KR20190003941A - 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물 및 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 - Google Patents

불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물 및 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약물 화학 및 약물 치료 분야에 관한 것으로, 구체적으로 일반식I의 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약용 가능한 염 및 이들의 혼합물, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유한 약물 조성물 및 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1) 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 암증 치료에서의 본 발명에 관한 불소로 치환된 시클로프로필아민계의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00321

일반식I

Description

불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물 및 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
본 발명은 약물 화학 및 약물 치료 분야에 관한 것으로, 구체적으로 불소로 치환된 시클로프로필아민(Cyclopropylamine)계 화합물, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유한 약물 조성물 및 라이신-특이적 디메틸라제-1(LSD1) 억제제로서, 특히 암증, 백혈병 등 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
후성유전학은 유전자의 DNA 서열이 변화지 않는 전제 하에서 뉴클레오티드(Nucleotide) 또는 염색체의 가역적 수식에 의해 유전자 발현을 유전될 수 있도록 변화시키는 것을 연구하는 유전학 분과이다. 후성유전학의 조절 메커니즘(mechanism)은 주로 DNA 메틸화(methylation), 히스톤(histone) 수식, 비코딩 RNA 작용 등을 포함한다. 대부분의 경우, 후성유전 정보는 시토신(cytosine)과 히스톤의 화학 수식을 변경하여 저장되고, 이러한 화학 구조의 변화는 염색질의 구조를 조절한다. 정상적인 후성유전 과정은 배아 발유, 세포 분화 등 생명 활동에서 중요한 역할을 한다. 연구에 따르면, 많은 질환의 발생은 후성유전으로 수식된 이상과 관련되고, 근래 후성유전학은 생물학, 의학 등 분야 내에서 연구 열점으로 되었으며, 후성유전학의 관련 연구는 인류의 수많은 질환의 예방 치료 과정에서 중요한 의의가 있다.
LSD1(BHC110, p110b 및 NPAO라고도 함)은 2004년에 Shi과제팀에 의해 이의 구조가 효모로부터 인류까지 모두 고도로 보수적인 것으로 확인 되었다11. 세포에서, LSD1의 탈메틸화 능력은 유전자, 기질 및 환경 고도 특이성을 구비하고, 상이한 유전자 사이트(site)에서 유전자 발현에 대하여 상이한(심지어 반대) 효능을 일으킨다. 연구에서 LSD1은 정상적인 세포 분화에서 중요한 역할을 한 것으로 발견되었지만, LSD1은 비정상적인 모집에 의해 백혈병의 유전자를 손상시키는 다운스트림(Downstream) 비정상적 유전자를 타겟으로 부당한 억제 작용(예를 들어 MLL-AF9)을 일으키는 것을 더 발견하였다. 이러한 경우, LSD1은 초기 손상을 유지하여 백혈성 줄기 세포(LSC)의 활성을 부여하고, LSD1다운스트림의 세포 효능도 정상적인 세포 상태와 현저하게 구별된다. 정상적인 조혈 과정에서, 가장 원시적인 조혈 줄기 세포(HSC) 수준에서 유전자 발현의 변화를 발견하지 못하였고, 이는 정반대의 LSD1 소모에 의해 유도되는 혈구 감소 관찰 결과와 일치하였다. 따라서, LSD1이 정상적인 조형 세포에 대하여 제어할 수 있고 가역적인 도성을 생성할 수 있으면, 백혈병을 잠재적으로 치료하는 약물 작용 타겟으로 될 수 있다.
구조가 신규한 소분자 LSD1 억제제의 개발은, 악성 종양과 백혈병 등 질환의 연구에 중요한 연구 의의가 있다.
본 발명의 하나의 목적은 일반식I로 표시되는 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체(Racemate), R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 일반식I로 표시되는 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 치료 유효량의 상기 일반식I로 표시되는 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 한가지 또는 여러 가지를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 일반식I로 표시되는 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 한가지 또는 여러 가지를 포함하는 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1) 억제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1) 억제제와 관련된 암, 백혈병 등과 같은 악성 종양 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 일반식I로 표시되는 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 일반식I로 표시되는 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 한가지 또는 여러 가지를 투여하는 단계를 포함하는 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1) 억제제와 관련된 암, 백혈병 등과 같은 악성 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 목적에 기반하여, 본 발명은 일반식I로 표시되는 구조를 지닌 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물 및 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물을 제공하였고,
Figure pct00001
일반식I
상기 식에서,
A는 치환 또는 비치환된 벤젠(Benzene) 고리 또는 치환 또는 비치환된 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로(Hetero) 원자를 함유한 C5-C12인 방향족 헤테로 고리(Aromatic heterocycle)로부터 선택되며, 여기서, 상기 치환된 벤젠 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리 당 1 ~ 3개의 치환기가 포함되고;
여기서, 상기 치환된 벤젠 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리의 치환기는 수소, 수소의 동위 원소, 할로겐(halogen), 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(Alkyl group), 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐 또는 페닐기(Phenyl group)에 의해 치환된 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기(Alkoxy group), 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C2-C12 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소기(Hydrocarbyl group), 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C3-C6시클로알킬기(Cycloalkyl group), C1-C6알콕시기에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, C3-C6시클로알킬기에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 히드록실기(Hydroxyl group), 시아노기(Cyano group), 니트로기(Nitro group), C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 히드록시알킬기(Hydroxyalkyl group) 또는 메르캅토기(Mercapto group)로부터 선택되며;
또는, 상기 치환된 벤젠 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리 상의 임의의 2개의 치환기는 이와 인접한 탄소 원자 또는 헤테로 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-7원 헤테로 고리로 연결되며, 상기 5-7원 헤테로 고리는 반드시 수소, 수소의 동위 원소, 할로겐, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 또는 히드록실기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어야하는 것은 아니고;
각 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기(Aryl group), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기(Heteroaryl group), 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRcRd, 치환 또는 비치환된 아미노기(Amino group), 우레아(Urea), 아미드(amide), 술폰아미드(sulfonamide), 치환 또는 비치환된 아릴알킬기(Arylalkyl group) 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기(Heteroarylalkyl group)로부터 선택되며;
각 Ra는 독립적으로 수소, 페닐기, 페닐메틸기(Phenylmethyl group), 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일(3,5-dimethylisoxazole-4-yl), 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl), C3-C7시클로알킬기, C1-C6알킬기, C1-C4알콕시기, C1-C3알킬아미노기(Alkylamino group) 또는 -NHPh이고;
Rb는 수소 또는 C1-C3알킬기이며, 또는 동일한 원자에 연결될 경우,
Ra 및 Rb는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group) 고리를 함께 형성하며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3-C5시클로알킬기, C1-C3알콕시기, 4 ~ 6원 헤테로시클로기(Heterocyclo group), C1-C3알킬아실기(Alkyl acyl group), C5-C7아릴아실기(Aryl acyl group), 벤질기(Benzyl group), C5-C7아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 반드시 메틸술포기(Methylsulfo group), C1-C3알콕시기, C1-C3알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group)로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼에 의해 치환되는 것은 아니며; 상기 헤테로시클로기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하고;
R2는 수소 또는 COOH이며;
R3은 C1-C4알킬기, 아실기, -C(O)CF3 또는 수소이고;
W는 -(CH2)1-4 또는 -CH(Re)(CH2)0-3이며, Re는 CN 또는 C1-C4알킬기이고;
Y는 N 또는 C이며;
X는 N 또는 C이고;
Z는 O 또는 (CH2)q이며, 여기서 q는 0 ~ 2이고, q가 0일 경우, Z는 결합을 나타내며;
n은 0 ~ 3이고;
Z가 O인 경우, Y는 N이며 X는 C인 것이 조건이며;
그리고, X가 C인 경우, X에 연결된 적어도 하나의 R1 라디칼은 수소가 아니다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, X가 N일 경우, 단 하나의 R1이 X에 연결된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, W는 -CH2-이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, Z는 (CH2)q이고, 여기서 q는 1이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, X는 C이고, X에 연결된 적어도 하나의 R1은 -NRcRd이며, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3-C5시클로알킬기, C1-C3알콕시기, 4-6원 헤테로시클로기, C1-C3알킬아실기, C5-C7아릴아실기, 벤질기, C5-C7아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 반드시 메틸술포기, C1-C3알콕시기, C1-C3알콕시카보닐기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼에 의해 치환되는 것은 아니며; 상기 헤테로시클로기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, X는 N이고, X에 연결된 적어도 하나의 R1은 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, X는 N이고, 에 연결된 적어도 하나의 R1은 치환 또는 비치환된 아릴기C1 ~ C4알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기C1 ~ C4알킬기로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 화합물의 구조는 일반식(1R, 2S)-Ia 또는 일반식(1S, 2R)-Ib로 표시되고,
Figure pct00002
Figure pct00003
일반식(1R, 2S)-Ia 또는 일반식(1S, 2R)-Ib
본 발명에서, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 사용된 용어는 당업자에게 공지된 일반적인 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 "C1-C6알킬기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 구비한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하고, 비제한적으로 메틸기(Methyl group), 에틸기(Ethyl group), 프로필기(Propyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), 부틸기(Butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), Tert-부틸기(Tert-butyl group), 펜틸기(Pentyl group) 및 헥실기(Hexyl group) 등을 포함하며; 바람직하게는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, Sec-부틸기 및 Tert-부틸기이다.
본 발명에서, 용어 "C1-C6알콕시기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 구비한 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭하고, 비제한적으로 메톡시기(Methoxy group), 에톡시기(Ethoxy group), 프로폭시기(Propoxy group), 이소프로폭시기(Isopropoxy group) 및 부톡시기(Butoxy group) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 "C2-C6알케닐기(Alkenyl group)"는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 구비한 하나의 이중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 지치하고, 비제한적으로 비닐기(Vinyl group), 프로필렌기(Propylene group), 부테닐기(Butenyl group), 이소부테닐기(Isobutenyl group), 펜테닐기(Pentenyl group) 및 헥세닐기(Hexenyl group) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 "C2-C6알키닐기(Alkynyl group)"는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 구비한 하나의 3중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 지칭하고, 비제한적으로 에티닐기(Ethynyl group), 프로피닐기(Propinyl group), 부티닐기(Butynyl group), 이소부티닐기(Isobutyryl group), 펜티닐기(Pentynyl group) 및 헥시닐기(Hexynyl group) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 "C3-C10시클로알킬기"는 고리에 3개 내지 10개의 탄소 원자를 구비한 환상 알킬기를 지칭하고, 비제한적으로 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 시클로부틸기(Cyclobutyl group), 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group), 시클로옥틸기(Cyclooctyl group) 및 시클로데실기(Cyclodecyl group) 등을 포함한다. 용어 "C3-C8시클로알킬기", "C3-C7시클로알킬기" 및 "C3-C6시클로알킬기"는 비슷한 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 "C3-C10시클로알케닐기(Cycloalkenyl group)"는 고리에 3개 내지 10개의 탄소 원자를 구비한 환상 알케닐기를 지칭하고, 비제한적으로 시클로프로필렌기(Cyclopropylene group), 시클로부테닐기(Cyclobutenyl group), 시클로펜테닐기(Cyclopentenyl group), 시클로헥세닐기(Cyclohexenyl group), 시클로헵테닐기(Cycloheptenyl group), 시클로옥테닐기(Cyclooctenyl group) 및 시클로데실기엔 등을 포함한다. 용어 "C3-C7시클로알케닐기"는 비슷한 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 "아릴(Aryl) 고리" 또는 "아릴기"는 동일한 의미를 가지고, 바람직하게 "아릴기"는 "C6-C12아릴기" 또는 "C6-C10아릴기"이다. 용어 "C6-C12아릴기"는 고리에 헤테로 원자가 함유되지 않은 6개 내지 12개의 탄소 원자를 구비한 방향족 시클로기를 지칭하고, 예를 들어 페닐기, 나프틸기(Naphthyl group) 등이다. 용어 "C6-C10아릴기"는 비슷한 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 "방향족 헤테로 고리" 또는 "헤테로아릴기"는 동일한 의미를 가지고, 하나 또는 다수의 헤테로 원자를 포함한 헤테로 방향족 라디칼을 지칭한다. 여기서 지칭하는 헤테로 원자는 산소, 유황 및 질소를 포함한다. 예를 들어, 푸라닐기(Furanyl group), 티에닐기(Thienyl group), 피리딜기(Pyridyl group), 피라졸릴기(Pyrazolyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), N-알킬피롤릴기(N-alkylpyrrolyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 이미다졸릴기(Imidazolyl group), 테트라졸릴기(Tetrazolyl group) 등이다. 상기 헤테로아릴기 고리는 아릴기, 헤테로시클로기 또는 시클로알킬기 고리에 축합될 수 있고, 여기서 모체 구조와 함께 연결된 고리는 헤테로아릴기 고리이다. 헤테로아릴기는 선택적으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "3-12원 헤테로시클로기"는 고리에 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 함유한 포화 또는 불포화된 3-12원 시클로기를 지칭하고, 예를 들어, 디옥솔란기(Dioxolane group) 등이다. 용어 "3-7원 헤테로시클로기"는 비슷한 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 "치환"은 특정 라디칼의 하나 또는 다수의 수소 원자가 특정 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다. 특정 치환기는 전술된 내용에서 대응되게 서술된 치환기이거나, 각 실시예에서 출현된 치환기이다. 달리 설명되지 않는 한, 어느 하나의 치환된 라디칼은 상기 라디칼의 임의의 치환 가능한 위치에서 특정 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환기를 구비할 수 있되, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬기와 같은 환상 치환기는 시클로알킬기와 같은 다른 하나의 고리에 연결될 수 있으므로, 스피로디시클로(Spirodicyclo)계를 형성하며, 예를 들어, 두개의 고리는 하나의 공통적인 탄소 원자를 갖는다. 당업자는 본 발명에 의해 예기된 치환기 조합은 안정적이거나 화학적으로 실현 가능한 조합임을 이해하여야 한다. 상기 치환기는 예를 들어 C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-8알데히드기(Aldehyde group), C2-10아실기, C2-10에테르기(Ether group), 아미노기, 알콕시기, C1-10술포닐기 등이다(하지만 이에 포함되지 않는다).
본 발명의 더욱 바람직한 실시 수단에 있어서, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 바람직하게 하기 구체적인 화합물이다.
번호 명칭 구조
A1 벤질4-플루오로-4-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00004
A2 N-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00005
A3 메틸4-((4-플루오로-4-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Methyl 4-((4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)methyl)benzoate)
Figure pct00006
A4 (1s,4s)-4-플루오로-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실아민((1s, 4s)-4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)cyclohexylamine)
Figure pct00007
A5 4-((4-플루오로-4-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산(4-((4-Fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)methyl)benzoic acid)
Figure pct00008
A6 N-((1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((1-benzyl-4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00009
A7 메틸3-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-프로피오네이트(Methyl 3-(4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)-propionate)
Figure pct00010
A8 1-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-페닐-1-프로파논(1-(4-Fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)-3-phenyl-1-propanone)
Figure pct00011
A9 페닐4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Phenyl 4-fluoro-4-((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00012
A10 3-시클로헥실-1-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-프로파논(3-cyclohexyl-1-(4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)-1-propanone)
Figure pct00013
A11 4-플루오로-N-메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산-1-아민(4-fluoro-N-methyl-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)cyclohexane-1-amine)
Figure pct00014
A12 N-((4-플루오로-1-(3-페닐프로필)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-(3-phenylpropyl)piperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00015
A13 N-((1-([1,1'-비페닐]-4-메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((1-([1,1'-biphenyl]-4-methyl)-4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00016
A14 N-((1-(3-시클로헥실프로필)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((1-(3-cyclohexylpropyl)-4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00017
A15 N-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00018
A16 N-((4-플루오로-1-(4-(메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-(4-(methylsulfonyl)benzyl)piperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00019
A17 N-((4-플루오로-1-(나프틸기-2-메틸)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-(naphthyl-2-methyl)piperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00020
A18 N-((1-플루오로시클로헥실)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((1-fluorocyclohexyl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00021
A19 벤질(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)카르바메이트(Benzyl(4-Fluoro-4-((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)cyclohexyl)carbamate)
Figure pct00022
A20 N-((4-플루오로-1-페닐피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-phenylpiperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00023
A21 시클로헥실메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Cyclohexylmethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00024
A22 피리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Pyridin-4-ylmethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00025
A23 페닐에틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Phenylethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00026
A24 에틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Ethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino) methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00027
A25 (1H-인돌-5-일)메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트((1H-indol-5-yl)methyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00028
A26 1-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피리딘-1-일)-1-에타논(1-(4-Fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)pyridin-1-yl)-1-ethanone)
Figure pct00029
A27 티오펜-2-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Thiophen-2-ylmethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00030
A28 푸란-2-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Furan-2-ylmethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00031
A29 4-플루오로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4-fluorobenzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00032
A30 4-클로로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4-chlorobenzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00033
A31 4-브로모벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4-bromobenzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00034
A32 4-메톡시벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4-methoxybenzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00035
A33 4-트리플루오로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4-trifluoromethylbenzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00036
A34 3,5-디메톡시벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3,5-dimethoxybenzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00037
A35 4-((4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르보닐옥시)메틸)벤조산(4-((4-Fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carbonyloxy)methyl)benzoic acid)
Figure pct00038
A36 (E)-1-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-페닐-2-엔-1-프로파논((E)-1-(4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)-3-phenyl-2-ene-1-propanone)
Figure pct00039
A37 N-벤질-4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-티오아미드(N-benzyl-4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-thioamide)
Figure pct00040
A38 N-벤질-4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복사미드(N-benzyl-4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxamide)
Figure pct00041
A39 N-((1-((벤질옥시)메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((1-((benzyloxy)methyl)-4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00042
A40 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate)
Figure pct00043
A41 시클로펜틸메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Cyclopentylmethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00044
A42 시클로부틸메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Cyclobutylmethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00045
A43 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00046
A44 3-클로로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3-chlorobenzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00047
A45 2-클로로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2-chlorobenzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00048
A46 (4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논((4-fluoro-4-((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)(phenyl)methanone)
Figure pct00049
A47 4-tert-부틸벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4-tert-butylbenzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00050
A48 벤질4-플루오로-2-메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-2-methyl-4-((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00051
A49 벤질4-플루오로-2,6-디메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-2,6-dimethyl-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00052
A50 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(나프탈렌-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(naphthalen-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00053
A51 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(벤조티오펜-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(benzothiophen-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00054
A52 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(피리딘-4-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(pyridin-4-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00055
A53 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(1H-인돌-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(1H-indol-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00056
A54 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(1-methyl-1H-indol-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00057
A55 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(인돌린-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(indolin-5-yl)cyclopropylamino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00058
A56 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(1-(벤젠술포닐)인돌린-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(1-(benzenesulfonyl)indolin-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00059
A57 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(1H-인돌-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(1H-indol-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00060
A58 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00061
A59 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00062
A60 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(크로만-6-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(chroman-6-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00063
A61 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00064
A62 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(티오펜-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(thiophen-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00065
A63 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(푸란-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(furan-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00066
A64 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(티아졸-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(thiazol-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1- carboxylate)
Figure pct00067
A65 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00068
A66 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-시아노페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-X카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(4-cyanophenyl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00069
A67 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-메톡시페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00070
A68 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(2-아세틸페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(2-acetylphenyl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00071
A69 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-([1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00072
A70 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-메틸페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(4-methylphenyl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00073
A71 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-니트로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(4-nitrophenyl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00074
A72 4-(트랜스-2-(((1-((벤질옥시)카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)아미노)시클로프로필)벤조산(4-(trans-2-((1-((benzyloxy))carbonyl)-4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)amino)cyclopropyl)benzoic acid)
Figure pct00075
A73 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(((trans-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00076
A74 벤질4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스2-페닐시클로프로필)아세트아마이드)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-((2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00077
A75 벤질4-플루오로-4-((메틸(트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-((methyl(trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00078
A76 벤질4-플루오로-4-(1-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(1-((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)ethyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00079
A77 벤질4-플루오로-4-((N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-((N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00080
A78 벤질3-플루오로-3-(((트랜스2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(Benzyl 3-fluoro-3-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)azetidin-1-carboxylate)
Figure pct00081
A79 벤질2-플루오로-2-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(Benzyl 2-fluoro-2-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)morpholine-4-carboxylate)
Figure pct00082
A80 벤질4-플루오로-4-(2-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(2-((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)ethyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00083
A81 벤질3-플루오로-3-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 3-fluoro-3-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00084
A82 N-((4-플루오로-1-(벤젠술포닐)피페리딘-4일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-(benzenesulfonyl)piperidin-4yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00085
A83 2-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로헥실)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄올(2-(4-Fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclohexyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)ethanol)
Figure pct00086
A84 N-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아세트아미드(N-(4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)cyclohexyl)acetamide)
Figure pct00087
A85 N-벤질-4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실아민(N-benzyl-4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)cyclohexylamine)
Figure pct00088
A86 N-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아닐린(N-(4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)cyclohexyl)aniline)
Figure pct00089
A87 N-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)벤젠술폰아미드(N-(4-Fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)cyclohexyl)benzenesulfonamide)
Figure pct00090
A88 (1r,4r)-4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실아민((1r,4r)-4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)cyclohexylamine)
Figure pct00091
A89 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트((1-methylpiperidin-4-yl)methyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00092
A90 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00093
A91 4-((4-(((4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르보닐)옥소메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산(4-((4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine)-1-carbonyl)oxo)methyl)piperidine-1-yl)methyl)benzoic acid)
Figure pct00094
A92 N-((4-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-(piperidin-4-ylmethyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00095
A93 N-((4-플루오로-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00096
A94 아제티딘-3-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Azetidin-3-ylmethyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00097
A95 피페리딘-4-일4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-yl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00098
A96 4-((4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴(4-((4-Fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)methyl)benzonitrile)
Figure pct00099
A97 N-((4-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00100
A98 N-((4-플루오로-1-(티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-((4-fluoro-1-(thien-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)methyl)-trans-2-phenylcyclopropylamine)
Figure pct00101
A99 (1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트((1-(Cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)methyl4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00102
A100 N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드(N-(2-Aminophenyl)-4-((4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)methyl)benzamide)
Figure pct00103
A101 tert-부틸4-((4-(((2-(5-브로모티오펜)-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Tert-Butyl4-((4-((2-(5-bromothien-2-yl))cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)methyl)benzoate)
Figure pct00104
A102 4-((4-(((2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조산(4-((4-(((2-(5-Bromothiophen-2-yl))cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)methyl)benzoic acid)
Figure pct00105
A103 메틸4-((4-(((2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Methyl4-((4-(((2-(5-bromothiophen-2-yl))cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)methyl)benzoate)
Figure pct00106
A104 에틸4-((4-(((2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Ethyl4-((4-(((2-(5-bromothiophen-2-yl))cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)methyl)benzoate)
Figure pct00107
A105 tert-부틸4-((4-플루오로-4-(((2-(5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Tert-Butyl4-((4-fluoro-4-(((2-(5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl) Methyl)benzoate)
Figure pct00108
A106 tert-부틸4-((4-(((2-(5-(4-클로로페닐))티오펜)-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Tert-Butyl4-((4-(((2-(5-(4-chlorophenyl)thiophen-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)methyl)benzoate)
Figure pct00109
A107 tert-부틸4-((4-플루오로-4-(((2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Tert-Butyl4-((4-fluoro-4-(((2-(5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophen-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidine -1-yl)methyl)benzoate)
Figure pct00110
A108 tert-부틸4-((4-플루오로-4-(((2-(5-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Tert-Butyl4-((4-Fluoro-4-((2-(5-phenylthiophen-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)methyl)benzoate)
Figure pct00111
A109 tert-부틸4-((4-플루오로-4-(((2-(5-(나프탈렌-1-일)디오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Tert-Butyl4-((4-fluoro-4-(((2-(5-(naphthalen-1-yl)thiophen-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)methyl)benzoate)
Figure pct00112
A110 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl 4-fluoro-4-(((2-(5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophen-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piper pyridine-1-carboxylate)
Figure pct00113
A111 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(5-bromothien-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate)
Figure pct00114
A112 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-fluoro-4-(((2-(6-(4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00115
A113 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(5-시클로프로필티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(5-cyclopropylthiophen-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate)
Figure pct00116
A114 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(5-((4-시아노페닐)에티닐)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(5-((4-cyanophenyl)ethynyl)thiophen-2-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluorophenidyl Pyridine-1-carboxylate)
Figure pct00117
A115 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(6-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-fluoro-4-(((2-(6-phenylpyridin-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00118
A116 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(6-(4-에틸페녹시)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(6-(4-ethylphenoxy)pyridin-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1 -carboxylate)
Figure pct00119
A117 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-fluoro-4-(((2-(6-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)per Pyridine-1-carboxylate)
Figure pct00120
A118 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-fluoro-4-(((2-(6-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00121
A119 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(6-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(6-(4-chlorophenyl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate)
Figure pct00122
A120 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(6-(3,5-디메톡시페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(6-(3,5-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine 1-carboxylate)
Figure pct00123
A121 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(6-브로모피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(6-bromopyridin-3-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate)
Figure pct00124
A122 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(2-클로로티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(2-chlorothiazol-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate)
Figure pct00125
A123 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-fluoro-4-(((2-(2-(4-fluorophenyl)thiazol-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00126
A124 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(2-(4-chlorophenyl)thiazol-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate)
Figure pct00127
A125 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(2-페닐티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-fluoro-4-(((2-(2-phenylthiazol-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00128
A126 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-fluoro-4-(((2-(2-(4-methoxyphenyl)thiazol-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-carboxylate)
Figure pct00129
A127 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(2-(3,5-디메톡시페닐)티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-(((2-(2-(3,5-dimethoxyphenyl)thiazol-5-yl)cyclopropyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine 1-carboxylate)
Figure pct00130
(1R,2S)-A43 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-fluoro-4-(((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00131
(1S,2R)-A43 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-((((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Piperidin-4-ylmethyl4-fluoro-4-(((1S,2R)-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00132
(1R,2S)-A90 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸4-플루오로-4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트((1-Benzylpiperidin-4-yl)methyl4-fluoro-4-(((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)
Figure pct00133
(1R,2S)-A5 4-((4-플루오로-4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산(4-((4-fluoro-4-((((1R,2S) -2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine)-1-yl)methyl)benzoic acid
Figure pct00134
(1S,2R)-A5 4-((4-플루오로-4-((((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산(4-((4-fluoro-4-((((1R,2S) -2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine)-1-yl)methyl)benzoic acid
Figure pct00135
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄(Chiral) 축과 키랄 평면을 가지고, 또한 라세미체, R-이성질체 또는 S-이성질체의 형식으로 존재할 수 있다. 당업자는 통상적인 기술 수단으로 라세키체를 분해하여 R-이성질체및/또는 S-이성질체를 얻을 수 있다.
본 발명은 일반식I 화합물의 약용 가능한 염을 제공하였고, 구체적으로 일반식I 화합물이 무기산 또는 유기산과 반응하여 통상적인 약용 가능한 염을 형성한다. 예를 들, 통상적약용 가능한 염은 일반식I 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 얻을 수 있고, 상기 무기산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(Nitric acid), 아미노술폰산(Amino sulfonic acid) 및 인산(Phosphate)등을 포함하며, 상기 유기산은 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 락트산(Lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 아세트산(Acetic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), P-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 메탄술폰산(methane sulfonic acid), 나프탈렌술폰산(naphthalene sulfonic acid), 에탄술폰산(Ethanesulfonic acid), 나프탈렌디술폰산(Naphthalene disulfonic acid), 말레산(Maleic acid), 말산(Malic acid), 말론산(malonic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 숙신산(Succinic acid), 프로피온산(Propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 트리풀루오로아세트산(Trifluoroacetic acid), 스테아린산(Stearic acid), 파모산(pamoic acid), 히드록시말레산(Hydroxy maleic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(Salicylic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스코르빈산, p-아닐린술폰산(p-anilinesulfonic acid), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid) 및 이세티온산 등을 포함하고; 또는 일반식I 화합물과 무기 염기로 형성된 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 또는 암모늄염; 또는 일반식I 화합물과 유기 염기로 형성된 메틸아민염(Methylamine salt), 에틸아민염(Ethylamine salt) 또는 에탄올아민염(Ethanolamine salt)이다.
본 발명의 다른 하나의 양태에 있어서, 일반식I로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하였고, 상기 제조 방법은 하기와 같은 방안 1, 방안 2 또는 방안 3에 따라 진행된다.
식(I) 화합물은 하기 방안 1에 표시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 방안에 사용된 구조식과 R 라디칼 부호는 본 부분에서만 사용된다. 식(II) 및 식(III) 화합물은 시중에서 얻을 수 있거나 본 분야의 통상적인 기술로 합성된 것을 사용할 수 있다. 당업자는 HCl을 제조의 마지막 단계에 사용할 경우, 아래 예시되는 화합물은 염산염(Hydrochloride)의 형식으로 존재할 수 있다.
식(II) 및 식(III) 화합물을 통상적인 환원성 아민화 조건 하에서 반응시켜, 식(I) 화합물을 얻는다. 부가 반응은 통상적으로 극성 용매(예를 들어 메탄올(Methanol)) 와 산(예를 들어 아세트산)의 존재 하에서 진행된다. 상기 산은 통상적으로 식(I)에 대하여 100 mol %의 량으로 존재한다. 환원제는 통상적으로 수소화붕소(hydroboron)(예를 들어 나트륨시아노보로히드라이드(sodium cyanoborohydride))이다.
방안 1
Figure pct00136
여기서, A, W, X, Y, Z, R1, R2, R3은 각각 상술된 바와 같고, R4는 H 또는 메틸기로부터 선택되며, V는 - CH2-W- 또는 - W- CH2-이다.
식(I) 화합물은 방안 2로 표시되는 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있고, 합성된 시클로프로필아민(IV)(Cyclopropylamine)과 적합하게 보호된 알데히드(V)(aldehyde)로부터 기원하였다. 아민(IV)(Amine)과 알데히드(V)는 환원성 아민화에 의해 식(VI) 중간체를 얻는다. 다음, 아민기(Amine group)를 보호할 수 있다. 다음, X 또는 Y 라디칼을 제거한 보호기로 식(VII) 화합물을 얻어, 적합한 R1 치환기를 편리하게 관능기화시켜, 식(VIII) 화합물을 얻는다. 다음, 아민은 탈보호기 및 R3 라디칼로 관능기화될 수 있다.
방안 2
Figure pct00137
여기서, A, W, X, Y, Z, R1, R2, R3은 각각 상술된 바와 같고, R4는 H 또는 메틸기로부터 선택되며, V는 - CH2-W- 또는 - W- CH2-이다.
식(II) 및 식(IV) 화합물은 방안 3에 따라 합성될 수 있다. 계피산(Cinnamic acid)(IX)으로부터 기원되고, 축합제(예를 들어 HATU) 및 염기(예를 들어 DIPEA)의 존재 하에서, 디메틸히드록실아민(Dimethylhydroxylamine)과 축합하여 아미드(X)를 얻는다. 다음, 표준 조건(예를 들어 트리메틸술폭시드(Trimethyl sulfoxide) 및 수소화나트륨(Sodium hydride)) 하에서 시클로프로필화(Cyclopropylation)에 의해 반응시켜 식(XI) 화합물을 얻는다. 다음, 상기 아미드를 가수 분해시켜 식(XII) 산을 얻는다. 다음, 이를 표준적인 Curtius 재배열 조건 하에서 반응시켜 수요되는 식(IV) 화합물을 얻는다. 식(IV) 화합물은 표준 조건 하에서 식(II) 화합물로 전환될 수 있다.
방안 3
Figure pct00138
식(1R, 2S)-I과 식(1S, 2R)-I 화합물은 각각 방안4와 방안5의 제조 방법에 따라 얻을 수 있고, 구체적인 조작 단계는 방안 2와 같다.
방안4
Figure pct00139
방안5
Figure pct00140
본 발명의 또 다른 하나의 양태에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체로부터 선택되는 치료 유효량의 한가지 또는 여러 가지를 함유하하는 약물 조성물, 및 선택적으로, 한가지 또는 여러 가지의 약용 가능한 담체, 부형제, 보조제, 보조 재료 및/또는 희적제를 포함하는 약물 조성물을 제공하였다. 상기 보조 재료는 예를 들어 취기제 향미제, 감미제 등이다.
본 발명에서 제공되는 약물 조성물은 바람직하게 1 ~ 99 %의 중량비의 활성 성분을 함유하고, 이의 바람직한 비율은, 일반식I 화합물은 활성 성분으로서 총 중량의 65 ~ 99 wt%를 차지하며, 나머지 부분은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석액 또는 용액 또는 염용액이다.
본 발명에서 제공되는 화합물과 약물 조성물은 정제, 캡슐제, 분산제, 시럽, 용액 형태, 현탁액 및 에어로졸(aerosol) 등과 같은 다양한 형식일 수 있고, 적합한 고체 또느 액체의 담체 또는 희석액과 적합한 주사 또는 적가하는 소독 용기에 존재할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물의 다양한 제형을 약학 분야의 통상적인 제조 방법에 따라 제조할 수 있다. 이의 제제의 배합 방법의 단위 계량에는 0.05 ~ 200 mg의 일반식I 화합물이 함유되고, 바람직하게는, 제제 배합 방법의 단위 계량에는 0.1 ~ 100 mg의 일반식I 화합물이 함유된다.
본 발명의 화합물과 약물 조성물을 사람과 동물을 비롯한 포유 동물 임상에 사용할 수 있고, 입, 코, 피부, 폐 또는 위장 등의 투여 경로를 통해 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 경구 투여이다. 가장 바람직한 1일 투여량은 0.01 ~ 200 mg/kg체중인 경우 일회 복용하거나, 또는 0.01 ~ 00 mg/kg체중인 경우 여러 번 나누어 복용한다. 어떠한 복용 방법을 사용하던지, 개인의 가장 바람직한 투여량은 구체적인 치료에 따라 정하여야 한다. 통상적인 경우, 작은 투여량으로부터 시작하여, 가장 적합한 투여량을 찾을때까지 점차적으로 투여량을 증가한다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태에 있어서, 상기 일반식I로 표시되는 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 한가지 또는 여러 가지, 및 선택적으로 한가지 또는 여러 가지의 약용 가능한 담체, 부형제, 보조제, 보조 재료및/또는 희석제를 포함하는 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1) 억제제를 제공하였다.
본 발명의 화합물과 조성물은 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1) 억제제와 관련된 악성 종양 질환의 치료 및 예방에 사용되고, 상기 질환은 암증, 백혈병 등 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
따라서, 본 발명의 또 다른 하나의 양태에 있어서, 암증, 백혈병 등 질환과 같은 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1) 억제제와 관련된 악성 종양 질환을 치료하기 위한 약물에 제조에서의 상기 일반식I로 표시되는 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도를 제공하였다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 일반식I로 표시되는 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 한가지 또는 여러 가지를 투여하는 단계를 포함하는 암증, 백혈병 등 질환과 같은 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1) 억제제와 관련된 악정 종양 질환을 치료하는 방법을 제공하였다.
활성 성분
본 발명에서 일반식I로 표시되는 구조의 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물, 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물을 제공하였고,
Figure pct00141
일반식I
상기 식에서,
A는 치환 또는 비치환된 아릴 고리(바람직하게는 벤젠 고리) 또는 치환 또는 비치환된 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유한 5-12원의 방향족 헤테로 고리로부터 선택되며, 여기서, 상기 치환된 벤젠 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리고리 당 1 ~ 3개의 치환기가 포함되고;
여기서, 상기 치환된 아릴 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리의 치환기는 독립적으로 수소, 수소의 동위 원소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 비치환 또는 치환된 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 비치환 또는 치환된 C2-C12 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소기, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬기, C1-C6알콕시기에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, C3-C6시클로알킬기에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 히드록시알킬기 또는 메르캅토기, 산소(＝O), 비치환 또는 치환된 C6-C12아릴기(예를 들어 페닐기, 나프틸기), 비치환 또는 치환된 C6-C12아릴옥시기(Aryloxy group)(예를 들어 페닐기, 나프틸기), 치환 또는 비치환된 페닐옥시기(Phenyloxy group), 카르복실기(Carboxyl group), 아실기(Acyl group)(예를 들어 아세틸기(Acetyl group)) 및 술포닐기(sulfonyl group)(벤젠술포닐기(Benzenesulfonyl group), 알킬술포닐기(Alkylsulfonyl group)를 포함)로부터 선택되며, 바람직하게 상기 치환기는 할로겐, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, C1-C4알킬옥시기(Alkyloxy group), 시아노기에 의해 치환된 페닐기로부터 선택되고;
또는, 상기 치환된 아릴 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리의 임의의 두개의 치환기는 이와 인접한 탄소 원자 또는 헤테로 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-7원 헤테로 고리로 연결될 수 있으며, 상기 5-7원 헤테로 고리는 선택적으로 수소, 수소의 동위 원소, 할로겐, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기 및 히드록실기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고;
각 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -(CH2)mC(O)ORa, -C(O)O(CH2)mRa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -(CH2)mORa, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -CORa, -NRcRd, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 우레아, 치환 또는 비치환된 아미드, 치환 또는 비치환된 술폰아미드, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기로부터 선택되며, 여기서, m은 1 ~ 3인 정수이고, 바람직하게 상기 치환기는 할로겐, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, C1-C4알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알킬에스테르기, C1-C4알킬술포닐기, 아미노페닐아미드기(
Figure pct00142
, Aminophenylamide group), 아릴알킬기 및 아릴기로부터 선택되고;
각 Ra는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 페닐메틸기, 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 치환 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬아미노기, -NHPh, 또는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이며, 바람직하게 상기 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, 페닐기에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알킬에스테르기, C3-C7시클로기, C3-C7시클로알킬기, C3-C7헤테로시클로기, 벤질기에 의해 치환된 C3-C7헤테로시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, C1-C4알콕시기, C1-C4할로알킬기(Haloalkyl group), 카르복실기 및 카르복실기에 의해 치환된 벤질기로부터 선택되고;
Rb는 수소 또는 C1-C3알킬기이며, 또는 동일한 원자에 연결될 경우,
Ra와 Rb는 함께 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬기 고리를 형성하고;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C5시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알콕시기, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬아실기, 치환 또는 비치환된 아릴아실기, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐기(Arylsulfonyl group), 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 아릴기로부터 선택되며; 상기 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 반드시 메틸술포기, C1 ~ C3알콕시기, C1 ~ C3알콕시카보닐기, 아릴기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼에 의해 치환되는 것은 아니고; 상기 헤테로시클로기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하며;
R2는 수소 또는 COOH이고;
R3은 C1-C4알킬기, 아실기, -C(O)CF3 또는 수소이며;
W는 -(CH2)1-4 또는 -CH(Re)(CH2)0-3이고, 여기서 Re는 CN 또는 C1-C4알킬기이며;
Y는 N, C 또는 없고;
X는 N 또는 C이며;
Z는 O 또는 (CH2)q이고, 여기서 q는 0 ~ 2이며, q가 0일 경우, Z는 결합을 표시하고;
n은 0 ~ 3이며;
Z가 O인 것을 조건으로 할 경우, Y는 N이며 X는 C이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시 수단에 있어서, A는 치환 또는 비치환된 벤젠 고리 또는 치환 또는 비치환된 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유한 5-12원의 방향족 헤테로 고리이고, 여기서, 상기 치환된 벤젠 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리 당 1 ~ 3개의 치환기를 포함하며;
여기서, 상기 치환된 아릴 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리의 치환기는 독립적으로 수소, 수소의 동위 원소, 할로겐, 카르복실기, 니트로기, C1-C4알킬기, C1-C4알카노일기(Alkanoyl group), C1-C4알콕시기, 시아노기, 산소(＝O), 술포닐기로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시 수단에 있어서, 각 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -(CH2)mC(O)ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -(CH2)mORa, -C(O)NRaRb, -NRcRd, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기로부터 선택되고, 여기서, m은1 ~ 3인 정수이며;
각 Ra는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 페닐메틸기, 치환 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬아미노기, -NHPh, 또는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
Rb는 수소 또는 C1-C3알킬기이며;
Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C5시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알콕시기, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬아실기, 치환 또는 비치환된 아릴아실기, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 아릴기로부터 선택되고; 상기 헤테로시클로기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하며;
상기 치환기는 C1-C8알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기, C3-C8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-C8알데히드기, C2-C10아실기, C2-C10에테르기, 아미노기 및 알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 다른 하나의 바람직한 실시 수단에 있어서, X는 N이고, 에 연결되는 R1은 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기로부터 선택되며, 여기서, 상기 치환기는 C1-C8알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기, C3-C8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-C8알데히드기, C2-C10아실기, C2-C10에테르기, 아미노기 및 알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시 수단에 있어서, X는 N이고, X에 연결된 R1은 치환 또는 비치환된 아릴기C1-C4알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기C1-C4알킬기로부터 선택되며, 여기서, 상기 치환기는 C1-C8알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기, C3-C8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-C8알데히드기, C2-C10아실기, C2-C10에테르기, 아미노기 및 알콕시기로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시 수단에 있어서, W는-(CH2)1-2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시 수단에 있어서, 상기 화합물의 구조는 일반식(1R, 2S)-Ia 또는 일반식(1S, 2R)-Ib로 표시된다.
Figure pct00143
Figure pct00144
일반식(1R, 2S)-Ia 또는 일반식(1S, 2R)-Ib
제조 방법
본 발명의 활성 성분인 불소로 치환된 시클로아민(Cyclic amine) 화합물의 제조 방법에 따라 하기와 같은 방안 1 또는 방안 2를 선택하여 사용할 수 있다.
방안 1
식(II) 및 식(III) 화합물을 환원성 아민화 조건 하에서 반응시켜 식(I) 화합물을 얻는다.
Figure pct00145
방안 2
식(IV) 화합물과 식(V) 화합물을 반응시켜 식(VI) 화합물을 얻은 후, 아민기를 보호하여 X 및/또는 Y 라디칼의 보호기를 다시 제거하여 식(VII) 화합물을 얻을 수 있고, R1 치환기를 사용하여 식(VII) 화합물을 관능기화시켜 식(VIII) 화합물을 얻으며, 아민기 탈보호기를 제거하고 R3 라디칼로 식(VIII) 화합물을 관능기화시킴으로써 식(I) 화합물을 얻늦다.
Figure pct00146
여기서, A, W, X, Y, Z, R1, R2, R3은 각각 상술된 바와 같고, R4는 H 또는 메틸기로부터 선택되며, V는 - CH2-W- 또는 - W- CH2-이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시 수단에 있어서, 상기 식(II) 화합물의 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
축합제와 염기 존재 하에서, 계피산 식(IX) 화합물을 디메틸히드록실아민과 축합하여 아미드식(X) 화합물을 얻고; 다음, 시클로프로필화시키고, 반응시켜 식(XI) 화합물을 얻으며; 다음, 식(XI) 화합물을 가수 분해시켜 식(XII) 화합물을 얻고; 다음, 이를 Curtius 재배열 조건 하에서 반응시켜 식(IV) 화합물을 얻으며, R3 라디칼로 식(IV) 화합물을 관능기화시켜 식(II) 화합물을 얻는다.
Figure pct00147
식(1R, 2S)-I과 식(1S, 2R)-I 화합물은 각각 방안4와 방안5의 제조 방법에 따라 얻을 수 있고, 구체적인 조작 단계는 방안 2와 같다.
방안4
Figure pct00148
방안5
Figure pct00149
하기 실시예에서 추가로 예를 들어 본 발명을 설명하고자 한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다.
실시예1. 벤질4-플루오로-4-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A1)
Figure pct00150
100 mL의 가지형 플라스크에 20 mL의 무수 메탄올을 넣고, 167 mg의 트랜스-2-페닐시클로프로필아민(Trans-2-phenylcyclopropylamine) 및 300 mg의 벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-formylpiperidine-1-carboxylate)를 칭량하여 메탄올 용액에 넣으며, 체계에 72 μl의 아세트산을 더 넣고, 질소 가스 보호 하에서 10분 동안 가열 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키며, 용액에 142 mg의 나트륨시아노보로히드라이드를 더 넣어 실온에서 5시간 동안 교반하고, 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 검출한다. 반응 완료 후 메탄올을 스핀 건조시키고, 50 mL의 물, 50 mL의 디클로로메탄(Dichloromethane)으로 3번 추출하며, 유기층을 스핀 건조시키고, 디클로로메탄: 메탄올 = 50: 1의 컬럼 크로마토그래피(Column chromatography)로 목표 산물 A1(310 mg, 수율은 72 %임)을 얻는다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.54 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (ddd, J = 10.4, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.41 (dt, J = 7.8, 6.7 Hz, 1H); LRMS (ESI): 383.21 [M+H]+.
실시예2. N-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A2)
Figure pct00151
2.1. tert-부틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)의 합성
Figure pct00152
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(Tert-butyl 4-fluoro-4-formylpiperidine-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, tert-부틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(수율은 75 %임)를 얻는다.
2.2. 최종 산물A2의 합성
3.5 g의 tert-부틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 30 mL의 2 M의 염산1,4-디옥산(1,4-dioxane)에 용해시키고, 실온에서 10시간 동안 교반하며, 반응 완료 후, 용매를 스핀 건조시켜 백색 고체를 얻는다. 고체를 소량의 메탄올에 용해시키고, 대량의 에틸아세테이트(Ethyl acetate)를 넣으며, 초음파로 백색 고체를 석출하고, 여과 후 필터 케이크(Filter cake)를 건조시켜 4.4 g의 목표 산물 A2의 디히드로클로라이드(Dihydrochloride)(수율은 97 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 13.4, 4.7 Hz, 2H), 3.21 (td, J = 13.2, 3.1 Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.96 (dtd, J = 37.8, 14.7, 4.9 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 10.9, 7.1, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H); LRMS (ESI): 249.17 [M+H]+.
실시예3. 메틸4-((4-플루오로-4-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(A3)
Figure pct00153
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-formylpiperidine-1-carboxylate)를 메틸4-((4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(Methyl 4-((4-fluoro-4-formylpiperidin-1-yl)methyl)benzoate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A3(수율은 63 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 2H), 1.43 (ddd, J = 10.9, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 1.29 (q, J = 7.3 Hz, 1H); LRMS (ESI): 397.22 [M+H]+.
실시예4. (1s,4s)-4-플루오로-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실아민(A4)
Figure pct00154
tert-부틸4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-fluoro-4-formylpiperidine-1-carboxylate)를 (tert-부틸((1S,4S)-4-플루오로-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트(tert-butyl ((1S,4S)-4-fluoro-4-formylcyclohexyl)carbamate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예2와 같으며, 산물 A4(수율은 70 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 3.51 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.60 (ddd, J = 10.5, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.38 (dt, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H); LRMS (ESI): 263.18 [M+H]+.
실시예5. 4-((4-플루오로-4-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산(A5)
Figure pct00155
5.1.tert-부틸 4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스2-페닐시클로프로필)아세트아마이드)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-fluoro-4-((2,2,2-trifluoro-N-(trans2-phenylcyclopropyl)acetamide)methyl)piperidine-1-carboxylate)의 합성
Figure pct00156
실시예2.1에서 얻은 210 mg의 산물 tert-부틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 15 ml의 클로로포름(Chloroform)에 용해시키고, 1.2 ml의 트리에틸아민(Triethylamine)을 넣은 후, 용액에 0.44 ml의 무수 트리풀루오로아세트산을 천천히 적가하며, 실온에서 30분 동안 교반한 후 6 ml의 1 M의 탄산나트륨(Sodium carbonate) 용액을 넣어 퀀칭 반응시키고, 분리하여 유기층을 얻으며, 물층을 5 ml의 디클로로메탄으로 두번 추출하고, 유기층을 합병한 후 용매를 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르(Petroleum ether): 에틸아세테이트 = 10: 1)로 분리하여 1.09 g의 황색 오일상 물질 을 얻으며, 이는tert-부틸 4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스2-페닐시클로프로필)아세트아마이드)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(수율은 85 %임)이다.
5.2. 2,2,2-트리플루오로-N-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드히드로클로라이드의 합성
Figure pct00157
1.09 g의 tert-부틸 4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스2-페닐시클로프로필)아세트아마이드)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 15 ml의 2 M의 염산1,4-디옥산에 용해시키고, 상온에서 4시간 동안 교반하며, 반응 완료 후, 용매를 스핀 건조시킨 후 황색 고체의 2,2,2-트리플루오로-N-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드히드로클로라이드(수율은 99 %임)를 얻는다.
5.3. tert-부틸4-((4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세틸아미노)메틸)피페리딘-1-일메틸)카르복실레이트(tert-butyl 4-((4-fluoro-4-((2,2,2-trifluoro-N-(trans-2- phenylcyclopropyl)acetylamino)methyl)piperidine)-1-ylmethyl)benzoate)의 합성
Figure pct00158
1.1 g의 2,2,2-트리플루오로-N-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드히드로클로라이드를 20 ml아세토니트릴(Acetonitrile)에 용해시키고, 체계에 784 mg의 tert-부틸4-브로모메틸벤조에이트(tert-butyl 4-(bromomethyl)benzoate) 및 1.2 g의 탄산칼륨(Potassium carbonate)을 순차적으로 넣은 후 2시간 동안 가열 환류시키며, 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 검출한다. 반응 완료 후 아세토니트릴을 스핀 건조시키고, 30 mL의 물을 더 넣으며, 20 mL의 디클로로메탄으로 3번 추출하고, 유기층을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 2: 1)로 분리하여 720 mg의 tert-부틸4-((4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세틸아미노)메틸)피페리딘-1-일메틸)카르복실레이트(수율은 47 %임)을 얻는다.
5.4. 최종 산물A5의 합성
720 mg의 tert-부틸4-((4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세틸아미노)메틸)피페리딘-1-일메틸)카르복실레이트를 20 ml의 에탄올(Ethanol)에 용해시키고, 10 ml의 1 M의 수산화나트륨(Sodium hydroxide) 용액을 넣으며, 2시간 동안 가열 환류시킨 후 가열을 중지하고, 실온까지 냉각시키며, 용매를 스핀 건조시키고, 30 mL의 물을 넣으며, 20 mL의 디클로로메탄으로 3번 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시킨 후 스핀 건조시키며, 얻은 담황색 오일상을 1 M의 염산 용액에 용해시키고, 90℃의 온도에서 1시간 동안 가열한 후 반응을 종료하며, 반응액을 아이스 배스(Ice bath)에 넣어 1시간 동안 교반한 후 고체를 석출시키고, 여과하여, 필터 케이크를 건조시켜 백색 고체의 540 mg의 목표 산물 A5의 디히드로클로라이드(수율은 88 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 3.54 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 3H), 1.45 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 383.21 [M+H]+.
실시예6. N-((1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A6)
Figure pct00159
6.1. N-((1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드(N-((1-benzyl-4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide)의 합성
Figure pct00160
tert-부틸4-브로모메틸벤조에이트를 브로모메틸벤젠(Bromomethylbenzene)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예5.3과 같으며, 210 mg의 산물N-((1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드(수율은 70 %임)를 얻는다.
6.2. 최종 산물A6의 합성
210 mg의 N-((1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드를 10 ml의 에탄올에 용해시키고, 5 ml의 1 M의 수산화나트륨 용액을 넣고, 2시간 동안 가열 환류시킨 후 가열을 중지하며, 실온까지 냉각시키고, 용매를 스핀 건조시키며, 30 mL의 물을 넣고, 20 mL의 디클로로메탄으로 3번 추출하며, 유기층을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 40: 1)로 분히하여 149mg의 목표 산물 A6(수율은 91 %임)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.50 - 7.41 (m, 5H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.54 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.50 (ddd, J = 10.9, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (q, J = 7.2 Hz, 1H); LRMS (ESI): 339.22 [M+H]+.
실시예7. 메틸3-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-프로피오네이트(A7)
Figure pct00161
메틸4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 3-(4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-일)-프로피오네이트(Methyl 3-(4-Fluoro-4-formylpiperidin-l-yl)-propionate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A7(수율은 57 %임)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 3.00 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.55 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.52 (ddd, J = 11.1, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 1.38 (q, J = 7.3 Hz, 1H); LRMS (ESI): 335.21 [M+H]+.
실시예8. 1-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-페닐-1-프로파논(A8)
Figure pct00162
8.1. 2,2,2-트리플루오로-N-((4-플루오로-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드(2,2,2-Trifluoro-N-((4-fluoro-1-(3-phenylpropanoyl)piperidin-4-yl)methyl)-N-(trans-2-phenylcyclopropane acetamide)의 합성
Figure pct00163
200 mg의 실시예5.2의 산물 2,2,2-트리플루오로-N-((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드히드로클로라이드를 취하여 10 ml의 건조한 디클로로메탄에 용해시키고, 0.22 ml의 트리에틸아민을 넣으며, 아이스 배스 하에서 106 mg의 디클로로메탄에 용해된 3-페닐프로피오닐클로라이드(3-phenylpropionyl chloride)를 적가하고, 적가 완류 후 실온에서 2시간 동안 교반하며, 반응 완료 후 15 ml의 물과 15 ml의 디클로로메탄을 넣어 추출하며, 유기층을 수집하여 스핀 건조시킨 후 무색 오일상의 2,2,2-트리플루오로-N-((4-플루오로-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드 조품을 얻는다.
8.2. 최종 산물A8의 합성
N-((1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(2-페닐시클로프로필)아세트아미드를 2,2,2-트리플루오로-N-((4-플루오로-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6.2와 같으며, 산물 A8(수율은 72 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.28 - 7.12 (m, 5H), 7.14 - 7.04 (m, 5H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 5H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.78 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.62 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.21 (m, 3H), 0.81 (dt, J = 39.9, 13.9 Hz, 1H); LRMS (ESI): 381.23 [M+H]+.
실시예9. 페닐4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A9)
Figure pct00164
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 페닐4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(Phenyl 4-fluoro-4-formylpiperidine-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A9(수율은 79 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 2H), 1.43 (ddd, J = 10.8, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 1H).; LRMS (ESI): 369.19 [M+H]+.
실시예10. 3-시클로헥실-1-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-1-프로파논(A10)
Figure pct00165
3-페닐프로피오닐클로라이드를 3-시클로헥실프로피오닐클로라이드(3-cyclohexylpropionyl chloride)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A10(수율은 54 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.53 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 14.2, 12.4, 2.9 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 2.96 (td, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 10.3, 6.5, 3.5 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 7.5, 3.6 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.54 (m, 8H), 1.53 - 1.34 (m, 3H), 1.33 - 1.09 (m, 4H), 1.01 - 0.82 (m, 2H); LRMS (ESI): 387.27 [M+H]+.
실시예11. 4-플루오로-N-메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산-1-아민(A11)
Figure pct00166
11.1. N-((4-아미노-1-플루오로시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드히드로클로라이드(N-((4-Amino-1-fluorocyclohexyl)methyl)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide hydrochloride)의 합성
Figure pct00167
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 (tert-부틸4-플루오로-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트(tert-butyl(4-fluoro-4-formylcyclohexyl)carbamate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1, 5.1 및 5.2와 같으며, 산물 N-((4-아미노-1-플루오로시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드히드로클로라이드(수율은 39 %임)를 얻는다.
11.2. 최종 산물A11의 합성
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 포름알데히드(formaldehyde) 용액(8 ~ 14 %의 메탄올을 함유)으로 대체하고, 트랜스-2-페닐시클로프로필-1-아민(Trans-2-phenylcyclopropyl-1-amine)을 N-((4-아미노-1-플루오로시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세트아미드(N-((4-Amino-1-fluorocyclohexyl)methyl)-2,2,2-trifluoro-N-(traNs-2-phenylcyclopropyl)acetamide)로 대체하며, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1 및 6.2와 같고, 산물A11(수율은 64 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 3.34 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.9 D2O 5 (m, 1H), 2.85 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.64 - 1.43 (m, 4H), 1.39 (ddd, J = 10.5, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 1H); LRMS (ESI): 277.20 [M+H]+.
실시예12. N-((4-플루오로-1-(3-페닐프로필)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A12)
Figure pct00168
브로모메틸벤젠을 브로모프로필벤젠(Bromopropylbenzene)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A12(수율은 75 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.45 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 4H), 3.33 - 3.16 (m, 4H), 3.09 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 4H), 1.62 (ddd, J = 10.5, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 1H); LRMS (ESI): 367.25 [M+H]+.
실시예13. N-((1-([1,1'-비페닐]-4-메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A13)
Figure pct00169
브로모메틸벤젠을 4-브로모메틸-1,1'-비페닐(4-bromomethyl-1,1'-biphenyl)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A13(수율은 80 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 4H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 4H), 3.38 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.13 (m, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.42 (q, J = 7.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 415.27 [M+H]+.
실시예14. N-((1-(3-시클로헥실프로필)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A14)
Figure pct00170
브로모메틸벤젠을 브로모프로필시클로헥산(Bromopropylcyclohexane)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A14(수율은 74 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.29 (td, J = 13.2, 2.9 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.10 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 10.5, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.86 - 1.55 (m, 8H), 1.49 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.35 - 1.04 (m, 6H), 0.99 - 0.82 (m, 2H); LRMS (ESI): 373.29 [M+H]+.
실시예15. N-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A15)
Figure pct00171
(4-플루오로-4-포르밀시클로헥실)tert-부틸카르바메이트((4-fluoro-4-formylcyclohexyl) tert-butylcarbamate)를 tert-부틸4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예11과 같으며, 산물 A15(수율은 34 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 2H), 3.20 (td, J = 13.2, 3.1 Hz, 2H), 2.94 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.49 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 2H), 2.03 (td, J = 15.1, 14.7, 4.9 Hz, 1H), 1.93 (td, J = 14.5, 4.8 Hz, 1H), 1.47 (ddd, J = 10.5, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 1.33 (q, J = 7.2 Hz, 1H); LRMS (ESI): 263.18 [M+H]+.
실시예16. N-((4-플루오로-1-(4-(메틸술포닐)벤질)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A16)
Figure pct00172
브로모메틸벤젠을 1-브로모메틸-4-메탄술포닐벤젠(1-bromomethyl-4-methanesulfonylbenzene), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A16(수율은 72 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.65 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 1.61 (dt, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 1.40 (q, J = 7.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 417.19 [M+H]+.
실시예17. N-((4-플루오로-1-(나프틸기-2-메틸)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A17)
Figure pct00173
브로모메틸벤젠을 2-브로모메틸나프탈렌(2-bromomethylnaphthalene)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A17(수율은 60 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 - 7.77 (m, 3H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 3.00 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.46 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 1.93 (ddt, J = 25.1, 14.2, 7.2 Hz, 3H), 1.53 (ddt, J = 25.1, 13.1, 7.0 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.70 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 389.23 [M+H]+.
실시예18. N-((1-플루오로시클로헥실)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A18)
Figure pct00174
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 1-플루오로시클로헥산-1-카르브알데히드(1-fluorocyclohexane-1-carbaldehyde), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A18(수율은 82 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (tt, J = 5.9, 1.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 6H), 1.59 (ddd, J = 10.3, 6.8, 4.4 Hz, 2H), 1.40 (dt, J = 7.9, 6.7 Hz, 2H); LRMS (ESI): 248.17 [M+H]+.
실시예19. 벤질(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)카르바메이트(A19)
Figure pct00175
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 벤질(4-플루오로-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트(Benzyl(4-fluoro-4-formylcyclohexyl)carbamate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A19(수율은 64 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.11 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 5H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 0.99 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.67 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 397.22 [M+H]+.
실시예20. N-((4-플루오로-1-페닐피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A20)
Figure pct00176
브로모메틸벤젠을 브로모벤젠(Bromobenzene)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A20(수율은 41 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 - 7.11 (m, 7H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.80 (tt, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.33 (dt, J = 12.4, 7.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 3H), 1.50 (ddt, J = 25.2, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.97 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 325.20 [M+H]+.
실시예21. 시클로헥실메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A21)
Figure pct00177
3-페닐프로피오닐클로라이드를 시클로헥실메틸클로로포르메이트(Cyclohexylmethyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A21(수율은 63 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 4.02 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.27 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.60 - 1.42 (m, 2H), 1.34 - 1.12 (m, 6H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 389.25 [M+H]+.
실시예22. 피리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A22)
Figure pct00178
3-페닐프로피오닐클로라이드를 피리딘-4-일메틸클로로포르메이트(Pyridin-4-ylmethyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A22(수율은 53 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.80 (s, 2H), 4.17 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.10 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 3H), 1.63 (ddt, J = 25.2, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.92 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.70 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 384.20 [M+H]+.
실시예23. 페닐에틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A23)
Figure pct00179
3-페닐프로피오닐클로라이드를 페닐에틸클로로포르메이트(Phenylethyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A23(수율은 60 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27 - 7.11 (m, 10H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.05 (dt, J = 12.4, 7.0 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.65 (ddt, J = 25.2, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.96 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 397.22 [M+H]+.
실시예24. 에틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A24)
Figure pct00180
3-페닐프로피오닐클로라이드를 에틸클로로포르메이트(Ethyl chloroformate), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A24(수율은 74 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.25 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.2, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 321.19 [M+H]+.
실시예25. (1H-인돌-5-일)메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A25)
Figure pct00181
3-페닐프로피오닐클로라이드를 ((1H-인돌-5-일)메틸클로로포르메이트((1H-indol-5-yl)methyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A25(수율은 36 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (s, 1H), 8.06 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 6.65 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.2, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 422.22 [M+H]+.
실시예26. 1-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피리딘-1-일)-1-에타논(A26)
Figure pct00182
3-페닐프로피오닐클로라이드를 아세틸클로라이드(Acetyl chloride), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A26(수율은 76 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 3.96 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.93 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.63 (ddt, J = 25.3, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.99 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.66 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 291.18 [M+H]+.
실시예27. 티오펜-2-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A27)
Figure pct00183
3-페닐프로피오닐클로라이드를 티오펜-2-일메틸클로로포르메이트(Thiophen-2-ylmethyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A27(수율은 70 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.19 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 3H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.70 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 389.16 [M+H]+.
실시예28. 푸란-2-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A28)
Figure pct00184
3-페닐프로피오닐클로라이드를 푸란-2-일메틸클로로포르메이트(Furan-2-ylmethyl chloroformate), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A28(수율은 76 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 6.44 - 6.32 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.06 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.31 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.99 (dt, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.65 (ddt, J = 25.3, 13.3, 7.1 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 373.18 [M+H]+.
실시예29. 4-플루오로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A29)
Figure pct00185
3-페닐프로피오닐클로라이드를 4-플루오로벤질클로로포르메이트(4-Fluorobenzyl chloroformate), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A29(수율은 74 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 7H), 5.21 - 5.15 (m, 2H), 4.03 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 0.94 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 401.20 [M+H]+.
실시예30. 4-클로로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A30)
Figure pct00186
3-페닐프로피오닐클로라이드를 4-클로로벤질클로로포르메이트(4-Chlorobenzyl chloroformate), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A30(수율은 75 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.18 (s, 1H), 4.04 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.3, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.94 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 417.17 [M+H]+.
실시예31. 4-브로모벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A31)
Figure pct00187
3-페닐프로피오닐클로라이드를 4-브로모벤질클로로포르메이트(4-Bromobenzyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A31(수율은 70 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 5H), 5.18 (s, 1H), 4.02 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.28 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.63 (ddt, J = 25.3, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 461.12 [M+H]+.
실시예32. 4-메톡시벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A32)
Figure pct00188
3-페닐프로피오닐클로라이드를 4-메톡시벤질클로로포르메이트(4-Methoxybenzyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A32(수율은 76 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.03 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 413.22 [M+H]+.
실시예33. 4-트리플루오로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A33)
Figure pct00189
3-페닐프로피오닐클로라이드를 4-트리플루오로벤질클로로포르메이트(4-Trifluorobenzyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A33(수율은 68 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.18 (s, 1H), 4.03 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 3.27 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.94 (ddt, J = 25.0, 14.1, 7.1 Hz, 3H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 0.96 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.70 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 451.19 [M+H]+.
실시예34. 3,5-디메톡시벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A34)
Figure pct00190
3-페닐프로피오닐클로라이드를 3,5-디메톡시벤질클로로포르메이트(3,5-dimethoxybenzyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A34(수율은 77 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 6.59 (dt, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 6.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.16 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.09 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H), 1.61 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.94 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 443.23 [M+H]+.
실시예35. 4-((4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르보닐옥시)메틸)벤조산(A35)
Figure pct00191
35.1. 4-(tert-부톡시카르보닐)벤질4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4-(tert-Butoxycarbonyl)benzyl 4-fluoro-4-((2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidine-1-carboxylate)의 합성
Figure pct00192
3-페닐프로피오닐클로라이드를 tert-부틸4-((클로로포르밀옥시)메틸)벤조에이트(Tert-butyl 4-((chloroformyloxy) methyl)benzoate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8.1과 같으며, 4-(tert-부톡시카르보닐)벤질4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(수율은 77 %임)를 얻는다.
35.2. 최종 산물A35의 합성
tert-부틸4-((4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세틸아미노)메틸)피페리딘-1-일메틸)카르복실레이트를 4-(tert-부톡시카르보닐)벤질4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예5.4와 같으며, 산물 A35의 염산염(수율은 85 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.91 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.18 (s, 1H), 4.03 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.63 (ddt, J = 25.3, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 427.20 [M+H]+.
실시예36. (E)-1-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-3-페닐-2-엔-1-프로파논(A36)
Figure pct00193
3-페닐프로피오닐클로라이드를 시나모일클로라이드(cinnamoyl chloride)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A36(수율은 88 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.31 (tt, J = 6.9, 1.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 4.56 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 12.6, 11.4 Hz, 2H), 1.85 (tt, J = 25.7, 13.1 Hz, 2H), 1.58 (ddd, J = 10.6, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.40 (dt, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H); LRMS (ESI): 379.21[M+H]+.
실시예37. N-벤질-4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-티오아미드(A37)
Figure pct00194
3-페닐프로피오닐클로라이드를 벤질이소티오시아네이트(Benzyl isothiocyanate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A37(수율은 58 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 - 7.13 (m, 10H), 7.13 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.47 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 1.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.77 (ddt, J = 25.3, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 1.47 (ddt, J = 25.3, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.97 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 398.20 [M+H]+.
실시예38. N-벤질-4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복사미드(A38)
Figure pct00195
3-페닐프로피오닐클로라이드를 벤질벤질이소시아네이트(Benzyl benzyl isocyanate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A38(수율은 52 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 (s, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 5H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.59 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.94 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.68 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H); LRMS (ESI): 382.22 [M+H]+.
실시예39. N-((1-((벤질옥시)메틸)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A39)
Figure pct00196
브로모메틸벤젠을 벤질클로로메틸에테르(Benzyl chloromethyl ether)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A39(수율은 64 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 - 7.25 (m, 5H), 7.29 - 7.11 (m, 5H), 4.68 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.06 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.47 (ddt, J = 25.3, 13.3, 7.1 Hz, 2H), 0.94 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 369.23 [M+H]+.
실시예40. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(A40)
Figure pct00197
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 벤질4-플루오로-4-포르밀시클로헥산-1-카르복실레이트(Benzyl 4-Fluoro-4-formylcyclohexane-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A40(수율은 74 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.27 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.68 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 382.21 [M+H]+.
실시예41. 시클로펜틸메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A41)
Figure pct00198
3-페닐프로피오닐클로라이드를 시클로펜틸메틸클로로포르메이트(Cyclopentylmethyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A41(수율은 69 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 4.04 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.28 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.96 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.71 - 1.42 (m, 7H), 1.07 (tdd, J = 7.8, 4.8, 1.5 Hz, 2H), 0.94 (s, 1H), 0.69 (s, 1H); LRMS (ESI): 375.24 [M+H]+.
실시예42. 시클로부틸메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A42)
Figure pct00199
3-페닐프로피오닐클로라이드를 시클로부틸메틸클로로포르메이트(Cyclobutylmethyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A42(수율은 71 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 4.13 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 4H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 0.93 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 361.22 [M+H]+.
실시예43. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A43)
Figure pct00200
3-페닐프로피오닐클로라이드를 tert-부틸4-((클로로포르밀옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Tert-butyl 4-((chloroformyloxy) methyl)piperidine-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8.1 및 5.4와 같으며, 산물 A43의 디히드로클로라이드(수율은 61 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 4.03 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.27 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 5H), 2.44 (s, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.64 (ddt, J = 25.3, 13.7, 7.1 Hz, 2H), 1.45 (dt, J = 13.1, 7.1 Hz, 2H), 1.18 (dt, J = 13.3, 7.2 Hz, 2H), 0.95 (s, 1H), 0.71 (s, 1H); LRMS (ESI): 390.25 [M+H]+.
실시예44. 3-클로로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A44)
Figure pct00201
3-페닐프로피오닐클로라이드를 3-클로로벤질클로로포르메이트(3-chlorobenzyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A44(수율은 74 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 0.93 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 417.17 [M+H]+.
실시예45. 2-클로로벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A45)
Figure pct00202
3-페닐프로피오닐클로라이드를 2-클로로벤질클로로포르메이트(2-Chlorobenzyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A45(수율은 70 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.05 (m, 7H), 5.09 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.03 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 0.94 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 417.17 [M+H]+.
실시예46. (4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논(A46)
Figure pct00203
3-페닐프로피오닐클로라이드를 벤조일클로라이드(Benzoyl chloride)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A46(수율은 66 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59 (tt, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 4H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 3.75 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.13 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.63 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 0.96 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.70 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 353.20 [M+H]+.
실시예47. 4-tert-부틸벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A47)
Figure pct00204
3-페닐프로피오닐클로라이드를 4-tert-부틸벤질클로로포르메이트(4-tert-butylbenzyl chloroformate), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A47(수율은 69 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.18 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.04 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 0.94 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.70 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 439.27 [M+H]+.
실시예48. 벤질4-플루오로-2-메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A48)
Figure pct00205
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 벤질4-플루오로-2-메틸-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-2-methyl-4-formylpiperidine-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A48(수율은 68 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 1H), 3.79 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 25.2, 12.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.66 (m, 2H), 2.12 - 1.60 (m, 4H), 1.46 (ddd, J = 25.3, 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H). LRMS (ESI): 397.22 [M+H]+.
실시예49. 벤질4-플루오로-2,6-디메틸-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A49)
Figure pct00206
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 벤질4-플루오로-2,6-디메틸-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-2,6-dimethyl-4-formylpiperidine-1-carboxylate), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A49(수율은 74 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.51 (ddd, J = 25.3, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 411.24 [M+H]+.
실시예50. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(나프탈렌-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A50)
Figure pct00207
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(나프틸-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(naphthalen-2-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A50(수율은 60 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 - 7.81 (m, 3H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 12.4, 7.2 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.99 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.75 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 433.22 [M+H]+.
실시예51. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(벤조티오펜-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A51)
Figure pct00208
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(벤조티오펜-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(benzothiophen-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A51(수율은 55 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.32 (dtd, J = 8.9, 7.4, 2.3 Hz, 6H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 0.99 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.77 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H); LRMS (ESI): 439.18 [M+H]+.
실시예52. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(피리딘-4-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A52)
Figure pct00209
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(피리딘-4-일)시클로프로필아민(Trans-2-(pyridin-4-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A52(수율은 65 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.13 (m, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.94 (ddt, J = 25.3, 13.9, 7.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 3H), 0.86 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.61 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 384.20 [M+H]+.
실시예53. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(1H-인돌-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A53)
Figure pct00210
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(1H-인돌-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(1H-indol-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A53(수율은 57 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 6H), 6.64 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.99 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.76 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 422.22 [M+H]+.
실시예54. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A54)
Figure pct00211
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(l-methyl-lH-indol-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A54(수율은 67 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.65 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.96 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.72 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 436.23 [M+H]+.
실시예55. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(인돌린-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A55)
Figure pct00212
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(인돌린-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(indoline-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A55(수율은 55 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 2H), 3.28 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J = 18.5, 10.3, 8.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.04 - 1.82 (m, 3H), 1.63 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 424.23 [M+H]+.
실시예56. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(1-(벤젠술포닐)인돌린-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A56)
Figure pct00213
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(1-(벤젠술포닐)인돌린-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(1-(phenylsulfonyl)porphyrin-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A56(수율은 70 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 - 7.51 (m, 5H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.09 - 1.72 (m, 4H), 1.63 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.1 Hz, 1H), 0.90 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 564.23 [M+H]+.
실시예57. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(1H-인돌-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A57)
Figure pct00214
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(1H-인돌-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(1H-indol-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A57(수율은 61 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 7.32 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (dtd, J = 32.8, 7.4, 1.5 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.89 - 3.71 (m, 3H), 2.89 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.88 (ddt, J = 25.1, 12.3, 7.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 0.71 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.46 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 422.22 [M+H]+.
실시예58. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A58)
Figure pct00215
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A58(수율은 51 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (dt, J = 12.4, 7.2 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.88 (ddt, J = 25.1, 12.3, 7.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 0.82 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.57 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 422.21 [M+H]+.
실시예59. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A59)
Figure pct00216
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A59(수율은 65 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.03 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 18.6, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.63 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 425.22 [M+H]+.
실시예60. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(크로만-6-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A60)
Figure pct00217
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(크로만-6-일)시클로프로필아민(Trans-2-(chroman-6-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A60(수율은 66 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.28 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 1.74 (m, 5H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H); LRMS (ESI): 439.23 [M+H]+.
실시예61. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A61)
Figure pct00218
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)시클로프로필아민(Trans-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)cyclopropylamine), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A61(수율은 69 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.14 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.31 - 3.07 (m, 4H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.48 (ddd, J = 15.2, 4.4, 1.7 Hz, 1H), 2.11 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 1.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.67 (ddt, J = 25.3, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.96 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.72 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 452.23 [M+H]+.
실시예62. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(티오펜-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A62)
Figure pct00219
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(티오펜-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(thiophen-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A62(수율은 75 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (dt, J = 12.4, 7.2 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.88 (ddt, J = 25.1, 12.3, 7.1 Hz, 2H), 1.63 (ddt, J = 25.3, 12.5, 7.1 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.44 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 389.16 [M+H]+.
실시예63. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(푸란-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A63)
Figure pct00220
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(푸란-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(furan-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A63(수율은 75 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 6H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 12.4, 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.88 (ddt, J = 25.1, 12.3, 7.1 Hz, 2H), 1.63 (ddt, J = 25.3, 12.5, 7.1 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 0.78 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.53 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 373.18 [M+H]+.
실시예64. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(티아졸-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A64)
Figure pct00221
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(티아졸-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(thiazol-2-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A64(수율은 70 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (dt, J = 12.4, 7.2 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.88 (ddt, J = 25.1, 12.3, 7.1 Hz, 2H), 1.63 (ddt, J = 25.3, 12.5, 7.1 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 0.78 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.53 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 390.16 [M+H]+.
실시예65. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A65)
Figure pct00222
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필아민(Trans-2-(4-fluorophenyl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A65(수율은 78 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.16 (ddd, J = 7.0, 5.8, 1.1 Hz, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 401.20 [M+H]+.
실시예66. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-시아노페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A66)
Figure pct00223
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(4-시아노페닐)시클로프로필아민(Trans-2-(4-cyanophenyl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A66(수율은 72 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.33 (tdd, J = 8.7, 4.2, 2.8 Hz, 7H), 5.22 (s, 2H), 4.09 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.23 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.67 (ddt, J = 25.3, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 408.20 [M+H]+.
실시예67. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-메톡시페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A67)
Figure pct00224
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(4-메톡시페닐)시클로프로필아민(Trans-2-(4-methoxyphenyl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A67(수율은 70 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 3H), 1.63 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 413.22 [M+H]+.
실시예68. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(2-아세틸페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A68)
Figure pct00225
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(2-아세틸페닐)시클로프로필아민(Trans-2-(2-acetylphenyl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A68(수율은 70 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.08 - 1.82 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 0.85 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.53 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H). LRMS (ESI): 425.22 [M+H]+.
실시예69. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-([1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A69)
Figure pct00226
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-([1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필아민(Trans-2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A69(수율은 68 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 5H), 7.37 - 7.26 (m, 7H), 5.22 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 0.96 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.72 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 459.24 [M+H]+.
실시예70. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-메틸페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A70)
Figure pct00227
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(4-메틸페닐)시클로프로필아민(Trans-2-(4-methylphenyl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A70(수율은 75 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.63 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 397.22 [M+H]+.
실시예71. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(4-니트로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A71)
Figure pct00228
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(4-니트로페닐)시클로프로필아민(Trans-2-(4-nitrophenyl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A71(수율은 72 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 7H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.19 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 3H), 1.56 (ddt, J = 25.3, 13.7, 7.1 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.70 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 428.19 [M+H]+.
실시예72. 4-(트랜스-2-(((1-((벤질옥시)카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)아미노)시클로프로필)벤조산 (A72)
Figure pct00229
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 4-(트랜스-2-아미노기시클로프로필)벤조산(4-(trans-2-aminocyclopropyl)benzoic acid)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A72(수율은 60 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.91 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.97 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.72 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 427.20 [M+H]+.
실시예73. 벤질4-플루오로-4-(((-트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A73)
Figure pct00230
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아민(Trans-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A73(수율은 75 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.22 (m, 6H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (dt, J = 12.4, 7.0 Hz, 2H), 3.29 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.64 (ddt, J = 25.3, 13.7, 7.1 Hz, 2H), 0.98 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.72 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 419.19 [M+H]+.
실시예74. 벤질4-플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-N-(트랜스2-페닐시클로프로필)아세트아마이드)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (A74)
Figure pct00231
tert-부틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 실시예1에 얻은 A1로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예5.1과 같으며, 산물 A74(수율은 80 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 3.99 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.16 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.04 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.76 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 479.19 [M+H]+.
실시예75. 벤질4-플루오로-4-((메틸(트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A75)
Figure pct00232
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 N-메틸-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(N-methyl-trans-2-phenylcyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A75(수율은 74 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.99 - 1.80 (m, 3H), 1.62 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 0.94 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.70 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 397.22 [M+H]+.
실시예76. 벤질4-플루오로-4-(1-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A76)
Figure pct00233
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 벤질4-아세틸-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-acetyl-4-fluoropiperidine-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A76(수율은 48 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.02 (dq, J = 25.1, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.65 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H); LRMS (ESI): 397.22 [M+H]+.
실시예77. 벤질4-플루오로-4-((N-(트랜스-2-페닐시클로프로필)아세틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A77)
Figure pct00234
tert-부틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 실시예1에서 얻은 A1로 대체하고, 무수 트리플루오로아세트산을 무수 아세트산으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예5.1과 같고, 산물 A77(수율은 84 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.09 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 3H), 1.55 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.99 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 425.22 [M+H]+.
실시예78. 벤질3-플루오로-3-(((트랜스2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(A78)
Figure pct00235
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 벤질3-플루오로-3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(Benzyl 3-fluoro-3-formylazetidine-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A78(수율은 68 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.72 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 355.17 [M+H]+.
실시예79. 벤질2-플루오로-2-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(A79)
Figure pct00236
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 벤질2-플루오로-2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트(Benzyl 2-fluoro-2-formylmorpholine-4-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A79(수율은 60 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.41 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 25.2, 12.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 25.2, 12.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 25.1, 12.5 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.88 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 1H), 0.95 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.69 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H); LRMS (ESI): 385.18 [M+H]+.
실시예80. 벤질4-플루오로-4-(2-((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A80)
Figure pct00237
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 벤질4-플루오로-4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 4-fluoro-4-(2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A80(수율은 78 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.11 (dt, J = 12.4, 7.0 Hz, 2H), 3.11 (tt, J = 12.0, 7.4 Hz, 3H), 2.97 (dt, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 1.41 (m, 4H), 0.89 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.64 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H); LRMS (ESI): 397.22 [M+H]+.
실시예81. 벤질3-플루오로-3-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A81)
Figure pct00238
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 벤질3-플루오로-3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(Benzyl 3-fluoro-3-formylpiperidine-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A81(수율은 77 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.32 (dq, J = 6.0, 3.2 Hz, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 6.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 25.1, 12.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.18 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 25.2, 12.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 25.3, 12.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 25.1, 13.2 Hz, 1H), 0.94 (s, 1H), 0.70 (s, 1H); LRMS (ESI): 383.21 [M+H]+.
실시예82. N-((4-플루오로-1-(벤젠술포닐)피페리딘-4일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A82)
Figure pct00239
3-페닐프로피오닐클로라이드를 페닐술포닐클로라이드(Phenylsulfonyl chloride)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8과 같으며, 산물 A82(수율은 74 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.63 (hept, J = 2.5 Hz, 3H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 3.79 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 3.35 (dt, J = 12.4, 7.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.75 (ddt, J = 25.1, 13.1, 7.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 0.89 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.63 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 389.16 [M+H]+.
실시예83. 2-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로헥실)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄올(A83)
Figure pct00240
브로모메틸벤젠을 2-브로모에탄올(2-Bromoethanol)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A83(수율은 55 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 4.25 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 3.08 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.49 (dt, J = 12.2, 7.2 Hz, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.42 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.68 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 293.20 [M+H]+.
실시예84. N-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아세트아미드(A84)
Figure pct00241
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 N-(4-플루오로-4-포르밀시클로헥실)아세트아미드(N-(4-fluoro-4-formylcyclohexyl)acetamide)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A84(수율은 65 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 5.49 (s, 1H), 3.44 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.67 (dd, J = 5.8, 4.3 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 0.99 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.66 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 305.21 [M+H]+.
실시예85. N-벤질-4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실아민(A85)
Figure pct00242
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 4-(벤질아미노)-1-플루오로시클로헥산-1-카르브알데히드(4-(benzylamino)-1-fluorocyclohexane-1-carbaldehyde), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A85(수율은 72 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 - 7.11 (m, 10H), 4.09 (s, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 5H), 1.67 - 1.49 (m, 4H), 0.99 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.66 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 353.23 [M+H]+.
실시예86. N-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)아닐린(A86)
Figure pct00243
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 1-플루오로-4-(아닐리노)시클로헥산-1-카르브알데히드(1-fluoro-4-(anilino)cyclohexane-1-carbaldehyde)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A86(수율은 64 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.12 (m, 5H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 3.06 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.97 - 1.71 (m, 5H), 1.53 (ddt, J = 25.3, 11.6, 6.4 Hz, 2H), 1.42 (dq, J = 12.7, 6.9 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.68 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 339.22 [M+H]+.
실시예87. N-(4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실)벤젠술폰아미드(A87)
Figure pct00244
벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 N-(4-플루오로-4-포르밀시클로헥실)벤젠술폰아미드(N-(4-fluoro-4-formylcyclohexyl)benzenesulfonamide), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같으며, 산물 A87(수율은 68 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 4H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 3.05 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 5H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.62 - 1.44 (m, 3H), 0.94 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.67 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 403.18 [M+H]+.
실시예88. (1r,4r)-4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)시클로헥실아민(A88)
Figure pct00245
tert-부틸4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸((1r,4r)-4-플루오로-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트(tert-butyl((1r,4r)-4-fluoro-4-formylcyclohexyl)carbamate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예2와 같으며, 산물 A88(수율은 72 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 2.83 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 5H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.30 (s, 2H), 0.90 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.67 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 263.18 [M+H]+.
실시예89. (1-메틸피페리딘-4-일)메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A89)
Figure pct00246
3-페닐프로피오닐클로라이드를 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸클로로포르메이트((1-methylpiperidin-4-yl)methyl chloroformate), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8.1 및 5.4와 같으며, 산물 A89의 디히드로클로라이드(수율은 66 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33 (tt, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 4.08 (d, J = 15.2 Hz, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.08 (p, J = 4.2 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.64 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 5H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.41 (dt, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H); LRMS (ESI): 404.26 [M+H]+.
실시예90. (1-벤질피페리딘-4-일)메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A90)
Figure pct00247
3-페닐프로피오닐클로라이드를 (1-벤질피페리딘-4-일)메틸클로로포르메이트((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8.1 및 5.4와 같으며, 산물 A90의 디히드로클로라이드(수율은 57 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.31 (tt, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.06 (d, J = 16.2 Hz, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 3H), 3.28 - 2.95 (m, 5H), 2.61 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 5H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (ddd, J = 10.4, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.39 (dt, J = 7.8, 6.7 Hz, 1H); LRMS (ESI): 478.29 [M+H]+.
실시예91. 4-((4-(((4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르보닐)옥소메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산(A91)
Figure pct00248
tert-부틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸4-플루오로-4-(((트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트((1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)methyl 4-fluoro-4-(((trans-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예5와 같으며, 산물 A91의 디히드로클로라이드(수율은 35 %임)를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.91 - 3.88 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 3H), 2.50 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 5H), 1.69 (td, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 1.62 (td, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 1.48 (ddd, J = 11.0, 7.0, 4.4 Hz, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.34 (q, J = 7.2 Hz, 1H); LRMS (ESI): 524.28 [M+H]+.
실시예92. N-((4-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A92)
Figure pct00249
3-페닐프로피오닐클로라이드를 4-((클로로술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실산(4-((chlorosulfonyl)methyl)piperidine-1-carboxylic acid)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8.1 및 5.4와 같으며, 산물 A92의 디히드로클로라이드(수율은 68 %임)를 얻는다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.58 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 12.6, 3.4 Hz, 3H), 3.36 - 3.23 (m, 4H), 3.16 - 2.99 (m, 3H), 2.62 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 14.7, 3.7 Hz, 2H), 2.10 - 1.86 (m, 6H), 1.61 (ddd, J = 10.8, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 410.22 [M+H]+.
실시예93. N-((4-플루오로-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A93)
Figure pct00250
3-페닐프로피오닐클로라이드를 메탄술포닐클로라이드(Methanesulfonyl chloride)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8.1 및 5.4와 같으며, 산물 A93의 디히드로클로라이드(수율은 80 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 4H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.64 (ddd, J = 10.1, 6.4, 3.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.66 (ddd, J = 10.4, 6.1, 4.4 Hz, 1H), 1.27 (dt, J = 7.7, 6.3 Hz, 1H); LRMS (ESI): 327.15 [M+H]+.
실시예94. 아제티딘-3-일메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A94)
Figure pct00251
3-페닐프로피오닐클로라이드를 Tert-부틸3-(((클로로포르밀)옥소)메틸)아제티딘-1-카르복실산(Tert-Butyl 3-(((chloroformyl)oxo)methyl)azetidin-1-carboxylic acid)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8.1 및 5.4와 같으며, 산물 A94的디히드로클로라이드(수율은 70 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27 - 7.10 (m, 5H), 4.13 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 11.1, 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 0.99 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 0.67 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H).; LRMS (ESI): 362.22 [M+H]+.
실시예95. 피페리딘-4-일4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A95)
Figure pct00252
3-페닐프로피오닐클로라이드를 tert-부틸4-((클로로포르밀)옥소)피페리딘-1-카르복실산(Tert-butyl 4-((chloroformyl)oxo)piperidine-1-carboxylic acid)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8.1 및 5.4와 같으며, 산물 A95的디히드로클로라이드(수율은 65 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26 - 7.11 (m, 5H), 4.82 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 5H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.53 (m, 4H), 1.29 (dq, J = 13.9, 7.1 Hz, 2H), 0.99 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.67 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 376.23 [M+H]+.
실시예96. 4-((4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴(A96)
Figure pct00253
브로모메틸벤젠을 4-(브로모메틸)벤조니트릴(4-(bromomethyl)benzonitrile)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A96(수율은 62 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 - 7.83 (m, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.67 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.10 (dt, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 4H), 1.64 (dt, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 1.42 (dt, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H); LRMS (ESI): 364.21 [M+H]+.
실시예97. N-((4-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A97)
Figure pct00254
브로모메틸벤젠을 4-(브로모메틸)피페리딘(4-(bromomethyl)piperidine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A97(수율은 73 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 2.97 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.33 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.56 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.99 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.67 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 340.21 [M+H]+.
실시예98. N-((4-플루오로-1-(티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-트랜스-2-페닐시클로프로필아민(A98)
Figure pct00255
브로모메틸벤젠을 4-(브로모메틸)티오펜(3-(bromomethyl)thiophene)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A98(수율은 75 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31 - 7.11 (m, 6H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.04 (dt, J = 12.5, 7.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.34 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 3H), 1.56 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.0 Hz, 2H), 0.99 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 0.67 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 345.17 [M+H]+.
실시예99. (1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)메틸4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A99)
Figure pct00256
3-페닐프로피오닐클로라이드를 (1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)메틸클로로포르메이트(1-(Cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)methyl chloroformate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예8.1 및 5.4와 같으며, 산물 A99的디히드로클로라이드(수율은 60 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 4H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.55 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 5H), 2.61 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 5H), 1.92 - 1.65 (m, 4H), 1.61 (ddd, J = 10.5, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.39 (dt, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 1.16 (ddtd, J = 12.4, 9.7, 7.3, 4.5 Hz, 1H), 0.80 - 0.74 (m, 2H), 0.46 (dt, J = 6.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ESI): 404.26 [M+H]+.
실시예100. N-(2-아미노페닐)-4-((4-플루오로-4-(((-트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤즈아미드(A100)
Figure pct00257
브로모메틸벤젠을 tert-부틸(2-(4-(브로모메틸)벤즈아미드)페닐)카르바메이트(Tert-Butyl(2-(4-(bromomethyl)benzamide)phenyl)carbamate)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예6과 같으며, 산물 A100(수율은 45 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.68 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.43 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 473.26 [M+H]+.
실시예101. tert-부틸4-((4-(((2-(5-브로모티오펜)-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(A101)
Figure pct00258
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(5-bromothiophen-2-yl) cyclopropylamine)으로 대체하고, 벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 4-((4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)tert-부틸벤조에이트(((4-fluoro-4-formylpiperidin-1-yl)methyl)tert-butylbenzoate)로 대체하며, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 A101(수율은 61 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.18 (ddd, J = 25.1, 14.5, 4.9 Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 25.1, 14.6, 4.9 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 12.1, 6.2, 4.3 Hz, 2H), 2.81 (dtd, J = 7.5, 6.4, 5.7 Hz, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 4H), 1.89 (td, J = 6.4, 1.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H). LRMS (ESI): 523.14 [M+H]+.
실시예102. 4-((4-(((2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조산(A102)
Figure pct00259
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필아민으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예5와 같으며, 산물 A102(수율은 73 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.37 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 25.1, 14.4, 5.0 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 25.1, 14.4, 4.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 3H), 2.61 (ddd, J = 12.3, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.48 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.85 (m, 6H). LRMS (ESI): 467.07 [M+H]+.
실시예103. 메틸4-((4-(((2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(A103)
Figure pct00260
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필아민으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예3과 같으며, 산물 A103(수율은 67 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.55 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 25.1, 14.4, 5.0 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 25.1, 14.4, 5.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 3H), 2.61 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 2.48 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.85 (m, 6H). LRMS (ESI): 481.09 [M+H]+.
실시예104. 에틸4-((4-(((2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(A104)
Figure pct00261
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필아민으로 대체하고, 벤질4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 4-((4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-일)메틸)에틸벤조에이트(4-((4-fluoro-4-formylpiperidin-1-yl)methyl)ethyl benzoate)로 대체하며, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예1과 같고, 산물 A104(수율은 75 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.35 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 3.58 (dt, J = 12.8, 1.1 Hz, 1H), 3.52 (dt, J = 12.8, 1.1 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 25.3, 14.6, 4.9 Hz, 1H), 3.07 (dt, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 3H), 2.59 (ddd, J = 12.3, 6.1, 4.5 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 4H), 1.89 (td, J = 6.4, 1.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).. LRMS (ESI): 495.10 [M+H]+.
실시예105. tert-부틸4-((4-플루오로-4-(((2-(5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(A105)
Figure pct00262
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예101과 같으며, 산물 A105(수율은 71 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.20 (ddd, J = 25.1, 14.6, 4.8 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 4H), 2.58 (ddd, J = 12.3, 6.3, 4.2 Hz, 2H), 2.28 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.6, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.55 (s, 7H). LRMS (ESI): 539.25 [M+H]+.
실시예106. tert-부틸4-((4-(((2-(5-(4-클로로페닐))티오펜)-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(A106)
Figure pct00263
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(5-(4-chlorophenyl)thiophen-2-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예106과 같으며, 산물 A106(수율은 77 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.20 (ddd, J = 25.1, 14.7, 4.9 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 4H), 2.58 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 2.28 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 6H), 1.55 (s, 7H). LRMS (ESI): 555.22 [M+H]+.
실시예107. tert-부틸4-((4-플루오로-4-(((2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(A107)
Figure pct00264
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(5-(4-trifluoromethylphenyl)thiophen-2-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예101과 같으며, 산물 A107(수율은 66 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 12.6, 0.9 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 12.6, 1.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.82 (m, 5H), 2.49 (ddd, J = 12.3, 6.3, 4.4 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 6.5, 5.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 5H), 1.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 7H). LRMS (ESI): 589.24 [M+H]+.
실시예108. tert-부틸4-((4-플루오로-4-(((2-(5-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(A108)
Figure pct00265
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-페닐티오펜-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(5-phenylthiophen-2-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예108과 같으며, 산물 A108(수율은 73 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 12.6, 0.9 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 12.6, 1.0 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 25.3, 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 4H), 1.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 7H). LRMS (ESI): 521.26 [M+H]+.
실시예109. tert-부틸4-((4-플루오로-4-(((2-(5-(나프탈렌-1-일)디오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트(A109)
Figure pct00266
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-(나프탈렌-1-일)티오펜-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(5-(naphthalen-1-yl)thiophen-2-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예101과 같으며, 산물 A109(수율은 77 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (pd, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 12.6, 0.9 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 12.6, 1.0 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 25.1, 14.3, 5.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 12.1, 6.2, 4.3 Hz, 2H), 2.85 (dtd, J = 7.3, 6.3, 5.6 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 12.1, 6.1, 4.4 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.55 (s, 7H). LRMS (ESI): 571.27 [M+H]+.
실시예110. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A110)
Figure pct00267
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(5-(4-trifluoromethylphenyl)thiophen-2-yl)cyclopropylamine), 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A110(수율은 55 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 11.9, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 25.3, 14.6, 4.9 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.84 (dtd, J = 7.5, 6.3, 5.6 Hz, 1H), 2.75 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.46 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.06 (dddd, J = 25.1, 13.6, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 5H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). LRMS (ESI): 540.22 [M+H]+.
실시예111. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A111)
Figure pct00268
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-브로모티오펜-2-일)시클로프로필아민으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A111(수율은 65 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 25.3, 14.5, 5.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.48 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.06 (dddd, J = 25.3, 13.6, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 5H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). LRMS (ESI): 474.11 [M+H]+.
실시예112. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A112)
Figure pct00269
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)시클로프로필아민으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A112(수율은 63 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.68 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.37 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 25.1, 14.7, 4.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.76 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (dddd, J = 25.3, 13.6, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 6H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H). LRMS (ESI): 497.28 [M+H]+.
실시예113. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(5-시클로프로필티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A113)
Figure pct00270
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(5-시클로프로필티오펜-2-일)시클로프로필아민(Trans-2-(5-cyclopropylthiophen-2-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A113(수율은 67 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.75 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.38 (td, J = 6.4, 5.5 Hz, 1H), 2.32 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 2.06 (dddd, J = 25.3, 13.6, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 6H), 1.49 - 1.39 (m, 2H). LRMS (ESI): 436.24 [M+H]+.
실시예114. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(5-((4-시아노페닐)에티닐)티오펜-2-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A114)
Figure pct00271
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-4-((5-(2-아미노시클로프로필)디오펜-2-일)에티닐)벤조니트릴(Trans-4-((5-(2-aminocyclopropyl)thiophen-2-yl)ethynyl)benzonitrile)로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A114(수율은 51 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 3H), 3.68 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 25.1, 14.1, 5.2 Hz, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.76 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.39 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (dddd, J = 25.3, 13.6, 6.6, 4.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 5H), 1.60 (dtd, J = 13.4, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 1.47 (dtd, J = 13.4, 6.3, 4.2 Hz, 2H). LRMS (ESI): 521.23 [M+H]+.
실시예115. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(6-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A115)
Figure pct00272
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(6-페닐피리딘-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(6-phenylpyridin-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A115(수율은 68 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 4.15 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 12.0, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 3.36 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 25.3, 14.7, 4.9 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.77 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (dddd, J = 25.1, 13.4, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 1.59 (dtd, J = 12.8, 6.3, 4.1 Hz, 2H), 1.46 (dtd, J = 13.2, 6.2, 4.0 Hz, 2H). LRMS (ESI): 467.27 [M+H]+.
실시예116. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(6-(4-에틸페녹시)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A116)
Figure pct00273
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(6-(4-에틸페녹시)피리딘-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(6-(4-ethylphenoxy)pyridin-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A116(수율은 64 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 3.06 (ddd, J = 25.3, 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (ddt, J = 14.6, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 3H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.40 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (dddd, J = 25.3, 13.6, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 6H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (dtd, J = 13.4, 6.3, 4.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI): 511.30 [M+H]+.
실시예117. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A117)
Figure pct00274
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(6-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)pyridin-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A117(수율은 71 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 3H), 3.68 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.2 Hz, 2H), 3.37 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 25.1, 14.7, 4.8 Hz, 1H), 3.06 (dtd, J = 7.5, 6.4, 5.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 3H), 2.76 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.20 (td, J = 6.5, 5.7 Hz, 1H), 2.08 (dddd, J = 25.3, 13.6, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 6H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (dtd, J = 13.2, 6.2, 4.0 Hz, 2H). LRMS (ESI): 535.26 [M+H]+.
실시예118. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A118)
Figure pct00275
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(6-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A118(수율은 75 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 25.3, 14.7, 4.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 3H), 2.75 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.07 (dddd, J = 25.1, 13.5, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 1.97 (ddd, J = 13.4, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (dtd, J = 13.2, 6.3, 4.0 Hz, 2H). LRMS (ESI): 485.26 [M+H]+.
실시예119. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(6-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A119)
Figure pct00276
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(6-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(6-(4-chlorophenyl)pyridin-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A119(수율은 71 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 25.3, 14.7, 4.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 4H), 2.75 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.07 (dddd, J = 25.1, 13.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.58 (dtd, J = 12.8, 6.3, 4.0 Hz, 2H), 1.45 (dtd, J = 13.4, 6.3, 4.2 Hz, 2H). LRMS (ESI): 501.24 [M+H]+.
실시예120. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(6-(3,5-디메톡시페닐)피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A120)
Figure pct00277
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(6-(3,5-디메톡시페닐)피리딘-3-일)시클로프로필아민(Trans-2-(6-(3,5-Dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A120(수율은 61 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.81 (s, 5H), 3.68 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 25.3, 14.7, 4.9 Hz, 1H), 3.06 (dtd, J = 7.3, 6.2, 5.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.75 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.21 (td, J = 6.5, 5.7 Hz, 1H), 2.09 (dddd, J = 25.3, 13.6, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 6H), 1.59 (dtd, J = 13.4, 6.3, 4.0 Hz, 2H), 1.45 (dtd, J = 13.4, 6.3, 4.1 Hz, 2H). LRMS (ESI): 527.30 [M+H]+.
실시예121. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(6-브로모피리딘-3-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A121)
Figure pct00278
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스2-(6-브로모피리딘-2-일)시클로프로필아민(Trans 2-(6-bromopyridin-2-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A121(수율은 62 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 25.1, 14.7, 4.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.76 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.23 (td, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.06 (dddd, J = 25.1, 13.4, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 0H), 1.90 (s, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (dtd, J = 13.4, 6.3, 4.1 Hz, 2H). LRMS (ESI): 469.15 [M+H]+.
실시예122. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(2-클로로티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A122)
Figure pct00279
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(2-클로로티아졸-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(2-chlorothiazol-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A122(수율은 65 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 3.10 - 2.87 (m, 5H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.16 - 1.88 (m, 6H), 1.84 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). LRMS (ESI): 431.16 [M+H]+.
실시예123. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A123)
Figure pct00280
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(2-(4-fluorophenyl)thiazol-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A123(수율은 70 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 25.1, 14.6, 4.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.4, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (dtd, J = 13.4, 6.3, 4.2 Hz, 2H). LRMS (ESI): 491.22 [M+H]+.
실시예124. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A124)
Figure pct00281
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(2-(4-클로로페닐)티오펜-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(2-(4-chlorophenyl)thiazol-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A124(수율은 71 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 25.1, 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.4, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (dtd, J = 13.4, 6.3, 4.2 Hz, 2H). LRMS (ESI): 507.19 [M+H]+.
실시예125. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(2-페닐티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A125)
Figure pct00282
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(2-페닐티아졸-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(2-phenylthiazol-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A125(수율은 69 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 11.9, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 25.1, 14.4, 5.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.76 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.5, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (dtd, J = 13.2, 6.3, 4.0 Hz, 2H). LRMS (ESI): 473.23 [M+H]+.
실시예126. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-(((2-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A126)
Figure pct00283
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(2-(4-methoxyphenyl)thiazol-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A126(수율은 67 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.36 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 25.1, 14.6, 4.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.85 (m, 6H), 2.75 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.6, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). LRMS (ESI): 503.24 [M+H]+.
실시예127. 피페리딘-4-일메틸4-(((2-(2-(3,5-디메톡시페닐)티아졸-5-일)시클로프로필)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A127)
Figure pct00284
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 트랜스-2-(2-(3,5-디메톡시페닐)티아졸-5-일)시클로프로필아민(Trans-2-(2-(3,5-Dimethoxyphenyl)thiazol-5-yl)cyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 A127(수율은 59 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 12.1, 6.4, 4.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.35 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 25.1, 14.2, 5.2 Hz, 1H), 3.09 - 2.85 (m, 6H), 2.75 (ddt, J = 14.5, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.6, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.95 (ddd, J = 13.6, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). LRMS (ESI): 533.25 [M+H]+.
실시예128. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트((1R,2S)-A43)
Figure pct00285
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 (1R,2S)-2-페닐시클로프로필아민((1R,2S)-2-phenylcyclopropylamine)으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 (1R,2S)-A43(수율은 49 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.47 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 3H), 2.53 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 5H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.65 (td, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.33 (m, 4H); LRMS (ESI): 390.25 [M+H]+.
실시예129. 피페리딘-4-일메틸4-플루오로-4-((((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트((1S,2R)-A43)
Figure pct00286
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 (1S,2R)-2-페닐시클로프로필아민으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예43과 같으며, 산물 (1S,2R)-A43(수율은 52 %임)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.47 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J = 19.8, 10.5, 7.1 Hz, 3H), 2.52 (ddd, J = 10.3, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 5H), 1.74 (td, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 1.64 (td, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 1.55 - 1.33 (m, 4H); LRMS (ESI): 390.25 [M+H]+.
실시예130. (1-벤질피페리딘-4-일)메틸4-플루오로-4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트((1R,2S)-A90)
Figure pct00287
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 (1R,2S)-2-페닐시클로프로필아민으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예90과 같으며, 산물 (1R,2S)-A90(수율은 44 %임)을 얻는다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.7 Hz, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 3H), 2.62 (ddd, J = 10.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 7H), 1.69 (td, J = 15.0, 3.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H); LRMS (ESI): 478.29 [M+H]+.
실시예131. 4-((4-플루오로-4-((((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산((1R,2S)-A5)
Figure pct00288
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 (1R,2S)-2-페닐시클로프로필아민으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예5와 같으며, 산물 (1R,2S)-A5(수율은 22 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 5H), 3.54 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 3H), 2.05 - 1.82 (m, 3H), 1.45 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.1 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 383.21 [M+H]+.
실시예132. 4-((4-플루오로-4-((((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤조산 ((1S,2R)-A5)
Figure pct00289
트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 (1S,2R)-2-페닐시클로프로필아민으로 대체하고, 나머지 수요되는 원료, 시약 및 제조 방법은 실시예90과 같으며, 산물 (1S,2R)-A5(수율은 24 %임)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 3.54 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 3H), 1.45 (ddt, J = 25.1, 13.2, 7.2 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 0.71 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H); LRMS (ESI): 383.21 [M+H]+.
약리 활성 시험 실시예
실시예1. 분자 수준 활성 테스트
LSD1 체외 활성 실험
선별 방법: 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1) 활성 선별
의기: 마이크로 플레이트 리더(Microplate reader)EnvisionTM(PerkinElmer, USA)
재료: 인간 재조합 LSD1, 본 실험실에 대장균 발현 시스템을 이용하여 정제에 의해 GST를 융합시킨 LSD1 단백질 단편(aa158-end)를 얻었고;
LSD1 활성 검출 키트(Kit) LANCE Ultra LSD1 Histone H3-Lysine 4 Demethylase Assay, Perkin Elmer 회사로부터 구매하였으며;
H3폴리펩티드(polypeptide) 기질 ARTK(me1)QTARKSTGGKAPRKQLA-GG-K(Biotin)-NH2은 GL Biochem 회사에서 합성하였다.
원리: LSD1은 H3폴리펩티드 기질 상의 K4사이트 라이신 상의 메틸화 수식을 특이적으로 제거하여, 이르ㅜㄹ 메틸화 수식되지 않은 기질로 만들 수 있다. 본 방법은 히스톤H3메틸화 폴리펩티드(1-24)를 기질로 하고, 기질의 C세그멘트(segment)에 비오틴(Biotin) 표지를 인입하는 것을 이용하였다. LSD1은 FAD의 참여 하에서, 반응하기 시작하여, 기질 H3K4 상의 메틸화 수식을 제거할 수 있다. Eu로 표지된 H3K4 백그라운드 항체는 항원-항체 반응에 의해 기질에 결할될 수 있는 동시에, 스트렙타아비딘(streptavidin)으로 표지된 수용체는 스트렙타아비딘과 비오틴의 특이적 상호 작용에 의해 결합된다. 이로써, Eu로 표지된 공여체가 스트렙타아비딘으로 표지된 수용체와 상호 작용하도록 한다. 형광 공명 에너지 전이에서, 생체 분자 상호 작용으로 인해 2개의 형광단이 가까워질 경우, 여기시 홀 형태의 화합물에 포획된 부분 에너지가 방출되고, 방출 파장은 620 nm이며; 다른 부분의 에너지는 수용체(acceptor)에 전이되고, 방출 파장은 665 nm이다. 665 nm의 방출광은 단지 공여체(donor)에 의한 FRET에 의해 생성된다. 그러므로, 생체 분자가 상호 작용할 경우, 620 nm과 665 nm의 2개의 여기광이 있고; 상호 작용이 존재하지 않을 경우, 620 nm의 하나의 여기광만 있다. 665 nm와 620 nm 2개의 방출 파장의 형광 신호 비값을 검출하여 LSD1탈메틸화 활성을 반영할 후 있다. 동시에, 두개의 샴대조군을 설정하여 효소 활성의 강약을 판단한다. 실험에서 ORY-1001, GSK-2879552를 양성 억제제로 사용한다.
샘플 처리: 샘플을 DMSO로 용해시키고, 저온에 보관하며, DMSO은 최종 체계에서의 농도를 활성 검출에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 조절한다.
초기 선별 단일 농도 조건 하에서, 예를 들어 20 μM에서, 샘플의 활성을 테스트한다. 일정 조건 하에서 활성이 있는 샘플에 대하여, 예를 들어, 억제율 % 억제(Inhibition)>50이고, 활성 투여량 의존 관계, 즉 IC50값을 테스트하며, 샘플 농도에 대한 샘플 활성에 의해 비선형 피팅으로 얻고, 계산에 사용된 소프트웨어는 Graphpad Prism 5이며, 피팅에 사용된 모델은 sigmoidal dose-response (varible slope)이고, 대다수 억제제 선별 모델에 대하여, 피팅 곡선의 저부와 최상부를 0과 100으로 설정한다.
실험 결과
화합물 IC50(nM) 화합물 IC50(nM)
A1 1.04±0.10 A93 560.90±21.35
A2 6.97±0.73 A94 70.35±7.23
A3 164.16±18.20 A95 36.98±0.57
A4 23.27±0.52 A96 93.96±5.35
A5 7.83±0.46 A97 304.50±9.40
A6 52.71±1.40 A98 72.02±0.72
A7 202.05±30.62 A99 64.27±6.23
A8 51.83±1.80 A100 513.76±155.03
A9 55.86±18.77 A101 532.09±264.03
A10 4.08±1.00 A102 69.28±16.03
A11 9.50±0.38 A103 80.49±36.13
A12 24.14±2.96 A104 140±30
A13 263.65±10.82 A105 206.67±29.83
A14 42.37±18.19 A106 357.21±93.56
A15 21.94±1.40 A107 424.72±100.68
A16 56.35±1.34 A108 296.57±40.38
A17 48.96±4.45 A109 747.11±115.79
A18 80.27±6.70 A110 52.92±7.51
A19 173.75±38.54 A111 16.17±3.33
A22 118.80±4.24 A112 121.60±2.97
A43 44.91±1.77 A113 108.60±0.57
A89 115.03±8.21 A114 22.97±2.50
A90 24.72±0.61 A115 125.30±3.75
A91 384.45±54.64 A116 18.03±2.77
A92 21.52±1.88 A117 78.92±21.14
(1R,2S)-A43 49.72±8.04 A118 68.75±2.16
(1S,2R)-A43 118.30±0.63 (1R,2S)-A5 1295.50±352.85
GSK-2879552 1222.08±327.03 (1S,2R)-A5 1846.50±78.59
MAOA와 MAOB 체외 활성 실험선별 방법: 모노아민산화효소(monoamine oxidase)MAOA와 MAOB 활성 선별
의기: 마이크로 플레이트 리더EnvisionTM(PerkinElmer, USA)
재료: 인간 재조합MAOA는, Promega 회사로부터 구매하였고; 인간 재조합MAOB는, Sigma 회사로부터 구매하였으며;
MAOA와 MAOB 활성 검출 키트 MAO-Glo는 Promega 회사로부터 구매하였다.
원리: 본 방법은 특이적인 특이적 루시페린(Luciferin) 유도체를 기질로하고, MAOA 또는 MAOB는 기질에 대해 촉매 작용을 일으켜 루시페린 메틸에스테르(Luciferin methyl ester)로 변화시키며, 산물 루시페린 메틸에스테르는 루시페린 메틸에스테르 효소 작용 하에서 형광을 생성함으로써, 형광 신호의 강약에 의해 MAOA 또는 MAOB의 활성을 반영할 수 잇다. 동시에, 샴대조군을 설정하여 효소 활성의 강약을 판단한다. 실험에서 Tranylcypromine (TCP)를 양성 억제제로 사용한다.
샘플 처리: 샘플을 DMSO로 용해시키고, 저온에 보관하며, DMSO은 최종 체계에서의 농도를 활성 검출에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 조절한다.
초기 선별 단일 농도 조건 하에서, 예를 들어 100 μM에서, 샘플의 활성을 테스트한다. 일정 조건 하에서 활성이 있는 샘플에 대하여, 예를 들어, 억제율 % 억제(Inhibition)>50이고, 활성 투여량 의존 관계, 즉 IC50값을 테스트하며, 샘플 농도에 대한 샘플 활성에 의해 비선형 피팅으로 얻고, 계산에 사용된 소프트웨어는 Graphpad Prism 5이며, 피팅에 사용된 모델은 sigmoidal dose-response (varible slope)이고, 대다수 억제제 선별 모델에 대하여, 피팅 곡선의 저부와 최상부를 0과 100으로 설정한다.
실험 결과
화합물 IC50(μM)-MAOA IC50(μM)-MAOB
GSK-2879552 >100 >100
A1 >100 >100
A2 >100 >100
A3 >100 12.78±1.35
A4 >100 >100
A5 >100 >100
A6 >100 >100
A7 >100 >100
A8 >100 >100
A9 >100 45.35±0.35
A10 >100 18.01±1.24
A11 >100 >100
A12 >100 6.34±0.51
A13 >100 3.81±0.48
A14 >100 4.35±0.51
A15 >100 >100
A16 >100 10.41±0.34
A17 >100 3.95±0.08
A18 >100 177.30±9.05
A19 >100 68.44±9.72
A20 >100 22.14±2.03
A43 42.05±10.47 >100
(1R,2S)-A5 >100 >100
(1S,2R)-A5 >100 >100
(1R,2S)-A43 29.68±10.72 >100
(1S,2R)-A43 35.02±6.68 >100
TCP 11.55±3.82 7.00±0.75
실시예2. 세포 수준 활성 테스트
1. CD86 유전자 발현 활성 테스트
실험 원리: 실시간 정량적 PCR(Quantitative Real-time PCR)은 DNA 증폭 반응에서, 형광 화학 물질로 각각의 중합효소연쇄반응(PCR) 순환 후의 산물 촐량을 측정하는 방법이다. 내부 표준 또는 외부 표준법에 의해 피시험 샘플에서의 DNA 서열을 정량 분석하는 방법이다. PCR 증폭에서의 지수 단계에서 주형의 Ct 값과 상기 주형의 초기 카피(copies)수 사이에 선형 관계가 존재하므로, 정량화의 기준이 된다.
재료: 백혈병 세포조MV4-11: 소아 급성 림프 구성 백혈병, 면역 이중 표현형, AF4-MLL 융합성t(4,11)는 LSD1 억제제가 CD86발현을 활성화시키는 민감한 세포주(Analytical Biochemistry 442 (2013) 104-106 )이다.
실험 방법
1. 350 w/mL의 MV4-11 세포를 정확하게 계수하여, 웰당 900 μL씩12웰 플레이트에 넣는다.
2. 3μL의 피시험 화합물 또는 양성 화합물을 147 μL의 배지에 넣고, 균일하게 혼합하며, 100 μL을 취하여 세포가 있는 12웰 플레이트에 넣고, 균일하게 혼합하며, 인큐베이터에서 37℃, 5 %의 CO2로 24시간 동안 배양한다.
3. 5 mL의 EP 튜브에 샘플을 수집하고, 2000 rpm로 3분 동안 원심 분리시키며, 상층액을 버리고, 500 mL의 trizol을 넣어 분해시키며, 3분 동안 정치시킨다.
4. 100 μL의 트리클로로메탄(Trichloromethane)을 넣고, EP 튜브를 15초 동안 격력하게 흔들며, 3분 동안 정치하고, 12000 rpm로 15분 동안 원심 분리시킨다.
5. 상층액을 흡수하여 하나의 새로운 EP 튜브에 넣고, 200μL의 이소프로판올(Isopropanol)을 넣으며, 15분 동안 -20℃의 냉장고에 넣고, 12000 rpm로 10분 동안 원심 분리시킨다.
6. 상층액을 버리고, 500 μL의 4°의 75 %의 에탄올을 넣으며, 균일하게 혼합하고, 7500rpm로 10분 동안 원심 분리시킨다.
7. 상층액을 버리고, EP 튜브를 흄후드(Fume hood)에서 건조시키며, 20 ~ 30 μL의 RNA 효소를 불활성화시킨 탈이온수를 넣고, 균일하게 혼합하며, RNA 농도를 검출한다.
8. 모든 샘플을 통일로 750 ng/8 μL으로 배합하고, RT-kit 효소와 기질을 넣으며, 42 ℃에서 15분 동안 역전사시키고, 85 ℃에서 2분 동안 효소를 불활성화시킨다.
9. EP 튜브에 100 μL의 탈이온수를 넣고, 균일하게 혼합한다.
10. 7.6 μL의 샘플 + 0.65 μL의 순방향 프라이머(primer) + 0.65 μL의 역방향 프라이머 + 11.1 μL의 SYBR의 비율로 QPCR 샘플을 배합하여 8튜브 원심 분리기에 넣어, 1500 rpm로 1분 동안 원심 분리시키고, QPCR을 시작한다.
11. 데이터를 정리하고, 어떠한 2^(-ΔΔct) 방법으로 활성화 배수의 계산을 진행한다(BLOOD, 8 AUGUST 2013 VOLUME 122, NUMBER 6).
실험 결과
화합물 활성화 배수 (10 nM) 활성화 배수(100 nM) EC50 (nM)
A1 2.26±0.13 12.56±0.92 -
A2 6.33±0.96 6.18±0.57 0.81±0.12
A3 2.16±0.05 6.80±0.43 -
A4 10.31±0.91 10.77±0.05 1.47±0.37
A5 1.05±0.08 5.13±1.02 -
A6 2.71±0.36 8.36±0.61 -
A8 1.89±0.19 13.08±1.22 -
A9 1.99±0.39 8.20±0.20 -
A10 1.86±0.24 8.90±1.65 -
A11 7.71±0.98 32.36±4.27 -
A12 7.36±0.18 34.32±9.95 -
A14 2.15±0.12 16.24±2.14 -
A15 12.51±4.38 8.63±0.93 -
A16 9.02±0.88 14.44±1.06 -
A17 2.47±0.01 5.63±0.61 -
A18 3.20±0.08 26.27±1.03 -
GSK-2879552 1.79±0.37 9.76±2.23 -
2. MTS 방법으로 세포 생장에 대한 화합물의 억제 활성을 측정실험 원리: MTS법으로 백혈병 세포 MV(4:11) 생장에 대한 피시험 화합물의 억제 작용을 검출하고, 이의 원리는 살아있는 세포에서 미토콘드리아(Mitochondria)의 숙신산 탈수소 효소가 외인성 티아졸블루(Thiazole blue)를 난용성 청색 결정 포르마잔(Formazan)으로 환원시킬수 있다는 것이다.
재료: 백혈병 세포조MV4-11: 소아 급성 림프 구성 백혈병, 면역 이중 표현형, AF4-MLL 융합성t(4,11)는 LSD1 억제제가 CD86발현을 활성화시키는 민감한 세포주(Cancer cell.　2012, 17;21(4):473-487)이다.
실험 방법
1. 대수 생장기의 MV4-11세포를 취하고, 16000세포/mL로 정확하게 계수하며, 희석된 세포액을 각 웰당 90 μL씩 96웰 플레이트에 넣는다.
2. 신선한 배지를 취하여, 각 웰당 90 μL씩 세포액이 있는 96웰 플레티느에 순차적으로 넣는다.
3. 화합물 플레이트에, 10 mM의 농도의 피시험 화합물과 양성 화합물ORY-1001과 GSK2879552를 취하여, DMSO로 순차적으로 3배 농도로 구배 희석하며, 각각 8개 점이다.
4. 각각 2 μL의 희석된 화합물을 취하고, 각각 98 μL의 샴배지가 담긴 96웰 플레이트에 넣으며, DMSO군은 2 μL의 DMSO를 98 μL의 샴배지에 넣고, 균일하게 혼합하여 사용한다.
5. 배지로 균일하게 혼합한 화합물을 각각 세포가 있는 96웰 플레이트에 넣고, 각 웰당 20 μL씩 세개의 웰로 하며, 균일하게 혼합한다. 샴군에 200 μL의 IMDM 배지를 넣고, DMSO군은 배지로 희석된 DMSO를 180 μL의 세포를 함유한 배지에 넣는다.
6. 인큐베이터에서 37℃, 5 %의 CO2로 10일 동안 배양하고;
7. 10일 후, MTS를 넣어, 2.5시간 동안 배양한 후 값을 읽는다.
실험 결과
Figure pct00290
Figure pct00291
실시예3. 동물 수준 만성 약효 평가 인간 급성 골수성 백혈병 MV4-11 누드 마우스의 피하 이식종의 생장에 대한 LSD1 억제제의 작용
배합 방법: 약물을 정확하게 취하여, 생리식염수를 넣어 0.3 mg/ml로 배합하며, 투여 용적은 10 ml/kg이다.
동물: 17 ~ 20 g의 체중의 자성 Balb/c 누드 마우스는 북경 Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd에서 구매하였고, 각 그룹의 동물 개수는 5마리이다. 세포주: MV4-11 세포주를 누드 마우스 우측 겨드랑이 피하에 접종하고, 세포 접종량은 5×106/마리이며, 이식종이 형성된 후 실험을 시작한다.
실험 방법
자성 누드 마우스 체중은 20 ± 3 g이고, MV4-11 세포주를 누드 마우스 우측 겨드랑이 피하에 접종하며, 세포 접종향은 5×106/마리이고, 종양이 형성된 후, 버니어 캘리퍼스(Vernier Calipers)로 이식종의 직경을 측정하며, 종양 길이는 100 ~ 300 mm3이고, 동물을 체중과 종양 체적에 따라 각 그룹당 5마리씩 모델 대조군과 투여군으로 나누며, 모델 대조군에는 같은 량의 샴 용매를 투여한다. 그룹을 나눈 후 매일 경구 위내 직접 투여하여 21일 동인 지속한다.
종양 중량 억제율 %=(Wc-WT)/Wc×100 %
주의: Wc: 대조군 종양 중량, WT: 치료군 종양 중량
데이터 처리: 데이터는 편균치± 표준편차로 표시하고, 통계 방법은 T-TEST 양측 분석으로 유의성 분석을 진행한다.
실험 결과
그룹 종양 중량(g) 억제율( %임)
1 2 3 4 5 mean±SD
NS(용매) qd p.o 0.46 1.15 1.23 1.60 0.73 1.15±0.46 --
NS(용매) qd p.o 1.24 1.74 1.84 0.92 0.58
GSK2879552 10 mg/kg qd p.o 0.22 1.19 0.00 1.25 0.10 0.55±0.55 51.96
A1 50 mg/kgqd p.o 0.05 1.82 0.07 0.61 0.11 0.53±0.68 53.70
A4 1mg/kgqd p.o 0.82 0.43 -- 0.47 -- 0.57±0.18 50.10
A43 5 mg/kgqd p.o 0.68 0.65 0.59 0.02 0.01 0.39±0.31 63.21
(1R,2S)-A43 10 mg/kg qd p.o 0.09 0.37 0.23 0.04 0.03 0.15±0.13 85.66
(1R,2S)-A90 10 mg/kg qd p.o 0.27 0.01 0.37 0.08 0.04 0.15±0.14 85.47
실시예4: 마우스 약동학 실험실험 방법
GSK2879552 15 μL의 혈장 샘플을 취하여 원심 분리 튜브에 넣고, 60 μL의 메탄올: 아세토니트릴(1: 1, v/v)을 넣어, 1분 동안 와류시키며, 5분 동안 원심 분리(11000 rpm)시키고, 20 μL의 상층액을 취하여 80 μL의 물을 넣으며, 와류 혼합시킨 후 분석한다. GSK2879552의 선형 범위는 0.3 ~ 12500 ng/mL이다.
A1 15 μL의 혈장을 취하여 원심 분리 튜브에 넣고, 60 μL의 메탄올: 아세토니트릴(1: 1, v/v)을 넣어, 1분 동안 와류시키며, 5분 동안 원심 분리(11000 rpm)시키고, 20 μL의 상층액을 취하여 80 μL의 물을 넣으며, 와류 혼합시킨 후 분석한다. A1의 선형 범위는 3.0 ~ 25000 ng/mL이다.
A2 15 μL의 혈장을 취하여 원심 분리 튜브에 넣고, 60 μL의 메탄올: 아세토니트릴(1: 1, v/v)을 넣어, 1분 동안 와류시키며, 5분 동안 원심 분리(11000 rpm)시키고, 20 μL의 상층액을 취하여 40 μL의 물을 넣으며, 와류 혼합시킨 후 분석한다. A2의 선형 범위는 0.3 ~ 5000 ng/mL이다.
A4 15 μL의 혈장을 취하여 원심 분리 튜브에 넣고, 60 μL의 메탄올: 아세토니트릴(1: 1, v/v)을 넣어, 1분 동안 와류시키며, 5분 동안 원심 분리(11000 rpm)시키고, 20 μL의 상층액을 취하여 40 μL의 물을 넣으며, 와류 혼합시킨 후 분석한다. A4의 선형 범위는 1.0 ~ 5000 ng/mL이다.
A43, A90, (1R,2S)-A43과 (1R,2S)-A90의 실험 방법은 A1과 같다.
실험 결과
GSK2879552, A1, A2, A4, A43, A90, (1R,2S)-A43과 (1R,2S)-A90의 약동학 파라미터(parameter) 종합표
Figure pct00292
본 발명에 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 단독으로 참조되는 것과 같이 본 출원에 참조로서 인용된다. 이 외에, 본 발명의 상기 교시를 열독한 후, 당업자는 본발명에 대하여 다양하게 변경 또는 수정할 수 있으며, 이러한 등가 형식 또한 본 출원에 첨부된 청구 범위에 의해 한덩된 범위 내에 속하는 것을 이해하여야 한다.

Claims (15)

  1. 일반식I로 표시되는 구조를 지닌 불소로 치환된 시클로프로필아민(Cyclopropylamine)계 화합물, 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물에 있어서,
    Figure pct00293

    일반식I
    상기 식에서,
    A는 치환 또는 비치환된 아릴(Aryl) 고리(바람직하게는 벤젠(Benzene) 고리) 또는 치환 또는 비치환된 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로(Hetero) 원자를 함유한 5-12원의 방향족 헤테로 고리(Aromatic heterocycle)로부터 선택되며, 상기 치환된 벤젠 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리 당 1 ~ 3개의 치환기가 포함되며;
    상기 치환된 아릴 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리의치환기는 독립적으로 수소, 수소의 동위 원소, 할로겐(halogen), 비치환 또는 치환된 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(Alkyl group), 비치환 또는 치환된 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기(Alkoxy group), 비치환 또는 치환된 C2-C12 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소기(Hydrocarbyl group), 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬기(Cycloalkyl group), C1-C6알콕시기에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, C3-C6시클로알킬기에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 히드록실기(Hydroxyl group), 시아노기(Cyano group), 니트로기(Nitro group), C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 히드록시알킬기(Hydroxyalkyl group) 또는 메르캅토기(Mercapto group), 산소(＝O), 비치환 또는 치환된 C6-C12아릴기(Aryl group)(예를 들어 페닐기(Phenyl group), 나프틸기(Naphthyl group)), 비치환 또는 치환된 C6-C12아릴옥시기(Aryloxy group)(예를 들어 페닐기, 나프틸기), 치환 또는 비치환된 페닐옥시기(Phenyloxy group), 카르복실기(Carboxyl group), 아실기(Acyl group)(예를 들어 아세틸기(Acetyl group)) 및 술포닐기(sulfonyl group)(벤젠술포닐기(Benzenesulfonyl group), 알킬술포닐기(Alkylsulfonyl group)를 포함)로부터 선택되고, 바람직하게 상기 치환기는 할로겐, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, C1-C4알킬옥시기(Alkyloxy group), 시아노기에 의해 치환된 페닐기로부터 선택되며;
    또는, 상기 치환된 아릴 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리의 임의의 2개의 치환기는 이와 인접한 탄소 원자 또는 헤테로 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-7원 헤테로 고리로 연결될 수 있고, 상기 5-7원 헤테로 고리는 선택적으로 수소, 수소의 동위 원소, 할로겐, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 및 히드록실기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며;
    각 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기(Heteroaryl group), 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -(CH2)mC(O)ORa, -C(O)O(CH2)mRa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -(CH2)mORa, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -CORa, -NRcRd, 치환 또는 비치환된 아미노기(Amino group), 치환 또는 비치환된 우레아(Urea), 치환 또는 비치환된 아미드(amide), 치환 또는 비치환된 술폰아미드(sulfonamide), 치환 또는 비치환된 아릴알킬기(Arylalkyl group) 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기(Heteroarylalkyl group)로부터 선택되고, m은 1 ~ 3인 정수이며, 바람직하게 상기 치환기는 할로겐, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, 아미노기, C1-C4알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알킬에스테르기(Alkyl ester group), C1-C4알킬술포닐기, 아미노페닐아미드기(
    Figure pct00294
    , Aminophenylamide group), 아릴알킬기 및 아릴기로부터 선택되며;
    각 Ra는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 페닐메틸기(Phenylmethyl group), 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일(3,5-dimethylisoxazole-4-yl), 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl), 치환 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로시클로기(Heterocyclo group), 치환 또는 비치환된 C3-C7헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알케닐기(Alkenyl group), 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬아미노기, -NHPh, 또는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이고, 바람직하게 상기 치환기는 C1-C4알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, 페닐기에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알킬에스테르기, C3-C7시클로기(Cyclic group), C3-C7시클로알킬기, C3-C7헤테로시클로기, 벤질기(Benzyl group)에 의해 치환된 C3-C7헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 아릴기, 할로겐, C1-C4알콕시기, C1-C4할로알킬기(Haloalkyl group), 카르복실기 및 카르복실기에 의해 치환된벤질기로부터 선택되며;
    Rb는 수소 또는 C1-C3알킬기이고, 또는 동일한 원자에 연결될 경우,
    Ra와 Rb는 함께 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬기 고리를 형성하며;
    Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C5시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알콕시기, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬아실기(Alkyl acyl group), 치환 또는 비치환된 아릴아실기(Aryl acyl group), 치환 또는 비치환된 아릴술포닐기(Arylsulfonyl group), 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 아릴기로부터 선택되고; 상기 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 반드시 메틸술포기(Methylsulfo group), C1-C3알콕시기, C1-C3알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group), 아릴기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼에 의해 치환되는 것은 아니며; 상기 헤테로시클로기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하고;
    R2는 수소 또는 COOH이며;
    R3은 C1-C4알킬기, 아실기, -C(O)CF3 또는 수소이고;
    W는 -(CH2)1-4 또는 -CH(Re)(CH2)0-3이며, Re는 CN 또는 C1-C4알킬기이고;
    Y는 N, C 또는 없으며;
    X는 N 또는 C이고;
    Z는 O 또는 (CH2)q이며, q는 0 ~ 2이고, q가 0일 경우, Z는 결합을 나타내며;
    n은 0 ~ 3이고;
    Z가 O인 경우, Y는 N이며 X는 C인 것이 조건인 일반식I로 표시되는 구조를 지닌 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물, 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 치환 또는 비치환된 벤젠 고리 또는 치환 또는 비치환된 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유한 5-12원의 방향족 헤테로 고리이고, 상기 치환된 벤젠 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리 당 1 ~ 3개의 치환기를 포함하며;
    상기 치환된 아릴 고리 또는 치환된 방향족 헤테로 고리의 치환기는 독립적으로 수소, 수소의 동위 원소, 할로겐, 카르복실기, 니트로기, C1-C4알킬기, C1-C4알카노일기(Alkanoyl group), C1-C4알콕시기, 시아노기, 산소(＝O), 술포닐기로부터 선택되는 불소로 치환된 시클로아민(Cyclic amine) 화합물 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서,
    각 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -(CH2)mC(O)ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -(CH2)mORa, -C(O)NRaRb, -NRcRd, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기로부터 선택되고, m은1 ~ 3인 정수이며;
    각 Ra는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 페닐메틸기, 치환 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬아미노기(Alkylamino group), -NHPh, 또는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    Rb는 수소 또는 C1-C3알킬기이며;
    Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C5시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알콕시기, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C1-C3알킬아실기, 치환 또는 비치환된 아릴아실기, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 아릴기로부터 선택되고; 상기 헤테로시클로기는 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 함유하며;
    상기 치환기는 C1-C8알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기(Alkynyl group), C3-C8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-C8알데히드기(Aldehyde group), C2-C10아실기, C2-C10에테르기(Ether group), 아미노기 및 알콕시기로부터 선택되는 불소로 치환된 시클로아민 화합물 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  4. 제1항에 있어서,
    X는 N이고, X에 연결되는 R1은 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기로부터 선택되며, 상기 치환기는 C1-C8알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기, C3-C8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-C8알데히드기, C2-C10아실기, C2-C10에테르기, 아미노기 및 알콕시기로부터 선택되는 불소로 치환된 시클로아민 화합물 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  5. 제1항에 있어서,
    X는 N이고, 에 연결된 R1은 치환 또는 비치환된 아릴기C1 ~ C4알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기C1 ~ C4알킬기로부터 선택되며, 치환기는 C1-C8알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기, C3-C8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-C8알데히드기, C2-C10아실기, C2-C10에테르기, 아미노기 및 알콕시기로부터 선택되는 불소로 치환된 시클로아민 화합물 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  6. 제1항에 있어서,
    W는 -(CH2)1-2인 불소로 치환된 시클로아민 화합물 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 구조는 일반식(1R, 2S)-Ia 또는 일반식(1S, 2R)-Ib로 표시되는 불소로 치환된 시클로아민 화합물 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
    Figure pct00295
    Figure pct00296

    일반식(1R, 2S)-Ia 또는 일반식(1S, 2R)-Ia
  8. 제1항에 있어서,
    상기 불소로 치환된 시클로아민 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 불소로 치환된 시클로아민 화합물 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    Figure pct00308

    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313

    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약용 가능한 염은 상기 불소로 치환된 시클로아민계 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 얻고, 상기 무기산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(Nitric acid), 아미노술폰산(Amino sulfonic acid) 또는 인산(Phosphate)이며, 상기 유기산은 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 락트산(Lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 아세트산(Acetic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), P-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 메탄술폰산(methane sulfonic acid), 나프탈렌술폰산(naphthalene sulfonic acid), 에탄술폰산(Ethanesulfonic acid), 나프탈렌디술폰산(Naphthalene disulfonic acid), 말레산(Maleic acid), 말산(Malic acid), 말론산(malonic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 숙신산(Succinic acid), 프로피온산(Propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 트리풀루오로아세트산(Trifluoroacetic acid), 스테아린산(Stearic acid), 파모산(pamoic acid), 히드록시말레산(Hydroxy maleic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(Salicylic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), p-아닐린술폰산(p-anilinesulfonic acid), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid) 또는 이세티온산(isethionic acid)을 포함하고; 또는 일반식I 화합물과 무기 염기로 형성된 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 또는 암모늄염; 또는 일반식I 화합물과 유기 염기로 형성된 메틸아민염(Methylamine salt), 에틸아민염(Ethylamine salt) 또는 에탄올아민염(Ethanolamine salt)인 불소로 치환된 시클로아민계 화합물 또는 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물.
  10. 제1항에 따른 불소로 치환된 시클로아민 화합물의 제조 방법에 있어서,
    상기 제조 방법은,
    식(II) 및 식(III) 화합물을 환원성 아민화 조건 하에서 반응시켜 식(I) 화합물을 얻는 단계인 방안 1,
    Figure pct00318

    식(IV) 화합물 및 식(V) 화합물을 반응시켜 식(VI) 화합물을 얻은 후, 아민기(Amine group)를 보호하고 X 및/또는 Y 라디칼의 보호기를 제거하여 식(VII) 화합물을 얻으며, R1 치환기로 식(VII) 화합물을 관능기화시켜 식(VIII) 화합물을 얻고, 아민기 탈보호기를 제거하며 R3 라디칼로 식(VIII) 화합물을 관능기화시켜 식(I) 화합물을 얻는 단계인 방안 2로부터 선택되고;
    Figure pct00319

    A, W, X, Y, Z, R1, R2, R3은 각각 상술된 바와 같으며, R4는 H, 또는 메틸기(Methyl group)로부터 선택되고, V는 - CH2-W- 또는 - W- CH2-인 제1항에 따른 불소로 치환된 시클로아민 화합물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 식(II) 화합물의 제조 방법은,
    축합제 및 염기 존재 하에서, 계피산(Cinnamic acid) 식(IX) 화합물을 디메틸히드록실아민(Dimethylhydroxylamine)과 축합하여 아미드식(X) 화합물을 얻은 후; 시클로프로필화(Cyclopropylation)시키고, 반응시켜 식(XI) 화합물을 얻은 후; 식(XI) 화합물을 가수분해시켜 식(XII) 화합물을 얻은 후; 이를 Curtius 재배열 조건 하에서 반응시켜 식(IV) 화합물을 얻으며, R3 라디칼로 식(IV) 화합물을 관능기화시켜 식(II) 화합물을 얻는 단계인 방안 3을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00320
  12. 치료 유효량의 제1항에 따른 불소로 치환된 시클로아민 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체 및 S-이성질체로부터 선택되는 한가지 또는 여러 가지, 및 선택적으로, 한가지 또는 여러 가지의 약용 가능한 담체, 부형제, 보조제, 보조 재료 및/또는 희석제를 포함하는 약물 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    치료 유효량의 제1항에 따른 불소로 치환된 시클로프로필아민 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체 및 S-이성질체로부터 선택되는 한가지 또는 여러 가지를 포함하는 라이신-특이적 디메틸라제-1(LSD1, Lysine-specific demethylase　1) 억제제.
  14. 뇌암(신경교종), 교모세포종, 백혈병, 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 카우텐병(Cowden's disease), 소뇌 이형성 신경절 세포종, 유방암, 염증성 유방암, 빌름스 종양(wilms' tumor), 유잉육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골 및 갑상선의 거대 세포종에서 선택되는 것이 바람직한 라이신 특이적 디메틸라아제-1(LSD1)과 관련된 악성 종양 질환을 치료하거나 예방하는 약물의 제조에서 제1항에 따른 불소로 치환된 시클로아민 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 약용 가능한 염의 용도.
  15. 치료 유효량의 제1항에 따른 불소로 치환된 시클로아민 화합물, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 약용 가능한 염을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 치료 방법.
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