CN112752747A - 3-甲硫基丙醛的储存稳定形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化学化合物的用途，

Description

3-甲硫基丙醛的储存稳定形式
本发明涉及名称为1-(1'-羟基-3'-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇的式(I)的化合物、包含所述化合物的组合物，和由3-甲硫基丙醛(＝3-甲基巯基丙醛，MMP)和水制备通式(I)的化合物的方法。此外，本发明还涉及一种由通式(I)的化合物或由包含所述化合物的组合物制备甲硫氨酸的方法，以及通式(I)的化合物用于储存和/或运输3-甲硫基丙醛的用途。
现有技术
3-甲硫基丙醛是D,L-甲硫氨酸及其羟基类似物2-羟基-4-(甲硫基)丁酸的生产中的重要中间体，对于甲硫氨酸羟基类似物，也简称MHA。3-甲硫基丙醛通常通过使甲硫醇与丙烯醛在迈克尔加成中反应来制备。专利GB 1618884A、GB 1173174 A和GB 1166961 A公开了以下方法：通过使甲硫醇与丙烯醛反应来直接制备3-甲硫基丙醛，或其中首先使3-甲硫基丙醛与甲硫醇反应，并然后将如此获得的反应产物与丙烯醛直接反应以得到3-甲硫基丙醛，而间接制备3-甲硫基丙醛。所引用的文献不涉及所获得的3-甲硫基丙醛具有低的储存稳定性的事实，因此在其中没有提供解决该问题的技术方案。
从那以后，由于较高分子量的高沸点物质(由于在简单蒸馏过程中它们仍以蒸馏残余物的形式残留，故统称为“残留物”)的形成引起的MMP的低储存稳定性的问题已为人所知。在这种情况下，残留物的形成可以主要归因于α-酸性醛官能团的高反应性，其例如促进分子间的醇醛加成和醇醛缩合反应。尽管通常在生产中使用蒸馏的MMP，以避免引入副产物(有时也带有强烈的色泽)副产物，但站点之间的中间体储存和运输主要不可避免地在未蒸馏的甲基巯基丙醛的明显更稳定的阶段进行。后者必须进而与(通常调节pH的)添加剂混合，这些添加剂可大大防止残留物的形成。
为了使用于合成甲硫氨酸的中间体MMP稳定储存并因此可运输，迄今为止已添加了各种各样的添加剂。所用添加剂的实例包括WO 93/13059中的三乙醇胺和抗坏血酸的混合物、形成金属络合物的饱和有机酸(诸如EP 899258 A1中的L-酒石酸)、JP 49116017A中的N,N-二烷基苯胺、JP 10152467 A中的铁氧化物，或EP 2813489 A1中相继使用的胺和有机酸。
在该方法中进一步使用之前，这些添加剂在很大程度上通过蒸馏除去。蒸馏的MMP(纯MMP)因此具有几天的显著减少的储存稳定性，因此在生产中应尽快进行进一步处理，并且通常不再运输，以避免因形成副产物造成的损失。
使用添加剂的不利之处在于必须首先添加这些添加剂，然后再次将其除去。如果不需要这些附加物，则可以节省大量的精力和成本。另外，由于只能运输未蒸馏的MMP的局限性，中间体的物流交换灵活性较差。
最近的专利申请EP 3205643 A1通过使用1,3-双(甲硫基)丙-1-醇(一分子MMP和一分子甲硫醇的加成产物)作为甲基巯基丙醛和/或甲硫醇的稳定储存形式而避免了使用添加剂的问题。
进一步地，EP 3339290 A1通过使用用于储存和/或运输3-甲基巯基丙醛和/或甲硫醇的组合物解决了使用添加剂的问题，其中MMP与甲硫醇反应以得到储存稳定的化合物1-(1,3-双(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇(2分子的MMP和一分子的甲硫醇的加成产物)，以及含有该产物的组合物。
然而，这种存储形式以及来自EP 3205643 A1的储存形式1,3-双(甲硫基)丙-1-醇的缺点是，这些产品不能直接进一步转化为甲硫氨酸，而是结合在其中的甲硫醇的含量首先必须通过与丙烯醛的进一步反应而事先完全转化成3-甲基巯基丙醛，这代表了额外的努力。然而，与此同时，由于与MMP本身相比具有更高的潜在风险，因此安全要求比储存MMP的情况下更高。
相反，US 4,048,232首先描述了在六亚甲基四胺作为催化剂的辅助下，由丙烯醛和甲硫醇制备MMP的方法。另外，该文献提到了由此制备的产物可以不经纯化直接进一步使用。然而，如果要将其存放相对较长的时间，则用水处理产物可能是有利的，并且为此，例如，将产物用0.01-1体积份的水进行单次洗涤步骤，即与水进行非常短暂的接触(以上，第2栏)。然而，没有公开在洗涤之外是否存在进一步的处理可能性，并且如果存在，则如何进行这些处理或利用它们可能实现哪些效果。
相反，WO 03/13059公开了待稳定的S-取代的醛(诸如MMP)中水的存在必须保持最小，特别是至多300ppm，且优选小于100ppm(第22页)。
EP 899258A1[0007]进而公开了迄今为止描述的通常用于稳定链烷烃的方法中没有一个满足以下需求：用低剂量的无毒物质实现稳定化并且可以容许至多2％的含水量。
技术问题
因此，需要一种技术方案，该技术方案即使在例如通过蒸馏产生的纯形式下也尽可能稳定地储存中间体3-甲硫基丙醛。成本高昂的添加剂或破坏后续工艺步骤的添加剂的使用应能够在很大程度上在该工艺中省去。还应该在不使用其他有害物质的情况下尽可能地实现稳定化，并且稳定形式应该能够尽可能直接地进一步转化为甲硫氨酸。
技术方案
出人意料地发现，控制地添加相对少量例如亚化学计量的水(在所得混合物中为2.5重量％至25重量％)，并使该混合物反应而不大量除去水(例如，当用水洗涤时的情况)，可大大减少蒸馏的MMP中残留物的形成。
根据本发明在此形成并且其中两个分子的MMP被一分子的水掩饰(masked)的式I的化合物显然带来了这种非常有利的效果，在包含式I的化合物、3-甲硫基丙醛、3-甲硫基丙烷-1,1-二醇和水的本发明组合物中也是如此。例如并且作为实例，含水量为0.14重量％的蒸馏的MMP在室温下储存6周后已经表现出7.3重量％的残留物，而含水量为10重量％的蒸馏的MMP在储存6周后仅表现出0.6重量％的残留物，也就是说，明显更低的值(参见实施例6–9，图1)。这样，可以以非常简单且非常经济的方式避免蒸馏的MMP的储存期间的损失。
因此，本发明提供了具有IUPAC名称1-(1'-羟基-3'-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇的式(I)的化学化合物的用途，其有助于解决上述问题。
Figure BDA0002989876400000041
迄今尚未描述的化合物I可以视为二聚MMP水合物(MMP2O)，并且以两种非对映异构体的形式存在，其中一个非对映异构体以一对对映异构体的形式存在，第二个非对映异构体以非手性内消旋形式存在，它们具有以下系统名称：
内消旋-1-(1'-羟基-3'-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇，
1-(1'R-1'-羟基-3'-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1S-醇，和
1-(1'S-1'-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1R-醇。
根据本发明，化合物I不仅可以有利地直接以由于生产相关原因而产生的非对映异构体混合物使用，也可以非对映异构体或对映异构体的纯形式使用。
简单的MMP水合物3-甲硫基丙烷-1,1-二醇同样可以以受保护形式用于储存和/或运输3-甲硫基丙醛。该化合物首先由C.Fernandez-Garcia在Chem.Commun.2017,53,4919中进行了描述。然而，迄今为止，没有迹象表明其根据本发明的用途。
因此，本发明主要提供了一种组合物，其包含
40重量％至95重量％的3-甲硫基丙醛，
1重量％至20重量％的3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，
2重量％至25重量％的式I的化合物，和
2.5重量％至25重量％的水，
利用该组合物解决了上述问题。
这里优选包含以下成分的组合物：
40重量％至94.5重量％的3-甲硫基丙醛，
1重量％至20重量％的3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，
2重量％至25重量％的式I的化合物，和
2.5重量％至25重量％的水。
这里非常特别优选包含以下成分的组合物：
40重量％至92重量％的3-甲硫基丙醛，
1重量％至20重量％的3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，
2重量％至25重量％的式I的化合物，和
5重量％至10重量％的水。
该组合物已被证明是特别稳定且可储存的，特别是在0℃至60℃的温度范围内，优选地在5℃至40℃下。在该范围内存在主要均匀的液相。这具有特别的优点，即可以将混合物以MMP等同物(MMP equivalent)直接引入甲硫氨酸工艺中，而无需事先均质化(例如通过剧烈搅拌等)，或者甚至任何相对复杂的相分离(其中分离相的下游单独计量或分析是必要的)。另一方面，所需要的水的比例至多为25重量％，优选10重量％，仍然不够大，结果需要大大增加每MMP当量的储存容积。尽管体积增加且组成改变，但是通常可以继续使用现有的MMP储罐，这非常有价值。
因此，本发明还提供了3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或式I的化合物或上述组合物以受保护形式用于储存和/或运输3-甲硫基丙醛的用途。在此优选地在0℃至60℃、特别优选地在5℃至40℃的温度范围内进行至多12个月、优选至多8个月、特别优选至多4个月时间段的储存。在这些条件下，残留物形成保持在低水平(特别是在实施例8和9中比较)。
根据本发明，上述类型的组合物可以有利地通过以下方法制备，该方法特征在于，在0℃至100℃、优选地在3℃至70℃、特别优选地在5℃至40℃的温度下，在剧烈混合的同时，使3-甲硫基丙醛与2.5重量％至25重量％的水(基于混合物的总量)、优选5重量％至20重量％的水、特别优选5重量％至10重量％的水反应。在这个背景下，组分的剧烈混合是例如使用搅拌器以约60-180rpm实现的。
在此，反应的优选持续时间为0.5-72h(小时)，特别地1-48h，并且被选择为在相对高的温度下相对较短，而在低温下相对较长。
方案1：MMP水合物的形成
Figure BDA0002989876400000051
本发明方法的区别在于以下事实：它可以用水并且在中等温度下以非常简单的方式成功地进行而无需其他助剂。由于在随后的甲硫氨酸生产过程中在任何情况下都要使用水，因此在使用本发明的含MMP的组合物代替MMP时，相对高的水输入不是关键。
因此，本发明还提供了包含3-甲硫基丙醛、3-甲硫基丙烷-1,1-二醇、式I的化合物、和水的本发明组合物，其已经通过前述类型的本发明方法制备。
上述本发明方法也非常适合于制备和富集或分离具有式I的化合物，该方法以下述方式进行：在0℃至60℃、优选地在20至50℃、非常特别优选地在25℃至45℃的温度下，在剧烈混合的同时使3-甲硫基丙醛与2.5重量％至25重量％的水反应，并且随后将化合物I富集或分离。当由工业级3-甲硫基丙醛执行本发明方法时，通常在混合物中建立2.5至7的pH，该pH是直接使用带有组合电极的pH计测量的。pH优选地在pH 3至6的弱酸性区域中。其可以通过少量添加有机或无机酸或碱来精确调节。当旨在获得所提及MMP衍生物的相当精确的平衡比例时，这是特别有利的。
在这种情况下，通过色谱、结晶或真空蒸馏有利地进行纯形式的式I的化合物的富集或分离。由于式I的化合物与MMP、MMP水合物和水处于温度依赖性平衡状态，因此仅有利地使用温和的方法变型(process variants)。在这里，应选择那些导致碱性至中性pH的载体材料作为色谱法中的固定相。这同样适用于洗脱液，洗脱液不能是酸性的。为了通过蒸馏进行纯化，可以考虑在高真空下能够实现特别温和条件的薄膜蒸发器和短程蒸发器系统。对于根据本发明的所有方法变型，优选使用纯MMP质量，即例如已经预先蒸馏的3-甲硫基丙醛。
3-甲硫基丙烷-1,1-二醇以及化合物I或上述类型的组合物可以代替MMP直接用于制备2-羟基-4(甲硫基)丁腈(MMP氰醇)，一种通往甲硫氨酸或通往甲硫氨酸羟基类似物的途径中非常重要的工业中间体。这涉及在每种情况下使所提到的起始材料与等摩尔量的氢氰酸反应，其中氢氰酸还可以首先从其一种盐中原位释放，例如从碱金属氰化物和质子供体盐(例如NH4Cl、NH4HSO4或(NH4)2SO4)中原位释放。
3-甲硫基丙烷-1,1-二醇以及化合物I或上述类型的组合物可以代替MMP直接用于制备甲硫氨酸乙内酰脲(methionine hydantoin)，常用甲硫氨酸合成(Degussa碳酸钾循环过程)的核心中间体。在这种情况下，反应例如直接用氢氰酸、氨和二氧化碳或碳酸铵/碳酸氢铵进行，或经由预先与氢氰酸反应产生的2-羟基-4-(甲硫基)丁腈中间体进行。
此外，根据本发明，3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或化合物I或上述类型的组合物可相应地代替MMP用于制备甲硫氨酸，例如经由中间体甲硫氨酸乙内酰脲。
本发明同样提供了3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或式I的化合物或上述类型的组合物用于制备甲硫氨酸替代物2-羟基-4-(甲硫基)丁酸(MHA)的用途，其中如上所述首先由其制备MHA前体2-羟基-4-(甲硫基)丁腈。可以以这种方式将本发明的用途例如整合到如EP143100B1(特别是实施例1)中所述的制备MHA的过程中。
本发明相应地还提供了一种制备2-羟基-4-(甲硫基)丁腈的方法，其特征在于，使3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或根据权利要求1的化合物或上述本发明组合物与氢氰酸或其他氰化物源在胺碱(例如三乙胺、吡啶或二甲基吡啶)和任选存在的另外的酸(缓冲液)的存在下反应。根据相关技术文献的描述，诸如EP 2678313 A1(特别是实施例1和2)或EP 2768312A1以及US 5705675(特别是实施例29，第13栏，从第9行开始)以及其中分别引用的相关文献，在此以引用的方式全部并入，对于从MMP开始的工艺，工艺参数可以另外对应于本领域技术人员已知的那些。
本发明同样提供了一种制备甲硫氨酸乙内酰脲的方法，其特征在于，使3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或式I的化合物或上述类型的组合物在水的存在下与氢氰酸、氨和二氧化碳或碳酸铵/碳酸氢铵反应，或经由事先与氢氰酸反应产生的中间体2-羟基-4-(甲硫基)丁腈而反应。根据相关技术文献的描述，诸如EP 780370A2(特别是实施例1至4)和其中分别引用的相关文献(在此以引用的方式全部并入)，对于从MMP开始的工艺，工艺参数可以另外对应于本领域技术人员已知的那些。
最后，本发明还提供了通过上述类型的组合物与HCN、NH3、二氧化碳反应以得到甲硫氨酸乙内酰脲、并随后进行碱水解以得到甲硫氨酸碱金属盐、然后用酸中和以得到甲硫氨酸来制备D,L-甲硫氨酸的相应方法。本领域技术人员还可以找到相关技术文献中要使用的工艺参数，诸如以EP780370A2(其在此以引用的方式全部并入)为例，尤其是实施例1至7。
相应的本发明实施例11和12显示出高的甲硫氨酸、甲硫氨酸酰胺和甲硫氨酰基甲硫氨酸的转化率和总产率。
总结于表4中的与此有关的结果还清楚地表明，当制备甲硫氨酸时，含水量≥2.5重量％的富MMP2O的本发明组合物(实施例11、12)和含水量仅为约1重量％的贫MMP2O的非本发明组合物(对比例1、2)提供相当的产率和副产物组成。
这些结果还表明，在某些情况下以远大于2.5重量％的比例存在于本发明组合物中的MMP衍生物MMP2O和MMP水合物，可以令人惊奇地在相当的实施条件下以至少与非衍生化的MMP可比的方式转化为最终产物中的甲硫氨酸等同物。
实施例
使用的方法：
1.利用真空蒸馏法测定残留物
残留物测定是在来自Büchi的GKR-50型Kugelrohr蒸发器中进行的。为此，首先测定用于蒸馏的烧瓶的空重。然后精确称量15g待蒸馏物质的重量(m(初始重量))，并将烧瓶引入Kugelrohr蒸发器中。将蒸馏烧瓶的加热设定为200℃，并且通过真空泵的压力调节器设定30mbar的压力。在20分钟内对所有样品进行蒸馏。在蒸馏设备冷却后，将设备排气。随后将烧瓶移出并称重以确定重量(m(残留物))。使用以下公式测定残留物：
Figure BDA0002989876400000081
2.NMR谱研究
在来自Bruker的Advance 600型装置上通过NMR谱(核磁共振)测定在样品中处于平衡的化合物3-甲硫基丙醛、3-甲硫基丙烷-1,1-二醇和1-(1′-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇的含量。
对于实施例，在150MHz下记录未添加溶剂的样品的13C NMR谱。从记录的光谱中读出组分相互之间的摩尔比。使用的参考物是d6-DMSO，将其在密封的毛细管中引入相关样品的NMR管中。通过在13C NMR谱中选择3-甲硫基丙醛、3-甲硫基丙烷-1,1-二醇和1-(1'-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇的特征信号来形成各比率。这些是，对于3-甲硫基丙醛，在42.3ppm处的–CH2-CHO信号；对于3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，在89.7ppm处的–CH2-C(OH)2信号；以及对于1-(1'-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇，在91.2ppm和96.4ppm处的O(C(OH)-CH2-CH2-SCH3)2信号，在每种情况下，形成两个非对映异构体的总积分(sum integral)。
由摩尔比计算质量比，通过卡尔·费休(Karl Fischer)滴定法测定的总含水量考虑在内。
附图2和3分别显示了本发明组合物的示例性13C NMR(150MHz，无溶剂，d6-DMSO毛细管)和1H NMR谱(600MHz，d6-DMSO)。
3.通过卡尔·费休滴定法测定含水量
通过卡尔·费休方法，通过使用终点的双安培指示进行滴定来测定本发明组合物中水的含量。为此，首先将20-30ml的滴定介质，例如来自Fluka的Hydranal Solvent 5装入滴定容器中，并用滴定剂(例如来自Fluka的Hydranal Titrant 5)滴定至干燥。使用塑料一次性注射器将约500mg的样品量加入滴定干的烧瓶中，并用滴定剂滴定至终点。通过差重称量测定精确的样品重量。
这些标准方法的执行是本领域技术人员已知的，并且在相关文献中进行了广泛描述，例如在P.A.Bruttel,R.Schlink,“Wasserbestimmung durch Karl-Fischer-Titration”[Water Determination by Karl Fischer Titration],Metrohm AG,2006)中。
4.高效液相色谱(HPLC)
通过来自JASCO的HPLC在RP-18色谱柱(250x 4.6mm；5μm)上进行色谱研究(MMP氰醇、MMP、甲硫氨酸、甲硫氨酸酰胺、乙内酰脲、乙内酰脲酰胺、海因酸、Met-Met)，随后在210nm处进行UV检测。将磷酸酸化的乙腈-水混合物(3.3g的H3PO4、6.8g的乙腈、89.9g的H2O)用作洗脱液。以1ml/min的流速注入10μl的相应样品溶液(在25ml H2O中的50mg样品)。通过注入合适的校准溶液预先进行校准，并借助于外标方法通过峰面积比较进行评估。标准方法的程序是本领域技术人员已知的。
实施例1-2：3-甲硫基丙烷-1,1-二醇(MMP-OH)和1-(1′-羟基3′-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇(MMP2O)的制备
首先将来自工业生产的蒸馏的3-甲硫基丙醛(97.4重量％；196.0g(实施例1)、180.1g(实施例2))装入烧瓶中，并在室温下搅拌的同时与水(4.0g(实施例1)、20.0g(实施例2))混合。随后将得到的产物混合物在室温下搅拌3天，并通过NMR谱法和卡尔·费休滴定法进行分析。在实施例1中，确定2.9摩尔％的MMP2O的含量(相当于6.0重量％，参见表1)。在实施例2中，确定7.9摩尔％/14.3重量％的含量。实施例1和2的结果总结在表1中。
表1.实施例1和2的概述
Figure BDA0002989876400000101
*由13-C NMR得到的相对摩尔比，未将游离水考虑在内。
**将所添加的含水量考虑在内而计算的重量％。
(MMP＝3-甲硫基丙醛，MMP-OH＝3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，MMP2O＝1-(1′-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙醇)
实施例3-5：根据温度对具有本发明组合物的单相水饱和混合物的平衡位置的研究
将来自工业生产的蒸馏的3-甲硫基丙醛(96.1重量％；每种情况下30ml)与水(每种情况下30毫升)在带有温控夹套的反应烧瓶中混合。调节混合物的温度(实施例3：5℃，实施例4：25℃，实施例5：40℃)，并将混合物在该温度下在剧烈搅拌(120rpm)下混合15分钟。15分钟后关闭搅拌器，继续保持温度控制。在几分钟(实施例5)/几天(实施例3)内，形成了两个澄清的无色相。除去下部的有机相，并通过HPLC、温度控制的NMR谱以及卡尔·费休滴定法快速表征。MMP2O的最大含量在25℃时确定为约23重量％(实施例4)。在一系列实验中，MMP-OH的最大含量在5℃下由样品表现出来-确定为约15重量％的含量(实施例3)。实施例3至5的结果总结在表2中。
表2.本发明组合物在不同温度下的水饱和混合物的实施例3至5的概述
Figure BDA0002989876400000111
*通过借助于HPLC(MMP的总含量)和卡尔·费休分析(H2O的总含量)以及13C NMR谱法(MMP:MMP-OH:MMP2O的摩尔比)的计算进行测定。
(MMP＝3-甲硫基丙醛，MMP-OH＝3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，MMP2O＝1-(1′-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙醇)
实施例6-9：含有1-(1′-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙醇)(MMP2O)的混合物的储存稳定性
在室温下搅拌的同时，将蒸馏的3-甲硫基丙醛(MMP，99.8重量％；含水量0.14重量％)与不同量的水混合(实施例6：对于182.2g的MMP，0.0g的水；实施例7：对于179.4g的MMP，4.6g的水；实施例8：对于178.6g的MMP，9.4g的水；实施例9：对于176.4g的MMP，19.6g的水)。将样品在室温下保存数周，并通过真空蒸馏定期测定残留物。结果总结在表3和附图1中。结果清楚地表明，与不含MMP2O的混合物相比，MMP2O的比例增加的混合物，诸如特别是对于实施例8和9，表现出显著减少的残留物形成。
表3.实施例6和9的概述
Figure BDA0002989876400000112
*来自NMR谱的估计值。
(MMP＝3-甲硫基丙醛，MMP2O＝1-(1'-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇)
实施例10：由含有1-(1'-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇(MMP2O)、3-甲硫基丙烷-1,1-二醇(MMP-OH＝MMP水合物)和MMP的本发明组合物制备2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP氰醇)
首先将来自工业生产的180.1g的蒸馏的3-甲硫基丙醛(97.4重量％)装入烧瓶中，并在室温下搅拌的同时与20.0g的水混合。随后将获得的产物混合物在室温下再搅拌3天(72小时)。通过NMR谱和卡尔·费休滴定的表征得到68.2重量％的3-甲基巯基丙醛、10.1重量％的MMP-OH和14.3重量％的MMP2O(以下称为MMP等同物)的含量。
在装配有夹套盘管冷凝器和滴液漏斗的三颈烧瓶中，将173.6g的产物混合物(1.50mol的MMP等同物)与催化量的三乙醇胺(58mg)混合，并通过冰浴冷却。通过滴液漏斗在20分钟内加入冷却的氢氰酸(43.48g，1.59mol，1.06当量)。在此期间调节剂量，使得不超过30℃的温度。将该溶液在室温下继续搅拌过夜。无色澄清产物(205.28g)通过HPLC分析进行表征，并且含有92.82重量％的目标化合物MMP氰醇(1.45mol，基于所使用的MMP等同物，产率为96.8％)以及1.15重量％的与游离氢氰酸处于平衡状态的3-甲基巯基丙醛(0.03mol，2重量％)。上面的结果表明，也可以由已经富含MMP2O和MMP-OH的含水MMP(即本发明的组合物)制备MMP氰醇。
实施例11-12与对比例1-2：由含有1-(1'-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇(MMP2O)和MMP的本发明组合物，经由中间体5-[2′-(甲硫基)乙基]咪唑烷-2,4-二酮(甲硫氨酸乙内酰脲)和MMP氰醇来制备甲硫氨酸
首先将来自工业生产的180.1g的蒸馏的3-甲硫基丙醛(97.4重量％)装入烧瓶中，并在室温下搅拌的同时与20.0g的水混合。随后将获得的产物混合物在室温下再搅拌3天(72小时)。通过NMR谱和卡尔·费休滴定的表征得到68.2重量％的3-甲基巯基丙醛、10.1重量％的MMP-OH、14.3重量％的MMP2O和7.4重量％的水的含量。
在装配有夹套盘管冷凝器和滴液漏斗的三颈烧瓶中，将173.6g的产物混合物(1.50mol的MMP等同物)与催化量的三乙醇胺(58mg)混合，并通过冰浴冷却。通过滴液漏斗在20分钟内加入冷却的氢氰酸(43.48g，1.59mol，1.06当量)。在此期间调节剂量，使得不超过30℃的温度。将该溶液在室温下继续搅拌过夜，并通过表征测定过量的氢氰酸。计量加入另外的12.6g的3-甲基巯基丙醛(0.12mol)，并在室温下继续搅拌20h，以将过量的氢氰酸调节至0.0mol％。
将37.2g如此获得的MMP氰醇(0.257mol的MMP等同物)与蒸馏水(35.5g)、碳酸铵(13.9g，0.15mol)和碳酸氢铵(23.4g，0.30mol)在300ml配有搅拌棒的高压烧杯中混合。将反应容器转移到来自ROTH的高压实验室高压釜中，该高压釜配有压力计、加热系统、温度传感器和泄压装置。将高压釜紧密密封，在搅拌的同时在15分钟内加热至105℃，然后在此温度下再保持20分钟。反应结束时，将高压釜在流水下冷却至室温，并释放产生的压力(约15bar)。
然后通过入口管计量加入41.3g的KOH水溶液(在24.3g H2O中的17g KOH)。添加完成后，在搅拌的同时将高压釜在25分钟内加热至180℃，然后在此温度下再保持40分钟。在反应期间，约每5分钟将压力释放至5bar，但至少在超过10bar时。反应周期结束时，将高压釜在流水下冷却至室温，并减压至标准压力。对反应产物(134.7g)进行的HPLC分析得到97.2％的转化率，60.1％甲硫氨酸、6.9％甲硫氨酸酰胺和30.2％甲硫氨酰基甲硫氨酸。在重复实验(实施例12)中，以99.5％的转化率获得了71.4％的甲硫氨酸、6.6％的甲硫氨酸酰胺和21.4％的甲硫氨酰基甲硫氨酸。
对比例1和2
制备甲硫氨酸的对比例1类似于实施例11，但使用由根据实施例1的贫MMP2O的3-甲基巯基丙醛(含有1.2重量％的水)制备而成的MMP氰醇，以95.0％的转化率得到63.0％甲硫氨酸、5.5％甲硫氨酸酰胺和26.5％甲硫氨酰基甲硫氨酸；在重复实验中(对比例2)，以96.5％的转化率获得了65.8％的甲硫氨酸、6.5％的甲硫氨酸酰胺和24.2％的甲硫氨酰基甲硫氨酸。
表4.由含MMP的富MMP2O和贫MMP2O的本发明组合物制备甲硫氨酸制备的比较
Figure BDA0002989876400000131
(MMP＝3-甲硫基丙醛，MMP-OH＝3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，MMP2O＝1-(1'-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇
表4中总结的结果表明，在制备甲硫氨酸中，富MMP2O的本发明组合物(实施例11、12)和贫MMP2O的本发明组合物(对比例1、2)提供相当的产率和副产物谱，并且因此MMP2O(1-(1'-羟基-3-(甲硫基)丙氧基)-3-(甲硫基)丙-1-醇)以及MMP-OH(3-甲硫基丙烷-1,1-二醇)也显然可以经由MMP氰醇和甲硫氨酸乙内酰脲转化为甲硫氨酸。在这种情况下，高于20％的相对高的Met-Met比例可归因于实验室中的操作，并且在甲硫氨酸工艺中的连续工业水解塔中处于较低的百分比区域。

Claims (16)

1.组合物，其包含：
40重量％至95重量％的3-甲硫基丙醛，
1重量％至20重量％的3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，
2重量％至25重量％的式I的化合物
Figure FDA0002989876390000011
和
2.5重量％至25重量％的水。
2.根据权利要求1所述的组合物，其包含
40重量％至94.5重量％的3-甲硫基丙醛，
1重量％至20重量％的3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，
2重量％至25重量％的式I的化合物，和
2.5重量％至25重量％的水。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其包含：
40重量％至92重量％的3-甲硫基丙醛，
1重量％至20重量％的3-甲硫基丙烷-1,1-二醇，
2重量％至25重量％的式I的化合物，和
5重量％至10重量％的水。
4.3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或根据权利要求1的化合物I或根据权利要求1至3中任一项所述的组合物用于储存和/或运输3-甲硫基丙醛的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述储存和/或运输在0℃至60℃之间、优选5℃至40℃的温度下进行至多12个月、优选至多8个月、特别优选至多4个月的时间段。
6.3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或根据权利要求1的化合物I或根据权利要求1至3中任一项所述的组合物用于制备2-羟基-4(甲硫基)丁腈的用途。
7.3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或根据权利要求1的化合物I或根据权利要求1至3中任一项所述的组合物用于制备甲硫氨酸乙内酰脲的用途。
8.3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或根据权利要求1的化合物I或根据权利要求1至3中任一项所述的组合物用于制备甲硫氨酸的用途。
9.3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或根据权利要求1的化合物I或根据权利要求1至3中任一项所述的组合物用于制备2-羟基-4(甲硫基)丁酸的用途。
10.制备根据权利要求1至3中任一项所述的组合物的方法，其特征在于，在0℃至100℃、优选地在3℃至70℃、非常特别优选地在5℃至40℃的温度下，在剧烈混合的同时，使3-甲硫基丙醛与基于所使用的3-甲硫基丙醛和水的总量为2.5重量％至25重量％、优选5.0重量％至20重量％、特别优选5.0重量％至10重量％的水反应。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于反应的持续时间为0.5-72h，优选1-48h。
12.根据权利要求10和11中任一项所述的方法，其特征在于，所使用的3-甲硫基丙醛已经预先被蒸馏。
13.制备2-羟基-4(甲硫基)丁腈的方法，其特征在于，使3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或根据权利要求1的化合物I或根据权利要求1至3中任一项所述的组合物在胺碱的存在下与氢氰酸反应。
14.制备甲硫氨酸乙内酰脲的方法，其特征在于，使3-甲硫基丙烷-1,1-二醇或根据权利要求1的化合物I或根据权利要求1至3中任一项所述的组合物在水的存在下与氢氰酸、氨和二氧化碳反应。
15.制备D,L-甲硫氨酸的方法，其通过根据权利要求1至3中任一项所述的组合物与HCN、NH3、二氧化碳反应以得到甲硫氨酸乙内酰脲，并随后进行碱水解以得到甲硫氨酸碱金属盐，然后用酸中和以得到甲硫氨酸来制备。
16.根据权利要求1所述的组合物，其通过根据权利要求10至12中任一项所述的方法制备。
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