SK72996A3

SK72996A3 - Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base

Info

Publication number: SK72996A3
Application number: SK729-96A
Authority: SK
Inventors: Lee D Arnold; Mikel P Moyer; Susan B Sobolov-Jaynes
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1997-04-09
Also published as: FI974443A0; TR199600474A2; AR002746A1; DE69531558T2; SG45483A1; RU2136683C1; AP637A; JP3290666B2; DK0831829T3; NZ286755A; CZ164196A3; EP0831829B1; FI974443A; AU5479196A; OA10460A; NO962386D0; EP0831829A4; CA2223081C; CN1141298A; HUP9601559A3

Description

Vynález sa týka derivátov pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty sú užitočné pri liečbe hyperproliferatívnych chorôb, ako rôznych druhov rakoviny, ako tiež pre iné indikácie u cicavcov.

Doterajší stav techniky

Mnohé zo súčasných liečebných režimov vyvinutých pre liečbu rakoviny zahŕňajú používanie zlúčenín inhibujúcich syntézu DNA. Také zlúčeniny sú všeobecne toxické voči bunkám, ale ich toxický účinok na rýchlo sa deliace nádorové bunky môže byť prospešný. Pre zlepšenie selektivity účinku voči rakovinovým bunkám boli skúšané alternatívne prístupy pri použití protirakovinových činidiel pôsobiacich iným mechanizmom ako inhibíciou syntézy DNA.

Je známe, že bunka sa môže stať rakovinovou v dôsledku transformácie časti svojej DNA na onkogén (tzn. gén, ktorý pri aktivácii vedie k tvorbe malígnych nádorových buniek) . Veía onkogénov kóduje proteíny, ktorými sú aberantné tyrozín kinázy schopné vyvolávať transformáciu buniek. K proliferatívnym poruchám môže alternatívne viesť nadexpresia normálnej proto-onkogénnej tyrozín kinázy, čo má niekedy za následok vznik malígneho fenotypu.

Receptorové tyrozín kinázy sú veíké enzýmy umiestnené v bunečnej membráne, ktoré obsahujú extracelulárnu väzbovú doménu pre rastové faktory, ako je epidermálny ras tový faktor, transmembránovú doménu a intracelulárnu časť, ktorá funguje ako kináza pre fosforyláciu špecifických tyrozínových zvyškov v proteínoch, a teda pre ovplyvnenie proliferácie buniek. Je známe, že také kinázy sa často aberantne exprimujú pri bežných humánnych rakovinách, ako je rakovina prsníka, gastrointestinálna rakovina, ako je rakovina tlstého čreva, rekta alebo žalúdku, leukémia, rakovina vaječníkov a bronchiálna alebo pankreatická rakovina. Tiež bolo ukázané, že receptor epidermálneho rastového faktoru (EGFR), ktorý vykazuje aktivitu tyrozín kinázy, je pri mnohých humánnych rakovinách, ako sú nádory mozgu, pľúc, šupinatých buniek, močového mechúru, gastrointestinálneho systému, prsníka, hlavy a krku, pažeráku a gynekologické a tyroidne nádory, mutovaný a/alebo nadexprimovaný.

V dôsledku toho bol učinený záver, že inhibítory receptorových tyrozín kináz budú užitočné ako selektívne inhibítory rastu rakovinových buniek cicavcov. Tak napríklad erbstatín, čo je inhibítor tyrozín kinázy, selektívne atenuuje rast transplantovaného humánneho mamálneho karcinómu u atymickej holej myši (tento karcinóm exprimuje receptorovú tyrozín kinázú s väzbovou doménou pre epidermálny rastový faktor (EGFR)), ale nemá žiadny účinok na rast iných karcinómov, ktoré neexprimujú receptor EGF.

Inhibičné vlastnosti na tyrozín kinázu boli ďalej zistené aj pri rôznych iných zlúčeninách, ako pri deriváte styrénu. Nedávno bolo publikované v troch európskych patentových publikáciách, totiž EP 0 566 226 Al, EP 0 602 851 A1 a EP 0 520 722 Al, že určité heteroarylkondenzované pyrimidínové deriváty vykazujú protirakovinové vlastnosti, ktoré sú dôsledkom ich inhibičných vlastností na tyrozín kinázu. Tiež v PCT publikácii WO 92/20 642 sú opísané určité bismono- a bicyklické ary love a heteroarylové zlúčeniny, ako inhibítory tyrozín kinázy.

V európskej patentovej publikácii EP 0 496 617 A1 sú opísané určité pyrazolo[3,4-d]pyrimidíny a pyrolo[2,3-d]pyrimidíny, ktoré vykazujú inhibičné vlastnosti na adenozín kinázu.

V európskej patentovej publikácii EP 0 475 413 A2 sú opísané určité karbocyklické nukleozidové analógy, ako užitočné imunosupresanty.

V európskej patentovej publikácii EP 0 414 386 A1 sú opísané určité pyrido[ 2,3-d]pyrimidíny, ako fungicídy, insekticídy a akaricídy. Syntéza a antialergická účinnosť derivátov 9-aryl-8-azaadeninu sú opísané v II Farmco-Ed. Sc. zv. 35, fasc. 4, str. 308 až 323 (1980).

V dosial nevyriadených patentových prihláškach USA (USSN 08/200,359 a 08/413,300) a PCT prihláške Č. PC8836A, ktoré všetky boli prevedené na rovnaký subjekt, ako táto prihláška, sú opísané prípadne substituované indolyl- a fenylaminochinazolíny, ktoré sú užitočné pri liečbe hyperproliferatívnych chorôb, na ktorých sa podielajú receptorové tyrozín kinázy. V US patente č. 4 012 513 sú okrem toho opísané určité deriváty l-(heterocyklyl)indol-3-yloctovej kyseliny vykazujúce antiinflamatorné, analgetické a antipyretické vlastnosti. Napriek tomu, že protirakovinové zlúčeniny opísané hore predstavujú významný príspevok k tomuto odboru, stále pokračuje snaha vyvinúť zlepšené farmaceutické činidlá proti rakovine.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom všeobecného vzorca I

(I) kde

Y spolu s atómami uhlíka, ku ktorým je viazaný, tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh, pričom tento q kruh je prípadne substituovaný skupinami (R )_ a/alebo R⁴ a obsahuje 1 až 3 atómy dusíka a prípadne jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm síry a kyslíka;

7 predstavuje skupinu vzorca NR R, kde

R¹ predstavuje atóm vodíka a

R² predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou (R^)_m alebo Q, alebo

R¹R²N predstavuje skupinu všeobecného vzorca

(R⁵)

kde prerušovaná čara predstavuje prípadnú dvojnú väzbu;

R³ pri každom svojom výskyte je pripojený k uhlíkovému atómu v skupine Y a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

a) fenylskupinu, trifluórmetylskupinu, halogén, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylsku pinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, fenoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, karbamoylskupinu, mono-N- a di-N,N-dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-Na di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N(hydroxyalkylJaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, anilinoskupinu, pyrolidín-l-ylskupinu, piperidín-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperazín-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazín-l-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylskupinu, pyroloskupinu, imidazoloskupinu, tiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyltioskupinu, pričom každá z alkylových častí s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná;

b) hydroxyalkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 2 až 4 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkyltioalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxyalkyltioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, 2 až 4 atómami uhlíka v prvej alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, hydroxyaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylmetylaminoskupinu s až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylmetylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxymetylaminoskupinu, alkoxykarbonylmetylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrolidín-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyroldín-l-ylskupinu, ureidoskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, mono-, di- alebo trifluórmetoxyskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, guanidinoskupinu, aminokarbonylskupinu, mono-Na di-N,N-alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxymetoxyskupinu, alkoxykarbonylmetoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylmetoxyskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylmetoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)karboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a bis(alkánsulfonyl)amidoskupinu sa 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkánových častí; alebo

c) alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylalkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, alkanoylamino skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, anilinoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, fenyltioskupinu, piperidinoskupinu, pyridylovú skupinu, karboxyalkyltioalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinoskupinu, piperazín-l-ylskupinu, 4-alkyl-piperazín-l-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; a každá z fenylových častí v zvyšku R³ je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho halogén, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N-alkylaminoskupinu a N,N-dialkylaminoskupinu;

R⁴ je pripojený k dusíkovému atómu skupiny Y a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu, alylskupinu; alebo alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbonylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylsulfonylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-N- a di-N,Nalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N-a di-N,N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N-a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, anilinoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, fenyltioskupinu, piperidinoskupinu, morfolino skupinu, piperazín-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazín1-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyroloskupinu, imidazoloskupinu, tiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylovú skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylskupinu, mono-N- a diΝ,Ν-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a monoN- a di-N,N-(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; a každá z fenylových častí v zvyšku R⁴ je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho halogén, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N-alkylaminoskupinu a Ν,Ν-dialkylaminoskupinu; pričom však R⁴ nepredstavuje furanozylovú, pyranozylovú alebo cyklopentylovú skupinu;

pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje mono-, di- alebo trifluórmetylskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, izotiokyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, benzoylaminoskupinu, trifluórmetylkarbonylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N-mono- alebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylsulfonylaminoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pyrol-l-ylskupinu, piperidín-l-ylskupinu alebo pyrolidín-l-ylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, benzyloxyskupina, fenoxyskupinu a benzoylaminoskupina je prípadne monosubstiutovaná zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a uvedená alkyléndioxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je obidvoma koncami viazaná k susedným atómom uhlíka benzénového zvyšku alebo dve skupiny R⁵ spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, tvoria skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho imidazolylskupinu, pyroloskupinu a pyrazolylskupinu;

R⁶ pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-mono- alebo N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, sulfoskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom však žiadna z týchto skupín nie je viazaná ku kruhovému atómu uhlíka, ktorý priamo susedí s kruhovým atómom dusíka; alebo R⁶ pri každom svojom výskyte predstavuje karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-Nalebo di-N,N-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, morfolino alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazín-l-ylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

m predstavuje celé číslo od 1 do 3;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

p predstavuje číslo 0 alebo celé číslo 1 až 3;

pričom ked’ Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CR³=N-CR³=CR³ orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou, p predstavuje číslo 0, m predstavuje číslo 1 a Z predstavuje substituovanú fenylskupinu, potom R⁵ nepredstavuje 4-etoxyskupinu, 4-metoxyskupinu, 4-trifluórmetoxyskupinu, 4-terc.butylskupinu alebo 4-izopropylskupinu;

Q predstavuje deväť- alebo desaťčlenný bicyklický heteroarylový zvyšok alebo jeho hydrogenovaný derivát, z ktorých každý obsahuje jeden alebo dva dusíkové heteroatómy a prípadne ďalší heteroatóm zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka;

pričom ked’ Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR⁴-CR³=CR³- orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou, R³ predstavuje metylskupinu a R⁴predstavuje atóm vodíka, potom R⁵ nepredstavuje 4-metylskupinu, 3,5-dimetylskupinu, 2,6-dimetylskupinu, 2-etylskupinu, 4-etylskupinu, 4-n-butylskupinu, 2-chlórskupinu, 4-chlórskupinu, 3,4-dichlórskupiu, 2-fluórskupinu alebo 3-trifluórmetylskupinu;

a ich stereoizoméry, farmaceutický vhodné soli a proliečivá.

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N=CR³-NR⁴-, -CR³=CR³-NR⁴-, nr⁴-cr³=cr³-, -n=n-nr⁴-, -nr⁴-n=n-, -cr³=n-nr⁴-, -nr⁴-n=cr³-, =cr³-nr⁴-cr³=, -n=cr³-cr³=cr³-, -cr³=n-cr³=cr³-, -CR³=CR³-N=CR³-, -CR³=CŔ³-CR³=N- orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou.

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu hore

O opísané zlúčeniny, kde zvyšok R je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, aminoalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 2 až 4 atómami uhlíka v druhej z alkoxylových častí, hydroxyalkylalkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkoxyalkylalkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej , 1 až 4 atómami v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, mono-N- a di-N,N-alkyl aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, 3- alebo 4-alkoxy-(2-hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 3 až 4 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinoalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, imidazol-l-ylalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazín-l-ylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyroloskupinu, imidazoloskupinu, tiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, morfolinoskupinu, alkylpiperazín-l-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, bisalkánsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkánových častí, di-N,N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 2 až 4 atómami uhlíka v druhej z alkylových častí, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 2 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, piperidín-l-ylskupinu, imidazol-1ylskupinu, pyrolidín-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, amidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)amino karbonylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-N- a di-N,N(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových a alkoxylových častí, mono-N- a diΝ,Ν-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 2 až 4 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo hydroxyalkyltioskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; a zvyšok R⁴ predstavuje atóm vodíka, benzylskupinu, fenylskupinu alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo hydroxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom každá z týchto skupín je substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N-a di-N,N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, sulfonylarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylarainoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, imidazol-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazín-1ylskupinu, 4-alkylpiperazín-l-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylskupinu, pyroloskupinu, imidazoloskupinu, tiazoloskupinu, pyridonylskupinu, karb15 oxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylskupinu, mono-N- a di-N,Nalkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,Nalkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí.

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny uvedené hore, kde Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CR³=CR³-NR⁴-, -NR⁴-CR³=CR³- alebo -CH=CR³-N=CH- orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou.

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny uvedené hore, kde Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR⁴-CR³=CR³-, -CH=CR³-N=CH- alebo -CR³=CR³-NR⁴ orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou.

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny uvedené hore, kde Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CR³=CR³-NR⁴- orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou a R⁴ predstavuje atóm vodíka.

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny uvedené hore, kde R¹R²N predstavuje skupinu všeobecného vzorca

(R⁵)

kde R⁵, R⁶, m a n majú význam definovaný hore.

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny uvedené hore, kde R⁵ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje 4-hydroxyskupinu, 4-aminoskupinu, 5-fluórskupinu, 5-hydroxyskupinu, 5-aminoskupinu, 6-halógénskupinu, 6-metylskupinu, 6-etenylskupinu, 6-etinylskupinu, 6-nitroz:

skupinu alebo 7-metylskupinu a R° nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-monoalebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, sulfoskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom žiadna z týchto skupín nie je viazaná ku kruhovému atómu uhlíka, ktorý priamo susedí s kruhovým atómom dusíka; alebo R nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, morfolinoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazín1-ylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

Podía ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny uvedené hore, kde R·¹' predstavuje atóm vodíka a R²predstavuje skupinu všeobecného vzorca (R⁵)_n-substituovaný fenyl, kde R⁵ a m majú hore uvedený význam.

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu > - s zlúčeniny uvedene hore, kde R nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje 4-fluór-3-chlórskupinu, 3-trifluórmetylskupinu, 4-fluór-3-trifluórmetylskupinu, 3-nitro4-chlórskupinu, 3-nitro-4-fluórskupinu, 4-fluór-3-brómskupinu, 3-jód-5-aminoskupinu, 3-metyl-4-fluórskupinu, 4-aminoskupinu, 3-fluórskupinu, 3-hydroxyskupinu, 3aminoskupinu, 3-halogénskupinu, 3-metylskupinu, 3-etenylskupinu, 3-etinylskupinu, 3-nitroskupinu alebo 4-metylskupinu.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny uvedené hore, kde R¹ predstavuje atóm vodíka a R²predstavuje skupinu všeobecného vzorca Q.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny uvedené hore, kde Q predstavuje pyroloskupinu, 4-, 5- alebo 6-indolylskupinu, lH-benzimidazol-4-ylskupinu, lH-benzimidazol-5-ylskupinu, lH-indazol-4-ylskupinu, 1Hindazol-5-ylskupinu, lH-indazol-6-ylskupinu, lH-indazol-7ylskupinu, lH-benzotriazol-4-ylskupinu, lH-benzotriazol-5ylskupinu, lH-benzotriazol-6-ylskupinu, 5- alebo 6-benzoxazolylskupinu, 5- alebo 6-benzotiazolylskupinu, benzo[c][2,1,3]tiadiazol-4-ylskupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylskupinu, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylskupinu, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylskupinu, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylskupinu alebo 2-, 5- alebo 6chinoxalinylskupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru, metylskupinu, etylskupinu, etenylskupinu, etinylskupinu a metoxyskupinu.

Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny uvedené hore, kde Q predstavuje pyrolo-5-indolylskupinu, lH-indazol-5-ylskupinu, lH-benzotriazol-5-ylskupinu, 6-benzotiazolylskupinu, benzo[c][2,1,3Jtiadiazol

4-ylskupinu, 5-chinolylskupinu, 6-chinolylskupinu, 8-chinolylskupinu, 5-izochinolylskupinu alebo 5-chinoxalinylskupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru, metylskupinu, etylskupinu, etenylskupinu, etinylskupinu a metoxyskupinu.

Prednosť sa venuje zlúčeninám podlá vynálezu zvoleným zo súboru zahŕňajúceho hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

hydrochlorid (3-chlórfenyl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

hydrochlorid 4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu;

hydrochlorid (7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-m-tolylamínu;

hydrochlorid (lH-indol-5-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

(6-metylindolín-l-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(benzo[b)tién-5-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ylamín;

(6-chlór-5-fluórindolín-l-yl)-(7H-pyrolo [ 2,3-d]pyrimidín4-yl)amín;

(lH-indazol-5-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín; hydrochlorid l-(4-m-tolylaminopyrolo[2,3-d]pyrimidín-7yl)etanónu;

(5-jód-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-m-tolylamín;

hydrochlorid (3-chlórfenyl)-(1Η-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidín-7-y1)amínu;

hydrochloríd (3-chlórfenyl)pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-ylamínu;

hydrochloríd (lH-indol-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-ylamínu; hydrochloríd (3-etinylfenyl)-(7-metylpyrido[4,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

hydrochloríd (3-chlórfenyl)-(7-metylpyrido[4,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

hydrochloríd (3-etinylfenyl)-(pyrido[4,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

(6-bróm-5-fluórindolín-l-yl)(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(6-chlór-5-fluórindolín-l-yl)(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(lH-indazol-5-yl)(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-metyl-4-hydroxyfenyl)-(6-metylpyrido[4,3-d]pyrimidín4-yl)amín;

(6-jódindolín-l-yl-(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(benzo[b]tién-5-yl)(pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)amín;

(3-etinylfenyl)(9H-purín-6-yl)amín;

hydrochloríd (lH-indol-5-yl)(9H-purín-6-yl)amínu;

hydrochloríd (3-chlórfenyl)(9H-purín-6-yl)amínu;

4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín;

(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl(m-tolyl)amín;

(lH-indazol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(lH-indol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(fenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-chlórfenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-chlórfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-brómfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(fenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín;

(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)(m-tolyl)amín;

(lH-indazol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

(lH-indol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

fenylpyrido[2,3-d]pyrimidín-4-ylamín;

(3-chlórfenylpyrido[2,3-d]pyrimidín-4-ylamín;

(3-chlórfenylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

(3-brómfenylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

fenylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

(7-benzénsulfonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-(3etinylfenyl)amín;

4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín-6-ol;

(3-etinylfenyl)-[7-(2-morfolín-4-yletyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl]amín;

(3-etinylfenyl)-[7-(2-metoxyetyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl]amín;

(3-etinylfenyl)-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl}amín;

hydrochlorid (7-alylpyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)(3-etinylfenyl )amínu;

hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(7-metylpyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ylamínu;

(5-bróm-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín;

(3-etinylfenyl)-(5-jód-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

4-(3-etinylfenylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovú kyselinu;

hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(5-metyl-7H-pyrolo[2,3-dJpyrimidín-4-yl)amínu;

N-(5-jód-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-N-m-tolylacetamid; hydrochlorid metylesteru 4-(3-etinylfenylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny;

(3-etinylfenyl)-(5-kyano-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

hydrochlorid (lH-indazol-5-yl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

hydrochlorid benzo[b]tiofén-5-yl(6-metylpyrido[3,4-d Jpyrimidín-4-yl)amínu;

(3-etinyl-4-fluórfenyl)-6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4yl)amín;

dihydrochlorid 2-metyl-4-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín4-ylamino)fenolu;

hydrochlorid 4-(4-bróm-7-metyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu;

hydrochlorid 4-(6-bróm-7-metyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu;

hydrochlorid 4-(6-bróm-5-fluór-2,3-dihydroindol-l-yl)-6metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu;

hydrochlorid (3-chlór-4-fluórfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

hydrochlorid (6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(3-trifluórmetylfenyl)amínu;

hydrochlorid (4-fluór-3-metylfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

hydrochlorid 2-jód-4-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamino)fenolu;

hydrochlorid (4-bróm-3-fluórfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylámínu;

hydrochlorid 4-(6,7-dimetyl-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidínu;

hydrochlorid (3-etinylfenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamínu;

hydrochlorid benzo[b]tiofén-5-ylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4ylamínu;

hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín;

(3-etinylfenyl)-5-(metylsulfanyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)amin a metánsulfonát (lH-indol-5-yl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktorým sa venuje najväčšia prednosť, sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

(lH-indol-5-yl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;

(3-etinylfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)ami n;

(3-etinylfenyl)(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-chlórfenyl)(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-etinylfenyl)-(5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl) amín;

metylester 4-(3-etinylfenylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny;

4-(3-etinylfenylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karbonitril;

(lH-indol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

(3-chlór-4-fluórfenyl)-(6-metylpyrido[ 3,4-d]pyrimidín-4yl)amín;

benzo[b]tiofén-5-yl-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4yl)amín;

(3-etinylfenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

(4-fluór-3-metylfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4yl)amín;

4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín; pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl-m-tolylamín;

(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(3-trifluórmetylfenyl)amín;

(lH-indazol-5-yl)(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-etinylfenyl)-(5-metylsulfanyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)amín;

(lH-indol-5-yl)(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín; a (5-bróm-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín.

Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) kde W predstavuje skupinu vzorca =CHC(CH₃)-NCH=, -CH=N-C(CH₃)=CH- alebo =C(CH₃)-NH-CH= orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci II znázornený šípkou a bodkovaná kružnica vyjadruje, že kruh je aromatický.

Podía ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca II uvedeného hore, kde W predstavuje skupinu vzorca -CH=C(CH₃)-N=CH-.

•

Podlá ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlú» čeniny všeobecného vzorca II uvedeného hore, kde W predstavuje skupinu vzorca -CH=N-C(CH₃)=CH-.

Podlá ešte ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca II uvedeného hore, kde W predstavuje skupinu vzorca =C(CH₃)-NH-CH=.

Ďalším aspektom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I pre použitie ako liečivá na liečbu hyperproliferatívnych porúch. Tieto poruchy zahŕňajú rakovinu, ako napríklad nádory mozgu, plúc, šupinatých buniek, močo« vého mechúru, žalúdku, pankreasu, pečene, obličiek, prsníka, hlavy a krku, pažeráku a kolorektálne, gynekologické a ty« roidné nádory.

Ďalším aspektom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I pre použitia ako liečivá na liečbu nekanceróznych hyperproliferatívnych porúch, ako je psoriáza alebo benígna hyperplázia prostaty.

Ďalším aspektom tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok na liečbu hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický vhodný nosič.

Pod označením halogén sa v tomto opise rozumie chlór, bróm, jód alebo fluór.

Pod označením alkylskupina sa rozumie alkylskupina

-š priamym reťazcom a pokiaľ taká alkylskupina obsahuje tri alebo viaceré atómy uhlíka, môže ísť aj o skupinu cyklickú alebo rozvetvenú a prípadne nenasýtenou.

Pod označením rozpúšťadlo, ktoré je inertné voči reakcii sa rozumie rozpúšťadlo, ktoré nereaguje s východiskovými látkami, reakčnými činidlami, medziproduktmi, ani výslednými produktmi spôsobom, ktorý by mohol nepriaznivo ovplyvniť výťažky požadovaných produktov.

Ďalšie znaky a výhody vynálezu sú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu a patentových nárokov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá, je možné pripravovať hocijakým spôsobom, ktorý je známy v súvislosti s prípravou chemicky príbuzných zlúčenín.

Schéma + ZH

I

Ako je to zrejmé z hore uvedenej schémy, zlúčeniny všeobecného vzorca I je všeobecne možné pripravovať z 4-chlóralebo 4-hydroxyderivátov príslušne substituovaných pyrimidínových zlúčenín s prikondenzovaným heteroarylovým zvyškom \

vzorca 1 pri použití vhodne substituovaných amínov všeobecného vzorca ZH (2).

Obyčajne sa postupuje tak, že sa vhodne substituovaný pyrimidín s prikondenzovaným 4-halogénheteroarylovým kruhom vzorca 1 (alebo pyrimidín s prikondenzovaným heteroarylovým kruhom, ktorý nesie v polohe 4 vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako je aryloxyskupina, alkylsulfinyloxyskupina, napríklad trifluórmetánsulfonyloxyskupina, arylsulfinyloxyskupina, siloxyskupina, kyanoskupina, pyrazoloskupina, triazoloskupina alebo tetrazoloskupina), prednostne halogénheteroarylový, napríklad 4-chlórheteroarylový derivát, nechá reagovať s príslušným amínom vzorca 2 v rozpúšťadle, ako je alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka, dimetylformamid, N-metylpyrolidín-2-on, chloroform, acetonitril, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, 1,4-dioxán, pyridín alebo iné aprotické rozpúšťadlo. Reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy, prednostne uhličitanu alebo hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo terciárnej amínovej bázy, ako je pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, N-metylmorfolín, trietylamín, dietylizopropylamín, 4-dimetylaminopyridín a N,N-dimetylanilín. Tieto bázy sú ďalej označované názvom vhodné bázy. Zmes sa udržuje pri teplote v rozmedzí od teploty okolí do teploty spätného toku, prednostne pri teplote od asi 35°C do teploty spätného toku tak dlho, že už nie je /

možné detegovať žiadny zvyšný pyrimidín s prikondenzovaným 4-halogénheteroarylovým kruhom, obyčajne počas od asi 2 do asi 72 hodín. Reakcia sa prednostne uskutočňuje pod inertnou atmosférou, napríklad pod atmosférou suchého dusíka. V prípade pyrolopyrimidínov sa reakcia prednostne uskutoč ňuje v metanole pri teplote od asi 90 do asi 140°C v uzavrenej rúre v neprítomnosti pridanej bázy.

Pokial sa používa vhodná amínová báza, zmiešajú sa reakčné zložky obyčajne v stechiometrickom pomeru, i keď v prípade použitia solí amínov (obyčajne hydrochloridov) sa venuje prednosť použití nadbytku amínu vzorca 2, pričom tento nadbytok zodpovedá jednému ďalšiemu ekvivalentu. Pokial sa alternatívne amínová báza nepoužíva, môže sa použiť amínové reakčné činidlo v nadbytku.

V prípade, že sa pri reakcii používajú stéricky chránené amíny (ako je 2-alkylindolín) alebo velmi reaktívne pyrimidíny s prikondenzovaným 4-halogénheteroarylovým kruhom, prednostne sa ako rozpúšťadlo používa terc.butylalkohol alebo polárne aprotické rozpúšťadlo, ako je dimetylformamid alebo N-metylpyrolidín-2-on.

Iné zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť príslušnými následnými reakciami, ktoré sa vykonávajú až po hore uvedenej kopulácii.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ alebo R^ predstavuje primárnu aminoskupinu alebo hydroxylaminoskupinu, je možné pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³ alebo R⁵ predstavuje nitroskupinu.

Táto redukcia sa môže účelne uskutočňovať ktorýmkoľvek z mnohých postupov všeobecne známych pre transformácie tohto typu. Redukciu je možné vykonať napríklad hydrogenáciou roztoku nitrozlúčeniny v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, v prítomnosti vhodného katalyzátoru na báze kovu, ako je paladium alebo platina. Z ďalších vhodných redukčných činidiel je napríklad možné uviesť aktivované kovy, ako napríklad aktivované železo (vyrobené premývaním železného prášku zriedeným roztokom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej). Redukcia sa teda môže napríklad uskutočniť tak, že sa zmes nitrozlúčeniny a aktivovaného kovu v rozpúšťadle, napríklad zmes vody a alkoholu, ako metanolu alebo etanolu, zahrieva na teplotu v rozmedzí od asi 50 do asi 150°C, účelne na 70°C alebo teplotu blízku tejto hodnote.

Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R⁵alebo R⁶ obsahuje primárny alebo sekundárny amínový zvyšok (odlišný od aminoskupiny, ktorá má zreagovať s chinazolínom), prednostne sa taký volný amínový zvyšok pred vykonaním hore uvedenej reakcie chráni a z produktu vzniknutého hore uvedenou reakciou s halogénchinazolínom sa chrániaca skupina opäť odštiepi.

Opis chrániacich skupín a ich použitie je možné nájsť v štandardnej publikácii T. W. Greene a P. G. M. Woods Protective Groups in Organic Synthesis, II. vydanie, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.

Chrániace skupiny na ochranu dusíkového atómu sú dobre známe v tomto odboru a zahŕňajú napríklad alkoxykarbonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituovanú benzyloxykarbonylskupinu, aryloxykarbonylskupinu, tritylskupinu, vinyloxykarbonylskupinu, 0-nitrofenylsulfonylskupinu, difenylfosfinylskupinu, p-toluénsulfonylskupinu a benzylskupinu. Pripojenie chrániacej skupiny k dusíku sa môže vykonať v chlórovanom uhlovodíkovom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo 1,2-dichlóretán alebo v éterovom rozpúšťadle, ako je glyme, diglyme alebo THF, prípadne v prítomnosti terciárnej amínovej bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín alebo pyridín, prednostne trietylamín, pri teplote od asi 0 do asi 50’C, prednostne približne pri teplote okolia. Alternatívne je možné chrániace skupiny účelne pripojiť tiež pri použití Schotten-Baumannových podmienok.

Po hore opísanej kopulačnej reakcii s amínom sa môže chrániaca skupina odstrániť deprotekčnými metódami známymi odborníkom v tomto odboru, napríklad pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride, v prípade terc.butoxykarbonyl-chránených produktov.

O

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje hydroxyskupinu, sa môžu prednostne pripravovať štiepením zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. Táto štepná reakcia sa účelne vykonáva ktorýmkoľvek z mnohých postupov, ktoré sú známe pre transformácie tohto typu. Pre O-dealkyláciu sa môže použiť postup, pri ktorom sa na derivát pyrimidínu s prikondenzovaným heteroaromatickým kruhom všeobecného vzorca I, pôsobí roztaveným hydrochloridom pyridínu (20 až 30 ekvivalentov) pri teplote 150 až 175“C. Alternatívne sa táto reakcia môže napríklad uskutočniť tak, že sa na derivát pyrimidínu s prikondenzovaným heteroaromatickým kruhom pôsobí alkylsulfidom alkalického kovu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako etántiolátom sodným, alebo, že sa na túto látku pôsobí diarylfosfidom alkalického kovu, napríklad lítiumdifenylfosfidom. Alternatívne sa toto štepenie môže tiež vykonať napríklad tak, že sa na derivát pyrimidínu s prikondenzovaným heteroarylovým kruhom pôsobí halogenidom boru alebo halogenidom hliníka, napríklad bromidom boritým. Tieto reakcie sa prednostne uskutočňujú v prítomnosti rozpúšťadla, ktoré je voči nim inertné, a účelne pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje alkylsulfinylskupinu alebo alkylsulfonylskupinu, vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, sa prednostne pripravujú oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

Vhodným oxidačným činidlom je napríklad činidlo, o ktorom je v tomto odbore známe, že je schopné oxidovať tioskupinu na sulfinylskupinu a/alebo sulfonylskupinu, ako je napríklad peroxid vodíka, peroxokyselina (napríklad 3-chlórperoxobenzoová kyselina alebo peroxooctová kyselina), peroxosulfát alkalického kovu (napríklad peroxomonosulfát draselný) , oxid chromitý alebo plynný kyslík v prítomnosti platiny. Oxidácia sa obyčajne uskutočňuje, pokial je to možné, v čo najmiernejších podmienkach a pri použití oxidačného činidla v požadovanom stechiometrickom množstve, aby sa obmedzilo riziko nadmernej oxidácie a poškodenia iných funkčných skupín. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, acetón, tetrahydrofurán alebo terc.-butylmetyléter a pri teplote napríklad v rozmedzí od -25 do 50°C, účelne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej, tzn. pri teplote v rozmedzí od 15 do 35°C. Pokial požadovaná zlúčenina nesie sulfinylovú skupinu, môže sa tiež použiť miernejšie oxidačné činidlo, napríklad metajodistan sodný alebo draselný, účelne v polárnom rozpúšťadle, ako je kyselina octová alebo etanol. Je zrejmé, že pokial sa má získať zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, môže sa oxidácii podrobiť zodpovedajúca alkylsulfinylzlúčenina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, rovnako dobre ako zodpovedajúca alkyltiozlúčenina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³predstavuje alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo substituovanú alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ureidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, benzamidoskupinu alebo sulfónamidoskupinu, sa hodí acylácia alebo sulfonylácia zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje aminoskupinu.

Vhodným acylačným činidlom je napríklad ktorékoľvek činidlo, o ktorom je v tomto odboru známe, že sa jeho prostredníctvom nechá vykonať acylácia aminoskupiny na acylaminoskupinu, ako je napríklad acylhalogenid (napríklad alkanoylchlorid alebo bromid s 2 až 4 atómami uhlíka v organickom zvyšku alebo benzoylchlorid alebo -bromid), anhydrid alkánovej kyseliny alebo zmesový anhydrid (napríklad anhydrid alkánovej kyseliny s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je acetánhydrid, alebo zmesový anhydrid vzniknutý reakciou alkánovej kyseliny s alkoxykarbonylhalogenidom, napríklad alkoxykarbonylchloridom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, v prítomnosti vhodnej bázy). Vhodným acylačným činidlom na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje ureidoskupinu alebo 3-fenylureidoskupinu, je napríklad kyanatan, ako napríklad kyanatan alkalického kovu, ako je kyanatan sodný alebo napríklad izokyanát, ako fenylizokyanát. N-sulfonylácia sa môže vykonávať pri použití vhodných sulfonylhalogenidov alebo sulfonylanhydridov v prítomnosti terciárnej amínovej bázy. Acylácia alebo sulfonylácia sa obyčajne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii a pri teplote v rozmedzí napríklad od -30 do 120°C, účelne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej.

x > 1

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka sa prednostne pripravujú alkyláciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³· predstavuje hydroxyskupinu, prednostne v prítomnosti vhodnej bázy. Podobne sa zlúčeniny vše„ Ί obecného vzorca I, kde R predstavuje alkylaminoskupinu alebo substituovanú mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, prednostne pripravujú alkyláciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje aminoskupinu, prednostne v prítomnosti vhodnej bázy.

Ako vhodné alkylačné činidlá pre hore uvedené alkylačné reakcie je napríklad možné uviesť hocijaké činidlá, o ktorých je v tomto odboru známe, že sa dajú použiť pre • alkyláciu hydroxyzlúčenín na alkoxyzlúčeniny alebo substituované alkoxyzlúčeniny alebo pre alkyláciu aminozlúčenín * na alkylaminozlúčeniny alebo substituované alkylaminozlúčeniny, ako je napríklad prípadne substituovaný alkylhalogenid, napríklad prípadne substituovaný alkylchlorid, -bromid alebo -jodid, vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v nesubstituovanej alkylovej časti, v prítomnosti vhodnej bázy a v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii, pri teplote v rozmedzí od asi 10 do asi 140°C, účelne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje amino-, oxy- alebo kyanosubstituovaný alkylový zvyšok s 1 až r atómami uhlíka, sa prednostne pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka nesúci odštiepiteInú skupinu s vhodným amínom, alkoholom alebo kyanidom (pódia toho, ako je to vhodné pre prípravu hore uvedených zlúčenín) v prítomnosti vhodnej bázy.

Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo riedidle, ktoré je inertné pre túto reakciu a pri teplote napríklad v rozmedzí od 10 do 100, účelne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³, R⁵ alebo R⁶ predstavuje karboxyskupinu alebo substituent obsahujúci karboxyskupinu sa účelne pripravujú hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³, R⁵ alebo R⁶ predstavuje alkoxy karbonylovú skupinu alebo substituent obsahujúci alkoxykarbonylovú skupinu, vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.

Táto hydrolýza sa môže účelne vykonávať napríklad za bázických podmienok, napríklad hydrolytickým postupom v • prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, ako je to ilustrované v príkladovej časti tohto opisu.

O

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pyrolidín-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazín-l-ylskupinu, 4-alkylpipérazín-l-ylskupinu alebo alkyltioskupinu, vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z hore uvedených alkylových zvyškov, sa účelne pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje odštiepiteínú skupinu, s príslušným amínom alebo tiolom, účelne v prítomnosti vhodnej bázy.

Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo riedidle, ktoré je inertné voči tejto reakcii a pri teplote napríklad v rozmedzí od 10 do 180, účelne od 100 do 150’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje 2-oxopyrolidín-l-ylskupinu alebo 2-oxopiperidín-l-ylskupinu, sa prednostne pripravujú cyklizáciou zlúčeniny všeobecného

O vzorca I, kde R predstavuje halogenalkanoylaminoskupinu s až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti vhodnej bázy.

Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo riedidle, ktoré je inertné voči tejto reakcii a pri teplote napríklad v rozmedzí od 10 do 100°C, účelne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje prípadne substituovanú karbamoylskupinu alebo prípadne substituovanú alkanoyloxyskupinu, sa účelne pripravujú karbamoyláciou alebo acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje hydroxyskupinu.

Ako vhodné acylačné činidlá je možné uviesť všetky činidlá, o ktorých je v tomto odboru známe, že sa dajú použiť na acyláciu hydroxyarylových zvyškov na alkanoyloxyarylové zvyšky. Ako konkrétne príklady acylačných činidiel je možné uviesť alkanoylhalogenidy, alkanoylanhydridy, vždy s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti alebo zmesové anhydridy. Tieto acylačné činidlá sa obyčajne používajú v prítomnosti vhodnej bázy. Alternatívne je možné alkánové kyseliny s 2 až 4 atómami uhlíka alebo ich vhodne substituované deriváty kopulovať so zlúčeninou všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje hydroxyskupinu, pri použití kondenzačného činidla, ako je karbodiimid. Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje prípadne substituovanú karbamoylskupinu, prichádzajú ako karbamoylačné činidlá do úvahy napríklad kyanáty alebo alkyl- alebo arylizokyanáty. Tieto látky sa obyčajne používajú v prítomnosti vhodnej bázy. Alternatívne sa môže vytvoriť najskôr vhodný medziprodukt, ako napríklad chlórformiát alebo imidazolylkarbonylový derivát pyrimidínu s prikondenzovaným heteroarylovým kruhom všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje hydroxyskupinu, napríklad reakciou tohto derivátu s fosgénom (alebo jeho ekvivalentom) alebo karbonyldiimidazolom. Na vzniknutý medziprodukt sa potom môže pôsobiť príslušným amínom alebo substituovaným amínom za vzniku požadovaného karbamoylderivátu.

Pyrimidínové deriváty s prikondenzovaným heteroaromatickým kruhom všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje prípadne substituovanú aminokarbonylovú skupinu, sa prednostne pripravujú aminolýzou vhodného medziproduktu získaného z pyrimidínu s prikondenzovaným heteroaromatickým kruhom všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje karboxyskupinu.

Aktivácia a kopulácia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje karboxyskupinu, sa môže vykonávať rôznymi spôsobmi, ktoré sú známe v tomto odboru. Vhodné spôsoby zahŕňajú aktiváciu karboxylovej skupiny vytvorením halogenidu, azidu alebo anhydridu (symetrického alebo zmesového) kyseliny alebo reaktívneho esteru a tento medziprodukt má vhodnú reaktivitu pre kopuláciu s požadovaným amínom. Príklady takých typov medziproduktov a ich príprava a použitie pri kopulácii s amínmi sú v rozsiahlom meradle publikované v literatúre; pozri napríklad M. Bodansky a A. Bodansky The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York, USA, 1984.

Výsledné zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné izolovať a čistiť štandardnými metódami, ako je odstránenie rozpúšťadla a prekryštalizovanie alebo chromatografia.

Prípadne substituované indoly a indolíny, ktoré sú vhodné pre uskutočňovanie tohto vynálezu a spôsoby ich prípravy sú opísané v dosial nevybavenej patentovej prihláške USA USSN 08/200,359. Táto a ďalšie publikácie sú tu citované náhradou za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu. Okrem metód opísaných v tejto prihláške je príprava rôznych indolínov, indolov, oxíndolov a izatínov, ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri spôsoboch podlá vynálezu, ďalej opísané tiež v publikácii Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems, W. C. Sumpter a F. M. Miller, zv. 8, séria The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publishers Inc., New York, 1954, USA a v citáciách uvedených v tejto publikácii.

Substituované anilíny, ktoré sú užitočné pri uskutočňovaní tohto vynálezu a spôsoby ich výroby sú opísané v dosial nevybavenej patentovej prihláške USA, poradové číslo 08/413,300 a v PCT prihláške č. PCT/IB95/00436.

Zlúčeniny všeobecného vzorca QNH₂ (osobitný prípad zlúčenín všeobecného vzorca ZH), ktoré sú užitočné pri uskutočňovaní tohto vynálezu a spôsoby ich výroby sú opísané v európskej patentovej publikácii EP 0 496 617 Al.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I môžu existovať v solvátovanej aj nesolvátovanej forme, napríklad vo forme rôznych hydrátov. Je samozrejmé, že do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také solvátované aj nesolvátované formy, ktoré vykazujú účinnosti proti hyperproliferatívnym chorobám.

Ako farmaceutický vhodné soli pyrimidínových derivátov s prikondenzovaným heteroaromatickým kruhom podlá vynálezu je napríklad možné uviesť adičné soli dostatočne bázických pyrimidínových derivátov s prikondenzovaným heteroaromatickým kruhom s kyselinami, napríklad adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová, kyselina mliečna alebo kyselina maleínová. Ako farmaceutický vhodné soli pyrimidínových derivátov s prikondenzovaným heteroaromatickým kruhom podlá vynálezu je ďalej napríklad možné uviesť soli dostatočne kyslých pyrimidínových derivátov s prikondenzovaným heteroaromatickým kruhom s alkalickými kovmi, napríklad soli lítne, sodné alebo draselné, s kovy alkalických zemín, napríklad soli vápenaté alebo horečnaté; amónne soli; alebo soli s organickými bázami poskytujúcimi fyziologicky vhodný katión, napríklad soli s metylamínom, dimetylamínom, trimetylaminom, piperidínom, morfolínom alebo tris(2-hydroxyetyl)amínom. Všetky tieto soli spadajú do rozsahu vynálezu a je možné je pripravovať konvenčnými postupmi. Tak napríklad je možné je jednoducho získať tak, že sa kyslá zložka uvedie do styku s bázickou zložkou (obyčajne v stechiometričkom pomeru) vo vodnom, nevodnom alebo sčasti vodnom prostredí, podía toho, čo je najvhodnejšie. Vzniknuté soli sa izolujú filtráciou, zrážaním nerozpúšťadlom, prednostne éterovým alebo uhíovodíkovým nerozpúšťadlom a nasledujúcou filtráciou, ďalej tiež odparením rozpúšťadla, alebo v prípade vodných roztokov, tiež lyofili} záciou.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujú asymetrické atómy uhlíka. Také diastereomerické zmesi je možné deliť na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne chemických rozdielov známymi spôsobmi, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry je možné oddeíovať tak, že sa zmes enantiomérov prevedie na diastereomérickú zmes reakciou s príslušnou opticky aktívnou zlúčeninou (napríklad alkoholom), oddelia sa diastereoméry a jednotlivé diastereoméry sa prevedú (napríklad hydrolyticky) na zodpovedajúce čisté enantioméry. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také izoméry, vrátane diastereomérov a enantiomérov.

Zlúčeniny podía vynálezu sú silnými inhibítormi onkogénnych a protoonkogénnych proteínových tyrozin kináz z triedy erbB, ako je receptor epidermálneho rastového faktoru (EGFR), erbB2, HER3 alebo HER4 a dobre sa preto hodia pre terapeutické použitie ako antiproliferatívne činidlá (napríklad protirakovinové činidlá) u cicavcov, vrátane človeka. Zlúčeniny podía vynálezu sa hodia najmä na liečbu a profylaxiu rôznych humánnych nádorov (ako sú nádory obličiek, pečene, močového mechúru, prsníka, žalúdku, vaječníkov, kolorekta, prostaty, pankreasu, pľúc, vulvy, tyroidné a hepatické karcinómy, sarkómy, glioblastómy a rôzne nádory hlavy a krku) a iných hyperplastických stavov, ako je benígna hyperplázia kože (napríklad psoriáza) alebo prostaty (napríklad BPH). Okrem toho sa tiež očakáva, že pyrimidíny s prikondenzovanou heteroarylovou skupinou podľa tohto vynálezu budú tiež účinné voči rôznym leukémiám a lymfoidným malignitám.

Očakáva sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I budú tiež užitočné pri liečbe ďalších porúch, pri ktorých dochádza k aberantnej expresii interakcií ligand/receptor, aktivačným alebo signálnym javom spojeným s rôznymi proteínovými tyrozín kinázami (napríklad IGF-receptormi), ktorých aktivita je inhibovaná činidlami všeobecného vzorca I.

Také poruchy môžu zahŕňať poruchy neuronálnej, gliálnej, astrocytálnej, hypotalamickej a inej glandulárnej, makrofágovej, epitelovej, stromálnej a blastocoalickej povahy, na ktorých sa môže podieľať aberantná funkcia, expresia, aktivácia alebo signalizácia tyrozín kináz. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť okrem toho terapeuticky užitočné pri liečbe inflamatorných, angiogénnych a imunologických porúch, na ktorých sa podieľajú ako už identifikované, tak dosial neidentifikované tyrozín kinázy, ktoré sú inhibované zlúčeninami všeobecného vzorca I.

In vitro aktivitu zlúčenín podľa vynálezu pri inhibícii receptorovej tyrozín kinázy (a teda následnej proliferatívnej odpovedi, napríklad rakoviny) je možné stanoviť postupom, ktorý je podrobne uvedený ďalej. Aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca I in vitro je možné stanoviť ako rozsah inhibície fosforylácie exogénneho substrátu (napríklad Lys₃-Gastrinu alebo štatistického kopolyméru polyGluTyr (4 : 1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638

20647 (1992)) na tyrozínu kinázou receptoru epidermálneho rastového faktoru pri použití skúšanej zlúčeniny vzhľadom ku kontrolnej skúške. Afinitne prečistený rozpustný humánny receptor EGF (96 ng) sa získa spôsobom opísaným v G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z buniek A431 (Kolekcia ATCC - Američan Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) a preinkubujú v mikrocentrifugačnej skúmavke s EGF (2 ug/ml) vo fosforylačnom tlmivom roztoku s prísadou vanadátu (PBV: 50mM HEPES; 215mM chlorid sodný; 24mM chlorid horečnatý; ΙΟμΜ ortovanadát sodný) v celkovom objemu 10 μΐ počas 20 až 30 minút pri teplote miestnosti. Skúšaná zlúčenina rozpustená v dimetylsulfoxide (DMSO) sa zriedi v PBV a 10 μΐ zriedenej látky sa zmieša so zmesou receptor EGF/EGF a inkubuje 10 až 30 minút pri 30°C. Fosforylačná reakcia sa vyvolá prídavkom 20 μΐ zmesi ³³P-ATP/substrát (120μΜ Lys₃~Gastrin; sekvencie aminokyselín v jednopísmenovom kóde: KKKGPWLEEEEEAYGWLDF, 50mM HEPES, pH 7,4, 40μΜ ATP, 2 μ(3ί gama-[ ³³P]-ATP) k zmesi EGFR/EGF, potom sa uskutočňuje inkubácia 20 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví prídavkom 10 μΐ zastavovacieho roztoku (0,5M EDTA, pH 8, 2mM ATP) a 6 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkovej. Skúmavky sa 10 minút odstreďujú pri 4°C a frekvencii otáčania 14 000 min-¹. 35 μΐ supernatantu z každej skúmavky sa pipetou prenesie na 2,5 cm kotúčik filtračného papieru Whatman P81. Kotúčik sa premyje štyrikrát 5% kyselinou octovou (vždy 1 liter) a potom usuší na vzduchu. Tým dôjde k naviazaní substrátu k papieru, pričom behom prania sa uvoľní ATP. Zavedený [³³P] sa zmerí v kvapalinovom scintilačnom počítači. Od všetkých nameraných hodnôt sa odčíta výsledok získaný v neprítomnosti substrátu (tzn. Lys-jGastrinu), ako hodnota pozadia a vypočíta sa percentuálna inhibícia, vzhľadom ku kontrolnému pokusu, pri ktorom nie je prítomná skúšaná zlúčenina.

Tieto stanovenia vykonané s radom dávok skúšaných zlúčenín umožňujú určiť približnú hodnotu IC₅₀ pre in vitro inhibíciu aktivity EGFR kinázy. Napriek tomu, že inhibičné vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I kolíšu v závislosti od štruktúrnych zmien, leží obyčajne aktivita skúšaných činidiel zistená hore uvedeným spôsobom v rozmedzí hodnoty ^IC50 ⁼ °/°^{001 až} 300μΜ.

Aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca I in vivo je možno stanoviť na základe rozsahu inhibície rastu nádoru v prípade aplikácie skúšanej zlúčeniny vzhľadom ku kontrolnému pokusu. Inhibičné účinky rôznych zlúčenín na rast nádoru sa meria spôsobmi opísanými v Corbett T. H. et al., Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mouse for Chemoterapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure, Cancer Res., 35 2434-2439 (1975) a Corbett T. H. et al., A Mouse Colon-tumor Model f or Experimental Therapy, Cancer Chemoter. Rep. (časť 2), 5, 169 - 186 (1975), s miernymi modifikáciami. Nádory sa indukujú na lavom boku subkutánnou injekciou 1 x 10 kultivovaných nádorových buniek v logaritmickej fáze (humánne bunky nádoru prsníka MDA-MB-468 alebo bunky humánneho karcinómu hlavy a krku HN5) suspendovaných v 0,10 ml média RPMI 1640. Po ubehnutí dostatočného času, pri ktorom sú nádory hmatateľné (priemer 2 až 3 mm) sa skúšané zvieratá (atymické myši) ošetrujú zlúčeninou (spracovanou na prostriedok rozpustením v DMSO obyčajne na koncentráciu 50 až 100 mg/ml s následným zriedením v pomeru 1 : 9 0,1% povrchovo aktívnou látkou Pluronic(^R) P105 v 0,9% roztoku chloridu sodného) intraperitoneálne (i.p.) alebo orálne (p.o.) dvakrát denne (tzn. každých 12 hodín) počas 5 až 20 po sebe nasledujúcich dní. Za účelom stanovenia protinádorového účinku sa merí rozmer nádoru v dvoch priemeroch (v mm) pomocou Vernierova meradla a vypočíta sa hmotnosť nádoru (mg) podľa nasledujúceho vzorca:

hmotnosť nádoru = dĺžka x šírka² (viď Geran, R. I., et al., Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems, 3. vydanie, Cancer Chemother. Výsledky sa vyjadria ako inhibícia v percentách. Tieto hodnoty sa vypočítajú zo vzorca

Inhibícia (%) =

^TuWkontrola ” ^TuWSkúška -------------------------- x 100 ^TuWkontrola

kde TuW predstavuje hmotnosť nádoru. Hore uvedený spôsob s implantáciou nádoru do boku poskytuje reprodukovateíné výsledky dávka/odpoveď v prípade použitia rôznych chemoterapeutických činidiel a použitý spôsob merania priemeru nádoru predstavuje spolahlivú metódu pre odhad rýchlosti rastu nádoru.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať akýmkolvek vhodným spôsobom, ktorým sa zaistí dodávka zlúčenín na miesto pôsobenia (napríklad na rakovinové bunky). Tieto spôsoby zahŕňajú orálne podávanie, intraduodenálne podávanie, parenterálne injekčné podávanie (vrátane intravenózneho, subkutánneho, intramuskulárneho, intravaskulárneho podávania a podávania vo forme infúzií) a topické podávanie apod.

Množstvo pyrimidínového derivátu s prikondenzovaným heteroarylovým zvyškom, ktoré sa bude podávať pacientovi, bude samozrejme závislé od liečeného subjektu, závažnosti postihnutia, spôsobu podávania a úsudku ošetrujúceho lekára. Obyčajne však bude účinná dávka ležať približne v rozmedzí od 0,1 do 100 mg/kg, prednostne od 1 do 35 mg/kg, pričom túto dávku bude možné podávať naraz alebo vo forme niekoíkých čiastkových dávok. Pre priemerného človeka s hmotnosťou kg to bude predstavovať dennú dávku 0,05 až 7 g, prednostne 0,2 až 2,5 g.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné spracovávať na farmaceutické prostriedky vhodné pre rôzne druhy podávania. Tak napríklad sa môže jednať o prostriedky vhodné pre orálne podávanie, ako sú tablety, kapsuly, piluly, prášky, prostriedky s predĺženým uvoľňovaním, roztoky a suspenzie. Ďalej sa môže jednať o parenterálne injekčné prostriedky, ako sú sterilné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Do úvahy prichádzajú tiež prostriedky pre topické podávanie, ako sú masti alebo krémy, alebo prostriedky pre rektálne podávanie, ako sú čapiky. Farmaceutické prostriedky môžu byť upravené na jednotkovú dávkovaciu formu, ktorá je vhodná pre podávanie presných jednorázových dávok. Farmaceutické prostriedky budú okrem zlúčeniny podľa vynálezu, ako účinnej prísady, obsahovať konvenčné farmaceutický vhodné nosiče alebo excipienty. Také prostriedky môžu ďalej obsahovať tiež iné medicinálne alebo farmaceutické činidlá, nosiče, adjuvansy apod.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 95, prednostne 1 až 70 % hmotnostných účinnej zlúčeniny podľa vynálezu. V každom prípade bude podávaný farmaceutický prostriedok obsahovať zlúčeninu podľa vynálezu v dostatočnom množstve pre zníženie symptómov proliferatívnej choroby u liečeného pacienta v priebehu liečby.

Ako príklady prostriedkov vhodných pre parenterálne podávanie je možné uviesť roztoky alebo suspenzie zlúčeniny všeobecného vzorca X podľa vynálezu v sterilných vodných roztokoch, napríklad vodných roztokoch propylénglykolu alebo dextrózy. Také dávkovacie formy môžu byť účelne tlmené.

Ako vhodné farmaceutické nosiče je možné uviesť inertné riedidlá alebo plnivá, vodu a rôzne organické roz púštadlá. Farmaceutické prostriedky môžu prípadne obsahovať tiež prídavné zložky, ako aromatizačné látky, spojivá, excipienty apod. Tak napríklad prostriedky pre orálne podávanie, ako sú tablety, môžu obsahovať rôzne excipienty, ako je kyselina citrónová, spolu s rôznymi napúčavacimi látkami, ako je škrob, kyselina algínová a rôzne komplexné kremičitany a spojivá, ako je sacharóza, želatína a živica. Pre uľahčenie tabletovacieho postupu môžu byť okrem toho prítomné lubrikanty, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné zmesi podobného typu sa tiež môžu používať ako náplne pre kapsuly z mäkkej a tvrdej želatíny. Prednostné látky pre tento účel zahŕňajú laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pokiaľ sa majú pripraviť vodné suspenzie alebo elixíry pre orálne podávanie, obyčajne sa základná účinná prísada kombinuje s rôznymi sladidlami alebo dochuťovadlami, farbiacimi látkami alebo farbivami a k zmesi sa prípadne tiež pridávajú emulgátory alebo suspenzné činidlá, ako tiež riedidlá, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol alebo ich zmesi.

Spôsoby výroby rôznych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich určité množstvo účinnej prísady sú známe alebo sú zrejmé odborníkom v tomto odboru, viď napríklad publikácia Remington's Pharmacéutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydanie (1975).

Hore opísaná protirakovinová liečba môže byť aplikovaná ako jediná terapia, alebo môžu byt spolu s pyrimidínovými derivátmi s prikondenzovaným heteroaromatickým kruhom podľa vynálezu podávané tiež iné protinádorové látky (jedna alebo viaceré také látky). Taká kombinovaná liečba sa môže uskutočňovať simultánnym, postupným, cyklickým alebo oddeleným dávkovaním jednotlivých zložiek.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Vynález je možné rôznymi spôsobmi obmeňovať a všetky také modifikácie spadajú do rozsahu jeho ochrany, pokiaľ sa neodchyľujú z rozsahu pripojených nárokov, ktoré je potrebné interpretovať na podklade ekvivalentov.

Príklady rozpracovania vynálezu

Príkladl (3-Etinylf enyl) - (7H-pyrolo [ 2,3-d]pyrimidín-4-yl) amín a jeho hydrochlorid

K 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (10,0 g, 0,065 mol) v suchom pyridíne (90 ml) sa pridá m-aminofenylacetylén (9,2 g, 0,078 mol). Reakčná zmes sa 2 dni zahrieva v olejovom kúpeli na 85°C, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli (375 g, veľkosť zŕn 40 μτη) pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme ružovo oranžovej pevnej látky (1,9 g, 12 %). HRMS: vypočítané: 235,0984, nájdené: 235,1000 analýza RP18-HPLC RT: 3,48 min.

Zlúčenina vyrobená podía predchádzajúceho odseku sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a k vzniknutému roztoku sa prikvapkáva roztok chlorovodíka v etylétere (tento roztok bol pripravený prebublávaním chlorovodíka 2 ml diéty léteru) , kým zmes nezostane zakalená. Vyzrážaný hydrochlorid sa vysuší za vákua, premyje jedenkrát etyléterom a suší za vákua do konštantnej hmotnosti. Teplota topenia: 196 až 198°C.

Príklad 2 (3-Chlórfenyl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín a jeho hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-chlór7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 3-chlóranilínu (3,4 %) postupom opísaným v príklade 1.

LC-MS: 245 (MH⁺), analýza RP18-HPLC RT: 3,74 min. Hydrochlorid má teplotu topenia 227 až 228°C.

Príklad 3

4-( 6-Chlór-2,3-dihydroindol-l-yl )-7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidín a jeho hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-chlór7H-pyrolo[ 2,3-d Jpyrimidínu a 6-chlór-2,3-dihydroindol-l-ylu (4,3 %) postupom opísaným v príklade 1.

HRMS: vypočítané: 271,0750, nájdené: 261,0729 analýza RP18-HPLC RT: 4,88 min.

Hydrochlorid má teplotu topenia 266°C (za rozkladu).

Príklad 4 (7H-Pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-m-tolylamín a jeho hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-chlór7H-pyrolo[2,3-djpyrimidínu a m-toluidínu (34 %) postupom opísaným v príklade 1.

HRMS: vypočítané: 225,1140, nájdené: 225,1131 analýza RP18-HPLC RT: 3,45 min.

Hydrochlorid má teplotu topenia 219°C.

Príklad 5 (lH-Indol-5-yl )-(7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín a jeho hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-chlór7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 5-aminoindolu (7 %) postupom opísaným v príklade 1.

HRMS: vypočítané: 250,1093, nájdené: 250,1081 analýza RP18-HPLC RT: 2,58 min.

Hydrochlorid má teplotu topenia 218 až 221C.

Príklad 6 (Fenyl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín

Postupom opísaným v príklade 1 sa z 4-chlór-7Hpyrolo[2,3-d]pyrimidínu (1 ekvivalent) a anilínu (5 ekvivalentov) v pyridíne vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v 16% výťažku s teplotou topenia 234 až 236’C.

GC-MS: 211 (MH⁺).

Analýza RP18-HPLC RT: 3,11 min.

Zlúčeniny z príkladov 7 až 10 sa vyrobia z vhodných východiskových látok postupom opísaným v príklade 1.

Pr.	Z	Výťažok (%)	HPLC BI	LC/MS M+
7	I Y	23	4,62	251
8		57	3,70	267
9		23	4,66	289
10	/Y^ Ϊ.ΥΥ H	71	2,23	251

Príklad 11

Hydrochlorid 1- (4-m-tolylaminopyrolo[ 2,3-d]pyrimidín-7yl)etanónu

K (3-metylfenyl)(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu 4) (0,168 g, 0,75 mmol), rozpustenému v horúcom acetonitrile (7 ml) sa pridá nátriumhydrid (36 mg, 0,90 mmol, 60% disperzia v minerálnom oleji). Vzniknutá zmes sa 0,75 hodiny mieša pri teplote okolia, pridá sa k nej acetylchlorid (0,11 ml, 1,5 mmol) a v miešaní sa pokračuje 48 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, trituruje s horkým etylacetátom a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na oranžový pevný zvyšok. Táto pevná látka sa trituruje s dichlórmetánom a produkt sa odfiltruje. Tým sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetle žltej pevnej látky (0,11 g, 55 %) LC-MS: 267 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,53 min.

Príklad 12 (5-Jód-7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidín-4-yl)-(m-tolyl )amín

K l-(4-tolylaminopyrolo[2,3-d]pyrimidín-7-yl)etanónu (113 mg, 0,42 mmol) v suchom metanole (4 ml) a dichlórmetáne (1 ml) sa pridá uhličitan sodný (45 mg, 0,42 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 0,75 hodiny pri teplote miestnosti, pridá sa k nej N-jódsukcínimid (190 mg, 0,85 mmol) a v miešaní sa pokračuje 48 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou, vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagéli (7 g, veľkosť zrna 40 μιη) pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (6 mg, 4 %) vo forme olivovo zelených ihličiek. LC-MS: 351 (MH⁺); anal. RP18-HPLC RT: min.

Príklad 13

Hydrochlorid (3-chlórfényl)-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidín-7-yl)amínu

K 3-chlóranilinu (0,39 ml, 3,6 mmol) v suchom dimetylcyklohexylamíne (0,55 ml, 3,6 mmol) sa pridá oxid fosforečný (0,52 g, 3,6 mmol). Vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli na 170°C, pridá sa k nej 8-azahypoxantín (0,50 g, 3,6 mol) a v miešaní pri 170°C sa pokračuje 23 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridáva sa k nej 2M hydroxid sodný, kým zmes nevykáže zásaditú reakciu. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a premyje postupne vodou, dichlórmetánom a metanolom. Získaná pevná látka sa vysuší za vákua, čim sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedej pevnej látky (0,26 g, 29 %).

LC-MS: 247 (MH⁺); anal. RP18-HPLC RT: 3,76 min.

Príklad 14

Hydrochlorid (3-chlórfenyl)(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amínu

K 4-hydroxypyrido[4,3-d]pyrimidínu (0,13 g, 0,90 mmol) v oxychloride fosforečnom (2 ml) sa pridá suchý pyridín(0,15 ml, 1,8 mmol). Získaná suspenzia sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom vybaveným sušiacou rúrkou s chloridom vápenatým. Výsledný číry roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku (pri použití sušiacej rúrky s chloridom vápenatým) a odparí s toluénom. Vzniknutý 4-chlórpyrido[4,3-d]pyrimidín sa rozpustí v suchom pyridíne (1,5 ml) a k roztoku sa pridá

3-chlóranilín (0,096 ml, 0,90 mmol). Reakčná zmes sa 23 hodín zahrieva v olejovom kúpeli na 85’C, ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, zmes sa prefiltruje a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli (5 g, veľkosť zrna 40 μιη) pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavo bielej pevnej látky (3 mg, 1,3 %).

LC-MS: 257 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,85 min.

Príklad 15

Hydrochlorid (lH-indol-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amínu

K suspenzii 4-hydroxypyrido[4,3-d]pyrimidínu (0,103 g, 0,70 mmol) v suchom pyridíne (2 ml) ochladenej v kúpeli z ladu a vody sa po kvapkách pridá anhydrid trifluóroctovej kyseliny (0,20 ml, 1,4 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 0,5 hodiny a prikvapká sa k nej roztok 5-aminoindolu (0,204 g, 1,5 mmol) v suchom dimetylformamide (1,5 ml) . Chladiaci kúpeľ sa nechá ohriať na teplotu okolia a v miešaní sa pokračuje 24 hodín. Získaná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli (11 g, veľkosť zrna 40 μπι) pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky (37 mg, 20 %). LC-MS: 262 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 2,02 min.

Príklad 16 ( 3-Etinylfenyl)-(7-metylpyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín a jeho hydrochlorid

Z 4-hydroxy-7-metylpyrido[4,3-d]pyrimidínu (1,0 ekv. ) a m-aminofenylacetylénu (40,0 ekv.) v pyridíne sa podobným postupom, ktorý je opísaný v príklade 15, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 28 %). Jej hydrochlorid sa vyrobí z prečistenej volnej bázy spôsobom opísaným v príklade 1. Teplota topenia 240 až 241°C GC-MS: 261 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,73 min.

Príklad 17 (3-Chlórfenyl) - (7-metylpyrido[ 4,3-d]pyrimidín-4-yl) amín a jeho hydrochlorid

Z 4-hydroxy-7-metylpyrido[4,3-d]pyrimidínu (1,0 ekv.) a m-chlóranilínu (40,0 ekv.) v pyridíne sa podobným postupom, aký je opísaný v príklade 16, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 34 %). Jej hydrochlorid sa vyrobí z prečistenej voľnej bázy postupom opísaným v príklade 1. Teplota topenia 255 až 256’C.

GC-MS: 270 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,05 min.

Príklad 18

Hydrochlorid (3-etinylfenyl)(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)aminu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-hydroxypyrido[4,3-d]pyrimidínu a m-aminofenylacetylénu (výťažok 5 %) postupom opísaným v príklade 16.

LC-MS: 247 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,41 min.

Zlúčeniny z príkladov 19 až 24 sa vyrobia podobným postupom, ktorý je opísaný v príklade 15, pri použití zodpovedajúcich východiskových látok.

Z

Pr.	Z	Výťažok (%)	HPLC BI	LC/MS M±
19		45	3,64	359
20	Cl _FjO^Ny			315
21	•Γύ/²⁵^ H			277
22	^H°-^^^NH^			267
23				389
24	OO^NH^	55	3,44	341

Príklad 25 (3-Etinylfenyl)(9H-purín-6-yl)amín

K 6-chlórpurínu (1,0 g, 6,5 mmol) v suchom pyridíne (10 ml) sa pridá m-aminofenylacetylén (0,91 g, 7,8 mmol). Vzniknutá zmes sa 23 hodín zahrieva na 85°C v olejovom kúpeli, ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu a filtráciou sa oddelí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetle oranžovej pevnej látky (50 mg, 3,3 %). LC-MS: 236 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,25 min.

Príklad 26

Hydrochlorid (lH-indol-5-yl)(9H-purin-6-yl)amínu

Postupom opísaným v príklade 9 sa zlúčenina uvedená v nadpise vyrobí z 6-chlórpurínu a 5-aminodinolu (70 %). TS-MS: 251 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 2,44 min.

Príklad 27 (3-Chlórfenyl)(9H-purín-6-yl)amínu a jeho hydrochorid

Postupom opísaným v príklade 1 sa zlúčenina uvedená v nadpise vyrobí z 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a 3-chlóranilínu (3,4 %).

LC-MS: 245 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 3,74 min. Hydrochlorid má teplotu topenia 227 až 228‘C.

Príklad 28

4- (6-Chlór-2,3-dihydroindol-l-yl) pyrido[ 3,4-d ]pyrimidín

4-Chlórpyrido[3,4-d]pyrimidín (0,10 g, 0,60 mmol), 6-chlórindolín (0,10 g, 0,66 mmol) a pyridín (0,14 g, 1,81 mmol) sa zmiešajú v dimetylformamide (1 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 70°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá k metylénchloridu (150 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a vodou a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, hexánov a metanolu v pomeru 9:2:1, ako elučného činidla. Získa sa svetle žltý zvyšok (0,048 g, 28 %) s teplotou topenia 194 až 196°C.

LCMS: 283 (MH+).

Produkty z príkladov 29 až 31 sa vyrobia podobným postupom, ktorý je opísaný v príklade 1 z 4-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1 ekv.) a uvedeného amínu.

Príklad 29 (Pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)(m-tolyl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z m-anizidínu (1,1 ekv.) v 44% výťažku a má teplotu topenia 172°C. LC-MS: 237 (MH+).

Príklad 30 (lH-Indazol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 5-aminoindazolu (1,1 ekv.) v 96% výťažku a má teplotu topenia 258°C. LC-MS: 263 (MH+).

Príklad31 (lH-Indol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 5-aminoindolu (1,1 ekv.) a 4-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1 ekv. ) v 15 % výťažku a má teplotu topenia 265°C.

LC-MS: 262 (MH+).

Príklad 32 (Fenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín

4-Chlórpyrido[2,3-d]pyrimidín (0,15 g, 0,91 mmol) sa opatrne pridá k roztoku anilínu (0,15 g, 1,61 mmol) vo vode (1,5 ml). Vzniknutý roztok sa 0,5 hodiny zahrieva v parnom kúpeli, ochladí a zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym. Surová zrazenina sa zhromaždi filtráciou a prekryštalizuje z 95% etanolu, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltých kryštálov (0,054 g, 27 %) s teplotou topenia 258°C.

LC-MS: 223 (MH+).

Produkty z príkladov 33 až 36 sa vyrobia postupom opísaným v príklade 5 z 4-chlórpyrido[2,3-d]pyrimidínu (1 ekv.) a zodpovedajúceho substituovaného anilínu.

Príklad 33 (3-Chlórfenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí v 61% výťažku z m-chlóranilínu (1,8 ekv.) a má teplotu topenia 228’C. LC-MS: 257 (MH+).

Príklad 34 (3-Chlórfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí v 37% výťažku z m-chlóranilínu (1,8 ekv.) a má teplotu topenia 228°C.

LC-MS: 257 (MH+).

Príklad 35 (3-Brómfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí v 26% výťažku z m-brómanilínu (1,8 ekv.) a má teplotá topenia 206°C. LC-MS: 301 (MH+).

Príklad36 (Fenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí v 22% výťažku z anilínu (1,8 ekv.) a má teplotá topenia 161“C. LC-MS: 223 (MH+).

Príklad 37

4-( 6-Chlór-2₁3-dihydroindol-l-yl )pyrido[ 3,4-d]pyrimidín

4-Chlórpyrido[3,4-d]pyrimidín (0,10 g, 0,60 mmol), 6-chlórindolín (0,10 g, 0,66 mmol) a pyridin (0,14 g, 1,81 mmol) sa zmiešajú v dimetylformamide (1 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 70°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej metylénchlorid (150 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným uhličitanom sodným a vodou a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí v rotačnom odparovači a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, hexánov a metanolu v pomeru 9:2:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetle žltého zvyšku (0,048 g, 28 %) s teplotou topenia 194 až 196°C.

LC-MS: 283 (MH+).

Príklad 38 (Pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)(m-tolyl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z m-anizidinu (1,1 ekv.) v 44% výťažku a má teplotu topenia 172°c. LC-MS: 237 (MH+).

Produkty z príkladov 39 až 40 sa vyrobia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1, z 4-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1 ekv.) a zodpovedajúceho amínu.

Príklad 39 (lH-Indazol-5-yl)(pyridof 3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 5-aminoindazolu (1,1 ekv.) a 4-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1 ekv.) v 96% výťažku a má teplotu topenia 258°C.

LC-MS: 263 (MH+).

Príklad 40 (lH-Indol-5-yl)-(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 5-aminoindolu (1,1 ekv.) a 4-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1 ekv.) v 15% výťažku a má teplotu topenia 265’C.

LC-MS: 262 (MH+).

Príklad 41 (Fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-ylamín

4-Chlórpyrido[2,3-d]pyrimidín (0,15 g, 0,91 mmol) sa opatrne pridá k roztoku anilínu (0,15 g, 1,61 mmol) vo vode (1,5 ml). Vzniknutý roztok sa 0,5 hodiny zahrieva v parnom kúpeli, ochladí a zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym. Surová zrazenina sa zhromaždi filtráciou a prekryštalizuje z 95% etanolu, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltých kryštálov (0,054 g, 27 %) s teplotou topenia 258“C.

LC-MS: 223 (MH+).

Príklad 42 (3-Chlórfenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podlá príkladu 5 v 61% výťažku z m-chlóranilínu (1,8 ekv. ) a 4chlórpyrido[2,3-d]pyrimidínu (1 ekv.) a má teplotu topenia 228°c.

LC-MS: 257 (MH+).

Príklad 43 (3-Chlórfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podlá príkladu 5 v 37% výťažku z m-chlóranilínu (1,8 ekv.) a 4chlórpyrido[3,4-dJpyrimidínu (1 ekv.) a má teplotu topenia 228°C.

LC-MS: 257 (MH+).

Príklad 44 (3-Brómfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podľa príkladu 5 v 26% výťažku z m-brómanilínu (1,8 ekv.) a 4chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1 ekv.) a má teplotu topenia 206°C. LC-MS: 301 (MH+).

Príklad 45 (Fenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podľa príkladu 5 v 22% výťažku z anilínu (1,8 ekv.) a 4-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1 ekv.) a má teplotu topenia 161°C.

LC-MS: 223 (MH+).

Príklad 46 (7-Benzénsulfonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)(3etinylfenyl)amín

K 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (1,0 g, 0,0065 mol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78°C injekčnou striekačkou behom 15 minút prikvapká roztok n-butyllítia (2,5M v hexáne, 2,88 ml, 0,0072 mol). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša. Výsledná soľ obsahujúca pyrolový anión sa vyzráža vo forme veľmi jemnej bielej pevnej látky, ktorá tvorí zákal bezfarbého roztoku. Vytvorená suspenzia sa opäť ochladí na -78°C a injekčnou striekačkou sa k nej pridá neriedený benzénsulfonylchlorid (1,26 g, 0,0072 mol). Výsledná žltá reakčná zmes sa cez noc nechá pomaly zahriať na teplotu miestností. Vzniknutá šedobiela suspenzia sa naleje do 2% vodného hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodná zmes sa extrahuje dvakrát dietyléterom (20 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia uhličitanom draselným a odparia. Získa sa svetle jantárovo zafarbený olej, ktorý sa nechá vykryštalizovať z éteru. Produkt sa zhromaždi filtráciou, čím sa získa 1,4 g (74 %) bielej pevnej látky.

LC-MS = 294 (MH+), RP18-HPLC: 4,40 min.

Zlúčenina vyrobená podlá predchádzajúceho odseku sa rozpustí v metanole a m-aminofenylacetyléne (0,159 g, 0,0013 mol). Reakčná zmes s 2 dni v olejovom kúpeli zahrieva na 85°C, ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (0,234 g, 92 %).

LC-MS = 375 (MH+), RP18-HPLC RT: 3,48 mín.

Príklad 47

4-(6-Chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín-6-ol

K roztoku 4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)-5-amino-6-metylacetylpyrimidínu (541 mg, 1,55 mmol) v 40 ml etanolu sa pridá 25 % molárnych 10% paládia na uhlíku (125 mg) a 0,11 ml IN kyseliny chlorovodíkovej (1,55 mmol). Reakčná zmes sa hydrogenuje 3 hodiny za tlaku 343,5 kPa, prefiltruje cez celit a skoncentruje pri zníženom tlaku. Hnedý zvyšok sa suspenduje v metanole a suspenzia sa prefiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (279 mg, 63 %) s teplotou topenia 250°C (za rozkladu).

LC-MS = 287 (M+), RP18-HPLC RT: 5,61 min.

Príklad 48 (3-Etinylfenyl)-[7-(2-morfolín-4-yletyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ylJamín

K roztoku 184 mg (1,4 mmol) 4-(2-hydroxyetyl)morfolínu v 10 ml toluénu sa pridá 276 mg (2,0 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a potom 32 mg (1,3 mmol) 97% nátriumhydridu. Po 30 minútach sa k zmesi pridá 343 mg (1,0 mmol) sulfonylovaného 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu. Reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny na 100°C a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát ďalšími dávkami etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa jántarovo zafarbený olej (140 mg, 55 %).

LC-MS 267 (M+).

Produkt vyrobený podlá predchádzajúho odseku sa rozpustí v metanole a k roztoku sa pridá m-aminofenylacetylén (0,123 g, 0,001 mol). Reakčná zmes sa 12 hodín zahrieva v zatavenej rúre v olejovom kúpeli s teplotou 120°C, ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok se trituruje s dietyléterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (0,135 g, 74 %). LC-MS = 348 (MH+), RP18-HPLC RT: 3,33 min.

Príklad 49 (3-Etinylfenyl)-[7-(2-metoxyetyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl]amín

Postupom opísaným v príklade 47 sa z 4-chlór-7(2-metoxyetyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (1,0 ekv.) a m aminofenylacetylénu (1,2 ekv.) v metanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 81 %) s teplotou topenia 240 až 241°C.

LC-MS: 292 (MH+), RP18-HPLC: 4,16 min.

Príklad 50 (3-Etinylfenyl)-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín

Postupom opísaným v príklade 47 sa z 4-chlór-7-[2(2-metoxyetoxy)etyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (1,0 ekv.) a m-aminofenylacetylénu (1,2 ekv.) v metanole vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 81 %) s teplotou topenia 240 až 241°C.

LC-MS: 336 (M+) , RP18-HPLC: 4,29 min.

Príklad 51

Hydrochlorid (7-alylpyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)(3-étinylfenyl)amínu

K 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (1,3 g, 8,5 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridá nátriumhydrid (1,0 g, 0,25 mmol, 60% disperzia v minerálnom oleji). Vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia, pridá sa k nej alyljodid (0,93 ml, 10 mmol) a v miešaní sa pokračuje 48 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, zvyšok sa trituruje s horúcim etylacetátom a vzniknutá zmes sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa oranžový pevný zvyšok. Oddelená pevná látka sa trituruje s metylénchloridom a metylénchloridová zmes sa prefiltruje. Získa sa 4-chlór-7-alylpyrolopyrimidín vo forme svetle žltého prášku (0,58 g, 36 %). TS-MS: 194 (MH+).

K 4-chlór-7-alylpyrolo[2,3-d]pyrimidínu (0,5 g,

2,6 mmol) v suchom metanole (5 ml) sa pridá m-aminofenylacetylén (0,36 g, 3,1 mmol). Vytvorená suspenzia sa 20 hodín zahrieva v zatavenej tlakovej rúre na 125°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli (50 g, velkosť zrna 40 μη) pri použití 3% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého prášku (0,29 g, 41 %) s teplotou topenia 150°C.

TS-MS: 275 (MH+).

Príklad 52

Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(7-metylpyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ylamínu

Postupom opísaným v príklade 51 sa zlúčenina uvedená v nadpise vyrobí z 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, metyljodidu a m-aminofenylacetylénu (75%). TS-MS: 249 (MH+), Teplota topenia: 204 až 205°C.

Príklad 53 (5-Bróm-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín

K 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (0,21 g, 1,4 mmol) v suchom metylénchloride (10 ml) sa pri teplote okolia pridá N-brómsukcínimid (0,26 g, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje, niekolkokrát premyje metylénchloridom a vysuší za vákua. Získa sa 5-bróm-4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín vo forme zlatohnedého prášku (0,28 g, 88 %).

GC-MS: 233 (MH+), RT: 4,42 min.

K 5-bróm-4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (0,13 g, 0,57 mmol) v suchom metanole (2 ml) sa pridá m-aminofenylacetylén (0,08 g, 0,68 mmol). Vytvorená suspenzia sa 18 hodín v zatavenej tlakovej rúre zahrieva na 125“C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli (10 g, veľkosť zrna 40 μιη) pri použití 3% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa * sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého prášku (71 mg, 39 %) s teplotou topenia 208°C (za rozkladu).

TS-MS: 314 (MH+).

Príklad 54 (3-Etinylfenyl)-(5-jód-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín

K (3-metylfenyl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amínu (17 mg, 0,076 mmol) v suchom metylénchloride (1 ml) sa pridá N-jódsukcínimid (19 mg, 0,083 mmol). Reakčná zmes t sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia, potom sa pevná látka odfiltruje, niekoľkokrát premyje metylénchloridom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme šedohnedého prášku (12 mg, 46 %).

TS-MS: 351 (MH+).

Príklad 55

4- ( 3-Etinylf enylamino) -7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidín-5-karboxylová kyselina

K 5-bróm-4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (0,87 g, 3,7 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (29 ml) ochladenému v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu sa prikvapká roztok n-butyllítia (3,4 ml, 8,4 mmol, 2,5M v hexánoch). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom rozloží prebublávaním oxidu uhliči tého. K výslednej olivovo zelenej suspenzii sa pridá voda (1 ml) a vodná zmes sa mieša 5 minút pri teplote okolia; Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom a vysuší za vákua; Získa sa 4-chlór7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylová kyselina vo forme avokádovo zeleného prášku (0,80 g, 74 %).

TS-MS: 198 (MH+).

K 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej kyseline (0,38 g, 1,9 mmol) v suchom metanole (4 ml) sa pridá m-aminofenylacetylén (0,47 g, 4,0 mmol). Vzniknutá suspenzia sa 18 hodín zahrieva v zatavenej tlakovej rúre na 125C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, pevná látka sa odfiltruje, premyje metylénchloridom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedého prášku (0,30 g, 54 %) s teplotou topenia 190°C (za rozkladu). TS-MS: 278 (MH+).

Príklad 56

Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amínu

K 5-bróm-4-chlór-7H-pyrolopyrimidínu (0,28 g, 1,2 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (9 ml) chladenému v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu sa prikvapká roztok n-butyllítia (1,1 ml, 2,7 mmol, 2,5M v hexánoch). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa k nej pridá metyljodid (0,12 ml, 1,9 mmol). Získaný roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a pridá sa k nemu voda (1 ml). Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi etylacetátom a vodou. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou, vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 4-chlór-5metyl-7H-pyrolo-[2,3-d]pyrimidín (0,17 g, 85 %).

GC-MS: 167 (M+), RT: 3,15 min.

- 67 K 4-chlór-5-metyl-7H-pyrolopyrimidínu (0,17 g, 1,0 mmol) v suchom metanole (3 ml) sa pridá m-aminofenylacetylén (0,14 g, 1,2 mmol). Suspenzia sa 18 hodín zahrieva v zatavenej tlakovej rúre na 125°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli (15 g, veľkosť zrna 40 μιη) pri použití 5% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (0,11 g, 43 %).

TS-MS: 249 (MH+).

Príklad 57

N-(5-Jód-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-N-m-tolylacetamid

K (3-metylfenyl)(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amínu (0,75 g, 3,4 mmol) rozpustenému v horúcom acetonitrile (30 ml) sa pridá nátriumhydrid (0,16 g, 4,0 mmol, 60% disperzia v minerálnom oleji). Vzniknutá zmes sa mieša 0,75 hodiny pri teplote okolia, pridá sa k nej acetylchlorid (0,48 ml,

6,7 mmol) a v miešaní sa pokračuje 48 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, zvyšok sa trituruje s horúcim etylacetátom a etylacetátová zmes sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku za vzniku oranžového pevného zvyšku. Táto pevná látka sa prečistí flash chromatograf iou na silikagéli (13 g, velkosť zrna 40 μιη) pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomeru 1:3, ako elučného činidla. Získa sa l-(4-m-tolylaminopyrolo[2,3-d]-pyrimidín-7-yl)etanón vo forme žltej pevnej látky (0,21 g).

TS-MS: 309 (MH+).

K 1-(4-m-tolylaminopyrolo[2,3-d]pyrimidín-7-yl)etanónu (0,21 g, 0,79 mmol) v suchom metylénchloride (5 ml) a suchom metanole (2 ml) sa pridá uhličitan sodný (0,17 g, 1,6 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 0,75 hodiny pri teplote okolia a pridá sa k nej jódsukcínimid (0,35 g, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi metylénchloridom a vodou. Vodná fáza sa extrahuje jedenkrát metylénchloridom. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou, vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli (11 g, velkosť zrna 40 μπι) pri použití 2% metanolu v metylénchloride. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (30 mg) s teplotou topenia 178 až 179°C.

TS-MS: 393 (MH+).

Príklad 58

Hydrochlorid metylesteru 4-(3-etinylfenylamino)-7Hpyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny;

K 4-(3-etinylfenylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovej kyseline (0,108 g, 0,39 mmol) v suchom metylénchloride (2 ml) sa pridá roztok oxalylchloridu (0,17 ml, 1,9 mmol) v suchom metylénchloride (4 ml) a potom 1 kvapka suchého dimetylformamidu. Vzniknutá suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a potom pri zníženom tlaku skoncentruje. K pevnému zvyšku sa pridá suchý acetón (2 ml) a suchý metanol (1 ml). Získaný roztok sa mieša 15 hodín pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a vodou, pevná látka sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedého prášku (40 mg, 35 %) s teplotou topenia 256°C (za rozkladu). TS-MS: 293 (MH+).

Príklad 59 (3-Etinylfenylamino)-( 7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidín-5-ylkarbonitril

K 5-bróm-4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (0,31 g, 1,3 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (4 ml) ochladenému v kúpeli zo suchého ladu a acetónu sa prikvapká roztok n-butyllítia (1,3 ml, 3,3 mmol, 2,5M v hexánoch). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa k nej pridá p-toluénsulfonylkyanid (0,44 g, 24 mmol) suspendovaný v suchom tetrahydrofuráne (7 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 18 hodín pri teplote okolia a potom zriedi vodným chloridom amónnym. Fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí flash chromátografiou na silikagéli (15 g, velkost zrna 40 μιη) pri použití 3% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa 4-chlór-5-kyano-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín vo forme žltej pevnej látky (52 mg).

K 4-chlór-5-kyano-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (52 mg, 0,29 mmol) v suchom metanole (3 ml) sa pridá m-aminofenylacetylén (41 mg, 0,35 mmol). Vytvorená suspenzia sa 18 hodín zahrieva v zatavenej tlakovej rúre na 125“C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, prefiltruje s malým množstvom metanolu a pevná látka sa vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (27 mg, 36 %). TS-MS: 260 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,70 min.

Príklad 60

Hydrochlorid (lH-indazol-5-yl)-6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)aminu

6-metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-on (200 mg, 1,24 mmol), trifenylfosfín na polymérnom nosiči (2,06 g asi 3,0 mmol P/g živice, 6,20 mmol) a bezvodý tetrachlórmetán (1,20 ml, 12,40 mmol) sa zmiešajú v 1,2-dichlóretáne (6 ml). Re70

akčná zmes sa 18 hodín pod atmosférou suchého dusíka zahrieva na 60 °C, potom sa k nej pridá 5-aminoindazol (221 mg, 1,66 mmol) a v zahrievaní na 60°C sa pokračuje ďalších 18 hodín. Trifenylfosfín na polymérnom nosiči sa odfiltruje a premyje niekoľkokrát chloroformom. Filtrát a premývacie lúhy sa skoncentrujú pri zníženom tlaku a zvyšok sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití zmesi 10 % metanolu, 0,1 % trietylamínu a 89,9 % metylénchoridu. Získa sa 207 mg voľnej bázy zlúčeniny uvedenej v nadpise. (LC-MS: 277 (MH+)). Táto látka sa rozpustí v minimálnom objemu chloroformu a za miešania sa k nej prikvapká 1 molárny ekvivalent chlorovodíka v étere. Reakčná zmes sa zriedi éterom (4 objemy) a vyzrážaný hydrochlorid uvedený v nadpise sa odfiltruje a vysuší za vákua (188 mg, teplota topenia 208°C). LC-MS: 277 (MH+), anal. RP-HPLC: 2,71 min.

Príklad 61 ( 3-Etinyl-4-f luórfenyl )-(6-metylpyrido[ 3,4-d]pyrimidín4-yl)amín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 6-metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 5-aminobenzo[b]tiofénu (1,5 ekv.) postupom opísaným v príklade 60. Polymér sa odfiltruje a premyje niekoľkokrát zmesou 30 % metanolu a 70 % chloroformu. K filtrátu a premývacím lúhom sa pridá trietylamín (3,0 ekv.), a takto vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití 10% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla, čím sa získa 135 mg produktu ako voľnej bázy (LC-MS: 293 (MH+)). Táto látka sa rozpustí v minimálnom objemu chloroformu a k roztoku sa za miešania prikvapká 1 molárny ekvivalent chlorovodíka v étere. Reakčná zmes sa zriedi éterom (4 objemy) a vyzrážaný produkt sa odfiltruje a vysuší za vákua (152 mg, teplota topenia 273 až 276°C).

LC-MS: 293 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,10 min.

Príklad 62 (3-Etinyl-4-fluórfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín4-yl)amín

6-Metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-on (44 mg, 0,27 mmol), trifenylfosfín na polymérnom nosiči (0,452 g asi 3,0 mmol P/g živice, 1,55 mmol) a bezvodý tetrachlórmetán (0,261 ml, 2,71 mmol) sa zmiešajú v 1,2-dichlóretáne (1,25 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny pod atmosférou suchého dusíka zahrieva na 60°C, pridá sa k nej 3-etinyl-4-fluóranilín (55 mg, 0,407 mmol) a v zahrievaní na 60°C sa pokračuje 6 hodín. Polymér sa odfiltruje a premyje niekoľkokrát 50% metanolom v chloroformu. Filtrát a premývacie lúhy sa skoncentrujú pri zníženom tlaku a zvyšok sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití gradientu metanolu v metylénchloride 0 až 10 %, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (10 mg) s teplotou topenia 225°C.

LC-MS (MH+): 279, anal. RP-HPLC: 3,94 min.

Príklad 63

Dihydrochlorid 2-metyl-4-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4ylamino)fenolu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 6-metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 4-amino-o-krezolu (1,5 ekv.) spôsobom opísaným v príklade 61. Polymér nesúci trifenylfosfín sa odfiltruje a premyje niekoľkokrát 50% metanolom v chloroformu. K filtrátu sa pridá trietylamín (3,0 ekv.) a vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití gradientu metanolu v metylénchloride 0 až 15 %, ako elučného činidla. Získa sa 314 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme voínej bázy (LC-MS: 267 (MH+)). Táto látka sa premení na dihydrochlorid tak, že sa rozpustí v chloroformu a získaný roztok sa trituruje s 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka v étere. Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyzráža, odfiltruje a vysuší za vákua (teplota topenia 298 až 305°C).

LC-MS: 276 (MH+), anal. RP-HPLC: 2,88 min.

Príklad 64

Hydrochlorid 4-(4-bróm-7-metyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu

Postupuje sa podía príkladu 61 pri použití 6-metylpyrido[ 3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 4-bróm-7-metylindolínu (1,5 ekv.). Z filtrátu sa vyrobí surový produkt, ktorý sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, hexánov a metanolu v pomeru 9:2:1, ako elučného činidla. Získa sa voíná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa postupom opísaným v príklade 60 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (33 %, teplota topenia 232 až 244°C).

LC-MS: 355, 357 (MH+), anal. RP-HPLC: 5,20 min.

Príklad 65

Hydrochlorid 4- (6-bróm-7-metyl-2,3-dihydroindol-l-yl) -6metylpyridof 3,4-d]pyrimidínu

Postupuje sa podía príkladu 61 pri použití 6-metylpyrido[ 3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 6-bróm-7-metylindolínu (1,5 ekv.). Z filtrátu sa vyrobí surový produkt, ktorý sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, hexánov a metanolu v pomeru

9:2:1, ako elučného činidla. Získa sa volná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa postupom opísaným v príklade 60 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (34 %, teplota topenia 212 až 229°C).

LC-MS: 355, 357 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,90 min.

Príklad 66

Hydrochlorid 4-(6-bróm-5-fluór-2,3-dihydroindol-l-yl)-6metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu

Postupuje sa podlá príkladu 61 pri použití 6-metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 6-bróm-5-fluórindolinu (1,5 ekv.). Z filtrátu sa vyrobí surový produkt, ktorý sa podrobí flash chromátografii na silikagéli pri použití zmesi 2 % metanolu a 98 % metylénchloridu, ako elučného činidla. Získa sa volná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa postupom opísaným v príklade 60 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (36 %, teplota topenia 262 až 264°C).

LC-MS: 359, 361 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,83 min.

Príklad 67

Hydrochlorid (3-chlór-4-fluórfenyl)-(6-metylpyrido[3, 4-d]pyrimidín-4-yl)amínu

Postupuje sa podlá príkladu 61 pri použití 6-metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 3-chlór-4-fluóranilínu (1,5 ekv.). Z filtrátu sa vyrobí surový produkt, ktorý sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití gradientu metanolu v metylénchloride 0 až 10 %, ako elučného činidla. Získa sa volná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa postupom opísaným v príklade 60 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (47 %, teplota topenia 251 až

258°C). LC-MS: 289, 291 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,18 min.

Príklad 68

Hydrochloríd (6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(3-trifluórmetylfenyl)amínu

Postupuje sa podľa príkladu 61 pri použití 6-metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 3-trifluórmetylanilínu (1,5 ekv.). Z filtrátu sa vyrobí surový produkt, ktorý sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití gradientu metanolu v metylénchloride 0 až 5 %, ako elučného činidla. Získa sa voľná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa postupom opísaným v príklade 60 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (33 %, teplota topenia 269 až 270°C) .

LC-MS: 305 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,30 min.

Príklad 69

Hydrochloríd (4-fluór-3-metylfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-dJpyrimidín-4-yl)amínu

Postupuje sa podľa príkladu 61 pri použití 6-metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1,0 ekv.) a 4-fluór-3-metylanilínu (1,5 ekv.). Z filtrátu sa vyrobí surový produkt, ktorý sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití zmesi 4 % metanolu a 96 % metylénchloridu, ako elučného činidla. Získa sa voľná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa postupom opísaným v príklade 60 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (41 %, teplota topenia 246 až 250 °C).

LC-MS: 269 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,79 min.

Príklad 70

Hydrochlorid 2-jód-4-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)aminofenolu

6-Metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-οη (161 mg, 1,0 mmol) sa pridá k trifenylfosfínu na polymérnom nosiči (1,66 g, asi 3 mmol P/g polyméru, 5,0 mmol) spolu s tetrachlórmetánom (1,54 g, 10,0 mmol) v 1,2-dichlóretáne (6 ml). Reakčná zmes s 2 hodiny zahrieva na 60°C. Potom sa živica odfiltruje a premyje 1,2-dichlóretánom. Filtrát sa zhromaždi do banky obsahujúcej 4-hydroxy-3-jódanilín (0,235 g, 1,00 mmol). Vzniknutá zmes sa odparením skoncentruje na objem 5 ml a 12 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, potom sa ochladí na 20’C. Zlúčenina uvedená v nadpise sa zhromaždi filtráciou (347 mg, 83 %, teplota topenia 261 až 265°C). LC-MS: 379 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,20 min.

Príklad 71

Hydrochlorid (4-bróm-3-fluórfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu

Postupom opísaným v príklade 70 sa z 6-metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (1 ekv.) a 3-bróm-4-fluóranilínu (1,0 ekv.) pripraví a izoluje zlúčenina uvedená v nadpise (53 %, teplota topenia 251 až 254°C).

LC-MS: 333, 335 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,07 min.

Príklad 72

4- (6,7-dimetyl-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín a jeho hydrochlorid

K 4-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (200 mg, 1,21 mmol) v izopropylalkohole (3 ml) sa pridá 6,7-dimetylindolín (211 mg, 1,44 mmol) a pyridín (190 mg, 2,41 mmol). Reakčná zmes sa 6 hodín pod atmosférou suchého dusíka zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí v trichlórmetáne a vzniknutý roztok sa premyje nasýteným vodným uhličitanom sodným. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití 45% acetónu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 60 mg volnej bázy zlúčeniny uvedenej v nadpise (LC-MS: 278 (MH+)). Táto látka sa rozpustí v minimálnom objemu 10% metanolu v metylénchloride a k roztoku sa za miešania po kvapkách pridá 1 molárny ekvivalent chlorovodíka v étere. Reakčná zmes sa zriedi štyrmi objemami éteru. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (58 mg, teplota topenia 248°C). GC-MS: 277 (M+), anal. RP-HPLC: 4,06 min.

Príklad 73

Hydrochlorid (3-etinylfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-y1)amínu

K 4-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (250 mg, 1,50 mmol) v N-metylpyrolidín-2-onu (0,5 ml) sa pridá 3-etinylanilín (212 mg, 1,81 mmol) a pyridín (237 mg, 3,0 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva pod atmosférou suchého dusíka na 80°C a rozpustí v trichlórmetáne. Trichlórmetánový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití gradientu acetónu v hexánoch 40 až 70 %, ako elučného činidla. Získa sa 120 mg produktu, ktorý sa rozpustí v minimálnom objemu trichlórmetánu. K vzniknutému roztoku sa pridá 1 ekvivalent chlorovodíka v étere a zmes sa zriedi éterom. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej látky (133 mg, teplota topenia 233 až 235°C).

LC-MS: 247 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,45 min.

Príklad 74

Hydrochlorid (benzo[b]tiofén-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín4-yl)amínu

K 4-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (250 mg, 1,50 mmol) v N-metylpyrolidín-2-onu (0,5 ml) sa pridá benzo[b]~ tiofén-5-ylamín (270 mg, 1,81 mmol) a pyridín (237 mg, 3,0 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva pod atmosférou suchého dusíka na 80°C a rozpustí v trichlórmetáne. Trichlórmetánový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití 40% acetónu v hexánoch, ako elučného činidla, získa sa 180 mg produktu, ktorý sa rozpustí v minimálnom objemu trichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa titruje s 1 ekvivalentom chlorovodíka v étere a zriedi éterom. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej látky (188 mg, teplota topenia 280 až 282°C).

LC-MS: 279 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,63 min.

Príklad 75

Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-chlór6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1,0 ekv.) a 3-etinylanilínu (1,1 ekv.) postupom opísaným v príklade 74. Zvyšok sa podrobí extrakčnej chromatografii na silikagéli pri použití gradientu acetónu v hexánoch 20 až 80 %, ako elučného činidla. Získa sa 166 mg volnej bázy zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa premení na titulnú zlúčeninu (teplota topenia 250 až 252°C).

LC-MS: 261 (MH+), anal. RP-HPLC: 3,69 min.

Príklad 76

4—( 6-Chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)-6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-chlór6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1,0 ekv.) a 6-chlórindolínu (1,1 ekv.) postupom opísaným v príklade 74. Preparatívnou chromatografiou s reverznými fázami (C18) pri použití gradientu od 15 do 70 % acetonitrilu v 50mM octanu amónnom s pH 4,5 a lyofilizáciou zodpovedajúcich frakcií sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (30 %, teplota topenia 232 až 234°C). LC-MS: 297 (MH+), anal. RP-HPLC: 4,33 min.

Príklad 77

Metánsulfonát (lH-indol-5-yl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-chlór6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu (1,0 ekv.) a 5-aminoindolu (1,1 ekv.) postupom opísaným v príklade 74. Preparatívnou chromatografiou s reverznými fázami (C18) pri použití gradientu od 15 do 70 % acetonitrilu v 50mM octanu amónnom s pH 4,5 a lyofilizáciou zodpovedajúcich frakcií sa získa voľná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise (30 %, teplota topenia 262 až 263°C, LC-MS: 276 (MH+), anal. RP-HPLC: 2,98 min). Táto látka sa premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise tak, že sa rozpustí v minimálnom množstve trichlórmetánu a k vzniknutému roztoku sa pridá 1 ekvivalent metánsulfónovej kyseliny. K zmesi sa pridá éter, čím sa vyzráža zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá sa odfiltruje a vysuší za vákua (teplota topenia 317 až 318°C).

Príklad78 (3-Etinylfenyl)-(5-metylsulfanyl-7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidín4-yl)amín

K 5-bróm-4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (0,18 g, 0,77 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml) chladenému v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu sa po kvapkách pridá roztok n-butyllítia (0,77 ml, 1,9 mmol, 2,5M v hexánoch). Vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa k nej pridá dimetyldisulfid (0,077 ml, 0,77 mmol) suspendovaný v suchom tetrahydrofuráne (1 ml). Získaný roztok sa mieša 2,5 hodiny pri -78°C a potom zriedi vodným roztokom chloridu amónneho. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa 4-chlór-5-metylsulfanyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín vo forme oranžovej pevnej látky (150 mg).

K 4-chlór-5-metylsulfanyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (150 mg, 0,75 mmol) v suchom metanole (2 ml) sa pridá m-aminofenylacetylén (110 mg, 0,90 mmol). Metanolický roztok sa 5,5 hodiny zahrieva v zatavenej tlakovej rúre na 125°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, prefiltruje s malým množstvom metanolu a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedého prášku (57 mg, 27 %).

TS-MS: 281 (MH⁺), anal. RP18-HPLC RT: 4,74 min.

Preparatívny postup 1

Príprava pyrido[4,3-d]pyrimidónu z 4-aminonikotínových kyselín

6-Metyl-4-aminonikotínová kyselina (420 mg, 2,74 mmol) a suchý formamid sa 6 hodín pod atmosférou dusíka zahrievajú na 165°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a formamid sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromátografiou s reverznými fázami (lineárny gradient 5 až 100 % acetonitrilu v 50mM octanu amónnom s pH 4,5 behom 1 hodiny pri prietokovej rýchlosti 23,0 ml/min). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 %).

GCMS RT = 1,48 min, M⁺ = 195.

Preparatívny postup 2

6-Metylpyrido[3,4-d]pyrimid-4-on

5-Amino-2-metyl-4-pyridínkarboxylová kyselina sa vyrobí postupom, ktorý opísali Palt, K., Celadnik, M., Dvorackova, D., Kubala, E., Cesk. Farm., 32(8), 275 až 278 (1983). Táto karboxylová kyselina sa premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise tak, že sa zahrieva vo formamide na 165°C postupom, ktorý opísali Robins, R., Hitchings, G., J. Am. Chem. Soc. 77, 2256 (1955).

Claims

1. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom všeobecného vzorca I kde

Y spolu s atómami uhlíka, ku ktorým je viazaný, tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh, pričom tento kruh je prípadne substituovaný skupinami (R³)_n . P a/alebo R⁴ a obsahuje 1 až 3 atómami dusíka a prípadne jeden heteroatóm zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm síry a kyslíka;

predstavuje skupinu vzorca NR^-R², kde

R¹ predstavuje atóm vodíka a

R² predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou (R⁵)_m alebo Q, alebo

R¹R²N predstavuje skupinu všeobecného vzorca /

kde prerušovaná čara predstavuje prípadnú dvojnú väzbu;

pri každom svojom výskyte je pripojený k uhlíkovému atómu v skupine Y a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho

a) fenylskupinu, trifluórmetylskupinu, halogén, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, fenoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, karbamoylskupinu, mono-N- a di-N,N-dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)aminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, anilinoskupinu, pyrolidín-l-ylskupinu, piperidín-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperazín-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazín-l-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylskupinu, pyroloskupinu, imidazoloskupinu, tiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenyltioskupinu, pričom každá z alkylových častí s 1 až 4 atómami uhlíka je prípadne substituovaná;

b) hydroxyalkoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 2 až 4 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkyltioalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxyalkyltioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, 2 až 4 atómami uhlíka v prvej alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, hydroxyaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylmetylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylmetylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxymetylaminoskupinu, alkoxykarbonylmetylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrolidín-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyroldín-l-ylskupinu, ureidoskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulf onylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, mono-, di- alebo trifluórmetoxyskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, guanidinoskupinu, aminokarbonylskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxymetoxyskupinu, alkoxykarbonylmetoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylmetoxyskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylmetoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a diN,N-(alkoxyalkyl)karboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a bis(alkánsulfonyl)amidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkánových častí; alebo

c) alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylalkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, anilinoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, fenyltioskupinu, piperidinoskupinu, pyridylovú skupinu, karboxyalkyltioalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinoskupinu, piperazín-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazín-l-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoyl skupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; a každá z fenylových častí v zvýšku R³ je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho halogén, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N-alkylaminoskupinu a N,N-dialkylaminoskupinu;

je pripojený k dusíkovému atómu skupiny Y a je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu, alylskupinu; alebo alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbonylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylsulfonylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-N- a di-N,Nalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N-a di-N,N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, anilinoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, fenyltioskupinu; piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazín-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazín-l-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyroloskupinu, imidazoloskupinu, tiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylovú skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylskupinu, mono-N- a di- Ν,Ν-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; a každá z fenylových častí v zvyšku R⁴ je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho halogén, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N-alkylaminoskupinu a N,N-dialkylaminoskupinu; pričom však R⁴ nepredstavuje furanozylovú, pyranozylovú alebo cyklopentylovú skupinu;

pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje mono-, di- alebo trifluórmetylskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, izotiokyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu, tienylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, benzoylaminoskupinu, trifluórmetylkarbonylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, N-mono- alebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl- sulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylsulfonylaminoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pyrol1-ylskupinu, piperidín-l-ylskupinu alebo pyrolidín1-ylskupinu, pričom uvedená fenylskupina, benzyloxyskupina, fenoxyskupinu a benzoylaminoskupina je prípadne monosubstiutovaná zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a uvedená alkyléndioxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je obidvoma koncami viazaná k susedým atómom uhlíka benzénového zvyšku alebo dve skupiny R spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, tvoria skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho imidazolylskupinu, pyroloskupinu a pyrazolylskupinu;

R⁶ pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-mono- alebo N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, sulfoskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom však žiadna z týchto skupín nie je viazaná ku kruhovému atómu uhlíka, ktorý priamo susedí s kruhovým atómom dusíka; alebo R® pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-N- alebo di-N,N- alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, morfolinoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazín-l-ylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

m predstavuje celé číslo od 1 do 3;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

p predstavuje číslo 0 alebo celé číslo 1 až 3;

pričom keď Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CR³=N-CR³=CR³ orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou, p predstavuje číslo 0, m predstavuje číslo 1 a Z predstavuje substituovanú fenylskupinu, potom R⁵ nepredstavuje 4-etoxyskupinu, 4-metoxyskupinu, 4-trifluórmetoxyskupinu, 4-terc.butylskupinu alebo 4-izopropylskupinu;

Q predstavuje deväť- alebo desaťčlenný bicyklický heteroarylový zvyšok alebo jeho hydrogenovaný derivát, z ktorých každý obsahuje jeden alebo dva dusíkové heteroatómy a prípadne ďalší heteroatóm zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka;

pričom keď Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR⁴-CR³=CR³- orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou, R³ predstavuje metylskupinu a R⁴ predstavuje atóm vodíka, potom R⁵ nepredstavuje 4-metylskupinu, 3,5-dimetylskupinu, 2,6-dimetylskupinu, 2-etylskupinu, 4-etylskupinu, 4-n-butylskupinu, 2-chlórskupinu, 4-chlórskupinu, 3,4-dichlórskupiu, 2-fluórskupinu alebo 3-trifluórmetylskupinu;

a ich stereoizoméry, farmaceutický vhodné soli a proliečivá.

2. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N=CR³-NR⁴-, -CR³=CR³-NR⁴-, NR⁴-CR³=CR³-, -N=N-NR⁴-, -nr⁴-n=n-, -cr³=n-nr⁴-, -nr⁴-n=cr³-, —CR³=N—CR³=CR³—, -CR³=CR³-N=CR³-, vždy orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou.

3. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CR³=CR³-NR⁴-, NR⁴-CR³=CR³- alebo -CH=CR³-N=CH-, vždy orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou.

4. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde zvyšok R³ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, * aminoalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, aminoalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami • uhlíka v prvej a 2 až 4 atómami uhlíka v druhej z alkoxylových častí, hydroxyalkylalkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkoxyalkylalkyléndioxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, 1 až 4 atómami v alkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, mono-N- a di-N,N-alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, 3- alebo 4-alkoxy-(2hydroxy)alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 3 až 4 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinoalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, . imidazol-l-ylalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazín-l-yl- alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxyalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, nitroskupinu, hydroxylaminoskupinu, aminoskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyroloskupinu, imidazoloskupinu, tiazoloskupinu, benzimidazoloskupinu, pyridonylskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, morfolinoskupinu, alkylpiperazín-l-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, bisalkánsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkánových častí, di-N,N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 2 až 4 atómami uhlíka v druhej z alkylových častí, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 2 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, piperidín-l-ylskupinu, imidazol-l-ylskupinu, pyrolidín-l-ylskupinu, alkoxyalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, amidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)aminokarbonylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-Na di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových a alkoxylových častí, mono-Na di-N,N-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkanoylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 2 až 4 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a hydroxyalkyltioskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; a zvyšok R⁴ predstavuje atóm vodíka, benzylskupinu, fenylskupinu alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo hydroxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom každá z týchto skupín je substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, halogén, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-N- a di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-(hydroxyalkyl)aminoskupinu s 2 až. 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono-N- a di-N,N-(alkoxyalkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových a 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, sulfonylarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, imidazol-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazín-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazín1-ylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylskupinu, pyroloskupinu, imidazoloskupinu, tiazoloskupinu, pyridonylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxamidoskupinu, mono-N- a di-N,N-alkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a mono-N- a di-N,N(hydroxyalkyl)karboxamidoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí.

5. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde

Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR⁴-CR³=CR³-, -CH=CR³-N=CH- alebo -CR³=CR³-NR⁴, orientovanú vždy v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou. ⁶

6. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde

Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca -CR³=CR³-NR⁴orientovanú v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci I znázornený šípkou a R⁴ predstavuje atóm vodíka.

7. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R¹R²N predstavuje skupinu všeobecného vzorca kde R⁵, R⁶, ma n majú význam definovaný hore.

8. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 7 všeobecného vzorca I, kde R⁵ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje 4-hydroxyskupinu, 4-aminoskupinu, 5-fluórskupinu, 5-hydroxyskupinu, 5-aminoskupinu, 6-halogénskupinu, 6-metylskupinu,

6- etenylskupinu, 6-etinylskupinu, 6-nitroskupinu alebo

7- metylskupinu a R⁶ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-mono- alebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, sulfoskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom žiadna z týchto skupín nie je viazaná ku kruhovému atómu uhlíka, ktorý priamo susedí s kruhovým atómom dusíka; alebo R⁶ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje karboxyskupinu, hydroxyalky1skupinu š 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono-Nalebo di-N,N-alkylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, morfolinoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazín-l-ylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karboxyalky1skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alky lovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

9. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde

R predstavuje atóm vodíka a R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (R⁵)_m-substituovaný fenyl, kde R^ a m majú hore uvedený význam.

10. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde R⁵ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje 4-fluór-

3- chlórskupinu, 3-trifluórmetylskupinu, 4-fluór-3-trifluórmetylskupinu, 3-nitro-4-chlórskupinu, 3-nitro-4-fluórskupinu, 4-fluór-3-brómskupinu, 3-jód-5-aminoskupinu, 3-metyl-

4- fluórskupinu, 4-aminoskupinu, 3-fluórskupinu, 3-hydroxyskupinu, 3-aminoskupinu, 3-halogénskupinu, 3-metylskupinu,

3- etenylskupinu, 3-etinylskupinu, 3-nitroskupinu alebo

4- metylskupinu.

11. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde

R predstavuje atóm vodíka a R predstavuje skupinu všeobecného vzorca Q.

12. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 11 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje pyroloskupinu, 4-, 5- alebo 6-indolylskupinu, lH-benzimidazol-4-ylskupinu, lH-benzimidazol-5-ylskupinu, lH-indazol-4-ylskupinu, 1H- indazol-5-ylskupinu, lH-indazol6-ylskupinu, lH-indazol-7- ylskupinu, lH-benzotriazol-4-ylskupinu, lH-benzotriazol-5- ylskupinu, lH-benzotriazol-6-ylskupinu, 5- alebo 6-benzoxazolylskupinu, 5- alebo 6-benzo tiazolylskupinu, benzo[c]-[2,1,3]tiadiazol-4-ylskupinu,

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylskupinu, 1-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- alebo 8-izochinolylskupinu, 4-, 5-, 6-, 7- alebo

8-cinolinylskupinu, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylskupinu alebo 2-, 5- alebo 6- chinoxalinylskupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru, metylskupinu, etylskupinu, etenylskupinu, etinylskupinu a metoxyskupinu.

13. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podlá nároku 12 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje pyrolo-5-indolylskupinu, lH-indazol-5-ylskupinu, lH-benzotriazol-5-ylskupinu, 6-benzotiazolylskupinu, benzo[c][2,1,3]tiadiazol4-ylskupinu, 5-chinolylskupinu,

6- chinolylskupinu, 8-chinolylskupinu, 5-izochinolylskupinu alebo 5-chinoxalinylskupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru, metylskupinu, etylskupinu, etenylskupinu, etinylskupinu a metoxyskupinu.

14. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podlá nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

hydrochlorid (3-chlórfenyl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

hydrochlorid 4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu;

hydrochlorid (7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-m-tolylamínu; hydrochlorid (lH-indol-5-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

(6-metylindolín-l-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(benzo[b]tién-5-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ylamín;

(6-chlór-5-fluórindolín-l-yl)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)amín;

(5-j ód-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-m-tolylamín; hydrochlorid (3-chlórfenyl)-(1Η-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidín-7-yl)amínu;

hydrochlorid (3-chlórfenyl)pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-ylamínu;

hydrochlorid (lH-indol-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-ylamínu; hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(7-metylpyrido[4,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

hydrochlorid (3-chlórfenyl)-(7-metylpyrido[4,3-d]pyrimidín4-yl)amínu;

hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(6-bróm-5-fluórindolín-l-yl)(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(6-chlór-5-fluórindolín-l-yl)(pyrido[4,3-d Jpyrimidín-4-yl)amín;

(lH-indazol-5-yl)(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín; (benzo[b]tién-5-yl)(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

- 97 (3-metyl-4-hydroxyfenyl)-(6-metylpyrido[4,3-d]pyrimidín4-yl)amín;

(6-j ódindolín-l-yl-(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(benzo[b]tién-5-yl)(pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-etinylfenyl)(9H-purín-6-yl)amín;

hydrochlorid (lH-indol-5-yl)(9H-purín-6-yl)amínu;

hydrochlorid (3-chlórfenyl)(9H-purín-6-yl)amínu;

4—(6—chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín;

(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl(m-tolyl)amín;

(lH-indazol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(lH-indol-5-yl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(fenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-chlórfenyl)(pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-chlórfeny1)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-brómfenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(fenyl)(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín;

(pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)(m-tolyl)amín;

(lH-indazol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

(lH-indol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

fenylpyrido[2,3-d]pyrimidín-4-ylamín;

(3-chlórfenylpyridoE2,3-d]pyrimidín-4-ylamín;

(3-chlórfenylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

(3-brómfenylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

fenylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

(7-benzénsulfonyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-(3etinylfenyl)amín;

4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)-5H-pyrolo[3,2-d]pyrimidín-6-ol;

(3-etinylfenyl)-[7-(2-morfolín-4-yletyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl]amin;

(3-etinylfenyl)-[7-(2-metoxyetyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl]amin;

(3-etinylfenyl)-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl}amin;

hydrochlorid (7-alylpyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)(3-etinylfenyl)amínu;

hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(7-metylpyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-ylamínu;

(5-bróm-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amin;

(3-etinylfenyl)-(5-jód-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;

4-(3-etinylfenylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karboxylovú kyselinu;

hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidíη-4-yl)amínu;

hydrochlorid (lH-indazol-5-yl)-(6-metylpyrido[3,4-d] pyrimidin-4-yl)amínu;

hydrochlorid benzo[b]tiofén-5-yl(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

(3-etinyl-4-fluórfenyl)-6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4yl)amin;

dihydrochlorid 2-metyl-4-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín4-ylamino)fenolu;

hydrochlorid 4-(4-bróm-7-metyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-6metylpyrido[3,4-d]pyriinidínu;

hydrochlorid 4-(6-bróm-7-mety1-2,3-dihydroindol-l-yl)-6metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu;

hydrochlorid 4-(6-bróm-5-fluór-2,3-dihydroindol-l-yl) -6* metylpyrido[3,4-d]pyrimidínu;

hydrochlorid (6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)- (3-trifluórmetylfenyl)amínu;

hydrochlorid 2-jód-4-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamino)fenolu;

hydrochlorid (4-bróm-3-fluórfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamínu;

i hydrochlorid 4-(6,7-dimetyl-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido« [3,4-d]pyrimidínu;

hydrochlorid (3-etinylfenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamínu;

hydrochlorid benzo[b]tiofén-5-ylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4ylamínu;

hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu;

4- (6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl) -6-metylpyrido[ 3,4-d]pyrimidín;

(3-etinylfenyl )-5-(metylsulfanyl-7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidín4-yl)amín;

100 (3-etinylfenylamino)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-ylkarbonitril; a metánsulfonát (lH-indol-5-yl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amínu.

15. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podía nároku 14 zvolené zo súboru zahŕňajúceho (lH-indol-5-yl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-etinylfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-etinylfenyl)(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-chlórfenyl)(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)amín;

(3-etinylfenyl)-(5-metyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl) amín ;

4-(3-etinylfenylamino)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-karbonitril;

(lH-indol-5-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

(3-chlór-4-fluórfenyl)-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4yl)amín;

benzo[b]tiofén-5-yl-(6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4yl)amín;

(3-etinylfenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-ylamín;

4-(6-chlór-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín;

pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl-m-tolylamín;

101 hydrochlorid (6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(3trifluórmetylfenyl)amínu;

(lH-indazol-5-yl) (6-metylpyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl )amín;

(3-etinylfenyl) - (5-metylsulfanyl-7H-pyrolo[ 2,3-d]pyrimidín4-yl)amín;

(lH-indol-5-yl)(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl) amín;

(5-bróm-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; a (3-etinylfenylamino)-(7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín-5-ylkarbonitril.

16. Zlúčeniny všeobecného vzorca II kde W predstavuje skupinu vzorca -CH=C(CH₃)-N=CH-, -CH-N-C(CH₃)=CH- alebo =C(CH₃)-NH-CH=, orientovanú vždy v smere, ktorý je vo všeobecnom vzorci II znázornený šípkami a bodkovaná kružnica vyjadruje, že kruh je aromatický.

17. Zlúčeniny podlá nároku 16 všeobecného vzorca II, kde W predstavuje skupinu vzorca -CH=C(CH₃)-N=CH-.

18. Zlúčeniny podlá nároku 16 všeobecného vzorca II, kde W predstavuje skupinu vzorca -CH=N-C(CH₃)=CH-.

19. Zlúčeniny podlá nároku 16 všeobecného vzorca II, kde W predístavuje skupinu vzorca =C(CH₃)-NH-CH=.

102

20. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a ich stereoizoméry, farmaceutický vhodné soli a proliečivá pre použitie ako liečivá na liečbu hyperproliferatívnych chorôb.

21. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a ich stereoizoméry, farmaceutický vhodné soli a proliečivá pre použitie podľa nároku 20, kde hyperproliferatívnou chorobou je rakovina.

22. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a ich stereoizoméry, farmaceutický vhodné soli a proliečivá pre použitie podľa nároku 21, kde rakovinou sú nádory mozgu, pľúc, šupinatých buniek, močového mechúru, žalúdku, pankreasu, pečene, obličiek, kolorekta, prsníka, hlavy, prostaty, krku, pažeráku a gynekologické a tyroidné nádory.

23. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a ich stereoizoméry, farmaceutický vhodné soli a proliečivá pre použitie podľa nároku 20, kde hyperproliferatívna choroba je nekancerózna.

24. Deriváty pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a ich stereoizoméry, farmaceutický vhodné soli a proliečivá pre použitie podľa nároku 23, kde nekanceróznou hyperproliferatívnou chorobou je psoriáza alebo benígna hyperplázia prostaty.

103

25. Farmaceutický prostriedok na liečbu hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje derivát pyrimidínu s prikondenzovaným heterocyklickým kruhom podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho stereoizomér, farmaceutický vhodnú sol • alebo proliečivo v množstve účinnom na liečbu hyperprolife- * ratívnej choroby a farmaceutický vhodný nosič.