KR20120102083A - α7 양성 알로스테릭 조절제로서의 모르폴리노티아졸 - Google Patents

α7 양성 알로스테릭 조절제로서의 모르폴리노티아졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 모르폴리노티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 강력한 양성 알로스테릭(allosteric) 조절제, 즉 니코틴성 수용체 작용제의 효능을 증가시킬 수 있는 양성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.

Description

α7 양성 알로스테릭 조절제로서의 모르폴리노티아졸{MORPHOLINOTHIAZOLES AS ALPHA 7 POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS}
본 발명은 모르폴리노티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 강력한 양성 알로스테릭(allosteric) 조절제, 즉 니코틴성 수용체 작용제의 효능을 증가시킬 수 있는 양성 알로스테릭 조절제에 관한 것이다.
WO-2004/091480호에는 키나제, 특히 Tie-2를 억제, 조절 및/또는 조정하고, 암 및 암-관련 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있는 트리아졸 유도체가 기재되어 있다.
콜린성 수용체는 일반적으로 내인성 신경전달물질 아세틸콜린 (ACh)과 결합함으로써 이온 채널의 개방을 유도한다. 포유동물 중추신경계 중의 ACh 수용체는 각각 무스카린 및 니코틴의 작용제 활성에 기초하여 무스카린성 아형 (mAChR) 및 니코틴성 아형 (nAChR)으로 분류될 수 있다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 5개의 서브유닛을 함유하는 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널이다. nAChR 서브유닛 유전자 패밀리의 구성원은, 이들의 아미노산 서열에 기초하여, 소위 β 서브유닛을 함유하는 제1 군 및 α 서브유닛을 함유하는 제2 군으로 구성된 2개의 군으로 분류되고 있다. 3종의 α 서브유닛인, α7, α8 및 α9는 단독으로 발현되었을 때, 기능성 수용체를 형성하는 것으로 나타났고, 따라서 동종올리고머성 오량체 수용체를 형성할 것으로 추측된다.
적어도 휴지 상태, 활성화 상태 및 수용체가 작용제에 대해 무감각해지는 과정인 "탈감작화" 폐쇄 채널 상태를 포함하는 nAChR의 알로스테릭 전이 상태 모델이 개발되었다. 상이한 nAChR 리간드는 이들이 우선적으로 결합하는 수용체의 배열 상태를 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 작용제 ACh 및 (-)-니코틴은 각각 활성화 및 탈감작화 상태를 안정화시킨다.
니코틴 수용체의 활성 변화는 수많은 질환과 관련되어 있다. 이들 질환 중 일부, 예를 들어 중증근무력증 및 ADNFLE (상염색체 우성 전두엽 간질)는 수용체 수의 감소 또는 탈감작화의 증가로 인해 니코틴 전달의 활성 감소와 연관된다.
또한, 니코틴 수용체의 감소는 알츠하이머병 및 정신분열증과 같은 질환에서 발견되는 인지 장애를 매개한다고 가정되어 왔다.
또한, 담배의 니코틴 효과가 니코틴 수용체에 의해 매개되며, 니코틴의 효과가 탈감작화 상태의 수용체를 안정화시키기 때문에, 니코틴 수용체의 활성이 증가되면 흡연 욕구를 감소시킬 수 있다.
nAChR에 결합하는 화합물이 예를 들어, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 및 기억 손실과 같이 콜린 기능 감소를 수반하는 수 많은 장애를 치료하고자 제안되었다. α7 니코틴 수용체의 활성 조절은 알츠하이머병, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열병, 조증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상 및 비행 시차 증후군, 니코틴 중독, 통증을 비롯하여 콜린성 시냅시스가 소실된 다른 신경계, 퇴행성 또는 정신병 장애을 포함하는 수많은 질환에 혜택이 있을 것으로 예상된다.
그러나, ACh와 동일한 부위에서 작용하는 니코틴 수용체 작용제를 사용한 치료는, ACh가 수용체 활성을 활성화시킬 뿐 아니라, 탈감작화 및 비경쟁적 차단을 포함하는 과정을 통해 수용체 활성을 차단하기 때문에 문제가 된다. 또한, 장기 활성화는 장시간 지속되는 불활성화를 유도하는 것으로 드러났다. 따라서, ACh의 작용제는 만성 투여시 효과를 상실할 수 있을 것으로 예상된다.
일반적으로, 니코틴 수용체, 및 특히 α7-니코틴 수용체에서 탈감작화는 적용된 작용제의 작용 기간을 제한한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 특정의 신규 모르폴리노티아졸 유도체가 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에서 작용제의 효능을 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 이러한 작용 형태의 화합물(이후 "양성 알로스테릭 조절제"로 칭함)은 니코틴 전달의 감소와 연관된 증상을 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 치료적 환경에서, 상기 화합물은 활성화의 일시적인 프로파일에 영향을 미치지 않으면서 정상적인 뉴런간 소통을 회복시킬 수 있다. 또한, 양성 알로스테릭 조절제는 작용제의 장기 적용시 발생할 수 있는 것과 같은 수용체의 장기간 불활성화를 생성할 것으로 여겨지지는 않는다.
본 발명의 양성 nAChR 조절제는 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신병 장애, 지능 손상 장애 및 질환, 염증성 질환 및 증상의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 양성 알로스테릭 조절제 특성, 특히 α7 니코틴 수용체에서 작용제의 효능을 증가시키는 모르폴리노티아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신병 장애, 지능 손상 장애 및 질환, 염증성 질환 및 증상의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 그밖에도 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신병 장애, 지능 손상 장애 및 질환, 염증성 질환 및 증상의 치료 및 예방에 사용하기 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 선행 기술 화합물과 구조적으로 상이하며, 키나제 활성을 나타내지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 또는 이들의 산부가염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 그룹에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬, (C3-6사이클로알킬)C1-6알킬, (C1-6알킬옥시)C1-6알킬, 테트라하이드로푸릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
아릴은 2,2-디플루오로벤조디옥사닐; 페닐; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-6알킬, C1-4알킬옥시 및 아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C3-6사이클로알킬, 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 래디칼이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며;
Ar은
Figure pct00002
이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알킬옥시이다.
일례로, R1은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 1, 2, 3, 또는 4개의 메틸 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필, (C3-6사이클로알킬)C1-2알킬, 또는 메톡시메틸이고;
아릴은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 아미노설포닐중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 사이클로프로필, 메톡시 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디미닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 벤즈이속사졸릴이다.
다른 예로, R2는 수소 또는 메틸이다.
다른 예로, R3은 메틸이다.
다른 예로, R4는 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시이다.
다른 예로, R5는 수소 또는 메틸이다.
다른 예로, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2,2,3,3-테트라메틸프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, (사이클로프로필)에틸, (사이클로프로필)메틸, (사이클로부틸)메틸이고;
Het는 3-메틸이속사졸-5-일, 3-메틸이속사졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일, 2-메틸옥사졸-4-일이다.
다른 예로, R2 및 R3은 메틸이고, 시스 배열이다.
다른 예로, R4는 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시이다.
다른 예로, R5는 메틸이다.
특정 화합물은
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드;
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드;
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-5-이속사졸카복사미드; 및
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]아세트아미드이다.
제2 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 또는 이들의 산부가염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬, 1개의 시아노 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬, 1개의 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 그룹에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬, 1개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 C-6사이클로알킬, (C3-6사이클로알킬)C1-6알킬, (C1-6알킬옥시)C1-6알킬, (할로C1-4알킬옥시)C1-6알킬, 테트라하이드로푸릴, 아릴, 헤테로아릴, 피롤리디닐, 1개의 C1-4알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 또는 메틸 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된테트라하이드로푸릴이고;
아릴은 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴; 페닐; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-6알킬, C1-4알킬옥시 및 아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C3-6사이클로알킬 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 래디칼이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이거나;
R2 및 R3은 함께, 1,2-에탄디일 또는 1,3-프로판디일을 형성하며;
Ar은
Figure pct00004
이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알킬옥시이다.
일례로, R1은 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 1, 2, 3, 또는 4개의 메틸 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필, (C3-6사이클로알킬)C1-2알킬, 또는 메톡시메틸이고;
아릴은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 및 아미노설포닐중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디미닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 벤즈이속사졸릴이다.
다른 예로,
R1은 C1-6알킬, 3개의 플루오로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬, 1개의 시아노 그룹에 의해 치환된 메틸, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴에 의해 치환된 메틸, 3-메틸-5-이속사졸릴에 의해 치환된 메틸, C3-6사이클로알킬, 1, 2, 3, 또는 4개의 메틸 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필, 1개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필, (C3-6사이클로알킬)C1-2알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 테트라하이드로푸릴, 아릴, 헤테로아릴, 1개의 메틸 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 또는 메틸 및 옥소중에서 선택된 3개의 치환체에 의해 치환된 테트라하이드로푸릴이고;
아릴은 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 페닐; 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 메틸, 메톡시, 및 아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐;
특히 아릴은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 메틸, 메톡시, 및 아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 사이클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디미닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴; 특히 각각 비치환되거나, 메틸, 이소프로필, tert.부틸, 사이클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴이다.
다른 예로,
R1은 C1-6알킬, 3개의 플루오로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬, 1개의 시아노 그룹에 의해 치환된 메틸, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴에 의해 치환된 메틸, 3-메틸-5-이속사졸릴에 의해 치환된 메틸, C3-6사이클로알킬, 1, 2, 3, 또는 4개의 메틸 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필, 1개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필, (C3-6사이클로알킬)C1-2알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 테트라하이드로푸릴, 아릴, 헤테로아릴, 1개의 메틸 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 또는 메틸 및 옥소중에서 선택된 3개의 치환체에 의해 치환된 테트라하이드로푸릴이고;
아릴은 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 페닐; 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 메틸, 메톡시, 및 아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐;
특히 아릴은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 메틸, 메톡시, 및 아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 사이클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디미닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴; 특히 각각 비치환되거나, 메틸, 이소프로필, tert.부틸, 사이클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나;
R2 및 R3은 함께, 1,2-에탄디일을 형성하며;
Ar은
Figure pct00005
이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시이다.
다른 예로, R2는 수소 또는 메틸이다.
다른 예로, R3은 메틸이다.
다른 예로, R4는 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시이다.
다른 예로, R5는 수소 또는 메틸이다.
다른 예로, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert.부틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2,2,3,3-테트라메틸프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, (사이클로프로필)에틸, (사이클로프로필)메틸, (사이클로부틸)메틸이고;
Het는 3-메틸이속사졸-5-일, 3-메틸이속사졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일, 2-메틸옥사졸-4-일이다.
다른 예로, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, (사이클로프로필)에틸, (사이클로프로필)메틸, (사이클로부틸)메틸이고;
Het는 3-메틸이속사졸-5-일, 3-메틸이속사졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일, 2-메틸옥사졸-4-일이다.
다른 예로, R1은 사이클로프로필 또는 3-메틸-4-이속사졸릴; 특히 3-메틸-4-이속사졸릴이다.
다른 예로, R1은 C1-6알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬, 1개의 시아노 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬, 1개의 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 그룹에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬, 1개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬, (C3-6사이클로알킬)C1-6알킬, (C1-6알킬옥시)C1-6알킬, (할로C1-4알킬옥시)C1-6알킬, 테트라하이드로푸릴, 아릴, 헤테로아릴, 피롤리디닐, 1개의 C1-4알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 또는 1개의 옥소 그룹 및 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환된 테트라하이드로푸릴이다.
다른 예로, R2 및 R3은 메틸이고, 시스 배열이다.
다른 예로, R2 및 R3은 메틸이고, 트랜스 배열이다.
다른 예로, R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸; 특히 독립적으로 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
다른 예로, R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이거나;
R2 및 R3은 함께, 1,2-에탄디일을 형성하고;
특히 R2 및 R3은 독립적으로 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나;
R2 및 R3은 함께, 1,2-에탄디일을 형성한다.
다른 예로, R4 및 R5는 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시이다.
다른 예로, R2 및 R3은 독립적으로 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R4 및 R5는 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시이다.
다른 예로, R2 및 R3은 독립적으로 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나;
R2 및 R3은 함께, 1,2-에탄디일을 형성하고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시이다.
다른 예로, R4는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시; 특히 H, 메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시이다.
다른 예로, R5는 메틸이다.
다른 예로, R4 및 R5는 메틸이다.
다른 예로, Ar은
Figure pct00006
이다.
다른 예로, Ar은
Figure pct00007
이다.
다른 예로, 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 사이클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디미닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴; 더욱 특히는 각각 비치환되거나, 메틸, 이소프로필, tert.부틸, 사이클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴이다.
다른 예로,
R1은 사이클로프로필 또는 3-메틸-4-이속사졸릴; 특히 3-메틸-4-이속사졸릴이고;
R2 및 R3은 메틸이고, 사스 배열이며;
Ar은
Figure pct00008
이다.
특정 화합물은
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드;
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드;
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-5-이속사졸카복사미드; 및
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]아세트아미드;
이들의 임의 입체화학적 이성체, 및 이들의 산부가염 및 용매화물이다.
특정 화합물은
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드;
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드;
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-5-이속사졸카복사미드; 및
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]아세트아미드이다.
특정 화합물은
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드; 및
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드이다.
특정 화합물은
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드; 그의 임의 입체화학적 이성체, 및 이들의 산부가염 및 용매화물이다.
특정 화합물은
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드이다.
상술된 대상 구체예의 모든 가능한 조합이 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물을 기술하는데 사용되는 용어는 문맥에서 달리 언급이 없으면, 다음 정의에 따르는 것으로 간주되어야 한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 표시되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도의 총칭이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6 알킬"은 식 CnH2n+1의 하이드로카빌 래디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 수이다. C1-6 알킬 그룹은 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 특히 바람직하게는 1 내지 3개, 더더욱 특히 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 그룹은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 원에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 경우, 이 아래 첨자는 언급된 그룹이 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸); 펜틸 및 이의 이성체, 헥실 및 이의 이성체 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4 알킬"은 식 CnH2n+1의 하이드로카빌 래디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 1 내지 4 범위의 수이다. C1-4 알킬 그룹은 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 특히 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1-4 알킬은 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹이며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6 알킬옥시"는 식 -ORa의 래디칼을 가리키는 것으로, 여기서 Ra는 C1-6 알킬이다. 적합한 C1-6 알킬옥시의 예로는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4 알킬옥시"는 식 -ORb의 래디칼을 가리키는 것으로, 여기서 Rb는 C1-4 알킬이다. 적합한 C1-4 알킬옥시의 예로는 메틸옥시(메톡시), 에틸옥시(에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로C1-4알킬옥시"는 C1-4알킬옥시 래디칼이 1, 2 또는 3 할로 원자에 의해 더 치환된 C1-4알킬옥시 래디칼을 가리킨다. 적합한 할로C1-4알킬옥시 래디칼의 예로는 트리플루오로메틸옥시, 트리플루오로에틸옥시, 트리플루오로프로필옥시, 및 트리플루오로부틸옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
"C3-6사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여 3 내지 6개의 원자를 갖는 포화 사이클릭 탄화수소 래디칼을 가리킨다. 적합한 사이클로C3-6알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
화학식 (I)의 일부 화합물 및 그의 부가염, 수화물 및 용매화물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 입체이성체로 존재할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
상기 또는 하기에서 사용되는 용어 "입체이성체"는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 부가염이 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체로 정의된다. 달리 언급되거나 명시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 다른 이성체가 실질적으로 없는 것으로, 즉 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 있는 화학식 (I)의 각 개별 이성체 및 이들의 염, 용매화물 뿐 아니라 모든 가능한 입체이성체의 혼합물을 나타내고, 여기에서 이들 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함한다.
치료상의 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대 이온(counterion)이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물을 제조하거나, 정제하는데 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되거나 그렇지 않은 염 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 또는 하기에 언급되는 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하고자 한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들면 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(예를 들어, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(예를 들어, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기산을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태를 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 수화물 및 알콜화물을 가리킨다.
본 발명 화합물의 화학명은 Advanced Chemical Development, Inc.의 명명 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 이용하여 CAS(Chemical Abstracts Service) 지침에 따른 명명 규칙에 따라 생성된 것이다.
화학식 (I)의 화합물 중 일부는 그의 토토머 형태로도 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에 명백하게 나타나 있지 않더라도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물을 적합한 아미드 커플링 시약, 예컨대 HBTU, 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DCM중에서 하기 화학식 (III)의 화합물과 적합한 온도, 예컨대 실온으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 식에서,
Ar, R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
다른 한편으로, (II)의 아실화 반응은 대칭 또는 비대칭 무수물, 또는 카복실산의 아실 할라이드 (III)를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 라니 니켈의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올중 7M 암모니아중에서 적합한 환원제, 예컨대 수소와 적합한 온도, 예컨대 실온으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00011
상기 식에서,
Ar, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (IV)의 화합물은 밀봉 튜브에서 하기 화학식 (V)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨과 함께 적합한 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 에탄올/물(1:1) 중에서 화학식 (VI)의 화합물과 적합한 온도, 예컨대 130 ℃로 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00012
Figure pct00013
상기 식에서,
R2, R3 및 Ar은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 N-브로모숙신이미드와 적합한 온도, 예컨대 실온으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00014
상기 식에서,
R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (VII)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 10% Pd, 트리페닐포스핀 및 트리메틸실릴 클로라이드의 혼합물, 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리페닐포스핀의 혼합물의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴중에서 시안화아연과 적합한 온도, 예컨대 80 ℃로 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00015
상기 식에서,
R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물을 적합한 불활성 분위기, 예컨대 아르곤하 및 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 화학식 (X)의 화합물과 적합한 온도, 예컨대 75 ℃로 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00016
Figure pct00017
상기 식에서,
R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
약리학
본 발명의 화합물은 α7 니코틴 수용체의 양성 알로스테릭 조절제인 것으로 밝혀졌다. α7 니코틴 수용체 (α7 nAChR)는 5-HT3, GABAA 및 글리신 수용체 패밀리를 포함하는 시스-루프, 이온성 리간드-개폐형(ionotropic ligand-gated) 이온 채널의 슈퍼패밀리에 속한다. 이는 아세틸콜린 및 그것의 분해 산물인 콜린에 의하여 활성화되며, α7 nAChR의 주요 특성은 지속적인 작용제의 존재하에서 신속히 탈감작한다는 것이다. 이는 뇌에서 두번째로 풍부한 니코틴 수용체 아형이며, 많은 신경 전달 물질 방출의 중요한 조절제이다. 이것은 해마 및 전방 전두엽피질과 같이 주의력 및 인지 과정과 관련된 몇몇 뇌 구조에서 불연속적으로 분포되어 있으며, 인간에서 다양한 정신과 및 신경계 질환에 연루된다. 이는 또한 콜린성 염증 경로에도 연루된다.
α7 유전자의 코어 프로모터 영역에서 다형태 및 15ql3-14 상 α7 자리와 정신분열증 마커(감각 개폐 결함) 간 강한 결합의 형태로 정신분열증과 연관되었다는 유전적 증거가 입증되었다.
병리적 증거는 자폐증에서 결합핵 및 뇌실곁핵, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 정신분열증 뇌의 해마, 전두엽 및 띠다발 피질에서 α-붕가로톡신(Btx)-결합 및 α7 면역반응성 상실로 제시된다.
정상에 비해 정신분열증의 두드러진 흡연 습관과 같은 약리학적 증거는 α7 니코틴성 전달 결핍을 보충하기 위한 환자의 자기-약물화 시도로서 해석된다. 전뇌 콜린 활성이 낮은 경우(예를 들어, 2 단계 수면), 정신분열증에서 정상 감각 개폐의 일시적인 복원 및 니코틴 투여에 따라 동물 모델 및 인간에서 감각 개폐(예비-펄스 억제 PPI) 결함의 일시적 정상화는 α7 니코틴 수용체의 일시적 활성화 후 탈감작 결과인 것으로 해석되고 있다.
따라서, α7 nAChR를 활성화하는 것이 수많은 CNS (정신 및 신경계) 질환에 대하여 치료적으로 유익한 효과를 가진다고 가정하기 위한 타당한 근거가 있다.
앞서 언급한 바와 같이, α7 nAChR는 천연 전달 물질 아세틸콜린 및 니코틴과 같은 외인성 리간드의 지속적인 존재하에서 빠르게 탈감작된다. 탈감작화된 상태에서, 수용체는 리간드에 결합된 채로 남아있으나, 기능적으로 불활성이다. 이는 매우 강력한 분해 (아세틸콜린에스테라제) 및 제거 (콜린 전달체) 메카니즘을 위한 물질이기 때문에, 아세틸콜린 및 콜린과 같은 천연 전달 물질에 매우 큰 문제는 아니다. 이러한 전달물질 분해/제거 메카니즘은 생리적으로 유용한 범위에서 활성화가능한 α7 nAChR과 탈감작된 α7 nAChR 간에 균형을 유지할 것이다. 그러나, 자연 분해 및 제거 메카니즘을 위한 물질이 아닌 합성 작용제는 과-자극, 및 α7 nAChR 발현 또는 기능 결함이 관여하는 장애에서 바람직하지 않은 지속적 탈감작화 상태쪽으로 α7 nAChR 군의 평형화를 이동시킬 가능성이 있을 것으로 생각된다. 작용제는 본래 다른 니코틴 수용체 아형의 비-특이적 활성화로 유해 반응을 일으킬 가능성이 있는 상이한 니코틴 수용체 아형에 걸쳐 고도로 보존된 ACh 결합 포켓을 표적으로 해야 한다. 따라서, 이와 같은 가능한 잠재성을 피하기 위하여, α7 아고니즘(agonism)에 대한 대안적인 치료 전략은 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)로 천연 작용제에 대한 수용체 반응성을 증진시키는 것이다. PAM은 작용제 결합 부위와 다른 부위에 결합하는 제제로 정의되며, 이에 따라, 작용제 또는 탈감작성을 가질 것으로 예상되지 않으나, 천연 전달 물질에 대한 α7 nAChR의 반응성을 증진시킨다. 이러한 전략의 가치는 주어진 양의 전달 물질에 대하여, PAM 부재에서 가능한 전달 물질의 수준과 비교하여 PAM 존재하에서 α7 nAChR 반응 규모가 증가한다는 것이다. 또한, PAM은 자연 전달 물질의 효능을 증가시킬 수도 있다. 따라서, α7 nAChR 단백질이 결핍된 장애의 경우, PAM으로 유도된 α7 니코틴성 전달 물질의 증가는 유익할 수 있다. PAM이 천연 전달 물질의 존재에 좌우됨에 따라, 과-자극 가능성은 천연 전달 물질을 위한 분해/제거 메카니즘으로 제한된다.
본 발명의 화합물은 전세포 전압-고정 기록에 따라 결정된 경우, 정성적인 역학적 특성에 따라 타입 1 내지 4로 분류된다. 이러한 분류는 작용제 적용으로 유도되는 신호에 전술한 바와 같은 α7 PAM 화합물이 미치는 효과에 기초한다. 특히, 상기 작용제는 1 mM 농도의 콜린이다. 바람직한 실험 환경에서, 상기 α7 PAM 화합물 및 콜린은 후술하는 바와 같이 세포에 동시에 적용된다. 탈감작화는 전세포 전압-고정 전기생리학 측정시 작용제 적용동안 활성화를 통한 수용체의 폐쇄로 정의되며, 작용제에 의한 초기 활성화 후 외향 전류의 감소로 관찰된다.
PAM 타입 1 내지 4의 정의는 다음과 같다:
타입 0 화합물은 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 최소로 증가시킨다.
타입 1 화합물은 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 증가시키나, 수용체의 동역학을 최소로 변경시킨다. 특히, 길항제에 의해 유도된 탈감작 속도 및 정도는 영향을 받지 않는다. 따라서, 1 mM 콜린에 대한 화합물-조절 반응은 α7 PAM 화합물 부재시 1 mM 콜린 반응의 선형 스케일링에 가깝다.
타입 2 화합물은 탈감작 속도 및/또는 정도를 감소시키면서 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 증가시킨다. 수용체의 탈활성화는 일반적으로 영향을 받지 않는다.
타입 3 화합물은 1 mM 콜린으로 유도된 전류의 효과 크기를 증가시킨다. 10 μM 까지의 고농도로 시험된 경우, 상기 화합물은, 특히 1 mM 콜린을 250 밀리초 적용하였을 때 탈감작을 완전히 억제하였다. 수용체의 탈활성화가 저하될 수 있다.
타입 4 화합물은 수용체의 초기 탈감작에 이어 작용제 적용동안 수용체가 재개방되도록 한다. α7 PAM 화합물의 저효능 농도에서, 탈감작에 이은 길항제-유도된 활성화는 초기 내향 전류 최대치로서 화합물-유도된 재개방으로부터 분리될 수 있다. α7 PAM 화합물의 고효능 농도에서, 재개방은 탈감작으로 인해 폐쇄보다 빨리 일어나 초기 내향 전류 최대치가 사라진다.
화합물은 대조 콜린 반응(= 100%)에 비해 피크 전류 증강이 적어도 200%인 경우 유용한 PAM-유사 활성을 가지는 것으로 조사되었다. 이러한 화합물은 실험 부분에서 특정 PAM 타입에 속하는 것으로 분류되었다. 조건을 충족하지 않는 화합물은 PAM 타입에 속하지 않는 것으로 분류되었다.
본 발명에 따른 다수의 화합물은 청각 유발 전위 검사에서 활성적인 것으로 입증되었다. 상기 검사에 사용된 DBA/2 동종교배계 마우스는 해마에서 니코틴 알파 7 수용체 감소와 연관성이 있는 정신분열증 환자와 유사한 감각 처리 문제를 나타내었다. DBA/2 마우스는 정신분열 유사 감각 처리 문제의 유용한 모델인 것으로 증명되었다. 인간에서 니코틴이 감각 처리에 미치는 효과를 조사하여 DBA/2 마우스에서의 결과를 예측하고, DBA/2 마우스에서에서 선택적 알파 7 작용제 GTS-21 조사로 인간에서의 효과를 예측하였다. 따라서, 이러한 감각 게이팅능은 고도의 번역 상관성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 유일한 활성 물질로서 양성 알로스테릭 조절제를 투여하여, 아세틸콜린 또는 콜린과 같은 내인성 니코틴 수용체 작용제의 활성을 조절하거나, 니코틴 수용체 작용제와 함께 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 이러한 면의 특정 형태에서, 치료 방법은 본 원에 기술된 바와 같은 α7 니코틴 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 및 α7 니코틴성 수용체 작용제 또는 부분 작용제로 처리하는 것을 포함한다. α7 니코틴성 수용체 작용제의 활성을 갖는 적합한 화합물의 예로 다음을 들 수 있다:
- 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노-하이드로클로라이드 (SSR180711A);
- (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
- 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21);
- [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987;
- 니코틴;
- 바레니클린;
- MEM3454;
- AZD-0328;
- MEM63908.
(+)-N-(1-아자비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일)벤조[b]푸란-2-카복사미드;
- A-582941;
- AR-R17779;
- TC-1698;
- PHA-709829;
- 트로피세트론;
- WAY-317538;
- EVP-6124; 및
- TC-5619.
특히, 적합한 α7 니코틴 수용체 길항 활성을 갖는 화합물의 예로는 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드 (SSR180711A); (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온; 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21); [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]oct-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린; MEM3454; AZD-0328; 및 MEM63908을 들수 있다.
본 발명의 양성 nAChR 조절제는 α7 니코틴 수용체 활성의 조절이 유익한 정신병 장애, 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 유익하다. 본 발명의 방법의 특정 면은 알츠하이머병, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열병, 조증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 또는 비행 시차 증후군, 니코딘 중독, 통증을 비롯하여 콜린성 시냅시스가 소실된 다른 신경계, 퇴행성 또는 정신병 장애을 포함하는, α7 니코틴 수용체 활성의 조절이 수많은 질환에 혜택이 있을 것으로 예상되는 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 또는 기억 손실을 치료하기 위한 방법이다.
콜린성 염증 경로에 의해 사이토카인 합성을 저해하는데는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 α7 서브유닛이 필수적이기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 항염증 의약으로서 치료적으로 사용될 수 있다. 화합물로 치료될 수 있는 증상의 예로는 내독소혈증, 내독소 쇼크, 패혈증, 류마티스성 관절염, 천식, 다발 경화증, 건선, 두드러기, 염증성 장 질환, 염증성 담즙 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 수술후 장폐색증, 췌장염, 심부전, 급성 폐손상 및 동종이식 거부반응을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 정신분열병에서의 인지기능, 알츠하이머병에서의 인지기능, 경도 인지 장애, 파킨슨병, 주의력결핍 과다행동장애, 궤양성 대장염, 췌장염, 관절염, 패혈증, 수술후 장폐색증 및 급성 폐손상과 같은 증상에 치료적으로 사용될 수 있다.
화합물 22가 225 초과의 상이한 키나제를 포함하는 어세이에서 키나제 활성에 대해 프로파일링되었으며; 이 화합물은 검사한 어떤 키나제에 대해서도 활성을 나타내지 않았다.
상술된 약리학적 특성에 비추어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 하위 그룹, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염, 용매화물 및 입체화학적 이성체는 의약으로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상, 정신병 장애의 치료 또는 예방용 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.
일 구체예로, 본 발명은 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 정신병 장애, 지능 손상 장애 또는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은 정신병 장애, 지능 손상 장애 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은 상기 질환 또는 증상의 예방 또는 치료, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성을 고려하여, 정신분열병, 조증, 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍, 기억 손실, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행 시차 증후군, 니코딘 중독 및 통증을 비롯하여 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환으로 고통받는 인간을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법 또는 인간을 포함한 온혈 동물이 이로 인해 고통받는 것을 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 인간을 포함한 온혈 동물에 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체화학적 이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물의 유효량을 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
당업계의 숙련자들은 본 발명의 PAM의 치료적 유효량이 α7 니코틴 수용체의 활성을 조절하기에 충분한 양이며, 이러한 양은 특히 질환의 타입, 치료 제제 중 화합물의 농도 및 환자의 상태에 따라서 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 일반적으로, 정신분열병, 조증 및 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍, 기억 손실, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행 시차 증후군, 니코딘 중독 및 통증을 비롯하여 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여될 PAM의 양은 주치의에 의해 사례에 맞게 결정될 것이다.
일반적으로, 적합한 투여량은 치료 부위에서 PAM의 농도가 0.5 nM 내지 200 μM, 및 더욱 일반적으로 5 nM 내지 50 μM의 범위가 되도록 하는 것이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위하여, 치료가 필요한 환자는 0.01 mg/kg 내지 2.50 mg/kg(체중), 특히 0.1 mg/kg 내지 0.50 mg/kg(체중)으로 투여될 것이다. 치료 효과를 달성하기 위하여 요구되는 본 발명에 따른 화합물(본 원에서 활성 성분으로 언급되기도 함)의 양은 또한, 물론 개별적으로 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 증상 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다. 치료 방법은 또한 1일 1 내지 4회 섭취 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 본 원에서 하기에 기술된 바와 같이, 적합한 약제는 주지되었고 용이하게 이용가능한 성분을 사용하는 공지 방법으로 제조된다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 정신분열병, 조증 및 조울증, 불안증, 알츠하이머병, 학습 장애, 인지 장애, 주의력 결핍, 기억 손실, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행 시차 증후군, 니코딘 중독 및 통증을 비롯하여 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 약제학적 조성물로서 제공되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성을 나타내고 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제약 업계에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면, 문헌 [참조: Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 치료적 유효량의 특정 화합물은 염기 또는 부가염 형태로, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 경피 투여 또는 비경구 투여 등의 전신 투여; 또는 흡입, 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해서와 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내고, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우에, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 보통은 적어도 대부분을 멸균수로 포함할 것이다. 예를 들면, 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 소정 특성을 지니는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 이때 첨가제는 피부에 심각한 유해 효과를 끼치지 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 복용 단위 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 주사용 현탁제, 티스푼형 (teaspoonful), 테이블스푼형 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 이때 모든 비율은 조성물의 총 중량에 대한 것이다.
단일 용량을 산출하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 양은 치료하고자 하는 질환, 포유동물종 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반 지침으로서, 본 발명의 화합물에 적합한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게는 활성 화합물을 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 500 mg 범위이다. 더욱 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 더욱 더 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 이 단위 용량은 하루에 수 회, 예를 들면 1일 2, 3, 4, 5 또는 6 회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여될 수 있으며, 70 kg 성인의 총 투약량은 0.001 내지 약 15 mg/대상 체중 kg/투여이다. 바람직한 투약량은 0.01 내지 약 1.5 mg/대상 체중 kg/투여이고, 이러한 치료법은 수 주 또는 수 개월, 및 일부의 경우는 수 년에 걸칠 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 특정적인 용량 수준은, 당업자들에게 명백한 바와 같이, 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료 대상의 연령, 체중, 전체적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시기 및 경로; 배출률; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도에 따라 변화될 것임이 이해될 것이다. 전형적인 투약량은 1 mg 내지 약 100 mg 1정(tablet), 또는 1일 1 mg 내지 약 300 mg 1회 섭취, 1일 수 회 섭취, 또는 1회-방출 캅셀 또는 정제 1일 1회 섭취일 수 있으며, 비례해서 더 많은 함량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상이한 pH 값에서 용해되는 캅셀 물질, 삼투압으로 서서히 방출되는 캅셀, 또는 기타 임의의 공지된 조절 방출 수단으로 서방성 효과를 얻을 수 있다.
당업자들에게 명백한 바와 같이, 일부의 경우에는 투약량이 상기 범위를 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의나 치료 담당의는 개별 환자 반응에 답해 치료를 언제 어떻게 개시, 중단, 조정 또는 종료할 것인지를 알 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해서와 같은 국소 투여에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게 경구로 투여된다. 정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 다른 통상의 α7 니코틴성 수용체 작용제, 이를 테면 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드 (SSR180711A); (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온; 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로 클로라이드 (GTS-21); [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린; MEM3454; AZD-0328 및 MEM63908와 배합되어 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 다른 통상의 α7 니코틴성 수용체 작용제, 이를 테면 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드 (SSR18071 1A); (-)-스피로[1-아자비사이클로[2.2.2.]옥탄-3,5 '-옥사졸리딘]-2'-온; 3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21); [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987; 니코틴; 바레니클린; MEM3454; AZD-0328; MEM63908; (+)-N-(l-아자비사이클로[2.2.2]oct-3-일)벤조[b]푸란-2-카복사미드; A-582941; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; 트로피세트론; WAY-317538; EVP-6124; 및 TC-5619와 배합되어 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 α7 니코틴성 수용체 작용제의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물은 의약으로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 α7 니코틴 수용체의 조절이 유익한 질환을 치료하는데 동시, 분리 또는 순차적으로 이용하기 위한 배합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) α7 니코틴성 수용체 작용제를 포함하는 산물에 관한 것이다. 상이한 약물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제로 배합될 수 있다.
실험 부분
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다수의 방법이 하기 실시예에서 설명된다. 달리 언급이 없으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수한 것이며, 추가의 정제없이 사용되었다.
하기에서, 용어 "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "min"은 분을 의미하며; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하며; "Et20"는 디에틸 에테르를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며; "iPrNH2"는 이소프로필아민을 의미하고; "NH4OAC"는 암모늄 아세테이트를 의미하며; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "HBTU"는 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미한다.
마이크로웨이브 이용 반응은 단일 모드 반응기: Initiator™ Sixty EXP 마이크로웨이브 반응기 (Biotage AB) 또는 다중 모드 반응기: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)에서 수행되었다.
일부 화합물에 대한 절대 입체화 배열은 진동 원형 이색성 (VCD)을 이용하여 결정하였다. 절대 배열 결정을 위한 VCD 이용 기술은 [Dyatkin A.B. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002)]에서 확인할 수 있다.
이하, 실시예로 본 발명을 설명하고자 하나, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
A. 중간체의 제조
4-(4-브로모티아졸-2-일)-시스-2,6-디메틸모르폴린 (중간체 1)
Figure pct00018
(중간체 1)
기계적 교반기 및 온도계를 갖춘 1L 플라스크에 2,4-디브로모티아졸 (60 g, 0.247 mol) 및 DMF (480 mL)를 도입하였다. 용해 후, 시스-2,6-디메틸모르폴린 (33.65 mL, 0.272 mol) 및 DIPEA (61.23 mL, 0.37 mol)를 질소 스트림하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 70 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/수조에서 10 ℃로 냉각하였다. 이어, 물 (1L)을 10 내지 20 ℃의 온도 범위에서 적가하였다. 회백색 침전의 형성과 함께 약간의 발열반응이 관찰되었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 이어, 침전을 여과하고, 물 (50 ml)로 세척하였다. 고체를 모아 진공 오븐에서 50 ℃로 건조시켜 52.8 g (77%)의 중간체 1을 회백색 고체로 수득하였다.
2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-티아졸-4-카보니트릴 (중간체 2)
Figure pct00019
(중간체 2)
중간체 1 (52.8 g, 190.49 mmol), 트리페닐포스핀 (4.99 g, 19.05 mmol), 시안화아연 (22.37 g, 190.49 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (360 mL)의 혼합물을 압력 튜브에 도입하였다. 질소로 5 분간 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11 g, 9.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 더 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 140 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 현탁물을 증발시키였다. 물/DCM에 취하였다. 합해진 유기층을 분리하여 규조토 플러그상에서 여과한 후, MgS04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 800 g EasyVarioPrep (Merck) 칼럼 (용리제: DCM) 상에서 정제하였다. 목적 분획을 진공중에 농축하고, 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 25.6 g (60%)의 중간체 2를 황색 고체로 수득하였다.
5-브로모-2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-티아졸-4-카보니트릴
Figure pct00020
(중간체 3)
중간체 2 (25.61 g, 114.69 mmol) 및 DMF (250 mL)를 채운 플라스크를 얼음/수조에서 냉각하였다. N-브로모숙신이미드 (24.49 g, 137.63 mmol)을 조금씩 첨가하였다 (약간의 발열 반응). 반응 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 물 (400 mL)을 적가하여 황색 침전을 얻고, 1M 수산화나트륨 (115 mL)을 가하였다. 침전을 여과하고, 물 (50 mL) 및 DIPE (10 mL)로 세척하였다. 이 고체를 아세토니트릴에서 재결정하였다. 여과 후, 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 25.5 g (73%)의 중간체 3을 황색 고체로 수득하였다.
2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)티아졸-4-카보니트릴 (중간체 4)
Figure pct00021
(중간체 4)
에탄올/물 1/1 (120 mL) 중의 중간체 3 (20 g, 66.18 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르 ([325142-95-8], 20 g, 85.79 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4.59 g, 3.97 mmol), 1,4-디옥산 (120 mL), 탄산나트륨 (21.04 g, 198.55 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 130 ℃에서 6 시간동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 취하고, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgS04에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 구배: 100% DCM → 98/2 DCM/MeOH). 목적 분획을 모으고, 증발시켰다. 생성된 잔사를 DIPE/CH3CN에서 재결정하고, 진공 오븐에서 50 ℃로 밤새 건조시켜 18.5 g (85%)의 중간체 4를 수득하였다.
[2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)티아졸-4-일]메틸아민 (중간체 5)
Figure pct00022
(중간체 5)
중간체 4 (18.5 g, 56.33 mmol)를 MeOH (250 mL) 중 7N 암모니아 용액중의 라니 니켈 (2 g) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 ℃에서 수소 분위기하에 2 당량의 수소가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토에서 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시켜 중간체 5를 정량적으로 수득하였다. 중간체 5는 추가 정제없이 사용되었다.
2-메톡시-6-메틸피리딘-4-보론산 (중간체 6)
Figure pct00023
(중간체 6)
무수 옥탄 (75 mL) 중의 2-메톡시-6-메틸 피리딘 (4.9 g, 39.79 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 ([73183-34-3], 10.1 g, 39.79 mmol) 및 4,4-디-tert-부틸-2,2-디피리딜 ([72914-19-3], 64 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 혼합물을 통해 질소를 버블링하면서 15 분동안 교반하였다. 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드 ([12112-67-3], 80 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류되도록 한 후, 4 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, DCM (100 mL)로 희석한 뒤, 자석 교반기를 갖춘 비이커로 옮겼다. 교반하면서 물 (125 mL)을 조금씩 첨가하고 (가스 방출), 혼합물을 15 분동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해 MgS04에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 용리제를 100% DCM → 95/5 DCM/MeOH로 구배하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 보로네이트 에스테르 ([1083168-87-9])를 수득하였다. 실온에서 수 주 방치후, 에스테르는 중간체 6으로 완전히 전환되었으며 (3.5 g, 52%), 추가 정제없이 사용되었다.
2,5-디메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르 (중간체 7)
Figure pct00024
(중간체 7)
무수 옥탄 (50 mL) 중의 2,5-루티딘 (5 g, 46.66 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 ([73183-34-3], 11.85 g, 46.66 mmol) 및 4,4-디-tert-부틸-2,2-디피리딜 ([72914-19-3], 50 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 혼합물을 통해 질소를 버블링하면서 10 분동안 교반하였다. 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드 ([12112-67-3], 63 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류되도록 한 후, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, DCM (600 mL)로 희석한 뒤, 자석 교반기를 갖춘 비이커로 옮겼다. 빙냉각수 (400 mL)을 주의하여 첨가하고 (가스 방출), 혼합물을 15 분동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합해 물로 세척하고, MgS04에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하여 2.1 g (17%)의 중간체 7을 얻고, 추가 정제없이 사용하였다.
2-사이클로프로필-6-메틸피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르 (중간체 8)
Figure pct00025
(중간체 8)
무수 옥탄 (20 mL) 중의 2-사이클로프로필-6-메틸 피리딘 ([41765-00-8], 1.1 g, 8.26 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 ([73183-34-3], 2.09 g, 8.26 mmol) 및 4,4-디-tert-부틸-2,2-디피리딜 ([72914-19-3], 9 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 혼합물을 통해 질소를 버블링하면서 15 분동안 교반하였다. 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드 ([12112-67-3], 11 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류되도록 한 후, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, DCM (50 mL)로 희석한 뒤, 자석 교반기를 갖춘 비이커로 옮겼다. 물 (50 mL)을 교반하면서 조금씩 첨가하고 (가스 방출), 혼합물을 15 분동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해 MgS04에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축하여 중간체 8 (2.01 g, 91%)을 얻고, 추가 정제없이 사용하였다.
시스-2-트리플루오로메틸-6-메틸모르폴린 (중간체 29)
Figure pct00026
(중간체 29)
N-벤질-시스-2-트리플루오로메틸-6-메틸모르폴린 [679839-97-5] (6.2 g, 23.91 mmol)을 메탄올 (150 mL) 중의 Pd/C 10% (1 g) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 1 당량의 수소가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토에서 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시켜 3.1 g (77%)의 중간체 29를 오일로 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다.
트랜스-2-트리플루오로메틸-6-메틸모르폴린 (중간체 30)
Figure pct00027
(중간체 30)
N-벤질-트랜스-2-트리플루오로메틸-6-메틸모르폴린 [1223452-62-7] (7.5 g, 28.93 mmol)을 메탄올 (150 mL) 중의 Pd/C 10% (1 g) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 1 당량의 수소가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토에서 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시켜 3.3 g (67%)의 중간체 30을 오일로 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다.
표 1
하기 중간체가 중간체 5에 대해 이용된 방법에 따라 제조되었다 (중간체 3으로부터 출발하고, 중간체 4 경유):
Figure pct00028
표 2
하기 중간체가 중간체 5에 대해 이용된 방법에 따라 제조되었다 (2,4-디브로모티아졸로부터 출발하고, 중간체 1, 2, 3, 및 4 경유):
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
(중간체 18 (*R) 및 19 (*S))
(중간체 18 (*R) 및 19 (*S))가 2,6-디메틸모르폴린 대신 2-메틸모르폴린로부터 출발하여 중간체 4에 대해 이용된 방법에 따라 제조되었다. 두 에난티오머가Chiralpak Diacel AD 30x250 mm 칼럼상에서 81% C02, 19% MeOH + 0.2% iPrNH2를 이동상으로 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 분리되었다.
Figure pct00032
(중간체 20 (*R) 및 21 (*S))
(중간체 20 (*R) 및 21 (*S))이 각각 중간체 18 및 19로부터 출발하여 중간체 5에 대해 이용된 방법에 따라 제조되었다.
B. 최종 화합물의 제조
B1) 실시예 1
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드 (화합물 1)
Figure pct00033
(화합물 1)
250 ml 디클로로메탄 중의 사이클로프로필아세트산 (5 g, 49.94 mmol), HBTU (19.16 g, 50.53 mmol) 및 DIPEA (15.31 mL, 92.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 80 ml 디클로로메탄 중의 중간체 5 (14 g, 42.11 mmol)를 적가하고, 실온에서 2 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH로 처리하고, 유기층을 물로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgS04로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 100% DCM → 98/2 DCM/MeOH로 용리제 구배하여 정제하였다. 상응하는 순수한 분획을 모으고, 증발시켰다. 생성물을 Et20로 처리하고, 여과한 후, 진공중에서 건조하여 11.8 g (68%)의 화합물 1을 수득하였다.
B2) 실시예 2
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-5-이속사졸카복사미드 (화합물 4)
Figure pct00034
(화합물 4)
DIPEA (0.16 mL, 0.97 mmol)를 DCM (6 mL) 중의 중간체 5 (150 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 0 ℃로 냉각하였다. 3-메틸이속사졸-5-카보닐 클로라이드 (79 mg, 0.54 mmol)를 적가하고, 실온에서 1 시간동안 교반을 계속하였다. 반응물을 중탄산나트륨으로 세척한 후, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 플러그에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (RP Shandon Hyperprep C18 BDS - 8 ㎛, 250 g, 5 cm; 이동상 (수중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN))로 정제하여 127 mg (64%)의 화합물 4를 수득하였다.
B3) 실시예 3
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]아세트아미드 (화합물 60)
Figure pct00035
(화합물 60)
중간체 5 (150 mg, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.063 mL, 0.54 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (6 mL)에서 실온에서 교반하였다. 아세트산 무수물 (0.051 mL, 0.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (RP Shandon Hyperprep C18 BDS - 8 ㎛, 250 g, 5 cm; 이동상 (수중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH + CH3CN))로 정제하여 100 mg (59%)의 화합물 60을 수득하였다.
B4) 실시예 4
N-[[5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-[(2R,6R)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드 (화합물 203) 및 N-[[5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-[(2S,6S)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드 (화합물 204)
Figure pct00036
(화합물 203 (2R, 6R) 및 화합물 204 (2S, 6S))
화합물 202 (B1에 기술된 것과 유사한 과정으로 수득)를 분취용 SFC (Chiralpak® Daicel AD 상 (30 x 250 mm), AD 20 x 250 mm와 결합; 이동상: C02, EtOH + 0.2% iPrNH2)에 의해 그의 에난티오머로 정제하였다. 두 생성물 분획을 모으고, 둘 다에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 다시 둘 다에서 용매를 증발시켰다. 상기 단계 후 화합물 203은 순수한 반면, 화합물 204는 여전히 다른 이성체 량을 함유하여 화합물을 동일한 방법으로 재정제하여 순수한 화합물 204를 수득하였다.
B5) 실시예 5
N-[[5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드 (트랜스 A 에난티오머) (화합물 206)
N-[[5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드 (트랜스 B 에난티오머) (화합물 133)
Figure pct00037
(화합물 206 (트랜스 A) 및 화합물 133 (트랜스 B))
화합물 205 (B1에 기술된 것과 유사한 과정으로 수득)를 분취용 SFC (Chiralpak® Daicel AD 상 (30 x 250 mm), AD 20 x 250 mm와 결합; 이동상: C02, EtOH + 0.2% iPrNH2)에 의해 그의 에난티오머로 정제하였다. 두 생성물 분획을 모으고, 둘 다에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 다시 둘 다에서 용매를 증발시켜 화합물 206 및 화합물 133을 수득하였다.
B6) 실시예 6
N-[[5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드 (화합물 191)
N-[[5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드 (화합물 192)
Figure pct00038
(화합물 191 (2R) 및 화합물 192 (2S))
화합물 190 (B1에 기술된 것과 유사한 과정으로 수득)를 분취용 SFC (Chiralpak® Daicel AD 상 20 x 250 mm; 이동상: C02, EtOH + 0.2% iPrNH2)에 의해 그의 에난티오머로 정제하였다. 두 생성물 분획을 모으고, 둘 다에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 다시 둘 다에서 용매를 증발시켜 화합물 191 (백색 분말)을 수득하였다. 화합물 192는 여전히 순수하지 않아 분취용 SFC (Chiralpak® Daicel AD 상 20 x 250 mm; 이동상: C02, EtOH + 0.2% iPrNH2)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 다시 증발시켜 화합물 192 (백색 분말)를 수득하였다.
표 3: 최종 화합물
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043

Figure pct00044
Figure pct00045

Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049

Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059

Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064

분석 부분
LCMS
LCMS 일반 방법 A
하기 각 방법에 특정된 칼럼, 다이오드 어레이 검출기 (DAD), 칼럼 오븐 (달리 언급이 없으면 55 ℃로 설정), 샘플 오거나이저 및 이원(binary) 펌프를 구비한 Aquity UPLC (Waters) 시스템을 이용하여 LC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유량을 MS 분광계에 분배하였다. MS 검출기에 전기 분무 이온화 공급원을 설치하였다. 질량 스펙트럼은 0.02 초의 체류 시간을 이용하여, 0.18 초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 캐필러리 니들 (capillary needle) 전압은 3.5 kV였고, 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스(nebulizer gas)로 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 이용하여 데이터를 수집하였다.
LCMS 일반 방법 B
하기 각 방법에 특정된 칼럼, 다이오드 어레이 검출기 (DAD), 칼럼 오븐 (달리 언급이 없으면 40 ℃로 설정), 오토샘플러 및 탈기 장치를 갖춘 쿼터너리 (quaternary) 펌프를 구비한 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 이용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유량을 MS 분광계에 분배하였다. MS 검출기에 전기 분무 이온화 공급원을 설치하였다. 질량 스펙트럼은 0.1 초의 체류 시간을 이용하여, 1 초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 캐필러리 니들 전압은 3 kV였고, 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스(nebulizer gas)로 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 이용하여 데이터를 수집하였다.
LCMS - 방법 1
일반 방법 A 외에, 역상 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)를 브릿지 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 × 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 95/5 H2O/메탄올중 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여, 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B로 1.3 분의 구배 조건을 행하고, 0.2 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
LCMS - 방법 2
일반 방법 A 외에, 역상 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)를 브릿지 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 × 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 95/5 H2O/아세토니트릴중 25 mM 암모늄아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B로 1.3 분의 구배 조건을 행하고, 0.3 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 30 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 30 V이었다.
LCMS - 방법 3
일반 방법 A 외에, 역상 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)를 브릿지 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 × 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 95/5 H2O/아세토니트릴중 25 mM 암모늄아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B로 1.3 분의 구배 조건을 행하고, 0.3 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
LCMS - 방법 4
일반 방법 B 외에, 칼럼 히터를 45 ℃로 설정하였다. 역상 HPLC를 Atlantis C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유속으로 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 70% 메탄올 + 30% H2O; 이동상 B: 95/5 H2O/메탄올중 0.1% 포름산)을 사용하여, 100% B - 5% B + 95% A로 9 분의 구배 조건을 행하고, 이 조건을 3 분간 유지하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
LCMS - 방법 5
일반 방법 A 외에, 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유속으로 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A - 1% A, 49% B 및 50% C로 6.5 분에서 1% A 및 99% B로 1 분의 구배 조건을 행하고, 이 조건을 1 분간 유지한 후, 100% A로 1.5 분간 평형화시켰다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
LCMS - 방법 6
일반 방법 B 외에, 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ml/분의 유속으로 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여, 100% A - 1% A, 49% B 및 50% C로 6.5 분에서 1% A 및 99% B로 0.5 분의 구배 조건을 행하고, 이 조건을 1 분간 유지하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
융점
다수의 화합물에 대해, Mettler-Toledo사 제품인 DSC823e로 융점을 결정하였다. 융점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정되었으며, 값은 피크 값이다.
표 8:
분석 데이터 - 체류 시간 (Rt, 분), (MH)+ 피크, LCMS 방법 및 융점 (m.p.는 융점을 의미하고; "-"는 값이 없음을 의미한다).
Figure pct00065

Figure pct00066

Figure pct00067

Figure pct00068

선광도(OR)
Perkin Elmer 341 선광계를 이용하여 선광도를 측정하였다. [α]D 20은 MeOH 중에 20 ℃의 온도에서 589 nm 파장(λ)의 광으로 측정된 선광도를 가리킨다. 셀 경로길이는 1 dm이다. 선광도를 측정하기 위해 사용된 농도에서의 실값을 아래에 나타내었다:
화합물 206: +21.3 °(0.3428 w/v%)
화합물 133: -21.83 °(0.3756 w/v%)
화합물 203: +21.35 °(0.2248 w/v%)
화합물 204: -21.67 °(0.1846 w/v%)
NMR (핵자기공명)
다수의 화합물에 있어서, 1H NMR 스펙트럼이 각각 360 MHz, 400 MHz 및 600 MHz에서 작동하는 표준 펄스열을 갖춘 Bruker DPX-360, Bruker DPX-400 또는 Bruker DPX-600 분광계에서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d6(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)을 용매로 사용하여 기록되었다. 화학적 시프트(δ)는 표준으로 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대해서 백만분율(ppm) 값으로 주어졌다.
Figure pct00069

Figure pct00070
Figure pct00071

D. 약리학적 실시예
실시예 D.1: Ca 2+ 유출 이미지화 (FDSS) (프로토콜 B)
재료
a) 분석 완충액
0.1% 소 혈청 알부민 (Sigma-Aldrich NV, Belgium), 5 mM의 최종 농도로 CaCl2, 10 mM HEPES (Invitrogen, Belgium)로 보충된 행크스 완충 식염수 (HBSS, Invitrogen, Belgium).
b) 칼슘-민감성 염료 - Fluo-4AM
Fluo-4AM (Molecular Probes, USA)를 10% 플루론산 (Molecular Probes, USA)을 함유하는 DMSO 중에 용해시켜 원액을 제공하고, 2 μM의 최종 농도가 제공되도록 5 mM 프로베니시드 (Sigma-Aldrich NV, Belgium)로 보충된 분석 완충액에서 희석시켰다.
c) 384-웰 플레이트
폴리-D-리신, PDL 예비-코팅된 코팅 블랙 384 투명 웰 플레이트 (Corning, Incorporated, USA).
d) 칼슘 유출 측정
기능성 약물 스크리닝 시스템 (FDSS, Hamamatsu)을 사용하여 세포내 유리-칼슘 유출 신호를 측정하였다.
방법
인간 α7-wt nAChR-발현 세포 단층을, 형광 칼슘 지시자, fluo-4AM을 최대 120 분동안 로딩하기 전에 PDL로 코팅된 투명 바닥의 흑색면 384 웰 플레이트에서 24 시간동안 증식시켰다.
FDSS에서 세포 형광을 지속적으로 모니터하면서 α7 니코틴성 수용체 작용제와 함께 로딩 세포에 시험 화합물을 적용하여 PAM 활성을 실시간으로 검출하였다. 작용제 단독에 의한 반응보다 큰 피크 형광 반응을 제공하는 화합물은 α7 nAChR PAM의 것으로 여겨진다. α7 니코틴성 수용체 작용제는 100 μM의 준최대 농도로 적용되는 콜린이다. 본 발명의 추가 설정으로, 시험 화합물은 α7 니코틴성 수용체 작용제에 앞서 적용되며, 특히 작용제 최대 10분 전에 적용된다.
콜린 또는 분석 완충액이 단독으로 제공된 웰에서 형광 피크 차로부터 각 플레이트 상에서의 콜린에 대한 대조 반응을 계산하였다. 본 발명의 화합물을 0.01 μM 내지 30 μM의 농도 범위로 시험하였다. 30 μM의 농도에서 시험되는 경우, 콜린 신호를 적어도 200% 강화시킬 때, 화합물이 유용한 활성을 지니는 것으로 간주된다 (PAM 부재하에 100 μM 콜린의 효능을 100%로 하였다). 상단 고원(top plateau)을 갖는 선명한 시그모이드 곡선이 얻어졌을 때, 최대 효과의 50%에 대한 농도로 EC50(또는 pEC50)을 정하였다. 화합물 활성이 최대 농도에서 상단 고원에 도달하지 못한 경우, EC50(또는 pEC50)은 최대 농도보다 더 낮은 것으로 정의되었다 (표 9에서 "< 5"로 나타냄).
화합물은 또한 인간 야생형 α7 수용체를 안정적으로 과발현하는 GH4C1 세포에서 전 세포 팻취 클램프 전기생리학으로 측정된 경우 콜린에 대한 반응에 강력한 효과를 나타낸다.
실시예 D.2: 팻취-클램프(Patch-clamp) 전류 기록
포유동물 세포로부터의 팻취-클램프 기록은 리간드-개폐 이온 채널의 서브유닛인 것으로 판단되는 막-결합 단백질의 기능을 평가하는 유력한 수단을 제공한다. 내인성 또는 외인성 리간드에 의한 단백질의 활성화로 전기화학 구배에 따라 이온이 흐르는 수용체와 관련된 기공 개방이 유도된다. 인간 α7-wt nAChR-발현 GH4C1 재조합 세포주의 경우, 상기 수용체의 칼슘에 대한 우선적인 투과성으로 ACh, 콜린 및 다른 니코틴성 리간드에 의한 활성화시 세포로 칼슘이 흘러 칼슘 전류가 발생하게 된다. 작용제의 존재하에서 이러한 수용체가 빠르게 탈감작되기 때문에, 용액을 매우 빠르게 교환시켜(<100 ms) 작용제 적용과 동시에 수용체 반응의 부분적 또는 전체적 탈감작화를 방지할 수 있는 적용 시스템을 사용하는 것이 중요하다. 따라서, 니코틴 효능의 증진을 평가하기 위한 편리한 두번째 기술은 신속-적용 시스템과 결합된 인간 α7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포로부터의 팻취-클램프 기록이다.
재료
a) 분석 완충액
외부 기록 용액은 152 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM 칼슘, 10 mM HEPES; pH 7.3으로 이루어졌다. 내부 기록 용액은 140 mM CsCl, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7.3으로 이루어졌다.
b) 팻취-클램프 증폭기 (Multiclamp 700A, Axon Instruments, CA, USA)를 사용하여 팻취-클램프 기록을 수행하였다. 인간 α7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포는 내부 기록 용액으로 채워지는 경우 보로실리케이트 유리 전극의 팁 저항이 1.5 내지 3 MΩ인 전 세포 배열(Hamill et al, 1981)의 팻취-클램프이다. 적어도 60% 직렬 저항 보상과 함께 막 저항 >500 MΩ, 더욱 바람직하게 1GΩ 및 직렬 저항 <15 MΩ으로 세포에서 기록하였다. 막 전위를 -70 mV에서 클램핑하였다.
c) 작용제
ACh, 콜린은 Sigma-Aldrich NV, Belgium에서 구입하였다.
d) 화합물 적용
인간 α7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포에 대조군, 작용제 및 PAM 화합물을 적용하는데 용액의 급속 교환 (교환 분할 시간 <100 ms)을 위해 16-채널 Dynflow DF-16 미세 유체 공학 시스템 (Cellectricon. Sweden)이 이용되었다.
방법
인간 α7-wt nAChR-발현 GH4C1 세포를 Dynaflow 관류 챔버에서 외부 기록 용액에 플레이팅하고, 최대 20분 동안 정착시켰다. 개개의 세포를 전-세포 패칭하고, 지속적인 흐름의 외부 기록 용액 관류 스트림 (12 ㎕/분)에서 팻취 피펫을 사용하여 챔버 바닥으로부터 서서히 들어올렸다. 세포 막 전류를 지속적으로 모니터하면서 시험 화합물을 로딩 세포에 예비-적용한 다음, α7 니코틴성 수용체 작용제 적용으로 PAM 활성을 실시간으로 검출하였다. 작용제 단독에 의한 응답보다 큰 전류 응답을 제공하는 화합물은 α7 nAChR PAM의 것으로 판단된다. α7 니코틴성 수용체 작용제는 비-선택적 니코틴 작용제, 1 mM의 준최대 농도로 적용되는 콜린에 의하여 활성화된다. 본 발명의 추가 설정으로, 시험 화합물이 α7 니코틴성 수용체 작용제에 앞서 적용되며, 더욱 특정한 구체예에 있어서 작용제 최대 30초 전 및 더욱 특정한 구체예에 있어서 작용제 최대 5초 전에 적용된다. 250 ms 동안 준최대 콜린 적용에 대해서, 각 세포에서 유도된 전류의 곡선 아래 면적으로부터 대조 반응을 산출하였다. 곡선 아래 면적은 시간에 대한 순 전류 통합이며, 채널을 통한 총 이온 유출의 공통 제시이다. 양성 알로스테릭 조절제에 의해 유도되는 작용제의 효능 증가는 작용제 반응의 "곡선 아래 면적"(AUC)의 강화 퍼센트로서 산출된다. 본 발명의 화합물에 의해 유도되는 대조군의 AUC보다 큰 상승 작용은 화합물이 유용한 치료 활성을 가지는 것으로 예상됨을 제시한다. EC50 값 (효능), 최대 효과 (효과%) 및 Hill 기울기를 GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 데이터를 로지스틱 방정식 (logistic equation)에 피팅시켜 평가하였다.
표 9: 다수의 화합물에 대한 효능 (pEC50) 및 효과%
pEC50 및 효과%는 D.1에 기술된 Ca2+ 어세이로부터의 것이다. PAM 타입은 이후에 기술되는 패치 클램프 전류 기록으로부터 얻은 것이다. ("-"는 값이 없음을 의미한다).
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077

실시예 D.3 : DBA/2 마우스에서 청각 유발 전위 검사
수적의 타르타르산으로 약간 산성화된 수중 20% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 비히클로 사용하였다. 약물 용액 및 비히클 둘 다를 4 ml/kg의 부피로 피하 투여하였다.
수컷 DBA/2 마우스(18 내지 25 g)를 Harlan SD (Indianapolis, IN)로부터 구입하고, 실험시까지 집단으로 수용하였다. 먹이 (퓨리나 설치류 먹이) 및 물을 자유롭게 이용토록 하고, 12 시간 간격으로 주기적으로 빛을 쪼여 주었다(오전 6:00 시에 빛 조사).
마우스를 클로랄 하이드레이트(400 mg/kg i.p.) 및 클로랄 하이드레이트 대사를 지연시키기 위해 피라졸(400 mg/kg i.p.)로 마취하였다. 외과적 마취 수준을 유지하도록 주기적으로 마취를 실시하였다(클로랄 하이드레이트 80 mg/kg i.p. 및 필요에 따라 피라졸). 마우스를 Kopf 정위 고정장치(Kopf Instruments, Tujunga, CA) 용의 마우스 어댑터(Neuroprobe, Cabin John, MD)에 두었다. 음향 증폭기(RadioShack)에 연결된 소형 이어폰에 부착된 중공 이어바를 외이관의 외면에 인접하게 위치시켰다. 청각 유발 전위는 36 ℃의 안정한 온도에서 더 일관적이기 때문에, 패드를 가열하여 체온을 이 수준으로 유지하였다. 두피를 절개하여 두개에서 피부를 벗기고, 해마의 CA3 영역[정수리점으로부터 전후 앞뒤 -1.8 mm, 중측에서 정중선으로 +2.70 mm]에서 천두하였다. 테프론 코팅된 스테인레스강 와이어 미소전극을 해마의 CA3 피라미드 세포층에 삽입하였다(후방 뇌표면 아래 1.65-1.70 mm). 해마 피라미드 뉴런의 전형적인 복합 작용 전위 존재로 최종 전극 위치를 확인하였다. 외과 처치 후, 기준 전극을 경질, 정수리점 전방 및 기록 전극 대측에 배치하였다. 전기적 활동을 1 내지 500 Hz의 밴드패스로 1000배 증폭시키고, 컴퓨터로 평균내기 위해 아날로그 디지털 변환기(RC Electronics, Bakersfield, CA)로 보냈다. 3000 Hz 톤, 10 ms 기간 및 72 dB SPL(음압 수준)을 사인파로 발생시키고, 쌍으로 제공하였는데, 이때 쌍내 간격은 500 ms이고 쌍 사이는 10 초였다. DBA/2 마우스는 나이가 들면서 청력이 소실되기는 하지만, 상기 톤은 마우스의 가청 범위내이다.
P20-N40 반응 진폭 대 제2(시험) 자극 및 제1(조건) 자극의 비는 지각 억제 척도를 제공한다; 시험 진폭 대 조건 진폭의 비(TC 비)는 대부분의 설치류종 및 정상인에서 0.5 이하이다. AEP 모델의 쌍-클릭 버전(paired-click version)으로, 16 쌍의 톤에 대한 반응을 5 분 간격으로 평균내었다. 각 평균을 10 내지 250 Hz의 밴드패스로 디지털 방식으로 여파하였다. 두 자극 후 20 내지 60 ms 사이의 최대 음수를 N40 파로 선정하고, 선행 양수, P20 파와 비교 측정하였다. 조건 및 시험 반응 둘 다에 대한 P20에서 N40 파 까지의 진폭을 측정하였다.
화합물을 주입하기 전 5개 기록(각각 16 쌍의 자극을 포함하는 5-분의 기간)을 입수하여 기준 감각 처리능을 확립하였다. 각 마우스는 실험 시기에 약물 미투여 상태였다. 화합물 투여 후, 5-분 기록을 총 95 분동안 얻었다.
데이터 분석
모든 데이터를 반복 측정하여 다변인 분산 분석으로 분석하였다. 분석을 통해 기준 점수에 대해 p < 0.05의 유의 수준이 유지되면, 피셔(Fisher)의 LSD 귀납적 분석을 행하여 평균 기준값으로부터 유의적인 시점을 결정하였다. 최저 활성제 용량은 다음과 같았다:
화합물 18: 0.04 mg/kg 피하(s.c.)
화합물 1 : 0.63 mg/kg 피하.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성체, 또는 이들의 산부가염 또는 용매화물:
    Figure pct00078

    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬, 1개의 시아노 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬, 1개의 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 1, 2, 3, 또는 4개의 메틸 그룹에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬, 1개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬, (C3-6사이클로알킬)C1-6알킬, (C1-6알킬옥시)C1-6알킬, (할로C1-4알킬옥시)C1-6알킬, 테트라하이드로푸릴, 아릴, 헤테로아릴, 피롤리디닐, 1개의 C1-4알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 또는 메틸 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 테트라하이드로푸릴이고;
    아릴은 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔릴; 페닐; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-6알킬, C1-4알킬옥시 및 아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
    헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C3-6사이클로알킬 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 비사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 래디칼이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 트리플루오로메틸이거나;
    R2 및 R3은 함께, 1,2-에탄디일 또는 1,3-프로판디일을 형성하며;
    Ar은
    Figure pct00079

    이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알킬옥시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 C1-6알킬, 3개의 플루오로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬, 1개의 시아노 그룹에 의해 치환된 메틸, 3,5-디메틸-4-이속사졸릴에 의해 치환된 메틸, 3-메틸-5-이속사졸릴에 의해 치환된 메틸, C3-6사이클로알킬, 1, 2, 3, 또는 4개의 메틸 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필, 1개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필, (C3-6사이클로알킬)C1-2알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, (2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸, 테트라하이드로푸릴, 아릴, 헤테로아릴, 1개의 메틸 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 또는 메틸 및 옥소중에서 선택된 3개의 치환체에 의해 치환된 테트라하이드로푸릴이고;
    아릴은 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일; 페닐; 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 메틸, 메톡시 및 아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
    헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.부틸, 사이클로프로필, 메톡시 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1, 2, 또는 가능하다면 3개의 치환체에 의해 치환된 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디미닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴 또는 벤즈이속사졸릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R4가 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 메톡시인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R5가 수소 또는 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2,2,3,3-테트라메틸프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, (사이클로프로필)에틸, (사이클로프로필)메틸, (사이클로부틸)메틸이고;
    Het는 3-메틸이속사졸-5-일, 3-메틸이속사졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 2- 메틸-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일, 2-메틸옥사졸-4-일인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R2 및 R3이 메틸이고, 시스 배열인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]사이클로프로판아세트아미드 (화합물 1);
    N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-4-이속사졸카복사미드 (화합물 18);
    N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]-3-메틸-5-이속사졸카복사미드 (화합물 4); 및
    N-[[2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-4-티아졸릴]메틸]아세트아미드 (화합물 60)인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 정신병 장애, 지능 장애 질환 또는 염증성 질환을 예방하거나 치료하는데 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서,
    (a) 제 1 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 및
    (b) 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-카복실산, 4-브로모페닐 에스테르, 모노하이드로클로라이드 (SSR180711A);
    (-)-스피로 [1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3,5'-옥사졸리딘]-2'-온;
    (+)-N-(l-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[b]푸란-2-카복사미드;
    3-[(2,4-디메톡시)벤질리덴]-아나바세인 디하이드로클로라이드 (GTS-21);
    [N-[(3R)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드] PNU-282987;
    니코틴;
    바레니클린;
    A-582941;
    AR-R17779;
    TC-1698;
    PHA-709829;
    트로피세트론;
    WAY-317538;
    MEM3454;
    EVP-6124;
    TC-5619;
    MEM-63908; 및
    AZD-0328 중에서 선택되는 α7 니코틴성 수용체 작용제
    를 포함하는 산물.
  13. 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  14. 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 레비소체 치매, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열병, 조증, 조울증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 뚜렛 증후군, 뇌외상, 비행 시차 증후군, 니코틴 중독, 통증; 내독소혈증, 내독소 쇼크, 패혈증, 류마티스성 관절염, 천식, 다발 경화증, 건선, 두드러기, 염증성 장 질환, 염증성 담즙 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 수술후 장폐색증, 췌장염, 심부전, 급성 폐손상 또는 동종이식 거부반응; 정신분열병에서의 인지기능, 알츠하이머병에서의 인지기능, 경도 인지 장애, 파킨슨병, 주의력결핍 과다행동장애, 궤양성 대장염, 췌장염, 관절염, 패혈증, 수술후 장폐색증 또는 급성 폐손상의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체를 치료적 유효량의 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 친밀히 혼합하는 단계를 포함하는, 제 11 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
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