CN103717605A

CN103717605A - 螺-羟吲哚mdm2拮抗剂

Info

Publication number: CN103717605A
Application number: CN201280033358.3A
Authority: CN
Inventors: 王少萌; 孙威; A·阿硅拉; C·加西亚-埃切维里亚
Original assignee: Sanofi SA; University of Michigan
Current assignee: Sanofi SA; University of Michigan
Priority date: 2011-05-11
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2032-05-11
Also published as: WO2012155066A3; MX346375B; KR20140079341A; EP2707372A2; JP2014513699A; JP2016106111A; IL229387A0; AU2012253339A1; WO2012155066A2; ES2624808T3; CA2835422A1; JP6251301B2; MX2013013167A; CA2835422C; NZ617580A; US8629141B2; SG194873A1; CN103717605B; AU2012253339B2; BR112013028983A2

Abstract

本文提供药物化学领域中的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物和组合物涉及充当p53与MDM2之间的相互作用的拮抗剂的螺-羟吲哚，以及其作为治疗剂用于治疗癌症和其他疾病的用途。

Description

螺-羟吲哚MDM2拮抗剂

相关申请的交叉参考

本申请要求于2011年5月11日提交的未决的美国临时专利申请No.61/484,986的优先权，该临时专利申请的内容以引用的方式整体并入。

关于联邦政府赞助的研究或研发的声明

本发明是在政府支持下借助于由国立卫生研究院(National Institutes ofHealth，NIH)授予的CA121279来构成的。政府对本发明享有某些权利。

背景

侵袭性癌细胞表型是多种遗传和表观遗传改变(epigenetic alteration)致使细胞内信号传导路径失调的结果(Ponder,Nature411:336(2001))。癌细胞通常不能执行细胞凋亡程序，且认为由于正常细胞凋亡机制的缺陷引起的缺乏适当细胞凋亡是癌症的标志(Lowe等人,Carcinogenesis21:485(2000))。由于正常细胞凋亡机制的缺陷引起的癌细胞不能执行细胞凋亡程序，常常与对化学治疗、放射或免疫治疗诱导的细胞凋亡的抗性增加相关。不同来源的人癌症由于细胞凋亡缺陷引起的对于目前治疗方案的原发性或后天性抗性，是目前癌症治疗的主要问题(Lowe等人,Carcinogenesis21:485(2000)；Nicholson,Nature407:810(2000))。因此，目前和未来对设计和研发新分子靶点-特异性抗癌治疗以改善癌症患者的存活率和生活质量的努力必须包括特异性靶向癌细胞对细胞凋亡的抗性的策略。

p53肿瘤抑制因子对于控制细胞周期进程、衰老和细胞凋亡起着核心作用(Vogelstein等人,Nature408:307(2000)；Goberdhan,Cancer Cell7:505(2005))。MDM2和p53是自身调节反馈回路的部分(Wu等人,Genes Dev.7:1126(1993))。MDM2在转录中被p53和MDM2激活，其又通过至少三种机制抑制p53活性(Wu等人,Genes Dev.7:1126(1993))。第一，MDM2蛋白直接结合p53反式激活结构域，从而抑制p53介导的反式激活。第二，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并在结合至p53后诱导p53的核输出，从而阻止p53结合至靶向DNA。第三，MDM2蛋白为E3泛素连接酶，且在结合至p53后能够促进p53降解。

尽管在过去已经成功地设计了基于肽的MDM2的高亲和性抑制剂(Garcia-Echeverria等人,Med.Chem.43:3205(2000))，但是因为这些抑制剂的细胞穿透性和体内生物利用度较差，它们并不是合适的治疗性分子。尽管制药工业付出大量的努力，但高通量筛选策略在鉴别有效的非肽小分子抑制剂方面收效甚微。因此，需要p53-MDM2相互作用的非肽药物样小分子抑制剂。p53和MDM2相互作用的结构基础已通过X射线结晶学确定(Kussie等人,Science274:948(1996))。p53-MDM2相互作用的基于螺-羟吲哚的拮抗剂描述于美国专利号7,759,383B2和7,737,174B2、美国专利申请公布号2011/0112052A2和美国申请号13/294,315中。

发明概述

在一个方面，本公开提供具有式I的螺-羟吲哚或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中：

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、任选被取代的烷基、卤烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、羧酰胺基(carboxamido)和磺酰胺基；

R²选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^3a选自卤基、任选被取代的烷基、任选被取代的(环烷基)烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^3b选自卤基、任选被取代的烷基、任选被取代的(环烷基)烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或

R^3a和R^3b一起形成3-至9-元任选被取代的环烷基或3-至9-元任选被取代的杂环基；

E选自-OR^26a和-NR^26bR^26c；

R^26a选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基和任选被取代的芳基；

R^26b是R⁴；

R^26c选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、芳烷基、-SO₂R^5b和R⁵；或

R^26b和R^26c一起形成4-至9-元任选被取代的杂环基；

其中R⁴和R⁵具有如以下关于式II所述的含义；

R^5b选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

R'选自氢、任选被取代的烷基、芳烷基和任选被取代的环烷基；

R"选自氢、任选被取代的烷基、芳烷基和任选被取代的环烷基；以及

表示单键或双键。

在另一方面，本公开提供具有式II的螺-羟吲哚或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中：

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、任选被取代的烷基、卤烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、羧酰胺基和磺酰胺基；

R²选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^3a和R^3b一起形成3-至9-元任选被取代的环烷基；

R⁴选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R⁵选自：

其中：

每个R^6a和R^6b独立地选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R⁷选自氢、任选被取代的C₁-C₆烷基和任选被取代的环烷基；

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、任选被取代的C₁-C₆烷基和任选被取代的环烷基；或

R^8a和R^8b与它们所连接的碳一起形成3-至8-元任选被取代的环烷基；

W¹选自-OR^9a和-NR^9bR^9c；

R^9a为氢；

R^9b选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、-SO₂R^9d和-CONR^9eR^9f；

R^9c选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或

R^9b和R^9c与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基；

R^9d选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；

R^9e和R^9f各自独立地选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；或

R^9e和R^9f与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基；

W²选自-OR¹⁰和-NR^11aR^11b；

其限制条件是当W¹是-OR^9a并且W²是-OR¹⁰时，则R⁷、R^8a和R^8b中的至少一者不为氢；

R¹⁰为氢；或

R^9a和R¹⁰之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；

R^11a选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、-SO₂R^11c和-CONR^11dR^11e；

R^11b选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或

R^11a和R^11b与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基；

R^11c选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；

R^11d和R^11e各自独立地选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；或

R^11d和R^11e与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元任选被取代的杂环基；

n是1、2、3、4或5；

每个R^12a、R^12b、R^12c和R^12d独立地选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R¹³选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R¹⁴选自氢、任选被取代的C₁-C₆烷基和任选被取代的环烷基；

Z选自-OR¹⁵和-NR^16aR^16b；或

Z和R¹⁴一起形成羰基，即C=O基团；

R¹⁵选自氢和可代谢裂解的基团；

R^16a选自-SO₂R^16c和-CONR^16dR^16e；

R^16b选自氢和任选被取代的烷基；

R^16c选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^16d和R^16e各自独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或

R^16d和R^16e与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环基；

o是1、2或3；

p是0、1、2或3；

每个R^17a、R^17b、R^17c和R^17d独立地选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R¹⁸选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R¹⁹选自氢、任选被取代的C₁-C₆烷基和任选被取代的环烷基；

R²⁰选自氢、任选被取代的C₁-C₆烷基和任选被取代的环烷基；

R^21a和R^21b各自为氢；或

R^21a和R^21b之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；

q是0、1、2或3；

r是1、2或3；

每个R^22a、R^22b、R^22c和R^22d独立地选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R²³选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R²⁴选自-SO₂R^24a和-CONR^24bR^24c；

R^24a选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^24b和R^24c各自独立地选自氢、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或

R^24b和R^24c与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环基；

s和t各自独立地为1、2或3；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

表示单键或双键。

在另一方面，本公开提供具有式I的化合物，其抑制p53或p53相关蛋白与MDM2或MDM2相关蛋白之间的相互作用。

在另一方面，本公开提供诱导含有功能性p53或p53相关蛋白的细胞的衰老、细胞周期停滞和/或细胞凋亡的方法，其包括使该细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药接触。

在另一方面，本公开提供治疗、改善或预防患者的以下疾病的方法：过度增殖性疾病，例如癌症，例如肾上腺皮质癌症、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑部/CNS肿瘤、儿童脑部/CNS肿瘤、乳癌、男性乳癌、儿童癌症、不明原发灶癌症、卡斯曼病(Castleman disease)、子宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因氏家族肿瘤(Ewing family of tumors)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金病(Hodgkin disease)、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、喉癌和下咽癌、成人急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、儿童白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)或威尔姆氏肿瘤(Wilms Tumor)，该方法包括向该患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一方面，本公开提供治疗、改善或预防患者的过度增殖性疾病，例如癌症的方法，该方法包括向该患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及一种或多种其他治疗剂，例如一种或多种其他抗癌剂。

在另一方面，本公开提供药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，该组合物用于治疗、改善或预防患者的过度增殖性疾病，例如癌症。

在另一方面，本公开提供试剂盒，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，该试剂盒用于治疗、改善或预防患者的过度增殖性疾病，例如癌症。

附图简述

图1是显示如使用基于WST的测定法测定的MDM2抑制剂在SJSA-1细胞系中的细胞生长抑制作用的线形图。用每种化合物治疗SJSA-1细胞4天。

图2是显示如使用基于WST的测定法测定的MDM2抑制剂在RS4;11白血病细胞系中的细胞生长抑制作用的线形图。用每种化合物治疗RS4;11细胞4天。

图3是显示化合物实施例No.22和24在SJSA-1异种移植肿瘤模型中的抗肿瘤活性的线形图。用化合物实施例No.22和24经由口服管饲按100mg/kg qD每日治疗具有SJSA-1肿瘤的小鼠(每只小鼠一个肿瘤)，持续2周。

图4是显示MDM2抑制剂在1:1甲醇/水溶液中的稳定性的线形图。Y轴表示通过UPLC测量的化合物的百分比量。X轴表示样品在甲醇/水溶液中的天数。

图5是显示MDM2抑制剂在1:1乙腈/水溶液中的稳定性的线形图。Y轴表示通过UPLC测量的稳定异构体的百分比量。X轴表示样品在乙腈/水溶液中的天数。

图6是显示化合物实施例No.10和11在添加有10%TFA的1:1甲醇/水溶液中的稳定性的线形图。Y轴表示通过UPLC测量的化合物的百分比量。X轴表示样品在溶液中的小时数。

发明详述

本文提供具有式I-XXVIII的化合物。这些化合物抑制p53或p53相关蛋白与MDM2或MDM2相关蛋白之间的相互作用。通过抑制MDM2或MDM2相关蛋白对p53或p53相关蛋白的负面效应，这些化合物使细胞对细胞凋亡和/或细胞周期停滞的诱导剂敏感。在一个实施方案中，具有式I-XXVIII的化合物诱导细胞凋亡和/或细胞周期停滞。因此，本文还提供使细胞对细胞凋亡和/或细胞周期停滞的诱导剂敏感的方法和诱导细胞的细胞凋亡和/或细胞周期停滞的方法。在一个实施方案中，所述方法包括使所述细胞与单独的或与其他物质(例如细胞凋亡诱导剂或细胞周期破坏剂)组合的一种或多种具有式I-XXVIII的化合物接触。

本文还提供治疗、改善或预防患者的病症的方法，该方法包括向该患者施用单独的或与其他物质(例如细胞凋亡诱导剂)组合的一种或多种具有式I-XXVIII的化合物。这样的病症包括特征在于细胞凋亡失调的那些病症和特征在于表达功能性p53或p53相关蛋白的细胞增殖的那些病症。在另一实施方案中，提供保护动物的正常(例如非增殖)细胞免于受化学治疗剂和治疗的毒性副作用的影响的方法。此方法包括向该动物施用一种或多种具有式I-XXVIII的化合物。

本文还提供具有式I-XXVIII中的任一者的化合物，其用于制造用以治疗过度增殖性疾病，例如癌症的药物。

本文还提供具有式I-XXVIII中的任一者的化合物或包含具有式I-XXVIII中的任一者的化合物的药物组合物，其用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症。

定义

本文所用的术语“抗癌剂”是指在过度增殖性疾病例如癌症(例如在哺乳动物中，例如在人类中)的治疗中所用的任何治疗剂(例如化学治疗化合物和/或分子治疗性化合物)、反义治疗、放射治疗或外科手术介入。

本文所用的术语“前药”是指母体“药物”分子的药理学上不活泼的衍生物，其需要在靶生理系统内发生生物转化(例如自发转化或酶促转化)，以释放活性药物或将前药转化(例如酶促、生理、机械、电磁转化)为活性药物。前药被设计为克服与以下方面相关的问题：稳定性、水溶性、毒性、缺乏特异性、或有限的生物利用度。示例性前药包含活性药物分子本身以及化学掩蔽基团(例如可逆性抑制所述药物活性的基团)。一些前药是具有在代谢条件下可裂解的基团的化合物的变型或衍生物。前药能够容易地使用本领域已知的方法由母体化合物制备，所述方法例如描述于以下文献中：A Textbook ofDrug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编),Gordon&Breach,1991,特别是第5章:"Design and Applications of Prodrugs"；Design of Prodrugs,H.Bundgaard(编),Elsevier,1985；Prodrugs:Topical andOcular Drug Delivery,K.B.Sloan(编),Marcel Dekker,1998；Methods inEnzymology,K.Widder等人(编),第42卷,Academic Press,1985,特别是第309-396页；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第5版,M.Wolff(编),John Wiley&Sons,1995,特别是第1卷和第172-178页和第949-982页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi和V.Stella(编),Am.Chem.Soc.,1975；和Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(编),Elsevier,1987。

示例性前药当它们经历处于生理条件下的溶剂分解、或者经历酶促降解或其他生物化学转化(例如磷酸化、氢化、去氢化、糖基化)时，变得在体内或体外具有药学活性。在哺乳动物生物体中，前药常常具有水溶性、组织相容性或延迟释放的优势。(参见例如Bundgard,Design of Prodrugs,第7-9页、第21-24页,Elsevier,Amsterdam(1985)；和Silverman,The Organic Chemistryof Drug Design and Drug Action,第352-401页,Academic Press,San Diego,CA(1992))。常见前药包括：酸衍生物，例如通过使母体酸与合适的醇(例如低级烷醇)反应得到的酯或通过使母体醇与合适的羧酸(例如氨基酸)反应得到的酯；通过使母体酸化合物与胺反应得到的酰胺；反应生成酰化碱衍生物的碱性基团(例如低级烷基酰胺)；或含磷衍生物，例如磷酸酯(phosphate)、膦酸酯(phosphonate)和氨基磷酸酯(phosphoramidate ester)，包括环状磷酸酯、膦酸酯和氨基磷酸酯，参见例如US2007/0249564A1。

本文所用的术语“可代谢裂解的基团”是指能够从母体分子通过代谢过程裂解并被氢取代的基团。某些含有可代谢裂解的基团的化合物可为前药，即其在药理学上不活泼。某些其他含有可代谢裂解的基团的化合物可为p53与MDM2之间相互作用的拮抗剂。在这样的情况下，这些化合物与母体分子相比可具有更高、更低或相当的活性。可代谢裂解的基团的实例包括源自氨基酸(参见例如US2006/0241017A1；US2006/0287244A1；和WO2005/046575A2)或含磷化合物(参见例如U.S.2007/0249564A1)的基团，如流程1中所示。

流程1

本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本文提供的化合物在目标动物(例如哺乳动物)中生理上耐受的任何盐(例如通过与酸或碱反应所得)。本文提供的化合物的盐可源自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，例如草酸，尽管其本身并非药学上可接受的，但可用于制备盐，所述盐可作为中间体用于获得本文提供的化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐。

碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨和式NW₄ ⁺的化合物(其中W为C_1-4烷基)等。

盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他实例包括本文提供的化合物的阴离子与合适的阳离子(例如Na⁺、NH₄ ⁺和NW₄ ⁺(其中W为C_1-4烷基))形成的盐等。出于治疗性用途，本文提供的化合物的盐预期为药学上可接受的。然而，酸和碱的非药学上可接受的盐也可例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。

本文所用的术语“溶剂合物”是指本文提供的化合物与一种或多种有机或无机溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合通常包括氢键结合。在一些实例中，例如当一种或多种溶剂合物分子掺入结晶固体的晶格中时，所述溶剂合物能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

本文所用的术语“药学上可接受的一价阳离子”是指无机阳离子，例如但不限于碱金属离子，例如Na⁺和K⁺，以及有机阳离子，例如但不限于铵和取代的铵离子，例如NH₄ ⁺、NHMe₃ ⁺、NH₂Me₂ ⁺、NHMe₃ ⁺和NMe₄ ⁺。

本文所用的术语“药学上可接受的二价阳离子”是指无机阳离子，例如但不限于碱土金属阳离子，例如Ca²⁺和M_g ²⁺。

药学上可接受的一价和二价阳离子的实例例如论述于Berge等人,J.Pharm.Sci.,66:1-19(1997)中。

本文所用的术语“治疗有效量”是指足以改善一种或多种病症症状、或防止病症进展、或使病症消退的治疗剂(包括本文提供的化合物和物质组合物)的量。例如，对于癌症的治疗，在一个实施方案中，治疗有效量可指达到以下效果的治疗剂的量：降低肿瘤生长速率、减小肿瘤质量、减小转移数量、延长肿瘤进展时间、增加肿瘤细胞的细胞凋亡、或增加存活时间至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少100%。

本文所用的术语“使…敏感”和“致敏”是指通过施用第一治疗剂(例如本文提供的化合物)使动物或动物体内细胞对于第二治疗剂的生物效应更敏感或响应性更强，所述生物效应例如为细胞功能方面的促进或延迟，该方面包括但不限于细胞分裂、细胞生长、增殖、侵袭、血管生成、坏死或细胞凋亡。在伴随或不伴随施用第一物质的情况下施用第二物质后观测到的在想要的生物学效应(例如细胞功能方面的促进或延迟，该方面包括但不限于细胞生长、增殖、侵袭、血管生成或细胞凋亡)方面，可测得第一物质对靶细胞的致敏作用有差异。相比于无第一物质情况下的响应，致敏细胞的响应可提高至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%、至少约150%、至少约200%、至少约250%、至少300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%或至少约500%。

本文所用的术语“细胞凋亡失调”是指细胞通过细胞凋亡而经历死亡的能力(例如易感性(predisposition))的任何失常。细胞凋亡失调与多种病状有关或由多种病状诱导，所述病状的非限制性实例包括：自体免疫性病症(例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、移植物抗宿主病、重症肌无力或肖格伦综合征(

syndrome))、慢性炎症(例如牛皮癣、哮喘或克罗恩氏病(Crohn'sdisease))、过度增殖性病症(例如肿瘤、B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤)、病毒感染(例如疱疹、乳头状瘤或HIV)以及其他病状，例如骨关节炎和动脉粥样硬化。应注意，当因病毒感染而诱导所述失调或所述失调与病毒感染有关时，该病毒感染在失调发生或被观察时可能被检测到，或者也可能检测不到。即病毒诱导的失调即使在病毒感染症状消失后也会发生。

本文所用的术语“功能性p53”是指以正常水平、高水平或低水平表达的野生型p53，和保持至少约5%野生型p53的活性，例如至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%或更高的野生型活性的p53的突变体或等位基因变异体。

本文所用的术语“p53相关蛋白”是指与p53具有至少25%的序列同源性、具有肿瘤抑制因子活性、且通过与MDM2或MDM2相关蛋白相互作用而被抑制的蛋白。p53相关蛋白的实例包括但不限于P63和p73。

本文所用的术语“MDM2相关蛋白”是指与MDM2具有至少25%的序列同源性、且与p53或p53相关蛋白相互作用并使其受到抑制的蛋白质。MDM2相关蛋白的实例包括但不限于MDMX。

本文所用的术语“衰老”是指非癌性二倍体细胞失去分裂能力的现象，且其特征部分地在于端粒机能障碍或缩短。

本文所用的术语“过度增殖性疾病”是指动物体内的局部增殖细胞群体不受制于正常生长通常的限制因素的任何病状。过度增殖性病症的实例包括肿瘤、赘瘤、淋巴瘤、白血病等。若赘瘤不经历侵袭或转移则认为它为良性的；反之则为恶性的。“转移性”细胞是指细胞会侵入邻近身体结构。增生是细胞增殖的形式，其涉及组织或器官中细胞数量的增加，而在结构或功能上无显著变化。组织转化(Metaplasia)则是受控制的细胞生长的形式，其中一类完全分化的细胞取代另一类分化的细胞。

活化的淋巴样细胞的病理性生长常常导致自体免疫病症或慢性炎性病状。本文所用的术语“自体免疫病症”是指其中生物体产生识别生物体自身的分子、细胞或组织的抗体或免疫细胞的任何病状。自体免疫病症的非限制性实例包括自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性肝炎、伯格氏病(Berge’s disease)或IgA肾病、乳糜泻(celiac sprue)、慢性疲劳综合征、克罗恩氏病、皮肌炎、纤维肌痛、移植物抗宿主病、格雷夫氏病(Grave’s disease)、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔藓、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、肖格伦综合征、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风等。

本文所用的术语“赘生性疾病”是指细胞的任何异常生长，其为良性(非癌性)的抑或为恶性(癌性)的。

本文所用的术语“正常细胞”是指不经历异常生长或分裂的细胞。正常细胞是非癌性的，并且不是任何过度增殖性疾病或病症的一部分。

本文所用的术语“抗赘生剂”是指延缓标靶(例如恶性)赘瘤增殖、生长或扩散的任何化合物。

本文所用的术语“防止”或“预防”是指降低动物体内病理性细胞(例如过度增殖性或赘生性细胞)的出现率。所述预防可以是完全的，例如在受试者中完全无病理性细胞。所述预防也可以是部分的，使得在受试者中病理性细胞的出现率低于未经一种或多种本文提供的化合物治疗的情况下将会存在的出现率。

本文所用的术语“细胞凋亡调节剂”是指参与调节(例如抑制、减少、增加、促进)细胞凋亡的物质。细胞凋亡调节剂的实例包括如下蛋白质，其包含例如但不限于以下的死亡结构域：Fas/CD95、TRAMP、TNF RI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD和RIP。细胞凋亡调节剂的其他实例包括但不限于TNFα、Fas配体、Fas/CD95抗体和其他TNF家族受体、TRAIL(也称为Apo2配体或Apo2L/TRAIL)、TRAIL-R1抗体或TRAIL-R2抗体、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3激酶、PPl和半胱天冬酶蛋白。调节剂在广义上包括TNF家族受体和TNF家族配体的激动剂和拮抗剂。细胞凋亡调节剂可为可溶性或膜结合性的(例如配体或受体)。细胞凋亡调节剂包括作为细胞凋亡诱导剂的那些调节剂，例如TNF或TNF相关配体，特别是TRAMP配体、Fas/CD95配体、TNFR-1配体或TRAIL。

术语“药学上可接受的载剂”或“药学上可接受的媒介物”涵盖任何标准的药物载剂、溶剂、表面活性剂或媒介物。合适的药学上可接受的媒介物包括水性媒介物和非水性媒介物。标准药物载剂和它们的制剂描述于Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第19版,1995中。

本文所用的术语“脉冲式施用”、“脉冲式剂量施用”或“脉冲式给药”是指向患者间歇性(即断断续续地)施用具有式I-XXVIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。可用于本公开的脉冲式剂量施用方案涵盖任何向有需要的患者提供治疗有效量的具有式I-XXVIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的间断施用方案。脉冲式给药方案可使用剂量等于、低于或高于连续给药方案中将会使用的剂量的具有式I-XXVIII的化合物。脉冲式剂量施用具有式I-XXVIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的优势包括(但不限于)改善安全性、减小毒性、增加暴露量、提高功效和提高患者耐受性。当具有式I-XXVIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以单一物质形式施用或与一种或多种其他抗癌剂组合施用时，可实现这些优势。在预定向患者施用具有式I-XXVIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的当天，可以单一剂量或分次剂量，例如每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或更高频率来进行施用。在一个实施方案中，具有式I-XXVIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在预定施用其的当天，施用一次(QD)或两次(BID)。

本文所用的术语“烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指直链或支链饱和脂肪族烃，其具有1至18个碳或指定数目的碳(例如C₁-C₁₈意指1至18个碳)。在一个实施方案中，该烷基为C₁-C₁₀烷基。在另一实施方案中，该烷基为C₁-C₆烷基。在另一实施方案中，该烷基为C₁-C₄烷基。在另一实施方案中，该烷基为C₁-C₃烷基。在另一实施方案中，该烷基为C₂-C₁₀烷基。在另一实施方案中，该烷基为C₃-C₁₀烷基。在另一实施方案中，该烷基为C₃-C₆烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、4,4-二甲基戊基、正辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基等。

本文所用的术语“任选被取代的烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的烷基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：羟基(即-OH)、硝基(即-NO₂)、氰基(即-CN)、氨基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CO₂R^c、-COR^c、-SO₂R^d、-N(R^e)COR^f、-N(R^e)SO₂R^g或-N(R^e)C=N(R^h)-氨基，其中R^c是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；R^d是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；R^e是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；R^f是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；R^g是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；并且R^h是氢、-CN、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。在一个实施方案中，该任选被取代的烷基被两个取代基取代。在另一实施方案中，该任选被取代的烷基被一个取代基取代。在另一实施方案中，所述取代基选自：羟基(即羟基烷基，例如单羟基烷基或二羟基烷基)、任选被取代的环烷基(即(环烷基)烷基)、任选被取代的杂环基(即(杂环基)烷基)、-CO₂H或氨基(即氨基烷基)。示例性任选被取代的烷基包括-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NH(CH₃)、-CH₂CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂SO₂CH₃、-CH₂CH₂SO₂CH₃、-C(CH₃)₂CO₂H、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等。

本文所用的术语“亚烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指含有一个、两个、三个、四个或更多个连接在一起的亚甲基的二价烷基。示例性亚烷基包括-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-等。

本文所用的术语“任选被取代的亚烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，意指如上定义的亚烷基未被取代或被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自：任选被取代的C₁-C₆烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。在一个实施方案中，该任选被取代的C₁-C₆烷基为甲基。在一个实施方案中，该任选被取代的芳基为任选被一个或两个卤基取代的苯基。示例性任选被取代的亚烷基包括-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(Ph)CH₂-、-CH(CH₃)CH(CH₃)-等。

本文所用的术语“卤烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的烷基具有一个至六个卤基取代基。在一个实施方案中，该卤烷基具有一个、两个或三个卤基取代基。示例性卤烷基包括三氟甲基、-CH₂CH₂F等。

本文所用的术语“单羟基烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的烷基具有恰好一个羟基取代基。示例性羟基烷基包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等。

本文所用的术语“二羟基烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的烷基具有恰好两个羟基取代基。示例性二羟基烷基包括-CH₂CH₂CCH₃(OH)CH₂OH、-CH₂CH₂CH(OH)CH(CH₃)OH、-CH₂(OH)CH₂OH、-CH₂CH(CH₂OH)₂、-CH₂CH₂CH(OH)C(CH₃)₂OH、-CH-₂CH₂CCH₃(OH)CH(CH₃)OH等，包括其立体异构体。

本文所用的术语“羟基环烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如下定义的任选被取代的环烷基具有至少一个，例如一个或两个羟基取代基。示例性羟基环烷基包括：

等，包括其立体异构体。

本文所用的术语“任选被取代的(环烷基)烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的任选被取代的烷基具有任选被取代的环烷基(如下定义)取代基。示例性任选被取代的(环烷基)烷基包括：

等，包括其立体异构体。

本文所用的术语“(杂环基)烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的烷基具有任选被取代的杂环基(如下定义)取代基。

本文所用的术语“芳烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的任选被取代的烷基具有一个、两个或三个任选被取代的芳基取代基。在一个实施方案中，该芳烷基具有两个任选被取代的芳基取代基。在另一实施方案中，该芳烷基具有一个任选被取代的芳基取代基。在另一实施方案中，该芳烷基为芳基(C₁-C₄烷基)。在另一实施方案中，该芳基(C₁-C₄烷基)具有两个任选被取代的芳基取代基。在另一实施方案中，该芳基(C₁-C₄烷基)具有一个任选被取代的芳基取代基。示例性芳烷基包括例如苯甲基、苯基乙基、(4-氟苯基)乙基、苯基丙基、二苯基甲基(即Ph₂CH-)、二苯基乙基(Ph₂CHCH₂-)等。

本文所用的术语“环烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指饱和和部分不饱和(含有一个或两个双键)的环状烃基，其含有一个至三个环，具有3至12个碳原子(即C₃-C₁₂环烷基)或指定数目的碳。在一个实施方案中，该环烷基具有一个环。在另一实施方案中，该环烷基为C₃-C₆环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢萘、金刚烷基等。

本文所用的术语“任选被取代的环烷基”就其本身或作为另一基团的部分来说，意指如上定义的环烷基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CO₂R^c、-COR^c、-SO₂R^d、-N(R^e)COR^f、-N(R^e)SO₂R^g或-N(R^e)C=N(R^h)-氨基，其中R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h如上关于任选被取代的烷基所定义。术语“任选被取代的环烷基”也意指如上定义的环烷基可与任选被取代的芳基稠合。在一个实施方案中，该任选被取代的环烷基被两个取代基取代。在另一实施方案中，该任选被取代的环烷基被一个取代基取代。在另一实施方案中，所述取代基选自羟基(即羟基环烷基，例如单羟基环烷基或二羟基环烷基)或-CO₂H。示例性任选被取代的环烷基包括：

本文所用的术语“烯基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的烷基含有一个、两个或三个碳-碳双键。在一个实施方案中，该烯基具有一个碳-碳双键。示例性烯基包括-CH=CH₂、-CH₂CH=CH₂、-CH₂CH₂CH=CH₂、-CH₂CH₂CH=CHCH₃等。

本文所用的术语“任选被取代的烯基”就其本身或作为另一基团的部分来说，意指如上定义的烯基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基或磺酰胺基。示例性任选被取代的烯基包括-CH=CHPh、-CH₂CH=CHPh等。

本文所用的术语“环烯基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的环烷基含有一个、两个或三个碳-碳双键。在一个实施方案中，该环烯基具有一个碳-碳双键。示例性环烯基包括环戊烯、环己烯等。

本文所用的术语“任选被取代的环烯基”就其本身或作为另一基团的部分来说，意指如上定义的环烯基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基或磺酰胺基。

本文所用的术语“炔基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指如上定义的烷基含有一个至三个碳-碳三键。在一个实施方案中，该炔基具有一个碳-碳三键。示例性炔基包括-C≡CH、-C≡CCH₃、-CH₂C≡CH、-CH₂CH₂C≡CH和-CH₂CH₂C≡CCH₃。

本文所用的术语“任选被取代的炔基”就其本身或作为另一基团的部分来说，意指如上定义的炔基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基或磺酰胺基。示例性任选被取代的烯基包括-C≡CPh、-CH₂C≡CPh等。

本文所用的术语“芳基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指单环和双环状芳香环系统，其具有6个至14个碳原子(即C₆-C₁₄芳基)，例如苯基(缩写为Ph)、1-萘基和2-萘基等。

本文所用的术语“任选被取代的芳基”就其本身或作为另一基团的部分来说，意指如上定义的芳基未被取代或被一个至五个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CONHSO₂Me、-CO₂R^c、-COR^c、-SO₂R^d、-N(R^e)COR^f、-N(R^e)SO₂R^g或-N(R^e)C=N(R^h)-氨基，其中R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h如上关于任选被取代的烷基所定义。在一个实施方案中，该任选被取代的芳基为任选被取代的苯基。在一个实施方案中，该任选被取代的苯基具有四个取代基。在另一实施方案中，该任选被取代的苯基具有三个取代基。在另一实施方案中，该任选被取代的苯基具有两个取代基。在另一实施方案中，该任选被取代的苯基具有一个取代基。示例性被取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-乙基-3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基和3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-CO₂H-苯基等。该术语任选被取代的芳基意在包括具有稠合的任选被取代的环烷基和稠合的任选被取代的杂环的基团。实例包括：

本文所用的术语“杂芳基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指具有5个至14个环原子(即5-至14-元杂芳基)和一个、两个、三个或四个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环和双环状芳香环系统。在一个实施方案中，该杂芳基具有三个杂原子。在一个实施方案中，该杂芳基具有两个杂原子。在一个实施方案中，该杂芳基具有一个杂原子。在一个实施方案中，该杂芳基为5-元杂芳基。在另一实施方案中，该杂芳基为6-元杂芳基。在另一实施方案中，该杂芳基为6-元杂芳基，其具有一个或两个氮原子。示例性杂芳基包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、5-吲哚基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基等。该术语杂芳基意在包括可能的N-氧化物。示例性N-氧化物包括吡啶基N-氧化物等。

本文所用的术语“任选被取代的杂芳基”就其本身或作为另一基团的部分来说，意指如上定义的杂芳基未被取代或被一个至四个取代基、通常为一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CO₂R^c、-COR^c、-SO₂R^d、-N(R^e)COR^f、-N(R^e)SO₂R^g或-N(R^e)C=N(R^h)-氨基，其中R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h如上关于任选被取代的烷基所定义。在一个实施方案中，该任选被取代的杂芳基具有一个取代基。在另一实施方案中，该取代基为任选被取代的芳基、芳烷基或任选被取代的烷基。在另一实施方案中，该取代基为任选被取代的苯基。任何可用的碳或氮原子均可被取代。示例性任选被取代的杂芳基包括：

本文所用的术语“杂环基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指饱和和部分不饱和(含有一个或两个双键)的环状基团，其含有一个至三个环，具有3个至14个环成员(即3-至14-元杂环基)和至少一个氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子。在一个实施方案中，该杂环基基团选自5-或6-元环状基团，其含有一个环和一个或两个氧原子和/或氮原子。在一个实施方案中，该杂环基基团为6-元环状基团，其含有一个环和一个硫原子，包括亚砜和砜。该杂环基可任选地通过碳或氮原子连接至分子的其余部分。示例性杂环基基团包括：

等。

本文所用的术语“任选被取代的杂环基”就其本身或作为另一基团的部分来说，意指如上定义的杂环基未被取代或被1个至4个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CO₂R^c、-COR^c、-SO₂R^d、-N(R^e)COR^f、-N(R^e)SO₂R^g或-N(R^e)C=N(R^h)-氨基，其中R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h如上关于任选被取代的烷基所定义。可在任何可用的碳或氮原子上进行取代。示例性被取代的杂环基基团包括：

等。任选被取代的杂环基可与芳基稠合以提供如上所述的任选被取代的芳基。

本文所用的术语“烷氧基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指连接至末端氧原子的卤烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的炔基。示例性烷氧基包括甲氧基、叔丁氧基、-OCH₂CH=CH₂、-OCH₂CH₂OH、-OC(CH₃)₂CO₂H等。

本文所用的术语“芳氧基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指连接至末端氧原子的任选被取代的芳基。示例性芳氧基包括苯氧基等。

本文所用的术语“芳烷基氧基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指连接至末端氧原子的芳烷基。示例性芳烷基氧基包括苄氧基等。

本文所用的术语“烷硫基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指连接至末端硫原子的卤烷基、芳烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的炔基。示例性烷基包括-SCH₃等。

本文所用的术语“卤基”或“卤素”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指氟基、氯基、溴基或碘基。在一个实施方案中，该卤基为氟基或氯基。

本文所用的术语“氨基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指式-NR^aR^b的基团，其中R^a和R^b独立地为氢、卤烷基、芳烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；或R^a和R^b与它们所连接的氮原子一起形成4至7元任选被取代的杂环基。示例性氨基包括-NH₂、-N(H)CH₃、-N(CH₃)₂、-N(H)CH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)、-N(H)CH₂Ph等。

本文所用的术语“羧酰胺基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指式-CO-氨基的基团。示例性羧酰胺基包括-CONH₂、-CON(H)CH₃、-CON(H)Ph、-CON(H)CH₂CH₂Ph、-CON(CH₃)₂、CON(H)CHPh₂等。

本文所用的术语“磺酰胺基”就其本身或作为另一基团的部分来说，是指式-SO₂-氨基的基团。示例性磺酰胺基包括-SO₂NH₂、-SO₂N(H)CH₃、-SO₂N(H)Ph等。

本文所用的术语“约”包括所述数值的±10%的范围。因此，“约10”意指9至11。

一些本公开的化合物可以以立体异构体(即仅在原子的空间排列上有所不同的异构体)的形式存在，包括光学异构体和构象异构体(或构象子(conformer))。本公开包括所有立体异构体，其既可作为纯的单独的立体异构体制品也可作为各自的富集制品，还包括所述立体异构体的外消旋混合物，以及根据本领域技术人员熟知的方法可分离的单独的非对映异构体和对映异构体。

本文所用的术语“基本上不含”意指如使用本领域技术人员常规所用的传统分析方法所确定，化合物包含低于约25%的其他立体异构体，例如非对映异构体和/或对映异构体。在一个实施方案中，其他立体异构体的量低于约24%、低于约23%、低于约22%、低于约21%、低于约20%、低于约19%、低于约18%、低于约17%、低于约16%、低于约15%、低于约14%、低于约13%、低于约12%、低于约11%、低于约10%、低于约9%、低于约8%、低于约7%、低于约6%、低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%、低于约1%或低于约0.5%。

含有约95%或更多的所需立体异构体，例如约96%或更多、约97%或更多、约98%或更多、或约99%或更多的所需立体异构体的立体异构体富集化合物在本文中称为“基本上纯的立体异构体”。

含有约99%或更多的所需立体异构体的立体异构体富集化合物在本文中称为“纯”立体异构体。任何立体异构体富集化合物的纯度可使用传统分析方法，例如正相HPLC、逆相HPLC、手性HPLC以及¹H和¹³C NMR来测定。

化合物

在一个实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中：

R²选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

E选自-OR^26a和-NR^26bR^26c；

R^26b为R⁴；

R^26c选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、芳烷基、-SO₂R^5b和R⁵；

其中R⁴和R⁵具有如以下关于式II所述的含义；

或者R^26b和R^26c一起形成4-至9-元任选被取代的杂环基；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

表示单键或双键。

在另一实施方案中，提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

R²选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

E选自-OR^26a和-NR^26bR^26c；

R^26b选自氢和任选被取代的烷基；

R^26c选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、芳烷基和-SO₂R^5b；

或R^26b和R^26c一起形成4-至9-元任选被取代的杂环基；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

表示单键或双键。

R²选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

E选自-OR^26a和-NR^26bR^26c；

R^26b选自氢和任选被取代的烷基；

其中R⁴和R⁵具有如以下关于式II所述的含义；

或R^26b和R^26c一起形成4-至9-元任选被取代的杂环基；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

表示单键或双键。

在另一实施方案中，提供式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中：

R²选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^3a和R^3b一起形成3-至9-元任选被取代的环烷基；

R⁴选自氢和任选被取代的烷基；

R⁵选自：

其中：

每个R^6a和R^6b独立地选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

W¹选自-OR^9a和-NR^9bR^9c；

R^9a为氢；

R^9d选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；

W²选自-OR¹⁰和-NR^11aR^11b；

R¹⁰为氢；或

R^9a和R¹⁰之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；

R^11c选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；

n是1、2、3、4或5；

R¹³选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

Z选自-OR¹⁵和-NR^16aR^16b；或

Z和R¹⁴一起形成羰基，即C=O基团；

R¹⁵选自氢和可代谢裂解的基团；

R^16a选自-SO₂R^16c和-CONR^16dR^16e；

R^16b选自氢和任选被取代的烷基；

R^16d和R^16e与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环基；

o是1、2或3；

p是0、1、2或3；

R¹⁸选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R^21a和R^21b各自为氢；或

R^21a和R^21b之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；

q是0、1、2或3；

r是1、2或3；

R²³选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R²⁴选自-SO₂R^24a和-CONR^24bR^24c；

R^24b和R^24c与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环基；

s和t各自独立地为1、2或3；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

表示单键或双键。

在另一实施方案中，提供式I或式II的化合物，其呈立体异构体的混合物，例如非对映异构体和/或对映异构体的混合物，例如外消旋混合物。在另一实施方案中，提供式I或式II的化合物，其呈单一立体异构体。

在另一实施方案中，提供式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^3a、R^3b、E、X和Y具有如上关于式I所述的含义。

在另一实施方案中，提供式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为NR⁴R⁵，并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、X和Y具有如上关于式II所述的含义。

在另一实施方案中，提供式IV的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

在另一实施方案中，提供式IV的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵，并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、X和Y具有如上关于式II所述的含义。

在另一实施方案中，提供式V的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

即式I的R^3a和R^3b一起形成3-至9-元任选被取代的环烷基，其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、E、X和Y具有如上关于式I所述的含义，u为0、1、2、3、4、5或6，v为0、1、2、3或4，并且每个R独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基或磺酰胺基。

在另一实施方案中，提供式V的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为NR⁴R⁵，并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R⁴、R⁵、X和Y具有如上关于式II所述的含义，u为0、1、2、3、4、5或6，v为0、1、2、3或4，并且每个R独立地为卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基或磺酰胺基。

在另一实施方案中，提供式V的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中u为1、2、3、4、5或6，每个R独立地为(C₁-C₄)烷基并且v为0、1或2。

在另一实施方案中，提供式V的化合物，其中v为0并且u为0、1、2、3、4、5或6，即式I的R^3a和R^3b一起形成3-至9-元未被取代的环烷基。

在另一实施方案中，提供式V的化合物，其中v为0并且u为2、3或4，即式I的R^3a和R^3b一起形成5-、6-或7-元未被取代的环烷基。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为NR⁴R⁵，并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、X和Y具有如上关于式II所述的含义。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物，其基本上不含一种或多种其他立体异构体。在另一实施方案中，具有式VI-XXI中的任一者的化合物为基本上纯的立体异构体。在另一实施方案中，具有式VI-XXI中的任一者的化合物为纯的立体异构体。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

a)R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地选自氢、氟基和氯基；

b)R^1a和R^1d为氢；R^1b选自氢和氟基；并且R^1c选自氟基和氯基；

c)R²是任选被取代的苯基；

d)R^3a选自卤基、任选被取代的烷基、任选被取代的(环烷基)烷基和任选被取代的环烷基；

e)R^3b选自卤基、任选被取代的烷基、任选被取代的(环烷基)烷基和任选被取代的环烷基；

f)R^3a和R^3b一起形成任选被取代的3-至9-元环烷基；

g)E为-NR⁴R⁵并且R⁴为氢；

h)X为NH；

i)X为O；

j)X为S；

k)Y为O；

l)Y为S；

m)Y为NH；或

n)X和Y为NH；

或其任何组合。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵，R⁵为R5-1；R^6a和R^6b为氢；R⁷为C₁-C₄烷基；R^8a和R^8b为氢；W为-OR¹⁰，R⁹和R¹⁰为氢；并且n为2。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵；R⁵为R5-1；R^6a和R^6b为氢；R⁷为C₁-C₄烷基；R^8a和R^8b为氢；W为-NR^11aR^11b，R⁹为氢；并且n为2。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵；R⁵为R5-1；R^6a和R^6b为氢；R⁷为C₁-C₄烷基；R^8a和R^8b为氢；W为-OR¹⁰，R⁹和R¹⁰之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；并且n为2。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵；R⁵为R5-2；R^12a、R^12b、R^12c和R^12d各自为氢；R¹³为氢；Z为-OR¹⁵并且R¹⁵为氢；o为1或2；并且p为1或2。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵；R⁵为R5-2；R^12a、R^12b、R^12c和R^12d各自为氢；R¹³为氢；Z为-NR^16aR^16b；o为1或2；并且p为1或2。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵；R⁵为R5-2；R^12a、R^12b、R^12c和R^12d各自为氢；R¹³为氢；Z为-OR¹⁵并且R¹⁵为可代谢裂解的基团；o为1或2；并且p为1或2。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵；R⁵为R5-3；R^17a、R^17b、R^17c和R^17d各自为氢；R¹⁸、R¹⁹和R²⁰为氢；R^21a和R^21b为氢；并且q和r为1。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵；R⁵为R5-3；R^17a、R^17b、R^17c和R^17d各自为氢；R¹⁸、R¹⁹和R²⁰为氢；R^21a和R^21b之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；并且q和r为1。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R²为具有式R2-1的任选被取代的芳基：

并且R^25a、R^25b、R^25c、R^25d和R^25e各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、烷氧基、任选被取代的烷基、卤烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。在一个实施方案中，R^25a选自氢和氟基；R^25b为氯基；R^25c选自氢和氟基；以及R^25d和R^25e为氢。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R²为任选被取代的吡啶基。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵，R⁴是氢，并且R⁵选自：

包括其立体异构体，例如对映异构体，其中：

R⁷是任选被取代的C₁-C₄烷基；

R^9a和R¹⁰各自为氢；或

R^9a和R¹⁰之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；

R^9d选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；

R^11c选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；

R¹⁴选自氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹⁵为氢或可代谢裂解的基团；

R^16a选自-SO₂R^16c和-CONR^16dR^16e；

R^16b选自氢和任选被取代的烷基；

R^16d和R^16e与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环基；

R^21a和R^21b各自为氢；或

R^21a和R^21b之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；

R²⁴选自-SO₂R^24a和-CONR^24bR^24c；

R^24a选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；以及

R^24b和R^24c各自独立地选自氢、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基，或

R^24b和R^24c与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环基。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵，R⁴是氢，并且R⁵选自R5-5、R5-6、R5-10、R5-11、R5-12、R5-13和R5-14。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR⁴R⁵，R⁴是氢，并且R⁵选自R5-10和R5-12，并且R¹⁴为氢或甲基且R¹⁵为氢。

其中：

R⁷选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；以及

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。

其中：

R⁷选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；

R^9d选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；以及

R^11c选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。

其中：

R⁷选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；

R^9e选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；以及

R^11d选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。

其中：

R¹⁴选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；以及

R¹⁹和R²⁰各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。

其中：

R¹⁴选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；以及

R^16c选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。

其中：

R¹⁴选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基；以及

R^16d选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。

其中：

R¹⁴选自氢和C₁-C₄烷基；以及

R¹⁵为氢或可代谢裂解的基团。

在一个实施方案中，R¹⁵处的可代谢裂解的基团选自：

其中：

每个R^28a和R^28b独立地选自氢、任选被取代的烷基和芳烷基；

R^29a和R^29b各自选自氢和任选被取代的烷基；

v为1、2、3或4；以及

R^30a和R^30b各自选自氢、任选被取代的烷基、芳烷基、任选被取代的芳基和药学上可接受的单价阳离子；或

R^30a和R^30b一起表示药学上可接受的二价阳离子或任选被取代的亚烷基。

在另一实施方案中，R¹⁵处的可代谢裂解的基团为天然或非天然氨基酸的残基。在另一实施方案中，R¹⁵处的可代谢裂解的基团为甘氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯基丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酞胺、色氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸和组氨酸的残基。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中X为NH并且Y为NH。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中X为O并且Y为NH。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中X为S并且Y为NH。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b为相同或不同的C₁-C₁₀烷基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b为相同或不同的C₂-C₁₀烷基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b为相同或不同的C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b为相同或不同的C₂-C₆烷基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b为相同或不同的C₁-C₄烷基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b为相同或不同的C₂-C₄烷基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b为相同或不同的C₁-C₃烷基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b为相同或不同的卤基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b相同或不同，并且选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和新戊基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b相同或不同，并且选自乙基、丙基、异丙基、丁基和新戊基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b为氟基。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b相同，例如R^3a为甲基并且R^3b为甲基，R^3a为乙基并且R^3b为乙基，R^3a为丙基并且R^3b为丙基等。若R^3a和R^3b相同，则R^3a和R^3b所连接至的碳原子不为不对称中心。在这些情形下，式VI和X、式VII和XIII、式VIII和IX、式XI和XII、式XIV和XVI、式XV和XXI、式XVII和XX、以及式XVIII和XIX表示等同的异构体。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b不同，例如R^3a为甲基并且R^3b为乙基，R^3a为甲基并且R^3b为新戊基，R^3a为乙基并且R^3b为丙基等。

在另一实施方案中，提供具有式I-IV或式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b一起形成任选被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。在一个实施方案中，任选的取代基为(C₁-C₄)烷基。在另一实施方案中，该环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环未被取代。

在另一实施方案中，提供具有式I-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^1a和R^1d为氢，R^1b和R^1c各自独立地选自氢、氯基和氟基，并且R²为R2-1，其中R^25a、R^25b、R^25c、R^25d和R^25e各自独立地选自氢、氯基和氟基。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

E为NR⁴R⁵；

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地选自氢、氟基和氯基；

R²为：

其中：

R^25a、R^25b、R^25c、R^25d和R^25e各自独立地选自氢、氟基和氯基；

R^3a为C₁-C₆烷基；

R^3b为C₁-C₄烷基；或

R^3a和R^3b一起形成任选被取代的3-至7-元环烷基；

R⁴选自氢和任选被取代的C₁-C₄烷基；

R⁵选自：

其中：

R¹⁴选自氢和任选被取代的C₁-C₄烷基；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

R'选自氢和任选被取代的C₁-C₄烷基；以及

R"选自氢和任选被取代的C₁-C₄烷基，

其中所述化合物基本上不含一种或多种其他立体异构体。

E为NR⁴R⁵；

R^1a为氢；

R^1b、R^1c和R^1d各自独立地选自氢、氟基和氯基；

R²为：

其中：

R^3a和R^3b为甲基；

或R^3a和R^3b一起形成环戊基、环己基或环庚基环；

R⁴为氢；

R⁵选自：

以及

X和Y是NH，

其中所述化合物基本上不含一种或多种其他立体异构体。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为NR⁴R⁵，R⁴是氢，并且R⁵选自：

其中所述化合物基本上不含一种或多种其他立体异构体。

在另一实施方案中，提供具有式VI的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物为基本上纯的立体异构体。

在另一实施方案中，提供具有式XVIII的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物为基本上纯的立体异构体。

在另一实施方案中，提供具有式XVI的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物为基本上纯的立体异构体。

在另一实施方案中，提供具有式XVI的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

E为NR⁴R⁵；

R⁴为氢；

X和Y为NH；

R^3a和R^3b为甲基或乙基，或

R^3a和R^3b一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环，各自任选地被一个或多个C₁-C₄烷基取代；并且R⁵选自：

其中所述化合物为基本上纯的立体异构体。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-OR^26a并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^3a、R^3b、R^26a、X和Y具有如上关于式I所述的含义。在另一实施方案中，R^26a为氢。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-OR^26a；R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^26a、X和Y具有如上关于式I所述的含义；并且R^3a和R^3b一起形成4-至7-元任选被取代的环烷基或4-至7-元任选被取代的杂环基。在另一实施方案中，R^26a为氢。在另一实施方案中，R^3a和R^3b一起形成环丁基、环戊基、环己基、环庚基或任选被取代的哌啶基。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR^26bR^26c；R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^3a、R^3b、R^26b、R^26c、X和Y具有如上关于式I所述的含义。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR^26bR^26c；R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^26b、R^26c、X和Y具有如上关于式I所述的含义；并且R^3a和R^3b一起形成4-至7-元任选被取代的环烷基或4-至7-元任选被取代的杂环基。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR^26bR^26c；R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^26b、R^26c、X和Y具有如上关于式I所述的含义；并且R^3a和R^3b一起形成4-至7-元任选被取代的环烷基。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR^26bR^26c，并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^26b、R^26c、X和Y具有如上关于式I所述的含义，并且R^3a和R^3b一起形成环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR^26bR^26c，并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^26b、R^26c、X和Y具有如上关于式I所述的含义，并且R^3a和R^3b一起形成4-至7-元任选被取代的杂环基。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR^26bR^26c，并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^26b、R^26c、X和Y具有如上关于式I所述的含义，并且R^3a和R^3b一起形成四氢吡喃基或任选被取代的哌啶基。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物，其中E为-NR^26bR^26c，并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^3a、R^3b、X和Y具有如上关于式I所述的含义，R^26b为氢，并且R^26c是任选被取代的环烷基。在另一实施方案中，R^26c为羟基环烷基。在另一实施方案中，R^26c为被-CO₂H取代的环烷基。

在另一实施方案中，提供具有式VI-XXI中的任一者的化合物，其中E为-NR^26bR^26c，并且R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^3a、R^3b、X和Y具有如上关于式I所述的含义，R^26b为氢，并且R^26c是任选被取代的芳基。在另一实施方案中，R^26c为被-CO₂H取代的苯基。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、E、X和Y具有如上关于式I所述的含义；

A选自CR^27aR^27b、O、S、SO、SO₂和NR²⁸；

R^27a选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、任选被取代的烷基、卤烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、羧酰胺基、磺酰胺基和-CO₂R³¹；

R^27b选自氢和任选被取代的烷基；或

R^27a和R^27b一起形成3-至6-元任选被取代的环烷基或3-至6-元任选被取代的杂环基；

R²⁸选自氢、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、羧酰胺基、磺酰胺基、氨基、-CO₂R^32a、-COR^32a、-SO₂R^32b、-N(R^32c)COR^32d、-N(R^32c)SO₂R^32e和-N(R^32c)C=N(R^32f)-氨基；

R^32a选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^32b选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^32c选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^32d选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^32e选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；以及

R^32f选自氢、-CN、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

B为-(CR^29aR^29b)_w-；

D为-(CR^30aR^30b)_x-；

每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b独立地选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、任选被取代的烷基、卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、芳烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、羧酰胺基和磺酰胺基；

R³¹选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的芳基；

w为0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及

x为0、1、2、3、4、5、6、7或8；

其限制条件是w加上x的和为1、2、3、4、5、6、7或8。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其呈单一立体异构体。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w为1、2或3，x为1、2或3，并且每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b独立地为氢或(C₁-C₄)烷基。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w为1、2或3，x为1、2或3，每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b独立地为氢或(C₁-C₄)烷基并且A为CR^27aR^27b。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w为1、2或3，x为1、2或3，每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b独立地为氢或(C₁-C₄)烷基，A为CR^27aR^27b，并且R^27a和R^27b独立地选自氢和烷基。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w为1、2或3，x为1、2或3，每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b独立地为氢或(C₁-C₄)烷基，A为CR^27aR^27b，并且R^27a和R^27b为氢。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w为1、2或3，x为1、2或3，每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b独立地为氢或(C₁-C₄)烷基，并且A为O。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w为1、2或3，x为1、2或3，每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b独立地为氢或(C₁-C₄)烷基，并且A为SO₂。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w为1、2或3，x为1、2或3，每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b独立地为氢或(C₁-C₄)烷基，并且A为NR²⁸。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w为1、2或3，x为1、2或3，R^29a、R^29b、R^30a和R^30b为氢，并且A为NR²⁸。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w为1、2或3，x为1、2或3，R^29a、R^29b、R^30a和R^30b为氢，A为NR²⁸，并且R²⁸选自氢、任选被取代的烷基、羧酰胺基、磺酰胺基、氨基、-CO₂R^32a、-COR^32a、-SO₂R^32b、-N(R^32c)COR^32d、-N(R^32c)SO₂R^32e和-N(R^32c)C=N(R^32f)-氨基。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w和x为1，每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b为氢，A为NR²⁸，并且R²⁸选自氢、任选被取代的烷基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CO₂R^32a、-COR^32a、-SO₂R^32b、-N(R^32c)COR^32d、-N(R^32c)SO₂R^32e和-N(R^32c)C=N(R^32f)-氨基。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w和x为2，每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b为氢，A为NR²⁸，并且R²⁸选自氢、任选被取代的烷基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CO₂R^32a、-COR^32a、-SO₂R^32b、-N(R^32c)COR^32d、-N(R^32c)SO₂R^32e和-N(R^32c)C=N(R^32f)-氨基。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中w和x为3，每个R^29a、R^29b、R^30a和R^30b为氢，A为NR²⁸，并且R²⁸选自氢、任选被取代的烷基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CO₂R^32a、-COR^32a、-SO₂R^32b、-N(R^32c)COR^32d、-N(R^32c)SO₂R^32e和-N(R^32c)C=N(R^32f)-氨基。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-OR^26a。

在另一实施方案中，提供式XXII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR^26bR^26c。

在另一实施方案中，提供式XXIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、E、X和Y具有如上关于式I所述的含义，A具有如上关于式XXII所述的含义，并且Z为0、1或2。

在另一实施方案中，提供式XXIV的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、E、X和Y具有如上关于式I所述的含义，A具有如上关于式XXII所述的含义，并且z具有如上关于式XXIII所述的含义。

在另一实施方案中，提供式XXV的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-OR^26a并且R^26a为氢。

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中E为-NR^26bR^26c，R^26b为氢，并且R^26c选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和芳烷基。在另一实施方案中，R^26c为羟基烷基，例如单羟基烷基或二羟基烷基。在另一实施方案中，R^26c为任选被取代的(环烷基)烷基。在另一实施方案中，R^26c为(杂环基)烷基。在另一实施方案中，R^26c是任选被取代的环烷基。在另一实施方案中，R^26c是任选被取代的苯基。

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为CR^27aR^27b、O或NR²⁸。

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为CHR^27a。

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为CHR^27a并且R^27a选自氢、羟基、氨基、烷氧基、任选被取代的烷基、卤烷基、被取代的杂芳基、羧酰胺基、磺酰胺基和-CO₂H。

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为CH₂或NR²⁸。

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为CH₂。

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为NR²⁸。

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为CH₂并且z为1。

在另一实施方案中，提供具有式XXIII-XXV中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为CH₂，z为1，E为-NR^26bR^26c，R^26b为氢，并且R^26c选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和芳烷基。在另一实施方案中，R^26c是任选被取代的环烷基，例如羟基环烷基，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另一实施方案中，R^26c是任选被取代的芳基，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另一实施方案中，R^26c是任选被取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一实施方案中，提供式XXVI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²和R^26c具有如上关于式I所述的含义。

在另一实施方案中，提供式XXVII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

在另一实施方案中，提供式XXVIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

在另一实施方案中，提供具有式XXVI-XXVIII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地选自氢、氟基和氯基；

R²是任选被取代的苯基；以及

R^26c选自任选被取代的(C₁-C₄)烷基、任选被取代的(C₄-C₈)环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基和芳烷基；

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另一实施方案中，提供具有式I或式III-XXVIII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^26c是任选被取代的烷基。在另一实施方案中，R^26c为羟基烷基。在另一实施方案中，R^26c为二羟基烷基。在另一实施方案中，R^26c为(杂环基)烷基。

在另一实施方案中，提供具有式I或式III-XXVIII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^26c是任选被取代的环烷基。在另一实施方案中，R^26c为羟基环烷基。在另一实施方案中，R²⁶为被-CO₂H取代的环烷基。

在另一实施方案中，提供具有式I或式III-XXVIII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^26c选自：

在另一实施方案中，提供具有式I或式III-XXVIII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^26c是任选被取代的芳基。在另一实施方案中，R^26c是任选被取代的苯基。在另一实施方案中，R^26c为被一个或两个以下基团取代的苯基：卤基、氰基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CONHSO₂Me、-CO₂R^c、-COR^c、-SO₂R^d、-N(R^e)COR^f、-N(R^e)SO₂R^g或-N(R^e)C=N(R^h)-氨基，其中R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h如上关于任选被取代的烷基所定义。在另一实施方案中，R^26c为被一个或两个以下基团取代的苯基：卤基、氰基、烷基、卤烷基、烷氧基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CO₂R^c或-SO₂R^d，其中R^c和R^d如上关于任选被取代的烷基所定义。在另一实施方案中，R^26c为被-CO₂H取代的苯基。

在另一实施方案中，提供具有式I或式III-XXVIII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^26c是任选被取代的杂芳基。在另一实施方案中，该任选被取代的杂芳基为任选被取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或吲哚基。在另一实施方案中，R^26c为被一个或两个以下基团取代的杂芳基：卤基、氰基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CONHSO₂Me、-CO₂R^c、-COR^c、-SO₂R^d、-N(R^e)COR^f、-N(R^e)SO₂R^g或-N(R^e)C=N(R^h)-氨基，其中R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h如上关于任选被取代的烷基所定义。在另一实施方案中，R^26c为被一个或两个以下基团取代的杂芳基：卤基、氰基、烷基、卤烷基、烷氧基、羧酰胺基、磺酰胺基、-CO₂R^c或-SO₂R^d，其中R^c和R^d如上关于任选被取代的烷基所定义。在另一实施方案中，R^26c为被-CO₂H取代的杂芳基。

在另一实施方案中，提供具有式I或式III-XXVIII中的任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^26c为芳烷基。

在另一实施方案中，提供具有式I或式III-XXVIII中的任一者的化合物，其中R^26c选自：

在另一实施方案中，提供式XXVII或式XXVIII的化合物，其基本上不含一种或多种其他立体异构体。在另一实施方案中，具有式XXVII或式XXVIII中的任一者的化合物为基本上纯的立体异构体。在另一实施方案中，具有式XXVII或式XXVIII中的任一者的化合物为纯的立体异构体。

在另一实施方案中，提供具有以下结构的式I的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

在另一实施方案中，本公开提供一种制备具有式XVI的化合物的方法：

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R^3a、R^3b和E具有如上关于式I所述的含义，并且X和Y为NH。在另一实施方案中，E为-OR^26a。在另一实施方案中，E为-NR^26bR^26c。在另一实施方案中，R^26b为氢，并且R^26c选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。在另一实施方案中，R^3a和R^3b一起形成未被取代的4-至8-元环烷基。

在另一实施方案中，制备具有式XVI的化合物的方法包括使具有式VI的化合物：

异构化为具有式XVI的化合物。

在另一实施方案中，制备具有式XVI的化合物的方法包括使具有式VI的化合物溶解于溶剂或溶剂混合物中。

在另一实施方案中，制备具有式XVI的化合物的方法包括：

a)使具有式VI的化合物溶解于溶剂或溶剂混合物中；以及

b)使具有式VI的化合物异构化为具有式XVI的化合物。

在另一实施方案中，制备具有式XVI的化合物的方法包括：

a)使具有式VI的化合物异构化为具有式XVI的化合物；以及

b)分离基本上不含具有式VI的化合物的具有式XVI的化合物和一种或多种其他立体异构体。

在另一实施方案中，制备具有式XVI的化合物的方法包括：

a)使具有式VI的化合物溶解于溶剂或溶剂混合物中；

b)使具有式VI的化合物异构化为具有式XVI的化合物；以及

c)分离基本上不含具有式VI的化合物的具有式XVI的化合物和一种或多种其他立体异构体。

在另一实施方案中，该溶剂选自乙腈、甲醇、乙酸乙酯和水，或其混合物。

在另一实施方案中，在小于7的pH值下，例如在约6、约5、约4、约3、约2或约1的pH值下进行异构化。在一个实施方案中，在约7的pH值下进行异构化。在一个实施方案中，在大于7的pH值下，例如在约8、约9、约10、约11、约12或约13的pH值下进行异构化。

在另一实施方案中，在酸，例如三氟乙酸或乙酸存在下进行异构化。

在一个实施方案中，在碱，例如NaHCO₃存在下进行异构化。

在另一实施方案中，在约20℃至约100℃的温度下，例如在约20℃至约70℃的温度下，例如在约45℃至约65℃的温度下进行异构化。在一个实施方案中，在约室温下，例如在约20℃下进行异构化。在一个实施方案中，在室温以上，例如在约25℃下，在约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃或约100℃下进行异构化。

在另一实施方案中，异构化的进行持续的时间段介于约0.5小时与约2周之间，例如约1小时、约3小时、约6小时、约12小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约1周。发生异构化所需的时间段可视多种因素而定，所述因素包括式VI的化学结构、溶剂、温度和/或pH值。

在某些方面，本公开提供以下特定实施方案：

I.一种具有式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中：

R²选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

R^3a选自卤基、任选被取代的烷基、任选被取代的(环烷基)烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或

R^3a和R^3b一起形成3-至9-元任选被取代的环烷基；

R⁴选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R⁵选自：

其中：

每个R^6a和R^6b独立地选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

W¹选自-OR^9a和-NR^9bR^9c；

R^9a为氢；

R^9d选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；

W²选自-OR¹⁰和-NR^11aR^11b；

R¹⁰为氢；或

R^9a和R¹⁰之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；

R^11c选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；

n是1、2、3、4或5；

R¹³选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

Z选自-OR¹⁵和-NR^16aR^16b；或

Z和R¹⁴一起形成羰基，即C=O基团；

R¹⁵选自氢和可代谢裂解的基团；

R^16a选自-SO₂R^16c和-CONR^16dR^16e；

R^16b选自氢和任选被取代的烷基；

R^16d和R^16e与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环基；

o是1、2或3；

p是0、1、2或3；

R¹⁸选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R^21a和R^21b各自为氢；或

R^21a和R^21b之一是氢并且另一者是可代谢裂解的基团；

q是0、1、2或3；

r是1、2或3；

R²³选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R²⁴选自-SO₂R^24a和-CONR^24bR^24c；

R^24b和R^24c与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元杂环基；

s和t各自独立地为1、2或3；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

表示单键或双键。

II.如特定实施方案I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有下式：

III.如特定实施方案II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其具有下式：

IV.如特定实施方案I-III中任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地选自氢、氟基和氯基；

R²是任选被取代的芳基；

R^3a是卤基或C₁-C₁₀烷基；

R^3b是卤基或C₁-C₁₀烷基；或

R^3a和R^3b一起形成3-至9-元任选被取代的环烷基；

R⁴为氢；以及

X和Y是NH。

V.如特定实施方案IV的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

R^1a和R^1d各自为氢；

R^1b选自氢和氟基；以及

R^1c选自氟基和氯基。

VI.如特定实施方案I-V中任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R²为任选被取代的芳基，其具有式R2-1：

其中R^25a、R^25b、R^25c、R^25d和R^25e各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、烷氧基、烷基或卤烷基。

VII.如特定实施方案VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

R^25a选自氢和氟基；

R^25b为氯基；

R^25c选自氢和氟基；以及

R^25d和R^25e各自为氢。

VIII.如特定实施方案I-VII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R⁵选自：

IX.如特定实施方案VIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R⁵选自：

其中：

R¹⁴为氢或C₁-C₄烷基；以及

R¹⁵为氢。

X.如特定实施方案I-IX中任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b各自独立地为C₁-C₆烷基。

XI.如特定实施方案I-IX中任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R^3a和R^3b一起形成任选被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。

XII.如特定实施方案I-XI中任一者的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R⁵选自：

XIII.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

XIV.一种药物组合物，其包含如特定实施方案I-VIII中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和药学上可接受的载剂。

XV.一种治疗患者的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的如特定实施方案I-VIII中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中该患者患有过度增殖性疾病。

XVI.一种治疗患者的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的如特定实施方案XIV的药物组合物，其中该患者患有过度增殖性疾病。

XVII.如特定实施方案XV或XVI的方法，其中该过度增殖性疾病为癌症。

XVIII.如特定实施方案XV或XVI的方法，其中该过度增殖性疾病的细胞表达功能性p53。

XIX.如特定实施方案XVII的方法，其进一步包括向该患者施用一种或多种抗癌剂。

XX.如特定实施方案XIX的方法，其中该抗癌剂为化学治疗剂。

XXI.如特定实施方案XIX的方法，其中该抗癌剂为放射治疗。

XXII.一种治疗患者的方法，其中该患者具有过度增殖性病症并且正用抗癌剂治疗，该方法包括向该患者施用如特定实施方案I-XIII中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

XXIII.如特定实施方案XXII的方法，其中该患者正在经历选自以下的抗癌剂治疗的副作用：粘膜炎、口腔炎、口干症、秃头症和胃肠病症。

XXIV.如特定实施方案XXII的方法，其中该过度增殖性病症的细胞表达功能性p53。

XXV.一种试剂盒，其包含如特定实施方案I-XIII中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及关于向患有过度增殖性疾病的患者施用该化合物的说明书。

XXVI.如特定实施方案XXV的试剂盒，其中该过度增殖性疾病为癌症。

XXVII.如特定实施方案XXVI的试剂盒，其进一步包含一种或多种抗癌剂。

XXVIII.如特定实施方案XXVII的试剂盒，其中所述说明书指导该化合物以及该一种或多种抗癌剂的共同施用。

XXIX.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

E选自-OR^26a和-NR^26bR^26c；

R^26b选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R^26c选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、芳烷基和-SO₂R^5b；或

R^26b和R^26c一起形成4-至9-元任选被取代的杂环基；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

表示单键或双键。

XXX.如特定实施方案XXIX的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式III：

XXXI.如特定实施方案XXX的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式VI：

XXXII.如特定实施方案XXX的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XVI：

XXXIII.如特定实施方案XXIX-XXXII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

E为-NR^26bR^26c；

R²是任选被取代的芳基；

R^3a是卤基或C₁-C₁₀烷基；

R^3b是卤基或C₁-C₁₀烷基；或

R^26b为氢；以及

X和Y是NH。

XXXIV.如特定实施方案XXIX-XXXIII中任一者的化合物，其中R^3a和R^3b各自独立地为C₁-C₁₀烷基。

XXXV.如特定实施方案XXIX-XXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b一起形成4-至8-元任选被取代的环烷基或4-至8-元任选被取代的杂环基。

XXXVI.如特定实施方案XXXV的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b一起形成6-元任选被取代的杂环基。

XXXVII.如特定实施方案XXXVI的化合物，其中R^3a和R^3b一起形成任选被取代的哌啶或四氢吡喃。

XXXVIII.如特定实施方案XXXV的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b一起形成4-至8-元任选被取代的环烷基。

XXXIX.如特定实施方案XXXVIII的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b一起形成未被取代的环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。

XL.如特定实施方案XXIX-XXXIX中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R^1a和R^1d各自为氢；

R^1b选自氢和氟基；以及

R^1c选自氟基和氯基。

XLI.如特定实施方案XXIX-XL中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是任选被取代的芳基，其具有式R2-1：

XLII.如特定实施方案XXIX-XL中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是任选被取代的吡啶基。

XLIII.如特定实施方案XXIX的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XXVI：

XLIV.如特定实施方案XLIII的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XXVII：

XLV.如特定实施方案XLIII的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XXVIII：

XLVI.如特定实施方案XXIX-XLV中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的烷基。

XLVII.如特定实施方案XLVI的化合物或其药学上可接受的盐，其中该任选被取代的烷基被任选被取代的环烷基取代。

XLVIII.如特定实施方案XLVI的化合物或其药学上可接受的盐，其中该任选被取代的烷基被任选被取代的杂芳基取代。

XLIX.如技术方案XXIX-XLV中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c为芳烷基。

L.如特定实施方案XXIX-XLV中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的环烷基。

LI.如特定实施方案L的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c为羟基环烷基。

LII.如特定实施方案L的化合物或其药学上可接受的盐，其中该任选被取代的环烷基被至少一个-CO₂H取代。

LIII.如特定实施方案L的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c选自：

LIV.如特定实施方案XXIX-XLV中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的杂环基。

LV.如特定实施方案XXIX-XLV中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的芳基。

LVI.如特定实施方案LV的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的苯基。

LVII.如特定实施方案LVI的化合物或其药学上可接受的盐，其中该任选被取代的苯基被至少一个-CO₂H取代。

LVIII.如特定实施方案XXIX-XLV中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的杂芳基。

LIX.如特定实施方案LVIII的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的吡啶基。

LX.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：

LXI.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：

LXII.如特定实施方案XXIX的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为-OR^26a。

LXIII.如特定实施方案LXII的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26a为氢。

LXIV.一种药物组合物，其包含如特定实施方案XXIX-LXI中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂。

LXV.一种治疗患者的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的如特定实施方案XXIX-LXI中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该患者患有过度增殖性疾病。

LXVI.如特定实施方案LXV的方法，其中该过度增殖性疾病为癌症。

LXVII.如特定实施方案LXVI的方法，其中该癌症选自黑色素瘤、肺癌、肉瘤、结肠癌、前列腺癌、绒毛膜癌、乳癌、视网膜母细胞瘤、胃癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。

LXVIII.如特定实施方案LXVII的方法，其中该癌症选自脂肪肉瘤和黑色素瘤。

LXIX.一种试剂盒，其包含：如特定实施方案XXIX-LXI中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐，以及关于向患有过度增殖性疾病的患者施用该化合物的说明书。

LXX.如特定实施方案LXIX的试剂盒，其中该过度增殖性疾病为癌症。

LXXI.一种制备具有式XVI的化合物的方法：

其包括：

a)使如特定实施方案XXXI的化合物异构化；以及

b)分离基本上不含如技术方案3的化合物的具有式XVI的化合物，

其中X和Y为NH。

LXXII.如特定实施方案LXXI的方法，其中E为-OR^26a。

LXXIII.如特定实施方案LXXI的方法，其中E为-NR^26bR^26c。

LXXIV.如特定实施方案LXXI-LXXIII中任一者的方法，其中R^3a和R^3b一起形成3-至9-元任选被取代的环烷基。

将结合以下合成流程来更好地理解本文提供的化合物，这些合成流程说明了可用于制备本文提供的化合物的方法。起始材料可从市售来源获得，或可通过本领域技术人员已知的文献中的既定方法来制备。对于本领域技术人员来说将容易显而易见的是上述定义的化合物可通过替换以下所示的合成中适当的试剂和物质而合成。

其中Y为NH并且E为-NR^26cR^26c的式III化合物可如流程2和3中所述来合成。

流程2

流程3

式III化合物可通过本领域中熟知的手性拆分方法，例如手性柱色谱法来分离，以得到式VI-XXI化合物。适用于手性拆分的手性柱包括例如DaicelOD-H、Daicel

AD-H和Regis TechnologiesULMO手性柱。其他手性拆分方法也是可能的。式VI-XXI化合物还可通过不对称合成方法来制备。例如，其中Y为NH并且E为NR^26bR^26c的式VI化合物可通过使用不对称1,3-偶极环加成作为关键步骤来合成，如先前的文献所描述(参见美国专利号7,759,383B2和7,737,174B2；和Ding等人,J.Am.Chem.Soc.127:10130-10131(2005))。式VI化合物可在溶液中经历异构化，以得到式XVI化合物。

流程4

在不想被理论束缚的情况下，式VI异构化为式XVI可涉及形成流程5中所示的亚胺中间体。相较于式VI化合物来说，式XVI化合物发生异构化的可能性可能更低，即它们可能在化学上更为稳定。另外，当R^3a和R^3a相同(例如R^3a和R^3b均为甲基)，R^3a和R^3b一起形成环己基环时，式XVI化合物的分离和纯化可得到改善，这是因为吡咯烷环的2'位置不为不对称中心，并且式VI可能的异构化产物的数量得到减少。制备本公开中提供的化合物的一般方法示于流程4-8中。

流程5

流程6

流程7

流程8

方法

本公开预期，使罹患癌症的动物暴露于治疗有效量的可增强p53和p53相关蛋白(例如p63、p73)功能的药物(例如小分子)能抑制癌细胞或支持细胞的生长。本文提供的化合物抑制p53或p53相关蛋白与MDM2或MDM2相关蛋白(例如MDMX)之间的相互作用。抑制p53或p53相关蛋白与MDM2或MDM2相关蛋白之间的相互作用能抑制癌细胞或支持细胞的生长并且/或者使这样的细胞作为一个群体对癌症治疗药物或放射治疗诱导细胞死亡的活性更为敏感。在一个实施方案中，本文提供的抑制剂通过干扰通常将会促进p53降解的p53-MDM2相互作用而延长p53的半衰期。本文提供的化合物当以单一疗法形式施用以诱导癌细胞衰老、细胞生长抑制、细胞凋亡和/或细胞周期停滞时，或当以某种时间关系与其他物质，例如其他诱导细胞死亡或破坏细胞周期的癌症治疗药物或放射治疗一起施用(组合治疗)以便使较高比例的癌细胞或支持性细胞相较于仅单独用癌症治疗药物或放射治疗治疗的动物中相应比例的细胞来说，对执行细胞凋亡程序敏感时，可满足未曾被满足的治疗多种癌症类型的需求。

在一个实施方案中，用治疗有效量的一种或多种具有式I-XXVIII的化合物和一种或多种抗癌剂治疗患者相较于单独用所述化合物或抗癌药物/放射治疗治疗的患者来说，在这样的患者中产生更大的抗肿瘤活性和更多的临床益处。换句话来说，因为本文提供的化合物可降低表达p53或p53相关蛋白的细胞的凋亡阈值，因此当与一种或多种本文提供的化合物组合使用时，响应于抗癌药物/放射治疗诱导细胞凋亡的活性成功地执行细胞凋亡程序的细胞比例将发生增加。或者，具有式I-XXVIII的化合物可用于允许施用较低并且因此毒性较小且更可耐受的剂量的抗癌药物和/或放射治疗以产生与单独常规剂量的抗癌药物/放射治疗相同的肿瘤反应/临床益处。因为经批准的抗癌药物和放射治疗的剂量为已知的，因此本文提供的化合物、组合物和方法可与一种或多种经批准的抗癌药物和/或放射治疗一起使用。此外，因为具有式I-XXVIII的化合物可至少在某种程度上通过刺激p53和p53相关蛋白的促进细胞凋亡的活性和/或抑制细胞周期的活性而起作用，因此使癌细胞和支持细胞暴露于治疗有效量的这些化合物可在时间上与同细胞响应于抗癌药物或放射治疗执行细胞凋亡程序的努力一致相关联。因此，在一个实施方案中，与其他已知的抗癌药物组合施用本文提供的化合物或药物组合物提供特别有效的治疗实践。

在一个实施方案中，具有式I-XXVIII的介于p53或p53相关蛋白与MDM2和MDM2相关蛋白之间的相互作用的抑制剂可以有可能通过这些抑制剂诱导正常细胞的细胞周期停滞的能力来保护正常(例如非过度增殖性)细胞免受某些化学治疗剂和放射治疗的毒性效应的影响。例如，本文提供的抑制剂可在包含野生型或功能性p53(和/或野生型或功能性p53相关蛋白)的细胞中引起细胞周期停滞，而对包含突变的、缺失的或非功能性或功能性较小的p53(和/或包含突变的、缺失的或非功能性或功能性较小的p53相关蛋白)的癌细胞没有影响或影响较小。这种差异性保护效应可允许通过允许使用较高剂量的化学治疗剂或延长化学治疗剂治疗的治疗时间来更有效地治疗癌症，而不会增大这样的治疗当与本文提供的抑制剂组合施用时的毒性副作用。

本文还提供使用具有式I-XXVIII的化合物来使细胞对其他物质，例如衰老、细胞凋亡和/或细胞周期停滞的诱导剂敏感的方法。具有式I-XXVIII的化合物也可以用于在用化学治疗剂治疗之前通过诱导细胞周期停滞来提供对正常细胞的化学保护。在一个实施方案中，提供使正常细胞对化学治疗剂或治疗呈抗性的方法，其包括使该细胞与一种或多种具有式I-XXVIII的化合物接触。在另一实施方案中，提供保护患有过度增殖性疾病的动物的正常细胞免受化学治疗剂或治疗的毒性副作用影响的方法，其包括向该动物施用具有式I-XXVIII的化合物。本文还提供治疗、改善或预防通过向正常细胞施用化学治疗剂而引起的病症、副作用或病状的方法，其包括向正在经历化学治疗的动物施用具有式I-XXVIII的化合物。由化学治疗引起的这样的病症和病状的实例包括(但不限于)粘膜炎、口腔炎、口干症、胃肠病症和秃头症。

具有式I-XXVIII的化合物可用于治疗、改善或预防病症，例如对诱导凋亡性细胞死亡有反应的病症，例如特征在于细胞凋亡失调的病症，包括过度增殖性疾病，例如癌症。在一个实施方案中，这些化合物可用于治疗、改善或预防特征在于对癌症治疗具有抗性的癌症(例如具有化学抗性、放射抗性、激素抗性等的那些癌细胞)。在另一实施方案中，这些化合物可以用于治疗特征在于表达功能性p53或p53相关蛋白的过度增殖性疾病。在另一实施方案中，这些化合物可以用于通过在正常(例如非过度增殖性)细胞中诱导细胞周期停滞而保护这些细胞免受化学治疗剂和治疗的毒性副作用影响。

在一个实施方案中，具有式I-XXVIII的化合物诱导细胞周期停滞和/或细胞凋亡，并且还单独地或响应于其他细胞凋亡诱导信号加强细胞周期停滞和/或细胞凋亡的诱导。因此，可预期，这些化合物使细胞对细胞周期停滞和/或细胞凋亡的诱导敏感，所述细胞包括对这样的诱导性刺激具有抗性的细胞。通过抑制p53或p53相关蛋白与MDM2或MDM2相关蛋白之间的相互作用，这些化合物可用于在任何能通过诱导细胞凋亡而治疗、改善或预防的病症中诱导细胞凋亡。在一个实施方案中，具有式I-XXVIII的化合物可用于诱导包含功能性p53或p53相关蛋白的细胞的细胞凋亡。

在另一实施方案中，本公开涉及用具有式I-XXVIII的化合物与一种或多种其他细胞凋亡调节剂(例如抗癌剂)组合来调节细胞凋亡。细胞凋亡调节剂的实例包括(但不限于)Fas/CD95、TRAMP、TNF RI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD、RIP、TNFα、Fas配体、TRAIL、TRAIL-R1抗体或TRAIL-R2抗体、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3激酶、PP1和半胱天冬酶蛋蛋白。还包括与细胞凋亡的启动阶段、决定阶段和降解阶段有关的其他物质。细胞凋亡调节剂的实例包括自身活性、存在或浓度的改变能够在受试者中调节细胞凋亡的物质。细胞凋亡调节剂包括作为细胞凋亡诱导剂的那些调节剂，例如TNF或TNF相关配体，特别是TRAMP配体、Fas/CD95配体、TNFR-1配体或TRAIL。

在一个实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法在动物(例如哺乳动物患者，包括但不限于人类和牲畜动物)中用于治疗患病的细胞、组织、器官或病理病状和/或疾病状态。就这一点而言，多种疾病和病理适于使用本公开的方法和组合物来治疗或预防。这些疾病和病状的非限制性示例性清单包括(但不限于)乳癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、卵巢癌、脑癌、原发性脑癌瘤、头颈癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、肝癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、头颈癌瘤、乳腺癌瘤、卵巢癌瘤、肺癌、小细胞肺癌、威尔姆氏肿瘤、子宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食管癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肾上腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿、恶性高钙血症、颈椎增生、白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL，包括B-CLL)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、毛细胞性白血病、神经母细胞瘤、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、软组织肉瘤(例如脂肪瘤和恶性神经鞘瘤)、骨肉瘤、原发性巨球蛋白血症和视网膜母细胞瘤等、T细胞和B细胞介导的自体免疫疾病；炎性疾病；感染；过度增殖性疾病；AIDS；退行性病状、血管疾病等。在一个实施方案中，所治疗的癌细胞是转移性的。在另一实施方案中，所治疗的癌细胞对其他抗癌剂具有抗性。

在一个实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法用于治疗表达功能性或野生型p53或p53相关蛋白的癌症。在一个实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法用于治疗表达高水平的MDM2或MDM2相关蛋白的癌症。

在一个实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法可用于治疗具有肉瘤的患者，所述肉瘤包括例如脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤。在另一实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法可用于治疗具有软组织肿瘤的患者，所述软组织肿瘤包括例如尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤和恶性神经鞘瘤。在另一实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法可用于治疗具有肺癌、乳癌、肝癌或结肠癌的患者。在另一实施方案中，本文提供的化合物、组合物和方法可用于治疗具有B细胞慢性淋巴细胞性白血病和急性骨髓性白血病的患者。

在一个实施方案中，此处提供的化合物、组合物和方法可用于治疗具有黑色素瘤、肺癌、肉瘤、结肠癌、前列腺癌、绒毛膜癌、乳癌、视网膜母细胞瘤、胃癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病的患者。

在一个实施方案中，此处提供的化合物、组合物和方法可用于治疗具有脂肪肉瘤或黑色素瘤的患者。

在一个实施方案中，适于用本文提供的化合物、组合物和方法治疗的感染包括(但不限于)由病毒、细菌、真菌、支原体、朊病毒等引起的感染。

本公开的另一方面为提供具有式I-XXVIII中的任一者的化合物用于制备用以治疗过度增殖性疾病(例如癌症)的药物的用途。在一个实施方案中，该药物有待与一种或多种其他物质一起施用。

本公开的另一方面为提供具有式I-XXVIII中的任一者的化合物，或包含具有式I-XXVIII中的任一者的化合物的药物组合物，其用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症。

在一个实施方案中，提供施用有效量的具有式I-XXVIII的化合物以及至少一种其他治疗剂(包括但不限于化疗抗肿瘤药、细胞凋亡调节剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗真菌剂和消炎剂)和/或治疗技术(例如外科手术干预和/或放射治疗)的方法。在一个实施方案中，所述其他治疗剂为抗癌剂。

很多合适的治疗剂或抗癌剂预期适用于本文提供的方法中。事实上，本文提供的方法可包括但不限于施用多种治疗剂，例如：细胞凋亡诱导剂；多核苷酸(例如反义、核酶、siRNA)；多肽(例如酶和抗体)；生物模拟物(例如棉酚或BH3模拟物)；与Bcl-2家族蛋白(例如Bax)结合(例如寡聚或络合)的物质；生物碱类；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢剂；激素；铂化合物；单克隆或多克隆抗体(例如与抗癌药物、毒素、防御素结合的抗体)、毒素；放射性核素；生物反应调节剂(例如干扰素(例如IFN-α)和白细胞介素(例如IL-2))；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的物质(例如全反式维甲酸)；基因治疗试剂(例如反义治疗试剂和核甘酸)；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂；蛋白酶体抑制剂：NF-КB调节剂；抗CDK化合物；HDAC抑制剂等。适于与所公开的化合物一起施用的治疗剂(例如化学治疗化合物)和抗癌治疗的很多其他实例为本领域技术人员所知。

在一个实施方案中，抗癌剂包含诱导或刺激细胞凋亡的物质。诱导或刺激细胞凋亡的物质包括例如如通过嵌入、交联、烷化，或者破坏或在化学上修饰DNA而与DNA相互作用或修饰DNA的药剂。诱导细胞凋亡的物质包括(但不限于)放射物(例如X射线、γ射线、UV)；肿瘤坏死因子(TNF)相关因子(例如TNF家族受体蛋白、TNF家族配体、TRAIL、TRAIL-R1抗体或TRAIL-R2抗体)；激酶抑制剂(例如表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂)。其他抗癌剂包括：血管生长因子受体(VGFR)激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂(如格列卫(GLEEVEC))；反义分子；抗体(例如，HERCEPTIN、RITUXAN、ZEVALIN和AVASTIN)；抗雌激素类(例如雷洛昔芬(raloxifene)和他莫昔芬(tamoxifen))；抗雄激素类(例如氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、非那雄胺(finasteride)、氨鲁米特(aminoglutethamide)、酮康唑(ketoconazole)和皮质类固醇(corticosteroid))；环氧合酶2(COX-2)抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、NS-398和非甾体抗炎药(NSAID))；抗炎药物(例如保泰松(butazolidin)、地卡特隆(DECADRON)、去氢可的松(DELTASONE)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松-因腾索(dexamethasone intensol)、德克索恩(DEXONE)、海沙曲(HEXADROL)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、美替克仑(METICORTEN)、ORADEXON、ORASONE、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、匹戴普德(PEDIAPRED)、保泰松、PLAQUENIL、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、PRELONE和坦特利尔(TANDEARIL))；和癌症化学治疗药物(例如伊立替康(irinotecan)；卡普特瑟(CAMPTOSAR))、CPT-11、氟达拉滨(fludarabine)；福达华(FLUDARA))、达卡巴嗪(dacarbazine；DTIC)、地塞米松、米托蒽醌(mitoxantrone)、MYLOTARG、VP-16、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、5-FU、多柔比星(doxorubicin)、吉西他滨(gemcitabine)、硼替佐米(bortezomib)、吉非替尼(gefitinib)、贝伐单抗(bevacizumab)、泰索帝(TAXOTERE)或紫杉醇(TAXOL))；细胞信号传导分子；神经酰胺和细胞因子；十字孢碱(staurosporine)等。

在一个实施方案中，本文提供的组合物和方法包括一种或多种本文提供的化合物和至少一种抗过度增殖性或抗癌药剂，例如烷化剂、抗代谢剂，以及天然产物(例如草药和其他植物和/或动物衍生的化合物)。

适用于本公开的组合物和方法中的烷化剂包括但不限于：1)氮芥类(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、左旋沙可来新(L-sarcolysin))和苯丁酸氮芥(chlorambucil))；2)乙烯亚胺类和甲基蜜胺类(例如六甲蜜胺和塞替派(thiotepa))；3)烷基磺酸盐(例如白消安(busulfan))；4)亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine；BCNU)；洛莫司汀(lomustine；CCNU)；司莫司汀(semustine；甲基-CCNU)；和链佐星(streptozocin)；链唑霉素(streptozotocin))；和5)三氮烯类(例如达卡巴嗪(dacarbazine；DTIC)；二甲基三氮烯咪唑甲酰胺)。

在一个实施方案中，适用于本公开的组合物和方法中的抗代谢剂包括(但不限于)：1)叶酸类似物(例如甲氨蝶呤(methotrexate)；氨甲蝶呤(amethopterin))；2)嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(floxuridine；氟脱氧尿苷；FudR)和阿糖胞苷(cytarabine；胞嘧啶阿拉伯糖苷))；和3)嘌呤类似物(例如巯嘌呤(6-巯嘌呤；6-MP)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)和喷司他丁(pentostatin；2’-脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)))。

在一个实施方案中，适用于本公开的组合物和方法中的化学治疗剂包括但不限于：1)长春花生物碱(例如长春碱(vinblastine；VLB)、长春新碱(vincristine))；2)表鬼臼毒素(例如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide))；3)抗生素(例如更生霉素(dactinomycin；放线菌素D(actinomycinD))、柔红霉素(daunorubicin；道诺霉素(daunomycin)；红比霉素(rubidomycin))、多柔比星(doxorubicin)、博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)；光辉霉素(mithramycin))和丝裂霉素(mitomycin；丝裂霉素C))；4)酶类(例如L-天冬酰胺酶)；5)生物反应调节剂(例如干扰素α)；6)铂配位络合物(例如顺铂(顺式-DDP)和卡铂)；7)蒽二酮类(例如米托蒽醌)；8)被取代的脲(例如羟基脲)；9)甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine；N-甲基肼；MIH))；10)肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦(mitotane；o,p’-DDD)和氨鲁米特(aminoglutethimide))；11)肾上腺皮质类固醇类(例如泼尼松)；12)黄体酮(progestin)(例如羟基己酸黄体酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)和醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))；13)雌激素类(例如己烯雌酚(diethylstilbestrol)和乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))；14)抗雌激素(例如他莫昔芬)；15)雄激素(例如丙酸睾酮(testosterone propionate)和氟甲睾酮(fluoxymesterone))；16)抗雄激素(例如氟他胺)；和17)促性腺激素(gonadotropin)释放激素类似物(例如亮丙立德(leuprolide))。

常规用于癌症治疗背景中的任何抗癌剂可用于本公开的组合物和方法中。例如，美国食品和药物管理局保有经批准在美国使用的溶瘤细胞剂的处方。U.S.F.D.A.的国际同等机构保有相似的处方。表1提供了经批准在美国使用的示例性抗肿瘤剂的清单。本领域技术人员将了解到，所有在美国经批准的化学治疗剂上需要的“产品标签”均描述了所述示例性物质经批准的适应症、给药信息、毒性数据等。

表1

抗癌剂还包括已经鉴定具有抗癌活性的化合物。实例包括但不限于：3-AP、12-O-十四烷酰基佛波醇-13-乙酸酯、17AAG、852A、ABI-007、ABR-217620、ABT-751、ADI-PEG20、AE-941、AG-013736、AGRO100、阿拉诺新(alanosine)、AMG706、抗体G250、抗瘤酮、AP23573、阿帕齐醌(apaziquone)、APC8015、阿替莫德(atiprimod)、ATN-161、阿曲生坦(atrasenten)、阿扎胞苷(azacitidine)、BB-10901、BCX-1777、贝伐单抗(bevacizumab)、BG00001、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS247550、硼替佐米(bortezomib)、苔藓抑素(bryostatin)-1、布舍瑞林(buserelin)、骨化三醇(calcitriol)、CCI-779、CDB-2914、头孢克肟(cefixime)、西妥昔单抗(cetuximab)、CG0070、西仑吉肽(cilengitide)、氯法拉滨(clofarabine)、磷酸康普瑞汀A4、CP-675,206、CP-724,714、CpG7909、姜黄素(curcumin)、地西他滨(decitabine)、DENSPM、度骨化醇(doxercalciferol)、E7070、E7389、海鞘素(ecteinascidin)743、乙丙昔罗(efaproxiral)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、EKB-569、恩扎妥林(enzastaurin)、厄洛替尼(erlotinib)、依昔舒林(exisulind)、芬维A胺(fenretinide)、黄酮吡醇(flavopiridol)、氟达拉滨(fludarabine)、氟他米特(flutamide)、福莫司汀(fotemustine)、FR901228、G17DT、加利昔单抗(galiximab)、吉非替尼(gefitinib)、染料木素(genistein)、葡磷酰胺(glufosfamide)、GTI-2040、组氨瑞林(histrelin)、HKI-272、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、HSPPC-96、hu14.18-白介素-2融合蛋白、HuMax-CD4、伊洛前列素(iloprost)、咪喹莫特(imiquimod)、英夫利昔单抗(infliximab)、白介素-12、IPI-504、伊洛福芬(irofulven)、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来他替尼(lestaurtinib)、亮丙立德、LMB-9免疫毒素、洛那法尼(lonafarnib)、鲁昔单抗(luniliximab)、马磷酰胺(mafosfamide)、MB07133、MDX-010、MLN2704、单克隆抗体3F8、单克隆抗体J591、莫特沙芬(motexafin)、MS-275、MVA-MUC1-IL2、尼鲁米特(nilutamide)、硝基喜树碱(nitrocamptothecin)、二盐酸诺拉曲塞(nolatrexed dihydrochloride)、诺瓦得士(nolvadex)、NS-9、O6-苄基鸟嘌呤、奥利默森钠(oblimersen sodium)、ONYX-015、奥戈伏单抗(oregovomab)、OSI-774、帕尼单抗(panitumumab)、伯尔定(paraplatin)、PD-0325901、培美曲塞(pemetrexed)、PHY906、吡格列酮(pioglitazone)、吡非尼酮(pirfenidone)、匹杉琼(pixantrone)、PS-341、PSC833、PXD101、吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)、R115777、RAD001、豹蛙酶(ranpirnase)、蝴蝶霉素类似物(rebeccamycin analogue)、rhu血管他丁蛋白(Angiostatin protein)、rhuMab2C4、罗格列酮(rosiglitazone)、鲁比替康(rubitecan)、S-1、S-8184、赛特铂(satraplatin)、SB-、15992、SGN-0010、SGN-40、索拉非尼(sorafenib)、SR31747A、ST1571、SU011248、辛二酰苯胺异羟肟酸、苏拉明(suramin)、他拉伯特(talabostat)、他仑帕奈(talampanel)、他立喹达(tariquidar)、坦罗莫司(temsirolimus)、TGFa-PE38免疫毒素、沙立度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、TLK286、曲贝替定(trabectedin)、葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)、TroVax、UCN-1、丙戊酸、长春氟宁(vinflunine)、VNP40101M、伏洛昔单抗(volociximab)、伏立诺他(vorinostat)、VX-680、ZD1839、ZD6474、齐留通(zileuton)和唑喹达三盐酸(zosuquidar trihydrochloride)。

对于抗癌剂和其他治疗剂更详细的阐述，本领域技术人员可参考许多指导性手册，包括但不限于：Physician's Desk Reference，以及Goodman和Gilman的"Pharmaceutical Basis of Therapeutics",第10版,Hardman等人编辑，2002。

在一个实施方案中，本发明提供的方法包括与放射治疗组合施用一种或多种具有式I-XXVIII的化合物。本文提供的方法不受限于用于向动物递送治疗剂量的放射的类型、量或递送和施用系统。例如，所述动物可接受光子放射治疗、粒子束放射治疗、其他类型的放射治疗和其组合。在一个实施方案中，使用线性加速器对动物递送放射。在另一实施方案中，使用伽马刀(gammaknife)递送所述放射。

放射源可在动物体外或体内。外部放射治疗最为常见，并且涉及使用例如线性加速器通过皮肤将高能放射束导向肿瘤位点。尽管放射束被定位于肿瘤位点，但仍几乎不可能避免正常、健康的组织暴露于其中。然而，外部放射通常可很好地被动物耐受。内部放射治疗涉及在体内肿瘤部位或其附近植入放射-发射源，例如珠子、丝线、丸粒、胶囊、粒子等，包括使用特异性靶向癌细胞的递送系统(例如使用连接至癌细胞结合配体的粒子)。所述植入可在治疗后移除，或无活性地留在体内。内部放射治疗的类型包括但不限于近距离治疗、间质照射、腔内照射、放射免疫治疗等。

动物可任选地接受放射增敏剂(例如甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、动脉内溴尿嘧啶脱氧核苷(intra-arterial Budr)、静脉内碘代脱氧尿嘧啶核苷(IudR)、硝基咪唑、5-取代的-4-硝基咪唑、2H-异吲哚二酮、[[(2-溴乙基)-氨基]甲基]-硝基-1H-咪唑-1-乙醇、硝基苯胺衍生物、DNA-亲和性缺氧选择性细胞毒素、卤代DNA配体、1,2,4-苯并三嗪氧化物、2-硝基咪唑衍生物、含氟硝基唑衍生物、苯甲酰胺、烟酰胺、吖啶-嵌入剂、5-硫代四唑衍生物、3-硝基-1,2,4-三唑、4,5-二硝基咪唑衍生物、羟基化德克萨卟啉、顺铂、丝裂霉素、替拉扎明(tiripazamine)、亚硝基脲、巯嘌呤、甲氨喋呤、氟尿嘧啶、博来霉素、长春新碱、卡铂、表柔比星、多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、依托泊苷、紫杉醇、热(过热)等)、辐射防护药物(例如巯乙胺、氨基烷基硫代磷酸二氢酯、氨磷汀(amifostine)(WR2721)、IL-1、IL-6等)。放射增敏剂增强了肿瘤细胞的杀灭。辐射防护药物保护健康组织免遭放射的有害作用。

可将任何类型的放射施用动物，只要放射的剂量被动物所耐受，且无难以接受的不良副作用。放射治疗合适的类型包括例如离子化(电磁)放射治疗(例如X射线或Y射线)或粒子束放射治疗(例如高线性能量放射)。离子化放射定义为以下的放射：包含具有足以产生离子化作用(即得到或失去电子)的能量的粒子或光子(如以下文献中所描述：例如U.S.5,770,581，其以全文引用的方式并入本文中)。放射的作用可至少部分地通过临床医生来控制。在一个实施方案中，对放射的剂量进行分割，以达到最大靶细胞暴露和降低毒性。

在一个实施方案中，施用动物的放射总剂量为约.01戈瑞(Gy)至约100Gy。在另一实施方案中，在整个治疗过程中施用约10Gy至约65Gy(例如约15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、35Gy、40Gy、45Gy、50Gy、55Gy或60Gy)。尽管在一些实施方案中在一天的时间里可施用完整剂量的放射，但理想的是将总剂量分割并在数日内施用。合意的是，放射治疗经至少约3天的时间施用，例如至少5、7、10、14、17、21、25、28、32、35、38、42、46、52或56天(约1-8周)。因此，每天放射剂量将包含大约1-5Gy(例如约1Gy、1.5Gy、1.8Gy、2Gy、2.5Gy、2.8Gy、3Gy、3.2Gy、3.5Gy、3.8Gy、4Gy、4.2Gy或4.5Gy)或1-2Gy(例如1.5-2Gy)。每天放射剂量应足以诱导标靶向细胞的破坏。若在一个周期内延长，则在一个实施方案中，放射不会每天施用，从而使得动物得以休息，并实现所述治疗的作用。例如，对于每周的治疗，放射合意地施用连续5天和不施用2天，从而允许每周休息2天。然而，根据动物的反应性和任何潜在的副作用，放射可施用1天/周、2天/周、3天/周、4天/周、5天/周、6天/周或施用全部7天/周。放射治疗可在治疗周期中的任何时间开始。在一个实施方案中，放射在第1周或第2周开始和在治疗周期中余下的时间内施用。例如，在治疗为期6周的治疗周期中，在第1-6周或第2-6周施用放射，以治疗例如实体瘤。或者，在治疗为期5周的治疗周期中，在第1-5周或第2-5周施用放射。然而，这些示例性放射治疗施用时间表并非意在限制本文提供的方法。

抗微生物治疗剂也可用作与具有式I-XXVIII的化合物组合的治疗剂。任何能够杀灭微生物生物体、抑制或减弱微生物生物体功能的药剂，以及预期具有所述活性的任何物质均可被使用。抗微生物剂包括但不限于天然和合成的抗生素、抗体、抑制蛋白(例如防御素)、反义核酸、膜破坏剂等，其被单独使用或组合使用。事实上，任何类型的抗生素均可被使用，包括但不限于抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂等。

在本文提供的方法的一个实施方案中，将一种或多种具有式I-XXVIII的化合物施用有需要的动物。在本文提供的方法的另一实施方案中，在一种或多种以下条件下将一种或多种具有式I-XXVIII的化合物和一种或多种其他治疗剂或抗癌剂施用有需要的动物：以不同周期、经不同时间、以不同浓度、通过不同施用途径等等。在一个实施方案中，在治疗剂或抗癌剂之前施用具有式I-XXVIII的化合物，例如在施用治疗剂或抗癌剂之前0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，或1、2、3或4周施用所述化合物。在另一实施方案中，在治疗剂或抗癌剂之后施用具有式I-XXVIII的化合物，例如在施用抗癌剂之后0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，或1、2、3或4周施用所述化合物。在另一实施方案中，并行地但根据不同时间表施用具有式I-XXVIII的化合物和治疗剂或抗癌剂，例如每天施用所述化合物，同时每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次施用治疗剂或抗癌剂。在另一实施方案中，施用所述化合物每周一次，同时每天、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次施用治疗剂或抗癌剂。

在一个实施方案中，提供一种治疗、预防或改善患者的癌症的方法，其中该方法包括向该患者脉冲式施用治疗有效量的具有式I-XXVIII的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含有效达到其预定目的的量的一种或多种具有式I-XXVIII的化合物。尽管个体需要有变化，但各组分有效量最佳范围的确定属于本领域技能范畴内。通常，相对于接受对针对诱导细胞凋亡具反应性的病症的治疗的哺乳动物的体重，所述化合物每天可以0.0025至50mg/kg的口服剂量或等同量的其药学上可接受的盐施用于哺乳动物，例如人。在一个实施方案中，经口施用约0.01至约25mg/kg以治疗、改善或预防这样的病症。对于肌内注射，剂量通常约为口服剂量的一半。例如，合适的肌内剂量将会为约0.0025至约25mg/kg，或约0.01至约5mg/kg。

单位口服剂量可包含约0.01至约1000mg，例如约0.1至约100mg的所述化合物。所述单位剂量可以一个或多个各含有约0.1至约10mg，适宜为约0.25至50mg的所述化合物或其溶剂合物的片剂或胶囊形式，每天施用一次或多次。

在局部制剂中，所述化合物可以每克载剂约0.01至100mg的浓度存在。在一个实施方案中，所述化合物以约0.07-1.0mg/ml，例如约0.1-0.5mg/ml的浓度存在，且在一个实施方案中，以约0.4mg/ml的浓度存在。

除了施用粗化学品形式的所述化合物以外，具有式I-XXVIII的化合物可作为药物制剂或组合物的一部分施用。在一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂和/或助剂。在另一实施方案中，所述一种或多种载剂、赋形剂和助剂有助于将具有式I-XXVIII的化合物加工成可药用制剂的过程。所述组合物，特别是可口服施用或局部施用并可用于一种施用方式的那些组合物(例如片剂、糖衣剂、缓释锭剂和胶囊、口腔清洗剂和口腔洗剂、凝胶剂、液体悬浮剂、洗发剂、发胶、洗发香波)以及能够直肠施用的制剂(例如栓剂)，以及适合通过静脉内输注、注射、局部或口服施用的溶液，含有约0.01至99%的活性化合物，在一个实施方案中含有约0.25至75%的活性化合物，以及一种或多种载剂、赋形剂和/或助剂。

本文提供的药物组合物可施用于可能会经历具有式I-XXVIII的化合物的有益作用的任何患者。这样的患者首先是哺乳动物，例如人，不过本文提供的方法和组合物并非意在受此限制。其他患者包括牲畜动物(牛、羊、猪、马、狗、猫等)。

具有式I-XXVIII的化合物和其药物组合物可通过可实现预定目的的任何手段施用。例如，可通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹腔内、经皮、口含、鞘内、颅内、鼻内或局部途径施用。或者，或并行地，可通过口服途径施用。所施用剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重；并行治疗(若存在时)的类型；治疗频率；和所需效果的性质。

本文提供的药物组合物和制剂通过常规的混合、制粒、制糖衣、溶解或冻干方法的手段制备。因此，用于口服的药物组合物可通过以下操作来获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，在加入合适的助剂之后，若有需要或有必要时，任选地研磨所得混合物并处理颗粒混合物，以得到片剂或糖衣剂核芯。

合适的赋形剂尤其为：填充剂(例如糖类，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂；和/或磷酸钙，例如磷酸三钙、磷酸氢钙)，以及粘合剂(如淀粉糊，其使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉；明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)。若有需要时，可加入崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。助剂可为合适的流动调节剂和润滑剂。合适的助剂包括例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣剂核芯具备有适当的包衣，若有需要，则该包衣对胃液具有抗性。出于该目的，可使用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制成对胃液具有抗性的包衣，使用合适的纤维素制剂(例如邻苯二甲酸醋酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基-纤维素)的溶液。染料或色素可加入片剂或糖衣剂包衣中，例如用于鉴别或为了表征活性化合物剂量的组合。

其他可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入适配胶囊(push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。所述推入适配胶囊可含有呈颗粒形式的活性化合物，其可与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选地与稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物在一个实施方案中溶解或悬浮于合适的液体，例如脂肪油或液状石蜡中。此外可加入稳定剂。

可以经直肠使用的可能的药物制剂包括例如由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成的栓剂。合适的栓剂基质为例如天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。此外，也可能使用由活性化合物与基质的组合组成的明胶直肠胶囊。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。

适合肠胃外施用的制剂包括呈水溶形式的活性化合物水溶液，例如，水溶性盐和碱溶液。此外，可施用呈适当的油性注射悬浮液形式的活性化合物悬浮液。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400。水性注射悬浮液可含有能增加悬浮液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。任选地，所述悬浮液也含有稳定剂。

本文提供的局部组合物在一个实施方案中通过选择适当的载剂而制成油剂、乳霜、洗剂、软膏剂等。合适的载剂包括植物油或矿物油、白凡士林(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C₁₂)。所述载剂可为活性成分可溶于其中的载剂。也可包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，并且需要时也可包括赋予颜色或香味的药剂。另外，经皮穿透促进剂可用于这些局部制剂中。这样的促进剂的实例可见于美国专利号3,989,816和4,444,762中。

软膏剂可通过将活性成分在植物油(例如杏仁油)中的溶液与温热的软石蜡混合并使所述混合物冷却而制成。这样的软膏剂的一个典型实例是包括约30重量%的杏仁油和约70重量%的白软石蜡的软膏剂。洗剂可方便地通过将活性成分溶解于合适的高分子量醇(例如丙二醇或聚乙二醇)中而制成。

以下实施例用于说明，而非限制本文提供的化合物、组合物和方法。对临床治疗中经常遇到并且为本领域技术人员所显而易知的条件和参数种类所作出的其他合适的修改和变更在本文提供的方法、化合物和组合物的精神和范畴范围内。

实施例1

合成化合物实施例No.3

流程7

将3-氯-2-氟苯甲醛(6.24g，39.4mmol)添加至哌啶(3.88mL，39.4mmol)和6-氯羟吲哚(6.0g，35.8mmol)溶解于甲醇(100mL)中的溶液中。在搅拌过夜之后，过滤所得固体并且用甲醇和己烷洗涤，得到10.6g(E)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亚甲基)吲哚啉-2-酮(3)，其呈绿色固体。

流程8

将化合物3(19.5mmol)、(5R,6S)-5,6-二苯基吗啉-2-酮(4)(23.4mmol)和酮5(39mmol)溶解于THF(7.5mL)和甲苯(75mL)中并且回流3小时。在冷却至室温之后，过滤反应物。浓缩溶液并且通过柱色谱法纯化，以得到呈固体的产物(30-50%产率)。

流程9

将反式-4-氨基环己醇(1.8g，15.6mmol)添加至中间体6a(1.0g，1.56mmol)溶解于THF(30mL)中的溶液中，并且回流过夜。移除溶剂并且通过柱色谱法纯化粗产物，以得到0.568g呈灰白色固体的中间体7。将中间体7(0.568g，0.75mmol)溶解于乙腈(5mL)中。添加CAN(823mg，1.50mmol)和(5mL)。在15分钟之后，用饱和碳酸氢钠中止反应，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，并且通过硅藻土过滤。移除溶剂并且通过柱色谱法纯化粗产物，以得到340mg呈固体的产物8。将固体溶解于含有10%TFA的1:1甲醇/水中并且在该溶液中老化(以便异构化)1-2天。移除溶剂。将所得油再溶解于3:1甲醇/水中，通过制备型HPLC来纯化，并且冻干，以得到化合物实施例No.3(呈TFA盐)，呈白色粉末。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.19(d,J=7.5Hz,1H),7.64(t,J=6.6Hz,1H),7.48(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),7.10(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),5.09(d,J=11.1Hz,1H),4.78(d,J=11.1Hz,1H),3.70-3.55(m,1H),3.48-3.35(m,1H),2.84(d,J=8.0Hz,1H),2.19(d,J=13.4Hz,1H),2.05-1.82(m,5H),1.82-1.65(m,3H),1.64-1.41(m,2H),1.40-1.08(m,5H),1.01-0.83(m,1H)；ESI-MS m/z560.9(M+H)⁺。

实施例2

合成化合物实施例No.22

流程10

将浓硫酸(2mL)添加至中间体6a(3.65g，5.69mmol)溶解于甲醇(50mL)中的溶液中，并且将所得溶液加热至50℃持续5小时。通过蒸发移除甲醇，并且将所得浓缩物冷却至0℃，并用饱和碳酸氢钠溶液缓慢中和。用乙酸乙酯萃取水溶液并且经硫酸钠干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，以得到2.20g(57%产率)中间体11。

将中间体11(2.20g，3.25mmol)溶解于乙腈(25mL)和THF(5mL)中，添加CAN(3.56g，6.50mmol)和水(25mL)。在15分钟之后，用饱和碳酸氢钠中止反应，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，并且通过硅藻土过滤。移除溶剂并且通过柱色谱法纯化粗产物，以得到1.43g(92%产率)呈固体的甲酯中间体12。

将甲酯中间体12(1.43g，3.0mmol)溶解于THF(20mL)中，并且添加LiOH.H₂O(377mg，9.0mmol)，继而添加水(20mL)。在2小时之后，用水和饱和氯化铵中止反应，并且用乙酸乙酯萃取水层。经硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，过滤，并且浓缩，以产生呈灰白色固体的羧酸中间体13。该酸不经进一步纯化即被使用。ESI-MS m/z463.17(M+H)⁺。

流程11

将CDI(525mg，3.24mmol)、DIEA(0.941mL，5.4mmol)和DMAP(催化量)添加至羧酸中间体13(500mg，1.08mmol)溶解于1,2-二氯乙烷中的溶液中，并且将所得溶液加热至50℃。在30分钟之后，将4-氨基苯甲酸甲酯14(816mg，5.4mmol)添加至反应物中，并且将反应物加热至回流。在加热过夜之后，移除溶剂并且通过柱色谱法纯化粗产物，以得到265mg(41%产率)呈白色固体的中间体15。

将所得甲酯中间体15(265mg，0.44mmol)溶解于THF(10mL)中，接着添加LiOH.H₂O(56mg，1.33mmol)、NaOH(53mg，1.33mmol)和H₂O。在2小时之后，添加3mL TFA，简单搅拌，并且蒸发溶剂。将所得油再溶解于甲醇和水中，通过制备型HPLC纯化，并且冻干，以得到235mg化合物实施例No.22(呈TFA盐)，呈白色固体。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.98(d,J=8.5Hz,2H),7.72(t,J=7.1Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.69(s,1H),5.32(d,J=10.9Hz,1H),4.97(d,J=10.9Hz,1H),2.89(d,J=9.9Hz,1H),2.19(d,J=14.0Hz,1H),2.08-1.85(m,3H),1.78(d,J=11.8Hz,2H),1.54(q,J=14.2Hz,1H),1.32-1.10(m,2H)；ESI-MS m/z582.17(M+H)⁺。

实施例3

合成化合物实施例No.23

流程12

将EDCI(19mg，0.097mmol)、HOBt(13mg，0.097mmol)和DIEA(0.034mL，0.195mmol)添加至羧酸中间体13(30mg，0.065mmol)溶解于DCM中的溶液中。在10分钟之后，添加4-氨基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物盐酸盐(24mg，0.13mmol)和催化量的DMAP。在搅拌过夜之后，移除溶剂并且通过柱色谱法纯化粗产物，以得到15mg呈白色固体的化合物实施例No.23。通过制备型HPLC进一步纯化固体，并且冻干，以得到10mg呈白色粉末的化合物实施例No.23(呈TFA盐)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.64(t,J=7.1Hz,1H),7.49(dd,J=2.1,8.1Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.18(t,J=9.9Hz,1H),7.11(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),6.79(d,J=1.6Hz,1H),5.10(d,J=11.1Hz,1H),4.80(d,J=11.2Hz,1H),4.10-3.94(m,1H),3.27-2.91(m,3H),2.88-2.74(m,2H),2.35-1.64(m,10H),1.52(q,J=13.9Hz,1H),1.31-1.11(m,2H)；ESI-MS m/z594.50(M+H)⁺。

实施例4

合成化合物实施例24

流程13

将EDCI(19mg，0.097mmol)、HOBt(13mg，0.097mmol)和DIEA(0.034mL，0.195mmol)添加至羧酸中间体13(30mg，0.065mmol)溶解于DCM中的溶液中。在10分钟之后，添加反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(25mg，0.13mmol)和催化量的DMAP。在搅拌过夜之后，移除溶剂并且通过柱色谱法纯化粗产物，以得到30mg呈白色固体的中间体18。

将甲酯中间体18(30mg，0.05mmol)溶解于THF(1mL)中，接着添加LiOH.H₂O(6.2mg，0.15mmol)和H₂O。在2小时之后，添加0.5mL TFA，并且蒸发溶剂。将油再溶解于含有10%TFA的3:1甲醇/水中，通过制备型HPLC纯化，并且冻干，以得到20mg呈白色粉末的化合物实施例No.24(呈TFA盐)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.64(t,J=7.1Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),6.79(s,1H),5.08(d,J=11.1Hz,1H),4.79(d,J=11.1Hz,1H),3.72-3.54(m,1H),2.84(d,J=8.4Hz,1H),2.25-2.07(m,2H),2.04-1.84(m,6H),1.77(d,J=12.0Hz,2H),1.63(d,J=13.0Hz,1H),1.56-1.34(m,3H),1.32-1.11(m,3H),0.99-0.82(m,1H)ESI-MS m/z588.33(M+H)⁺。

实施例5

使用实施例1-4中所述的方法制备以下化合物。除非另有指示，否则每种化合物实施例通过反相HPLC来纯化并且以TFA盐形式分离。除非另有指示，否则本文中所报导的所有¹H NMR化学位移以德耳塔(δ)刻度来指示。

化合物实施例No.1：

¹H NMR(300MHz,MeOH-d₄):8.14(d,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.51(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.17(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),6.80(d,J=1.8Hz,1H),5.07(d,J=11.2Hz,1H),4.70-4.90(m,1H),3.51-3.72(M,1H),3.35-3.48(m,1H),1.93(s,3H),1.85-1.95(m,1H),1.85-1.95(m,1H),1.78(d,J=12.3Hz,1H),1.59(d,J=12.3Hz,1H),1.41(s,3H),1.10-1.35(m,4H),0.85-1.05(m,1H)；ESI-MS m/z520.3(M+H)⁺,542.1(M+Na)⁺。

化合物实施例No.2：

¹H NMR(300MHz,MeOH-d₄):8.24(d,J=7.7Hz,1H),7.45-7.62(m,2H),7.39(t,J=6.9Hz,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),7.10(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),6.81(d,J=1.8Hz,1H),5.07(d,J=11.1Hz,1H),4.69(d,J=11.1Hz,1H),3.51-3.70(m,1H),3.35-3.48(m,1H),2.65-2.82(m,1H),2.38-2.54(m,1H),2.11-2.24(m,1H),1.95-2.11(m,1H),1.84-1.95(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.43-1.78(m,4H),1.10-1.40(m,3H),0.83-1.05(m,1H)；ESI-MS m/z546.7(M+H)⁺。

化合物实施例No.4：

¹H NMR(300MHz,MeOH-d₄):8.25(d,J=7.5Hz,1H),7.50-7.66(m,2H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),6.79(s,1H),5.10(d,J=11.2Hz,1H),4.80-4.88(m,1H),3.53-3.67(m,1H),3.35-3.47(m,1H),3.05(dd,J=8.3,15.3Hz,1H),2.41(dd,J=8.8,14.4Hz,2H),1.89(d,J=10.2Hz,2H),1.65-1.84(m,4H),1.40-1.65(m,5H),1.14-1.38(m,4H),1.00-1.12(m,1H),0.82-1.00(m,1H)；ESI-MS m/z574.6(M+H)⁺,596.1(M+Na)⁺。

化合物实施例No.5：

¹H NMR(300MHz,MeOH-d₄):8.25(d,J=7.3Hz,1H),7.28-7.42(m,2H),6.91-7.12(m,2H),6.77(d,J=1.8Hz,1H),4.80-4.97(m,1H),4.40(d,J=12.0Hz,1H),4.04(d,J=12.4Hz,1H),3.84(d,J=12.6Hz,1H),3.51-3.68(m,1H),3.36-3.51(m,1H),1.91(d,J=9.3Hz,2H),1.74(d,J=12.7Hz,1H),1.49(d,J=12.3Hz,1H),1.14-1.36(m,3H),0.86-1.05(m,1H)；ESI-MS m/z492.60(M+H)⁺。

化合物实施例No.6：

ESI-MS m/z563.67(M+H)⁺。

化合物实施例No.7：

如实施例1中所述，使用中间体6b和2-(N-吗啉基)乙胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.64(t,J=7.1Hz,1H),7.49(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),6.77(d,J=1.7Hz,1H),5.02(d,J=10.2Hz,1H),4.82(d,J=10.3Hz,1H),4.12-3.38(m,11H),2.75-1.73(m,7H),1.50-1.31(m,1H)；ESI-MS m/z611.25(M+H)⁺。

化合物实施例No.8：

如实施例1中所述，使用中间体6b和2-(N-吗啉基)乙胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.33(t,J=7.3Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.05-6.84(m,3H),6.82(s,1H),4.68(d,J=9.2Hz,1H),4.56(d,J=9.2Hz,1H),4.16-3.01(m,11H),2.48-1.63(m,7H),1.31(dt,J=3.8,14.0Hz,1H)；ESI-MS m/z611.25(M+H)⁺。

化合物实施例No.9：

如实施例1中所述，使用中间体6b制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.62(t,J=7.2Hz,1H),7.49(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),7.33(t,J=8.3Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.78(d,J=1.9Hz,1H),4.77(d,J=10.3Hz,1H),3.70-3.41(m,2H),2.74-1.64(m,11H),1.48-1.21(m,4H),1.18-1.02(m,1H)；ESI-MS m/z596.75(M+H)⁺。

化合物实施例No.10：

如实施例1中所述，使用中间体6c制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.15(m,3H),7.01-6.91(m,2H),6.82(d,J=1.9Hz,1H),4.70(d,J=10.4Hz,1H),4.59(d,J=10.4Hz,1H),4.12-3.80(m,3H),3.76-3.48(m,3H),2.25-0.94(m,12H)；ESI-MS m/z562.92(M+H)⁺。

化合物实施例No.11：

如实施例1中所述，使用中间体6c制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.19(d,J=7.9Hz,1H),7.63(ddd,J=1.5,6.5,7.9Hz,1H),7.51(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),7.37(t,J=8.3Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),6.80(d,J=1.9Hz,1H),5.02(d,J=10.8Hz,1H),4.74(d,J=10.8Hz,1H),4.11-3.93(m,2H),3.87(dd,J=3.9,12.4Hz,1H),3.69-3.55(m,2H),3.50-3.38(m,1H),2.62(d,J=13.2Hz,1H),2.26-2.12(m,1H),2.04-1.73(m,4H),1.70-1.17(m,5H),1.08(ddd,J=3.5,12.7,24.0Hz,1H)；ESI-MS m/z562.67(M+H)⁺。

化合物实施例No.12：

如实施例1中所述，使用中间体6c和2-(N-吗啉基)乙胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.49(dd,J=2.6,8.2Hz,1H),7.33(t,J=8.3Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.78(d,J=1.9Hz,1H),5.00(d,J=10.3Hz,1H),4.77(d,J=10.3Hz,1H),4.12-3.57(m,14H),3.36-3.19(m,2H),2.37(d,J=10.3Hz,1H),2.17-2.04(m,1H),1.96-1.80(m,1H),1.50-1.34(m,1H)；ESI-MS m/z577.75(M+H)⁺。

化合物实施例No.13：

如实施例1中所述，使用中间体6d和甲胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.10(s,1H),7.27-7.15(m,3H),7.00-6.89(m,2H),6.79(d,J=1.6Hz,1H),4.66(d,J=10.2Hz,1H),4.60(d,J=10.1Hz,1H),3.60(t,J=11.8Hz,1H),3.39-3.15(m,3H),2.76(s,3H),2.33-2.02(m,2H),1.71(d,J=14.2Hz,1H),1.53-1.33(m,1H)；ESI-MS m/z477.17(M+H)⁺。

化合物实施例No.14：

如实施例1中所述，使用中间体6d和甲胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.24(s,1H),7.64(t,J=7.2Hz,1H),7.49(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),6.68(s,1H),4.79(d,J=9.6Hz,1H),4.64(d,J=9.6Hz,1H),3.70(t,J=13.1Hz,1H),3.44-3.18(m,3H),2.77(d,J=4.3Hz,3H),2.39(d,J=14.5Hz,1H),2.10-1.88(m,2H),1.50-1.26(m,1H)；ESI-MS m/z477.17(M+H)⁺。

化合物实施例No.15：

如实施例1中所述，使用中间体6a和2-(N-吗啉基)乙胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.65(t,J=7.1Hz,1H),7.47(dd,J=2.3,8.1Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.17-7.05(m,2H),6.77(s,1H),5.02(d,J=10.3Hz,1H),4.80(d,J=10.5Hz,1H),3.94-3.80(m,4H),3.61(t,J=6.2Hz,2H),3.29-3.17(m,5H),2.56(d,J=12.5Hz,1H),2.11-1.48(m,7H),1.29-1.02(m,2H)；ESI-MS m/z575.25(M+H)⁺。

化合物实施例No.16：

如实施例1中所述，使用中间体6e和甲胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.12(d,J=5.4Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.26-7.13(m,2H),6.99(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),6.79(d,J=1.9Hz,1H),4.67(d,J=9.9Hz,1H),4.61(d,J=9.9Hz,1H),3.67(dt,J=3.8,13.0Hz,1H),3.56-3.41(m,2H),3.26-3.13(m,1H),2.87(s,3H),2.77(d,J=3.7Hz,3H),2.36-2.10(m,2H),1.77-1.63(m,1H),1.54-1.38(m,1H)；ESI-MS m/z491.42(M+H)⁺。

化合物实施例No.17：

如实施例1中所述，使用中间体6e和甲胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.25(d,J=5.8Hz,1H),7.62(t,J=7.3Hz,1H),7.47(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.12-7.01(m,2H),6.77(d,J=1.6Hz,1H),4.76(d,J=9.5Hz,1H),4.62(d,J=9.5Hz,1H),3.75(t,J=12.5Hz,1H),3.52-3.40(m,2H),3.24-3.12(m,1H),2.86(s,3H),2.76(d,J=4.0Hz,3H),2.40(d,J=14.4Hz,1H),2.12-1.86(m,2H),1.54-1.34(m,1H)；ESI-MS m/z491.08(M+H)⁺。

化合物实施例No.18：

如实施例1中所述，使用中间体6f和甲胺(2当量)在室温下制备标题化合物。ESI-MS m/z519.17(M+H)⁺。

化合物实施例No.19：

化合物实施例No.20：

如实施例1中所述，使用中间体6a和2-(甲基磺酰基)乙胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.63(t,J=7.9Hz,1H),7.50(dd,J=2.7,8.2Hz,1H),7.36(t,J=8.3Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),6.77(d,J=1.9Hz,1H),5.13(d,J=10.7Hz,1H),3.84-3.51(m,2H),3.25(t,J=6.3Hz,2H),2.90(s,3H),2.75(d,J=10.6Hz,1H),2.13(d,J=14.6Hz,1H),2.01-1.67(m,5H),1.64-1.42(m,1H),1.31-1.10(m,2H)；ESI-MS m/z568.25(M+H)⁺。

化合物实施例No.21：

如实施例1中所述，使用中间体6a和甲胺(2当量)在室温下制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.29(s,1H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.51(dd,J=2.4,8.2Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.21-7.07(m,2H),6.77(d,J=1.5Hz,1H),5.13(d,J=10.9Hz,1H),4.83(d,J=11.0Hz,1H),2.83(d,J=8.3Hz,1H),2.73(s,3H),2.17(d,J=15.3Hz,1H),2.04-1.68(m,5H),1.52(q,J=14.6Hz,1H),1.31-1.09(m,2H)；ESI-MS m/z476.25(M+H)⁺。

化合物实施例No.25：

使用1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-胺盐酸盐制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.64(t,J=7.1Hz,1H),7.47(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.15(t,8.1Hz,1H),7.09(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),6.78(d,J=1.4Hz,1H),5.04(d,J=10.1Hz,1H),4.79(d,J=10.8Hz,1H),4.05-3.86(m,1H),3.73-3.41(m,6H),3.25-3.10(m,2H),3.08(s,3H),2.79-2.64(m,1H),2.15(t,J=15.6Hz,2H),2.01-1.44(m,9H),1.32-1.08(m,2H)；ESI-MS m/z651.83(M+H)⁺。

化合物实施例No.26：

将中间体13(参见实施例3)溶解于3:1甲醇/水中，用10%TFA处理，并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈TFA盐的标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.64(t,J=7.1Hz,1H),7.56(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),6.77(d,J=1.4Hz,1H),5.17(d,J=10.6Hz,1H),2.64-2.49(m,1H),2.14(d,J=13.6Hz,1H),2.02-1.84(m,3H),1.84-1.48(m,3H),1.32-1.10(m,2H)；ESI-MS m/z463.17(M+H)⁺。

化合物实施例No.27：

使用4-氨基丁酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.64(t,J=7.1Hz,1H),7.51(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),7.11(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),6.78(d,J=1.6Hz,1H),5.12(d,J=11.0Hz,1H),4.80(d,J=11.1Hz,1H),3.21-3.04(m,1H),2.81(d,J=7.4Hz,1H),2.17(d,J=12.0Hz,1H),2.06(t,J=7.4Hz,2H),2.01-1.84(m,3H),1.84-1.40(m,5H),1.32-1.12(m,2H)；ESI-MS m/z548.42(M+H)⁺。

化合物实施例No.28：

使用反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.36-8.26(m,1H),7.67(t,J=6.8Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.20(t,d=8.0Hz,1H),7.12(dd,J=1.4,8.2Hz,1H),6.78(d,J=1.5Hz,1H),5.14(d,J=11.1Hz,1H),4.78(d,J=11.3Hz,1H),3.48-3.34(m,1H),2.90-2.64(m,2H),2.19(d,J=11.3Hz,1H),2.09-1.70(m,8H),1.61-1.11(m,8H),0.79-0.59(m,2H)；ESI-MS m/z602.58(M+H)⁺。

化合物实施例No.29：

使用4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.66(t,J=7.0Hz,1H),7.50(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.22-7.08(m,2H),7.04(d,J=8.2Hz,2H),6.78(d,J=1.6Hz,1H),5.20(d,J=11.2Hz,1H),4.80(d,J=11.1Hz,1H),4.66(d,J=15.3Hz,1H),4.20(d,J=15.3Hz,1H),2.83(d,J=10.0Hz,1H),2.20(d,J=15.8Hz,1H),2.04-1.85(m,3H),1.77(d,J=11.9Hz,2H),1.52(q,J=13.7Hz,1H),1.33-1.10(m,2H)；ESI-MS m/z596.33(M+H)⁺。

化合物实施例No.30：

使用甲烷磺酰胺制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.53(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),6.76(d,J=1.7Hz,1H),4.98(d,J=10.4Hz,1H),3.09(s,3H),2.60(d,J=13.7Hz,1H),2.09(d,J=16.1Hz,1H),2.01-1.43(m,6H),1.34-1.06(m,2H)；ESI-MS m/z540.08(M+H)⁺。

化合物实施例No.31：

使用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.26(d,J=8.6Hz,1H),7.79(t,J=7.1Hz,1H),7.66(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.40(t,J=8.2Hz,1H),7.21(t,J=8.6Hz,1H),7.10(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),6.79(d,J=1.7Hz,1H),5.49-5.23(m,1H),3.80(s,3H),2.68-2.47(m,1H),2.21-1.52(m,7H),1.35-1.07(m,2H)；ESI-MS m/z612.17(M+H)⁺。

化合物实施例No.32：

使用(1H-四唑-5-基)甲胺盐酸盐制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.51(dd,J=2.3,8.1Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.19-7.06(m,2H),6.77(d,J=1.4Hz,1H),5.19(d,J=10.7Hz,1H),4.67(q,J=16.1Hz,2H),2.77(d,J=11.4Hz,1H),2.15(d,J=12.5Hz,1H),2.03-1.81(m,3H),1.76(d,J=13.3Hz,2H),1.67-1.09(m,3H)；ESI-MS m/z544.25(M+H)⁺。

化合物实施例No.33：

使用(1s,3s)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基环丁胺制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.62(d,J=6.9Hz,1H),7.64(t,J=6.8Hz,1H),7.49(dd,J=2.4,8.2Hz,1H),7.39(t,J=7.1Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.10(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.78(d,J=1.7Hz,1H),5.10(d,J=11.0Hz,1H),4.80(d,J=11.1Hz,1H),3.98-3.76(m,1H),2.84(d,J=9.8Hz,1H),2.45-2.23(m,2H),2.17(d,J=13.5Hz,1H),2.05-1.82(m,4H),1.82-1.61(m,3H),1.61-1.34(m,1H),1.30(s,3H),1.27-1.07(m,2H)；ESI-MS m/z546.67(M+H)⁺。

化合物实施例No.34

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.15(d,J=5.3Hz,1H),7.67(d,J=2.2Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.06(dd,J=1.6,8.3Hz,1H),6.76(d,J=1.5Hz,1H),6.68(d,J=8.9Hz,1H),5.25(d,J=11.3Hz,1H),4.96(d,J=11.4Hz,1H),2.85(d,J=8.5Hz,1H),2.69(s,3H),2.19(d,J=12.2Hz,1H),2.03-1.83(m,3H),1.77(d,J=15.3Hz,2H),1.62-1.40(m,7H),1.40-1.08(m,2H)；ESI-MS m/z560.58(M+H)⁺。

化合物实施例No.35

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.93(dd,J=2.2,18.7Hz,2H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),6.80(d,J=1.3Hz,1H),4.91(s,1H),2.79-2.62(m,4H),2.13(d,J=14.4Hz,1H),2.01-1.83(m,3H),1.83-1.68(m,2H),1.66-1.40(m,7H),1.32-1.08(m,2H)；ESI-MS m/z561.33(M+H)⁺。

化合物实施例No.36

使用5-氨基吡啶甲酸甲酯制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.80(s,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),7.71(t,J=7.2Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.37(t,J=7.1Hz,1H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),6.80(s,1H),5.30(d,J=11.1Hz,1H),5.00(d,J=10.8Hz,1H),2.90-2.75(m,1H),2.16(d,J=16.9Hz,1H),2.06-1.84(m,3H),1.78(d,J=13.2Hz,2H),1.66-1.42(m,1H),1.32-1.11(m,2H)；ESI-MS m/z583.96(M+H)⁺。

化合物实施例No.37

使用2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.66(t,J=7.1Hz,1H),7.48(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.39(t,J=7.3Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.10(dd,J=1.6,8.1Hz,1H),6.79(d,J=1.7Hz,1H),5.12(d,J=11.0Hz,1H),4.80(d,J=10.9Hz,1H),4.05-3.89(m,3H),3.79-3.39(m,2H),3.29-3.04(m,2H),2.79(d,J=9.4Hz,1H),2.17(d,J=9.4Hz,2H),2.03-1.42(m,8H),1.42-1.33(m,2H),1.31-1.10(m,2H)；ESI-MSm/z603.67(M+H)⁺。

化合物实施例No.38

使用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。通过用TFA在DCM中处理化合物来移除Boc保护基。接着用AcOH、EDCI、HOBt、DIEA和DMAP(催化量)在DCM中处理游离胺。在搅拌过夜之后，移除溶剂并且通过柱色谱法，接着通过制备型HPLC纯化产物，以得到呈白色粉末的化合物实施例No.38(呈TFA盐)。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.64(t,J=7.2Hz,1H),7.50(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),7.40(t,J=7.7Hz,1H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),7.11(dd,J=1.7,8.2Hz,1H),6.79(s,1H),5.10(d,J=10.6Hz,1H),4.64-4.36(m,2H),4.29-4.11(m,1H),4.09-3.56(m,2H),2.79(d,J=9.8Hz,1H),2.16(d,J=14.9Hz,1H),2.01-1.68(m,8H),1.64-1.37(m,1H),1.34-1.11(m,2H)；ESI-MS m/z560.08(M+H)⁺。

化合物实施例No.39

使用反式-3-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.65(t,J=7.0Hz,1H),7.49(dd,J=1.7,8.0Hz,1H),7.40(t,J=7.3Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.79(s,1H),5.06(d,J=10.8,1H),4.79(d,J=10.8Hz,1H),4.47(p,J=8.1Hz,1H),2.96-2.71(m,2H),2.63-2.38(m,2H),2.29-2.08(m,2H),2.05-1.83(m,4H),1.76(d,J=16.2Hz,2H),1.62-1.39(m,1H),1.33-1.11(m,2H)；ESI-MS m/z560.50(M+H)⁺。

化合物实施例No.40

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.67(t,J=6.61Hz,1H),7.49(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.16(t,J=7.9Hz,1H),7.10(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),6.79(d,J=1.7Hz,1H),5.20(d,J=11.3Hz,1H),4.76(d,J=11.2Hz,1H),3.89-3.75(m,1H),2.84(d,J=9.1Hz,1H),2.41-2.29(m,1H),2.20(d,J=15.3Hz,1H),2.03-1.12(m,16H)；ESI-MS m/z588.50(M+H)⁺。

化合物实施例No.41

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.18(d,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=6.8Hz,1H),7.48(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),7.10(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),5.14(d,J=10.9Hz,1H),4.78(d,J=11.1Hz,1H),3.83-3.65(m,2H),2.83(d,J=9.9Hz,1H),2.18(d,J=13.0Hz,1H),2.03-1.10(m,17H)；ESI-MS m/z560.83(M+H)⁺。

化合物实施例No.42

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.24(d,J=1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.14(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.78(d,J=1.8Hz,1H),5.10(d,J=10.9Hz,1H),4.47(d,J=10.9Hz,1H),3.73-3.57(m,1H),3.50-3.36(m,1H),2.83(d,J=12.5Hz,1H),2.17(d,J=14.3Hz,1H),2.03-1.70(m,8H),1.70-1.13(m,7H),1.08-0.88(m,1H)；ESI-MS m/z543.75(M+H)⁺。

化合物实施例No.43

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.14(s,1H),7.84-7.67(m,3H),7.55(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),7.48-7.34(m,2H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.12(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),6.79(d,J=1.6Hz,1H),5.29(d,J=11.0Hz,1H),4.97(d,J=10.7Hz,1H),2.96-2.84(m,1H),2.18(d,J=14.0Hz,1H),2.08-1.85(m,3H),1.78(d,J=12.2Hz,2H),1.63-1.42(m,1H),1.35-1.13(m,3H)；ESI-MS m/z582.58(M+H)⁺。

化合物实施例44

ESI-MS m/z596.42(M+H)⁺。

化合物实施例No.45

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.98(d,J=8.6Hz,2H),7.72(t,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.54(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.12(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),6.80(d,J=1.7Hz,1H),5.34(d,J=10.7Hz,1H),4.97(d,J=10.9Hz,1H),2.91(d,J=7.1Hz,1H),2.20(d,J=14.8Hz,1H),2.06-1.86(m,3H),1.78(d,J=12.3Hz,2H),1.64-1.42(m,1H),1.34-1.14(m,2H)；ESI-MS m/z582.50(M+H)⁺。

化合物实施例No.46

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm7.90(t,J=8.4Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.55(dd,J=2.5,8.2Hz,1H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.26(dd,J=1.7,8.6Hz,1H),7.19(t,J=8.2Hz,1H),7.12(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.80(d,J=1.7Hz,1H),5.31(d,J=10.8Hz,1H),4.97(d,J=10.8Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.20(d,J=15.7Hz,1H),2.06-1.85(m,3H),1.79(d,J=10.9Hz,2H),1.65-1.43(m,1H),1.34-1.11(m,2H)；ESI-MS m/z600.42(M+H)⁺。

化合物实施例No.47

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δppm8.42-8.31(m,1H),8.21(t,J=8.0Hz,1H),7.91-7.79(m,1H),7.79-7.67(m,2H),7.52(dd,J=2.4,8.2Hz,1H),7.37(t,J=7.3Hz,1H),7.25-7.06(m,2H),6.79(d,J=1.7Hz,1H),5.41(d,J=9.4Hz,1H),2.81-2.67(m,1H),2.14(d,J=14.7Hz,1H),2.00-1.84(m,3H),1.84-1.70(m,2H),1.68-1.47(m,1H),1.41-1.09(m,2H)；ESI-MS m/z600.83(M+H)⁺。

实施例6

荧光偏振MDM2结合测定

使用基于荧光偏振(基于FP)的结合测定，使用重组人带His标记的MDM2蛋白(残基1-118)和带荧光标记的基于p53的肽测定本文公开的MDM2抑制剂的结合亲和力。

荧光探针的设计是基于先前报导的高亲和力的基于p53的肽模拟物化合物，其称为PMDM6-F(García-Echeverría等人,J.Med.Chem.43:3205-3208(2000))。根据饱和曲线确定PMDM6-F与重组MDM2蛋白的K_d值。在Dynex96孔黑色圆底板中连续双倍稀释MDM2蛋白，并且以1nM的浓度添加PMDM6-F肽。该测定在缓冲液(100mM磷酸钾，pH7.5；100μg/mL牛γ球蛋白；0.02%叠氮化钠，0.01%Triton X-100)中进行，并且在孵育3小时之后使用ULTRA READER(Tecan U.S.Inc.,Research Triangle Park,NC)测量偏振值。通过将S形剂量-反应曲线(可变斜率)中的mP值以非线性回归拟合来获得IC₅₀值，并且被确定为1.40nM±0.25。使用以下等式计算K_d值：K_d值=IC₅₀–L0/2。L0/2为游离配体(PMDM6-F)的浓度。由于使用最终浓度为1nM的PMDM6-F，故L0/2为0.5nM。

用所测试化合物在DMSO中的系列稀释液进行剂量依赖的竞争性结合实验。将5μL所测试化合物的样品和预孵育的MDM2蛋白(10nM)与PMDM6-F肽(1nM)在测定缓冲液(100mM磷酸钾，pH7.5；100μg/mL牛γ球蛋白；0.02%叠氮化钠，0.01%Triton X-100)中的混合物添加于Dynex96孔黑色圆底板中，形成终体积为125μL。在每个测定中，对照包括MDM2蛋白和PMDM6-F(等同于0%抑制)、单独PMDM6-F肽(等同于100%抑制)。在孵育3小时之后测量偏振值。使用非线性最小二乘法分析曲线来确定IC₅₀值，即50%的结合肽被置换的抑制剂浓度。使用GRAPHPAD PRISM软件(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)进行曲线拟合。该测定的结果呈现于表2中。

实施例7

细胞生长测定

同基因的HCT-116结肠癌细胞系由Bert Vogelstein教授(Johns Hopkins,Baltimore,MD)惠赠，并且保持于含有10%FBS的McCoy的5A培养基中。SJSA-1细胞系获自ATCC(Manassas,VA)并且保持于含有10%FBS的RPMI-1640培养基中。

以2-3×10³个细胞/孔的密度将细胞与化合物一起接种于96孔平底细胞培养板中并且培养4天。在用浓度渐增的所测试化合物治疗后，通过WST-8(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯基)-2H-四氮唑单钠盐(Dojindo Molecular Technologies Inc.,Gaithersburg,Maryland))测定细胞生长抑制的速率。以10%的终浓度将WST-8加入各孔中，然后在37℃下孵育该板2-3小时。在450nm下使用TECAN ULTRA读数器测定样品的吸光度。通过使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software,La Jolla,CA92037,USA)比较未治疗的细胞与经所述化合物治疗的细胞中的吸光度，来计算对细胞生长的抑制率达50%时的化合物浓度(IC₅₀)。该测定的结果呈现于表2和图1和图2中。

表2

实施例8

使用SJSA异种移植物模型进行体内功效研究

用胰蛋白酶(0.05%)-EDTA(0.53mM)(GIBCO^TM,Invitrogen Corp.)采集SJSA-1(骨肉瘤)肿瘤细胞，加入生长培养基，并将细胞置于冰上。将细胞样品与锥虫蓝(GIBCO^TM,Invitrogen Corp.)以1:1混合，并用血细胞计数器计数以确定活/死细胞的数量。对细胞用1X PBS(GIBCO^TM,Invitrogen Corp.)洗涤一次，并且重新悬浮于PBS中。对于Matrigel注射，在PBS中洗涤之后，将细胞重新悬浮于PBS与Matrigel(BD Biosciences,Invitrogen Corp.)1:1的冰冷混合物中，使得Matrigel蛋白终浓度为5mg/ml。以每0.1ml5×10⁶个细胞，用Matrigel将SJSA-1肿瘤接种于C.B-17SCID小鼠中。使用27号针将细胞皮下注射至各小鼠的胁腹区域。

使用测径器二维测量小鼠体内生长肿瘤的尺寸。肿瘤体积(mm³)=(A×B²)/2，其中A和B分别为肿瘤长度和宽度(mm)。在治疗期间，每周三次测量肿瘤体积和体重。在治疗停止后，每周至少一次测量肿瘤体积和体重。再饲养小鼠60天，以进一步观察肿瘤生长和毒性。化合物实施例No.22和24的抗肿瘤活性显示于图3中。

适用于体内施用本文提供的化合物的媒介物包括(但不限于)10%PEG400:3%Cremophor:87%PBS；98%PEG200:2%聚山梨醇酯80；98%PEG200:2%TPGS；和0.5%聚山梨醇酯80:0.6%甲基纤维素:98.9%水。

实施例9

化合物在溶液中的稳定性

使用超高效液相色谱法在1:1MeOH:H₂O(图4)和1:1CH₃CN:H₂O(图5)中测定化合物实施例No.3、22、24和39和MI-77301(参见美国专利申请公布No.2011/0112052A2)的稳定性。在两种溶剂系统中，化合物实施例No.3、22、24和39比MI-77301稳定。

使用超高效液相色谱法在含有10%TFA的1:1MeOH:H₂O中测定化合物实施例No.10和11的稳定性(图6)。在这些条件下使化合物实施例No.10转化为化合物实施例No.11。

现已全面地描述了本文提供的化合物、组合物和方法，本领域技术人员将了解到，在不影响本文提供的化合物、方法和组合物或其任何实施方案的范围的情况下，能够在较宽和同等范围的条件、制剂和其他参数之下实施本发明。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均完全地以引用的方式整体并入本文中。

Claims

1.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；

E选自-OR^26a和-NR^26bR^26c；

R^26b选自氢和任选被取代的C₁-C₆烷基；

R^26b和R^26c一起形成4-至9-元任选被取代的杂环基；

X选自O、S和NR'；

Y选自O、S和NR"；

表示单键或双键。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式III：

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式VI：

4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XVI：

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

E为-NR^26bR^26c；

R²是任选被取代的芳基；

R^3a是卤基或C₁-C₁₀烷基；

R^3b是卤基或C₁-C₁₀烷基；或

R^26b为氢；以及

X和Y是NH。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b各自独立地为C₁-C₁₀烷基。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b一起形成4-至8-元任选被取代的环烷基或4-至8-元任选被取代的杂环基。

8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b一起形成6-元任选被取代的杂环基。

9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b一起形成任选被取代的哌啶或四氢吡喃。

10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b一起形成4-至8-元任选被取代的环烷基。

11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3b一起形成未被取代的环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R^1a和R^1d各自为氢；

R^1b选自氢和氟基；以及

R^1c选自氟基和氯基。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是任选被取代的具有式R2-1的芳基：

14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是任选被取代的吡啶基。

15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XXVI：

16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XXVII：

17.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XXVIII：

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的烷基。

19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的烷基被任选被取代的环烷基取代。

20.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的烷基被任选被取代的杂芳基取代。

21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是芳烷基。

22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的环烷基。

23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是羟基环烷基。

24.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的环烷基被至少一个-CO₂H取代。

25.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c选自：

26.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的杂环基。

27.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的芳基。

28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的苯基。

29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的苯基被至少一个-CO₂H取代。

30.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的杂芳基。

31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26c是任选被取代的吡啶基。

32.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：

33.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：

34.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E是_-OR^26a。

35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^26a是氢。

36.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂。

37.一种治疗患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述患者患有过度增殖性疾病。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自黑色素瘤、肺癌、肉瘤、结肠癌、前列腺癌、绒毛膜癌、乳癌、视网膜母细胞瘤、胃癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述癌症选自脂肪肉瘤和黑色素瘤。

41.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及关于向患有过度增殖性疾病的患者施用所述化合物的说明书。

42.根据权利要求41所述的试剂盒，其中所述过度增殖性疾病是癌症。

43.一种制备具有式XVI的化合物的方法：

所述方法包括：

a)使根据权利要求3所述的化合物异构化；以及

b)分离基本上不含根据权利要求3所述的化合物的所述具有式XVI的化合物，

其中X和Y是NH。

44.根据权利要求43所述的方法，其中E是-OR^26a。

45.根据权利要求43所述的方法，其中E为-NR^26bR^26c。

46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中R^3a和R^3b一起形成3-至9-元任选被取代的环烷基。