, 7H), 7.10−7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 − 7.40 (m, 1), 7.23 − 7.23 (m, 4H), 7.02 − 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 − 2.45 (m, 4H), 1.52 − 1.58 (m, 4H), 1.40 − 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C21H24FNO2: 341; found: 342 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47−7.53 (m, 1H), 7.21−7.30 (m, 2H), 3.07−3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H). LC−MS: Anal. Calcd. for C13H16FNO2: 237; found: 238 (M+H)+.
(S,R)−異性体:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55−7.47 (m, 4H), 7.44−7.25 (m, 10H), 7.25−7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82−2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58−2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72−1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C27H29NO3: 415; found: 416 (M+H)+;
(S,S)−異性体:H1NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55−7.48 (m, 2H), 7.45−7.39 (m, 2H), 7.38−7.30 (m, 5H), 7.25−7.13 (m, 4H), 7.08−7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95−2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57−2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C27H29NO3: 415; found: 416 (M+H)+.
保持時間測定用キラルSFC条件:
Condition I
カラム: CHIRALPAK(登録商標) AD−H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 90% CO2−10% メタノール(0.1%DEA)
温度: 35℃
圧力: 150 バール
流速: 2.0mL/分
UV モニター: 220 nm
インジェクション: 1.0 mg/3mL メタノール
Condition II
カラム: CHIRALCEL(登録商標) OD−H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 90% CO2−10% メタノール(0.1%DEA)
温度: 35℃
圧力: 150 バール
流速: 2.0mL/分
UV モニター: 220 nm
インジェクション: 1.0 mg/mL メタノール
LC−MS: Anal. Calcd. for C19H21NO3: 311.15; found: 312 (M+H)+.
保持時間測定用LC−MS条件:
Condition I
カラム: PHENOMENEX(登録商標) Luna 4.6 X 50 mm S10
開始% B=0
最終% B=100
グラジエント時間=4 分
流速=4mL/分
波長=220
溶媒 A=10% メタノール − 90%H2O− 0.1% TFA
溶媒 B=90% メタノール − 10%H2O− 0.1% TFA
Condition II
カラム: Waters SunFire 4.6 X 50 mm S5
開始% B=0
最終% B=100
グラジエント時間=2 分
流速=4mL/分
波長=220
溶媒 A=10% メタノール − 90%H2O− 0.1% TFA
溶媒 B=90% メタノール − 10%H2O− 0.1% TFA
Condition III
カラム: PHENOMENEX(登録商標) 10μ 3.0 X 50 mm
開始% B=0
最終% B=100
グラジエント時間=2 分
流速=4mL/分
波長=220
溶媒 A=10% メタノール − 90%H2O− 0.1% TFA
溶媒 B=90% メタノール − 10%H2O− 0.1% TFA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21−4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C9H10BrNO2: 242, 244; found: 243, 245 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz). LC−MS: Anal. Calcd. for C11H16N2O2: 208; found: 209 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03−8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C15H18N2O2: 258; found: 259 (M+H)+.
LC−MS: Anal. Calcd. for C13H14N2O2: 230; found: 231 (M+H)+.
(S,R)−異性体:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65−7.70 (m, 1H), 7.55−7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36−7.41 (m, 2H), 7.28−7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C18H20FNO2: 301; found: 302 (M+H)+;
(S,S)−異性体:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58−7.63 (m, 1H), 7.18−7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C18H20FNO2: 301; found: 302 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53−7.63 (m, 2H), 7.33−7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LC−MS: Anal. Calcd. for C10H12FNO2: 197; found: 198 (M+H)+.
S−異性体は(S)−((S)−1−フェニルエチル)2−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート TFA塩から同様にして得ることができる。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59−7.65 (m, 2H), 7.45−7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LC−MS: Anal. Calcd. for C10H12ClNO2: 213; found: 214 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 − 7.43 (m, 2H), 7.29 − 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C10H10ClNO4: 243; found: 244 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37−7.44 (m, 3H), 7.29−7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H). LC−MS: Anal. Calcd. for C13H17NO3: 235; found: 236 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26−7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LC−MS: Anal. Calcd. for C10H12N2O3 208.08 found 209.121 (M+H)+; HPLC PHENOMENEX(登録商標) C−18 3.0x46 mm、0から100% B(2分間)、1分間ホールド、 A=90% 水, 10% メタノール、0.1% TFA、B=10% 水, 90% メタノール、0.1% TFA、保持時間=1.38 分、90% 均一性指数.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94−3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26−7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LC−MS: Anal. Calcd. for C11H14N2O3 222.10 found 223.15 (M+H)+. HPLC XTERRA(登録商標) C−18 3.0x506 mm、0から100% B(2分間)、1分間ホールド、A=90% 水, 10% メタノール、0.2% H3PO4、B=10% 水, 90% メタノール、0.2% H3PO4、保持時間=0.87分、90% 均一性指数.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24−7.41 (m, 5H). LC−MS: Anal. Calcd. for C15H22N2O3 278.16 found 279.23 (M+H)+; HPLC PHENOMENEX(登録商標) Luna C−18 4.6x50 mm、0から100% B(4分間)、1分間ホールド、A=90% 水, 10% メタノール、0.1% TFA、B=10% 水, 90% メタノール、0.1% TFA、保持時間=2.26分、97% 均一性指数.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38−7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LC−MS: Anal. Calcd. for C11H14N2O3: 222.24; found: 223.21 (M+H)+. HPLC XTERRA(登録商標) C−18 3.0x50 mm, 0から100% B(2分間)、 1分間ホールド、A=90% 水, 10% メタノール、0.2% H3PO4, B=10% 水, 90% メタノール、0.2% H3PO4, 保持時間=0.75分、93% 均一性指数.
1H NMR (500 MHz, CD3Cl−D) δ ppm 1.50−1.57 (m, 2H) 1.58−1.66 (m, 2H) 1.87−1.97 (m, 2H) 3.89−3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26−7.38 (m, 5H). LC−MS: Anal. Calcd. for C18H26N2O3 318.19 found 319.21 (M+H)+; HPLC XTERRA(登録商標) C−18 3.0x50 mm, 0から100% B(4分間)、1分間ホールド、A=90% 水, 10% メタノール、0.1% TFA, B=10% 水, 90% メタノール、0.1% TFA, 保持時間=2.82分、96% 均一性指数.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17−1.35 (m, 2H) 1.42−1.52 (m, 2H) 1.53−1.64 (m, 2H) 1.67−1.80 (m, 2H) 3.75−3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24−7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LC−MS: Anal. Calcd. for C14H18N2O3: 262.31; found: 263.15 (M+H)+. HPLC XTERRA(登録商標) C−18 3.0x50 mm, 0から100% B(2分間)、 1分間ホールド、, A=90% 水, 10% メタノール、0.2% H3PO4, B=10% 水, 90% メタノール、0.2% H3PO4, 保持時間=1.24分、100% 均一性指数.
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29−7.68 (m, 5H). LC−MS: Anal. Calcd. for: C10H13NO2 179.09; found: 180.20 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33−2.48 (m, 1H) 2.54−2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29−7.65 (m, 5H). LC−MS: Anal. Calcd. for: C13H19NO2 221.14; found: 222.28 (M+H)+.
Na2CO3(1.83g、17.2mmol)をL−バリン(3.9g、33.29mmol)のNaOH(33mL、1M/H2O、33mmol)溶液に加え、得られた溶液を氷−水浴で冷却した。クロロギ酸メチル(2.8mL、36.1mmol)を15分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲温度で3.25時間撹拌した。反応混合物をエーテル(50mL、3x)で洗浄し、水相を氷−水浴で冷却し、濃HClで1−2のpH領域に酸性化し、CH2Cl2(50mL、3x)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下でエバポレートし、Cap−51を白色の固形物(6g)として得た。
主な回転異性体の1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C7H14NO4: 176.0923; found 176.0922.
DIEA(137.5mL、0.766mol)を(S)−tert−ブチル 2−アミノ−3−メチルブタノエート 塩酸塩(75.0g、0.357mol)のTHF(900mL)懸濁液に加え、混合物を0℃(氷/水浴)に冷却した。クロロギ酸メチル(29.0mL、0.375mol)を45分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、不均一な混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび水(それぞれ1L)で分液処理した。有機層をH2O(1L)およびブライン(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲル(1kg)のプラグ(ヘキサン(4L)および15:85 EtOAc/ヘキサン(4L)で溶出)に通して濾過し、(S)−tert−ブチル 2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエートを透明な油状物(82.0g、収率99%)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6, δ = 2.5 ppm) 7.34 (d, J = 8.6, 1 H), 3.77 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 − 2.05 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.83 − 0.92 (m, 6 H). 13C−NMR (126 MHz, DMSO−d6, δ = 39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95. LC−MS: [M+Na]+ 254.17.
MP = 108.5−109.5℃. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6, δ = 2.5 ppm) 12.52 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6, 1 H), 3.83 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 − 2.07 (m, 1 H), 0.86 (dd, J = 8.9, 7.0, 6 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO−d6, δ = 39.2 ppm) 173.30, 156.94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98. LC−MS: [M+H]+ = 176.11. Anal. Calcd. for C7H13NO4: C, 47.99; H, 7.48; N, 7.99. Found: C, 48.17; H, 7.55; N, 7.99. 施光度:[α] D = −4.16 (12.02mg/mL; MeOH). 光学純度: >99.5% ee.
注:光学純度の評価は、標準的なTMSCHN2(ベンゼン/MeOH)エステル化プロトコルで調製したCap−51のメチルエステル誘導体で行った。
HPLC分析条件: カラム: CHIRALPAK(登録商標) AD−H (4.6 x 250mm, 5μm); 溶媒: 95%ヘプタン / 5% IPA (定組成); 流速, 1mL/分; 温度:35℃; UVモニター: 205 nm.
[注: Cap−51はFlammから購入することも可能である]
Cap−51の合成で記載した方法に従い、Cap−52をL−アラニンから製造した。キャラクタライゼーションの目的で、粗物質の一部分を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)で精製し、Cap−52を無色の粘稠性の油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40−7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42−4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (Cond. 2): 保持時間 = 1.90 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C13H16NO6: 282.10; found 282.12.
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99−2.90 (m, 2H), 2.89−2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (br s, 1H), 7.52−7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54−4.32 (m, 1H), 4.05−3.97 (m, 2H), 3.43−3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H). LC−MS (Cond. 2): 保持時間 = 1.38 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C14H22NO3: 252.16; found 252.19.
NaH(0.0727g、1.82mmol、60%)を冷却した(氷−水)(R)−ベンジル 2−(ジエチルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノエート TFA塩(0.3019g、0.8264mmol、前記で製造)のTHF(3.0mL)溶液に加えた、混合物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56μL、0.90mmol)を加え、18時間撹拌を続け、その間、該浴は周囲条件に解凍した。水で反応物をクエンチし、MeOHで前処理したMCX(6g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、次いで2N NH3/メタノールで化合物を溶出した。揮発性成分を減圧除去し、(R)−2−(ジエチルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸が混入したCap−75を黄色の半固形物(100mg)として得た。生成物をさらに精製することなく用いた。
クロロギ酸メチル(0.36mL、4.65mmol)を冷却した(氷−水)Na2CO3(0.243g、2.29mmol)、NaOH(4.6mL、1M/H2O、4.6mmol)、および上記の生成物(802.4mg)の混合物に11分間かけて滴下して加えた。反応混合物を55分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外し、撹拌をさらに5.25時間続けた。反応混合物を等量の水で希釈し、CH2Cl2(30mL、2x)で洗浄し、水相を氷−水浴で冷却し、濃HClを加えて2のpH範囲に酸性化した。揮発性成分を減圧除去し、粗物質をMCX樹脂(6.0g;カラムを水で洗浄し、サンプルは2.0M NH3/MeOHで溶出した)で遊離塩基化し、低純度のCap−76を灰白色の固形物(704mg)として得た。
1H NMR (MeOH−d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25−3.06 (m, 6H), 2.18−2.09 (m, 1H), 2.04−1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H21N2O4: 233.15; found 233.24.
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; after D2O exchange): δ 7.56−7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83−0.44 (m, 3H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 0.64 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C13H18NO2: 220.13; found 220.21. HRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C13H18NO2: 220.1338; found 220.1343.
NaBH3CN(149mg、2.25mmol)を上記の粗物質およびモルホリン(500μL、5.72mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に加え、混合物を周囲条件で4時間撹拌した。それを氷−水の温度に冷却し、濃HClでpHが〜2.0となるまで処理し、2.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄;2.0N NH3/MeOH溶出)および逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)の組み合わせで精製し、未知量のモルホリンが混入したCap−79を得た。
混入したモルホリンを消費するため、上記の物質をCH2Cl2(1.5mL)に溶解し、Et3N(0.27mL、1.94mmol)、次いで無水酢酸(0.10mL、1.06mmol)で処理し、周囲条件で18時間撹拌した。THF(1.0mL)およびH2O(0.5mL)を加え、撹拌を1.5時間続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄;2.0 N NH3/MeOH溶出)で精製し、低純度のCap−79を茶色の粘稠性の油状物として得、さらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40−7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 0.90 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H16NO4: 238.11; found 238.22.
Pb(NO3)2(6.06g、18.3mmol)を(S)−1−ベンジル 4−メチル2−アミノスクシネート(4.50g、19.0mmol)、9−ブロモ−9−フェニル−9H−フルオレン(6.44g、20.0mmol)およびEt3N(3.0mL、21.5mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に1分間かけて加え、不均一な混合物を周囲条件で48時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をMgSO4で処理し、再度濾過し、最終的な濾液を濃縮した。得られた粗物質をBIOTAGE(登録商標)(350gシリカゲル、CH2Cl2溶出)で精製し、(S)−1−ベンジル 4−メチル2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)スクシネートを高い粘稠性の無色の油状物(7.93g)として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39−7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50−2.41 (m, 2H, partially overlapped with solvent). LC (Cond. 1): 保持時間 = 2.16 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C31H28NO4: 478.20; found 478.19.
LiHMDS(9.2mL、1.0M/THF、9.2mmol)を冷却した(−78℃)(S)−1−ベンジル 4−メチル2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)スクシネート(3.907g、8.18mmol)のTHF(50mL)溶液に10分間かけて滴下して加え、〜1時間撹拌した。MeI(0.57mL、9.2mmol)を混合物に8分間かけて滴下して加え、撹拌を16.5時間続け、その間に冷却槽は室温に解凍した。飽和NH4Cl溶液(5mL)でクエンチ後、有機成分の大部分を減圧除去し、残渣をCH2Cl2(100mL)および水(40mL)で分液処理した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBIOTAGE(登録商標) (350 gシリカゲル;25%EtOAc/ヘキサン)で精製し、1−ベンジル 4−メチル 3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)スクシネートの2S/3Sおよび2S/3Rジアステレオマー混合物(〜1.0:0.65の比(1H NMR)、3.65g)を得た。主要な異性体の立体化学はこの時点では決定せず、該混合物をさらに分離することなく次工程に用いた。部分的な 1H NMR データ (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz):メジャーなジアステレオマー: δ 4.39 (d, J = 12.3, 1H of CH2), 3.33 (s, 3H, overlapped with H2O signal), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H);マイナーなジアステレオマー: δ 4.27 (d, J =12.3, 1H of CH2), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 2.19 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C32H30NO4: 492.22; found 492.15.
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(20.57mL、1.0M/ヘキサン、20.57mmol)を冷却した(−78℃)(2S)−1−ベンジル 4−メチル 3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)スクシネート(上で製造、3.37g、6.86mmol)のTHF(120mL)溶液に10分間かけて滴下して加え、−78℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却槽から取り出し、直ちに〜1M H3PO4/H2O(250mL)に撹拌しながら注ぎ、混合物をエーテル(100mL、2x)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗物質のシリカゲルメッシュを調製し、クロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン;重力で溶出)で精製し、ベンジルアルコールが混入した1.1gの(2S,3S)−ベンジル 4−ヒドロキシ−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエートを無色の粘稠性の油状物として得、(2S,3R)立体異性体を含む(2S,3R)−ベンジル 4−ヒドロキシ−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエートを不純物として得た。後者のサンプルを再度カラムで精製し、750mgの精製物質を白色の泡状物質として得た。[注:(2S, 3S)異性体は、上記の条件下では(2S,3R)の前に溶出された]
(2S, 3S)異性体: 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39−7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (app t, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), ~2.5 (m, 1H, overlapped with the solvent signal), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 2.00 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C31H30NO3: 464.45; found 464.22.
(2S, 3R)異性体: 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39−7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59−3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 1.92 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C31H30NO3: 464.45; found 464.52.
DIBAL還元産物の相対的な立体化学的帰属は、以下のプロトコルを用いることにより各異性体から調製されたラクトン誘導体におけるNOEの研究に基いて行った:LiHMDS(50μLの1.0M/THF、0.05mmol)を冷却した(氷−水)(2S,3S)−ベンジル 4−ヒドロキシ−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエート(62.7mg、0.135mmol)のTHF(2.0mL)溶液に加え、反応混合物を同様の温度で〜2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をCH2Cl2(30mL)、水(20mL)および飽和NH4Cl水溶液(1mL)で分液処理した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBIOTAGE(登録商標)(40 gシリカゲル;10−15%EtOAc/ヘキサン)で精製し、(3S,4S)−4−メチル−3−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ジヒドロフラン−2(3H)−オンを無色の膜状の固形物(28.1mg)として得た。同様に(2S,3R)−ベンジル 4−ヒドロキシ−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエートは、(3S,4R)−4−メチル−3−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ジヒドロフラン−2(3H)−オンに合成した。
(3S,4S)−ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46−7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (app t, J = 9.2, 1H), ~2.47 (m, 1H, partially overlapped with solvent signal), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 1.98 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C24H21NNaO2: 378.15; found 378.42.
(3S,4R)−ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46−7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 2.03 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C24H21NNaO2: 378.15; found 378.49.
TBDMS−Cl(48mg、0.312mmol)、次いでイミダゾール(28.8mg、0.423mmol)を(2S,3S)−ベンジル 4−ヒドロキシ−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエート(119.5mg、0.258mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に加え、混合物を周囲条件で14.25時間撹拌した。次いで、反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBIOTAGE(登録商標)(40gシリカゲル;5%EtOAc/ヘキサン)で精製し、TBDMS由来の不純物が混入した(2S,3S)−ベンジル 4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエートを無色の粘稠性の油状物(124.4mg)として得た。(2S,3R)−ベンジル 4−ヒドロキシ−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエートは同様に(2S,3R)−ベンジル 4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエートに合成された。
(2S,3S)−シリルエーテル異性体: 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38−7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28−3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), −0.13 (s, 3H), −0.16 (s, 3H). LC (Cond. 1, 実行時間を4分間に延長した): 保持時間 = 3.26 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C37H44NO3Si: 578.31; found 578.40.
(2S,3R)−シリルエーテル異性体: 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39−7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), −0.06 (s, 3H), −0.08 (s, 3H).
水素のバルーンを(2S,3S)−ベンジル 4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエート(836mg、1.447mmol)および10%Pd/C(213mg)のEtOAc(16mL)混合物に装着し、該混合物を室温で〜21時間撹拌し、必要に応じてバルーンにH2を再チャージした。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、珪藻土(CELITE(登録商標)−545)パッドに通して濾過し、該パッドをEtOAc(200mL)、EtOAc/MeOH(1:1混合物、200mL)およびMeOH(750mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた粗物質からシリカゲルメッシュを調製し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/i−PrOH/H2Oの8:2:1混合物)で精製し、(2S,3S)−2−アミノ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン酸を白色の綿毛状の固形物(325mg)として得た。(2S,3R)−ベンジル 4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチル−2−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イルアミノ)ブタノエートは同様に(2S,3R)−2−アミノ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン酸に合成された。
(2S,3S)−アミノ酸異性体: 1H NMR (methanol−d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C11H26NO3Si: 248.17; found 248.44.
(2S,3R)−アミノ酸異性体: 1H NMR (methanol−d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76−3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). Anal. Calcd. for [M+H]+ C11H26NO3Si: 248.17; found 248.44.
水(1mL)およびNaOH(0.18mLの1.0M/H2O、0.18mmol)を(2S,3S)−2−アミノ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン酸(41.9mg、0.169mmol)およびNa2CO3(11.9mg、0.112mmol)の混合物に加え、約1分間超音波処理して試薬を溶解させた。該混合物を氷−水浴で冷却し、クロロギ酸メチル(0.02mL、0.259mmol)を30秒間かけて加え、同様の温度において40分間、次いで周囲温度で2.7時間、激しく撹拌を続けた。反応混合物を水(5mL)で希釈し、氷−水浴で冷却し、1.0N HCl水溶液(〜0.23mL)を滴下して処理した。混合物をさらに水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(15mL、2x)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、Cap−80aを灰白色の固形物として得た。(2S,3R)−2−アミノ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン酸を同様にCap−80bに合成した。
Cap−80a: 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (two singlets, 3H), 3.48−3.40 (m, 2H), 2.22−2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), ~0.84 (d, 0.9H, overlapped with t−Bu signal), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (three overlapping singlets, 6H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C13H27NNaO5Si: 328.16; found 328.46.
Cap−80b: 1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C13H27NNaO5Si: 328.16; found 328.53.
粗生成物をさらに精製することなく用いた。
Cap−82からCap−85は、Cap−51またはCap−13で記載される方法により、適当な出発物質から合成した。サンプルはそれらの立体異性体と同様の分光学的性質を示した(即ち、それぞれ、Cap−4、Cap−13、Cap−51およびCap−52)。
O−メチル−L−スレオニン(3.0g、22.55mmol)、NaOH(0.902g、22.55mmol)のH2O(15mL)混合物にClCO2Me(1.74mL、22.55mmol)を0℃で滴下して加えた。該混合物を12時間撹拌し、1N HClでpH1に酸性化した。水相をEtOAc(2x250mL)および10%MeOH/CH2Cl2(250mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮し、無色の油状物(4.18g、97%)を得、それは次工程に用いるに足る純度であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92−3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C7H13NO5: 191; found: 190 (M−H)−.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43−3.49 (m, 2H), 2.08 − 2.14 (m, 1H), 1.82 − 1.89 (m, 1H). LC−MS: Anal. Calcd. for C7H13NO5: 191; found: 192 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 − 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 − 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C10H14N2O2: 194; found: 195 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) により混合物がバリンを含むことが示され、純度は推定することができなかった。該物質をそのまま次反応に用いた。
LC−MS: Anal. Calcd. for C9H13N3O2: 195; found: 196 (M+H)+.
LC−MS: Anal. Calcd. for C11H15NO2: 193; found: 192 (M−H)−.
Cap−117からCap−123の製造では、Bocアミノ酸を市販の供給源から購入し、25%TFA/CH2Cl2で処理することにより脱保護した。反応完了後(LC−MSで判断)、該アミノ酸の対応するTFA塩をCap−51で記載される方法によりクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C5H7NO4: 145; found: 146 (M+H)+.
LC−MS: Anal. Calcd. for C11H22N2O4: 246; found: 247 (M+H)+.
溶媒を減圧除去し、残渣を20mLの20%MeOH/CH2Cl2で懸濁した。該混合物を濾過し、薄黄色の泡状物質(1.21g)に濃縮した。LC−MSおよび1H NMRにより、該物質がメチルエステルおよび目的生成物の9:1の混合物であることが示された。この物質をTHF(10mL)およびH2O(10mL)にとり、0℃に冷却し、LiOH(249.1mg、10.4mmol)を加えた。約1時間撹拌後、LC−MSによりエステルが残存していないことが示された。次いで、該混合物を6N HClで酸性化し、溶媒を減圧除去した。LC−MSおよび1H NMRにより、エステルが存在していないことを確認した。表題化合物を、無機塩が混入したHCl塩として得た(1.91g、>100%)。該化合物をさらに精製することなくそのまま次工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, partially obscured by solvent), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).LC−MS: Anal. Calcd. for C9H13N3O4: 227.09; found: 228.09 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H); LC−MS: Anal. Calcd. for C9H13N3O4: 227.09; found: 228 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 − 4.53 (m, 1H), 2.68 − 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LC−MS: Anal. Calcd. for C17H21NO4: 303; found: 304 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 − 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H). LC−MS: Anal. Calcd. for C24H28N4O4: 436; found: 437 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 − 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 − 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H). LC−MS: Anal. Calcd. for C21H22N4O4: 394; found: 395 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 − 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H). LC−MS: Anal. Calcd. for C7H10N4O4: 214; found: 215 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 − 4.66 (m, 2H), 4.42 − 4.49 (m, 1H). LC−MS: Anal. Calcd. for C14H15N3O4: 289; found: 290 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 − 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for C8H11N3O4: 213; found: 214 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98−2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01−5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26−7.42 (m, 5H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 1.76 分; MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C16H22N2O3: 279.17; found 279.03.
工程b:上で製造した中間体(2.35g;8.45mmol)のMeOH(50mL)溶液にPd/C(10%;200mg)を加え、得られた黒色の懸濁液にN2(3x)をフラッシュし、1atmのH2下に置いた。該混合物を室温で終夜撹拌し、マイクロファイバーフィルターに通して濾過し、触媒を除去した。得られた透明な溶液を減圧濃縮し、1.43g(89%)のCap−131を白色の泡状物質として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93−2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 0.33 分; MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C8H17N2O3: 189.12; found 189.04.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). LC (Cond. 1): 保持時間 = 0.15 分; MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C6H13N2O3: 161.09; found 161.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.87 (t, J = 6.71 Hz, 6H), 1.97−2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14−4.18 (m, 1H), 4.20−4.25 (m, 1H), 4.50−4.54 (m, 1H), 4.59−4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.72−0.89 (m, 6H), 1.15−1.38 (m, 4H), 1.54−1.66 (m, 1H), 3.46−3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H). LC (Cond. 2): 保持時間 = 0.66 分; LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C9H18NO4: 204.12; found 204.02.
1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ 7.59 (dd, J = 8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v br s, 3H), 2.63 (v br s, 3H); 保持時間 = 0.19 分(Cond.−MS−W5); 95% の均一性指数; LRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H13FNO2: 198.09; found: 198.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50−7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H); 保持時間 = 0.51 分(Cond.−MS−W5); 95% の均一性指数; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C11H12N2O2: 203.08; found: 203.11.
保持時間 = 1.95 分(Cond.−MS−W2); 90% 均一性指数; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C14H8N2O: 221.07; found: 221.12.
保持時間 = 1.10 分(Cond.−MS−W2); 90% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C11H8N2O2: 200.08; found: 200.08.
合成ストラテジー
方法A
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52−7.50 (m, 2H), 7.00−6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H); 保持時間 = 0.66 分(Cond. D2); 95% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C10H10NO: 160.08; found 160.10.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 保持時間 = 0.92分、(Cond.−D1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C10H10NO2: 176.07; found: 176.0.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 保持時間 = 1.75分、(Cond.−D1); 90% 均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C11H9N2O: 185.07; found: 185.10.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71−7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); 保持時間 = 0.70 分(Cond.−D1); 95% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C11H10NO3: 204.07; found: 204.05.
方法B(Tetrahedron Letters, 42:6707 (2001)から)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41−7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); 保持時間 = 1.66 分(Cond.−D1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C11H9N2O: 185.07; found: 185.20.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.63 (v br s, 1H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); 保持時間 = 0.64 分(Cond.−D1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C11H10NO3: 204.07; found: 204.05.
保持時間 = 2.46 分(Cond.−MS−W2); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C12H9ClN2O: 233.05; found: 233.08.
保持時間 = 2.24 分(Cond.−MS−W2); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C12H11ClNO3: 252.04; found: 252.02.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.77−7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H); 保持時間 = 1.60 分(Cond.−D1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C10H6FN2: 173.05; found: 172.99.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 14.0 (br s, 1H), 8.59−8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88−7.85 (m, 2H), 7.74−7.71 (m, 1H); 保持時間 = 1.33 分(Cond.−D1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C10H7FNO2: 192.05; found: 191.97.
Cap−142、工程aは、4−ブロモイソキノリン N−オキシドから、Cap−138、工程bおよび工程cの2工程の製造方法の記載により製造された。
保持時間 = 1.45 分(Cond.−MS−W1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C10H6BrN2: 232.97; found: 233.00.
保持時間 = 1.26 分(Cond.−MS−W1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C14H14N3O: 240.11; found: 240.13.
保持時間 = 0.72 分(Cond.−MS−W1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C14H15N2O3: 259.11; found: 259.08.
保持時間 = 1.75 分(Cond.−MS−W1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C13H14BrN2O: 293.03; found: 293.04.
保持時間 = 1.10 分(Cond.−MS−W1); 90% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C14H15N2O3: 259.11; found: 259.08.
保持時間 = 2.01 分 (Cond.−D1); 95% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C9H5Cl2N2O2: 242.97; found: 242.92.
保持時間 = 2.36 分(Cond.−D1); 95% の均一性指数; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57−7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H); LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C11H11Cl2N2: 241.03; found: 241.02. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C11H11Cl2N2: 241.0299; found: 241.0296.
保持時間 = 2.19 分(Cond.−D1); 95% の均一性指数; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C12H11ClN3: 232.06; found: 232.03. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C12H11ClN3: 232.0642; found: 232.0631.
保持時間 = 2.36 分(Cond.−D1); 90%; LC−MS: Anal. Calc. for [M+H]+ C12H12ClN2O2: 238.01; found: 238.09.
以下に概略されるように、特に断らない限り、Cap−145からCap−162は、適当な1−クロロイソキノリン類から、Cap−138(方法A)またはCap−139(方法B)の製造で記載される方法により製造された。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.71 (br s, 1 H), 7.54−7.52 (m, 2H), 7.34−7.31 (m, 2H), 7.26−7.23 (m, 1H), 5.52−5.39 (br s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (app t, J = 7.4 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.54−7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (app t, J = 7.3 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.29−7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H16NO2: 206.12; found: 206.07.
Cap−166b: 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27−7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (app br s, 1H), 3.16 (app br s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C14H19N2O2: 247.14; found: 247.11.
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.59−7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H12NO2: 178.09; found: 178.65.
1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 500 MHz): 7.58−7.52 (m, 2 H), 7.39−7.33 (m, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C11H16NO2: 194.12; found: 194.12.
(S)−2−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(505mg;3.18mmol;Astatechから購入)/水(15ml)に炭酸ナトリウム(673mg;6.35mmol)を加え、得られた混合物を0℃に冷却し、次いで、クロロギ酸メチル(0.26ml; 3.33mmol)を5分間かけて滴下して加えた。反応物を18時間撹拌し、その間に冷却槽は周囲温度に解凍した。反応混合物を1N HClおよび酢酸エチルで分液処理した。有機層をとり、水層をさらなる酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、Cap−170を無色の残渣として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.65 (1 H, br s), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77 − 3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11 − 3.26 (2 H, m), 1.82 − 1.95 (1 H, m), 1.41 − 1.55 (2 H, m), 1.21 − 1.39 (2 H, m); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C9H16NO5: 218.1; found 218.1.
1H NMR (500 MHz, chloroform−d) δ ppm 3.29 − 3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58 − 4.68 (m, 2 H) 4.67 − 4.78 (m, 2 H) 5.31 (br s, 1 H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C8H14NO5: 204.2; found 204.0.
メチル2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−(オキセタン−3−イル)アセテート(50mg、0.246mmol)/THF(2mL)および水(0.5mL)に水酸化リチウム一水和物(10.33mg、0.246mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌した。TLC(1:1 EA/Hex;Hanessian 染色[1g Ce(NH4)2SO4、6g モリブデン酸アンモニウム、6ml 硫酸、および100ml 水])により、〜10%の出発物質が残存していることが示された。さらに3mgのLiOHを加え、終夜撹拌し、TLCにより出発物質が残存していないことが示された。減圧濃縮し、高真空下に終夜静置し、55mgのリチウム2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−(オキセタン−3−イル)アセテートを無色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39 − 3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
保持時間 = 1.99 分(Cond.−MD1); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C7H9ClNO2S: 206.01; found: 206.05.
メチル2−クロロ−5−エチルチアゾール−4−カルボキシレート(175mg)のTHF/H2O/MeOH(20mL/3mL/12mL)溶液にLiOH(305mg、12.76mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、1N HCl/エーテル(25mL)で中和した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、エバポレートし、Cap−172(60mg、74%)を赤色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.03−13.42 (1 H, m), 3.16 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間 = 1.78 分(Cond.−MD1); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C6H7ClNO2S: 191.99; found: 191.99.
保持時間 = 1.58 分(Cond.−MD1); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C7H10NO2S: 172.05; found: 172.05.
メチル 5−エチルチアゾール−4−カルボキシレート(134mg)のTHF/H2O/MeOH(18mL/2.7mL/11mL)溶液にLiOH(281mg、11.74mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、1N HCl/エーテル(25mL)で中和した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、エバポレートし、Cap−173(90mg、73%)をオレンジ色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.74−13.04 (1 H, m), 3.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間 = 1.27 分(Cond.−MD1); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C6H8NO2S: 158.03; found: 158.04.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72−8.79 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.58−7.65 (1 H, m), 4.04 (3 H, s). 保持時間 = 1.93 分(Cond.−MD1); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C8H7F3NO5S: 286.00; found: 286.08.
メチル 3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(570mg、2.0mmol)のDMF(20mL)溶液にLiCl(254mg、6.0mmol)、トリブチル(ビニル)スタナン(761mg、2.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(42mg、0.06mmol)を加えた。該混合物を100℃で終夜加熱し、KF(20mL)の飽和溶液を室温で反応混合物に加えた。この混合物を4時間撹拌し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、CELITE(登録商標)の該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液の水相を分離し、減圧濃縮した。残渣を4N HCl/ジオキサン(5mL)で処理し、得られた混合物をメタノールで抽出し、濾過し、エバポレートし、Cap−174(260mg)を緑色の固形物として得、それには無機塩がわずかに混入していたが、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.21 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.81−7.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1 H, dd, J = 17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 11.0 Hz). 保持時間 = 0.39 分(Cond.−MD1); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C8H8NO2: 150.06; found: 150.07.
メチル 3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(即ち、Cap−174、工程a)(570mg、2.0mmol)、Cap−174製造の中間体のDMF(20mL)溶液にLiCl(254mg、6.0mmol)、トリブチル(ビニル)スタナン(761mg、2.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(42mg、0.06mmol)を加えた。混合物を100℃で4時間加熱し、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトニトリル(50mL)およびヘキサン(50mL)にとり、得られた混合物をヘキサンで2回洗浄した。アセトニトリル層を分離し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、エバポレートした。Horizon装置(25% 酢酸エチル/ヘキサンから65% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、メチル 3−ビニルピコリネート(即ち、Cap−175、工程a)を黄色の油状物(130mg、40%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (1 H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.33−7.51 (2 H, m), 5.72 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 5.47 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.99 (3 H, s). 保持時間 = 1.29 分(Cond.−MD1); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C9H10NO2: 164.07; found: 164.06.
保持時間 = 1.15 分(Cond.−MD1); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C9H12NO2: 166.09; found: 166.09.
メチル 3−エチルピコリネートのTHF/H2O/MeOH(5mL/0.75mL/3mL)溶液にLiOH(35mg、1.47mmol)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌し、さらなるLiOH(80mg)を加えた。さらに室温で24時間撹拌後、混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。次いで、残渣を4N HCl/ジオキサン(5mL)で処理し、得られた懸濁液を濃縮乾燥し、Cap−175を黄色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.82−7.89 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間 = 0.36 分(Cond.−MD1); LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C8H10NO2: 152.07; found: 152.10.
Cap−176、工程a
1H NMR (400 MHz, CDCl3−d) δ ppm 7.30 − 7.44 (5 H, m), 6.02 (1 H, br. s.), 5.15 (2 H, s), 3.97 (4 H, s), 3.76 (3 H, br. s.), 2.84 − 2.92 (2 H, m), 2.47 (2 H, t, J=6.40 Hz), 1.74 − 1.83 (4 H, m). LC (Cond. OL1): 保持時間 = 2.89 分 LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C19H23NNaO6: 745.21; found: 745.47.
1H NMR (500 MHz, CDCl3−d) δ ppm 7.28 − 7.43 (5 H, m), 5.32 (1 H, d, J=9.16 Hz), 5.06 − 5.16 (2 H, m), 4.37 (1 H, dd, J=9.00, 5.04 Hz), 3.92 (4 H, t, J=3.05 Hz), 3.75 (3 H, s), 1.64 − 1.92 (4 H, m), 1.37 − 1.60 (5 H, m). LC (Cond. OL1): 保持時間 = 1.95 分 LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C19H26NO6: 364.18; found: 364.27.
1H NMR (400 MHz, CDCl3−d) δ ppm 7.28 − 7.41 (5 H, m), 5.55 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.09 (2 H, s), 4.46 (1 H, dd, J=8.16, 5.14 Hz), 3.74 (3 H, s), 2.18 − 2.46 (5 H, m), 1.96 − 2.06 (1 H, m), 1.90 (1 H, ddd, J=12.99, 5.96, 2.89 Hz), 1.44 − 1.68 (2 H, m, J=12.36, 12.36, 12.36, 12.36, 4.77 Hz). LC (Cond. OL1): 保持時間 = 1.66 分 LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C17H21NNaO5: 342.13; found: 342.10.
1H NMR (400 MHz,, CDCl3−d) δ ppm 7.29 − 7.46 (5 H, m), 5.34 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.12 (2 H, s), 4.41 (1 H, dd, J=8.66, 4.89 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.06 − 2.20 (2 H, m), 1.83 − 1.98 (1 H, m), 1.60 − 1.81 (4 H, m), 1.38 − 1.55 (2 H, m). 19F NMR (376 MHz, CDCl3−d) δ ppm −92.15 (1 F, d, J=237.55 Hz), −102.44 (1 F, d, J=235.82 Hz). LC (Cond. OL1): 保持時間 = 1.66 分 LC−MS: Anal. Calcd. for [2M+Na]+ C34H42F4N2NaO8: 705.28; found: 705.18.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.62 (3 H, s), 3.20 (1 H, d, J=5.77 Hz), 1.91 − 2.09 (2 H, m), 1.50 − 1.88 (7 H, m), 1.20 − 1.45 (2 H, m). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −89.39 (1 F, d, J=232.35 Hz), −100.07 (1 F, d, J=232.35 Hz). 13C NMR (101 MHz, DMSO−d6) δ ppm 175.51 (1 C, s), 124.10 (1 C, t, J=241.21, 238.90 Hz), 57.74 (1 C, s), 51.39 (1 C, s), 39.23 (1 C, br. s.), 32.02 − 33.83 (2 C, m), 25.36 (1 C, d, J=10.02 Hz), 23.74 (1 C, d, J=9.25 Hz). LC (Cond. OL2): 保持時間 = 0.95 分 LC−MS: Anal. Calcd. for [2M+H]+ C18H31F4N2O2: 415.22; found: 415.40.
1H NMR (500 MHz, CDCl3−d) δ ppm 5.27 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.39 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.70 (3 H, s), 2.07 − 2.20 (2 H, m), 1.84 − 1.96 (1 H, m), 1.64 − 1.82 (4 H, m), 1.39 − 1.51 (2 H, m). 19F NMR (471 MHz, CDCl3−d) δ ppm −92.55 (1 F, d, J=237.13 Hz), −102.93 (1 F, d, J=237.12 Hz). 13C NMR (126 MHz, CDCl3−d) δ ppm 171.97 (1 C, s), 156.69 (1 C, s), 119.77 − 125.59 (1 C, m), 57.24 (1 C, br. s.), 52.48 (1 C, br. s.), 52.43 (1 C, s), 39.15 (1 C, s), 32.50 − 33.48 (2 C, m), 25.30 (1 C, d, J=9.60 Hz), 24.03 (1 C, d, J=9.60 Hz). LC (Cond. OL1): 保持時間 = 1.49 分 LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C11H17F2NNaO4: 288.10; found: 288.03.
LiOH(0.379g、15.83mmol)の水(25mL)溶液をカルバメートCap−176、工程f(2.1g、7.92mmol)のTHF(75mL)溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。THFを減圧除去し、残った水相を1N HCl溶液(2mL)で酸性化し、次いで、EtOAc(2X50mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、Cap−176に対応する白色の泡状物質(1.92g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.73 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.78 Hz), 3.97 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.54 (3 H, s), 1.92 − 2.08 (2 H, m), 1.57 − 1.90 (5 H, m), 1.34 − 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, qd, J=12.72, 3.26 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −89.62 (1 F, d, J=232.35 Hz), −99.93 (1 F, d, J=232.35 Hz). LC (Cond. OL2): 保持時間 = 0.76 分 LC−MS: Anal. Calcd. for [M−H]+ C10H14F2NO4: 250.09; found: 250.10.
LC−MS 保持時間 1.398 分(Z−異性体)および1.378 分(E−異性体); m/z 304.08 (Z−異性体) および 304.16 (E−異性体) (MH−).
LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、検出波長220nmのSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速4mL/分、グラジエント:100%溶媒A/0%溶媒Bから0%溶媒A/100%溶媒B、グラジエント時間:3分間、ホールド時間:1分間、分析時間:4分間、溶媒A:5%MeOH/95%H2O/10mM酢酸アンモニウム、溶媒B:5%H2O/95%MeOH/10mM 酢酸アンモニウムである。MSデータは、エレクトロスプレーモードのLC用MICROMASS(登録商標)プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) (Z−異性体) δ ppm 7.30 − 7.44 (m, 5 H), 6.18 (br. s., 1 H), 5.10 − 5.17 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.78 (br. s., 3 H), 2.93 − 3.02 (m, 2 H), 1.80 (dt, J=11.7, 5.8 Hz, 2 H), 1.62 (s, 2 H). 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) (E−異性体) δ ppm 7.31 − 7.44 (m, 5 H), 6.12 (br. s., 1 H), 5.13 − 5.17 (m, 2 H), 4.64 (br. s., 2 H), 3.70 − 3.82 (m, 5 H), 2.49 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 1.80 (br. s., 2 H). (注:絶対立体化学は1H NMR のシフトおよびカップリング定数から求めた).
LC−MS 保持時間 1.437 分; m/z 307.89 (MH+).
LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、220nmの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速4mL/分、100%溶媒A/0%溶媒Bから0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間:3分間、ホールド時間:1分間、分析時間:4分間、溶媒A:5%MeOH/95%H2O/10mM酢酸アンモニウム、溶媒B:5%H2O/95%MeOH/10mM酢酸アンモニウムである。MSデータは、エレクトロスプレーモードのLC用MICROMASS(登録商標)プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.30 − 7.46 (m, 5 H), 5.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.36 (dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.84 − 3.98 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.28 − 3.37 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=11.3, 10.5 Hz, 1 H), 2.04 − 2.16 (m, 1 H), 1.61 − 1.75 (m, 3 H), 1.31 − 1.43 (m, 1 H).
他の立体異性体((E)−メチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(2H−ピラン−3(4H,5H,6H)−イリデン)アセテート)(360mg、1.18mmol)を同様にして還元し、(S)−メチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテート(214mg)を透明な無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 1.437 分; m/z 308.03 (MH+).
LCデータはLC Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、220nmの検出波長の SPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS 液体クロマトグラフィー PHENOMENEX(登録商標)で記録した。用いた溶出条件は、流速4mL/分、100%溶媒A/0%溶媒Bから0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間:3分間、ホールド時間:1分間、分析時間:4分間、溶媒A:5%MeOH/95%H2O/10mM酢酸アンモニウムおよび溶媒B:5%H2O/95%MeOH/10mM酢酸アンモニウムである。MSデータは、エレクトロスプレーモードのLC用MICROMASS(登録商標) プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.30 − 7.44 (m, 5 H), 5.31 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.31 (dd, J=8.7, 6.9 Hz, 1 H), 3.80 − 3.90 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.37 (td, J=10.8, 3.5 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1 H), 1.97 − 2.10 (m, 1 H), 1.81 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 1.61 − 1.72 (m, 2 H), 1.33 − 1.46 (m, 1 H).
Cap−177a、工程b(Cap−177c、工程b)およびCap−177b、工程b(Cap−177d、工程b)の個々のエナンチオマーは、同様にして(−)−1,2−ビス((2R,5R)−2,5−ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)−ロジウム(I)テトラフルオロボレートを個々の立体異性的出発物質のオレフィン還元の水素下触媒として用いて製造した。
LC−MS 保持時間 0.92 分; m/z 231.97 (MH+).
LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、220nmの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速4mL/分、100%溶媒A/0%溶媒Bから0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間:3分間、ホールド時間:1分間、分析時間:4分間、溶媒A:5%MeOH/95%H2O/10mM酢酸アンモニウムおよび溶媒B:5%H2O/95%MeOH/10mM酢酸アンモニウムである。MSデータはエレクトロスプレーモードのLC用MICROMASS(登録商標) プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.84 − 3.97 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.29 − 3.38 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=11.2, 10.4 Hz, 1 H), 2.03 − 2.14 (m, 1 H), 1.56 − 1.75 (m, 3 H), 1.32 − 1.43 (m, 1 H).
他のジアステレオマー((S)−メチル2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテート)は同様の方法で形成され、(S)−メチル2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテートを透明な無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 0.99 分; m/z 231.90 (MH+).
LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、220nmの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速4mL/分、100%溶媒A/0%溶媒Bから0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間:3分間、ホールド時間:1分間、分析時間:4分間、溶媒A:5%MeOH/95%H2O/10mM酢酸アンモニウムおよび溶媒B:5%H2O/95%MeOH/10mM酢酸アンモニウムである。MSデータは、エレクトロスプレーモードのLC用MICROMASS(登録商標) プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1 H), 3.82 − 3.90 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.37 (td, J=10.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.28 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 1.96 − 2.08 (m, 1 H), 1.81 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 1 H), 1.56 − 1.72 (m, 2 H), 1.33 − 1.46 (m, 1 H).
Cap−177a、工程c(Cap−177c、工程c)およびCap−177b、工程c(Cap−177d、工程c)の個々のエナンチオマーは、Cap−177a−d、工程bからの適当な出発物質を用い、同様の方法により製造され、同様の収率であった。
LC−MS 保持時間 0.44 分; m/z 218.00 (MH+).
LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、220nmの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速4mL/分、100%溶媒A/0%溶媒Bから0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間:3分間、ホールド時間:1分間、分析時間:4分間、溶媒A:5%MeOH/95%H2O/10mM酢酸アンモニウムおよび溶媒B:5%H2O/95%MeOH/10mM酢酸アンモニウムである。MSデータは、エレクトロスプレーモードのLC用MICROMASS(登録商標) プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H), 3.96 − 4.04 (m, 1 H), 3.91 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.33 − 3.41 (m, 1 H), 3.24 − 3.32 (m, 1 H), 2.10 − 2.24 (m, 1 H), 1.74 − 1.83 (m, 1 H), 1.63 − 1.71 (m, 2 H), 1.35 − 1.49 (m, 1 H).
他のジアステレオマー((S)−メチル2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテート)は同様の方法により形成され、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−((R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)酢酸(Cap−177b)を透明で無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 0.41 分; m/z 217.93 (MH+).
LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、220nmの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速4mL/分、100%溶媒A/0%溶媒Bから0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間:3分間、ホールド時間:1分間、分析時間:4分間、溶媒A:5%MeOH/95%H2O/10mM酢酸アンモニウムおよび溶媒B:5%H2O/95%MeOH/10mM酢酸アンモニウムである。MSデータはエレクトロスプレーモードのLC用MICROMASS(登録商標) プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 6.18 (br. s., 1 H), 5.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.27 − 4.37 (m, 1 H), 3.82 − 3.96 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.42 (td, J=10.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.35 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 2.01 − 2.18 (m, 1 H), 1.90 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 1.59 − 1.76 (m, 2 H), 1.40 − 1.54 (m, 1 H).
Cap−177a(Cap−177c)およびCap−177b(Cap−177d)の個々のエナンチオマーは、Cap−177a−d、工程cからの適当な出発物質を用い、同様の方法により、同様の収率において製造された。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.85 − 4.94 (1 H, m), 4.69 (1 H, t, J=9.46 Hz), 3.88 − 3.94 (1 H, m), 3.44 (1 H, td, J=12.21, 1.83 Hz), 3.36 (1 H, dq, J=9.42, 6.12 Hz), 2.03 − 2.08 (1 H, m), 2.02 (3 H, s), 2.00 (3 H, s), 1.70 − 1.80 (1 H, m), 1.16 (3 H, d, J=6.10 Hz).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C13H16NaO4 259.09; found 259.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 − 8.07 (2 H, m), 7.55 − 7.61 (1 H, m), 7.45 (2 H, t, J=7.78 Hz), 5.01 (1 H, ddd, J=11.44, 8.70, 5.49 Hz), 3.98 (1 H, ddd, J=11.90, 4.88, 1.53 Hz), 3.54 (1 H, td, J=12.36, 2.14 Hz), 3.41 (1 H, t, J=9.00 Hz), 3.31 − 3.38 (1 H, m), 2.13 − 2.19 (1 H, m), 1.83 − 1.94 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J=5.80 Hz).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C15H18NaO4S2 349.05; found 349.11; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 − 8.00 (2 H, m), 7.50 − 7.58 (1 H, m), 7.41 (2 H, t, J=7.78 Hz), 5.96 (1 H, t, J=9.46 Hz), 5.28 (1 H, ddd, J=11.37, 9.38, 5.49 Hz), 4.02 (1 H, ddd, J=11.98, 4.96, 1.68 Hz), 3.54 − 3.68 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.31 (1 H, dd), 1.88 − 1.99 (1 H, m), 1.28 (3 H, d).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 − 8.07 (2 H, m), 7.52 − 7.58 (1 H, m), 7.43 (2 H, t, J=7.63 Hz), 5.08 − 5.17 (1 H, m), 4.06 (1 H, ddd, J=11.90, 4.88, 1.53 Hz), 3.50 − 3.59 (2 H, m), 2.08 − 2.14 (1 H, m), 1.99 − 2.06 (1 H, m), 1.69 − 1.80 (1 H, m), 1.41 − 1.49 (1 H, m), 1.24 (3 H, d, J=6.10 Hz).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.01 (1 H, ddd, J=11.80, 5.02, 1.76 Hz), 3.73 − 3.83 (1 H, m), 3.36 − 3.46 (2 H, m), 1.92 − 2.00 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 1.43 − 1.56 (1 H, m), 1.23 (3 H, d), 1.15 − 1.29 (1 H, m).
Anal. Calcd. for [M+H]+ C13H19O4S 271.10; found 270.90; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.34 (2 H, d, J=7.93 Hz), 4.53 − 4.62 (1 H, m), 3.94 (1 H, ddd, J=12.13, 4.96, 1.83 Hz), 3.29 − 3.41 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 1.90 − 1.97 (1 H, m), 1.79 − 1.85 (1 H, m), 1.64 − 1.75 (1 H, m), 1.38 − 1.48 (1 H, m), 1.17 (3 H, d, J=6.10 Hz).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C23H28NO3 366.21; found 366.3.
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H20NO3 202.14; found 202.1.
Anal. Calcd. for [M+Na]+ C12H21NNaO5 282.13; found 282.14; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.16 (1 H, br. s.), 4.43 − 4.58 (1 H, m), 4.17 − 4.28 (2 H, m), 3.89 − 4.03 (1 H, m), 3.72 − 3.78 (2 H, m), 3.67 − 3.72 (3 H, m), 2.07 − 2.19 (1 H, m), 1.35 − 1.77 (4 H, m), 1.30 (3 H, td, J=7.09, 2.89 Hz), 1.19 (3 H, d, J=6.53 Hz).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H18NO5 232.12; found 232.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.20 (1 H, d, J=8.28 Hz), 4.54 (1 H, t, J=8.16 Hz), 3.95 − 4.10 (1 H, m), 3.66 − 3.85 (5 H, m), 2.15 − 2.29 (1 H, m), 1.41 − 1.85 (4 H, m), 1.23 (3 H, dd, J=6.53, 1.76 Hz).
Cap−178、工程k立体異性体1(130mg):LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C18H25NNaO5 358.16; found 358.16; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 − 7.38 (5 H, m), 5.94 (1 H, q, J=6.71 Hz), 5.12 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.55 (1 H, t, J=9.00 Hz), 3.72 − 3.81 (1 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.60 − 3.70 (2 H, m), 1.98 − 2.08 (1 H, m), 1.59 (3 H, d, J=6.71 Hz), 1.38 − 1.47 (2 H, m), 1.30 (2 H, t, J=5.34 Hz), 0.93 (3 H, d, J=6.41 Hz).
Cap−178、工程k立体異性体1((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−((2S,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸)(150mg、0.447mmol)のEtOH(10mL)溶液にPd/C(20mg、0.188mmol)を加え、該混合物をParr Shaker上、40psiで終夜水素化した。次いで、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Cap−178、立体異性体1(100mg)を棒状の白色の固形物として得た。
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H18NO5 232.12; found 232.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.14 − 5.27 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J=8.39 Hz), 3.90 − 4.07 (1 H, m), 3.60 − 3.83 (5 H, m), 2.06 − 2.27 (1 H, m), 1.45 − 1.77 (4 H, m), 1.21 (3 H, d, J=6.41 Hz).
(2R,6S)−2,6−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンのデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 (2 H, ddd, J=11.29, 5.95, 2.29 Hz), 2.24 − 2.36 (2 H, m), 2.08 − 2.23 (2 H, m), 1.18 − 1.34 (6 H, m); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 206.96 (1 C, br. s.), 72.69 (2 C, s), 48.70 (2 C, s), 21.72 (2 C, s).
Cap−179、工程aのデータ: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 − 3.78 (1 H, m), 3.36 − 3.47 (2 H, m), 2.10 (1 H, br. s.), 1.88 (2 H, dd, J=12.05, 4.73 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.10 Hz), 1.10 (2 H, q, J=10.70 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 71.44 (2 C, s), 67.92 (1 C, s), 42.59 (2 C, s), 21.71 (2 C, s).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M]+ C14H17NO5 : 279.11; found 279.12. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 − 8.32 (2 H, m), 8.20 − 8.24 (2 H, m), 5.45 (1 H, quin, J=2.82 Hz), 3.92 (2 H, dqd, J=11.90, 6.10, 6.10, 6.10, 1.53 Hz), 1.91 (2 H, dd, J=14.80, 2.29 Hz), 1.57 (3 H, dt, J=14.65, 3.05 Hz), 1.22 (6 H, d, J=6.10 Hz).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.21 (1 H, quin, J=2.82 Hz), 3.87 − 3.95 (2 H, m), 1.72 (1 H, br. s.), 1.63 (2 H, dd, J=14.34, 2.14 Hz), 1.39 − 1.47 (2 H, m), 1.17 (6 H, d, J=6.41 Hz).
LC−MS: Anal. Calcd. for [2M+H]+ C28H41O8S2 : 569.22; found 569.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.03 Hz), 4.89 (1 H, quin, J=2.82 Hz), 3.77 − 3.88 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 1.77 (2 H, dd, J=14.93, 2.89 Hz), 1.36 (2 H, ddd, J=14.31, 11.54, 2.76 Hz), 1.13 (6 H, d, J=6.27 Hz).
Anal. Calcd. for [2M+Na]+ C58H62N2NaO6 : 905.45; found 905.42. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 − 7.70 (4 H, m), 7.29 − 7.44 (29 H, m), 7.06 (4 H, dd, J=7.65, 1.63 Hz), 5.18 (2 H, d, J=2.01 Hz), 3.89 (2 H, d, J=6.53 Hz), 3.79 − 3.87 (1 H, m), 3.46 (5 H, dquind, J=11.26, 5.87, 5.87, 5.87, 5.87, 1.88 Hz), 2.47 (2 H, s), 2.35 − 2.46 (2 H, m), 1.78 (1 H, dd, J=14.81, 3.01 Hz), 1.62 − 1.65 (1 H, m), 1.61 (2 H, s), 1.36 − 1.43 (3 H, m), 1.19 (7 H, d, J=6.27 Hz), 1.14 (11 H, dd, J=6.15, 2.89 Hz), 0.86 − 0.96 (3 H, m).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C18H26NO5 : 336.18; found 336.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 − 7.40 (5 H, m), 5.26 (1 H, d, J=8.24 Hz), 5.13 − 5.24 (2 H, m), 4.36 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.32 − 3.46 (2 H, m), 2.02 − 2.14 (1 H, m), 1.52 (1 H, d, J=12.82 Hz), 1.32 (1 H, d, J=12.51 Hz), 1.11 − 1.18 (6 H, m), 0.89 − 1.07 (2 H, m).
ラセミ混合物を分離するため、12%メタノールをCHIRALPAK(登録商標) AD−H カラム(30 x 250mm、 5μm)のモディファイアとして用いるキラルSFC方法(温度=35℃、圧=150bar、波長=210nm、流速=70mL/分、8分間、溶媒A=CO2、溶媒B=MeOH)を確立した。分離された2つの異性体、Cap−179、工程f(エナンチオマー−1)(最初に溶出)およびCap−179、工程f(エナンチオマー−2)(2番目に溶出)は、対応する混合物(上記)と同じ分析データを示した。
Cap−179、工程f(エナンチオマー−1)(0.35g、1.044mmol)をParrボトル内でMeOH(50mL)に溶解し、Pd/C(0.111g、1.044mmol)をチャージした。次いで、該懸濁液をParr Shaker内に置き、該混合物にN2(3X)、40psiのH2(2.104mg、1.044mmol)をフラッシュし、室温で2時間振盪した。CELITE(登録商標)のパッドに通して触媒を除去し、溶媒を減圧除去し、Cap−179 エナンチオマー−1に対応する琥珀色の固形物(0.25g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.74 (4 H, br. s.), 7.35 (4 H, d, J=6.10 Hz), 3.85 (4 H, br. s.), 3.53 (3 H, s), 3.35 (2 H, ddd, J=15.95, 9.99, 6.10 Hz), 1.97 (1 H, br. s.), 1.48 (2 H, t, J=13.28 Hz), 1.06 (6 H, d, J=6.10 Hz), 0.82 − 1.00 (2 H, m).
Cap−179 エナンチオマー−2は同様にして製造した:1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.50 (1 H, br. s.), 7.31 (1 H, br. s.), 3.84 (1 H, t, J=7.32 Hz), 3.53 (3 H, s), 3.29 − 3.41 (2 H, m), 1.99 (1 H, s), 1.48 (2 H, t, J=14.34 Hz), 1.06 (6 H, d, J=6.10 Hz), 0.95 (1 H, q, J=12.21 Hz), 0.87 (1 H, q, J=11.80 Hz). [注:エナンチオマーの1H NMRにおけるマイナーな違いはサンプル濃度の違いによると考えられる]
LC−MS: Anal. Calcd. for [2M+Na]+ C28H40NaO8S2 : 591.21; found 591.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.35 (2 H, d, J=7.93 Hz), 4.59 (1 H, tt, J=11.37, 4.96 Hz), 3.36 − 3.46 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 1.91 (2 H, dd, J=12.05, 5.04 Hz), 1.37 (2 H, dt, J=12.67, 11.52 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.10 Hz).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C24H30NO3 : 380.22; found 380.03. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 − 7.70 (2 H, m), 7.45 − 7.51 (3 H, m), 7.38 − 7.44 (1 H, m), 7.31 − 7.37 (2 H, m), 7.13 − 7.19 (2 H, m), 4.39 (1 H, d, J=10.54 Hz), 4.16 − 4.26 (2 H, m), 3.29 − 3.39 (1 H, m), 2.93 − 3.03 (1 H, m), 2.70 (1 H, m, J=9.41, 4.14 Hz), 1.42 − 1.49 (2 H, m), 1.31 − 1.37 (1 H, m), 1.29 (4 H, t, J=7.15 Hz), 1.04 (6 H, dd, J=7.78, 6.27 Hz).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C13H24NO5 : 273.17; found 274.06. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.20 (1 H, d, J=8.03 Hz), 4.59 (1 H, t, J=10.16 Hz), 4.11 − 4.27 (3 H, m), 3.69 − 3.82 (2 H, m), 3.64 (3 H, s), 1.95 − 2.07 (1 H, m), 1.63 (1 H, d, J=13.80 Hz), 1.41 (2 H, dd, J=8.03, 4.02 Hz), 1.31 − 1.37 (1 H, m), 1.26 (3 H, t, J=7.15 Hz), 1.16 (1 H, d, J=6.27 Hz), 1.12 (6 H, dd, J=6.15, 3.89 Hz).
Cap−180、工程c(0.32g、1.2mmol)をTHF(10mL)に溶解し、LiOH(0.056g、2.342mmol)/水(3.33mL)を0℃でチャージした。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。THFを減圧除去し、残渣を水(15mL)で希釈し、Et2O(2x10mL)で洗浄した。次いで、水層を1N HClでpH〜2に酸性化し、EtOAc(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、Cap−180(ラセミ混合物)(0.2g)を白色の泡状物質として得た。
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C11H20NO5 : 246.13; found 246.00. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.14 (1 H, d, J=9.03 Hz), 4.65 (1 H, t, J=9.91 Hz), 3.63 − 3.89 (5 H, m), 1.99 − 2.13 (1 H, m), 1.56 − 1.73 (2 H, m), 1.48 − 1.55 (1 H, m), 1.35 − 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, br. s.), 1.17 (6 H, d, J=6.02 Hz).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.24 (2 H, s), 5.01 (2 H, d, J=4.88 Hz), 2.73 (2 H, dd, J=16.94, 5.04 Hz), 2.31 (2 H, d, J=16.79 Hz).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.49 (2 H, s), 4.76 (2 H, d, J=4.27 Hz), 3.99 (1 H, t, J=5.77 Hz), 2.29 (2 H, ddd, J=15.18, 5.65, 4.02 Hz), 1.70 − 1.78 (2 H, m).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.24 Hz), 6.25 (2 H, s), 4.76 (1 H, t, J=5.65 Hz), 4.64 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.18 (2 H, td, J=10.07, 5.49 Hz), 1.71 (2 H, d, J=15.56 Hz).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C29H28NO3 438.21; found 438.4.
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C16H20NO3 274.14; found 274.12.
エナンチオマー−1: LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C18H22NO5 332.15; found 332.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 − 7.40 (5 H, m), 6.03 − 6.16 (2 H, m), 5.09 − 5.26 (3 H, m), 4.65 − 4.74 (2 H, m), 4.33 (1 H, dd, J=9.16, 4.88 Hz), 3.67 (3 H, s), 2.27 − 2.38 (1 H, m), 1.61 − 1.69 (1 H, m), 1.45 − 1.56 (1 H, m), 1.34 (1 H, dd, J=13.43, 5.19 Hz), 1.07 (1 H, dd, J=13.12, 5.19 Hz). エナンチオマー−2: LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C18H22NO5 332.15; found 332.06.
Cap−185、工程f(エナンチオマー−2)(300mg、0.905mmol)のMeOH(10mL)溶液を含んだ水素化ボトルにPd/C(15mg、0.141mmol)を窒素カバー下で加えた。該混合物をParr Shakerで40psiにおいて3時間水素化した。次いで、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Cap−185(エナンチオマー−2)(200mg)を白色の固形物として得た。
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C11H18NO5 244.12; found 244.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.33 (1 H, br. s.), 4.46 (2 H, d), 4.28 (1 H, br. s.), 3.68 (3 H, s), 2.35 (1 H, br. s.), 1.91 − 2.03 (2 H, m), 1.56 − 1.80 (4 H, m), 1.36 − 1.55 (2 H, m). [注:Cap−185(エナンチオマー−1)も同様の方法により得られる]
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C11H16NO5 242.10; found 242.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.10 − 6.19 (2 H, m), 5.36 (1 H, d, J=8.85 Hz), 4.75 − 4.84 (2 H, m), 4.28 (1 H, dd, J=8.55, 4.58 Hz), 3.68 (3 H, s), 2.33 − 2.45 (1 H, m), 1.60 − 1.72 (2 H, m), 1.30 − 1.48 (2 H, m).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 − 8.34 (2 H, m), 8.20 − 8.26 (2 H, m), 5.45 (1 H, t, J=2.90 Hz), 3.83 − 3.96 (3 H, m), 1.90 − 2.03 (2 H, m), 1.80 − 1.88 (1 H, m), 1.61 − 1.70 (1 H, m), 1.21 (3 H, d, J=6.10 Hz).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.19 − 4.23 (1 H, m), 3.82 − 3.91 (2 H, m), 3.73 − 3.79 (1 H, m), 1.79 − 1.88 (1 H, m), 1.62 − 1.68 (1 H, m), 1.46 − 1.58 (2 H, m), 1.14 (3 H, d, J=6.10 Hz).
Cap−187の個々のエナンチオマーは、Cap−187、工程bから、Cap−178で記載された方法により製造された。
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C10H18NO5 232.12; found 232.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.26 (1 H, d, J=7.78 Hz), 4.32 − 4.43 (1 H, m), 4.07 (1 H, dd, J=11.54, 3.51 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.39 − 3.50 (2 H, m), 2.08 − 2.23 (1 H, m), 1.54 − 1.68 (1 H, m), 1.38 − 1.52 (1 H, m), 1.11 − 1.32 (5 H, m).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 − 4.02 (1 H, m), 3.79 − 3.86 (1 H, m), 3.63 (1 H, td, J=12.05, 2.51 Hz), 1.82 − 1.93 (2 H, m), 1.40 − 1.53 (1 H, m), 1.29 − 1.38 (1 H, m), 1.27 (3 H, s), 1.20 (3 H, s).
Cap−188.1、工程b: LC−MS: Anal. Calcd. for [2M+Na]+ C28H40NaO8S2 591.21; found 591.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.34 (2 H, d, J=8.24 Hz), 4.72 − 4.81 (1 H, m), 3.78 (1 H, dt, J=12.44, 4.16 Hz), 3.53 − 3.61 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 1.75 − 1.86 (2 H, m), 1.61 − 1.71 (1 H, m), 1.52 − 1.60 (1 H, m), 1.22 (3 H, s), 1.14 (3 H, s).
Cap−188.2、工程b: LC−MS: Anal. Calcd. for [2M+Na]+ C28H40NaO8S2 591.21; found 591.3.
Cap−188の4個の立体異性体は、Cap−188.1、工程bおよびCap−188.2、工程bから、Cap−178の製造で記載される方法により合成することができる。
Cap−188(立体異性体−1): LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C11H19NNaO5 268.12; found 268.23. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.32 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.26 − 4.35 (1 H, m), 3.57 − 3.82 (5 H, m), 2.11 − 2.34 (1 H, m), 1.25 − 1.58 (4 H, m), 1.21 (6 H, d, J=6.10 Hz).
Cap−188(立体異性体−2): LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C11H20NO5 246.13; found 246.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.25 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.33 (1 H, dd, J=8.39, 5.04 Hz), 3.80 (1 H, dd, J=11.90, 3.97 Hz), 3.62 − 3.76 (4 H, m), 2.20 − 2.32 (1 H, m), 1.52 − 1.63 (1 H, m), 1.27 − 1.49 (3 H, m), 1.22 (6 H, d, J=14.04 Hz).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.03 − 6.11 (2 H, m), 3.76 (1 H, d, J=11.29 Hz), 2.72 − 2.81 (2 H, m), 1.98 (1 H, d, J=11.29 Hz), 1.67 − 1.76 (2 H, m), 0.90 − 0.97 (2 H, m).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.50 − 6.55 (2 H, m), 2.78 − 2.84 (2 H, m), 1.92 − 1.99 (2 H, m), 1.17 − 1.23 (2 H, m).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.20 (2 H, t, J=2.13 Hz), 3.90 − 3.97 (2 H, m), 3.81 − 3.89 (2 H, m), 2.54 (2 H, m), 1.89 − 1.99 (2 H, m), 0.95 − 1.03 (2 H, m).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 − 4.09 (4 H, m), 3.68 (4 H, m), 2.17 − 2.29 (2 H, m), 1.92 − 2.10 (2 H, m), 1.77 − 1.88 (2 H, m), 1.57 − 1.70 (2 H, m).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C16H22NaO6S 365.10; found 365.22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.03 Hz), 4.11 − 4.17 (1 H, m), 3.85 − 4.06 (5 H, m), 3.64 − 3.71 (1 H, m), 3.55 − 3.63 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.32 − 2.43 (1 H, m), 2.15 − 2.27 (1 H, m), 1.70 − 1.89 (2 H, m), 1.52 − 1.66 (1 H, m), 1.35 − 1.47 (1 H, m).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 − 4.02 (6 H, m), 3.58 (2 H, dd, J=10.79, 2.51 Hz), 1.69 − 1.89 (6 H, m).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 − 4.00 (2 H, m), 3.85 (2 H, d, J=10.68 Hz), 2.21 − 2.28 (2 H, m), 1.99 − 2.04 (2 H, m), 1.90 − 1.96 (2 H, m).
Cap−189、工程h(エナンチオマー−1): LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C18H22NO5 332.15; found 332.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 − 7.41 (5 H, m), 6.00 (1 H, br. s.), 5.13 (2 H, s), 3.63 − 3.87 (8 H, m), 2.84 (1 H, br. s.), 1.84 − 2.02 (2 H, m), 1.63 − 1.84 (2 H, m).
Cap−189、工程h(エナンチオマー−2): LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C18H22NO5 332.15; found 332.2.
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C18H24NO5 334.17; found 334.39. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 − 7.41 (5 H, m), 5.12 − 5.18 (1 H, m), 5.09 (2 H, s), 4.05 (1 H, t, J=10.07 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.60 − 3.72 (2 H, m), 3.41 − 3.50 (2 H, m), 2.10 (1 H, br. s.), 1.72 − 1.99 (6 H, m).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H20NO5 258.13; found 258.19. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.08 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.03 (1 H, t, J=10.07 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.60 − 3.72 (5 H, m), 3.46 (2 H, t, J=10.38 Hz), 2.11 (1 H, br. s.), 1.72 − 1.99 (6 H, m).
Cap−189、工程j(110mg、0.428mmol)のTHF(2mL)および水(1mL)混合物にLiOH(0.641mL、1.283mmol)(2N水溶液)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を1N HCl水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、Cap−189(100mg)を白色の固形物として得た。
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C11H17NNaO5 266.10; found 266.21. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.10 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.02 (1 H, t, J=10.07 Hz), 3.62 − 3.78 (5 H, m), 3.49 (2 H, d, J=10.68 Hz), 2.07 − 2.22 (2 H, m), 1.72 − 1.98 (6 H, m).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.65 (2 H, s), 4.49 − 4.56 (1 H, m), 2.56 (2 H, dd, J=15.26, 7.02 Hz), 2.27 (2 H, dd, J=15.26, 3.36 Hz), 0.88 (9 H, s), 0.06 (6 H, s).
Cap−190、工程b(シス): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.39 − 4.47 (1 H, m), 3.47 (2 H, s), 2.01 − 2.10 (2 H, m), 1.93 − 2.00 (2 H, m), 0.88 (9 H, s), 0.04 (6 H, s).
Cap−190、工程b(トランス): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 − 4.14 (1 H, m), 3.47 (2 H, s), 2.41 (2 H, dd, J=14.05, 7.28 Hz), 1.61 (2 H, dd, J=14.18, 6.90 Hz), 0.87 (9 H, s), 0.03 (6 H, s).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.84 − 5.98 (2 H, m), 4.53 − 4.69 (2 H, m), 2.63 − 2.73 (1 H, m), 1.51 (1 H, dt, J=13.73, 4.43 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.08 (6 H, s).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.92 − 5.96 (1 H, m), 5.87 − 5.91 (1 H, m), 4.64 − 4.69 (1 H, m), 4.23 − 4.28 (1 H, m), 3.32 (3 H, s), 2.62 − 2.69 (1 H, m), 1.54 (1 H, dt, J=13.12, 5.49 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.07 (5 H, d, J=1.83 Hz).
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C12H27O2Si 231.18; found 231.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10 − 4.17 (1 H, m), 3.65 − 3.74 (1 H, m), 3.27 (3 H, s), 1.43 − 1.80 (6 H, m), 0.90 (9 H, s), 0.09 (6 H, s).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.25 (1 H, br. s.), 3.84 − 3.92 (1 H, m), 3.29 (3 H, s), 1.67 − 2.02 (6 H, m).
Cap−190は、Cap−190、工程fから、Cap−182に記載される方法により合成された。
LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C10H17NNaO5 254.10; found 254.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.25 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.27 − 4.41 (1 H, m), 3.81 − 3.90 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 2.46 − 2.58 (1 H, m), 1.76 − 1.99 (3 H, m), 1.64 − 1.73 (1 H, m), 1.40 − 1.58 (1 H, m), 1.22 − 1.38 (1 H, m).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.73−3.66 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40−3.30 (m, 2H), 1.95−1.93 (dm, 1H), 1.92−1.90 (dm, 1H), 1.43 (ddd, J = 13.74, 9.72, 3.89, 2H), 1.18 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 (dt, J = 11.73, 4.55, 2H), 3.69−3.60 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.71−1.40 (bs, 1H)1.59 (ddd, J = 13.74, 9.72, 4.39, 2H), 1.35−1.31 (m, 1H), 1.31−1.27 (m, 1H), 1.06 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.49 (s. 1H), 3.80 (dt, J = 11.98,4.67, 2H), 3.53 (ddd, J = 12.05, 9.41, 2.89, 2H), 1.98 (ddd, J = 4.71, 3.20, 1.38, 1H), 1.94 (ddd, J= 4.71, 3.20, 1.38, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.87, 9.60, 4.14, 2H), 1.12 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.42−7.26 (m, 5H), 5.21 (t, J = 5.77, 1H), 3.87 (dd, J = 8.53, 4.52, 1H), 3.61−3.53 (m, 1H), 3.53−3.37 (m, 5H), 3.10 (d, J = 13.05, 1H), 2.65 (d, J = 13.05, 1H), 1.64−1.55 (m, 1H), 1.55−1.46 (m,1H), 1.46−1.39 (m, 1H), 1.31−1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C16H23N2O2: 275.18; found 275.20.
Cap−191、工程d2(ジアステレオマー2)を薄黄色の油状物(0.5g)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.44−7.21 (m, 5H), 4.82 (t, J = 5.40, 1H), 3.82−3.73 (m, 1H), 3.73−3.61 (m, 3H), 3.61−3.37 (m, 5H), 2.71 (dd, J = 9.29, 4.77, 1H), 1.72−1.55 (m, 2H), 1.48−1.37 (m, 1H), 1.35−1.25 (m, 1H), 1.10 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C16H23N2O2: 275.18; found 275.20.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.55 (d, J = 1.00, 1H), 7.89−7.81 (m, 2H), 7.61−7.46 (m, 3H), 4.80 (d, J = 1.00, 1H), 3.74 (tt, J = 11.80, 4.02, 2H), 3.62−3.46 (m, 2H), 1.79−1.62 (m, 2H), 1.46−1.30 (m, 2H), 1.15 (s, 3H).
該イミン中間体を6N HCl(10mL)にとり、90℃で10日間加熱した。反応物を加熱装置から取り出し、室温に冷却し、酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。水層を減圧濃縮し、灰白色の固形物を得た。該固形物をMeOHにとり、前処理したMCX(6g)カートリッジにロードし、MeOHで洗浄し、次いで2N NH3/MeOH用で溶出し、減圧濃縮し、灰白色の固形物(79.8mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 14.33−13.51 (bs, 1H), 8.30 (bs, 3H), 3.82−3.75 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 11.80, 4.02, 2H), 3.58−3.43 (m, 2H), 1.76−1.60 (m, 2H), 1.47−1.36 (m, 1H), 1.36−1.27 (m, 1H), 1.08 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C8H16NO3: 174.11; found 174.19.
Cap−191、工程e(0.0669g、0.386mmol)および炭酸ナトリウム(0.020g、0.193mmol)の水酸化ナトリウム(1M水溶液;0.4mL、0.40mmol)溶液(0℃)にクロロギ酸メチル(0.035mL、0.453mmol)を滴下して加えた。該反応物を冷却槽から取り出し、〜25℃で3時間撹拌した。該反応物をジエチルエーテル(3x20mL)で洗浄した。水層を12N HClで酸性化し(pH〜1−2)、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、Cap−191を無色の膜状物質(66.8mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.10−12.37 (bs, 1H), 7.37 (d, J = 9.04, 1H), 4.02 (d, J = 9.29, 1H), 3.72−3.57 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.54−3.44 (m, 2H), 1.65 (ddd, J = 13.61, 9.72, 4.27, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.68, 9.66, 4.27, 1H), 1.41−1.31 (m, 1H), 1.31−1.22 (m, 1H), 1.00 (s, 3H). LC−MS: Anal. Calcd. for [M+Na]+ C10H17NO5Na: 254.10; found 254.11.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.23 − 7.43 (5 H, m), 4.99 − 5.18 (2 H, m), 4.16 (2 H, s), 4.06 (2 H, s), 3.66 − 3.78 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 3.23 (3 H, s). LC−MS: Anal. Calcd. For [M+Na]+ C16H21NNaO6: 346.14; found: 346.12.
LC−MS: Anal. Calcd. For [M+Na]+ C16H23NNaO6: 348.15; found: 348.19.
LC−MS: Anal. Calcd. For [M+Na]+ C10H19NNaO6: 272.12; found: 272.07.
エステルCap−193、工程cのTHF(1mL)およびMeOH(0.25mL)溶液に1N NaOH(1mL)を加えた。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび1N HClで希釈した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Cap−193(0.082g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.99 (1 H, d, J=8.56 Hz), 4.57 (1 H, dd, J=8.56, 3.27 Hz), 3.67 (3 H, s), 3.49 (2 H, d, J=4.28 Hz), 3.45 − 3.44 (2 H, m), 3.26 − 3.35 (6 H, m). LC−MS: Anal. Calcd. For [M+Na]+ C9H17NNaO6: 258.11; found: 258.13.
LC−MS 保持時間 = 0.61 分; m/z 214 [M+Na]+. (カラム: PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A= 90% 水:10% メタノール: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水:90% メタノール: 0.1% TFA. 流速 = 4mL/分. 開始% B = 0. 最終% B = 100. グラジエント時間 = 3 分 波長 = 220).
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.41 (br. s., 1 H), 5.74 − 6.02 (m, 1 H), 4.32 − 4.56 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.54 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.99 − 2.23 (m, 2 H).
純度評価および低解像度質量分析はWaters Micromass ZQ MSシステムを連結したShimadzu LCシステムで行った。保持時間が機械によりわずかに異なり得ることは記載しておくべきであろう。特に断らない限り、保持時間(Rt)の測定に用いたLC条件は以下である:
Condition OL1
カラム = XTERRA C18 S7 (4.6 x 30 mm)
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% 水
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% 水
Condition OL2
カラム = XTERRA C18 S7 (4.6 x 50 mm)
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール/ 90% 水
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール/ 10% 水
Condition OL3
カラム = XTERRA C18 S7 (3.0 x 50 mm)
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長= 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% 水
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% 水
Cond.−OL4
カラム = XTERRA 5 u (4.6 x 50 mm)
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.2% H3PO4 / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.2% H3PO4 / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−MS−W1
カラム = XTERRA C18 S7 (3.0 x 50 mm)
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−MS−W6
カラム = YMC−Pack Pro C−18 S3 (6.0 x 150 mm)
開始%B = 50
最終%B = 100
グラジエント時間 = 15 分
停止時間 = 16 分
流速 = 1.5 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−D1
カラム = XTERRA C18 S7 (3.0 x 50 mm)
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−D2
カラム = Phenomenex−Luna C18 S10 (4.6 x 50 mm)
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−D3
カラム = Phenomenex Luna C18 S7 (3.0 x 50 mm)
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−M3
カラム = XTERRA C18 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 40
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond−CB1
カラム = Primesphere C18−HC 4.6 X 30 mm
開始%B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220
溶媒A = 10%CH3CN-90% H2O-5mM NH4OAc
溶媒B = 90%CH3CN-10% H2O-5mM NH4Oac
Cond.−JG1
カラム = XTERRA 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−JG2
カラム = XTERRA 3.0 X 50 mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 4 分
停止時間 = 5 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−JG3
カラム = Phenomenex−Luna 3.0 X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.2% H3PO4 / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.2% H3PO4 / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−JG4
カラム = Phenomenex−Luna 3.0 X 50 mm S10
開始%B = 0
最終% B = 100
グラジエント時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220
溶媒A = 10% メタノール - 90% H2O - 10mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = 90% メタノール - 10% H2O - 10mm 酢酸アンモニウム
Condition IV
カラム = XTERRA 3.0 x 50mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond−RK1
カラム = XTerra MS C18−HC 4.6 X 50 mm, 5 um
開始%B = 10
最終% B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = H2O-10mM NH4OAc
溶媒B = CH3CN-10mM NH4Oac
Cond.−J1
カラム = Phenomenex−Luna 4.6 X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−J2
カラム = XTERRA 4.6 X 50 mm S5
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.64 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.29−7.38 (m, 6 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.85 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C19H18NO3: 308.12; found: 308.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 8.26 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 4 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.27 (q, J = 7.1, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 2.04 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C19H16N3O7: 398.09; found: 398.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.43 (bs, 2 H), 5.23 (bs, 2 H), 4.15 (q, J = 7.2, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 0.91 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C19H20N3O3: 338.14; found: 338.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 10.19 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 4 H), 7.51 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.35 (m, 6 H), 7.31 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.18 (bs, 1 H), 5.02 (m, 4 H), 4.18 (m, 4 H), 4.06 (s, 2 H), 1.29 (d, J = 7.32 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.17 Hz, 3 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.80 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C41H42N5O9: 748.29; found: 748.
水酸化リチウム(3.6mg、0.15mmol)の水溶液(2mL)を実施例OL−1d(75mg、0.094mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に加え、該混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残存した水性の溶液を酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、すべての有機層を合わせ、pH=4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテルから再結晶化し、実施例OL−1(32mg、収率40%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 13.02 (b.s, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.60 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.34 (m, 6 H), 7.29 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.18 (bs, 1 H), 5.00 (m, 4 H), 4.17 (t, J = 7.32, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 1.27 (t, J = 7.02 Hz, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.72 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C39H38N5O9: 720.26; found: 720.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 10.26 (s, 1 H), 10.18 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.66 (m, 4 H), 7.51 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 3.66 Hz, 4 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 5.08 (m, 4 H), 4.94 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 4.37 (m, 2 H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08 (d, J = 3.7 Hz, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.91 (m, 6 H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.83 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C45H46N5O9: 800.32; found: 800.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 10.26 (s, 1 H), 10.18 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.66 (m, 4 H), 7.51 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 3.66 Hz, 4 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 5.08 (m, 4 H), 4.94 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 4.37 (m, 2 H), 4.97 (d, J = 3.7 Hz, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.91 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.72 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C43H42N5O9: 772.29; found: 772.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.29−7.38 (m, 6 H), 2.55 (s, 3 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.96 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C16H14NO: 236.1; found: 236.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.31 (m, 4 H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.58 (s, 3 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 2.10 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C16H12N3O5: 326.07; found: 326.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.28 (bs, 4 H), 2.40 (s, 3 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 0.81 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C16H16N3O: 266.12; found: 266.
実施例OL−4cから、実施例OL−1dに記載された方法により製造した。これにより、実施例OL−4(0.12g、収率75%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.19 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 4 H), 7.51 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.36 (m, 6 H), 7.32 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.18 (bs, 1 H), 5.03 (m, 4 H), 4.20 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.30 (d, J = 7.02 Hz, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.84 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C38H38N5O7: 676.27; found: 676.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 10.24 (s, 1 H), 10.16 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.63 (m, 4 H), 7.49 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 3.66 Hz, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 5.08 (m, 3 H), 4.95 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.90 (m, 6 H). LC/MS (Cond. 1): 保持時間 = 1.87 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C42H42N5O7: 728.3; found: 728.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.79 (m, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 7.50−7.62 (m, 6 H), 4.38 (s, 2 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.93 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C16H13BrNO: 314.1; found: 314.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.31−7.35 (m, 6 H), 3.72 (s, 2 H), 2.41 (s, 6 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.34 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C18H19N2O: 279.14; found: 279.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 8.13 (d, J = 8.0, 2 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.48 (s, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.33 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C18H17N4O5: 369.11; found: 369.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.43 (d, J = 8.5, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 2.38 (s, 6 H). LC/MS (Cond. 1): 保持時間 = 0.15 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C18H21N4O: 309.16; found: 309.
実施例OL−6cおよび(S)−1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−カルボン酸から、実施例OL−1dに記載された方法により製造した。これにより、実施例OL−6(75mg、収率89%)を得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz): δ 10.25 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.53 (m, 4 H), 7.25 (m, 10 H), 4.64 (s, 2 H), 4.45 (dd, J = 8.4 Hz, 3.8 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 3.36 Hz, 4 H), 3.63 (m, 4 H), 2.94 (s, 6 H), 2.16 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.90 (m, 4 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 2.09 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C44H46N6O5: 739.35; found (M+NH4): 777. Anal. Calc. for [M−H]− C44H47N6O5: 737.35; found: 737.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 9.25 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.37 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 8.13 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz). ); 保持時間 = 1.35 分(Cond.−MS−W1).
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 8.36 (d, 2 H, J = 9.2 Hz), 8.29 (d, 2 H, J = 9.2 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.82 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.6 Hz); 13C NMR (DMSO−d6, 125 MHz) δ 158.5, 151.0, 148.1, 132.0, 131.8, 127.0, 126.2, 126.0, 125.6, 124.4, 122.1. 保持時間 = 1.87 分(Cond.−MS−W1); LCMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C15H10BrN2O3: 344.99; found: not obsd. LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C15H10BrN2O3: 344.99, 346.99; found: 345.15, 347.15.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.2 (s, 1 H), 8.39 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 8.32 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.84 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.75 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 4.42 (m, 1 H), 3.51−3.64 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.93 (m, 3 H); 13C NMR (DMSO−d6, 125 MHz) 170.9, 168.4, 157.9, 152.1, 148.0, 139.8, 132.1, 126.8, 125.0, 124.4, 124.0, 121.6, 119.4, 59.8, 47.6, 29.6, 24.3, 22.1. LC (Cond.−MS−W1): 保持時間 = 1.55 分; LC/MS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C22H21N4O5: 421.15; found 421.16. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C22H21N4O5: 421.1512; found: 421.1501.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.1 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.70 (s, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 6.66 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 5.73 (br s, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 3.50−3.62 (m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.91 (m, 3 H); 13C NMR (DMSO−d6, 125 MHz) 170.8, 168.4, 161.0, 151.0, 149.0, 138.7, 127.3, 124.0, 122.6, 119.4, 113.5, 59.8, 47.6, 29.6, 24.3, 22.1. LRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C22H23N4O3: 391.18; found 391.2. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C22H23N4O3: 391.1770; found: 391.1760.
実施例MS−1dから、N−フェナセチル−L−プロリンを用い、実施例OL−1dに記載された方法により製造された。これにより、実施例MS−1(26.6mg、34%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ 7.86 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.58 (m, 4 H), 7.43 (s, 1 H), 7.31 (m, 5 H), 4.55 (m, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.80, (m, 2 H), 3.61−3.77 (m, 4 H), 2.23 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H). LC (Cond.−MS−W6): 保持時間 = 11.00 分; 95% 均一性指数; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O5: 606.27; found: 606.3. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O5: 606.2716; found: 606.2738.
1H NMR (6:1 MeOH−d4/CDCl3, 500 MHz) δ 7.99 (m, 2 H), 7.64−7.75 (m, 5 H), 7.49 (s, 1 H), 7.30−7.36 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 5.15 (m, 2 H), 4.45−4.54 (m, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 2.27 (m, 3 H), 2.17 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H). LC (Cond.−MS−W6): 保持時間 = 13.83分、95% 均一性指数; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C39H44N5O7: 694.33; found: 694.3. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C39H44N5O7: 694.3240; found: 694.3264.
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.63−7.72 (m, 7 H), 7.53 (s, 1 H), 7.21 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.09 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 5.15 (m, 2 H), 4.55 (m, 2 H), 4.48 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.63 (m, 3 H), 2.31 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H). LC (Cond.−MS−W6): 保持時間 = 10.03 分; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O7: 638.26; found: 638.3. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O7: 638.2615; found: 638.2628.
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ 7.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.67−7.75 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.61−3.72 (m, 5H), 3.45, (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.17−2.31 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 3H). LC (Cond.−MS−W6): 保持時間 = 13.33 分; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O6: 622.26; found: 622.2. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O6: 622.2666; found: 622.2500.
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ 7.98 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.67 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54−3.62 (m, 5H), 3.09 (m, 2H), 2.73 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 2.66 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 2.26 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (m, 3H). LC (Cond.−MS−W6): 保持時間 = 11.30 分; 95% 均一性指数; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C33H34N5O5S: 612.22; found: 612.2. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C33H34N5O5S: 612.2280; found: 612.2280.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.24 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 8.01 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.69−7.78 (m, 7 H), 7.18−7.32 (m, 5 H), 5.75 (s, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 3.71, (s, 1 H), 3.53−3.66 (m, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.92 (m, 6 H). LC (Cond.−MS−W6): 保持時間 = 11.29分、95% 均一性指数; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O5: 606.27; found: 606.3. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O5: 606.2717; found: 606.2721.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.37 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.04 (m, 2 H), 7.70−7.78 (m, 6 H), 6.08 (m, 1 H), 5.86 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 4.10−4.19 (m, 2 H), 3.53−3.60 (m, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.92 (m, 3 H), 1.30 (s, 9 H). LC (Cond.−MS−W6): 保持時間 = 10.94 分; または LC/MS (Cond.−MS−W1): 保持時間 = 1.55 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C32H36N5O6: 586.27; found: 586.21. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C32H36N5O6: 586.2665; found: 586.2674.
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 8.05−7.99 (m, 2 H), 7.77−7.65 (series of m, 6 H), 7.52 and 7.49 (2s, 1 H), 6.14−6.06 (m, 2 H), 5.22 (br s, 1 H), 4.59−4.56 and 4.53−4.50 (2m, 1 H), 4.31−4.26 (m, 1 H), 4.19−4.15 (m, 1 H), 3.73−3.68 (m, 1 H), 3.65−3.59 (m, 1 H), 2.29−2.26 (m, 1 H), 2.11 and 1.99 (2s, 3 H), 2.10−2.00 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.61 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C27H28N5O4: 486.21; found: 486.27. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C27H28N5O4: 486.2141; found: 486.2125.
実施例MS−7bおよびチオフェン−2−カルボン酸から、実施例D−57に記載された方法により製造された。これにより、実施例MS−7(32.6mg、57%)を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ 8.04−8.02 (m, 2 H), 7.79−7.67 (series of m, 8 H), 7.54−7.52 (m, 1 H), 7.22−7.20 (m, 1 H), 6.22−6.20 (m, 1 H), 6.01−6.00 (m, 1 H), 5.51 (br s, 1 H), 4.73−4.40 (m, 1 H), 4.59−4.53 (2m, 1 H), 3.74−3.70 (m, 1 H), 3.66−3.62 (m, 2 H), 2.31−2.27 (m, 1 H), 2.13 and 2.01 (2s, 3 H), 2.12−2.03 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.04 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C32H30N5O5S: 596.20; found: 596.14. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C32H30N5O5S: 596.1968; found: 596.1963.
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ 8.03−7.88 (2m, 2 H), 7.76−7.67 (series of m, 3 H), 7.61 (s, 3 H), 7.52, 7.51 and 7.45 (3s, 1 H), 7.30−7.25 (m, 1 H), 7.02−6.90 (3m, 2 H), 6.15−6.12 (m, 1 H), 5.93−5.90 (2m, 1 H), 5.33−5.28 (2m, 1 H), 4.60−4.39 (m, 3 H), 4.08−3.98 (m, 2 H), 3.74−3.71 (m, 1 H), 3.65−3.63 (m, 1 H), 2.30−2.26 (m, 1 H), 2.15, 2.14 and 2.01 (3s, 3 H), 2.13−2.03 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.08 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C33H32N5O5S: 610.21; found: 610.17. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C33H32N5O5S: 610.2124; found: 610.2126.
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ 8.07−7.68 (series of m, 7 H), 7.56−7.49 (m, 2 H), 7.42−7.37 (m, 2 H), 7.31−7.23 (m, 2 H), 6.22−5.85 (4m, 2 H), 5.48−5.47 (m, 1 H), 4.57−4.53 (m, 2 H), 4.22−4.19 (m, 1 H), 4.04−4.01 (m, 1 H), 3.74−3.72 (m, 1 H), 3.65−3.60 (m, 1 H), 2.83−2.79 (m, 1 H), 2.72−2.67 (m, 1 H), 2.30−2.27 (m, 1 H), 2.14, 2.13 and 2.01 (3s, 3 H), 2.10−2.02 (m, 3 H), 1.26−1.19 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.22 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C36H36N5O5: 618.27; found: 618.22. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C36H36N5O5: 618.2717; found: 618.2746.
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ 8.57−8.47 (2m, 1 H), 8.05−7.98 (m, 2 H), 7.79−7.64 (2m, 7 H), 7.54−7.51 (m, 1 H), 7.08 and 7.00 (2s, 1 H), 6.22−6.20 (m, 1 H), 6.05−6.00 (2m, 1 H), 5.90−5.50 (2m, 1 H), 4.59−4.53 (m, 2 H), 3.73−3.70 (m, 1 H), 3.65−3.63 (m, 1 H), 2.31−2.26 (m, 1 H), 2.14 and 2.01 (2s, 3 H), 2.13−2.02 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.88 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C31H29N6O6: 581.21; found: 581.16. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C31H29N6O6: 581.2149; found: 581.2171.
1HNMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.40 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 8.36 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H). LC/MS (Cond.−D2): 保持時間 = 2.87 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C15H9N3O5: 312.05; found: 312.13.
1HNMR (DMSO−d6 + D2O, 300 MHz) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.05 Hz, 2H). LC/MS (Cond.−D3): 保持時間 = 1.17 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C15H13N3O: 252.11; found: 252.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.28 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.04−8.02 (m, 2H), 7.79−7.68 (m, 7H), 4.28−4.19 (m, 2H), 3.46−3.32 (m, 4H), 2.25−2.17 (m, 2H), 1.95−1.80 (2m, 6H), 1.41 and 1.27 (2s, 18H); LC/MS (Cond. D2): 保持時間 = 2.95 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C35H44N5O7: 646.63; found: 646.51. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H44N5O7: 646.3241; found: 646.3254.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.39−10.38 and 9.64−9.62 (2m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.93−7.02 (series of m, 8H), 4.78−4.75 and 4.48−4.45 (2m, 2H), 3.34−3.28 (m, 2H), 3.23−3.18 (m, 2H), 2.40−2.30 (m, 2H), 2.10−1.80 (2m, 6H); LC/MS (Cond.−D2): 保持時間 = 1.64 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C25H28N5O3: 446.22; found: 446.50. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C25H28N5O3: 446.2192; found: 446.2207.
実施例D−4dおよび(RS)−2−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)酢酸(即ち、Cap−38)から、実施例D−57に記載された方法により製造された。これにより、実施例D−4(51.3mg、66%)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.53−10.26 (m, 3H), 8.07−8.02 (m, 2H), 7.82−7.62 (3m, 8H), 7.51−7.40 (m, 4H), 5.81−5.79 and 5.74−5.73 (2m, 2H), 4.60−4.55 and 4.50−4.47 (2m, 2H), 4.03−3.93 (m, 1H), 3.80−3.73 (m, 1H), 3.17−3.12 (m, 1H), 3.01−2.95 (m, 1H), 2.85−2.78 (m, 1H), 2.54 and 2.50 (2s, 12H), 2.31−2.11 (m, 2H), 2.06−1.75 (3m, 5H); LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 =1.84 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C45H48F2N7O5: 804.37; found: 804.36. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C45H48F2N7O5: 804.3685; found: 804.3721.
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 13.07 (s, 1 H), 8.25 (m, 4 H), 8.03 (s, 1 H), 7.73 (m, 4 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.34 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C15H11N4O4: 311.07; found: 311.
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 12.36 (bs, 1 H), 7.96 (bs, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 5.49 (bs, 4 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 0.16 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C15H15N4: 251.12; found: 251.
実施例OL−7bおよびカルボベンジルオキシ−L−プロリンから、実施例OL−1dに記載された方法により製造した。これにより、実施例OL−7のTFA塩(0.15g、収率67%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.28 (s, 2 H), 9.26 (s, 1 H), 7.69 (m, 4 H), 7.42 (m, 4 H), 7.37 (m, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 5.09 (m, 3 H), 4.94 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1 H), 3.48 (m, 4 H), 2.25 (m, 2 H), 1.89 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.54 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C41H41N6O6: 713.30; found: 713.
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.21 (s, 2 H), 9.15 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.55 Hz, 4 H), 7.65 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.55 Hz, 4 H), 7.36 (m, 6 H), 7.32 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.18 (bs, 1 H), 5.03 (m, 4 H), 4.19 (m, 2 H), 1.30 (d, J = 7.02 Hz, 6 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 保持時間 = 1.52 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C37H37N6O6: 661.27; found: 661.
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.23 (s, 2 H), 9.17 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 8.55 Hz, 4 H), 7.39 (d, J = 8.55 Hz, 4 H), 7.27 (m, 9 H), 7.21 (m, 3 H), 4.40 (m, 2 H), 3.49 (s, 4 H), 1.31 (d, J = 7.02 Hz, 6 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.42 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C37H37N6O4: 629.28; found: 629.
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.22 and 10.41 (2s, 2 H), 9.26 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.85 Hz, 4 H), 7.40 (m, 4 H), 7.30 (m, 4 H), 7.20 (m, 7 H), 4.44 and 4.66 (2dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 4 H), 3.70 (m, 4 H), 3.60 (m, 4 H), 2.16 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.90 (m, 4 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.61 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C41H41N6O4: 681.31; found: 681.
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.25 and 10.41 (2s, 2 H), 9.13 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 4 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 4 H), 7.24 (m, 10 H), 5.18 (bs, 2 H), 4.48 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 3.65 (m, 6 H), 3.50 (m, 4 H), 2.09 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.31 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C41H41N6O6: 713.30; found: 713.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.31 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C16H13N3O4S: 342.06; found: 342.05. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C16H13N3O4S: 342.0549; found: 342.0547.
1H NMR (MeOD−d4, 400 MHz) δ 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61−6.58 (m, 4H), 2.62 (s, 3H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 0.85 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C16H15N3S: 282.11; found: 282.07. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C16H15N3S: 282.1065; found: 282.1056.
実施例D−42は、実施例OL−1dに記載された方法により、実施例D−42b、1.0eq.のN−Ac−L−プロリンおよび1.0eq.のN−PhAc−L−プロリンから製造された。これにより、D−42(84.2mg、37%)を位置異性体ならびに実施例D−43(36.4mg、18%)および実施例D−44(43.9mg、17%)の混合物として、無色の油状物(下記参照)として得た。
実施例D−42: 1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 7.53−7.48 (m, 4 H), 7.37−7.33 (m, 2 H), 7.28−7.19 (2m, 7 H), 4.60−4.46 (series of m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.71−3.61 (2m, 4 H), 2.70 (s, 3 H), 2.30−2.23 (m, 2 H), 2.09 and 1.96 (2s, 3 H), 2.08−1.92 (m, 6 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.10 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C36H38N5O4S: 636.26; found: 636.17. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C36H38N5O4S: 636.2645; found: 636.2622.
実施例D−44: 1H NMR (MeOD−d4, 400 MHz) δ 7.52−7.47 (m, 4 H), 7.35−7.33 (m, 2 H), 7.28−7.18 (2m, 12 H), 4.60−4.50 (series of m, 2 H), 3.75 (s, 4 H), 3.71−3.57 (series of m, 4 H), 2.70 (2s, 3 H), 2.25−2.20 (m, 2 H), 2.10−1.95 (series of m, 6 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.34 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C42H42N5O4S: 712.30; found: 712.19. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C42H42N5O4S: 712.2958; found: 712.2951.
1H NMR (MeOD−d4, 500 MHz) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2 H); LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.06 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C15H12N5S: 294.08; found: 294.10. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C15H12N5S: 294.0814; found: 294.0812.
1H NMR (MeOD−d4, 400 MHz) δ 8.03−8.00 (m, 2 H), 7.98−7.95 (2m, 2 H), 7.74−7.68 (m, 3 H), 7.13−7.11 (m, 2 H), 4.59−4.56 and 4.54−4.50 (2m, 1 H), 3.74−3.68 (m, 1 H), 3.65−3.59 (m, 1 H), 2.31−2.25 (m, 1 H), 2.11 and 1.99 (2s, 3 H), 2.09−1.96 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.50 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C22H21N6O2S: 433.14; found: 433.15. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C22H21N6O2S: 433.14467 found: 433.1464.
1H NMR (MeOD−d4, 400 MHz) δ 10.41 and 10.22 (2s, 1H), 7.97−7.93 (m, 2H), 7.77−7.68 (series of m, 5H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.37 (v br s, 2H), 4.55−4.41 (2m, 1H), 3.64−3.50 (2m, 2H), 2.35−2.10 (2m, 1H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.96−1.87 (m, 3H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.51 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C22H23N4O2S: 407.15; found: 407.13. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C22H23N4O2S: 407.1542; found: 407.1539.
実施例D−45cおよびN−フェナセチル−L−プロリンから、実施例OL−1dに記載された方法により製造された。これにより、実施例D−45(17.9mg、39%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.42, 10.35, 10.23 and 10.13 (4s, 2H), 8.04−7.96 (m, 5H), 7.78−7.68 (m, 4H), 7.33−7.19 (m, 5H), 4.69−4.41 (3m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68−3.43 (series of m, 4H), 2.40−2.14 (2m, 2H), 2.01−1.86 (2s, 3H), 2.00−1.89 (m, 6H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.26 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O4S: 622.25; found: 622.29. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H36N5O4S: 622.2488; found: 622.2483.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.43 and 10.24 (2s, 2 H), 8.02−7.96 (m, 5 H), 7.79−7.69 (m, 4 H), 7.36−7.34 (m, 1 H), 6.96−6.92 (m, 2 H), 4.55−4.53 and 4.44−4.41 (2m, 1 H), 3.63−3.55 (m, 2 H), 3.50−3.43 (m, 4 H), 3.03−3.00 (m, 2 H), 2.53 (s, 1 H), 2.40−2.10 (2m, 1 H), 2.01−1.86 (2s, 3 H), 1.94−1.90 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.29 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C33H34N5O4S2: 628.21; found: 628.13. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C33H34N5O4S2: 628.2052; found: 628.2076.
実施例D−45cおよび(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボン酸から、実施例OL−1dに記載された方法により製造された。これにより、実施例D−47a(554mg、76%)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.41, 10.22 and 10.20 (3s, 2 H), 8.01−7.96 (m, 5 H), 7.78−7.70 (m, 4 H), 6.08−6.04 (m, 1 H), 5.88−5.85 (m, 1 H), 5.02−4.97 (m, 1 H), 4.55−4.41 (2m, 1 H), 4.23−4.14 (m, 1 H), 4.10−4.06 (m, 1 H), 3.63−3.59 (m, 1 H), 3.56−3.51 (m, 1 H), 2.18−2.14 (m, 1 H), 2.01 and 1.86 (2s, 3 H), 1.99−1.91 (m, 3 H), 1.43 and 1.31 (2s, 9 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.27 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C32H36N5O5S: 602.24; found: 602.28. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C32H36N5O5S: 602.2437; found: 602.2458.
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 7.99−7.93 (m, 4H), 7.73−7.65 (m, 5H), 6.13−6.09 (m, 2H), 5.22−5.21 (m, 1H), 4.60−4.50 (2m, 1H), 4.30−4.25 (m, 1H), 4.18−4.14 (m, 1H), 3.73−3.68 (m, 1H), 3.65−3.59 (m, 1H), 2.50−2.25 (2m, 1H), 2.11 and 1.99 (2s, 3H), 2.09−2.00 (m, 3H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.72 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C27H28N5O3S: 502.19; found: 502.15 HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C27H28N5O3S: 502.1913; found: 502.1918.
実施例D−47bおよびチオフェン−2−カルボン酸から、実施例D−57に記載された方法により製造された。これにより、実施例D−47(15.1mg、27%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d4, 400 MHz) δ 10.42, 10.34 and 10.23 (3s, 2H), 8.03−7.97 (m, 5H), 7.87−7.86 (m, 1H), 7.77−7.70 (m, 5H), 7.24−7.22 (m, 1H), 6.20−6.18 (m, 1H), 6.03−6.01 (m, 1H), 5.70−5.40 (2m, 1H), 4.80−4.75 (m, 1H), 4.69−4.65 (m, 1H), 4.55−4.41 (2m, 1H), 3.63−3.50 (2m, 2H), 2.31−2.13 (2m, 1H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.99−1.87 (m, 3H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.11 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C32H30N5O4S2: 612.17; found: 612.12. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C32H30N5O4S2: 612.1739; found: 612.1716.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.46, 10.42, 10.24 and 10.23 (4s, 2H), 8.05−7.94 (m, 5H), 7.78−7.68 (2m, 4H), 7.40−7.36 (2m, 1H), 6.99−6.89 (series of m, 2H), 6.14−6.12 (m, 1H), 6.03−5.92 (2m, 1H), 5.43−5.41 and 5.17−5.16 (2m, 1H), 4.55−4.42 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00−3.98 (m, 1H), 3.64−3.51 (m, 2H), 2.36−2.10 (2m, 2H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.97−1.90 (m, 3H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.17 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C33H32N5O4S2: 626.19; found: 626.12. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C33H32N5O4S2: 626.1896; found: 626.1891.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.46, 10.42, 10.24 and 10.23 (4s, 2H), 8.05−7.96 (m, 5H), 7.79−7.68 (2m, 4H), 7.34−7.19 (m, 5H), 6.14−6.10 (m, 1H), 6.02−5.92 (2m, 1H), 5.41−5.39 and 5.16−5.15 (2m, 1H), 4.55−4.52 and 4.44−4.41 (2m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.64−3.51 (2m, 3H), 2.36−2.30 and 2.20−2.10 (2m, 1H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.95−1.90 (m, 3H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.21 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C35H34N5O4S: 620.23; found: 620.17. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C35H34N5O4S: 620.2332; found: 620.2355.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.48, 10.42, 10.39 and 10.23 (4s, 2H), 8.83 and 8.69 (2m, 1H), 8.03−7.95 (m, 5H), 7.78−7.56 (series of m, 4H), 7.20−7.19 and 7.04−7.03 (2m, 1H), 6.20−6.18 (m, 1H), 6.07−6.02 (m, 1H), 5.80−5.76 and 5.41−5.39 (2m, 1H), 4.78−4.41 (series of m, 3H), 3.63−3.50 (2m, 2H), 2.35−2.13 (2m, 1H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.99−1.87 (m, 3H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.98 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C31H29N6O5S: 597.19; found: 597.13. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C31H29N6O5S: 597.1920; found: 597.1936.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.42, 10.39 and 10.24 (3s, 2H), 8.03−7.97 (m, 5H), 7.79−7.74 (m, 2H), 7.70−7.68 (m, 2H), 6.12−6.10 (m, 1H), 5.99−5.91 (2m, 1H), 5.53−5.51 and 5.15−5.14 (2m, 1H), 4.62−4.20 (series of m, 4H), 3.85−3.70 (m, 2H), 3.64−3.51 (2m, 2H), 2.35−2.05 (2m, 2H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 2.00−1.83 (m, 6H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.99 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C32H34N5O5S: 600.23; found: 600.17. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C32H34N5O5S: 600.2281; found: 600.2286.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.42, 10.25 and 10.24 (3s, 2 H), 8.02−7.96 (m, 5 H), 7.79−7.74 (m, 2 H), 7.71−7.69 (m, 2 H), 6.12−6.10 (m, 1 H), 5.96−5.92 (m, 1 H), 5.42−5.40 and 5.17−5.15 (2m, 1 H), 4.66−4.64 (m, 1 H), 4.58−4.36 (series of m, 3 H), 3.83−3.76 (m, 2 H), 3.66−3.50 (2m, 2 H), 2.35−2.05 (2m, 2 H), 2.01 and 1.86 (2s, 3 H), 1.96−1.83 (m, 6 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.01 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C32H34N5O5S: 600.23; found: 600.15. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C32H34N5O5S: 600.2281; found: 600.2305.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.42, 10.33, 10.23 and 9.96 (4s, 2 H), 8.03−7.90 (m, 5 H), 7.79−7.73 (m, 4 H), 7.63−7.61 (m, 1 H), 7.51−7.48 (m, 2 H), 7.43−7.34 (2m, 2 H), 6.18−5.88 (series of m, 2 H), 5.42−5.40 and 5.22 (2m, 1 H), 4.55−4.41 (series of m, 2 H), 4.21−4.14 (m, 1 H), 3.64−3.50 (2m, 2 H), 2.35−2.15 (2m, 1 H), 2.01 and 1.86 (2s, 3 H), 1.96−1.88 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.12 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C34H32N5O4S: 606.22; found: 606.15. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C34H32N5O4S: 606.2175; found: 606.2188.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 11.10 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 9.1, 2 H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 2 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.57 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C13H10N3O5: 288.05; found: 288.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 8.85 (bs, 1 H), 8.19 (d, J = 9.1, 2 H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.35 (bs, 2 H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 2 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.05 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C13H12N5O4: 302.08; found: 302.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 12.81 (bs, 1 H), 8.33 (d, J = 8.8, 2 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.34 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C14H10N5O5: 328.06; found: 328.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 11.65 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.5, 2 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.43 (bs, 2 H), 5.34 (bs, 2 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 0.21 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C14H14N5O: 268.11; found: 268.
実施例OL−12dおよびL−Cbz−アラニンから、実施例OL−1dに記載された方法により製造された。これにより、実施例OL−12(60mg、収率65%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 12.01 (s, 1 H), 10.14 (d, J = 12.8, 2 H), 7.62 (m, 4 H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.31 (m, 10 H), 7.18 (dd, J = 11.9, 8.9 Hz, 4 H), 5.00 (m, 4 H), 4.15 (m, 2 H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 7.3 Hz, 3 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.85 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C36H36N7O7: 678.26; found: 678.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 12.07 (s, 1 H), 10.23 (d, J = 3.66 Hz, 1 H), 10.19 (d, J = 5.12 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.35 (m, 4 H), 7.21 (m, 8 H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.07 (m ,3 H), 4.90 (m, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 2.22 (m, 2 H), 1.89 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.68 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H40N7O7: 730.29; found: 730.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 9.11 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.8, 2 H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.20 分; Anal. Calc. for [M+Na]+ C14H9N5NaO4: 334.06; found: 334.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 8.49 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.5, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 0.18 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C14H14N5: 252.12; found: 252.
実施例OL−14bおよびカルボベンジルオキシ−L−プロリンから、実施例OL−1dに記載された方法により製造された。これにより、実施例OL−14(46mg、収率75%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.31 (m, 1 H), 10.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.82 d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.32 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 7.31 (m, 4 H), 7.18 (m, 3 H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.08 (m ,3 H), 4.92 (m, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 3.45 (m, 5 H), 2.34 (m, 2 H), 1.88 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.56 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H40N7O6: 714.30; found: 714.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.25 and 10.43 (2s, 1 H), 10.17 and 10.35 (2s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.24 (m, 14 H), 4.42 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.59 (m, 4 H), 3.40 (m, 1 H), 2.14 (m, 2 H), 1.95 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.50 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H40N7O4: 682.31; found: 682.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.68 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 9.22 (d, J = 2.1, 1 H), 8.15 (d, J = 8.5, 2 H), 8.08 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.76 (m, 13 H), 7.64 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 5.45 (m, 4 H), 4.62 (m, 2 H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.71 (d, J = 7.3 Hz, 3 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.65 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C36H36N7O6: 662.26; found: 662.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.28 and 10.47 (2s, 1 H), 10.19 and 10.39 (2s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.25 (m, 14 H), 5.14 (bs, 2 H), 4.48 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 3.67 (m, 6 H), 3.49 (m, 4 H), 2.10 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.37 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H40N7O6: 714.30; found: 714.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.67 (br s, 2 H), 8.02 (m, 2 H), 7.81 (m, 4 H), 7.55 (m, 4 H), 7.20−7.36 (series of m, 8 H), 5.16−5.25 (m, 4 H), 4.50 (br s, 2 H), 3.63 (br s, 2 H), 3.52 (br s, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 1.97−2.12 (m, 6 H). LC/MS (Cond.−MS−W1): 保持時間 = 1.82 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H39N6O7: 715.28; found: 715.41.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.91 (s, 2 H), 7.72−7.70 (m, 4 H), 7.50−7.48 (m, 4 H), 7.33−7.25 (m, 10 H), 4.84 (br s, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.61−3.59 (m, 2H), 2.24−2.23 (m, 4H), 1.98 (br s, 4H); LC/MS (Cond. MS−W1): 保持時間 = 1.78 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H39N6O5: 683.30; found: 683.44.
実施例D−54(84.2mg、35%)、灰白色の固形物. 1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 7.90−7.80 and 7.71−7.68 (2m, 4H), 7.68−7.62 and 7.57−7.54 (2m, 4H), 7.28−7.27 (m, 3H), 7.22−7.16 (m, 2H), 4.54−4.51 (m, 2H), 3.77 (2s, 2H), 3.75−3.56 (m, 4H), 2.40−2.30 and 2.22−2.06 (m, 2H), 2.13 and 1.97 (2s, 3H), 2.00−1.90 (m, 6H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.18 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C34H35N6O5: 607.26; found: 607.23. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C34H35N6O5: 607.2669; found: 607.2669.
実施例D−55(36.4mg、17%)、灰白色の固形物. 1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 7.98−7.94 and 7.85−7.83 (2m, 4H), 7.78−7.72 and 7.67−7.65 (2m, 4H), 4.60−4.53 (m, 2H), 3.75−3.68 (m, 2H), 3.65−3.60 (m, 2H), 2.50−2.40 and 2.32−2.23 (2m, 2H), 2.13, 2.12 and 1.99 (3s, 6H), 2.10−1.97 (m, 6H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.79 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C28H30N6O5: 531.24; found: 531.37. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C28H30N6O5: 531.2356; found: 531.2338.
実施例D−56(43.9mg、16%)、灰白色の固形物. 1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 7.97−7.92 and 7.74−7.72 (2m, 4H), 7.72−7.68 and 7.58−7.56 (2m, 4H), 7.29−7.28 (m, 6H), 7.24−7.19 (m, 4H), 4.52−4.49 (m, 2H), 3.80 and 3.79 (2s, 4H), 3.76−3.72 (m, 2H), 3.67−3.64 (m, 2H), 2.15−2.05 (m, 4H), 1.98−1.90 (m, 4H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.42 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H39N6O5: 683.30; found: 683.26. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C40H39N6O5: 683.2982; found: 683.2993. 注:実施例MS−9は実施例D−56と同一であるが、これらは異なって製造された。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.38 and 10.37 (2s, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.87−7.84 (m, 4H), 4.31 and 4.22 (2m, 2H), 3.47−3.41 (m, 2H), 3.39−3.35 (m, 2H), 2.24−2.18 (m, 2H), 1.94−1.81 (2m, 6H), 1.41 and 1.27 (2s, 18H); LC/MS (Cond. D1): 保持時間 = 2.42 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C34H43N6O7: 647.32; found: 647.28. HRMS: Anal. Calc. for [M−H]− C34H41N6O7: 645.3037; found: 645.3016.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 11.38 (s, 2H), 10.01−10.00 (m, 2H), 8.74−8.72 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 4.49−4.46 (m, 2H), 3.31−3.25 (m, 4H), 2.49−2.43 (m, 2H), 2.03−1.92 (m, 6H); LC/MS (Cond.−D1): Rt = 1.27 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C24H29N6O3: 447.21; found: 447.22. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C24H29N6O3: 447.2145; found: 447.2120.
HATU(10.3mg、0.103mmol)を撹拌した実施例D−57b(42mg、0.094mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(97mg、0.753mmol)および2−シクロプロピル酢酸(10.4mg、0.103mmol;1.0eq.の各酸を非対称なケースに用いた)の無水ジメチルホルムアミド(1mL)溶液(周囲温度)に一度に加えた。該混合物を4時間撹拌し、メタノール(1mL)で希釈し、C18−逆相プレパラティブHPLCで精製し、実施例D−57をトリフルオロ酢酸塩として得た。該塩をメタノール(2.0mL)にとり、UCT CHQAX12M6 陰イオン交換カートリッジで遊離塩基化し、実施例D−57(35.8mg、61%、遊離塩基)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 7.99−7.94 and 7.79−7.77 (2m, 4H), 7.77−7.72 and 7.65−7.63 (2m, 4H), 4.61−4.57 (m, 2H), 3.71−3.58 (2m, 4H), 2.42−233 (m, 4H), 2.29−1.95 (3m, 8H), 1.09−1.02 (m, 2H), 0.55−0.47 (m, 4H), 0.23−0.15 (m, 4H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.26 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C34H39N6O5: 611.30; found: 611.25. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C34H39N6O5: 611.2982; found: 611.2971.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.50 and 10.39 (2s, 2H), 8.10−8.05 (m, 4H), 7.87−7.82 (m, 4H), 4.78−4.75 and 4.47−4.43 (2m, 2H), 3.82−3.70 (2m, 4H), 2.25−1.80 (series of m, 10H), 0.77−0.64 (m, 8H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.06 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C32H35N6O5: 583.27; found: 583.38. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C32H35N6O5: 583.2669; found: 583.2656.
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 8.05−8.00 and 7.89−7.87 (2m, 4H), 7.81−7.76 and 7.71−7.69 (2m, 4H), 4.56−4.53 (m, 2H), 3.65−3.51 (2m, 4H), 3.46−3.39 (m, 2H), 2.35−1.94 (series of m, 18H), 1.90−1.80 (m, 2H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.33 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C34H39N6O5: 611.30; found: 611.40. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C34H39N6O5: 611.2982; found: 611.2997.
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 7.97−7.93 and 7.80−7.78 (2m, 4 H), 7.74−7.71 and 7.64−7.61 (2m, 4 H), 4.72−4.66 (m, 2 H), 4.59−4.55 and 4.48−4.43 (2m, 2 H), 3.97−3.92 (m, 2 H), 3.88−3.82 (m, 2 H), 3.79−3.72 (m, 2 H), 3.69−3.62 (m, 2 H), 2.33−2.21 (m, 4 H), 2.18−2.08 (m, 4 H), 2.05−1.80 (m, 8 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.95 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C34H39N6O7: 643.29; found: 643.37. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C34H39N6O7: 643.2880; found: 643.2825.
実施例D−61: 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.61 and 10.41 (2s, 2 H), 8.10−8.06 (m, 4 H), 7.87−7.82 (m, 4 H), 7.39−7.37 (2m, 2 H), 6.97−6.80 (m, 4 H), 4.70−4.65 and 4.49−4.46 (2m, 2 H), 3.95 (br s, 4 H), 3.73−3.62 (2m, 4 H), 2.35−2.15 (2m, 2 H), 2.07−1.90 (2m, 6 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.29 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C36H35N6O5S2: 695.21; found: 695.19. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C36H35N6O5S2: 695.2110; found: 695.2109.
実施例D−62: 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.59, 10.53, 10.41 and 10.35 (4s, 2H), 8.11−8.06 (m, 4H), 7.87−7.83 (m, 4H), 7.39−7.34 (m, 1H), 6.97−6.86 (m, 2H), 4.73−4.54 and 4.49−4.41 (2m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.71−3.51 (series of m, 4H), 2.37−2.10 (2m, 2H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 2.00−1.90 (m, 6H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 2.09 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C32H33N6O5S: 613.22; found: 613.20. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C32H33N6O5S: 613.2233; found: 613.2223.
実施例D−63: 1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 8.48−8.47 (m, 2 H), 8.40−8.35 (m, 2 H), 8.01−7.96 and 7.80−7.77 (2m, 6 H), 7.75−7.70 and 7.59−7.57 (2m, 4 H), 7.40−7.30 (2m, 2 H), 4.77−4.55 and 4.54−4.51 (2m, 2 H), 3.87 (s, 4 H), 3.80−3.71 (m, 4 H), 2.21−2.12 (m, 4 H), 2.05−1.95 (m, 4 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.58 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C38H37N8O5: 685.29; found: 685.40. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C38H37N8O5: 685.2887; found: 685.2888.
実施例D−64: 1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 8.47 (m, 1 H), 8.39−8.38 (m, 1 H), 7.97−7.89 and 7.80−7.67 (2m, 5 H), 7.61−7.58 (m, 4 H), 7.39−7.36 (m, 1 H), 4.58−4.51 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 3.80−3.58 (2m, 4 H), 2.26−2.17 (m, 2 H), 2.13 and 1.98 (2s, 3 H), 2.04−1.95 (m, 6 H). LC/MS (Cond.−D1): 保持時間 = 1.68 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C33H34N7O5: 608.26; found: 608.23. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C33H34N7O5: 608.2622; found: 608.2605.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 4 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.79 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C14H9N2O4: 269.05; found: 179.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 15.85 (bs, 1 H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 4 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.63 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C14H10N5O4: 312.07; found: 312.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 14.98 (bs, 1 H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 4 H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 4 H), 5.21 (bs, 4 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 0.18 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C14H14N5: 252.12; found: 252.
実施例OL−18cおよびL−Cbz−アラニンから、実施例OL−1dに記載された方法により製造された。これにより、実施例OL−18(37mg、収率56%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.13 (s, 2 H), 7.64 (m, 6 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.36 (m, 7 H), 7.31 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.18 (bs, 1 H), 5.03 (m, 4 H), 4.30 (dq, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 5.48 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C36H36N7O6: 662.26; found: 662.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.18 (s, 2 H), 7.64 (m, 4 H), 7.43 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.12 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.09 (m ,3 H), 4.94 (d, J = 13.1, 1 H), 4.37 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.90 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 5.96 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H40N7O6: 714.30; found: 714.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.12 and 10.23 (2s, 2 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 7.24 (m, 10 H), 4.44 and 4.65 (2dd, J = 8.5, 3.4, 2 H), 3.71 (m, 4 H), 3.62 (m, 5 H), 2.15 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.90 (m, 4 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 6.00 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H40N7O4: 682.31; found: 682.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.17 and 10.39 (2s, 2 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 7.24 (m, 12 H), 5.12 (bs, 2 H), 4.50 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 3.68 (m, 6 H), 3.51 (m, 4 H), 2.11 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 5.05 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C40H40N7O6: 714.30; found: 714.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.36 (s, 2 H), 0.36 (m, 18 H).
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.94 (s, 2 H).
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 4 H), 7.09 (s, 2 H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 4 H), 5.28 (s, 4 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 0.83 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C16H15N2S: 267.09; found: 267.
実施例OL−22cおよび(S)−1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−カルボン酸から、実施例OL−1dに記載された方法により製造された。これにより、実施例OL−22(15mg、収率15%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.11 and 10.39 (2s, 2 H), 7.62 (m, 8 H), 7.42 (s, 2 H), 7.24 (m, 10 H), 4.44 and 4.65 (2dd, J = 8.1, 3.5, 2 H), 3.70 (m, 4 H), 3.61 (m, 4 H), 2.16 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.91 (m, 4 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 2.00 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C42H41N4O4S: 697.28; found: 697.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.17 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.65 (m, 8 H), 7.45 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 4.3 Hz, 4 H), 7.33 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.09 (m ,3 H), 4.96 (d, J = 12.8, 1 H), 4.39 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.90 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 2.09 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C42H40N4NaO6S: 751.26; found: 751.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.08 and 10.27 (2s, 2 H), 7.64 (m, 8 H), 7.43 and 7.44 (2s, 2 H), 4.38 and 4.51 (2dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 2 H), 3.51 (m, 4 H), 2.15 (m, 2 H), 1.92 (m, 4 H), 1.83 (m, 2 H), 1.85 and 2.00 (2m, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.59 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C30H33N4O4S: 545.21; found: 545.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 7.31 (s, 2 H), 7.31 (s, 2 H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.83 (m, 4 H), 6.51 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 2 H), 5.22 (s, 4 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.04 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C16H15N2S: 267.09; found: 267.
実施例OL−25aおよび(S)−1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−カルボン酸から、実施例OL−1dに記載された方法により製造された。これにより、実施例OL−25(41mg、収率51%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ10.12 and 10.33 (2s, 2 H), 8.05 (s, 2 H), 7.15−7.55 (m, 18 H), 4.45 and 4.65 (2dd, J = 8.2, 3.4, 2 H), 3.72 (m, 4 H), 3.68 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 1.93 (m, 4 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 2.26 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C42H41N4O4S: 697.28; found: 697.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 13.07 (s, 1 H), 8.25 (bs, 4 H), 8.03 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 4 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 1.48 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C15H11N4O4: 311.07; found: 311.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 11.71 (bs, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.11 (m, 4 H), 6.48 (m, 4 H), 5.17 (bs, 2 H), 4.94 (bs, 2 H). LC/MS (Cond. OL2): 保持時間 = 0.87 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C15H15N4: 251.12; found: 251.
実施例OL−26bおよびカルボベンジルオキシ−L−プロリンから、実施例OL−1dに記載された方法により製造された。これにより、実施例OL−26のTFA塩(73mg、収率73%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.16 (d, J = 2.93 Hz, 2 H), 7.78 (m, 4 H), 7.67 (m, 4 H), 7.38 (m, 4 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.12 (m, 4 H), 5.09 (m ,3 H), 4.96 (d, J = 12.8, 1 H), 4.39 (m, 2 H), 3.49 (m, 4 H), 2.27 (m, 2 H), 1.93 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.82 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C41H41N6O6: 713.30; found: 713.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.09 and 10.32 (2s, 2 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.26 (m, 12 H), 4.45 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 2 H), 3.72 (s, 4 H), 3.61 (m, 4 H), 2.15 (m, 2 H), 1.92 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL ): 保持時間 = 1.71 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C41H41N6O4: 681.31; found: 681.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.12 and 10.37 (2s, 2 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 7.25 (m, 10 H), 7.03 and 7.05 (2s, 1 H), 5.26 (bs, 2 H), 4.51 and 4.74 (2t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.32 and 4.40 (2m, 2 H), 3.69 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H), 2.15 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.47 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C41H41N6O6: 713.30; found: 713.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.46 and 10.66 (2s, 2 H), 8.18 and 8.19 (2d, J = 8.8 Hz, 4 H), 8.08 and 8.10 (2d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.47 and 7.48 (2s, 1 H), 4.84 and 4.95 (2dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.57 (m, 2 H), 2.35 (m, 4 H), 2.28 and 2.41 (2m, 6 H), 2.26 (m, 2 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.24 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C29H33N6O4: 529.25; found: 529.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.24 and 10.44 (2s, 2 H), 9.19 (bs, 1 H), 7.68 (m, 4 H), 7.41 (m, 4 H), 6.10 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 2 H), 5.88 and 5.94 (2m, 2 H), 5.09 and 5.27 (2dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.37 (m, 3 H), 4.15 (m, 1 H), 1.41 and 1.27 (2s, 18 H ). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.02 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C35H41N6O6: 641.30; found: 641.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.24 and 10.44 (2s, 2 H), 9.19 (bs, 1 H), 7.68 (m, 4 H), 7.41 (m, 4 H), 6.10 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 2 H), 5.88 and 5.94 (2m, 2 H), 5.09 and 5.27 (2dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.37 (m, 3 H), 4.15 (m, 1 H), 3.30 (bs, 2 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 0.84 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C25H25N6O2: 441.20; found: 441.
塩化アセチル(27μL、0.51g、0.375mmol)をOL−30b(75mg、0.17mmol)およびトリエチルアミン(71μL、0.51mmol)の無水塩化メチレン(3mL)溶液にゆっくりと加えた。該混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18−逆相カラム(MeOH/H2O/TFA)のプレパラティブHPLCで精製し、実施例OL−30のTFA塩(51mg、収率66%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.24 and 10.44 (2s, 2 H), 9.19 (bs, 1 H), 7.68 (m, 4 H), 7.41 (m, 4 H), 6.10 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 2 H), 5.88 and 5.94 (2m, 2 H), 5.09 and 5.27 (2dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.37 (m, 3 H), 4.15 (m, 1 H), 1.88 and 2.03 (2s, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.45 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C29H29N6O4: 525.23; found: 525.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.16 (d, J = 2.93 Hz, 2 H), 8.08 (m, 4 H), 7.67 (m, 4 H), 7.34 (m, 1 H), 4.39 (m, 2 H), 3.49 (m, 4 H), 2.27 (m, 2 H), 1.93 (m, 6 H), 1.41 and 1.27 (2s, 18 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.49 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C35H45N6O6: 645.33; found: 645.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.16 (sz, 2 H), 8.08 (m, 4 H), 7.67 (m, 4 H), 7.34 (m, 1 H), 4.39 (m, 2 H), 3.49 (m, 4 H), 2.50 (bs, 2 H), 2.24 (m, 2 H), 1.95 (m, 6 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 0.77 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C25H29N6O2: 445.23; found: 445.
実施例OL−31bおよびイソブチリルクロリドから、実施例OL−30に記載された手順により製造された。これにより、実施例OL−31のTFA塩(43mg、収率63%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.17 and 10.35 (2s, 2 H), 9.23 (bs, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 7.40 (m, 4 H), 4.40 and 4.58 (2dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 2 H), 3.61 (m, 3 H), 3.46 (m, 1 H), 2.73 (qq, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.88 (m, 4 H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 2.27 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C33H41N6O4: 585.31; found: 585.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.17 and 10.34 (2s, 2 H), 9.22 (bs, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 7.40 (m, 4 H), 4.41/4.52 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 2 H), 3.54 (m, 4 H), 2.31 (q, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.13 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 1.91 (m, 4 H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.99 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C31H37N6O4: 557.28; found: 557.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.20 and 10.30 (2s, 2 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 7.40 (m, 4 H), 4.40 and 4.45 (2dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 2 H), 3.45 (m, 5 H), 3.31 (q, J = 8.5 Hz, 2 H), 2.11 (m, 9 H), 1.91 (m, 8 H), 1.74 (m, 2 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 2.44 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C35H41N6O4: 609.31; found: 609.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 9.97 and 10.35 (2s, 2 H), 9.28 (bs, 1 H), 8.72 (m, 3 H), 8.56 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 3 H), 7.41 (m, 4 H), 7.35 (m, 2 H), 4.40 and 4.61 (2dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2 H), 3.65 (m, 1 H), 3.51 (m, 3 H), 2.30 (m, 2 H), 1.97 (m, 4 H), 1.88 (m, 2 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.50 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C37H35N8O4: 655.27; found: 655.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.19 and 10.33 (2s, 2 H), 9.19 (bs, 1 H), 7.67 (m, 4 H), 7.39 (m, 4 H), 4.42 and 4.73 (2dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 2 H), 3.78 (m, 3 H), 3.72 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.06 (m, 2 H), 1.95 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 0.73 (m, 8 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 2.08 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C33H37N6O4: 581.28; found: 581.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.06 and 10.21 (2s, 1 H), 10.02 and 10.21 (2s, 2 H), 7.77 (m, 4 H), 7.66 (m, 4 H), 7.25 (m, 5 H), 7.04 (m, 1 H), 4.46 and 4.67 (2dd, J = 8.5, 3.7, 1 H), 4.42 and 4.52 (2dd, J = 8.5, 3.4, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.53 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 2.15 (m, H H), 1.99 (m, 2 H), 1.91 (m, 3 H), 1.87 and 2.01 (2s, 3 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 2.67 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C35H37N6O4: 605.28; found: 605.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.27 and 10.40 (2s, 2 H), 9.20 (bs, 1 H), 7.67 (m, 4 H), 7.40 (m, 4 H), 6.14 (m, 2 H), 5.90 and 5.98 (2m, 2 H), 5.13 and 5.46 (2m, 2 H), 4.53 (m, 3 H), 4.22 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 0.76 (m, 7 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.18 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C33H33N6O4: 577.25; found: 577.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.29 and 10.39 (2s, 2 H), 9.20 (bs, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.41 (m, 4 H), 6.09 (m, 2 H), 5.89 and 5.91 (2dd, J = 6.3, 1.9, 2 H), 5.11 and 5.19 (2dd, J = 4.6, 2.1 Hz, 2 H), 4.24 (m, 4 H), 3.34 (tt, J = 8.2 Hz, 2 H), 2.14 (m, 8 H), 1.94 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.34 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C35H37N6O4: 605.28; found: 605.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.26 and 10.41 (2s, 2 H), 9.18 (bs, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 7.41 (m, 4 H), 6.09 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2 H), 5.89 (dd, J = 6.4, 2.0, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.35 (m, 3 H), 2.34 (m, 4 H), 2.16 (m, 4 H), 1.54 (m, 8 H), 1.14 (m, 4 H). LC/MS (Cond. OL3): 保持時間 = 1.64 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C39H45N6O4: 661.34; found: 661.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.44 and 9.64 (2s, 2 H) 8.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 8.12 − 8.23 (m, 2 H) 8.06 (t, J=9.31 Hz, 2 H) 7.91 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.67 − 7.87 (m, 8 H) 7.56 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.99 − 7.13 (m, 2 H) 4.79 and 4.45 (m, 2 H) 3.82 (br. s., 1 H) 3.30 − 3.42 (m, 2 H) 3.17 − 3.29 (m, 2 H) 2.29 − 2.45 (m, 2 H) 1.81 − 2.12 (m, 6 H). LCMS (cond. OL3): 保持時間 = 1.87 分Anal.Calcd. for [M+H]+: C45H37Cl2N8O4 822.23; Found: 822.96; HRMS: Anal. Calcd. for: C45H37Cl2N8O4 (M+H)+ 823.2315; Found: 823.2319.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.83 − 10.18 (m, 2 H) 7.55 − 7.87 (m, 8 H) 7.09 (br. s., 2 H) 7.03 (s, 1 H) 4.12 (qd, J=6.92, 6.71 Hz, 2 H) 1.38 (s, 18 H) 1.27 (d, J=7.02 Hz, 6 H).LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 1.94 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C31H41N6O6: 593.31; found: 593.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.92 (s, 2 H) 8.35 (d, J=4.58 Hz, 6 H) 7.81 (d, 4 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 4 H) 7.08 (s, 1 H) 4.04 − 4.15 (m, 2 H) 3.55 (s, 1 H) 1.48 (d, J=7.02 Hz, 6 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 0.95 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C21H25N6O2: 393.20; found: 393.08.
DIEA(63μL、0.38mmol)を実施例OL−43b(50mg、0.1mmol)、S−マンデル酸(30.4mg、0.2mmol)、HOBT(27mg、0.2mmol)およびEDCI(38mg、0.2mmol)のDMF(3mL)懸濁液に加え、得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相プレパラティブHPLC(溶媒系:H2O、MeOH/TFA)で精製し、実施例OL−43のTFA塩を黄色がかった固形物(42mg、収率54%)として単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.13 (br. s., 2 H) 8.10 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.24 Hz, 4 H) 7.65 (d, J=8.55 Hz, 4 H) 7.42 (d, J=7.63 Hz, 4 H) 7.33 (t, J=7.48 Hz, 4 H) 7.24 − 7.29 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 4.97 (s, 2 H) 4.44 − 4.53 (m, 2 H) 1.33 (d, J=7.02 Hz, 6 H). LCMS (cond. OL3): 保持時間 = 1.81 分Anal.Calcd. for [M+H]+ C37H37N6O6 : 661.27; Found: 661.22; HRMS: Anal. Calcd. for: C37H35N6O6 (M−H)+ 659.2618; Found: 659.2642.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.19 (br. s., 1 H) 10.24 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 10.16 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.59 − 7.85 (m, 8 H) 7.30 − 7.43 (m, 5 H) 6.98 − 7.25 (m, 6 H) 5.02 − 5.16 (m, 3 H) 4.96 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.33 − 4.53 (m, 4 H) 3.65 (td, J=10.91, 5.34 Hz, 2 H) 2.00 − 2.24 (m, 4 H) 1.17 (s, 9 H) 1.15 (s, 9 H). LC/MS (Cond. OL1): 保持時間 = 2.25 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C49H56N6O8: 857.42; found: 857.38.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.21 (1 H, bs), 8.36 − 8.42 (2 H, m), 8.28 − 8.33 (2 H, m), 7.81 − 7.91 (3 H, m), 7.73 − 7.79 (2 H, m), 4.17 − 4.30 (1 H, m), 3.39 − 3.46 (1 H, m), 3.33 − 3.38 (1 H, m), 2.13 − 2.26 (1 H, m), 1.75 − 1.97 (3 H, m), 1.25 − 1.44 (9 H, m). LC (Cond.−OL4): 保持時間 = 2.14 分; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C25H27N4O6: 479.19; found: 分子のイオン化に失敗した。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.88 (1 H, br. s.), 8.38 − 8.43 (2 H, m), 8.31 − 8.35 (2 H, m), 7.87 − 7.96 (3 H, m), 7.79 (2 H, d, J=8.9 Hz), 4.56 (1 H, t, J=5.6 Hz), 4.31 − 4.41 (1 H, m), 3.49 (2 H, q, J=5.2 Hz), 3.39 − 3.44 (3 H, m), 2.36 − 2.45 (1 H, m), 1.91 − 2.05 (3 H, m). LC (Cond.−OL4): 保持時間 = 1.56 分; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C20H19N4O4: 379.14; found: 分子のイオン化が不成功であった。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.75 − 10.60 (1 H, m), 8.36 − 8.44 (2 H, m), 8.27 − 8.35 (2 H, m), 8.04 − 8.12 (1 H, m), 7.90 (2 H, dd, J=6.6, 1.4 Hz), 7.81 − 7.87 (2 H, m), 7.55 − 7.77 (2 H, m), 7.17 − 7.39 (1 H, m), 4.42 − 4.83 (1 H, m), 3.87 − 4.08 (3 H, m), 3.18 − 3.27 (1 H, m), 2.29 − 2.45 (1 H, m), 2.00 − 2.10 (1 H, m), 1.84 − 1.97 (2 H, m). LC (Cond.−OL1): 保持時間 = 2.01 分; LRMS: Anal. Calc. for [M]+ C31H24ClN5O6: 597.14; found: 597.78.
LC (Cond.−J1): 保持時間 = 2.14 分; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C31H27ClN5O4: 568.18; found: 568.53. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C31H27ClN5O4: 568.11752; found: 568.1754.
実施例OL61−d、L−Boc−プロリンおよびCap−1から、実施例MS−7に記載された方法により製造された。これにより、実施例OL61(15mg)を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.53 (2 H, br. s.), 10.27 (1 H, br. s.), 7.99 − 8.13 (4 H, m), 7.69 − 7.88 (10 H, m), 7.54 − 7.64 (7 H, m), 7.35 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.14 − 7.24 (1 H, m), 5.54 (1 H, d, J=8.5 Hz), 4.77 (1 H, dd, J=8.5, 4.6 Hz), 4.42 − 4.52 (1 H, m), 3.94 (1 H, br. s.), 3.87 − 3.91 (1 H, m), 3.71 − 3.84 (1 H, m), 3.27 − 3.36 (1 H, m), 3.18 − 3.26 (2 H, m), 2.95 (3 H, d, J=3.7 Hz), 2.45 (3 H, d, J=4.3 Hz), 2.35 − 2.42 (1 H, m), 2.15 − 2.23 (1 H, m), 1.84 − 2.07 (8 H, m). LC (Cond.−IV): 保持時間 = 2.14 分; LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C46H44N7O6: 826.32; found: 826.78. HRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C46H44N7O6: 826.3120; found: 826.3116.
1HNMR (CDCl3, 400MHz) (回転異性体の混合物) δ 5.38 (2 dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 2.71 (m, 1H), 2.04 (m, 1 H), 1.53 (m, 27 H); 1.07 and 0.92 (2m, 1 H); 0.71 and 0.63 (2m, 1 H); LC/MS ( Cond. CB1): 保持時間 = 2.31 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C21H35N2O7: 427.24; found: 427.
1HNMR (CDCl3, 400MHz) (回転異性体の混合物) δ 4.65 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 2.56 (m, 1H), 2.39 (m, 1 H), 1.55(m, 9 H); 0.75−0.89 (m, 1 H); LCMS (Cond. CB1 ) 保持時間 = 1.33分、Anal. Calc. for [M+H]+ C11H15NO4;. 228.12; found: 228.
LCMS (Cond. CB1 ) 保持時間 = 2.00分、Anal. Calc. for C37H44N5O7;.[M+H]+ 670.32; found: 670.
TFA(1mL)をCB−1c(100mg、0.15mmol)のCH2Cl2溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をDMF(4mL)にとり、Cap−130(58mg、0.3mmol)、HATU(34.8mg、0.3mmol)およびDIEA(0.156mL、0.90mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌し、逆相プレパラティブHPLC(溶媒系:H2O/MeOH/TFAまたはH2O/CH3CN/TFA)で精製し、実施例CB1を白色の固形物であるTFA塩(19.2mg、収率31%)として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) (回転異性体の混合物) δ 10.36, 10.25 and 10.13 (3 s, 2 H), 8.63 and 8.55 (2 d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.04 (m, 1 H); 7.81−7.69 (m, 6 H), 7.49−7.30 (m, 9 H), 6.01 and 5.92 (2 d, J = 6.1, 2 H); 4.57 (m, 2 H); 3.71−3.43 (m, 5 H), 2.55 (m 2 H), 1.83 (m, 8 H) , 1.62 (m, 2 H), 1.17 (m, 1 H), 0.92−0.70 (m, 2 H), 0.42 (m, 1 H); LCMS (Cond. CB1 ) 保持時間 = 1.68分、Anal. Calc. for C47H45N7O7;.[M+H]+ 819.34; found: 819.
1HNMR (DMSO−d6, 300MHz) δ 8.40 (d, J=3.3Hz, 4H), 8.36 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.8Hz, 2H); LCMS (Cond. JG1 ) : 保持時間 =2.41, Anal. Calc. for C15H10N3O5 [M+H]+ 312.06; found: 312.
1HNMR (DMSO−d6 + D2O, 300MHz) δ 7.72 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.83 (d, 8.05Hz, 2H), 6.69 (d, 8.05Hz, 2H); LCMS (Cond. JG1 ) 保持時間 = 0.87分、Anal. Calc. for C15H14N3O;.[M+H]+ 252.11; found: 252.
EEDQ(0.085g、0.35mmol)およびカルボベンジルオキシ−L−プロリン(0.082g、0.33mmol)をJG−1b(0.038g、0.15mmol)の乾燥CH2Cl2(2mL)懸濁液に加えた。該反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗混合物を逆相プレパラティブC−18カラムで洗浄した。JG−1を白色の固形物(0.015g、収率26%)として単離した。
1HNMR (DMSO−d6, 300MHz) δ 10.22 (1s, 1H) 10.07 (1s, 1H), 7.66−7.83, (2m, 2H), 7.55 (dd, J=8.9Hz x 2, 2H), 7.49−7.51 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 7H), 7.08−7.21 (2m, 5H), 5.04−5.11 (m,4H), 4.36 (m, 2H), 4.03−4.09 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.88−1.94 (m, 6H); LCMS (Cond. JG1 ) 保持時間 = 2.66分、Anal. Calc. for C41H40N5O7;.[M+H]+ 714.29; found: 714.
1HNMR (DMSO−d6, 300MHz) δ 10.26(s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.65−7.80 (m, 7H), 4.22 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.89 (m, 6H), 1.40 + 1.27 (2s, 18H); LCMS (Cond. JG1 ) 保持時間 = 2.61分、Anal. Calc. for C35H44N5O7;.[M+H]+ 646.3; found: 646.
1HNMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.86 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.48 (br s, 2H), 8.08 (t, J=7.9Hz x 2, 2H), 7.73−7.84 (m, 7H) 4.16−4.38 (m, 2H), 4.31 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.05−1.93 (m, 6H); LCMS (Cond. JG1) 保持時間 = 2.61分、Anal. Calc. for C25H28N5O3;.[M+H]+ 446.5; found: 446.
トリエチルアミン(0.125mL、0.9mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(0.034mL、0.4mmol)をJG−7b(0.1g)の乾燥CH2Cl2(1mL)溶液に加えた。該混合物を25℃で1時間撹拌し、HPLCでモニターした。該反応物を5mLのCH2Cl2で希釈し、水、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、エバポレートして乾燥した。粗物質を逆相プレパラティブC−18カラムで精製した。JG−7を黄色の固形物(0.017g、収率20%)として単離した。
1HNMR (DMSO−d6, 300MHz) δ 10.29(s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.68−7.90 (m, 7H), 4.74−4.44 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 3.48−3.79 (2m, 4H), 2.16 (m, 2H) 1.84−2.05 (3m, 8H) 0.66−0.76 (m, 8H); LCMS (Cond. JG2 ) 保持時間 = 2.75分、Anal. Calc. for C33H36N5O5;.[M+H]+ 582.6; found: 582.
LCMS (Cond. JG1) 保持時間 = 2.76分、Anal. Calc. for C41H45N5O5;.[M+H]+ 686.8; found: 686.
LRMS: Anal. Calc. for [M+H]+ C43H44N5O7: 742.8; found 742.5.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.40 (2 H, br. s.), 8.06 (1 H, s), 8.05 (2 H, d, J=1.2 Hz), 7.87 − 7.94 (1 H, m), 7.76 − 7.85 (4 H, m), 7.70 − 7.75 (3 H, m), 7.63 − 7.69 (4 H, m), 7.53 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.09 (1 H, s), 4.58 − 4.71 (2 H, m), 3.69 (2 H, br. s.), 3.35 − 3.55 (4 H, m), 2.28 − 2.48 (2 H, m), 1.87 − 1.98 (6 H, m); LCMS (Cond. JG4 ) 保持時間 = 2.20分、 Anal. Calc. for [M+H]+ C41H37N6O6 :709.8; found 709.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.53 (2 H, s), 9.27 (1 H, br. s.), 8.03 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.89 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.70 − 7.81 (5 H, m), 7.63 (4 H, t, J=7.5 Hz), 7.35 − 7.56 (6 H, m), 7.23 − 7.34 (1 H, m), 4.64 (2 H, d, J=4.0 Hz), 3.68 (2 H, br. s.), 3.33 − 3.55 (4 H, m), 2.21 − 2.43 (2 H, m), 1.81 − 2.11 (6 H, m); LCMS (Cond. JG3 ) 保持時間 = 2.76 分: Anal. Calc. for [M+H]+ C41H37N6O6 :709.8; found 709.4.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) ppm 6.65 (s, 2 H), 0.30 (s, 18 H).
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ ppm 8.33 (4 H, d, J=8.4 Hz), 8.15 (4 H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2 H, s); LRMS, Anal. Calc. for C16H10N2O5 [M+H]+ 311.20; found: 311.
1HNMR (DMSO−d6, 300MHz) δ 7.37 (m, 8H), 6.94 (s, 2H) ; LRMS Anal. Calc. for C16H14N2O [M+H]+ 251.20; found: 251.
LRMS: Anal. Calc. for C36H44N4O7;.[M+H]+ 645.50; found: 645.
1H NMR (DMSO−d6, 300MHz δ ppm 10.99 (2 H, s), 9.88 (2 H, br. s.), 8.69 (2 H, br. s.), 7.77 − 7.85 (4 H, m), 7.67 − 7.76 (4 H, m), 7.00 (2 H, s), 4.39 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.27 (4 H, br. s.), 2.35 − 2.47 (2 H, m), 1.86 − 2.06 (6 H, m) LRMS Anal. Calcd. for [M+H]+ C26H28N4O3: 445.22; found 445.
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ ppm 10.14 (2 H, s), 7.73 − 7.83 (4 H, m), 7.66 − 7.73 (4 H, m), 7.29 − 7.39 (7 H, m), 7.26 (3 H, d, J=6.7 Hz), 6.97 (2 H, s), 4.41 (2 H, dd, J=8.2, 3.7 Hz), 4.01 (2 H, d, J=6.7 Hz), 3.80 (2 H, br. s.), 3.22 (2 H, d, J=9.8 Hz), 2.03 (4 H, br. s.), 1.89 (3 H, br. s.), 1.77 (2 H, br. s.), 1.31 (6 H, d, J=6.7 Hz).. LRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C44H45N4O5: 709.33; found: 709. HRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C44H45N4O5: 709.3388; found 709.3390.
LRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C45H41ClN5O7: 798.33; found: 798. HRMS: Anal. Calcd. for [M+H]+ C45H41ClN5O7: 798.2594; found 798.2547.
対称アナログも単離されたが、それらは前述のものである。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.45 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.18 (2 H, d, J=8.5 Hz), 6.65 (2 H, d, J=8.5 Hz), 6.57 (2 H, d, J=8.5 Hz), 6.42 (1 H, s), 5.24 (4 H, br. s.), 3.72 − 3.79 (3 H, m); LC/MS (Cond. IV): 保持時間 = 0.197 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C16H17N4: 265.15; found: 265.31.
1H NMR (500 MHz, <DMSO>) δ ppm 9.88 − 10.47 (2 H, m), 7.42 − 7.91 (8 H, m), 7.08 − 7.39 (10 H, m), 6.67 − 6.92 (1 H, m), 4.31 − 4.80 (2 H, m), 3.23 − 3.99 (11 H, m), 1.71 − 2.43 (8 H, m). LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.683 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C42H43N6O4: 695.34; found: 695.40.
1H NMR (500 MHz, <DMSO>) δ ppm 9.92 − 10.38 (2 H, m), 7.70 − 7.84 (4 H, m), 7.59 − 7.67 (2 H, m), 7.46 − 7.57 (2 H, m), 6.74 − 6.84 (1 H, m), 4.32 − 4.61 (2 H, m), 3.82 − 3.93 (3 H, m), 3.32 − 3.72 (4 H, m), 1.70 − 2.40 (14 H, m); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.28 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C30H35N6O4: 543.27; found: 543.42.
1H NMR (500 MHz, <DMSO>) δ ppm 10.19 − 10.28 (1 H, m), 10.09 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.00 − 7.93 (18 H, m), 6.80 (1 H, t, J=6.4 Hz), 5.03 − 5.17 (3 H, m), 4.91 − 5.02 (1 H, m), 4.26 − 4.47 (2 H, m), 3.77 − 3.93 (3 H, m), 3.33 − 3.63 (4 H, m), 2.12 − 2.39 (2 H, m), 1.77 − 2.05 (6 H, m); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.77 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C42H43N6O6: 727.33; found: 727.36.
1H NMR (500 MHz, <DMSO>) δ ppm 9.89 − 10.39 (2 H, m), 7.44 − 7.83 (8 H, m), 6.68 − 6.85 (1 H, m), 4.34 − 4.82 (2 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.65 − 3.83 (3 H, m), 3.37 − 3.58 (1 H, m), 1.44 − 2.41 (10 H, m), 0.56 − 0.85 (8 H, m); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.43 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C34H39N6O4: 595.31; found: 595.36.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.95 − 8.17 (2 H, m), 7.57 − 7.93 (4 H, m), 7.37 − 7.51 (1 H, m), 7.22 − 7.35 (2 H, m).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.36 − 3.45 (1 H, m), 3.27 − 3.36 (2 H, m), 3.13 − 3.25 (1 H, m), 2.87 (1 H, dd, J=10.5, 4.7 Hz), 1.77 − 1.95 (1 H, m), 1.63 (2 H, br. s.), 1.47 − 1.59 (1 H, m), 1.40 (9 H, s).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (1 H, br. s.), 8.58 (1 H, br. s.), 7.94 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (1 H, s), 7.57 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (2 H, d, J=8.5 Hz), 6.61 (1 H, br. s.), 6.55 (1 H, br. s.), 4.18 (2 H, br. s.), 3.49 (2 H, br. s.), 3.34 (4 H, br. s.), 3.13 (2 H, br. s.), 2.07 (2 H, br. s.), 1.81 (2 H, br. s.), 1.43 (18 H, s); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.90 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C35H46N7O7: 676.35; found: 676.52.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.26 (1 H, s), 9.13 − 9.22 (1 H, m), 9.11 (1 H, s), 9.04 (1 H, br. s.), 7.90 − 7.97 (2 H, m), 7.70 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.58 − 7.63 (3 H, m), 7.52 − 7.57 (2 H, m), 7.02 (1 H, d, J=6.1 Hz), 6.96 (1 H, d, J=5.8 Hz), 4.30 (2 H, br. s.), 3.39 (2 H, dd, J=4.6, 2.4 Hz), 3.28 − 3.35 (2 H, m), 3.17 − 3.28 (2 H, m), 3.00 − 3.12 (2 H, m), 2.15 − 2.26 (2 H, m), 1.86 (2 H, dd, J=13.1, 6.4 Hz); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.03 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C25H30N7O3: 476.24; found: 476.64.
撹拌した実施例FY−5d(0.025g、0.0046mmol)のDMF(1mL)溶液(周囲温度)にヒューニッヒ塩基(0.048mL、0.0276mmol)、(R)−マンデル酸(0.021g、0.0138mmol)、およびHATU(0.0536g、0.0138)を順に加えた。該反応物を終夜撹拌し、その時点でメタノール(1ml)を加え、該反応物をプレパラティブHPLCに直接ロードした。プレパラティブHPLCによる精製から、実施例FY−5(0.0057g、17%)を黄色の蝋状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.47 − 8.76 (2 H, m), 7.93 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.18 − 7.62 (15 H, m), 6.34 − 6.68 (2 H, m), 5.12 − 5.34 (2 H, m), 4.04 − 4.29 (2 H, m), 3.42 − 3.92 (6 H, m), 3.36 (1 H, d, J=15.3 Hz), 3.18 − 3.27 (1 H, m), 2.94 − 3.06 (2 H, m), 2.05 (2 H, br. s.), 1.85 (1 H, br. s.), 1.69 (1 H, br. s.); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.61 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C41H42N7O7: 744.32; found: 744.51.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.69 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.57 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.88 − 7.99 (2 H, m), 7.64 − 7.74 (2 H, m), 7.19 − 7.64 (15 H, m), 6.37 − 6.68 (2 H, m), 5.17 − 5.34 (2 H, m), 4.17 (4 H, br. s.), 3.69 (2 H, d, J=4.9 Hz), 3.43 − 3.59 (2 H, m), 3.29 − 3.43 (2 H, m), 3.14 − 3.26 (2 H, m), 2.10 (1 H, d, J=2.4 Hz), 1.97 (1 H, br. s.), 1.78 (2 H, br. s.); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.647 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C41H42N7O7: 744.32; found: 744.50.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.27 − 8.75 (2 H, m), 7.87 − 7.97 (2 H, m), 7.63 − 7.72 (2 H, m), 7.22 − 7.63 (13 H, m), 6.96 − 7.11 (2 H, m), 6.43 − 6.57 (1 H, m), 6.11 − 6.25 (1 H, m), 4.03 (4 H, ddd, J=12.4, 6.1, 6.0 Hz), 3.77 − 3.86 (1 H, m), 3.65 − 3.75 (1 H, m), 3.55 − 3.63 (1 H, m), 3.47 − 3.55 (1 H, m), 3.36 − 3.46 (1 H, m), 3.28 (1 H, d, J=11.6 Hz), 2.91 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.63 − 2.74 (1 H, m), 1.92 − 2.04 (1 H, m), 1.63 − 1.83 (1 H, m), 1.46 − 1.63 (8 H, m); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.733 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C43H46N7O7: 772.35; found: 772.56.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.91 − 9.17 (1 H, m), 8.61 − 8.83 (1 H, m), 7.94 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.34 − 7.63 (15 H, m), 6.85 − 7.07 (1 H, m), 6.41 − 6.66 (1 H, m), 5.32 − 5.57 (2 H, m), 4.22 − 4.36 (1 H, m), 3.97 − 4.15 (2 H, m), 3.76 − 3.89 (1 H, m), 3.45 − 3.64 (3 H, m), 3.33 − 3.44 (1 H, m), 3.05 (1 H, d, J=7.9 Hz), 2.95 (6 H, br. s.), 2.72 − 2.83 (1 H, m), 2.43 (6 H, br. s.), 2.00 − 2.19 (2 H, m), 1.93 (1 H, br. s.), 1.70 (1 H, td, J=7.8, 3.7 Hz); LC/MS (Cond. 1): 保持時間 = 1.318 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C45H52N9O5: 798.41; found: 798.66.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.96 − 9.25 (2 H, m), 7.93 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.52 − 7.87 (9 H, m), 3.41 (4 H, d, J=2.4 Hz), 2.84 (4 H, d, J=4.9 Hz), 1.91 − 2.13 (4 H, m); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.278 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C23H26N7O3: 448.21; found: 448.42.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.67 − 9.90 (2 H, m), 8.06 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.10 − 7.87 (15 H, m), 5.46 − 5.76 (2 H, m), 3.71 − 4.24 (4 H, m), 3.12 − 3.37 (2 H, m), 3.03 (6 H, d, J=3.1 Hz), 2.44 (6 H, d, J=3.7 Hz), 1.83 − 2.23 (2 H, m), 1.71 (4 H, br. s.); LC/MS (Cond. 1V): 保持時間 = 1.198 分; Anal. Calc. for [M+H]+ C43H47N9O5: 770.38; found: 770.62.
本開示で用いられたHCVレプリコンアッセイは、共同所有のPCT/US2006/022197およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother., 49(4):1346−1353 (Apr. 2005)の記載に従い、調製、実施、実証された。ルシフェラーゼレポーターを組み込むアッセイ方法もまた、記載のもの(Apath.com)を用いた。
Claims (20)
- 式(I):
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、およびQ8は、それぞれ独立して、CRwおよびNから選択され;ここで、各Rwは、独立して、水素、C1−6アルコキシ、C1−4アルキル、およびハロから選択され;
Lは、
R1およびR2は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ、−NHRp、およびアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Si(Rq)3、−OR4、−SR5、−C(O)OR6、−NHC(O)R7、−NRaRb、および−C(O)NRcRdから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、Rpはヘテロシクリルであり、
ここで、各出現におけるRqは、独立して、C1−4アルキルまたはフェニルであり、
ここで、任意の該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR4、−C(O)OR6、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、および−OP(O)(OH)(OR5)から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、任意の該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、芳香環と適宜縮合していてもよく、C1−4アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合シクロプロピル、−NRaRb、オキソ、−OR4、−C(O)OR6、および−C(O)R7から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R4は、水素、C1−6アルキル、またはベンジルであり;
R5は水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR6は、独立して、C1−6アルキル、アリール、ベンジル、またはヘテロアリールであり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−L1−R11から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−C(O)OR10、縮合シクロプロピル、シアノ、オキソ、フェニル、−NRaRb、−L1−R11、C(O)R11、および−C(O)−L1−R11から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8はC1−6アルキル、ハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニル、アリールアルキル、−(C1−3アルキレン)−C(O)OR10、または−(C1−3アルキレン)−O−(C1−3アルキレン)であり;
R9は、水素、C1−6アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり;
R10は、水素、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、−NRaRb、フェニル、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR8、または−NRaRbであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、ニトロ、シアノ、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−OR9、オキソ、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−C(O)R10、および−C(O)OR10から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は、水素、C1−4アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R13はC1−4アルキルまたはアリールであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1−6アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)R14、−C(O)OR15、−C(O)NRcRd、および−(NRcRd)アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合した窒素原子と共に5もしくは6員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、5もしくは6員の該環または該架橋二環式環構造は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基を含んでいてもよく;
RcおよびRdは、独立して、水素、C1−4アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され;
R14は、C1−4アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R15は、C1−6アルキル、アリールアルキル、またはC1−4ハロアルキルである]
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(Ib):
Rxは水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、独立して、
R16は、水素、OH、または−OR4であり、ここで、R4は水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−L1−R11から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−C(O)OR10、縮合シクロプロピル、フェニル、オキソ、−NRaRb、−L1−R11、−C(O)R11、および−C(O)−L1−R11およびヘテロシクリルから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R9は水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、C1−4アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、−NRaRb、フェニル、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−NRaRbであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−OR9、オキソ、縮合シクロプロピル、−NRaRb、−C(O)R10、および−C(O)OR10から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は、水素、C1−4アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R13はC1−4アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1−4アルキル、−C(O)R14から選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合した窒素原子と共に5または6員の環を形成し、ここで、5または6員の該環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基を含んでいてもよく;
R14はC1−4アルキルであり;
R17aはヘテロアリールアルキルであり;
R18は、−OR4または−SR5で適宜置換されていてもよいC1−4アルキルであり、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、C1−4アルキルである]
でさらに特徴付けられる請求項1の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(Ic):
R1およびR2は、独立して、
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−L1−R11からなる群より選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−OR9、−NRaRb、およびオキソから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R9は水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、水素、C1−4アルキル、またはベンジルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、−NRaRb、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、オキソ、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は水素またはC1−4アルキルであり;
R13はC1−4アルキルであり;
R17bは−OR8であり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルである]
でさらに特徴付けられる請求項1の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(Id):
Rxは水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、
R16は水素または−OHであり;
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−4アルキル、ヘテロアリール、および−L1−R11からなる群より選択され、ここで、該ヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R9は水素またはC1−4アルキルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、アリール、C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、および−OR9から独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく;
R12は水素またはC1−4アルキルである]
でさらに特徴付けられる請求項1の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(Ie):
RxおよびRyは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、
R16は水素または−OR4であり、ここで、R4は水素またはC1−4アルキルであり;
各出現におけるR17は、独立して、水素または−C(O)R7であり;
各出現におけるR7は、独立して、−OR8、C1−4アルキル、アリール、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−L1−R11からなる群より選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、C1−4アルキル、−OR9、−NRaRb、およびオキソから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R8はC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R9は水素またはC1−4アルキルであり;
L1は、C1−4アルキル、−OR12、−OC(O)R13、−NRaRb、およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されていてもよいC1−2アルキレンであり;
R11は、C1−4アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、および−NRaRbから独立して選択される1、2または3個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、C1−4アルキル、ハロゲン、−OR9、オキソ、および−NRaRbから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく;
R9は、水素、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり;
R10はC1−4アルキルまたはベンジルであり;
R12は水素またはC1−4アルキルであり;
R13はC1−4アルキルであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、C1−4アルキル、または−C(O)R14であり;
R14はC1−4アルキルである]
でさらに特徴付けられる請求項1の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - (4,5−ビス(4−(((2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル)酢酸;
エチル (4,5−ビス(4−(((2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル)アセテート;
ジベンジル (2S,2’S)−2,2’−((2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1,3−オキサゾール−4,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(4,5−ビス(4−((((2S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル)酢酸;
ジベンジル((2−メチル−1,3−オキサゾール−4,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビスカルバメート;
ジベンジル(2S,2’S)−2,2’−((2−メチル−1,3−オキサゾール−4,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−((2−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−オキサゾール−4,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−1−アセチル−N−(4−(2−(4−((((2S)−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
ベンジル(2S,4R)−2−((4−(5−(4−((((2S)−1−アセチル−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)カルバモイル)−4−tert−ブトキシ−1−ピロリジンカルボキシレート;
ベンジル(2S,4R)−2−((4−(5−(4−((((2S)−1−アセチル−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)カルバモイル)−4−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート;
ベンジル3−((4−(5−(4−((1−アセチル−L−プロピル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)カルバモイル)−1−ピロリジンカルボキシレート;
1−アセチル−N−(4−(2−(4−(((5−オキソ−1−(2−(2−チエニル)エチル)−3−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
(2S)−1−アセチル−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
1−アセチル−N−(4−(2−(4−((((2S)−1−(2−チエニルカルボニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(2−(4−((((2S)−1−(2−チエニルアセチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(2−(4−((((2S)−1−(2−エチルベンゾイル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(2−(4−((((2S)−1−(5−イソオキサゾリルカルボニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((ジメチルアミノ)(2−フルオロフェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2,4−ジフルオロフェニル)(ジメチルアミノ)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2,4−ジフルオロフェニル)(ジメチルアミノ)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2,4−ジフルオロフェニル)(ジメチルアミノ)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((4−メチル−1−ピペラジニル)(フェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(ヒドロキシ(1,3−チアゾール−2−イル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(ヒドロキシ(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(ヒドロキシ(2−ピリジニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−1−(ヒドロキシ(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)アセチル)−N−(4−(2−(4−((((2S)−1−(ヒドロキシ(7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)アセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−(4−クロロフェノキシ)−3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−(シクロヘキシルメチル)−2−ピペリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−ベンジル−2−ピペリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−ベンジル−2−メチル−5−オキソ−2−ピロリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジ−tert−ブチル(2S,2’S)−2,2’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイルカルボニル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
ジ−tert−ブチル(2R,2’R)−2,2’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイルカルボニル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
ジ−tert−ブチル2,2’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイルカルボニル))ビス(2−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート);
ジ−tert−ブチル2,2’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイルカルボニル))ビス(2−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート);
ジ−tert−ブチル(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−3,3’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイルカルボニル))ビス(2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート);
ジ−tert−ブチル2,2’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイルカルボニル))ビス(2−ベンジル−1−ピロリジンカルボキシレート);
ジ−tert−ブチル2,2’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイルカルボニル))ビス(2−ベンジル−1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−ピロリジニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ピロリジニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2−メチル−2−ピロリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2−ベンジル−2−ピロリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(((2R)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(((1S,3S,5S)−2−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−メチル−2−ピロリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル(2S,2’S)−2,2’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
ジベンジル(1H−イミダゾール−4,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビスカルバメート;
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4S,2’S,4’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4S,2’S,4’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−1−アセチル−N−(4−(2−メチル−4−(4−((((2S)−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S,2’S)−N,N’−((2−メチル−1,3−チアゾール−4,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン)ビス(1−アセチル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−((2−メチル−1,3−チアゾール−4,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−1−アセチル−N−(4−(4−(4−((((2S)−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
1−アセチル−N−(4−(4−(4−(((5−オキソ−1−(2−(2−チエニル)エチル)−3−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(4−(4−((((2S)−1−(2−チエニルカルボニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(4−(4−((((2S)−1−(2−チエニルアセチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(4−(4−((((2S)−1−(フェニルアセチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(4−(4−((((2S)−1−(5−イソオキサゾリルカルボニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(4−(4−((((2S)−1−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(4−(4−((((2S)−1−((2S)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
1−アセチル−N−(4−(4−(4−((((2S)−1−ベンゾイル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル)−L−プロリンアミド;
ジベンジル ((5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−3,4−ジイル)ビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビスカルバメート;
ジベンジル (2S,2’S)−2,2’−((5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−3,4−ジイル)ビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−(4H−1,2,4−トリアゾール−3,4−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル(4H−1,2,4−トリアゾール−3,4−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビスカルバメート;
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(4H−1,2,4−トリアゾール−3,4−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル (2S,2’S)−2,2’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S)−1−アセチル−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−アセチル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−チエニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−1−アセチル−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−(2−チエニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(3−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−1−アセチル−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−(3−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
ジベンジル (1H−1,2,3−トリアゾール−4,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビスカルバメート;
ジベンジル (2S,2’S)−2,2’−(1H−1,2,3−トリアゾール−4,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−1,2,3−トリアゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1H−1,2,3−トリアゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−チエンジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル (2S,2’S)−2,2’−(2,5−チエンジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−チエンジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−アセチル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−チエンジイルジ−3,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル (2S,2’S)−2,2’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−アセチル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−アセチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−イソブチリル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−プロピオニル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロブチルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−イソニコチノイル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−1−アセチル−N−(4−(3−(4−((((2S)−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルカルボニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロブチルカルボニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−アセトアミド−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−(((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−(((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパンアミド);
(2R,2’R)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパンアミド);
N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(3−クロロ−1−ナフトアミド);
N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(3−クロロ−1−イソキノリンカルボキシアミド);
ジベンジル (2S,4R,2’S,4’R)−2,2’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ビス(4−tert−ブトキシ−1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((6−フルオロ−2−ピリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−アセトアミド−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−(((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−(((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
((2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパンアミド);
(2R,2’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパンアミド);
(2S,4S,2’S,4’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−4−メトキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4S,2’S,4’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−4−メトキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4S,2’S,4’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(アセトアミド(フェニル)アセチル)−4−メトキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((2R)−2−アセトアミド−2−フェニルアセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−(1−イソキノリニルカルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((3−クロロ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
(1S,3S,5S,1’S,3’S,5’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシアミド);
ジベンジル (2S,2’S)−2,2’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル (1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−3−メチル−1−オキソ−1,2−ブタンジイル)))ビスカルバメート;
ジベンジル (1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2R)−3−メチル−1−オキソ−1,2−ブタンジイル)))ビスカルバメート;
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピペリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−プロピオニル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロブチルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−イソニコチノイル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−アセチル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(3−メチル−2−((フェニルアセチル)アミノ)ブタンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−(メチルスルファニル)−2−((フェニルアセチル)アミノ)ブタンアミド);
(2R,2’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(3−(メチルスルファニル)−2−((フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−メトキシ−2−((フェニルアセチル)アミノ)ブタンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(3−tert−ブトキシ−2−((フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(4,4’−(オキサゾール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−(2−フェニルアセトアミド)ヘキサンアミド);
N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((フェニルアセチル)アミノ)シクロプロパンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−メトキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル(1S)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル) ジアセテート;
(2S)−1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−N−(4−(2−(4−((((2S)−1−(2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル(1R)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル) ジアセテート;
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−メトキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(オキソ(フェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2,1−ベンゾイソオキサゾール−3−イルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(オキソ(フェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
1H−ピラゾール−3,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル(1S)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル) ジアセテート;
1H−ピラゾール−3,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル(1R)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル) ジアセテート;
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−メトキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−メトキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−ピラゾール−3,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(オキソ(フェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−メトキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1−イソキノリニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1H−イミダゾール−4,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−((1−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−((1−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン)ビス(1−アセチル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル (2S,2’S)−2,2’−((1−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−((1−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
N’,N’’’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3R)−1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−3−ピロリジニル)尿素);
N’,N’’’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3R)−1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−3−ピロリジニル)尿素);
N’,N’’’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3R)−1−(2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−3−ピロリジニル)尿素);
N’,N’’’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3R)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−3−ピロリジニル)尿素);
N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−1−ピラゾリジンカルボキシアミド);
ジベンジル(2S,2’S)−2,2’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
ジベンジル(2S,2’S)−2,2’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ビス(5−オキソ−1−ピロリジンカルボキシレート);
N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル(2S,2’S)−2,2’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピペリジンカルボキシレート);
ジベンジル(2R,2’R)−2,2’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピペリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−メトキシベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(3−メトキシベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−エトキシベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−エチルベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−キノリニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(メトキシ(フェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((6−クロロ−2−ピリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−フロイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((メトキシ(フェニル)アセチル)アミノ)プロパンアミド);
N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(6−クロロ−2−ピリジンカルボキシアミド);
N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ジ(2−フルアミド);
N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(4−メトキシ−2−キノリンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−((フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−(((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
(2R,2’R)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((6−フルオロ−2−ピリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(3S,3’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((4−メトキシ−2−キノリニル)カルボニル)−3−ピペリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((4−クロロ−2−ピリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(6−フルオロ−2−ピリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパンアミド);
(2R,2’R)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ジテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
(2R,2’R)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ジテトラヒドロ−2−フランカルボキシアミド;
N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(3−クロロ−1−イソキノリンカルボキシアミド);
N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(4−クロロ−2−ピリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(2−(((2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)アミノ)プロパンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−クロロ−6−メトキシイソニコチノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンイミノ((2S)−1−オキソ−1,2−プロパンジイル)))ビス(2−クロロ−6−メトキシイソニコチンアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−メチル−1H−インドール−3−イル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1,2−ジオキソエチル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[2−ヒドロキシ−1−オキソ−3−(3−ピリジニル)プロピル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[2−ヒドロキシ−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロピル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−(ヒドロキシ−2−チエニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−(ヒドロキシ−3−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S)−N,N’−(4,4’−(オキサゾール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1−(3−(4−ブロモフェニル)−2−(ジメチルアミノ)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセチル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[2−(3−エチル−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−オキソプロピル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)フェニルアセチル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S)−N,N’−(4,4’−(オキサゾール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1−(2−(ジメチルアミノ)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボキシアミド);
(S,S,2S)−N,N’−(4,4’−(オキサゾール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1−((2S,3S)−2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピロリジン−2−カルボキシアミド);
(S,R,2S)−N,N’−(4,4’−(オキサゾール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1−((2S,3R)−2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピロリジン−2−カルボキシアミド);
(S,S,2S)−N,N’−(4,4’−(オキサゾール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1−((2S,3S)−2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボキシアミド);
(S,R,2S)−N,N’−(4,4’−(オキサゾール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1−((2S,3R)−2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[(ヘキサヒドロ−5−オキソピロロ[2,1−b]チアゾール−3−イル)カルボニル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[2−(オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−2−イル)−1−オキソプロピル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[2−(1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−2−イル)−3−メチル−1−オキソブチル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[[(4S)−2−オキソ−4−フェニル−3−オキサゾリジニル]アセチル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[[(4R)−2−オキソ−4−フェニル−3−オキサゾリジニル]アセチル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−オキサゾールジイルジ−4,1−フェニレン)ビス[1−[(2,4−ジオキソ−5−フェニル−3−オキサゾリジニル)アセチル]−2−ピロリジンカルボキシアミド];
(2S)−1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−N−(4−(2−(4−((((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−フランジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−フェニルプロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル (2S,2’S)−2,2’−(2,5−フランジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ジ(1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−フランジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−アセチル−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−フランジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−フランジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−フランジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−(2−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−2−フリル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−フランジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−フランジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−フランジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1−イソキノリニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(2,5−フランジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S)−1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−2−フリル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S)−1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−2−フリル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−2−フリル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S)−1−((2R)−2−アセトアミド−2−フェニルアセチル)−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−2−フリル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
(2S)−1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−N−(4−(5−(4−((((2S)−1−((2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−2−フリル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド;
2,5−フランジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル(1R)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル) ジアセテート;
2,5−フランジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル(1S)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル) ジアセテート;
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−チエニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−シアノシクロプロピル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−メトキシフェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(3−ピリジニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((ジメチルアミノ)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−ピリジニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(3,5−ジフルオロベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2−メトキシエトキシ)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−メチルペンタノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−フルオロベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−(3−クロロフェノキシ)プロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
4,4’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル))ビス(4−オキソブタン酸);
(2S)−1−(1H−イミダゾール−4−イルアセチル)−N−(4−(2−(4−((((2S)−1−(1H−イミダゾール−5−イルアセチル)−2−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド(非優先名称);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロヘキシルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2−メチルシクロプロピル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(3−クロロ−2,2−ジメチルプロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(テトラヒドロ−3−フラニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2,2−ジメチルペンタノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−フェニルブタノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((4−フルオロフェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−アセチル−4−ピペリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3−クロロ−2−チエニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−2−メトキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(4,5−ジメチル−2−フロイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(4−メトキシベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2−メチル−3−ピリジニル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1H−ピロール−2−イルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2,5−ジメチル−3−フロイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((2−メトキシフェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1,3−ベンゾジオキソl−5−イルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−フロイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(3−フロイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−メチルシクロプロピル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(1−ピペリジニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,2’S)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2,5−ジメチルベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルアセチル)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロブチルカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(2−エチルベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロヘキシルカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(メトキシ(フェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−((3−メチルフェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−((3−メチル−5−イソオキサゾリル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−((3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(2−チエニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−((3−メトキシフェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−ベンゾイル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−(シクロプロピルカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−ヒドロキシ−1−(2−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
ジベンジル (2S,4R,2’S,4’R)−2,2’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルビス(4,1−フェニレンカルバモイル))ビス(4−tert−ブトキシ−1−ピロリジンカルボキシレート);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(シクロプロピルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(3−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(シクロブチルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(2−エチルベンゾイル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(シクロヘキシルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(メトキシ(フェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−((3−メチルフェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−((3−メチル−5−イソオキサゾリル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−((1−メチル−1H−ピロール−2−イル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−((3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)カルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(1−ベンゾイル−4−tert−ブトキシ−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(シクロプロピルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(2−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−(2−チエニルカルボニル)−2−ピロリジンカルボキシアミド);および
(2S,4R,2’S,4’R)−N,N’−(1,3−オキサゾール−2,5−ジイルジ−4,1−フェニレン)ビス(4−tert−ブトキシ−1−((3−メトキシフェニル)アセチル)−2−ピロリジンカルボキシアミド)
からなる群より選択される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1の化合物またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療上の有効量の請求項1の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを特徴とする、患者におけるHCV感染症の治療方法。
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