JP7463367B2 - ３－メチルチオプロピオンアルデヒドの貯蔵安定形態 - Google Patents
３－メチルチオプロピオンアルデヒドの貯蔵安定形態 Download PDFInfo
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Description
本発明は、１－（１’－ヒドロキシ－３’－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オールという名称の式（Ｉ）の化合物、この化合物を含む組成物、および３－メチルチオプロピオンアルデヒド（＝３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒド、ＭＭＰ）と水とから一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物からまたはこの化合物を含む組成物からメチオニンを製造する方法、ならびに３－メチルチオプロピオンアルデヒドを貯蔵および／または輸送するための、一般式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
３－メチルチオプロピオンアルデヒドは、Ｄ，Ｌ－メチオニンおよびそのヒドロキシ類似体である２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸の製造における重要な中間体であり、メチオニンヒドロキシ類似体を表す略語ＭＨＡとしても知られている。通常、３－メチルチオプロピオンアルデヒドは、マイケル付加においてメチルメルカプタンとアクロレインとを反応させることによって製造される。英国特許出願公告第１６１８８８４号明細書、英国特許出願公告第１１７３１７４号明細書、および英国特許出願公告第１１６６９６１号明細書の特許には、メチルメルカプタンとアクロレインとを反応させることによって３－メチルチオプロピオンアルデヒドを直接的に製造する方法、または最初に３－メチルチオプロピオンアルデヒドとメチルメルカプタンとを反応させ、そのようにして得られた反応生成物とアクロレインとを直接反応させて３－メチルチオプロピオンアルデヒドにする、３－メチルチオプロピオンアルデヒドを間接的に製造する方法が開示されている。引用されている文献は、得られる３－メチルチオプロピオンアルデヒドの貯蔵安定性が低いことを主題にしていないので、そこでは、この問題に対して解決策は提供されていない。
今では、高分子量の高沸点物質（これは単純な蒸留において蒸留残渣として残るので、総称して「残渣」と称する）の形成を理由にＭＭＰの貯蔵安定性が低いという問題が知られている。この場合、残渣の形成は、主にα－アジドアルデヒド官能基の高い反応性に起因しており、これは、例えば、分子間アルドール付加反応およびアルドール縮合反応を促進する。製造においては、多くの場合、着色が強いこともある副生成物の導入を避けるために、蒸留されたＭＭＰが使用されるものの、中間貯蔵および場所移動の伴う輸送は、多くの場合、未蒸留のメチルメルカプトプロピオンアルデヒドの非常により安定した段階において行う必要がある。また、多くの場合、これを、残渣の形成を大幅に抑制するｐＨ調整添加剤と混ぜる必要がある。
これまで、メチオニンを合成するために用いられる中間体であるＭＭＰを貯蔵安定性にするために、ひいては輸送可能にするために、多種多様な添加剤が添加されてきた。添加剤としては、例えば、国際公開第９３／１３０５９号では、トリエタノールアミンとアスコルビン酸との混合物が使用されており、欧州特許出願公開第８９９２５８号明細書では、飽和金属錯体を形成する有機酸、例えば、Ｌ－酒石酸が使用されており、特願昭４９１１６０１７号では、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアニリンが使用されており、特願平１０１５２４６７号では、酸化鉄が使用されており、または欧州特許出願公開第２８１３４８９号明細書では、アミンおよび有機酸が連続的に使用されている。
これらの添加剤は、プロセスにおけるさらなる使用の前に、蒸留によって大部分が分離される。したがって、蒸留されたＭＭＰ（純粋なＭＭＰ）は、貯蔵安定性が数日間と著しく低下しているので、可能な限り迅速に製造においてさらに加工され、基本的に、副生成物の形成による損失を避けるためにそれ以上は輸送されない。
添加剤の使用の欠点は、これを最初に添加し、続いて再び除去する必要があることである。よって、これらの添加剤が必要なければ、かなりの労力およびコストを削減することができる。さらに、未蒸留のＭＭＰしか輸送できないという制限によって、中間体を物流でやり取りする際の柔軟性が低くなる。
より最近の特許出願である欧州特許出願公開第３２０５６４３号明細書では、１，３－ビス（メチルチオ）プロパン－１－オール、すなわち、１分子のＭＭＰと１分子のメチルメルカプタンとの付加生成物を、メチルメルカプトプロピオンアルデヒドおよび／またはメチルメルカプタンの安定した貯蔵形態として使用することによって、添加剤の使用の問題が回避されている。
さらに、欧州特許出願公開第３３３９２９０号明細書では、ＭＭＰとメチルメルカプタンとが反応させられて、貯蔵安定性化合物である１－（１，３－ビス（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オール、すなわち、２分子のＭＭＰと１分子のメチルメルカプタンとの付加生成物が形成される、３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒドおよび／またはメチルメルカプタンの貯蔵および／または輸送のための組成物の使用、ならびにこの生成物を含有する組成物によって、添加剤の使用の問題が解決されている。
しかしながら、この貯蔵形態の欠点、ならびに欧州特許出願公開第３２０５６４３号明細書からの貯蔵形態である１，３－ビス（メチルチオ）プロパン－１－オールの欠点は、これらの生成物を直接メチオニンへとさらに変換させることができず、予めその中に結合されているメチルメルカプタンの割合を、まずアクロレインとのさらなる反応によって完全に３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒドに変換させなければならないことであり、これは、さらなる費用を意味する。しかしながら、同時に、ＭＭＰ自体に比べてリスクの可能性がより高いことから、安全要件は、ＭＭＰの貯蔵の場合よりも高くなる。
それとは対照的に、米国特許第４，０４８，２３２号明細書には、触媒としてのヘキサメチレンテトラミンを用いてアクロレインおよびメチルメルカプタンからＭＭＰを製造する方法がまず記載されている。さらに、そのようにして生じた生成物が精製なしで直接さらに使用可能であることが言及されている。しかしながら、生成物がより長い期間にわたって貯蔵されることが望ましい場合、生成物を水で処理し、その目的のために、この生成物を、例えば、０．０１～１体積部の水で単純な洗浄工程にかけること、すなわち、水との非常に短い接触を確立すること（先の段２）が有利である場合がある。しかしながら、洗浄以外に他の処理の可能性が存在するかどうか、もし存在するなら、これらをどのように実施すべきであり得るか、またはこれによってどのような効果が達成され得るかは記載されていない。
それとは対照的に、国際公開第０３／１３０５９号には、ＭＭＰなどの安定化させるべきＳ置換アルデヒドにおける水の存在は、最小限に、すなわち、最大３００ｐｐｍ、好ましくは１００ｐｐｍ未満に制限される必要があることが開示されている（２２頁）。
また、欧州特許出願公開第８９９２５８号明細書の［０００７］には、これまでに記載した、一般にアルカナールを安定化させる方法のいずれも、安定化が少量の非毒性物質を伴って生じるという要件および最大２％の含水量が許容可能であるという要件を満たさないと開示されている。
発明が解決しようとする課題
よって、中間体である３－メチルチオプロピオンアルデヒドを、例えば蒸留によって生じるその純粋な形態でも可能な限り安定的に貯蔵することができる解決策が必要とされていた。その際、コストの高いまたは後のプロセス工程の邪魔になる添加剤の使用を大幅に省略可能にすべきである。また、可能な限りさらなる危険物質を使用することなく安定化を達成し、安定した形態を可能な限り直接メチオニンへとさらに変換できるようにすべきである。
よって、中間体である３－メチルチオプロピオンアルデヒドを、例えば蒸留によって生じるその純粋な形態でも可能な限り安定的に貯蔵することができる解決策が必要とされていた。その際、コストの高いまたは後のプロセス工程の邪魔になる添加剤の使用を大幅に省略可能にすべきである。また、可能な限りさらなる危険物質を使用することなく安定化を達成し、安定した形態を可能な限り直接メチオニンへとさらに変換できるようにすべきである。
課題を解決するための手段
驚くべきことに、比較的少量の、例えば準化学量論量の水（生じる混合物中で２．５～２５重量％）を選択的に添加して、水の実質的な分離を起こすことなく反応させること（例えば、水での洗浄が該当するであろう）によって、蒸留されたＭＭＰにおける残渣の形成が著しく低減されることが見出された。
驚くべきことに、比較的少量の、例えば準化学量論量の水（生じる混合物中で２．５～２５重量％）を選択的に添加して、水の実質的な分離を起こすことなく反応させること（例えば、水での洗浄が該当するであろう）によって、蒸留されたＭＭＰにおける残渣の形成が著しく低減されることが見出された。
１分子の水によって２分子のＭＭＰがマスキングされている、ここで本発明によって形成される式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物と、３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、水とを含む本発明による組成物においても、明らかにこの非常に有益な効果をもたらす。例えば、０．１４重量％の含水量を有する蒸留されたＭＭＰは、室温での６週間にわたる貯蔵後に、すでに７．３重量％の残渣を有し、その一方で、１０重量％の含水量を有する蒸留されたＭＭＰは、６週間にわたる貯蔵後に、０．６重量％の残渣しか有さず、すなわち、著しくより低い値を有する（実施例６～９、図１を参照）。このようにして、蒸留されたＭＭＰの貯蔵における損失を、極めて単純かつ非常に費用効果の高い手法で回避することができる。
したがって、本発明の対象は、上記の課題の解決に寄与する、ＩＵＰＡＣ名１－（１’－ヒドロキシ－３’－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オールの式（Ｉ）の化学化合物の使用である。
これまでに記載されていない化合物Ｉは、二量体のＭＭＰ水和物（ＭＭＰ２Ｏ）として解釈することができ、２つのジアステレオマーの形態で生じ、一方のジアステレオマーは、エナンチオマー対として存在し、第２のジアステレオマーは、アキラルメソ形態として存在し、以下の体系的な名称を有する：
・ メソ－１－（１’－ヒドロキシ－３’－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オール、
・ １－（１’Ｒ－１’－ヒドロキシ－３’－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１Ｓ－オール、および
・ １－（１’Ｓ－１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１Ｒ－オール。
・ メソ－１－（１’－ヒドロキシ－３’－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オール、
・ １－（１’Ｒ－１’－ヒドロキシ－３’－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１Ｓ－オール、および
・ １－（１’Ｓ－１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１Ｒ－オール。
本発明によると、化合物Ｉは、有利には、製造条件的に生じるジアステレオマー混合物で直接使用することができるが、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの純粋な形態でも使用することができる。
同様に、単ＭＭＰ水和物である３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールは、３－メチルチオプロピオンアルデヒドを貯蔵および／または輸送するための保護形態として使用することができる。この化合物については、Chem. Commun. 2017, 53, 4919においてC.Fernandez-Garciaが初めて記載した。しかしながら、これまで、本発明によるその使用は見られなかった。
よって、本発明の課題は、主に、上記の課題を解決する、
４０～９５重量％の３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、
１～２０重量％の３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、
２～２５重量％の式Ｉの化合物と、
２．５～２５重量％の水と
を含む、組成物である。
４０～９５重量％の３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、
１～２０重量％の３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、
２～２５重量％の式Ｉの化合物と、
２．５～２５重量％の水と
を含む、組成物である。
ここで、
４０～９４．５重量％の３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、
１～２０重量％の３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、
２～２５重量％の式Ｉの化合物と、
２．５～２５重量％の水と
を含む、組成物が好ましい。
４０～９４．５重量％の３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、
１～２０重量％の３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、
２～２５重量％の式Ｉの化合物と、
２．５～２５重量％の水と
を含む、組成物が好ましい。
ここで、
４０～９２重量％の３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、
１～２０重量％の３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、
２～２５重量％の式Ｉの化合物と、
５～１０重量％の水と
を含む、組成物が極めて特に好ましい。
４０～９２重量％の３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、
１～２０重量％の３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、
２～２５重量％の式Ｉの化合物と、
５～１０重量％の水と
を含む、組成物が極めて特に好ましい。
この組成物は、特に０～６０℃、好ましくは５～４０℃の温度範囲において、特に安定かつ貯蔵可能であることが証明されている。ここでは、大部分が均質な液相が存在する。これには、例えば激しい撹拌などによる事前の均質化なしで、または分離された相を下流で個別に計量供給もしくは分析することを伴う比較的煩雑な相分離なしで、混合物をＭＭＰ等価物としてメチオニンプロセスに直接導入することができるという特別な利点がある。他方で、最大２５重量％、好ましくは１０重量％の必要含水量は、まだそれほど多くないので、ＭＭＰ等価物あたりの貯蔵容量を大幅に増加させることが必要になるであろう。容量が増加しており、かつ組成が変更されているにもかかわらず、基本的に、既存のＭＭＰ貯蔵タンクを引き続き使用することができ、これには大きな価値がある。
したがって、本発明の対象は、３－メチルチオプロピオンアルデヒドを貯蔵および／または輸送するための保護形態としての、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、または式Ｉの化合物、または上記の組成物の使用でもある。この場合、貯蔵は、好ましくは０～６０℃で、特に好ましくは５～４０℃の温度範囲で、最大１２ヶ月、好ましくは最大８ヶ月、特に好ましくは最大４ヶ月の期間にわたって行われる。これらの条件下では、残渣の形成は低水準に保たれる（特に、実施例８および９を参照）。
本発明によると、上記のタイプの組成物は、３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、（混合物の総量を基準として）２．５～２５重量％、好ましくは５～２０重量％、特に好ましくは５～１０重量％の水とを、激しく混合しながら、０～１００℃、好ましくは３～７０℃、特に好ましくは５～４０℃の温度で反応させることを特徴とする方法によって有利に製造することができる。この文脈において、成分の激しい混合は、例えば撹拌機を使用する場合、約６０～１８０ｒｐｍで達成される。
ここで、反応の好ましい継続時間は、０．５～７２時間、特に１～４８時間であり、温度が高いほど短く、温度が低いほど長くなるように選択される。
スキーム１：ＭＭＰ水和物の形成
本発明による方法は、非常に容易な手法にて、さらなる助剤なしで、水を用いて適度な温度で問題なく実施できる点で優れている。水はメチオニンの後続の製造プロセスにおいていずれにせよ必要となるので、ＭＭＰの代わりに本発明によるＭＭＰ含有組成物を使用する場合、比較的多く水を導入しても重大ではない。
したがって、本発明の対象は、３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、式Ｉの化学化合物と、水とを含む本発明による組成物であって、前述のタイプの本発明による方法によって製造された組成物でもある。
また、本発明による上記の方法は、式Ｉの化合物を製造および濃縮または単離するのに非常に良好に適しており、この方法は、３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、２．５～２５重量％の水とを、激しく混合しながら、０～６０℃、好ましくは２０～５０℃、極めて特に好ましくは２５～４５℃の温度で反応させ、続いて、化合物Ｉを濃縮または単離するように実施される。工業用の３－メチルチオプロピオンアルデヒドから本発明による方法を実施する場合、通常、混合物中のｐＨ値は、複合電極を有するｐＨ計で直接測定して、２．５～７に調整される。好ましくは、ｐＨ値は、ｐＨ３～６のやや酸性の範囲にある。ｐＨ値は、有機または無機の酸または塩基を少量添加することによって正確に調整することができる。これは、挙げられたＭＭＰ誘導体の極めて明確な平衡割合を得ることが望ましい場合、特に有利である。
ここで、純粋な形態の式Ｉの化合物の濃縮または単離は、クロマトグラフィー、結晶化、または真空蒸留によって実施することが適切である。式Ｉの化合物は、ＭＭＰ、ＭＭＰ水和物、および水と温度依存性平衡にあるので、穏やかな方法変形形態のみを使用することが適切である。ここで、クロマトグラフィー法では、塩基性から中性のｐＨ値を生じさせる担体材料を固定相として選択すべきである。同様のことが溶離液にも当てはまり、これは酸性反応を示してはならない。蒸留精製には、特に薄膜蒸発器システムおよび短経路蒸発器システムが考えられ、これらは、高真空において特に穏やかな条件を可能にする。本発明による方法変形形態すべてにおいて、好ましくは、純粋なＭＭＰ品質、すなわち、例えば事前に蒸留された３－メチルチオプロピオンアルデヒドが使用される。
３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールおよび化合物Ｉまたは上記のタイプの組成物のどちらも、２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブチロニトリル（ＭＭＰシアンヒドリン）、すなわち、メチオニンまたはメチオニンヒドロキシ類似体への経路における工業的に非常に重要な中間生成物を製造するために、ＭＭＰの代わりに直接使用することができる。その際、挙げられた出発物質は、それぞれ等モル量の青酸と反応させられ、ここで、青酸はまた、その塩のうちの１つから、例えば、アルカリ金属シアン化物およびＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４ＨＳＯ４、または（ＮＨ４）２ＳＯ４などのプロトン供与塩からその場で初めて放出され得る。
３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールおよび化合物Ｉまたは上記のタイプの組成物のどちらも、メチオニンヒダントイン、すなわち、一般的なメチオニン合成（すなわち、Degussaの炭酸カリウム循環法（Degussa-Kaliumcarbonat-Kreislauf Verfahren））の中心的な中間生成物を製造するために、ＭＭＰの代わりに直接使用することができる。ここで、この反応は、例えば、直接的に、青酸、アンモニア、および二酸化炭素または炭酸水素アンモニウム／炭酸アンモニウムを用いて行われるか、または青酸との反応によって事前に生成された、２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブチロニトリルの中間段階を介して行われる。
さらに、本発明によると、相応して、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、または化合物Ｉ、または上記のタイプの組成物は、例えばメチオニンヒダントインの中間段階を介してメチオニンを製造するために、ＭＭＰの代わりに使用することが可能である。
同様に、本発明の対象は、すでに先に説明したようにＭＨＡ前駆体である２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブチロニトリルを最初に製造するメチオニン代替物質２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）酪酸（ＭＨＡ）製造のための、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、または式Ｉの化合物、または上記のタイプの組成物の使用である。このようにして、本発明による使用を、例えば欧州特許第１４３１００号明細書（特に、例１）に記載されているようなＭＨＡ製造の手順に組み込むことができる。
本発明の相応するさらなる対象は、２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブチロニトリルの製造方法において、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、または請求項１に記載の化合物、または上記の本発明による組成物を、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、またはルチジン）および必要に応じてさらに酸（緩衝液）の存在下で、青酸または他のシアン化物源と反応させることを特徴とする方法である。プロセスパラメータは、それ以外では、例えば、欧州特許出願公開第２６７８３１３号明細書（特に、例１および２）または欧州特許出願公開第２７６８３１２号明細書、および米国特許第５７０５６７５号明細書（特に、例４、段１３、列２９以降）、ならびにこれらにそれぞれ引用されている関連文献などの関連する専門文献（これらはすべて参照によって本明細書に組み込まれる）の説明から当業者がＭＭＰから出発する方法について知っているものに相応し得る。
同様に、本発明の対象は、メチオニンヒダントインの製造方法において、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、または式Ｉの化合物、または上記のタイプの組成物を、水の存在下で、青酸、アンモニア、および二酸化炭素または炭酸水素アンモニウム／炭酸アンモニウムと、または青酸との反応によって事前に生成された、２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブチロニトリルの中間段階を介して、反応させることを特徴とする方法である。プロセスパラメータは、それ以外では、例えば、欧州特許出願公開第７８０３７０号明細書（特に、例１～４）およびこれにそれぞれ引用されている関連文献などの関連する専門文献（これらはすべて参照によって本明細書に組み込まれる）の説明から当業者がＭＭＰから出発する方法について知っているものに相応し得る。
最後となるが、本発明のさらなる対象は、上記のタイプの組成物と、ＨＣＮ、ＮＨ３、二酸化炭素とを反応させてメチオニンヒダントインにし、続いて、アルカリけん化によってメチオニンアルカリ塩にし、その後、酸で中和することよってメチオニンにすることで、Ｄ，Ｌ－メチオニンを製造する相応した方法である。当業者であれば、例えば、欧州特許出願公開第７８０３７０号明細書、特に例１～７などの関連する専門文献（これは参照によって本明細書に組み込まれる）から、使用すべきプロセスパラメータも見つけることができる。
相応する本発明の実施例１１および１２は、メチオニン、メチオニンアミド、およびメチオニルメチオニンの高い変換率および総収率を示す。
また、これに関して表４に要約されている結果は、２．５重量％以上の含水量を有するＭＭＰ２Ｏの多い本発明による組成物（実施例１１、１２）および約１重量％の含水量しか有しないＭＭＰ２Ｏの少ない本発明によるものではない組成物（比較例１、２）が、メチオニンの製造において同等の収率および副生成物組成物をもたらすことを明確にしている。
また、これらの結果は、本発明による組成物中に部分的に２．５重量％をはるかに上回る割合で含有されているＭＭＰ誘導体ＭＭＰ２ＯおよびＭＭＰ水和物が、驚くべきことに、同等の実施条件において、誘導体化されていないＭＭＰと少なくとも同等なほど良好に目的生成物中のメチオニン等価物に変換可能であることを示す。
実施例
使用される方法：
１．真空蒸留による残渣の測定
残渣の測定を、Buechi社のGKR-50タイプのクーゲルロール蒸発器内で実施した。この目的のために、蒸留に使用される受器の空重量を最初に特定した。次いで、１５ｇの重量（ｍ（初期量））の蒸留すべき物質を正確に量り入れ、受器をクーゲルロール蒸発器内に入れた。蒸留受器の加熱を２００℃に調整し、真空ポンプの圧力調整器によって圧力を３０ｍｂａｒに調整した。すべてのサンプルにおいて、蒸留を２０分間の期間にわたって行った。蒸留装置を冷却した後に、この装置を通気した。続いて、受器を取り出して量り、重量（ｍ（残渣））を特定した。残渣は、以下の式によって特定した：
使用される方法：
１．真空蒸留による残渣の測定
残渣の測定を、Buechi社のGKR-50タイプのクーゲルロール蒸発器内で実施した。この目的のために、蒸留に使用される受器の空重量を最初に特定した。次いで、１５ｇの重量（ｍ（初期量））の蒸留すべき物質を正確に量り入れ、受器をクーゲルロール蒸発器内に入れた。蒸留受器の加熱を２００℃に調整し、真空ポンプの圧力調整器によって圧力を３０ｍｂａｒに調整した。すべてのサンプルにおいて、蒸留を２０分間の期間にわたって行った。蒸留装置を冷却した後に、この装置を通気した。続いて、受器を取り出して量り、重量（ｍ（残渣））を特定した。残渣は、以下の式によって特定した：
２．ＮＭＲ分光法での調査
サンプル中の平衡状態で存在する化合物である３－メチルチオプロピオンアルデヒド、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、および１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オールの含有量を、BrukerのAdvance 600タイプの装置を用いてＮＭＲ分光法（核磁気共鳴）によって特定した。
サンプル中の平衡状態で存在する化合物である３－メチルチオプロピオンアルデヒド、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、および１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オールの含有量を、BrukerのAdvance 600タイプの装置を用いてＮＭＲ分光法（核磁気共鳴）によって特定した。
例として、溶媒が混ぜられていないサンプルの１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを１５０ＭＨｚで記録した。記録されたスペクトルから、構成要素のモル比を相互に読み取った。参照物質としては、ｄ６－ＤＭＳＯを使用し、これを密閉された毛細管内に入れて、当該サンプルのＮＭＲ管に導入した。１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルにおける、３－メチルチオプロピオンアルデヒド、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、および１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オールの特性シグナルを選択して、比を形成した。これは、３－メチルチオプロピオンアルデヒドの場合、４２．３ｐｐｍにおけるシグナル－ＣＨ２－ＣＨＯであり、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールの場合、８９．７ｐｐｍにおけるシグナル－ＣＨ２－Ｃ（ＯＨ）２であり、１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オールの場合、９１．２または９６．４ｐｐｍにおけるシグナルＯ（Ｃ（ＯＨ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＣＨ３）２であり、ここでは、双方のジアステレオマーについて合計積分を形成した。
質量比は、カールフィッシャー滴定によって特定された総含水量を考慮してモル比から計算した。
添付の図２および図３はそれぞれ、本発明による組成物の例示的な１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、溶媒なし、ｄ６－ＤＭＳＯ毛細管）および１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）を示す。
３．カールフィッシャー滴定による含水量の特定
本発明による組成物中の含水量を、終点の双電極電流指示（biamperometrischer Indikation）を伴う滴定によるカールフィッシャー法によって特定した。この目的のために、滴定容器内に、２０～３０ｍｌの滴定媒体、例えば、Fluka社のHydranal Solvent 5を予め挿入し、滴定剤、例えば、Fluka社のHydranal Titrant 5で乾式滴定した。約５００ｍｇのサンプル量をプラスチック製の使い捨てシリンジで乾式滴定される受器に加えて、滴定剤で終点まで滴定した。正確なサンプルの初期量は、示差秤量によって特定した。
本発明による組成物中の含水量を、終点の双電極電流指示（biamperometrischer Indikation）を伴う滴定によるカールフィッシャー法によって特定した。この目的のために、滴定容器内に、２０～３０ｍｌの滴定媒体、例えば、Fluka社のHydranal Solvent 5を予め挿入し、滴定剤、例えば、Fluka社のHydranal Titrant 5で乾式滴定した。約５００ｍｇのサンプル量をプラスチック製の使い捨てシリンジで乾式滴定される受器に加えて、滴定剤で終点まで滴定した。正確なサンプルの初期量は、示差秤量によって特定した。
この標準的な方法の実施は、当業者に公知であり、関連文献、例えば、P. A. Bruttel, R. Schlink, ”Wasserbestimmung durch Karl-Fischer-Titration“, Metrohm AG, 2006に広く記載されている。
４．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
クロマトグラフィーによる調査（ＭＭＰシアンヒドリン、ＭＭＰ、メチオニン、メチオニンアミド、ヒダントイン、ヒダントインアミド、ヒダントイン酸、Ｍｅｔ－Ｍｅｔ）を、ＲＰ－１８塔（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）におけるＪＡＳＣＯ社のＨＰＬＣによって、続いて２１０ｎｍでのＵＶ検出によって実施した。溶離液としては、リン酸を含有するアセトニトリル－水混合物（３．３ｇのＨ３ＰＯ４、６．８ｇのアセトニトリル、８９．９ｇのＨ２Ｏ）を用いた。１ｍＬ／分の流速で、１０μＬの各サンプル溶液（２５ｍＬのＨ２Ｏ中に入った５０ｍｇのサンプル）を注入した。較正は、適切な較正溶液を注入することによって事前に行い、評価は、外部標準法によりピーク面積を比較することによって行った。この標準法の実施は、当業者に公知である。
クロマトグラフィーによる調査（ＭＭＰシアンヒドリン、ＭＭＰ、メチオニン、メチオニンアミド、ヒダントイン、ヒダントインアミド、ヒダントイン酸、Ｍｅｔ－Ｍｅｔ）を、ＲＰ－１８塔（２５０×４．６ｍｍ；５μｍ）におけるＪＡＳＣＯ社のＨＰＬＣによって、続いて２１０ｎｍでのＵＶ検出によって実施した。溶離液としては、リン酸を含有するアセトニトリル－水混合物（３．３ｇのＨ３ＰＯ４、６．８ｇのアセトニトリル、８９．９ｇのＨ２Ｏ）を用いた。１ｍＬ／分の流速で、１０μＬの各サンプル溶液（２５ｍＬのＨ２Ｏ中に入った５０ｍｇのサンプル）を注入した。較正は、適切な較正溶液を注入することによって事前に行い、評価は、外部標準法によりピーク面積を比較することによって行った。この標準法の実施は、当業者に公知である。
実施例１～２：３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール（ＭＭＰ－ＯＨ）および１－（１’－ヒドロキシ－３’－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オール（ＭＭＰ２Ｏ）の製造
工業的製造からの蒸留された３－メチルチオプロピオンアルデヒド（９７．４重量％；１９６．０ｇ（実施例１）、１８０．１ｇ（実施例２））をフラスコに予め挿入し、室温で撹拌しながら水（４．０ｇ（実施例１）、２０．０ｇ（実施例２））と混ぜた。続いて、得られた生成物混合物を室温で３日間にわたって撹拌し、ＮＭＲ分光法およびカールフィッシャー滴定によって分析した。実施例１では、２．９ｍｏｌ％（６．０重量％に相当、表１を参照）のＭＭＰ２Ｏ含有量が特定された。実施例２では、７．９ｍｏｌ％または１４．３重量％の含有量が特定された。実施例１および２の結果は、表１に要約されている。
工業的製造からの蒸留された３－メチルチオプロピオンアルデヒド（９７．４重量％；１９６．０ｇ（実施例１）、１８０．１ｇ（実施例２））をフラスコに予め挿入し、室温で撹拌しながら水（４．０ｇ（実施例１）、２０．０ｇ（実施例２））と混ぜた。続いて、得られた生成物混合物を室温で３日間にわたって撹拌し、ＮＭＲ分光法およびカールフィッシャー滴定によって分析した。実施例１では、２．９ｍｏｌ％（６．０重量％に相当、表１を参照）のＭＭＰ２Ｏ含有量が特定された。実施例２では、７．９ｍｏｌ％または１４．３重量％の含有量が特定された。実施例１および２の結果は、表１に要約されている。
（ＭＭＰ＝３－メチルチオプロピオンアルデヒド、ＭＭＰ－ＯＨ＝３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、ＭＭＰ２Ｏ＝１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパノール）
実施例３～５：温度に応じた、本発明による組成物を有する単相水飽和混合物の平衡位置の調査
温度制御ジャケットを有する反応フラスコ内で、工業的製造からの蒸留された３－メチルチオプロピオンアルデヒド（９６．１重量％；それぞれ３０ｍＬ）を水（それぞれ３０ｍＬ）と混ぜた。混合物を温度制御（実施例３：５℃、実施例４：２５℃、実施例５：４０℃）して、この温度で強く撹拌（１２０ｒｐｍ）しながら１５分間にわたって混合した。１５分後に、撹拌機のスイッチを切り、温度制御をさらに維持した。数分（実施例５）または数日（実施例３）以内に、２つの透明な無色の相が形成された。下側の有機相を取り出し、ＨＰＬＣ、温度制御したＮＭＲ分光法、およびカールフィッシャー滴定によって迅速に特性評価した。ＭＭＰ２Ｏの最大含有量は、２５℃で約２３重量％であると特定された（実施例４）。サンプルは、一連の試験の中で最大のＭＭＰ－ＯＨ含有量を５℃で示し、含有量は、約１５重量％であると特定された（実施例３）。実施例３～５の結果は、表２に要約されている。
温度制御ジャケットを有する反応フラスコ内で、工業的製造からの蒸留された３－メチルチオプロピオンアルデヒド（９６．１重量％；それぞれ３０ｍＬ）を水（それぞれ３０ｍＬ）と混ぜた。混合物を温度制御（実施例３：５℃、実施例４：２５℃、実施例５：４０℃）して、この温度で強く撹拌（１２０ｒｐｍ）しながら１５分間にわたって混合した。１５分後に、撹拌機のスイッチを切り、温度制御をさらに維持した。数分（実施例５）または数日（実施例３）以内に、２つの透明な無色の相が形成された。下側の有機相を取り出し、ＨＰＬＣ、温度制御したＮＭＲ分光法、およびカールフィッシャー滴定によって迅速に特性評価した。ＭＭＰ２Ｏの最大含有量は、２５℃で約２３重量％であると特定された（実施例４）。サンプルは、一連の試験の中で最大のＭＭＰ－ＯＨ含有量を５℃で示し、含有量は、約１５重量％であると特定された（実施例３）。実施例３～５の結果は、表２に要約されている。
（ＭＭＰ＝３－メチルチオプロピオンアルデヒド、ＭＭＰ－ＯＨ＝３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、ＭＭＰ２Ｏ＝１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパノール）
実施例６～９：１－（１’－ヒドロキシ－３’－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパノール（ＭＭＰ２Ｏ）含有混合物の貯蔵安定性
蒸留された３－メチルチオプロピオンアルデヒド（ＭＭＰ、９９．８重量％；含水量０．１４重量％）を、室温で撹拌しながら様々な量の水と混ぜた（実施例６：１８２．２ｇのＭＭＰに対して０．０ｇの水、実施例７：１７９．４ｇのＭＭＰに対して４．６ｇの水、実施例８：１７８．６ｇのＭＭＰに対して９．４ｇの水、実施例９：１７６．４ｇのＭＭＰに対して１９．６ｇの水）。サンプルを室温で数週間にわたって貯蔵し、一定の時間間隔を空けて残渣を真空蒸留によって特定した。これらの結果は、表３および添付の図１に要約されている。これらの結果は、特に実施例８および９の場合のような増加したＭＭＰ２Ｏの割合を有する混合物が、ＭＭＰ２Ｏなしの混合物よりも残渣の形成が著しく低減されていることを明確に示す。
蒸留された３－メチルチオプロピオンアルデヒド（ＭＭＰ、９９．８重量％；含水量０．１４重量％）を、室温で撹拌しながら様々な量の水と混ぜた（実施例６：１８２．２ｇのＭＭＰに対して０．０ｇの水、実施例７：１７９．４ｇのＭＭＰに対して４．６ｇの水、実施例８：１７８．６ｇのＭＭＰに対して９．４ｇの水、実施例９：１７６．４ｇのＭＭＰに対して１９．６ｇの水）。サンプルを室温で数週間にわたって貯蔵し、一定の時間間隔を空けて残渣を真空蒸留によって特定した。これらの結果は、表３および添付の図１に要約されている。これらの結果は、特に実施例８および９の場合のような増加したＭＭＰ２Ｏの割合を有する混合物が、ＭＭＰ２Ｏなしの混合物よりも残渣の形成が著しく低減されていることを明確に示す。
（ＭＭＰ＝３－メチルチオプロピオンアルデヒド、ＭＭＰ２Ｏ＝１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オール）
実施例１０：１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オール（ＭＭＰ２Ｏ）と、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール（ＭＭＰ－ＯＨ＝ＭＭＰ水和物）と、ＭＭＰとを含有する本発明による組成物からの２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブチロニトリル（ＭＭＰシアンヒドリン）の製造
工業的製造からの蒸留された１８０．１ｇの３－メチルチオプロピオンアルデヒド（９７．４重量％）をフラスコに予め挿入し、室温で撹拌しながら２０．０ｇの水と混ぜた。続いて、得られた生成物混合物を室温で３日間（７２時間）にわたって後撹拌した。ＮＭＲ分光法およびカールフィッシャー滴定による特性評価によって、６８．２重量％の３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒド、１０．１重量％のＭＭＰ－ＯＨ、および１４．３重量％のＭＭＰ２Ｏ（以下、ＭＭＰ等価物と称する）の含有量が生じた。
工業的製造からの蒸留された１８０．１ｇの３－メチルチオプロピオンアルデヒド（９７．４重量％）をフラスコに予め挿入し、室温で撹拌しながら２０．０ｇの水と混ぜた。続いて、得られた生成物混合物を室温で３日間（７２時間）にわたって後撹拌した。ＮＭＲ分光法およびカールフィッシャー滴定による特性評価によって、６８．２重量％の３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒド、１０．１重量％のＭＭＰ－ＯＨ、および１４．３重量％のＭＭＰ２Ｏ（以下、ＭＭＰ等価物と称する）の含有量が生じた。
強力冷却器と滴下漏斗とを備えた三口フラスコ内で、１７３．６ｇの生成物混合物（１．５０ｍｏｌのＭＭＰ等価物）を、触媒量のトリエタノールアミン（５８ｍｇ）と混ぜて、氷浴によって冷却した。冷却された青酸（４３．４８ｇ、１．５９ｍｏｌ、１．０６当量）を滴下漏斗によって２０分間にわたって追加した。その際、３０℃の温度を上回らないように計量供給量を調節した。溶液を室温で一晩にわたって後撹拌した。無色透明の生成物（２０５．２８ｇ）は、ＨＰＬＣ分析によって特性評価され、目的化合物であるＭＭＰシアンヒドリン９２．８２重量％（１．４５ｍｏｌ、使用されたＭＭＰ等価物を基準として９６．８％の収率）と、遊離青酸と平衡している３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒド１．１５重量％（０．０３ｍｏｌ、２重量％）とを含有していた。上記の結果は、ＭＭＰシアンヒドリンが、ＭＭＰ２ＯおよびＭＭＰ－ＯＨの多い含水ＭＭＰ、すなわち、本発明による組成物からも製造できることを示す。
実施例１１～１２と比較例１～２：中間段階である５－［２’－（メチルチオ）エチル］－イミダゾリジン－２，４－ジオン（メチオニンヒダントイン）を介した、ならびに１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）－プロパン－１－オール（ＭＭＰ２Ｏ）とＭＭＰとを含有する本発明による組成物からのＭＭＰシアンヒドリンを介したメチオニンの製造
工業的製造からの蒸留された１８０．１ｇの３－メチルチオプロピオンアルデヒド（９７．４重量％）をフラスコに予め挿入し、室温で撹拌しながら２０．０ｇの水を混ぜた。続いて、得られた生成物混合物を室温で３日間（７２時間）にわたって後撹拌した。ＮＭＲ分光法およびカールフィッシャー滴定による特性評価によって、６８．２重量％の３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒド、１０．１重量％のＭＭＰ－ＯＨ、１４．３重量％のＭＭＰ２Ｏ、および７．４重量％の水の含有量が生じた。
工業的製造からの蒸留された１８０．１ｇの３－メチルチオプロピオンアルデヒド（９７．４重量％）をフラスコに予め挿入し、室温で撹拌しながら２０．０ｇの水を混ぜた。続いて、得られた生成物混合物を室温で３日間（７２時間）にわたって後撹拌した。ＮＭＲ分光法およびカールフィッシャー滴定による特性評価によって、６８．２重量％の３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒド、１０．１重量％のＭＭＰ－ＯＨ、１４．３重量％のＭＭＰ２Ｏ、および７．４重量％の水の含有量が生じた。
強力冷却器と滴下漏斗とを備えた三口フラスコ内で、１７３．６ｇの生成物混合物（１．５０ｍｏｌのＭＭＰ等価物）を触媒量のトリエタノールアミン（５８ｍｇ）と混ぜて、氷浴によって冷却した。冷却された青酸（４３．４８ｇ、１．５９ｍｏｌ、１．０６当量）を滴下漏斗によって２０分間にわたって追加した。その際、３０℃の温度を上回らないように計量供給量を調節した。溶液を室温で一晩にわたって後撹拌し、過剰の青酸を特性評価によって特定した。１２．６ｇの３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒド（０．１２ｍｏｌ）を後計量供給し、室温で２０時間にわたって後撹拌して、過剰の青酸を０．０ｍｏｌ％に調節した。
撹拌子を備えた３００ｍＬのオートクレーブカップ（Autoklavbecher）内で、そのようにして得られたＭＭＰシアンヒドリン３７．２ｇ（０．２５７ｍｏｌのＭＭＰ等価物）を、蒸留水（３５．５ｇ）、炭酸アンモニウム（１３．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）、および炭酸水素アンモニウム（２３．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）と混ぜた。反応容器を、マノメータと、加熱器と、温度センサと、圧力放出部とを備えたＲＯＴＨ社の高圧実験室用オートクレーブ内に移した。オートクレーブをしっかりと密閉し、撹拌しながら１５分以内に１０５℃に加熱し、次いで、この温度でさらに２０分間にわたって保持した。反応時間の経過後に、オートクレーブを流水で室温まで冷却し、生じた圧力（約１５ｂａｒ）を放出した。
ここで、４１．３ｇのＫＯＨ水溶液（２４．３ｇのＨ２Ｏ中に入った１７ｇのＫＯＨ）を、導入管を介して計量供給した。添加終了後に、撹拌しながらオートクレーブを２５分以内に１８０℃に加熱し、次いで、この温度でさらに４０分間にわたって保持した。反応時間の間、約５分ごとに、また１０ｂａｒを上回ったら少なくとも、圧力を放出して５ｂａｒにした。反応時間の経過後に、オートクレーブを流水で室温まで冷却し、標準圧力まで放圧した。反応生成物（１３４．７ｇ）のＨＰＬＣ分析によって、変換率９７．２％の場合、６０．１％のメチオニン、６．９％のメチオニンアミド、および３０．２％のメチオニルメチオニンが生じた。反復試験（実施例１２）において、変換率９９．５％の場合、７１．４％のメチオニン、６．６％のメチオニンアミド、および２１．４％のメチオニルメチオニンが得られた。
比較例１および２
実施例１１に類似しているが、実施例１による（１．２重量％の水を含有する）ＭＭＰ２Ｏの少ない３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒドから製造されたＭＭＰシアンヒドリンを用いてメチオニンを製造する比較例１では、変換率９５．０％の場合、６３．０％のメチオニン、５．５％のメチオニンアミド、および２６．５％のメチオニルメチオニンが生じ、反復試験（比較例２）では、変換率９６．５％の場合、６５．８％のメチオニン、６．５％のメチオニンアミド、および２４．２％のメチオニルメチオニンが得られた。
実施例１１に類似しているが、実施例１による（１．２重量％の水を含有する）ＭＭＰ２Ｏの少ない３－メチルメルカプトプロピオンアルデヒドから製造されたＭＭＰシアンヒドリンを用いてメチオニンを製造する比較例１では、変換率９５．０％の場合、６３．０％のメチオニン、５．５％のメチオニンアミド、および２６．５％のメチオニルメチオニンが生じ、反復試験（比較例２）では、変換率９６．５％の場合、６５．８％のメチオニン、６．５％のメチオニンアミド、および２４．２％のメチオニルメチオニンが得られた。
（ＭＭＰ＝３－メチルチオプロピオンアルデヒド、ＭＭＰ－ＯＨ＝３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、ＭＭＰ２Ｏ＝１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）プロパン－１－オール）
表４に要約されている結果は、ＭＭＰ２Ｏの多い本発明による組成物（実施例１１、１２）およびＭＭＰ２Ｏの少ない本発明による組成物（比較例１、２）が、メチオニンの製造において同等の収率および副生成物スペクトルをもたらし、そのため、明らかに、ＭＭＰ２Ｏ（１－（１’－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）プロポキシ）－３－（メチルチオ）－プロパン－１－オール）およびＭＭＰ－ＯＨ（３－メチルチオプロパン－１，１－ジオール）も、ＭＭＰシアンヒドリンおよびメチオニンヒダントインを介してメチオニンへと変換されることを示す。ここで、２０％超という比較的高いＭｅｔ－Ｍｅｔの割合は、実験室レベルの技術で実施したことに起因するものであり、メチオニンプロセスの連続工業用けん化塔（kontinuierlichen technischen Verseifungskolonnen）では、低いパーセント範囲になる。
Claims (15)
- ４０～９５重量％の３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、
１～２０重量％の３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、
２～２５重量％の式Ｉ：
２．５～２５重量％の水と
を含む、組成物。 - ４０～９４．５重量％の３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、
１～２０重量％の３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、
２～２５重量％の式Ｉの化合物と、
２．５～２５重量％の水と
を含む、請求項１記載の組成物。 - ４０～９２重量％の３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、
１～２０重量％の３－メチルチオ－１，１－プロパンジオールと、
２～２５重量％の式Ｉの化合物と、
５～１０重量％の水と
を含む、請求項１または２記載の組成物。 - ３－メチルチオプロピオンアルデヒドを貯蔵および／または輸送するための、３－メチルチオ－１，１－プロパンジオール、または請求項１記載の化合物Ｉ、または請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物の使用。
- 前記貯蔵および／または輸送が、０～６０℃の温度で、最大１２ヶ月の期間にわたって実施されることを特徴とする、請求項４記載の使用。
- ２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブチロニトリルを製造するための、請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物の使用。
- メチオニンヒダントインを製造するための、請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物の使用。
- メチオニンを製造するための、請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物の使用。
- ２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）酪酸を製造するための、請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物の使用。
- ３－メチルチオプロピオンアルデヒドと、使用される３－メチルチオプロピオンアルデヒドおよび水の総量を基準として、２．５～２５重量％の水とを、激しく混合しながら、０～１００℃の温度で反応させることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物の製造方法。
- 前記反応の継続時間が、０．５～７２時間であることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
- 前記使用される３－メチルチオプロピオンアルデヒドを事前に蒸留させたことを特徴とする、請求項１０または１１記載の方法。
- 請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物を、アミン塩基の存在下で青酸と反応させることを特徴とする、２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブチロニトリルの製造方法。
- 請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物を、水の存在下で、青酸、アンモニア、および二酸化炭素と反応させることを特徴とする、メチオニンヒダントインの製造方法。
- 請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物と、ＨＣＮ、ＮＨ３、二酸化炭素とを反応させてメチオニンヒダントインにし、続いて、アルカリけん化によってメチオニンアルカリ塩にし、その後、酸で中和することよってメチオニンにする、Ｄ，Ｌ－メチオニンの製造方法。
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