CN102639530B - 作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑 - Google Patents

作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑 Download PDF

Info

Publication number
CN102639530B
CN102639530B CN201080053890.2A CN201080053890A CN102639530B CN 102639530 B CN102639530 B CN 102639530B CN 201080053890 A CN201080053890 A CN 201080053890A CN 102639530 B CN102639530 B CN 102639530B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
alkyl
dimethyl
cyclopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080053890.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102639530A (zh
Inventor
G·J·麦克唐纳德
B·C·A·G·德贝克
J·E·勒纳茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN102639530A publication Critical patent/CN102639530A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102639530B publication Critical patent/CN102639530B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及吗啉代噻唑衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法、含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂，这样的正向变构调节剂具有提高烟碱受体激动剂的效力的能力。

Description

作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑
发明领域
本发明涉及吗啉代噻唑衍生物及其药学上可接受的盐、制备它们的方法、含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂，这样的正向变构调节剂具有提高烟碱受体激动剂的效力的能力。
背景现有技术
WO-2004/091480公开了三唑衍生物，其可抑制、调控和/或调节激酶，特别是Tie-2，且其可用于治疗或预防癌症及癌症相关疾病。
发明背景
胆碱能受体通常结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此启动离子通道开放。哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体可以分别依据蕈毒碱和烟碱的激动剂活性分成蕈毒碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体为包含5种亚型的配体-门控离子通道。nAChR亚单位基因家族的成员依据其氨基酸序列分成两组：一组包含所谓的α亚单位，第二组包含β亚单位。三种α亚单位：α7、α8和α9，当单独表达时，已显示可形成功能受体，因此推断其可形成均寡聚合的五聚体受体(homooligomeric pentameric receptors)。
已开发出一种nAChR的变构转变态模式，其涉及至少一种静止态、活化态，及“脱敏化”封闭通道态，一种使受体变得不再对激动剂敏感的过程。不同的nAChR配体可稳定其优先结合的受体的构型状态。例如：激动剂Ach和(-)烟碱分别稳定该活化态和脱敏化态。
烟碱受体活性的变化已涉及多种疾病。其中一些例如重症肌无力与常染色体显性基因夜间额叶癫痫(ADNFLE)与因受体数量减少或脱敏化程度上升所致的烟碱传递活性下降有关。
也推断烟碱受体减少会介导阿尔茨海默氏病与精神分裂症的疾病所见到的认知缺陷。
来自烟草的烟碱受体也受烟碱受体介导，且由于烟碱的效应是稳定脱敏化的受体，因此提高烟碱受体活性可降低对吸烟的渴望。
已建议使用会结合nAChRs的化合物治疗多种涉及胆碱能功能下降的病变如学习障碍、认知缺陷、注意力缺陷与记忆丧失。期望α7烟碱受体活性的调节有益于多种疾病，包括阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、注意力缺陷多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、双向情感障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脑创伤和其中已丧失胆碱能突触的神经性、退化性与精神性病变，包括时差综合征(jet lag)、尼古丁成瘾和疼痛。
然而，用作用于与ACh相同位点的烟碱受体激动剂治疗是成问题的，因为不仅ACh被激活，而且还通过包括脱敏化和非竞争性阻断作用的过程来阻断受体活性。此外，长期活化似乎诱导长效性失活。预计因此，ACh激动剂在长期给予后可丧失效力。
一般针对烟碱受体和特别是α7烟碱受体的脱模化作用会限制所施用的激动剂作用的持续时间。
发明描述
我们已经发现，某些新的吗啉代噻唑衍生物可提高激动剂对烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的效力。具有此种类型的作用的化合物(下文称为正向变构调节剂)可能适用于治疗与烟碱传递作用下降有关的病症。此类化合物的疗效可以恢复神经元之间的正常沟通，不会影响活化作用的短暂模式(temporal profile)。此外，正向变构调节剂预计不会产生与长期给予激动剂可出现的相同的受体长期失活。
本发明的正向nAChR调节剂适用于治疗和预防其中调节α7烟碱受体为有益的精神病变、智力受损病变和疾病、炎性疾病和病症。
本发明涉及具有正向变构调节剂性质、特别是提高激动剂针对α7烟碱受体的效力的吗啉代噻唑衍生物。本发明进一步涉及其制备方法和包含它们的药用组合物。本发明也涉及这些衍生物在制备药物中的用途，以治疗和预防其中调节α7烟碱受体为有益的精神病变、智力受损病变和疾病、炎性疾病和病症。本发明还涉及用于治疗和预防其中调节α7烟碱受体为有益的精神病变、智力受损病变和疾病、炎性疾病和病症的这些衍生物。
本发明化合物的结构不同于现有技术中的化合物且不具有激酶活性。
在第一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物
或其立体化学异构体，其中
R1是C1-6烷基、C3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C1-6烷基氧基)C1-6烷基、四氢呋喃基、芳基或杂芳基；
芳基为2，2-二氟苯并二噁烷基；苯基；或被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷基氧基和氨基磺酰基；
杂芳基为单-或双环芳族杂环基，所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，任选被1个、2个或在可能时被3个选自C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或三氟甲基的取代基取代；
R2和R3独立为H或C1-4烷基；
Ar为
R4和R5独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷基氧基；或其酸加成盐，或其溶剂合物。
在一个实施例中，R1是C1-4烷基、C3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的环丙基、(C3-6环烷基)C1-2烷基或甲氧基甲基；
芳基为被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：氟代、氯代、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和氨基磺酰基；
杂芳基是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1个、2个或在可能时被3个选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基或三氟甲基。
在另一个实施例中，R2为氢或甲基。
在另一个实施例中，R3为甲基。
在另一个实施例中，R4为氢、甲基、环丙基或甲氧基。
在另一个实施例中，R5为氢或甲基。
在另一个实施例中，R1为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、环丙基、1-甲基环丙基、2，2，3，3-四甲基丙基、环丁基、环戊基、(环丙基)乙基、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基；
Het是3-甲基-异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噁唑-4-基。
在另一个实施例中，R2和R3为甲基且具有顺式-构型。
在另一个实施例中，R4为氢、甲基、环丙基或甲氧基。
在另一个实施例中，R5为甲基。
具体的化合物为
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺；
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺(carboxamide)；
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-异噁唑甲酰胺；和
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙酰胺。
在第二个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物
或其立体化学异构体，其中
R1是C1-6烷基、被1、2或3个卤素取代基取代的C1-6烷基、被1个氰基取代的C1-6烷基、被1个杂芳基取代的C1-6烷基、
C3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的C3-6环烷基、被1个羟基取代的C3-6环烷基、
(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C1-6烷基氧基)C1-6烷基、(卤代C1-4烷基氧基)C1-6烷基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、吡咯烷基、被1个C1-4烷基取代的吡咯烷基
或被选自甲基和氧代的1、2或3个取代基取代的四氢呋喃基；
芳基为2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；苯基；或被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷基氧基和氨基磺酰基；
杂芳基为单-或双环芳族杂环基，所述杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，任选被1、2个或在可能时被3个选自C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C3-6环烷基或三氟甲基的取代基取代；
R2和R3独立为H、C1-4烷基或三氟甲基；
或R2和R3结合在一起，形成1，2-乙烷二基或1，3-丙烷二基；
Ar为
R4和R5独立为H、C1-4烷基、三氟甲基、C3-6环烷基或C1-4烷基氧基；
或其酸加成盐，或其溶剂合物。
在一个实施例中，R1是C1-4烷基、C3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的环丙基、(C3-6环烷基)C1-2烷基或甲氧基甲基；
芳基为被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：氟代、氯代、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和氨基磺酰基；
杂芳基是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1个、2个或在可能时被3个选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基和三氟甲基。
在另一个实施例中，
R1是C1-6烷基、被3个氟代取代基取代的C1-4烷基、被1个氰基取代的甲基、被3，5-二甲基-4-异噁唑基取代的甲基、被3-甲基-5-异噁唑基取代的甲基、C3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的环丙基、被1个羟基取代的环丙基、(C3-6环烷基)C1-2烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、(2，2，2-三氟乙氧基)甲基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、被1个甲基取代的吡咯烷基或被3个选自甲基和氧代的取代基取代的四氢呋喃基；
芳基为2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基；苯基；或被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：氟代、氯代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基和氨基磺酰基；特别地芳基为被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：氟代、氯代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基和氨基磺酰基；
杂芳基是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、1，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1个、2个或在可能时被3个选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基和三氟甲基；特别地杂芳基是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、1，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1个、2个或在可能时被3个选自以下的取代基取代：甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基和三氟甲基。
在另一个实施例中，
R1是C1-6烷基、被3个氟代取代基取代的C1-4烷基、被1个氰基取代的甲基、被3，5-二甲基-4-异噁唑基取代的甲基、被3-甲基-5-异噁唑基取代的甲基、C3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的环丙基、被1个羟基取代的环丙基、(C3-6环烷基)C1-2烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、(2，2，2-三氟乙氧基)甲基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、被1个甲基取代的吡咯烷基或被3个选自甲基和氧代的取代基取代的四氢呋喃基；
芳基为2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基；苯基；或被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：氟代、氯代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基和氨基磺酰基；
特别地芳基为被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：氟代、氯代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基和氨基磺酰基；
杂芳基是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、1，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1个、2个或在可能时被3个选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基和三氟甲基；特别地杂芳基是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、1，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1个、2个或在可能时被3个选自以下的取代基取代：甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基和三氟甲基；
R2和R3独立为H、甲基或三氟甲基；
或R2和R3结合在一起，形成1，2-乙烷二基；
Ar为
R4和R5独立为H、甲基、三氟甲基、环丙基或甲氧基。
在另一个实施例中，R2为氢或甲基。
在另一个实施例中，R3为甲基。
在另一个实施例中，R4为氢、甲基、环丙基或甲氧基。
在另一个实施例中，R5为氢或甲基。
在另一个实施例中，R1为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、环丙基、1-甲基环丙基、2，2，3，3-四甲基丙基、环丁基、环戊基、(环丙基)乙基、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基；
Het是3-甲基-异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噁唑-4-基。
在另一个实施例中，R1为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、环丙基、1-甲基环丙基、2，2，3，3-四甲基环丙基、环丁基、环戊基、(环丙基)乙基、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基；
Het是3-甲基-异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噁唑-4-基。
在另一个实施例中，R1为环丙基或3-甲基-4-异噁唑基；特别是3-甲基-4-异噁唑基。
在另一个实施例中，R1是C1-6烷基、被1、2或3个卤素取代基取代的C1-6烷基、被1个氰基取代的C1-6烷基、被1个杂芳基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的C3-6环烷基、被1个羟基取代的C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C1-6烷基氧基)C1-6烷基、(卤代C1-4烷基氧基)C1-6烷基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、吡咯烷基、被1个C1-4烷基取代的吡咯烷基、
或被1个氧代基或1或2个甲基取代的四氢呋喃基。
在另一个实施例中，R2和R3为甲基且具有顺式-构型。
在另一个实施例中，R2和R3为甲基且具有反式-构型。
在另一个实施例中，R2和R3独立为H、C1-4烷基或三氟甲基；特别是R2和R3独立为H、甲基或三氟甲基。
在另一个实施例中，R2和R3独立为H、C1-4烷基或三氟甲基；
或R2和R3结合在一起，形成1，2-乙烷二基；
特别是R2和R3独立为H、甲基或三氟甲基；
或R2和R3结合在一起，形成1，2-乙烷二基。
在另一个实施例中，R4和R5独立为H、甲基、三氟甲基、环丙基或甲氧基。
在另一个实施例中，R2和R3独立为H、甲基或三氟甲基；和R4和R5独立为H、甲基、三氟甲基、环丙基或甲氧基。
在另一个实施例中，R2和R3独立为H、甲基或三氟甲基；或R2和R3结合在一起，形成1，2-乙烷二基；
及R4和R5独立为H、甲基、三氟甲基、环丙基或甲氧基。
在另一个实施例中，R4为H、甲基、三氟甲基、环丙基或甲氧基；特别是H、甲基、环丙基或甲氧基。
在另一个实施例中，R5为甲基。
在另一个实施例中，R4和R5为甲基。
在另一个实施例中，Ar为
在另一个实施例中，Ar为
在另一个实施例中，杂芳基是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、1，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1个、2个或在可能时被3个选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基和三氟甲基；更特别地杂芳基是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、1，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1个、2个或在可能时被3个选自以下的取代基取代：甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基和三氟甲基；
在另一个实施例中，
R1为环丙基或3-甲基-4-异噁唑基；特别是3-甲基-4-异噁唑基；
R2和R3为甲基且具有顺式构型；
Ar为
具体的化合物为
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺；
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺；
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-异噁唑甲酰胺；和
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙酰胺；
包括其任何立体化学异构体形式，及其酸加成盐和溶剂合物。
具体的化合物为
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺；
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺；
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-异噁唑甲酰胺；和
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙酰胺。
具体的化合物为
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺；和
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺。
具体的化合物为
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺；包括其任何立体化学异构体形式，及其酸加成盐和溶剂合物。
具体的化合物为
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺。
上述-指出的重要实施方案的所有可能的组合被认为是包括在本发明的范围内。
当描述本发明的化合物时，所用的的术语应根据以下的定义来解释，除非在上下文中另外指明。
除非在文中另外指明或明确说明外，作为基团或基团的一部分的术语“卤代”或“卤素”是氟代、氯代、溴代、碘代的统称。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基”是指式CnH2n+1的烃基，其中n为范围1-6的数字。C1-6烷基包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1-3个碳原子，甚至更以下1-2个碳原子。
烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。在本文中，当在碳原子后使用下标时，该下标是指指定的基团可含有的碳原子数目。
因此，例如C1-6烷基包括所有含1-6个碳原子的直链或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”是指式CnH2n+1烃基，其中n为范围1-4的数字。C1-4烷基含1-4个碳原子，优选1-3个碳原子，更以下1-2个碳原子。C1-4烷基包括所有含1-4个碳原子的直链或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷氧基”是指具有式ORa的基团，其中Ra为C1-6烷基。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷氧基”是指具有式ORb的基团，其中Rb为C1-4烷基。合适的C1-4烷氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也即甲氧基)、乙基氧基(也即乙氧基)、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤代C1-4烷基氧基”作为基团或基团的一部分是指C1-4烷基氧基，其中C1-4烷基氧基被1、2或3个卤原子进一步取代。合适的卤代C1-4烷基氧基的非限制性实例包括三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基和三氟丁氧基。
术语“C3-6环烷基”单独或组合时，是指具有3-6个碳原子的环状饱和烃基。合适的环C3-6烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
应该意识到，某些依据式(I)的化合物及其加成盐、水合物和溶剂合物可含一个或多个手性中心并作为立体异构形式存在。
上文或下文中使用的术语“立体异构形式”定义依据式(I)的化合物和它们的加成盐可具有的所有可能的立体异构形式。除另有所述或说明外，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含基本分子结构的所有非对映体和对映体以及各单个依据式(I)的异构形式和它们的盐、溶剂合物，其基本上为游离的，即与小于10％，优选小于5％，尤其小于2％，最优选小于1％的其它异构体相伴。
对于治疗用途，依据式(I)化合物的盐为其中反荷离子为药学上可接受的那些盐。但是，非药学上可接受的的酸和碱的盐也有用途，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有盐均包括在本发明范围内，无论是否为药学上可接受的。
上文或下文中所述药学上可接受的酸和碱加成盐意欲包括依据式(I)的化合物可形成的具有治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。可通过用这样的适当酸处理碱形式方便地得到药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。反之，可通过用适当碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
术语溶剂合物指依据式(I)的化合物及其盐可以形成的水合物和醇化物。
按化学文摘社(Chemical Abstracts Service)认可的命名规则，用Advanced Chemical Development，Inc.的命名软件(ACD/Name产品版本10.01；Build 15494，2006年12月1日)，生成本发明化合物的化学名。
某些依据式(I)的化合物也可存在其互变异构形式。尽管在上式中未明确说明，但此类形式意欲包括在本发明范围内。
所述化合物的制备
式(I)化合物可通过使式(II)化合物
其中Ar、R1和R2如在式(I)中所定义，与式(III)化合物
R1-CO2H
(III)
其中R1如在式(I)中所定义，在合适的酰胺偶合剂例如HBTU、合适的碱如DIPEA的存在下，在合适的溶剂，例如DCM中和在合适的温度，例如室温下反应来制备。或者，(II)的酰化反应可用对称或不对称酸酐或羧酸(III)的酰卤进行。
式(II)化合物可通过使式(IV)化合物，
其中Ar、R2和R3如在式(I)中所定义，与合适的还原剂，例如氢，在合适的催化剂，例如阮内镍的存在下，在合适的溶剂，例如7M氨的甲醇溶液中，在合适的温度，例如室温下反应而制备。
式(IV)化合物可通过使式(V)化合物
其中，R2和R3如在式(I)中所定义，与式(VI)化合物
Ar-B(OH)2
(VI)
其中Ar如在式(I)中所定义，在合适的催化剂如Pd(PPh3)4与合适的碱如碳酸钠的存在下，在合适的溶剂，例如1，4-二噁烷和乙醇/水(1∶1)和在合适的温度，例如130℃下在密封管中反应来制备。
式(V)化合物可通过使式(VII)化合物
其中R2和R3如在式(I)中所定义，与N-溴代琥珀酰亚胺，在合适的溶剂，例如DMF中和在合适的温度，例如室温下反应来制备。
式(VII)化合物可通过使式(VIII)化合物
其中R2和R3如在式(I)中所定义，与氰化锌在合适的催化剂如10％披钯碳、三苯膦和三甲基甲硅烷基氯的混合物，或在四(三苯膦)钯和三苯膦的混合物的存在下，在合适的溶剂，例如DMF或乙腈和在合适的温度，例如80℃下反应来制备。
式(VIII)化合物可通过使式(IX)化合物
与式(X)化合物
其中R2和R3如在式(I)中所定义，在合适的碱，例如DIPEA的存在下，在合适的溶剂，例如DMF中，在合适的温度，例如75℃和在合适的惰性气氛例如氩气下反应来制备。
药理学
发现本发明化合物为α7烟碱受体的正性变构调节剂。α7烟碱受体(α7nAChR)属于cys-loop、离子移变配体门控离子通道超家族，它们包括5-HT3、GABAA和甘氨酸受体家族。它被乙酰胆碱及其分解产物胆碱激活，α7nAChR的主要特征是在激动剂持续存在下快速脱敏。它是脑中第二位最丰富的烟碱受体亚型并是多种神经递质释放的重要调节剂。它在几种与注意力和认知过程相关的脑结构例如海马和前额皮质中分散分布，且与多种人类精神和神经障碍有关。它还与胆碱能炎性通路有关。
在精神分裂症标记(感觉门控缺陷(sensory gating deficit))与15q13-14上的α7基因座和α7基因的核启动子区域中的多态性之间高度相关的形式中可发现与精神分裂症有关的遗传学证据。
病理学证据指出，在精神分裂症的大脑的海马、额和扣带片层、在帕金森氏病和阿尔茨海默氏病中，在孤独症中的室旁核和连结核(nucleus reuniens)中α7免疫反应性和α-银环蛇毒素(Btx)-结合丧失。
药理学证据例如精神分裂症患者超出正常人的显著抽烟习惯被解释为患者试图自我加药以弥补α7烟碱能递送的缺陷。在两种动物模型和人中，给予烟碱后感觉门控中瞬时正态化的缺陷(脉冲前抑制，PPI)和在精神分裂症患者中当前脑胆碱能活性低时(例如第2期睡眠)暂时恢复正常感觉门控均被解释为α7烟碱受体被瞬时激活，然后脱敏的结果。
因此，有充分的理由推断α7nAChR应对多种CNS(精神和神经)病症将具有有益的治疗作用。
如已描述的，在天然递质乙酰胆碱和外源性配体例如烟碱的持续存在下α7nAChR快速脱敏。在脱敏状态时，受体保持配体-结合但功能钝化。这对天然递质例如乙酰胆碱和胆碱而言不是太大问题，因为对于非常强有力的分解(乙酰胆碱酯酶)和清除(胆碱转运蛋白)机制而言这些递质是底物。这些递质分解/清除机制可能在生理有效范围内维持激活和脱敏的α7nAChR之间的平衡。但是，发现不是天然分解和清除机制的底物的合成激动剂具有潜在过度刺激和推动α7nAChR群体平衡向持续脱敏状态移动的趋势，持续脱敏状态在其中α7nAChR表达或功能缺陷起作用的病症中是不希望的。根据它们的本性，激动剂必须靶向ACh结合袋，该袋在不同烟碱受体亚型之间高度保守，导致产生对非特异性激活其它烟碱受体亚型的不良反应的潜力。因此，为避免这些潜在趋势，针对α7激动作用的替代治疗策略是用正性变构调节剂(PAM)增强受体对天然激动剂的应答。PAM定义为结合位点与激动剂的结合位点不同的药物，因此预计其无激动剂或脱敏性质，但增强α7nAChR对天然递质的反应性。该策略的价值在于对于给定量的递质，在PAM的存在下，α7nAChR反应的幅度相对于PAM不存在下可能的传递水平有所增加。此外，PAMs也可增加天然递质的效力。所以对于其中α7nAChR蛋白中有缺陷的病症，PAM诱导的α7烟碱能传递增加可能是有益的。由于PAM依赖天然递质的存在，过度刺激的潜力受天然递质的分解/清除机制的限制。
根据通过全细胞电压钳纪录测定的定量动力学性质，将本发明化合物划分为1-4型。该分类以前文中所述的α7PAM化合物对施用激动剂引起的信号的作用为基础。尤其是，所述激动剂为1mM浓度的胆碱。在优选的实验环境中，所述α7PAM化合物和胆碱同时施用到下文所述的细胞中。脱敏定义为在施用激动剂期间激活时受体关闭，按全细胞电压钳电生理学测量中视为被激动剂初次激活后外向电流的减少来测定。
PAM 1-4型的定义说明如下：
0型 化合物改变1mM胆碱引起的电流的作用幅度最小。
1型 化合物增强1mM胆碱引起的电流的作用幅度但改变受体的动力学最小。尤其是，激动剂引起的受体的脱敏和失活的速度和程度不受影响。因此，当不存在α7PAM化合物时，化合物调节的对1mM胆碱的应答接近1mM胆碱应答的线性尺度。
2型 化合物增强1mM胆碱引起的电流的作用幅度同时减少脱敏的速度和/或程度。受体的失活通常不受影响。
3型 化合物增强1mM胆碱引起的电流的作用幅度。当按高达10μM的较高浓度测试时，它们完全抑制脱敏，尤其是施用1mM胆碱250毫秒时。受体的失活可缓慢延迟。
4型 化合物使受体初次脱敏，然后在施用激动剂期间使受体再开放。在α7PAM化合物的低效能浓度下，激动剂诱导的激活(该激活随后导致脱敏)仍然可与化合物诱导的再开启分开作为最大初始内部电流。在α7PAM化合物的较高效能浓度下，由于脱敏，再开放出现比闭合快，以致最大初始电流消失。
当峰电流的势差现象相对于对照胆碱反应(＝100％)为至少200％时，这种化合物被视为具有有意义的PAM样活性。在实验部分中，此类化合物的类别属于特定的PAM类型。不符合该条件的化合物则不分类为归属特定的PAM型。
有许多种依据本发明的化合物已在听觉诱发电位试验中证实具有活性。此试验所采用的DBA/2自交小鼠品系显示类似精神分裂症患者的感觉处理缺陷，此亦与海马回的烟碱α7受体减少具相关性。DBA/2小鼠已证实为适用于精神分裂症样感觉处理缺陷的模型。探讨烟碱对感觉处理的影响的人体研究可预测其在DBA/2小鼠中的结果，而在DBA/2小鼠中使用选择性α7激动剂GTS-21的试验可预测其在人体中的影响。因此这种感觉门控能力模型具有高度转译相关性。
因此，本发明的目的是提供治疗方法，该方法包括或者给予正性变构调节剂作为唯一的活性物质，从而调节内源性烟碱受体激动剂例如乙酰胆碱或胆碱的活性，或者与烟碱受体激动剂一起给予正性变构调节剂。在本发明的该方面的特殊形式中，治疗方法包括用本文中所述α7烟碱受体的正性变构调节剂和α7烟碱受体激动剂或部分激动剂治疗。具有α7烟碱受体激动活性的合适化合物的实例包括
-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯酯，一盐酸盐(SSR180711A)；
-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-唑烷]-2’-酮；
-3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱(Anabaseine)二盐酸盐(GTS-21)；
-[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；
-烟碱；
-伐尼克兰；
-MEM3454；
-AZD-0328；
-MEM63908；
-(+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺；
-A-582941；
-AR-R17779；
-TC-1698；
-PHA-709829；
-托烷司琼；
-WAY-317538；
-EVP-6124；和
-TC-5619。
尤其是，具有α7烟碱受体激动活性的合适化合物的实例包括
1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯酯，一盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-噁唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱二盐酸盐(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；烟碱；伐尼克兰；MEM3454；AZD-0328；和MEM63908。
本发明的正性nAChR调节剂可用于治疗或预防精神障碍、智力损伤障碍或其中调节α7烟碱受体活性为有益的疾病或病症。本发明方法的一个特定方面是治疗以下疾病的方法；学习缺陷、认知缺陷、注意力不集中多动症或记忆缺失、期望调节α7烟碱受体活性有利于多种疾病，包括阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、注意力不集中多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、脑创伤或其中存在胆碱能突触丧失的其它神经疾病、变性性疾病或精神病，包括时差综合征、烟碱成瘾、疼痛；
还发现所述化合物可作为消炎药物的治疗用途，因为烟碱酸乙酰胆碱受体α7亚基对于通过胆碱能炎性通路抑制细胞因子合成是至关重要的。可通过化合物治疗的适应症的实例为内毒素血症、内毒素性休克、脓毒症、类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、银屑病、荨麻疹、炎性肠病、炎性胆病(inflammatory bile disease)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、术后肠梗阻、胰腺炎、心脏衰竭、急性肺损伤和同种异体移植排斥。
发现本发明化合物可对以下适应症具有治疗用途；如精神分裂症中的认知、阿尔茨海默氏病中的认知、轻度认知损害、帕金森氏病、注意力不集中多动症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、脓毒症、术后肠梗阻和急性肺损伤。
已在包含超过225种不同激酶的分析法中描述化合物22的激酶活性模式；该化合物对任何测试的激酶均未显示出活性。
依据上述药理性质，根据式(I)化合物或其任何亚组、其药学上可接受的加成盐、溶剂合物与立体化学异构形式均可作为药物使用。尤其是，本发明化合物可用于制备治疗或预防精神障碍、智力损伤障碍或其中调节α7烟碱受体为有益的疾病或病症的药物。
在一个实施方案中，本发明涉及依据式(I)的化合物，其用于治疗或预防，尤其是治疗精神病变、智力受损病变或其中调节α7烟碱受体为有益的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明涉及依据式(I)的化合物，其用于治疗或预防，特别是治疗精神病变、智力受损病变或炎性疾病。
在一个实施方案中，本发明涉及依据式(I)的化合物，其用于治疗或预防，尤其是治疗所述疾病或病症。
鉴于式(I)化合物的实用性，提供治疗或预防患有疾病的温血动物包括人的方法，所述疾病为其中调节α7烟碱受体为有益的疾病，例如精神分裂症、躁狂症和躁狂抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆丧失、路易体痴呆、注意力不集中多动症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、脑创伤、时差综合征、烟碱成瘾和疼痛。所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选经口给予包括人在内的温血动物有效量的依据式(I)的化合物，其立体化学异构形式、药学上可接受的加成盐、或其溶剂合物。
本领域技术人员会意识到，本发明的PAM的治疗有效量是足以调节α7烟碱受体活性的量且该量可尤其取决于疾病的类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的状况而变化。通常，给予作为治疗其中调节α7烟碱受体为有益的疾病，例如精神分裂症、躁狂症和躁狂抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆丧失、路易体痴呆、注意力不集中多动症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、脑创伤、时差综合征、烟碱成瘾和疼痛的治疗药物的PAM的量将通过主治医师根据不同的病例确定。
通常，合适的剂量是导致PAM在治疗部位的浓度在0.5nM-200μM，且更通常在5nM-50μM范围内的剂量。为达到这些治疗浓度，将给予需要治疗的患者0.01mg/kg-2.50mg/kg体重，尤其是0.1mg/kg-0.50mg/kg体重。实现疗效所需要的本发明化合物(在本文中又称为活性成分)的量当然将根据不同的病例、具体化合物、给药途径、接受者的年龄和状况，以及待治疗的特殊病症或疾病而变化。治疗方法还可包括按每天1-4次服药的给药方案给予活性成分。在这些治疗方法中，优选给药前配制本发明化合物。如下文所述，通过已知方法，用熟知且容易得到的成分配制合适的药物制剂。
药用组合物
本发明还提供用于预防或治疗其中调节α7烟碱受体为有益的疾病的组合物，此类疾病为例如精神分裂症、躁狂症和躁狂抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆丧失、路易体痴呆、注意力不集中多动症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、脑创伤、时差综合征、烟碱成瘾和疼痛。所述组合物含有治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然可以单独给予活性成分，但优选作为药用组合物给予它。因此，本发明还提供药用组合物，该组合物含本发明化合物和组合在一起的药学上可接受的载体或稀释剂。在与组合物的其它成分配伍且对其接受者无害的意义上，载体或稀释剂必须是“可接受的”。
可通过药剂领域熟知的任何方法，例如在Gennaro等Remington’sPharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其参见第8部分：Pharmaceutical preparations and their Manufacture(药物制剂和它们的制备))中所述那些方法，制备本发明药用组合物。将治疗有效量的碱形式或加成盐形式的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体按紧密混合物的形式混合，根据给药需要的制剂形式，载体可采用多种形式。最好，这些药用组合物采用适合优选全身给药例如经口、经皮或肠胃外给药；或局部给药例如通过吸入，鼻喷雾剂、滴眼剂或通过软膏剂、凝胶剂、洗发水等单元剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常用药物介质，在口服液体制剂例如混悬液、糖浆、酏剂和溶液的情况下，药物介质为例如水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，药物介质为固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在该情况下，显然使用药用载体。对于肠胃外组合物，尽管可包含其它成分例如帮助溶解的成分，但通常至少大部分载体包括无菌水。例如，可配制注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液，或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可配制注射混悬液，在该情况下，可使用合适的液体载体、助悬剂等。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与小比例的合适的任何性质的添加剂组合，该比例的添加剂对皮肤不造成任何显著有害的作用。所述添加剂可帮助给予皮肤药物和/或可有助于制备需要的组合物。可按各种方式例如作为透皮贴剂、作为spot-on或作为软膏剂给予这些组合物。
为易于给药和剂量的均一性，配制剂量单位形式的前述药用组合物是特别有利的。用于本说明书和权利要求书的剂量单位形式是指物理上分离的适合作为单一剂量的单元，各单元含经计算可产生需要的疗效的预定量的活性成分和联合在一起的需要的药用载体。此类剂量单位形式的实例为片剂(包括刻痕或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、注射液或混悬液、茶匙剂、汤匙剂等及其分离的多剂量单位。
如本领域技术人员熟知的那样，给予的确切的剂量和给药频次取决于使用的具体式(I)化合物、待治疗的具体病症、治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症的程度和一般的身体状况和该个体可能使用的其它药物。另外，显而易见，可降低或增加所述有效日剂量，这取决于所治疗的患者的反应和/或取决于开具本发明化合物处方的医师的评估。
根据给药模式，药用组合物将含0.05-99％重量，优选0.1-70％重量，更优选0.1-50％重量的活性成分和1-99.95％重量，优选30-99.9％重量，更优选50-99.9％重量的药学上可接受的载体，所有百分率均基于组合物的总重量计。
可与载体材料组合产生单一剂型的式(I)化合物的用量将随所治疗的疾病、哺乳动物种类与特定给药模式而变化。然而在一般原则下，本发明化合物的合适的单位剂量可为例如：优选包含0.1mg至约1000mg活性成分。优选的单位剂量为1mg至约500mg。更优选的单位剂量为1mg至约300mg。甚至更优选的单位剂量为1mg至约100mg。这样的单位剂量可以一天给予一次以上，例如：一天给予2、3、4、5或6次，但优选为一天给予1或2次，以便针对70kg成人的总剂量在每kg患者体重每次给予0.001至约15mg的范围。优选的剂量为每kg患者体重每次给予0.01至约1.5mg的范围，这样的疗法可持续数周或数月，有时候持续数年。然而，应该理解，针对任何特定患者的特定剂量水平将依据许多因素而异，包括所使用特定化合物的活性；所治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别与膳食；给药次数与途径；排泄速度；以前曾服用的其它药物；及正接受治疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所完全理解的。
典型剂量可为1mg至约100mg片剂或一天给药一次或一天给药多次的1mg至约300mg，或一天给药一次的1粒随时间释放胶囊或片剂，其包含较高比例含量的活性成分。可利用会在不同pH值下溶解的胶囊材料、会随渗透压缓慢释放的胶囊或利用任何其它可以控制释放的已知方式达到随时间释放的效果。
本领域技术人员显而易见，有时候可能必需使用超出这些范围的剂量。此外应注意，临床人员及主治医师会配合个体患者的反应，了解如何与何时开始、中断、调整或结束医疗。
本发明化合物可用于全身给药例如经口、经皮或肠胃外给药；或局部给药例如通过吸入，鼻喷雾剂、滴眼剂或通过软膏剂、凝胶剂、洗发水等。优选，化合物经口服给药。如本领域技术人员熟知的那样，给予的确切剂量和给药频次取决于使用的具体式(I)化合物、待治疗的具体病症、治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症的程度和一般身体状况和该个体可能使用的其它药物。另外，显而易见，根据所治疗的患者的反应和/或根据开具本发明化合物处方的医师的评估，可降低或增加所述有效日剂量。
式(I)化合物也可与其它常规α7烟碱受体激动剂联合使用，这些激动剂是例如1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯酯，一盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-噁唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱二盐酸盐(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；烟碱；伐尼克兰；MEM3454；AZD-0328和MEM63908。
式(I)化合物也可与常规α7烟碱受体激动剂联合使用，这些激动剂是例如1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸，4-溴苯酯，一盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1-二氮杂双环[2.2.2.]辛烷-3，5’-噁唑烷]-2’-酮；3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱二盐酸盐(GTS-21)；[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987；烟碱；伐尼克兰；MEM3454；AZD-0328；MEM63908；(+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺；A-582941；AR-R17779；TC-1698；PHA-709829；托烷司琼；WAY-317538；EVP-6124；与TC-5619。
因此，本发明还涉及式(I)化合物和α7烟碱受体激动剂的组合。所述组合可用作药物。本发明还涉及产物，该产物含(a)式(I)化合物和(b)α7烟碱受体激动剂，作为联合制剂供同时、分别或序贯用于治疗其中调节α7烟碱受体为有益的疾病。不同药物可与药学上可接受的载体一起结合在单一制剂中。
实验部分
数种制备本发明化合物的方法已说明于下列实施例中。除非另有说明，否则所有起始原料均自商业供货商取得，且未进一步纯化即使用。
下文或上文中，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“min”指分钟；“MeOH”指甲醇；“EtOH”指乙醇；“Et2O”指乙醚；“TFA”指三氟乙酸；“iPrNH2”指异丙基胺；“NH4OAc”指乙酸铵；“SFC”指超临界液相层析法；“HBTU”指O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；“DIPEA”指二异丙基乙基胺；“DCM”指二氯甲烷；“DIPE”指二异丙基醚。
微波辅助的反应于单一模式反应器中进行：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)，或于多重模式反应器中进行：MicroSYNTHLabstation(Milestone，Inc.)。
有些化合物的绝对立体化学构型采用振动圆偏振二向色性分光法(VCD)测定。有关VCD于确定绝对构型上的用法说明可参见Dyatkin A.B.等人的Chirality，14：215-219(2002)。
下列实施例意欲举例说明，但不限制本发明的范围。
A.中间体的制备
4-(4-溴-噻唑-2-基)-顺式-2，6-二甲基-吗啉(中间体1)
(中间体1)
在装配有机械搅拌器与温度计的1升烧瓶中添加2，4-二溴噻唑(60g，0.247mol)与DMF(480mL)。溶解后，于氮气流下添加顺式-2，6-二甲基吗啉(33.65mL，0.272mol)与DIPEA(61.23mL，0.37mol)。于氮气下加热反应混合物至70℃，并搅拌过夜。将反应混合物于冰/水浴中冷却至10℃。然后于10-20℃的温度范围下滴加水(1L)。观察到稍微的放热反应，并形成灰白色沉淀。添加完成后，搅拌反应混合物30分钟。然后滤出沉淀，以水(50ml)洗涤。收集的固体于50℃的真空烘箱中干燥，产生52.8g(77％)中间物1的灰白色固体。
2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-甲腈(中间体2)
(中间体2)
将中间体1(52.8g，190.49mmol)、三苯膦(4.99g，19.05mmol)、氰化锌(22.37g，190.49mmol)与无水乙腈(360mL)的混合物引入加压管中，使用氮气脱气5分钟。添加四(三苯膦)钯(11g，9.52mmol)，将混合物进一步脱气5分钟。密封加压管，反应混合物于140℃下搅拌3小时。悬浮液蒸发与溶于水/DCM中。分离合并的有机层，经硅藻土填料过滤，经MgSO4干燥，滤出并蒸发。残留物于800gEasyVarioPrep(Merck)柱上纯化(洗脱液：DCM)。真空浓缩所需流分，于50℃真空烘箱中干燥过夜，得到25.6g(60％)中间体2的黄色固体。
5-溴-2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-噻唑-4-甲腈(中间体3)
(中间体3)
将添加有中间体2(25.61g，114.69mmol)与DMF(250mL)的烧瓶于冰/水浴中冷却。分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(24.49g，137.63mmol)(稍微放热反应)。于室温下搅拌反应混合物10分钟。然后滴加水(400mL)，造成黄色沉淀，然后添加氢氧化钠1M(115mL)。滤出沉淀，以水(50mL)与DIPE(10mL)洗涤。此固体自乙腈中再结晶。过滤，于50℃的真空烘箱中干燥过夜，产生25.5g(73％)中间体3的黄色固体。
2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-噻唑-4-甲腈(中间体4)
(中间体4)
将中间体3(20g，66.18mmol)、2，6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯([325142-95-8]，20g，85.79mmol)、四(三苯膦)钯(4.59g，3.97mmol)、1，4-二氧六环(120mL)、碳酸钠(21.04g，198.55mmol)的乙醇/水1/1(120mL)混合物于氮气氛及130℃下搅拌并加热6小时。蒸发溶剂。使残留物溶于DCM，以水洗涤2次。分离有机层，经MgSO4干燥与蒸发。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液梯度从100％DCM至98/2DCM/MeOH)。收集所需流分，及蒸发。所得残留物自DIPE/CH3CN中再结晶，于50℃真空中干燥过夜后，得到18.5g(85％)中间体4。
[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲基胺(中间体5)
(中间体5)
添加中间体4(18.5g，56.33mmol)至阮来镍(2g)的7N氨的MeOH溶液(250mL)中。反应混合物于14℃及氢气氛下搅拌，直到吸收2当量氢气为止。经硅藻土滤除催化剂。蒸发溶剂，定量得到中间体5。中间体5无须进一步纯化而使用。
2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-二羟硼酸(中间体6)
(中间体6)
将2-甲氧基-6-甲基吡啶(4.9g，39.79mmol)、二硼酸二频哪醇酯([73183-34-3]，10.1g，39.79mmol)与4，4-二-叔丁基-2，2-二吡啶([72914-19-3]，64mg，0.24mmol)在无水辛烷(75mL)中的混合物于室温下搅拌，同时让氮气鼓泡通过混合物15分钟。添加双(1，5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物([12112-67-3]，80mg，0.12mmol)，使反应混合物达到回流并回流4小时。冷却反应混合物，以DCM(100mL)稀释，移至装配有机械搅拌器的烧杯中。在搅拌下分批添加水(125mL)(有气体释出)，激烈搅拌混合物15分钟，分离有机层，以DCM萃取水层3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤与浓缩。残留物经硅胶柱层析法，使用100％DCM至95/5DCM/MeOH的洗脱液梯度纯化，产生相应的硼酸酯([1083168-87-9])。于室温下静置数周后，此酯完全转化成中间体6(3.5g，52％)，其无须进一步纯化而使用。
2，5-二甲基吡啶-4-硼酸，频哪醇酯(中间体7)
(中间体7)
将2，5-二甲基吡啶(5g，46.66mmol)、二硼酸二频哪醇酯([73183-34-3]，11.85g，46.66mmol)与4，4-二-叔丁基-2，2-二吡啶([72914-19-3]，50mg，0.19mmol)在无水辛烷(50mL)中的混合物于室温下搅拌，同时使氮气鼓泡通过混合物10分钟。添加双(1，5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物([12112-67-3]，63mg，0.09mmol)，使反应混合物达到回流，并回流过夜。冷却反应混合物，以DCM(600mL)稀释，并移至装配有机械搅拌器的烧杯中。在搅拌下小心添加冰冷的水(400mL)(有气体释出)，激烈搅拌混合物15分钟。混合物经硅藻土过滤。分离有机层，水层经DCM萃取2次。合并的有机层经水洗涤，经MgSO4干燥，过滤与浓缩，得到2.1g(17％)中间体7，无须进一步纯化而使用。
2-环丙基-6-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(中间体8)
(中间体8)
将2-环丙基-6-甲基吡啶([41765-00-8]，1.1g，8.26mmol)、二硼酸二频哪醇酯([73183-34-3]，2.09g，8.26mmol)与4，4-二-叔丁基-2，2-二吡啶([72914-19-3]，9mg，0.03mmol)在无水辛烷(20mL)中的混合物于室温下搅拌，同时使氮气鼓泡通过混合物15分钟。添加双(1，5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物([12112-67-3]，11mg，0.02mmol)，使反应混合物达到回流，并回流过夜。冷却反应混合物，以DCM(50mL)稀释，并移至装配有机械搅拌器的烧杯中。在搅拌下分批添加水(50mL)(有气体释出)，激烈搅拌混合物15分钟。分离有机层，水层经DCM萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤与浓缩，产生中间体8(2.01g，91％)，无须进一步纯化而使用。
顺式-2-三氟甲基-6-甲基吗啉(中间体29)
(中间体29)
添加N-苄基-顺式-2-三氟甲基-6-甲基吗啉[679839-97-5](6.2g，23.91mmol)至Pd/C 10％(1g)的甲醇(150mL)悬浮液中。于室温及氢气氛下搅拌反应混合物，直到吸收1当量氢气为止。经硅藻土滤除催化剂。蒸发溶剂，得到3.1g(77％)中间体29的油状物，无须进一步纯化而使用。
反式-2-三氟甲基-6-甲基吗啉(中间体30)
(中间体30)
将N-苄基-反式-2-三氟甲基-6-甲基吗啉[1223452-62-7](7.5g，28.93mmol加至Pd/C 10％(1g)的甲醇(150mL)悬浮液中。将反应混合物于室温及氢气氛下搅拌，直到吸收1当量氢气为止。经硅藻土滤除催化剂。蒸发溶剂，产生3.3g(67％)中间体30的油状物，无须进一步纯化而使用。
表1
下列中间体依据中间体5的程序制备(起始原料为中间体3，经由中间体4)：
表2
下列中间体依据中间体5的程序制备(起始原料2，4-二溴噻唑，经由中间体1、2、3与4)：
(中间体18(*R)与19(*S))
中间体18(*R)与19(*S)依据中间体4的程序制备，但用起始原料2-甲基吗啉替代2，6-二甲基吗啉。利用制备性超临界液相层析法(SFC)，于Chiralpak Diacel AD 30x250mm柱上，使用81％CO2、19％MeOH(含0.2％iPrNH2)作为移动相，分离两种对映体。
(中间体20(*R)与21(*S))
中间体20(*R)与21(*S)依据中间体5的程序，分别以中间体18与19为起始原料制备。
B.最终化合物的制备
B1)实施例1
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺(化合物1)
(化合物1)
将环丙基乙酸(5g，49.94mmol)、HBTU(19.16g，50.53mmol)与DIPEA(15.31mL，92.64mmol)在250ml二氯甲烷中的混合物于室温下搅拌15分钟。滴加在80ml二氯甲烷中的中间体5(14g，42.11mmol)，继续于室温下搅拌2小时。反应混合物经1N NaOH处理，有机层经水洗涤3次。分离有机层，经MgSO4干燥与减压浓缩。此残留物经硅胶柱，以洗脱液梯度100％DCM至98/2DCM/MeOH纯化。收集相应的纯流分与蒸发。产物经Et2O处理，过滤与真空干燥，产生11.8g(68％)化合物1。
B2)实施例2
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-异噁唑甲酰胺(化合物4)
(化合物4)
添加DIPEA(0.16mL，0.97mmol)至中间体5(150mg，0.45mmol)的DCM(6mL)溶液中。反应混合物于氮气氛下冷却至0℃。然后滴加3-甲基异噁唑-5-羰基氯(79mg，0.54mmol)，并继续于室温下搅拌1小时。反应依序经碳酸氢钠洗涤，经水洗涤2次。有机层经硫酸镁填料干燥与蒸发。残留物经制备性HPLC纯化(RP Shandon Hyperprep C18BDS-8μm，250g，5cm；移动相(0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN))，得到127mg(64％)化合物4。
B3)实施例3
N-[[2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙酰胺(化合物60)
(化合物60)
将中间体5(150mg，0.45mmol)与三乙基胺(0.063mL，0.54mmol)的混合物于二氯甲烷(6mL)中，于室温下搅拌。添加乙酸酐(0.051mL，0.54mmol)，于室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用碳酸钾溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤与蒸发。残留物经制备性HPLC纯化(RP Shandon Hyperprep C18 BDS-8μm，250g，5cm；移动相(0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH+CH3CN))，得到100mg(59％)化合物60。
B4)实施例4
N-[[5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2R，6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吗啉基]-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺(化合物203)与N-[[5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2S，6S)-2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吗啉基]-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺(化合物204)
(化合物203(2R，6R)与化合物204(2S，6S))
将化合物202(通过类似B1中说明的程序获得)经由制备性SFC(使用ChiralpakDaicel AD 30x250mm，偶联AD 20x250mm；移动相：CO2，EtOH(含0.2％iPrNH2))纯化成其对映体。收集这两种产物的流分。分别蒸发溶剂。使残留物溶于MeOH。再次分别蒸发溶剂。经这些步骤后纯化化合物203，但化合物204仍包含一定量的其它异构体，因此该化合物再度依据相同方法纯化，得到纯化合物204。
B5)实施例5
N-[[5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吗啉基]-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺(反式A对映体)(化合物206)
N-[[5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吗啉基]-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺(反式B对映体)(化合物133)
(化合物206(反式A)与化合物133(反式B))
化合物205(通过类似B1中说明的程序获得)经由制备性SFC(使用ChiralpakDaicel AD 30x250mm，偶联AD 20x250mm；移动相：CO2，MeOH(含0.2％iPrNH2))纯化成其对映体。收集这两种产物的流分。分别蒸发溶剂。使残留物溶于MeOH。再次分别蒸发溶剂，产生化合物206与化合物133。
B6)实施例6
N-[[5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺(化合物191)
N-[[5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-吗啉基]-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺(化合物192)
(化合物191(2R)与化合物192(2S))
由化合物190(通过类似B 1中说明的程序制得)经由制备性SFC(使用ChiralpakDaicel AD 20x250mm；移动相：CO2，含0.2％iPrNH2的MeOH)纯化形成其对映体。收集两种产物流分。分开蒸发溶剂。使残留物溶于MeOH。再度分开蒸发溶剂，产生化合物191(白色粉末)。化合物192仍不够纯，再度经制备性SFC纯化(使用ChiralpakDaicel AD 20x250mm；移动相：CO2，含0.2％iPrNH2的MeOH)。收集所需流分。蒸发溶剂。使该残留物溶于MeOH，再度蒸发，产生化合物192(白色粉末)。
表3：最终化合物
表4：最终化合物(S*指S或R；R*指R或S)
表5：最终化合物
表6：最终化合物
表7：最终化合物
分析部分
LCMS
LCMS通用方法A
用Acquity UPLC(Waters)系统进行LC测量，所述系统包括二元泵，样品排列器(sample organizer)，柱加热器(温度设为55℃)，二极管阵列检测器(DAD)和以下相关方法所述的柱。将从柱流出的液体分流到MS分光光度计。使MS检测器与电喷雾离子化源配置在一起。通过在0.18秒内从100扫描到1000采集质谱，使用0.02秒的采样时间。毛细管尖电压为3.5kV，将源温度保持在140℃。N2用作喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统采集数据。
LCMS通用方法B
用Alliance HT 2790(Waters)系统进行HPLC测量，所述系统含带除气器的四元泵、自动进样器、柱温箱(除另有说明外，温度设为40℃)、二极管阵列检测器(DAD)和以下相关方法所述的柱。将从柱流出的液体分流到MS分光光谱仪。使MS检测器与电喷雾离子化源配置在一起。通过在1秒内从100扫描到1000采集质谱，使用0.1秒的采样时间。毛细管尖电压为3kV，将源温度保持在140℃。N2用作喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统采集数据。
LCMS-方法1
除了通用方法A以外：反相UPLC(超高效液相层析法)在桥联乙基硅氧烷/硅石杂化物(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上进行，流速0.8ml/min。采用两种移动相(移动相A：含0.1％甲酸的H2O/甲醇95/5；移动相B：甲醇)进行梯度条件操作，于1.3分钟内自95％A和5％B至5％A和95％B，并保持0.2分钟。采用注射体积0.5μl。
正离子化模式的锥电压为10V，负离子化模式的锥电压为20V。
LCMS-方法2
除了通用方法A以外：反相UPLC(超高效液相层析法)在桥联乙基硅氧烷/硅石杂化物(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上进行，流速0.8ml/min。采用两种移动相(25mM乙酸铵在水/乙腈95/5中；移动相B：乙腈)进行梯度条件操作，1.3分钟内自95％A和5％B至5％A和95％B，并保持0.3分钟。采用注射体积0.5μl。
正离子化模式的锥电压为30V，负离子化模式的锥电压为30V。
LCMS-方法3
除了通用方法A以外：反相UPLC(超高效液相层析法)在桥联乙基硅氧烷/硅石杂化物(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；WatersAcquity)上进行，流速0.8ml/min。采用两种移动相(25mM乙酸铵在水/乙腈95/5中；移动相B：乙腈)进行梯度条件操作，于1.3分钟内自95％A和5％B至5％A和95％B，并保持0.3分钟。采用注射体积0.5μl。
正离子化模式的锥电压为10V，负离子化模式的锥电压为20V。
LCMS-方法4
除了通用方法B以外：柱加热器设定在45℃。反相HPLC在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行，流速1.6ml/min。采用两种移动相(移动相A：70％甲醇+30％H2O；移动相B：含0.1％甲酸的H2O/甲醇95/5)进行梯度条件操作，于9分钟内自100％B至5％B+95％A，保持这些条件3分钟。采用注射体积10μl。
正离子化模式的锥电压为10V，负离子化模式的锥电压为20V。
LCMS-方法5
除了通用方法A以外：反相HPLC系于Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x 100mm)上进行，流速1.6ml/min。采用三种移动相(移动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)进行梯度条件操作，于6.5分钟内自100％A至1％A、49％B和50％C，于1分钟内至1％A和99％B，保持这些条件1分钟，使用100％A再平衡1.5分钟。采用注射体积10μl。
正离子化模式的锥电压为10V，负离子化模式的锥电压为20V。
LCMS-方法6
除了通用方法B以外：反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上进行，流速1.6ml/min。采用三种移动相(移动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)进行梯度条件操作，于6.5分钟内自100％A至1％A、49％B和50％C，于0.5分钟内至1％A、99％B，保持这些条件1分钟。采用注射体积10μl。
正离子化模式的锥电压为10V，负离子化模式的锥电压为20V。
熔点
许多化合物的熔点系采用DSC823e(来自Mettler-Toledo)测定。依30℃/分钟的温度梯度测定熔点。数值为高峰值。
表8：分析数据-保留时间(Rt以分钟计)，(MH)+峰值，LCMS方法与熔点(“m.p.”定义为熔点；“-“指没有数据)。
旋光度(OR)
用Perkin Elmer 341旋光仪测量旋光性。[α]D 20指在波长(λ)589nm的光线下，在20℃温度下，于MeOH中测定的旋光度。比色池的路径长度(cell pathlength)为1dm。在实际值后，所示为用于测量旋光性的溶液浓度。
化合物206：+21.3°(0.3428w/v％)
化合物133：-21.83°(0.3756w/v％)
化合物203：+21.35°(0.2248w/v％)
化合物d204：-21.67°(0.1846w/v％)
NMR(核磁共振)
对于一些化合物，在Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或BrukerAvance 600分光光度计上记录1H NMR谱，用标准脉冲序列，分别在360MHz和400MHz和600MHz下操作，使用氯仿-d(氘化氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂。按相对于四甲基硅烷(TMS)的每百万之份数(ppm)报道化学位移(δ)，四甲基硅烷用作内标。
化合物133：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.06-0.17(m，2H)，0.35-0.44(m，2H)，0.89-1.00(m，1H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)，2.01(d，J＝7.0Hz，2H)，2.42(s，6H)，3.18(dd，J＝12.6，7.1Hz，1H)，3.65(dd，J＝13.2，3.3Hz，1H)，3.68(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，3.78(dd，J＝13.5，4.4Hz，1H)，4.15-4.24(m，1H)，4.27(d，J＝5.5Hz，2H)，4.52-4.81(m，1H)，7.08(s，2H)，8.13(t，J＝5.3Hz，1H).
化合物184：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(d，J＝6.7Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.43(s，6H)，3.28-3.38(m，1H)，3.47-3.57(m，2H)，3.63(dd，J＝11.7，2.8Hz，1H)，3.70(d，J＝11.3Hz，1H)，3.89-3.95(m，1H)，3.99(qd，J＝6.7，2.8Hz，1H)，4.45(d，J＝5.5Hz，2H)，7.03(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.06-7.11(m，3H)，7.32(dd，J＝8.5，6.1Hz，1H)，8.61(t，J＝5.4Hz，1H).
化合物185：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(d，J＝6.7Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.41(s，6H)，3.27-3.36(m，1H)，3.45-3.59(m，2H)，3.63(dd，J＝11.3，2.9Hz，1H)，3.70(d，J＝11.3Hz，1H)，3.88-3.99(m，2H)，4.37-4.48(m，2H)，7.08(s，2H)，8.72(t，J＝5.3Hz，1H)，9.25(s，1H).
化合物190：1H NMR(360MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.14-0.30(m，2H)，0.53-0.68(m，2H)，0.91-1.07(m，1H)，2.21(d，J＝7.3Hz，2H)，2.56(s，6H)，3.20(t，J＝11.5Hz，1H)，3.32(td，J＝12.1，3.3Hz，1H)，3.70(d，J＝13.2Hz，1H)，3.81(t，J＝11.7Hz，1H)，3.96-4.21(m，3H)，4.51(d，J＝4.0Hz，2H)，6.82(br.s.，1H)，6.98(s，2H).
化合物191：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.09-0.13(m，2H)，0.37-0.42(m，2H)，0.90-0.98(m，1H)，2.01(d，J＝7.1Hz，2H)，2.43(s，6H)，3.18(dd，J＝12.5，10.6Hz，1H)，3.28(ddd，J＝12.5，11.7，3.5Hz，1H)，3.66(d，J＝12.7Hz，1H)，3.77(td，J＝11.6，2.9Hz，1H)，4.06-4.10(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.28(d，J＝5.3Hz，2H)，4.39-4.48(m，1H)，7.09(s，2H)，8.09(t，J＝5.3Hz，1H).
化合物192：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.09-0.13(m，2H)，0.37-0.42(m，2H)，0.90-0.98(m，1H)，2.01(d，J＝7.1Hz，2H)，2.43(s，6H)，3.18(dd，J＝12.5，10.6Hz，1H)，3.28(ddd，J＝12.5，11.7，3.5Hz，1H)，3.66(d，J＝12.7Hz，1H)，3.77(td，J＝11.6，2.9Hz，1H)，4.06-4.10(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.28(d，J＝5.3Hz，2H)，4.39-4.48(m，1H)，7.09(s，2H)，8.09(t，J＝5.3Hz，1H).
化合物193：1H NMR(360MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.49(s，3H)，2.56(s，6H)，3.19(dd，J＝12.1，10.6Hz，1H)，3.31(td，J＝12.3，3.3Hz，1H)，3.81(td，J＝11.7，2.9Hz，1H)，3.71(d，J＝13.2Hz，1H)，3.98-4.21(m，3H)，4.66(d，J＝4.8Hz，2H)，6.52(br.s.，1H)，6.85-6.98(m，2H)，7.00(s，2H)，7.41(dd，J＝8.4，5.9Hz，1H).
化合物194：1H NMR(360MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，6H)，2.42(spt，J＝6.8Hz，1H)，2.54(s，6H)，3.20(dd，J＝12.4，10.6Hz，1H)，3.31(td，J＝12.3，3.7Hz，1H)，3.81(td，J＝1.6，2.7Hz，1H)，3.72(d，J＝13.5Hz，1H)，4.01-4.20(m，3H)，4.48(d，J＝5.1Hz，2H)，6.25(br.s.，1H)，6.94(s，2H).
化合物195：1H NMR(360MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.48(s，3H)，2.55(s，6H)，3.21(dd，J＝13.1，11.2Hz，1H)，3.25-3.35(m，1H)，3.66-3.86(m，2H)，3.97-4.11(m，2H)，4.11-4.26(m，1H)，4.63(d，J＝5.1Hz，2H)，6.46(s，1H)，6.98(s，2H)，7.47(t，J＝4.8Hz，1H).
化合物196：1H NMR(360MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.54(s，3H)，2.55(s，6H)，3.21(t，J＝11.5Hz，1H)，3.33(td，J＝12.3，3.5Hz，1H)，3.71(d，J＝12.4Hz，1H)，3.82(td，J＝11.7，2.6Hz，1H)，4.01-4.14(m，2H)，4.18(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，4.62(d，J＝4.4Hz，2H)，6.72(br.s.，1H)，6.96(s，2H)，8.73(s，1H).
Compound 203：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.06-0.13(m，2H)，0.35-0.42(m，2H)，0.89-1.00(m，1H)，1.23(d，J＝6.2Hz，3H)，2.01(d，J＝7.0Hz，2H)，2.42(s，6H)，2.90(dd，J＝12.4，11.0Hz，1H)，3.08(t，J＝11.7Hz，1H)，3.75(d，J＝12.5Hz，1H)，3.84-3.93(m，1H)，4.09(d，J＝12.2Hz，1H)，4.27(d，J＝5.1Hz，2H)，4.44-4.54(m，1H)，7.09(s，2H)，8.14(t，J＝5.3Hz，1H).
Compound 204：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.06-0.13(m，2H)，0.35-0.42(m，2H)，0.89-1.00(m，1H)，1.23(d，J＝6.2Hz，3H)，2.01(d，J＝7.0Hz，2H)，2.42(s，6H)，2.90(dd，J＝12.4，11.0Hz，1H)，3.08(t，J＝11.7Hz，1H)，3.75(d，J＝12.5Hz，1H)，3.84-3.93(m，1H)，4.09(d，J＝12.2Hz，1H)，4.27(d，J＝5.1Hz，2H)，4.44-4.54(m，1H)，7.09(s，2H)，8.14(t，J＝5.3Hz，1H).
Compound 205：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.06-0.17(m，2H)，0.35-0.44(m，2H)，0.89-1.00(m，1H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)，2.01(d，J＝7.0Hz，2H)，2.42(s，6H)，3.18(dd，J＝12.6，7.1Hz，1H)，3.65(dd，J＝13.2，3.3Hz，1H)，3.68(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，3.78(dd，J＝13.5，4.4Hz，1H)，4.15-4.24(m，1H)，4.27(d，J＝5.5Hz，2H)，4.52-4.81(m，1H)，7.08(s，2H)，8.13(t，J＝5.3Hz，1H).
Compound 206：1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 0.06-0.17(m，2H)，0.35-0.44(m，2H)，0.89-1.00(m，1H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)，2.01(d，J＝7.0Hz，2H)，2.42(s，6H)，3.18(dd，J＝12.6，7.1Hz，1H)，3.65(dd，J＝13.2，3.3Hz，1H)，3.68(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，3.78(dd，J＝13.5，4.4Hz，1H)，4.15-4.24(m，1H)，4.27(d，J＝5.5Hz，2H)，4.52-4.81(m，1H)，7.08(s，2H)，8.13(t，J＝5.3Hz，1H).
D.药理学实施例
实施例D.1：Ca 2+ 通量成像(FDSS)(方案B)
材料
a)测定缓冲液
补充10mM HEPES(Invitrogen，Belgium)，终浓度至5mM的CaCl2，0.1％牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich NV，Belgium)的Hanks缓冲盐水溶液(HBSS，Invitrogen，Belgium)。
b)钙敏染料-Fluo-4AM
将Fluo-4AM(Molecular Probes，USA)溶于含10％普流罗尼克酸(Pluronic acid)的DMSO(Molecular Probes，USA)，得到储备液，将储备液用补充5mM丙磺舒(Sigma，Aldrich NV，Belgium)的测定缓冲液稀释，得到终浓度2μM。
c)384孔板
黑色侧面的透明底384孔板用聚-D-赖氨酸涂覆，预涂PDL(Corning，Incorporated，USA)
d)钙通量测量
用功能药物筛选系统(FDSS，Hamamatsu)测量细胞内不含钙通量信号。
方法
使单层表达人α7-wt nAChR的细胞在涂布PDL的黑色侧面、透明底384孔板中生长24小时，然后加载荧光钙指示剂、fluo-4AM，保持高达120分钟。
通过将待测化合物和α7烟碱受体激动剂一起加载到细胞上，在用FDSS连续监测细胞荧光期间实时检测PAM活性。将给出大于因单用激动剂所产生反应的峰荧光反应的化合物视为α7 nAChRPAMs。α7烟碱受体激动剂为胆碱，按次最大浓度100μM施用。在又一个本发明的环境中，化合物在α7烟碱受体激动剂前施用，特别是在施用激动剂10分钟前施用。
按各板中含或者胆碱或者单独的测定缓冲液的孔的峰荧光差计算对胆碱的对照反应。在0.01μM-30μM浓度范围内测试本发明化合物。当在30μM浓度下它们使胆碱信号增强至少200％时，化合物被视为具有有意义的活性(100μM胆碱的效力定义为不存在PAM时100％)。当得到明确的具有上平顶(top plateau)的S形曲线时，测得为相对于最大作用一半的浓度的EC50(或pEC50)。如果在最大浓度下化合物活性未达到上平顶，EC50(或pEC50)定义为小于最大浓度(如表9中显示为″＜5″)。
在稳定过表达人野生型α7受体的GH4C1细胞中，当通过全细胞膜片钳电生理测量时，化合物还对胆碱的反应具有增强作用。
实施例D.2：膜片钳电流记录
哺乳动物细胞的膜片钳记录为评价膜结合蛋白的功能提供强有力方法，膜结合蛋白被认为是配体门控离子通道的亚基。通过内源性或外源性配体激活此类蛋白造成与受体有关的孔开启，离子通过该孔按它们的电化学梯度流下。在表达人α7-wt nAChR的GH4C1重组细胞系的情况下，该受体对钙的优先渗透性表示当被导致钙流的ACh、胆碱和其它烟碱配体激活时钙流入细胞。由于在激动剂的存在下该受体快速脱敏，所以使用可非常快速转换溶液(＜100ms)以防止受体反应部分或全脱敏与激动剂施用同时发生的施用系统是很重要的。因此，评价烟碱效力增强的第二种便利的技术是对与快速施用系统联合的表达人α7-wt nAChR的GH4C1细胞的膜片钳记录。
材料
a)测定缓冲液
外记录溶液由152mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，1mM钙，10mM HEPES；pH 7.3组成。内记录溶液由140mM CsCl，10mMHEPES，10mM EGTA，1mM MgCl2，pH 7.3组成。
b)用膜片钳放大器(Multiclamp 700A，Axon Instruments，CA，USA)进行膜片钳记录。表达人α7-wt nAChR的GH4C1细胞为全细胞构型的膜片钳(Hamill等，1981)，当充入内记录溶液时，硼硅酸盐玻璃电极的尖电阻为1.5-3MΩ。对具有膜电阻＞500MΩ，更优选1GΩ，及具有至少60％系列电组补偿的系列电阻＜15MΩ的细胞进行记录。在-70mV下锁合(clamped)膜电位。
c)激动剂
ACh、胆碱购自Sigma-Aldrich NV，Belgium.
d)化合物应用
使用用于快速转换溶液(转换分辨时间＜100ms)的16通道DynflowDF-16显微流体学系统(Cellectricon，Sweden)以将对照、激动剂和PAM化合物施用到表达人α7-wt nAChR的GH4C1细胞上。
方法
将表达人α7-wt nAChR的GH4C1细胞接种在含外记录溶液的Dynaflow灌注室中，让它们下沉至多20分钟。各细胞形成全细胞膜片，用膜片吸管使其脱离室底部缓缓升起，放入持续流动的外记录液的灌注流(12μl/min)。通过将化合物预施用到负荷细胞，然后施用α7烟碱受体激动剂，在持续监测细胞膜电流期间，实时记录PAM活性。给出电流反应大于对单独激动剂反应的化合物视为α7nAChR PAM的。α7烟碱受体被非选择性烟碱激动剂激活，按1mM亚最大浓度施用胆碱。在本发明的又一个环境中，在α7烟碱受体激动剂前，施用化合物，在激动剂前30秒或在激动剂前5秒。由施用亚最大胆碱250ms后各细胞引起的电流的曲线下面积计算对照反应。曲线下面积是净电流随时间变化的积分，是通过通道的总离子通量的普通代表。按激动剂反应的“曲线下面积”(AUC)的增强百分率计算将由正性变构调节剂引起的激动剂效力的增加。本发明化合物造成的大于对照AUC的增强表明，预计它们具有有效的治疗活性。用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，通过将数据拟合到逻辑斯谛方程(logistic equation)估算EC50值(效力)、最大作用(效能％)和Hill斜率。
表9：多种化合物的效力(pEC50)和效能％
pEC50和效能％值是从按D.1中所述Ca2+测定中得到的那些值。PAM型得自前文中所述膜片钳电流记录)(“-“指没有数据)。
实施例D.3：DBA/2小鼠的听觉诱发电位试验
所采用的媒介物为20％羟基丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的水溶液(添加几滴酒石酸稍微酸化)。药物溶液与媒介物均经皮下给予体积4ml/kg。
雄性DBA/2小鼠(18-25g)来自Harlan SD(Indianapolis，IN)，并群组饲养直到实验开始为止。可以自由获得食物(Purina啮齿动物食物(Purina Rodent Chow))与水，提供12小时间隔的光照循环(于6:00am开灯)。
以三氯乙醛水合物(400mg/kg i.p.)麻醉小鼠，及以吡唑(400mg/kgi.p.)延缓三氯乙醛水合物的代谢。定期补充麻醉药，以维持手术过程的麻醉状态(80mg/kg i.p.三氯乙醛水合物，及依需要补充吡唑)。将动物放置在Kopf立体定向仪(Kopf Instruments，Tujunga，CA)的小鼠固定器(mouse adapter)(Neuroprobe，Cabin John，MD)中。将已连接音频扩大器(RadioShack)的迷你耳机所附接的中空耳杆(Hollow ear bars)置于耳道外表面(externalization of the aural canal)附近。由于听觉诱发电位在36℃的恒定温度下较能保持一致，因此以加热垫维持体温在此温度下。切开头皮，以清除头骨上的皮肤，并在海马回的CA3区[囱点前后-1.8mm，中线的正中-外侧+2.70mm]钻开一个孔。将一支涂布特氟隆的不锈钢丝微电极插入海马回的CA3锥状细胞层(脑背面下方1.65-1.70mm)。由海马回锥状神经元出现的典型复合作用电位来判断最终电极位置。手术后，在硬脑膜上、囱点前及记录电极的对侧放置参考电极。利用1至500Hz的带通滤波器放大电活性1000倍，并通往类似的数字转换器(RC Electronics，Bakersfield，CA)，由计算机计算平均值。以正弦波产生3000Hz的声音持续10ms，及72dB SPL(声压级)，并成对出现，每对两次之间的间隔(intra-pair interval)为500ms，每一对之间间隔为10秒。虽然DBA/2小鼠在成长过程中已丧失听力，但这些声音仍在小鼠的听力范围内。
对第二次(测试)刺激的反应的P20-N40振幅与对第一次(调节)刺激的反应的P20-N40振幅的比率可测定感觉的抑制；大多数啮齿动物品系与正常人类的模型模式(paired-click version)中，由5分钟期间内的16对声音反应取得平均值。各平均值经过10至250Hz之间的带通滤波器数字过滤。经过两次刺激后20至60ms之间的最大负值被选择为N40波，并相对于前一个正值的测定值为P20波。测定调节反应与测试反应两者的从P20至N40波的振幅。
在注射化合物前获得5个记录值(5分钟期间，各包含16对刺激)，以建立感觉处理能力的基线。每只小鼠在实验时均未曾接受过药物处理。给予化合物后，得到5分钟记录值，共历时95分钟。
数据分析
所有数据均以重复测定进行多变量方差分析。当整个分析期间均保持相对于基线分数的p＜0.05的显著水平时，即进行Fisher’s最小显著差异法(Fisher’s LSD)的事后分析，以决定与平均基线值出现显著差异的时间点。
最低活性剂量为：
化合物18：0.04mg/kg s.c.
化合物1：0.63mg/kg s.c.

Claims (1)

1.一种式(I)化合物
(I)，
其中
R1为C1-6烷基、被1、2或3个卤素取代基取代的C1-6烷基、被1个氰基取代的C1-6烷基、被1个杂芳基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的C3-6环烷基、被1个羟基取代的C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C1-6烷基氧基)C1-6烷基、(卤代C1-4烷基氧基)C1-6烷基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、吡咯烷基、被1个C1-4烷基取代的吡咯烷基， 或被1、2或3个选自甲基与氧代的取代基取代的四氢呋喃基；
芳基为2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基；苯基；或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C1-4烷基氧基与氨基磺酰基；
杂芳基选自呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、1,2,3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1、2个或在可能时被3个选自下列的取代基取代：甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基或三氟甲基；
R2与R3独立为H、C1-4烷基或三氟甲基；
或R2与R3结合在一起，形成1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基；
Ar为
R4与R5独立为H、C1-4烷基、三氟甲基、C3-6环烷基或C1-4烷基氧基；
或其酸加成盐。
2. 依据权利要求1的化合物，其中
R1为C1-6烷基、被3个氟取代基取代的C1-4烷基、被1个氰基取代的甲基、被3,5-二甲基-4-异噁唑基取代的甲基、被3-甲基-5-异噁唑基取代的甲基、C3-6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的环丙基、被1个羟基取代的环丙基、(C3-6环烷基)C1-2烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、被1个甲基取代的吡咯烷基或被3个选自甲基与氧代的取代基取代的四氢呋喃基；
芳基为2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基；苯基；或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：氟代、氯代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基与氨基磺酰基。
3. 依据权利要求1的化合物，其中 R2为氢或甲基。
4. 依据权利要求1的化合物，其中 R3为甲基。
5. 依据权利要求1的化合物，其中 R4为H、甲基、三氟甲基、环丙基或甲氧基。
6. 依据权利要求1的化合物，其中 R5为氢或甲基。
7. 依据权利要求1的化合物，其中 R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、环丙基、1-甲基环丙基、2,2,3,3-四甲基丙基、环丁基、环戊基、(环丙基)乙基、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基；3-甲基-异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噁唑-4-基。
8. 依据权利要求1的化合物，其中R2与R3为甲基且具有顺式构型。
9. 依据权利要求1的化合物，其中R5为甲基。
10. 依据权利要求1的化合物，其中所述化合物为
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺(化合物1)；
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺(化合物18)；
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-异噁唑甲酰胺(化合物4)；与
N-[[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙酰胺(化合物60)。
11. 一种药用组合物，其包含依据权利要求1至10中任一项所定义的化合物作为活性成分。
12. 一种产品，其包含
(a) 依据权利要求1所定义的式(I)化合物，与
(b) α7烟碱受体激动剂，其选自：
1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯，单盐酸盐；
(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,5’-噁唑烷]-2’-酮； (+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺；
3-[(2,4-二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱二盐酸盐； N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐；烟碱；伐尼克兰；托烷司琼，作为供同时、分开或依序用于预防或治疗精神病变、智力受损病变或炎性疾病的组合制剂。
13. 依据权利要求1至10中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、注意力缺陷多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、脑创伤、时差综合征、尼古丁成瘾、疼痛；内毒素血症、内毒素性休克、类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、银屑病、荨麻疹、炎性肠病、炎性胆病、克罗恩氏病、心脏衰竭或同种异体移植排斥；精神分裂症中的认知损害、阿尔茨海默氏病中的认知损害、轻度认知损害、帕金森氏病、注意力不集中多动症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、脓毒症、术后肠梗阻和急性肺损伤。
14. 一种制备依据权利要求11所定义的药用组合物的方法，其包括均匀混合药学上可接受的载体与治疗有效量的依据权利要求1至10中任一项所定义的化合物的步骤。
CN201080053890.2A 2009-11-27 2010-11-25 作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑 Expired - Fee Related CN102639530B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09177347.3 2009-11-27
EP09177347 2009-11-27
PCT/EP2010/068193 WO2011064288A1 (en) 2009-11-27 2010-11-25 Morpholinothiazoles as alpha 7 positive allosteric modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102639530A CN102639530A (zh) 2012-08-15
CN102639530B true CN102639530B (zh) 2014-08-06

Family

ID=42010343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080053890.2A Expired - Fee Related CN102639530B (zh) 2009-11-27 2010-11-25 作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8637510B2 (zh)
EP (1) EP2504333B1 (zh)
JP (1) JP5636434B2 (zh)
KR (1) KR101749953B1 (zh)
CN (1) CN102639530B (zh)
AR (1) AR079205A1 (zh)
AU (1) AU2010323175B2 (zh)
BR (1) BR112012012657A2 (zh)
CA (1) CA2780218C (zh)
CL (1) CL2012001366A1 (zh)
CO (1) CO6531464A2 (zh)
DK (1) DK2504333T3 (zh)
EA (1) EA020275B1 (zh)
ES (1) ES2549917T3 (zh)
HK (1) HK1171449A1 (zh)
IL (1) IL219926A0 (zh)
JO (1) JO3078B1 (zh)
MX (1) MX349585B (zh)
MY (1) MY160728A (zh)
NZ (1) NZ600138A (zh)
PL (1) PL2504333T3 (zh)
SG (1) SG181054A1 (zh)
TW (1) TWI473803B (zh)
UA (1) UA106636C2 (zh)
WO (1) WO2011064288A1 (zh)
ZA (1) ZA201203856B (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
RU2474579C2 (ru) * 2007-10-18 2013-02-10 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные 1,2,4-триазолы
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
AU2009226988B2 (en) * 2008-03-19 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP5486591B2 (ja) * 2008-05-09 2014-05-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換ピラゾール
ES2746850T3 (es) 2010-05-17 2020-03-09 Forum Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidratado
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
AU2012213086B2 (en) 2011-02-03 2016-05-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nAChR
RS55433B1 (sr) 2011-02-23 2017-04-28 Lupin Ltd Derivati heteroarila kao modulatori nachr alfa7
EP2691368A1 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease
WO2013005153A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
CA2866015A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-12 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
MX358512B (es) 2012-05-08 2018-08-24 Forum Pharmaceuticals Inc Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
EP2945936A1 (en) 2012-11-12 2015-11-25 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP2945941B1 (en) 2013-01-16 2016-12-07 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
US9617210B2 (en) 2013-03-13 2017-04-11 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 NACHR modulators
TW201446243A (zh) 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
CA2913987A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
LT3500572T (lt) 2016-08-19 2023-02-10 The University Of Bristol Citizino dariniai, skirti priklausomybių gydymui
WO2020064655A1 (en) * 2018-09-24 2020-04-02 Astrazeneca Ab Azd0328 dosage regime for treating cognitive impairment
CN115317480B (zh) * 2022-09-01 2023-05-16 新乡医学院 N-(3-甲基-5-异噻唑基)-2-氧代-3-(2h)-苯并噁唑乙酰胺的药物应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101374810A (zh) * 2006-01-18 2009-02-25 锡耶纳生物技术股份公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途
CN101472911A (zh) * 2006-04-19 2009-07-01 詹森药业有限公司 三取代的1,2,4-三唑

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001282874A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2004229392A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
CA2609394A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Masaki Takagi Pyrazole compound and therapeutic agent for diabetes comprising the same
EA015034B1 (ru) * 2005-09-13 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные
US8377941B2 (en) * 2008-04-17 2013-02-19 Proximagen Limited Indoles as modulators of nicotinic acetylcholine receptor subtype alpha-7
KR20160070066A (ko) 2013-09-09 2016-06-17 멜린타 테라퓨틱스, 인크. 항균 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이용 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101374810A (zh) * 2006-01-18 2009-02-25 锡耶纳生物技术股份公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途
CN101472911A (zh) * 2006-04-19 2009-07-01 詹森药业有限公司 三取代的1,2,4-三唑

Also Published As

Publication number Publication date
CL2012001366A1 (es) 2012-10-05
MY160728A (en) 2017-03-15
TW201127836A (en) 2011-08-16
ZA201203856B (en) 2015-01-28
HK1171449A1 (zh) 2013-03-28
MX2012006082A (es) 2012-06-19
KR101749953B1 (ko) 2017-06-22
EA020275B1 (ru) 2014-09-30
MX349585B (es) 2017-08-03
TWI473803B (zh) 2015-02-21
BR112012012657A2 (pt) 2016-07-12
CN102639530A (zh) 2012-08-15
US8637510B2 (en) 2014-01-28
JO3078B1 (ar) 2017-03-15
JP5636434B2 (ja) 2014-12-03
AR079205A1 (es) 2012-01-04
SG181054A1 (en) 2012-07-30
EP2504333A1 (en) 2012-10-03
CA2780218A1 (en) 2011-06-03
AU2010323175B2 (en) 2014-06-26
WO2011064288A1 (en) 2011-06-03
PL2504333T3 (pl) 2015-12-31
CO6531464A2 (es) 2012-09-28
IL219926A0 (en) 2012-07-31
KR20120102083A (ko) 2012-09-17
AU2010323175A1 (en) 2012-05-10
ES2549917T3 (es) 2015-11-03
EP2504333B1 (en) 2015-07-15
EA201290394A1 (ru) 2012-10-30
DK2504333T3 (en) 2015-10-19
US20120238561A1 (en) 2012-09-20
JP2013512218A (ja) 2013-04-11
CA2780218C (en) 2018-10-16
NZ600138A (en) 2013-05-31
UA106636C2 (uk) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102639530B (zh) 作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑
CN104039790B (zh) 嘌呤衍生物及它们在治疗疾病中的应用
CA2934553C (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN102695710B (zh) 三环吡唑胺衍生物
ES2369783T3 (es) Antagonistas tiazolilo de mglur5 y procedimientos para su uso.
CN112601749B (zh) 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN104662014A (zh) 嘧啶吡唑基衍生物
CN103874493A (zh) 肾外髓质钾通道的抑制剂
CN101668756A (zh) [6,6]和[6,7]-双环gpr119 g蛋白偶合受体激动剂
CN101605540A (zh) 使用mek抑制剂的方法
CN101668759A (zh) [6,5]-双环gpr119g蛋白-偶合受体激动剂
CN110234638B (zh) 杂芳基苯氧基苯甲酰胺kappa阿片类配体
CN108299314A (zh) 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
CN104395315A (zh) 作为LRRK2抑制剂的新的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶类
CN107266455A (zh) 三唑并吡嗪
CN102292329A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
AU2012206527A1 (en) BACE-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
CN108026107B (zh) 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
CN103402983B (zh) 作为α7nAChR的别构调节剂的(吡啶-4-基)苄基酰胺
CN116640143A (zh) 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN101827839A (zh) 1,3,5-三取代的三唑衍生物
CN102245602B (zh) 用于治疗多发性硬化症的与恶二唑稠合的杂环衍生物
CN105873927A (zh) 4-氮杂吲哚衍生物
CN101778849A (zh) 可用作gaba调节剂的稠合喹啉衍生物
CN105294654A (zh) Alk激酶抑制剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1171449

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1171449

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140806

Termination date: 20211125