JP5529757B2

JP5529757B2 - 免疫調節薬としてのスルホキシミン置換キナゾリン誘導体、それらの調製及び医薬品としての使用

Info

Publication number: JP5529757B2
Application number: JP2010542518A
Authority: JP
Inventors: グエン，ドゥイ; ボニーン，アルネフォン; ヘルター，ミヒャエル; シロック，ハルトムート; メンゲル，アンネ; アーゼン，オリバーフォン; シャファー，マルティナ
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2008-01-17
Filing date: 2008-06-13
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2028-06-13
Also published as: EP2247579B1; US7863283B2; WO2009089851A1; ATE554076T1; CA2712367A1; US20090186911A1; JP2011509952A; ES2385118T3; CA2712367C; EP2247579A1

Description

本発明は、スルホキシミン置換キナゾリン誘導体、それらの調製のための方法、及び様々な疾患の処置のための医薬品としてのそれらの使用に関する。

生物学的背景
過剰反応免疫系は、多数の慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチや、クローン病や、喘息や、多発性硬化症などに同時関与する。炎症性サイトカインの放出促進のため、生体内組織構造に対する損害が生じる。自然免疫系と獲得免疫系の相互作用が、このような状況において最も重要である（Akira et al., 2001）。

自然免疫系及び／又は獲得免疫系の細胞の活性化を妨げる物質による免疫系の調節には消炎作用があるので、そのため先に一例として触れた疾患における病理学的表現型を減弱する。

自然免疫は、免疫系によって認識されることによって細菌やウイルスなどの微生物が特定の固有特性を有するという事実に基づき、そしてその後に活性化する。特定の病原菌関連分子パターン（PAMPs）が認識される。PAMPsはパターン認識受容体（PRR）によって認識されるが、それらにもまた、toll様受容体（TLR）が含まれる（Janeway and Medzhitov, 2002）。TLRsは、ショウジョウバエ（Drosophila）の受容体タンパク質であるtollの相同体である。ヒトは、10種類の別々TLRsを持っている。TLR1及び6は、TLR2の共受容体である。TLR2は、とりわけ、リポタンパク質及びリポペプチドを認識する。TLR3は、二本鎖RNAを認識する。TLR4は、とりわけ、グラム陰性菌のLPS及びグラム陽性菌のリポタイコ酸を認識する。TLR5は、フラジェリンを認識する。TLR9は、細菌DANN内のCpGモチーフを認識する（O'Neill, 2006）。共受容体は、TLRsの認識能力をさらに変更することができる（Jiang et al., 2005）。

IL‐1／‐18、TLRのシグナル伝達
TLRsは、シグナル伝達においてIL‐1／IL‐18サイトカイン受容体に関連する。IL‐1（「内因性発熱物質」）は、強力に炎症を刺激し、そして発熱を引き起こす。IL‐1R／TLRスーパーファミリーのメンバーには、TIRドメイン（toll／IL 1受容体）がある。TIRドメインは、約200アミノ酸の長さであり、そして3つの保存配列モチーフを含んでいる。TIRドメインを担持するタンパク質は、タンパク質‐タンパク質相互作用によって結合する（O'Neill et al., 2005）。サブクラス1（IL‐1Rファミリー）は3つのIg様ドメインを含んでいる；上記受容体はヘテロ二量体である。これらには、IL‐1受容体1及び2、共受容体IL‐1RAcP、並びにIL‐18系の対応するタンパク質が含まれる。サブクラス2（TLRファミリー）は、ロイシン豊富なモチーフを含む。Toll様受容体は、ホモ又はヘテロ二量体を形成する。

適切なリガンドによるTLR又はIL‐1、‐18受容体の活性化後に、多段階のシグナル・カスケードが開始される。TLR又はIL‐1／‐18受容体複合体は、TIR／TIR接触によってアダプター・タンパク質MyD88と相互作用する。通常、IL‐1関連受容体キナーゼ（IRAK‐1）は、Tollip（toll相互作用タンパク質）を持ち、おそらくそれが緩和分子（「サイレンサー」）として機能する。IRAK／Tollipは、活性なTLR／IL‐1R複合体に結合する。MyD88はTollipに置き換わり、それによってIRAKI及びIRAK‐4がリン酸基転移反応によって二量体として非常に高い可能性で活性化される。活性なIRAKは、受容体から離れ、そして細胞質中でアダプター分子TRAFに結合する（Barton and Medzhitov, 2003）。TRAFによって、更なるタンパク質がユビキチン化される。未知の機構によって、Ub‐TRAFはS／TキナーゼTAK1（MAPキナーゼキナーゼキナーゼ）の自己リン酸化をもたらす。TAK1は、IκB（NF‐κBの活性化）及びMKK6をリン酸化する。後者は、MAPキナーゼp38及びJNKの活性化に関与する。NF‐κBは、B細胞における抗体軽鎖カッパの発現のための核因子として同定特定されたが、それはまた、他の多くの遺伝子の調整にも関与する。NF‐κBは不活性状態で細胞質中に保持され、ここでそれは阻害物質IκBに結合している（Deng et al., 2000）。IκBのリン酸化が、阻害物質IκBをタンパク質分解により分解させ、そして転写因子がコアに移行できる。NF‐κBは、サブユニットp65（Rel）とp50のヘテロ二量体である（Bauerle and Henkel, 1994）。異なった形で相互作用することができるこのファミリーの数多くのメンバーが存在する。NF‐κBそれ自体では、転写を誘導できない。遺伝子の活性化のためには、転写補助活性化因子、例えばp300又はCBTなどが必要である（Akira and Takeda, 2004）。

以下の特許出願の構造物は、構造的に明らかな従来技術を形成している：ベンジルオキシ置換キナゾリン誘導体は、以下の特許出願において言及されている：WO 2006／076246（セリンプロテアーゼの阻害剤）、US 5962458（VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤）、US 6593333（p38キナーゼの阻害剤）、US 7081461（Aurora 2キナーゼの阻害剤）、WO 2004／105765（受容体チロシンキナーゼの阻害剤）、WO 2004／94410（Aurora A及び／又はAurora Bキナーゼの阻害剤）。しかしながら、ベンジルオキシ基のためのスルホキシミン置換基は開示されていない。アルコキシ置換キナゾリン誘導体は、以下の特許出願において言及されている：US 2006／0142570（キナーゼ阻害剤）、WO 2006／066795（キナーゼ阻害剤）、US 2005／101617（ERB2及びEGFR阻害剤）、WO 2005／013998（VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤）、WO 2004／046101（ERB2及びEGFR阻害剤）、WO 2003／082831（ERB受容体チロシンキナーゼの阻害剤）、WO 2001／077085（VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤）、WO 2000／047212（VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤）、WO 98／13354（VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤）、WO 97／30035（VEGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤）。しかしながら、アルコキシ基のためのスルホキシミン置換基は開示されていない。

この従来技術から始まり、本発明の目的は、治療法のための、特に免疫調節のための更なる構造物を調製することにある。
前記目的は、以下の一般式（I）：

｛式中、
R¹が、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁷‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表すか、又は

（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル、C₂‐C₆‐アルケニル又はC₂‐C₆‐アルキニル基を表すか、又は

（iii）C₃‐C₈‐シクロアルキル又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環であって、且つ、ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表し、

R²が、以下の：
（i）水素を表すか、
（ii）ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、‐CF₃、‐OCF₃、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH、‐C（O）NR⁷R⁸、‐C（S）NR⁷R⁸、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹を表すか、又は
（iii）ハロゲン、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐CF₃、‐OCF₃若しくは‐NR⁷R⁸によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル又はC₁‐C₆‐アルコキシ基を表すか、又は
（iv）ハロゲン、ヒドロキシル、C₁‐C₆アルコキシ、‐CF₃、‐OCF₃、‐NR⁷R⁸及び／又はC₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₃‐C₈‐シクロアルキル環を表し、

R³が、C₁‐C₆‐アルキル、C₂‐C₆‐アルケニル若しくはC₂‐C₆‐アルキニル基、C₃‐C₇‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又は単環式ヘテロアリール環であって、いずれの場合にもそれ自体が、ヒドロキシル、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃及び／又はC₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表し、

R⁴が、水素、‐SO₂R¹¹、‐C（O）R¹¹、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐C（S）OR¹¹、‐C（S）NR⁷R⁸又は‐R¹¹を表し、
X、Yが、互いに独立に、‐O‐又は基‐NR⁵‐を表し、
Aが、以下の：
（i）結合を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリールを表し、

nが、1〜6を表し、
R⁵が、以下の：
（i）水素を表すか、
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環を持つヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環を表すか、又は
（iii）‐C（O）‐（C₁‐C₆）‐アルキル、‐C（O）‐フェニル、又は‐C（O）‐ベンジルを表し、
（ii）若しくは（iii）は、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されるか、あるいは

もし、Xが‐NR⁵‐を表すならば、代わりに
X、R¹及びR⁵が一緒に、（窒素原子に加えて1個以上の更なるヘテロ原子を任意に含み、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルキル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐C（O）R¹¹、‐SO₂R¹¹、ハロゲン若しくは基‐NR⁸R⁹によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換され、1〜3個の二重結合を任意に含み及び／又は1個以上の‐C（O）‐基によって任意に中断された）3〜8員環を形成し、

R⁶が、水素又はC₁‐C₆‐アルキル基を表し、
R⁷及びR⁸が、互いに独立に、以下の：
（i）水素を表し、及び／又は
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₂‐C₆‐アルケニル、C₃‐C₈‐シクロアルキル及び／又はアリール環、3〜8個の環原子を含むヘテロシクリル環、及び／又はヘテロアリール環を表し、それらが、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されるか、あるいは

R⁷及びR⁸が、窒素原子と一緒に、（窒素原子に加えて1又は2個の更なるヘテロ原子を任意に含み、且つ、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されることができる）5〜7員環を形成し、
R⁹及びR¹⁰が、互いに独立に、水素又は（ヒドロキシルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換された）C₁‐C₆‐アルキル基を表し、

R¹¹が、C₁‐C₆‐アルキル、C₂‐C₆‐アルケニル若しくはC₂‐C₆‐アルキニル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環であって、いずれの場合にもそれ自体が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルキル、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表す。｝によって表されるスルホキシミン置換化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体によって達成される。

以下の定義が、本発明の基礎となる：
C_n‐アルキル：
n炭素原子を持つ1価の直鎖又は分岐、飽和炭化水素基。

C₁‐C₆アルキル基は、とりわけ、例えば以下の：
メチル‐、エチル‐、プロピル‐、ブチル‐、ペンチル‐、ヘキシル、イソ‐プロピル‐、イソ‐ブチル‐、sec‐ブチル、tert‐ブチル、イソ‐ペンチル‐、2‐メチルブチル‐、1‐メチルブチル‐、1‐エチルプロピル‐、1,2‐ジメチルプロピル、neo‐ペンチル‐、1,1‐ジメチルプロピル‐、4‐メチルペンチル‐、3‐メチルペンチル‐、2‐メチルペンチル‐、1‐メチルペンチル‐、2‐エチルブチル‐、1‐エチルブチル‐、3,3‐ジメチルブチル‐、2,2‐ジメチルブチル‐、1,1‐ジメチルブチル‐、2,3‐ジメチルブチル‐、1,3‐ジメチルブチル‐、1,2‐ジメチルブチル‐を包含する。
メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基が好まれる。

C_n‐アルケニル：
少なくとも1つの二重結合と共にn個の炭素原子を持つ、1価の直鎖又は分岐炭化水素基。

C₂‐C₆アルケニル基は、例えば、とりわけ以下の：
ビニル‐、アリル‐、（E）‐2‐メチルビニル‐、（Z）‐2‐メチルビニル‐、ホモアリル‐、（E）‐ブタ‐2‐エニル‐、（Z）‐ブタ‐2‐エニル‐、（E）‐ブタ‐1‐エニル‐、（Z）‐ブタ‐1‐エニル‐、ペンタ‐4‐エニル‐、（E）‐ペンタ‐3‐エニル‐、（Z）‐ペンタ‐3‐エニル‐、（E）‐ペンタ‐2‐エニル‐、（Z）‐ペンタ‐2‐エニル‐、（E）‐ペンタ‐1‐エニル‐、（Z）‐ペンタ‐1‐エニル‐、ヘキサ‐5‐エニル‐、（E）‐ヘキサ‐4‐エニル‐、（Z）‐ヘキサ‐4‐エニル‐、（E）‐ヘキサ‐3‐エニル‐、（Z）‐ヘキサ‐3‐エニル‐、（E）‐ヘキサ‐2‐エニル‐、

（Z）‐ヘキサ‐2‐エニル‐、（E）‐ヘキサ‐1‐エニル‐、（Z）‐ヘキサ‐1‐エニル‐、イソプロペニル‐、2‐メチルプロパ‐2‐エニル‐、1‐メチルプロパ‐2‐エニル‐、2‐メチルプロパ‐1‐エニル‐、（E）‐1‐メチルプロパ‐1‐エニル‐、（Z）‐1‐メチルプロパ‐1‐エニル‐、3‐メチルブタ‐3‐エニル‐、2‐メチルブタ‐3‐エニル‐、1‐メチルブタ‐3‐エニル‐、3‐メチルブタ‐2‐エニル‐、（E）‐2‐メチルブタ‐2‐エニル‐、（Z）‐2‐メチルブタ‐2‐エニル‐、（E）‐1‐メチルブタ‐2‐エニル‐、（Z）‐1‐メチルブタ‐2‐エニル‐、（E）‐3‐メチルブタ‐1‐エニル‐、（Z）‐3‐メチルブタ‐1‐エニル‐、（E）‐2‐メチルブタ‐1‐エニル‐、（Z）‐2‐メチルブタ‐1‐エニル‐、（E）‐1‐メチルブタ‐1‐エニル‐、

（Z）‐1‐メチルブタ‐1‐エニル‐、1,1‐ジメチルプロパ‐2‐エニル‐、1‐エチルプロパ‐1‐エニル‐、1‐プロピルビニル‐、1‐イソプロピルビニル‐、4‐メチルペンタ‐4‐エニル‐、3‐メチルペンタ‐4‐エニル‐、2‐メチルペンタ‐4‐エニル‐、1‐メチルペンタ‐4‐エニル‐、4‐メチルペンタ‐3‐エニル‐、（E）‐3‐メチルペンタ‐3‐エニル‐、（Z）‐3‐メチルペンタ‐3‐エニル‐、（E）‐2‐メチルペンタ‐3‐エニル‐、（Z）‐2‐メチルペンタ‐3‐エニル‐、（E）‐1‐メチルペンタ‐3‐エニル‐、（Z）‐1‐メチルペンタ‐3‐エニル‐、（E）‐4‐メチルペンタ‐2‐エニル‐、（Z）‐4‐メチルペンタ‐2‐エニル‐、（E）‐3‐メチルペンタ‐2‐エニル‐、（Z）‐3‐メチルペンタ‐2‐エニル‐、（E）‐2‐メチルペンタ‐2‐エニル‐、（Z）‐2‐メチルペンタ‐2‐エニル‐、（E）‐1‐メチルペンタ‐2‐エニル‐、（Z）‐1‐メチルペンタ‐2‐エニル‐、

（E）‐4‐メチルペンタ‐1‐エニル‐、（Z）‐4‐メチルペンタ‐1‐エニル‐、（E）‐3‐メチルペンタ‐1‐エニル‐、（Z）‐3‐メチルペンタ‐1‐エニル‐、（E）‐2‐メチルペンタ‐1‐エニル‐、（Z）‐2‐メチルペンタ‐1‐エニル‐、（E）‐1‐メチルペンタ‐1‐エニル‐、（Z）‐1‐メチルペンタ‐1‐エニル‐、3‐エチルブタ‐3‐エニル‐、2‐エチルブタ‐3‐エニル‐、1‐エチルブタ‐3‐エニル‐、（E）‐3‐エチルブタ‐2‐エニル‐、（Z）‐3‐エチルブタ‐2‐エニル‐、（E）‐2‐エチルブタ‐2‐エニル‐、（Z）‐2‐エチルブタ‐2‐エニル‐、（E）‐1‐エチルブタ‐2‐エニル‐、（Z）‐1‐エチルブタ‐2‐エニル‐、

（E）‐3‐エチルブタ‐1‐エニル‐、（Z）‐3‐エチルブタ‐1‐エニル‐、2‐エチルブタ‐1‐エニル‐、（E）‐1‐エチルブタ‐1‐エニル‐、（Z）‐1‐エチルブタ‐1‐エニル‐、2‐プロピルプロパ‐2‐エニル‐、1‐プロピルプロパ‐2‐エニル‐、2‐イソプロピルプロパ‐2‐エニル‐、1‐イソプロピルプロパ‐2‐エニル‐、（E）‐2‐プロピルプロパ‐1‐エニル‐、（Z）‐2‐プロピルプロパ‐1‐エニル‐、（E）‐1‐プロピルプロパ‐1‐エニル‐、（Z）‐1‐プロピルプロパ‐1‐エニル‐、（E）‐2‐イソプロピルプロパ‐1‐エニル‐、（Z）‐2‐イソプロピルプロパ‐1‐エニル‐、（E）‐1‐イソプロピルプロパ‐1‐エニル‐、（Z）‐1‐イソプロピルプロパ‐1‐エニル‐、（E）‐3,3‐ジメチルプロパ‐1‐エニル‐、（Z）‐3,3‐ジメチルプロパ‐1‐エニル‐、1‐（1,1‐ジメチルエチル）エテニルを包含する。

ビニル又はアリル基が好まれる。
C_n‐アルキニル：
少なくとも1つの三重結合と共にn個の炭素原子を持つ、1価の直鎖又は分岐炭化水素基。

C₂‐C₆アルキニル基は、とりわけ、例えば以下の：
エチニル‐、プロパ‐1‐イニル‐、プロパ‐2‐イニル‐、ブタ‐1‐イニル‐、ブタ‐2‐イニル‐、ブタ‐3‐イニル‐、ペンタ‐1‐イニル‐、ペンタ‐2‐イニル‐、ペンタ‐3‐イニル‐、ペンタ‐4‐イニル‐、ヘキサ‐1‐イニル‐、ヘキサ‐2‐イニル‐、ヘキサ‐3‐イニル‐、ヘキサ‐4‐イニル‐、ヘキサ‐5‐イニル‐、1‐メチルプロパ‐2‐イニル‐、2‐メチルブタ‐3‐イニル‐、1‐メチルブタ‐3‐イニル‐、1‐メチルブタ‐2‐イニル‐、3‐メチルブタ‐1‐イニル‐、1‐エチルプロパ‐2‐イニル‐、

3‐メチルペンタ‐4‐イニル、2‐メチルペンタ‐4‐イニル、1‐メチルペンタ‐4‐イニル、2‐メチルペンタ‐3‐イニル、1‐メチルペンタ‐3‐イニル、4‐メチルペンタ‐2‐イニル、1‐メチルペンタ‐2‐イニル、4‐メチルペンタ‐1‐イニル、3‐メチルペンタ‐1‐イニル、2‐エチルブタ‐3‐イニル‐、1‐エチルブタ‐3‐イニル‐、1‐エチルブタ‐2‐イニル‐、1‐プロピルプロパ‐2‐イニル‐、1‐イソプロピルプロパ‐2‐イニル‐、2,2‐ジメチルブタ‐3‐イニル‐、1,1‐ジメチルブタ‐3‐イニル‐、1,1‐ジメチルブタ‐2‐イニル‐又は3,3‐ジメチルブタ‐1‐イニルを包含する。
エチニル‐、プロパ‐1‐イニル‐又はプロパ‐2‐イニル基が好まれる。

C_n‐シクロアルキル：
n個の炭素原子を持つ、1価の環状炭化水素環。
C₃‐C₇‐シクロアルキル環は、以下の：
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環が好まれる。

C_n‐アルコキシ：
式‐OR（R＝アルキル）によって表される直鎖又は分岐C_n‐アルキルエーテル基。
アリール
アリールは、ヘテロ原子を持たない、一価の芳香族環系である。
C₆‐アリールはフェニルに相当する。C₁₀‐アリールはナフチルに相当する。
別段の定めがない限り、アリールは、フェニル及びナフチルのみを包含する。
フェニルが好まれる。
ヘテロ原子
ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄原子を意味するものと理解されるべきである。

ヘテロアリール
ヘテロアリールは、炭素と異なる少なくとも1つのヘテロ原子を持つ、一価の芳香族環系である。生じる可能性のあるヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。

結合原子価は、いずれかの所望の芳香族炭素原子上又は窒素原子上に存在することができる。

別段の定めがない限り、ヘテロアリールは、単環式環及び二環式環のみを包含する。

本発明による単環式ヘテロアリール環は、5又は6個の環原子を持つ。
5個の環原子を持つヘテロアリール環は、例えば以下の環：
チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチアジアゾリルを包含する。
6個の環原子を持つヘテロアリール環は、例えば以下の環：
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルを包含する。

本発明による二環式ヘテロアリール環は、9又は10個の環原子を持つ。
9個の環原子を持つヘテロアリール環は、例えば以下の環：
フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドロニル、イソインドロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニルを包含する。

10個の環原子を持つヘテロアリール環は、例えば以下の環：
イソキノリニル‐、キノリニル‐、ベンゾキサジノニル‐、フタラジノニル、キノロニル‐、イソキノロニル‐、キナゾリニル‐、キノキサリニル‐、シンノリニル‐、フタラジニル‐、1,7‐若しくは1,8‐ナフチリジニル‐、キノリニル‐、イソキノリニル‐、キナゾリニル‐又はキノキサリニル‐を包含する。
5又は6個の環原子を持つ単環式ヘテロアリール環が好まれる。

ヘテロシクリル
本発明の意味の範囲内のヘテロシクリルは、完全に水素化されたヘテロアリール（完全に水素化されたヘテロアリール＝飽和ヘテロシクリル）である、すなわち、炭素とは異なる少なくとも1個のヘテロ原子を持つ非芳香族環系である。生じる可能性のあるヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。結合原子価は、いずれかの所望の炭素原子上又は窒素原子上に存在することができる。

3個の環原子を持つヘテロシクリル環は、例えば：アジリジニルを包含する。
4個の環原子を持つヘテロシクリル環は、例えばアゼチジニルを包含する。
5個の環原子を持つヘテロシクリル環は、例えば以下の環：
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル及びテトラヒドロフラニルを包含する。

6個の環原子を持つヘテロシクリル環は、例えば以下の環：
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルを包含する。
7個の環原子を持つヘテロシクリル環は、例えば以下の環：
アゼパニル、オキセパニル（oxepanyl）、[1,3］‐ジアゼパニル、[1,4］‐ジアゼパニルを包含する。

8個の環原子を持つヘテロシクリル環は、例えば以下の環：
オキソカニル（oxocanyl）、アゾカニル（azocanyl）を包含する。
別段の定めがない限り、ヘテロシクリルは、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環を意味する。

ハロゲン
名称ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。

一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体は、好ましいサブグループ：
｛式中、
R¹が、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基を表すか、又は
（iii）C₃‐C₈シクロアルキル又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環であって、且つ、ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表し、

R²が、水素、ハロゲン、シアノ、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH、‐C（O）NR⁷R⁸を表すか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐CF₃、‐OCF₃若しくは‐NR⁷R⁸によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル若しくはC₁‐C₆‐アルコキシ基を表し、
R³が、ヒドロキシル、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃及び／又はC₁‐C₆‐アルキルによってそれ自体が任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基又はC₃‐C₇‐シクロアルキル環を表し、

R⁴が、水素、‐SO₂R¹¹‐、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸を表し、
Xが、基‐NR⁵‐を表し、
Yが、‐O‐又は基NR⁵を表し、
Aが、以下の：
（i）結合を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐C（O）NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表し、

nが、1〜5を表し、
R⁵が、水素、C₁‐C₆‐アルキル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル環又‐C（O）‐（C₁‐C₆）‐アルキルを表し、それらが、いずれの場合にも、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換され、

R⁷及びR⁸が、互いに独立に、以下の：
（i）水素を表し、及び／又は
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル及び／又はアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、及び／又はヘテロアリール環を表し、それらが、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換され、

R¹¹が、C₁‐C₃‐アルキル、C₃‐C₈‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環であって、いずれの場合にもそれ自体が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルキル、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表す。｝を形成する。

一般式（I）：
｛式中、
R¹が、ヒドロキシルによって任意に置換されたアリール又はヘテロアリール環を表すか、又は‐NR⁷R⁸若しくはC₁‐C₆‐アルコキシによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基又はC₃‐C₈シクロアルキル環を表し、
R²が、水素、ハロゲン、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH又はC₁‐C₆‐アルコキシ基を表し、

R³が、C₁‐C₃‐アルキル基を表し、
R⁴が、水素、‐SO₂R¹¹又は‐C（O）OR¹¹を表し、
Xが、‐NH‐を表し、
Yが‐O‐を表し、
Aが、結合又はアリール環を表し、
nが、1〜4を表し、
R⁷及びR⁸が、互いに独立に、C₁‐C₆‐アルキル基を表し、
R¹¹が、C₁‐C₃‐アルキル基又はアリール環であって、いずれの場合にもそれ自体がニトロによって任意に置換されたものを表す。｝によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体は、特に好ましいサブグループを形成する。

一般式（I）：
｛式中、
R¹が、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、シアノ、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール環を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又はC₃‐C₆‐シクロアルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基を表すか、又は
（iii）C₃‐C₈‐シクロアルキル環を表し、

R²が、水素、ハロゲン、シアノ、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH、又はC₁‐C₆‐アルコキシ基を表し、
R³が、C₁‐C₆‐アルキル基を表し、
R⁴が、水素、‐SO₂R¹¹又は‐C（O）OR¹¹を表し、
Xが、‐NH‐を表し、
Yが、‐O‐又は‐NHを表し、
Aが、結合又はフェニル若しくは単環式ヘテロアリール環を表し、
nが、1〜4に表し、
R⁶が、水素を表し、
R⁷及びR⁸が、C₁‐C₆‐アルキル基を表し、
R¹¹が、C₁‐C₆‐アルキル基又はフェニル環であって、いずれの場合にもそれ自体がニトロによって任意に置換されたものを表す。｝によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体は、同様に特に好ましいサブグループを形成する。

一般式（I）において、R¹は、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁷‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表すことができるか、又は

（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル、C₂‐C₆‐アルケニル又はC₂‐C₆‐アルキニル基を表すことができるか、又は

（iii）C₃‐C₈シクロアルキル又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環であって、且つ、ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表すことができる。

好ましくは、R¹は、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表すか、又は

（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基を表すか、又は

（iii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₃‐C₈シクロアルキル又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環を表す。

特に好ましくは、R¹は、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、シアノ、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール環を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又はC₃‐C₆‐シクロアルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基を表すか、又は
（iii）C₃‐C₈シクロアルキル環を表す。

特に好ましくは、R¹はまた、以下の：
ヒドロキシルによって任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はC₁‐C₆‐アルキル基を表すか、又は‐NR⁷R⁸若しくはC₁‐C₆‐アルコキシによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₃‐C₈シクロアルキル環を表す。

一般式（I）において、R²は、以下の：
（i）水素を表すことができるか、又は
（ii）ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、‐CF₃、‐OCF₃、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH、‐C（O）NR⁷R⁸、‐C（S）NR⁷R⁸、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹を表すことができるか、又は

（iii）ハロゲン、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐CF₃、‐OCF₃若しくは‐NR⁷R⁸によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル若しくはC₁‐C₆‐アルコキシ基を表すことができるか、又は
（iv）ハロゲン、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐CF₃、‐OCF₃、‐NR⁷R⁸及び／又はC₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₃‐C₈‐シクロアルキル環を表すことができる。

好ましくは、R²は、以下の：
水素、ハロゲン、シアノ、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH、‐C（O）NR⁷R⁸を表すか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐CF₃、‐OCF₃若しくは‐NR⁷R⁸によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル若しくはC₁‐C₆‐アルコキシ基を表す。

特に好ましくは、R²は、以下の：
水素、ハロゲン、シアノ、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH又はC₁‐C₆‐アルコキシ基を表す。
特に好ましくは、R²はまた、以下の：
水素、ハロゲン、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH又はC₁‐C₆‐アルコキシ基も表す。

一般式（I）において、R³は、以下の：
C₁‐C₆‐アルキル、C₂‐C₆‐アルケニル若しくはC₂‐C₆‐アルキニル基、C₃‐C₇‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又は単環式ヘテロアリール環であって、いずれの場合にもそれ自体がヒドロキシル、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃及び／又はC₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表す。

好ましくは、R³は、以下の：
それ自体が、ヒドロキシル、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃及び／又はC₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基又はC₃‐C₇‐シクロアルキル環を表す。

特に好ましくは、R³は、以下の：
C₁‐C₃‐アルキル基を表す。
一般式（I）において、R⁴は、以下の：
水素、‐SO₂R¹¹、‐C（O）R¹¹、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐C（S）OR¹¹、‐C（S）NR⁷R⁸又は‐R¹¹を表すことができる。

好ましくは、R⁴は、以下の：
水素、‐SO₂R¹¹、‐C（O）OR¹¹又は‐C（O）NR⁷R⁸を表す。
特に好ましくは、R⁴は、以下の：
水素、‐SO₂R¹¹又は‐C（O）OR¹¹を表す。

一般式（I）において、X及びYは、互いに独立に、以下の：
‐O‐又は基‐NR⁵‐を表す。
好ましくは、Xは、基‐NR⁵‐を表す。
特に好ましくは、Xは、‐NH‐を表す。
好ましくは、Yは、‐O‐又は基‐NR⁵‐を表す。
特に好ましくは、Yは、‐O‐又は‐NH‐を表す。
非常に好ましくは、Yは、‐O‐を表す。

一般式（I）において、Aは、以下の：
（i）結合を表すことができるか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表すことができる。

好ましくは、Aは、以下の：
（i）結合を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表す。

特に好ましくは、Aは、以下の：
結合を表すか、又はフェニル若しくは単環式ヘテロアリール環を表す。
特に好ましくは、Aはまた、以下の：
結合又はフェニル環も表す。
一般式（I）において、nは1〜6を表す。
好ましくは、nは1〜5を表す。
特に好ましくは、nは1〜4を表す。

一般式（I）において、R⁵は、以下の：
（i）水素を表すことができるか、又は
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環を表すことができるか、又は
（iii）‐C（O）‐C₁‐C₆‐アルキル、‐C（O）‐フェニル、又は‐C（O）‐ベンジルを表すことができ、
且つ、（ii）及び（iii）は、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されるか、あるいは

もし、Xが‐NR⁵‐を表すならば、代わりに
X、R¹及びR⁵が一緒に、（窒素原子に加えて、1つ以上の更なるヘテロ原子を任意に含み、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルキル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐C（O）R¹¹、‐SO₂R¹¹、ハロゲン若しくは基‐NR⁸R⁹によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換され、1〜3個の二重結合を任意に含み及び／又は1個以上の‐C（O）‐基によって任意に中断された）3〜8員環を形成する。

好ましくは、R⁵は、以下の：
水素、C₁‐C₆‐アルキル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル環又は‐C（O）‐（C₁‐C₆）‐アルキルを表すが、それらは、いずれの場合にも、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換される。
一般式（I）において、R⁶は、以下の：
水素又はC₁‐C₆‐アルキル基を表すことができる。
特に好ましくは、R⁶は水素を表す。

一般式（I）において、R⁷及びR⁸は、互いに独立に、以下の：
（i）水素を表すことができ、及び／又は
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₂‐C₆‐アルケニル、C₃‐C₈‐シクロアルキル及び／又はアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、及び／又はヘテロアリール環を表すことができ、それらは、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されるか、あるいは

R⁷及びR⁸は、窒素原子と一緒に、（窒素原子に加えて、1又は2個の更なるヘテロ原子を任意に含み、且つ、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されることができる）5〜7員環を形成する。

好ましくは、R⁷及びR⁸は、互いに独立に、以下の：
（i）水素を表すか、及び／又は
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル及び／又はアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、及び／又はヘテロアリール環を表し、
それらは、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ、及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換される。

特に好ましくは、R⁷及びR⁸は、互いに独立に、以下の：
C₁‐C₆‐アルキル基を表す。
一般式（I）において、R⁹及びR¹⁰は、互いに独立に：水素、又は（ヒドロキシルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換された）C₁‐C₆‐アルキル基を表す。

一般式（I）において、R¹¹は、以下の：
C₁‐C₆‐アルキル、C₂‐C₆‐アルケニル若しくはC₂‐C₆‐アルキニル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環であって、いずれの場合にもそれ自体が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルキル、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表すことができる。

好ましくは、R¹¹は、以下の：
C₁‐C₃‐アルキル、C₃‐C₈‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環であって、
いずれの場合にもそれ自体が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルキル、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されるものを表す。

特に好ましくは、R¹¹は、以下の：
C₁‐C₃‐アルキル基又はフェニル環であって、いずれの場合にもそれ自体が、ニトロによって任意に置換されるものを表す。
置換基の先に触れた可能な、好ましい又は特に好ましい意味の可能性のあるあらゆる組み合わせによってもたらされるすべての化合物が、本発明の範囲内にあると同様に見なされるべきである。
そのうえ、本発明の特定の実施形態は、実施例において直接開示される置換基に関する意味の組み合わせによってもたらされる化合物にある。

前記化合物の塩は、本発明の範囲内にあると同様に見なされるべきである。

医薬調剤を与える本発明による化合物の製剤は、製剤学では通例の賦形剤を使用することで、単数若しくは複数の活性化合物を所望の投与形態に変換することによって自体公知の様式で実施される。

ここで使用される可能性のある賦形剤は、例えば、ビヒクル、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、滑沢剤、吸収剤と吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、矯味剤、着色剤、保存料、安定化剤、湿潤剤、浸透圧を変えるための塩、又は緩衝剤である。

ここでRemington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照する。

医薬製剤は、固体形態で、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸薬（pills）、坐剤、カプセル剤、経皮システムなどで、又は半固体形態で、例えば、軟膏剤、クリーム、ゲル、坐剤、乳濁液として、又は液体形態で、例えば、溶液、チンキ剤（tinctures）、懸濁液若しくは乳濁液として存在することができる。

本発明の意味の範囲内にある賦形剤は、例えば、塩、サッカリド（単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、及び／又は多糖）、タンパク質、アミノ酸、ぺプチド、脂質、ワックス、オイル、炭化水素とその誘導体であることができ、ここで、上記賦形剤は、天然起源のものであることもでき、合成により若しくは部分合成により得ることもできる。

特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、顆粒剤、芳香錠（pastilles）、懸濁液、乳濁液又は溶液が、経口（oral or peroral）投与に好適である。特に、懸濁液、乳濁液、そしてとりわけ溶液が、非経口投与に好適である。

それらの抗炎症作用及び追加の免疫抑制作用のために、本発明による一般式（I）によって表される化合物は、哺乳動物及びヒトの下記の病状の処置又は予防のための医薬品として局所及び全身投与に使用できる：
（i）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する肺疾患：
‐いずれかの原因の慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息
‐様々な原因の気管支炎
‐成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、呼吸困難症候群
‐気管支拡張症
‐拘束性肺疾患の全ての形態、特にアレルギー性肺胞炎
‐肺浮腫、特にアレルギー性
‐サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病

（ii）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する、リウマチ病／自己免疫病／関節症
‐リウマチ病の全ての形態、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛、ベーチェット病
‐反応性関節炎
‐別の原因の炎症性軟組織疾患
‐変性関節疾患（関節症）における関節炎症候群
‐白斑
‐いずれかの原因の膠原線維症、例えば全身性エリテマトーシス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎‐シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群
‐サルコイドーシス及び肉芽腫症
‐軟組織リウマチ症

（iii）炎症及び／又は増殖過程に付随するアレルギー又は仮性アレルギー疾患
‐アレルギー反応の全ての形態、例えばクインケ浮腫、花粉症、虫刺され、薬剤、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、アレルギー性及び刺激性接触性皮膚炎、アレルギー性血管疾患
‐アレルギー性血管炎
（iv）血管の炎症（血管炎）
‐結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
‐結節性多発性動脈炎
‐ヴェグナー肉芽腫症
‐巨細胞性動脈炎

（v）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する皮膚病
‐アトピー性皮膚炎（主に小児）
‐全ての形態の湿疹、例えばアトピー性湿疹（主に小児）など
‐いずれかの原因の発疹、又は皮膚病
‐乾癬又は類乾癬
‐毛孔性紅色批糠疹
‐種々の有毒物質、例えば放射線、薬品、熱傷により引き起こされる紅斑病変
‐水疱症、例えば自己免疫性尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡など
‐苔癬様病変群
‐掻痒症（例えばアレルギー性）
‐酒さ群
‐多形浸出性紅斑
‐血管疾患の兆候
‐脱毛、例えば円形脱毛症など
‐皮膚リンパ腫

（vi）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する腎臓病：
‐ネフローゼ症候群
‐全ての腎炎、例えば糸球体腎炎
（vii）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する肝臓病
‐様々な原因の急性肝炎
‐慢性侵攻性及び／又は慢性間欠性肝炎
（viii）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する胃腸病
‐限局性腸炎（クローン病）
‐胃潰瘍
‐さまざまな原因の胃腸炎、例えば在来スプルー

（ix）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する眼病
‐アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎
‐結膜炎
‐眼瞼炎
‐視神経炎
‐脈絡膜炎
‐交感性眼炎
（x）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する耳鼻咽喉部の疾患
‐アレルギー性鼻炎、花粉症
‐例えば接触湿疹により誘発される外耳炎

（xi）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する神経疾患
‐脳浮腫、特にアレルギー性脳浮腫
‐多発性硬化症
‐急性脳脊髄炎
‐髄膜炎、特にアレルギー性
‐ギラン‐バレー症候群
‐アルツハイマー病

（xii）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する血液疾患、例えば：ホジキンス病又は非ホジジンスリンパ腫、血小板増加症、赤血球増加症など
‐後天性溶血性貧血
‐特発性血小板減少症
‐特発性顆粒球減少症
（xiii）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する腫瘍疾患
‐急性リンパ性白血病
‐悪性リンパ腫
‐リンパ肉芽腫症
‐リンパ肉腫

（xiv）炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する内分泌疾患、例えば：
‐内分泌眼窩疾患
‐ド・ケルバン甲状腺炎
‐橋本甲状腺炎
‐バセドー病
‐肉芽腫性甲状腺炎
‐リンパ節様甲状腺腫
‐自己免疫副腎炎
‐真正糖尿病、特にＩ型糖尿病
‐子宮内膜症
（xv）臓器及び組織の移植、移植片対宿主拒絶反応
（xvi）重度ショック状態、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症応答症候群（SIRS）。

本発明の1つの目的は、医薬品の製造のための本発明による一般式（I）によって表される化合物の使用である。

本発明の更なる目的は、炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する疾患の処置のための、本発明による化合物の使用である。

本発明による化合物の調製
変法1：

Y. Hangら（Org, Lett., 2004, 6, 4775-4778）に従って、本発明による一般式（I）によって表される化合物の調製を、電子レンジ内、溶媒としてのアセトニトリル中、酢酸の存在下で化合物R¹‐XHを用いた式（II）のような中間体の反応によって実施される。ここで、R¹、R²、R³並びにX、Y、A及びnは、請求項1〜13に記載の一般式（I）において示した意味を有する。このように、水素とは異なるR⁴を持つ化合物が入手可能である。R⁴のその後の取り外しによって、水素に相当するR⁴を持つ化合物を得ることができる。

式（II）によって表される中間体の調製：

前記置換基R²、R³並びにY、A及びnは、請求項1〜13に記載の一般式（I）において示した意味を有し、ここで、R⁴の隣のR⁴が水素とは異なる。式（II）によって表される中間体は、式（IV）によって表される中間体を用いた式（III）によって表される中間体の求核置換反応によって得られる。式（IV）によって表される中間体は、この目的のために好適な基LGを使用することでここで官能化される。例えば、ハロゲンと、メシラート、トシラート又はトリフラート基がLGとして好適である。中間体（III）と（IV）との反応のために、とりわけ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが塩基として使用される。好適な溶剤は、例えば、アセトン又はジメチルホルムアミドである。

式（III）によって表される中間体の調製

式（III）によって表される中間体は、N,N‐ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタールと式（V）によって表される中間体の反応によって得られる。ここで、R²及びYが、請求項1〜13に記載の一般式（I）において示した意味を有する。

式（IV）によって表される中間体の調製

変形IV‐A
1．スルホキシドへの酸化
式（VI）によって表されるチオエーテルは、最初に、対応するスルホキシドに変換される。ここで、A及びR³は、請求項1〜13に記載の一般式（I）において示した意味を有する。例えば、この変換のための好適な酸化剤は、例えば過ヨウ素酸ソーダ、メタ‐クロロ過安息香酸又は過酸化水素である。

2．スルホキシミンの調製
最も重要なスルホキシミン調製法の1つが、アジ化水素酸とスルホキシドの反応であり、上記アジ化水素酸は、例えばアジ化ナトリウムと濃硫酸の反応から現場で作り出される（M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1）。当該反応は、クロロホルムなどの有機溶剤中で実施されることができる。スルホキシミンの合成のための更なる方法は、例えば以下の：

a）TsN₃（（a）R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329；（b）H. Kwart, A.A Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959）
b）N‐トシルイミノ・フェニル・ヨージナンと触媒量のCu（I）トリフラート（J.F.K. Muller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805）
c）Bocアジドと触媒量の塩化鉄（II）（T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015）又は
d）o‐メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）（C.R. Johnson, R.A. Kirchhoff, H,G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458）
e）[N‐（2‐（トリメチルシリル）エタンスルホニル）イミノ］フェニルヨージナン（Phl＝NSes）（S. Cren, T.C. Kinahan, C.L Skinner and H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002,43, 2749）

f）二酢酸ヨードベンゼン、酸化マグネシウム、及び触媒量のロジウム（II）アセタート二量体と組み合わせたトリフルオロアセトアミド又はスルホニルアミド（H. Okamura, C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305）
g）二酢酸ヨードベンゼン及び触媒量のキレート配位子及び銀塩と組み合わせたスルホニルアミド（G.Y. Cho, C. Bolm, Org. Lett. 2005, 7, 4983）
h）NsNH₂と二酢酸ヨードベンゼン（G.Y. Cho, C, Bolm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007）
i）触媒量のFe（acac）3の存在下、NsNH2とヨードシルベンゼン（O. G. Mancheno, C. Bolm, Org. Lett. 2006, 8, 2349-2352）
とスルホキシドの反応である。

3．スルホキシミンの保護
スルホキシミンの調製が、例えばアジ化ナトリウムと硫酸を用いて又はo‐メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）を用いて実施された場合、それに続いて、更なる誘導体化がスルホキシミン基の窒素において行われることがある。例えば、スルホキシミン窒素は、アルキル化、アシル化、アリール化されることができるか、又は当該反応は、クロロギ酸エチルを使用して実施されることができる（スルホキシミン窒素における誘導体化のために、これに関しては、M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1-64. C. Bolm, J. Sedelmeier, J. Org. Chem. 2005, 70, 6904-6906を参照のこと）。

4．FGのLGへの変換
官能基FGは、例えばカルボン酸とエステルである。これらの基は、対応するアルコールに還元されることができる。その後のステップにおいて、そのアルコールはLG基に属するメシラート、トシラート及びトリフラート基に変換される。
A＝アリール／ヘタリールであり、且つ、n＝1である場合、FGは、例えば任意に保護された形態で存在するヒドロキシル基又は水素であることができる。遊離基ハロゲン化によって、この水素は、ハロゲン置換基によって置き換えられることができる。

変形IV‐B
1．硫黄のイミノ化
チオエーテル（VI）から開始すると、対応するスルフィミドの調製は、硫黄中心における、とりわけ、Fe（acac）₃（O. G. Mancheno, C. Bolm, Org. Lett. 2006, 8, 2349-2352）又は[Rh₂（OAc）₄］（H. Okamura, C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305-1307）が触媒するイミノ化を用いて実施される。イミノ化が最初の反応ステップとして選ばれた場合、次に、これが、水素と異なるイミノ化R⁴にまず適用される。

2．スルホキシミンへの酸化
スルフィミドはスルホキシミンに酸化されることができる（これに関しては、N. Pesa, C. J. Welch, A. N. Boa J. Heterocycl. Chem. 2005, 599-607を参照のこと）。

3．FGのLGへの変換
官能基FGは、例えばカルボン酸とエステルである。これらの基は、対応するアルコールに還元されることができる。その後のステップにおいて、そのアルコールはLG基に属するメシラート、トシラート及びトリフラート基に変換される。
A＝アリール／ヘタリールであり、且つ、n＝1である場合、FGは、例えば任意に保護された形態で存在するヒドロキシル基又は水素であることができる。遊離基ハロゲン化によって、この水素は、ハロゲン置換基によって置き換えられることができる。

例えば、鏡像異性的に純粋なカンファー‐10‐スルホン酸を使用した分解能を用いた鏡像異性的に純粋なスルホキシミンの調製が記載されている（（a）C.R. Johnson, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418；（b）C.S. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543）。光学的に活性なスルホキシミンの他の調製方法は、光学的に活性なスルホキシドの立体選択的イミノ化から成る（（a）C. Bolm, P. Muller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305；（b）Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38,1239；（c）H. Okamura, C. Bolm, Org.Lett. 2004, 6, 1305）。

変法2：

本発明による一般式（I）によって表される化合物の調製は、この変形において、式（VII）によって表されるキナゾリンの式（IV）によって表される中間体との反応によって実施され、ここで、R¹、R²、R³、並びにX、Y、A及びnは、請求項1〜13に記載の一般式（I）において示した意味を有する。このようにして、最初に、水素とは異なるR⁴を持つ化合物が入手可能である。その後のステップにおいて、水素に相当するR⁴を持つ化合物の獲得でR⁴を取り外すことができる。当該反応は、式（111）によって表される中間体の式（IV）によって表される中間体との反応と同じように実施される（スキーム2を参照のこと）。

式（VII）によって表される中間体の調製
（VII）によって表されるキナゾリンの合成は、変法1（スキーム1を参照のこと）に記載のもの又は当業者に知られている他の方法（これに関しては、Science of Synthesis, Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations, Thieme Verlag, 2004, Volume 16, pages 573-749を参照のこと）に類似した様式で実施される。

変法3：

この変法において、本発明による一般式（I）によって表される化合物は、2種類の方法で調製されることができる。式（VIII）によって表される化合物から開始すると、硫黄中心はスルホキシドに変換され、その後に対応するスルホキシミンの形成が続く。ここで、R¹、R²、R³、R⁴、並びにX、Y、A及びnは、請求項1〜13に記載の一般式（I）において示した意味を有する。あるいは、式（VIII）によって表される化合物は、最初に、硫黄中心のイミノ化反応によってスルフィミドに変換され、それに続いて、スルフィミドはスルホキシミンに酸化される。

イミノ化が最初の反応ステップとして選ばれた場合、これが、水素とは異なるイミノ化R⁴にまず適用される。スルフィミドの対応するスルホキシミンへの酸化後に、水素に相当するR⁴を持つ化合物の獲得によりR⁴を取り除くことができる。

式（VIII）によって表される中間体の調製：
変形VIII‐A

式（VIII）によって表される中間体は、変法1と同じように調製される（スキーム1を参照のこと）。式（IX）によって表される中間体は、式（III）によって表される中間体の式（X）によって表される中間体との反応によってスキーム3と同じよいうに得られる。R¹、R²、R³、並びにX、Y、A及びnは、請求項1〜13に記載の一般式（I）において示した意味を有する。

変形VIII‐B
変法2（スキーム5を参照のこと）の代わりに、且つ、それと同じように、式（VIII）によって表される中間体は、式（VII）によって表される中間体の式（X）によって表される中間体との反応によって調製されることができる。
ハロゲンと、メシラート、トシラート又はトリフラート基、そしてこの場合にはヒドロキシル基も、例えばLGとして好適である。
LGがヒドロキシル基である場合、式（V）によって表される中間体の式（X）によって表される中間体とのつながりは、例えば光延反応によって実施される（O. Mitsunobu Synthesis 1981, 1-27）。

実験項：
I．合成
基本操作手順（GWP）
基本操作手順1（GWP1）：スルホキシドの調製
チオエーテル（1.0eq）を、メタノール（15ml／1mmolのチオエーテル）及びテトラヒドロフラン（12ml／1mmol）の中に加える。水中、過ヨウ素酸ナトリウム（1.3eq）の溶液（7ml／1mmolの過ヨウ素酸塩）の添加後に、反応混合物を、室温で撹拌し、そして低濃度の塩化ナトリウム水溶液に加える。それを酢酸エチルによって抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製する。

基本操作手順2（GWP2）：スルホキシミンの調製
スルホキシド（1.0eq）を、クロロホルム（1ml／1mmol）中に懸濁し、そしてアジ化ナトリウム（2.3eq）で処理する。硫酸（9.5eq）を、0℃にて滴下して加え、それに続いて、反応バッチを、45℃にて72時間撹拌し、そして氷浴冷却しながら4Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にする。溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーによって精製する。

基本操作手順3（GWP3）：スルホキシミンのクロロギ酸エチルとの反応
ピリジン（10ml／1mmol）中、スルホキシミン（1.0eq）の溶液を、室温にてクロロギ酸エチル（5.0eq）で滴下により処理し、それに続いて、室温にて撹拌する。バッチを、低濃度のNaCl溶液に加え、そして酢酸エチルによって抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、それに続いて、溶媒を除去した後に、残渣をクロマトグラフィーによって精製する。

基本操作手順4（GWP4）：遊離基臭素化
GWP3によって調製された化合物（1.0eq）を、四塩化炭素（1ml／1mmol）中に加え、N‐ブロモスクシンイミド（1.0eq）とアゾビスイソブチロニトリル（0.1eq）によって処理し、それに続いて、5時間還流する。室温まで冷ました後に、沈殿した結晶を、吸引しながら濾別し、そしてCCl₄で洗浄する。濾液を濃縮乾固し、そして残渣をクロマトグラフィーで精製する。

基本操作手順5（GWP5）：変法1による一般式（I）によって表される化合物の調製（スキーム1を参照のこと）
Y. Hangら（Org. Lett., 2004, 6, 4775-4778）に従って、式（II）によって表される中間体（1.0eq）を、アセトニトリル（1mL／0.1mmol）及び酢酸（6.0eq）中に加え、アミン（1.2eq）によって処理し、そして160℃にて10分間撹拌しながらマイクロ波を照射する。それに続いて、反応混合物を濃縮する。残渣を飽和NaHCO₃溶液で処理する。水相を酢酸エチルによって抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を除去した後に、残渣をクロマトグラフィーによって精製する。

基本操作手順6（GWP6）：スルホキシミン上のエトキシカルボニル基の除去
GWP5に従って調製された化合物（1.0eq）を、エタノール（10ml／1mmol）中に溶かす。ナトリウムエトキシド（3.6eq）の添加後に、反応混合物を、60℃にて6時間撹拌し、それに続いて、低濃度の炭酸ナトリウム水溶液に加える。水相を酢酸エチルによって抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去した後に、残渣をクロマトグラフィーによって精製する。

1．変法1
実施例1.1
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリンキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

1.1.a）中間体の調製
化合物1.1.a.1
（RS）‐3‐（メチルスルフィニル）トルエン

GWP1に従って、3‐メチルチオアニソール（5.0g、36.2mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル）後に、83%の収率（4.6g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.1.a.2
（RS）‐S‐メチル‐S‐（m‐トリル）スルホキシミド

GWP2に従って、（RS）‐3‐（メチルスルフィニル）トルエン（4.6g、29.8mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、酢酸エチル／メタノール：4／1）後に、74%の収率（3.74g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.1.a.3
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐（m‐トリル）スルホキシミド

GWP3に従って、（RS）‐S‐メチル‐S‐（m‐トリル）スルホキシミド（3.74g、22.1mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、酢酸エチル／メタノール：4／1）後に、99%の収率（5.3g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.1a.4
（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP4に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐（m‐トリル）スルホキシミド（2.71g、11.2mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、酢酸エチル／メタノール：4／1）後に、31%の収率（1.1g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.1a.5
2‐アミノ‐5‐ブロモ‐4‐メトキシベンゾニトリル

2‐アミノ‐4‐メトキシベンゾニトリル（4.47g、30.2mmol）を、70mlのジオキサン中に溶かし、0℃にて臭素（1.71ml、33.2mmol）で処理する。続いて、それを0℃にて1時間撹拌する。ジエチルエーテルの添加後に、得られた結晶を吸引しながら濾別する。81%の収率（5.52g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.1.a.6
（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

2‐アミノ‐5‐ブロモ‐4‐メトキシベンゾニトリル（3.0g、13.2mmol）を、N,N‐ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール（6.5ml、48.9mmol）で処理し、そして続いて室温にて24時間撹拌する。反応混合物を、トルエンで何度も濃縮乾固する。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、酢酸エチル／メタノール：4／1）後に、42%の収率（1.56g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.1.a.7
（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐ヒドロキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（1.28g、4.54mmol）を、45mlの塩化メチレン中に溶かす。塩化メチレン（91ml、91mmol）中、三臭化ホウ素溶液（1M）を、滴下して加える。室温にて20時間後に、メタノールの添加によって反応を終了させる。反応混合物を、トルエンで何度も濃縮乾固する。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、酢酸エチル／メタノール：4／1）後に、21%の収率（250mg）で所望の生成物が得られる。

化合物1.1.3.8
（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］‐ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐ヒドロキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（720mg、2.69mmol）と（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐スルホキシミド（945mg、2.95mmol）を、12mlのアセトン中に懸濁する。炭酸カリウム（687mg、4.97mmol）の添加後に、反応混合物を6時間還流する。そのバッチを、酢酸エチルで希釈し、そして有機相を、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を取り除いた後、且つ、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、酢酸エチル／メタノール：4／1）後に、46%の収率（620mg）で所望の生成物が得られる。

1.1.b）最終生成物の調製
GWP5に従って、（E／Z）‐N‘‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチル‐ホルムイミドアミド（50mg、0.1mmol）のイソプロピルアミン（0.01ml、0.12mmol）との反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→20%のメタノール）後に、78%（40mg）の収率で所望の生成物が得られる。

実施例1.2
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（100mg、0.19mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→20%のメタノール）の後に、61%（52mg）の収率で所望の生成物が得られる。

実施例1.3
（RS）‐S‐｛3‐［（｛6‐ブロモ‐4‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］キナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］‐フェニル｝‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチル‐ホルムイミドアミド（50mg、0.1mmol）のシクロプロピルメチルアミン（8.4mg、0.12mmol）との反応の場合には、クロマトグラフィー精製後に、76%（40mg）の収率で所望の生成物が得られる。

実施例1.4
（RS）‐S‐｛3‐［（｛6‐ブロモ‐4‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］キナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］‐フェニル｝‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐｛3‐［（｛6‐ブロモ‐4‐［（シクロプロピルメチル）アミノ］キナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］フェニル｝‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（40mg、0.075mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、90%の収率（31mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.5
（RS）‐S‐｛3‐［（｛6‐ブロモ‐4‐［（4‐ヒドロキシフェニル）アミノ］キナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］‐フェニル｝‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（53mg、0.1mmol）の4‐アミノフェノール（13.7mg、0.13mmol）との反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、ジクロロメタン／メタノール0→20%のメタノール）後に、定量的収率（60mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.6
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（1H‐ピラゾール‐3‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）‐フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.1mmol）の3‐アミノピラゾール（9.8mg、0.12mmol）との反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、77%の収率（42mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.7
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（1H‐ピラゾール‐3‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）‐フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（1H‐ピラゾール‐3‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（40mg、0.073mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、35%の収率（12mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.8
（RS）‐S‐｛3‐［（｛6‐ブロモ‐4‐［（2‐メトキシエチル）アミノ］キナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］‐フェニル｝‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.1mmol）の2‐メトキシエチルアミン（8.9mg、0.12mmol）との反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、95%（50mg）の収率で所望の生成物が得られる。

実施例1.9
（RS）‐S‐｛3‐［（｛6‐ブロモ‐4‐［（2‐メトキシエチル）アミノ］キナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］‐フェニル｝‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐｛3‐［（｛6‐ブロモ‐4‐［（2‐メトキシエチル）アミノ］キナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］フェニル｝‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（45mg、0.084mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→25%のメタノール）後に、92%の収率（36mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.10
（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［2‐（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル｝‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.1mmol）のN,N‐ジメチルエチレンジアミン（0.013ml、0.12mmol）との反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、94%の収率（51mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.11
（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［2‐（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［2‐（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（45mg、0.082mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→25%のメタノール）後に、85%の収率（33mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.12
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（シクロプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチル‐ホルムイミドアミド（50mg、0.1mmol）のシクロプロピルアミン（6.7mg、0.12mmol）との反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、98%の収率（50mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.13
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（シクロプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（シクロプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（45mg、0.087mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、83%の収率（32mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.14
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（シクロブチルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.1mmol）のシクロブチルアミン（8.4mg、0.12mmol）との反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、94%の収率（49mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.15
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（シクロブチルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（シクロブチルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（45mg、0.084mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→25%のメタノール）後に、88%の収率（34mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.16
エチル7‐（｛（RS）‐3［N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジル｝オキシ）‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボキシラート

1.16.a）中間体の調製
化合物1.16.a.1）
エチル‐4‐アミノ‐5‐シアノ‐2‐ヒドロキシベンゾアート

H.‐W‐. chmidtら（Liebigs Ann. Chem. 1979, 2005‐10）に従って、酢酸エチル（42g、323mmol）を、エタノール（4.0l）中、ナトリウム（15g、23mmol）の溶液に加え、そしてその混合物を室温にて30分間撹拌する。エトキシメチレンマロノニトリル（40.6g、332mmol）を加える。80℃にて30分後に、反応混合物を室温に冷まし、そして得られた沈殿物を吸引しながら濾別する。沈殿物を水を使用して溶かし、そして水相を濃塩酸で酸性化し、得られた沈殿物を再び吸引しながら濾別する。酢酸からの再結晶後に、その結晶を、吸引しながら濾別し、水で洗浄し、そして続いて乾燥させる。29%の収率（21.5g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.16.a.2
エチル5‐シアノ‐4‐｛（E／Z）‐［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝‐2‐ヒドロキシベンゾアート

エチル4‐アミノ‐5‐シアノ‐2‐ヒドロキシベンゾアート（8.3g、40.25mmol）及びジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール（38.4g、322mmol）を、合わせ、そして室温にて2時間撹拌する。反応中に得られた沈殿物を、吸引しながら濾別し、そしてジエチルエーテル（7.0g）で洗浄する。濾液を、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。このように得られた固体を、ジエチルエーテルと一緒に撹拌し、それに続いて、吸引しながら濾別し、そして乾燥させた（1.8g）。全部で、83%の収率（8.8g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.16.a.3
エチル5‐シアノ‐4‐｛（E／Z）‐［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝‐2‐（｛（RS）‐3‐［N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジル｝オキシ）ベンゾアート

エチル5‐シアノ‐4‐｛（E／Z）‐［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝‐2‐ヒドロキシベンゾアート（30mg、0.12mmol）及び（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（56mg、0.15mmol）を、1mlのテトラヒドロフラン中に溶かす。炭酸カリウム（48mg、0.35mmol）の添加後に、反応混合物を50℃にて20時間煮沸する。バッチを酢酸エチルで希釈し、そして、有機相を、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を取り除いた後に、残渣を未精製の生成物（64mg、84%）としてさらに反応させる。

LC‐MS（器具：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX‐RP 100A Mercury 20mm×4mm；溶出液A：1lの水＋0.5mlの50%濃度のギ酸、溶出液B：1lのアセトニトリル＋0.5mlの50%濃度のギ酸；グラジエント：0.0分90%のA→0.1分90%のA→3.0分5%のA→4.0分5%のA→4.1分90%のA；流量：2ml／分；オーブン：50℃；UV検出：208〜400nm：R_t＝1.78分；MS（ESI pos.）：m／z＝501（M＋H⁺）。

1.16.b）最終生成物の調製
GWP5に従って、エチル5‐シアノ‐4‐｛（E／Z）‐［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝‐2‐（｛（RS）‐3‐［N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジル｝オキシ）ベンゾアート（60mg、0.12mmol）をイソプロピルアミン（9.2mg、0.16mmol）と反応させる。除熱後に、反応混合物を水及び水酸化ナトリウム水溶液（1N）で希釈した。有機相を、分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮した後に、残渣（55mg、72%）を更なる精製なしで次の反応に利用する。

LC‐MS（装置タイプMS：Micromass ZQ；装置タイプ：HPLC：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX‐RP 100A Mercury 20mm×4mm；溶出液A：1lの水＋0.5mlの50%濃度のギ酸、溶出液B：1lのアセトニトリル＋0.5mlの50%濃度のギ酸；グラジエント：0.0分90%のA→0.1分90%のA→3.0分5%のA→4.0分5%のA→4.01分90%のA；流量：2ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210nm：R_t＝1.78分；MS（ESI pos.）：m／z＝515（M＋H⁺）。

実施例1.17
4‐（イソプロピルアミノ）‐7‐｛［（RS）‐3‐（S‐メチルスルホンイミドイル）ベンジル］オキシ｝キナゾリン‐6‐カルボン酸

GWP6に従って、エチル7‐（｛（RS）‐3‐［N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジル｝オキシ）‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボキシラート（100mg、0.194mmol）を、ナトリウム・エトキシド（59mg、0.9mmol）と80℃にて2時間反応させる。反応混合物を濃縮乾固する。残渣を、酢酸エチル及び水中に溶かし、そして酸性化する。有機相を、分離し、続いて濃縮する。クロマトグラフィー精製の後に、35%の収率（28mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.18
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.1mmol）の2‐アミノ‐1,3,4‐チアジアゾール（12mg、0.12mmol）との反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、34mgの生成物を得、それを次の反応に利用する。
GWP6に従って、DSC3250（32mg）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）後に、38%の収率（19mg、2つのステップを通じて）で所望の生成物が得られる。

実施例1.19
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

1.19.a）中間体の調製
N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

（E／Z）‐N’‐（2‐シアノ‐5‐ヒドロキシ‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（850mg、3.88mmol）と（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（1.86g、5.82mmol）を16mLのアセトン中に懸濁する。炭酸カリウム（992mg、7.17mmol）の添加後に、反応混合物を6時間還流する。バッチを酢酸エチルで希釈し、そして、有機相を、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒の除去及びクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）後に、88%の収率（1.57g）で所望の生成物が得られる。

1.19.b）最終生成物の調製
GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（72mg、0.16mmol）のシクロプロピルアミン（13μL、0.19mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、アミノ・カラム、ヘキサン、ジクロロメタン／メタノール：0→5%のメタノール）により、68%の収率（50mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.20
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（46mg、0.098mmol）の変換と分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール：4／1）により、64%の収率（25mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.21
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロブチルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（72mg、0.16mmol）のシクロブチルアミン（16μL、0.19mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、アミノ・カラム、ヘキサン、ジクロロメタン／メタノール：0→5%のメタノール）により、74%の収率（56mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.22
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロブチルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロブチルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（48mg、0.099mmol）の変換と分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール：4／1）により、59%の収率（24mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.23
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（4‐ピリジルアミノ）‐キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（78mg、0.12mmol）の4‐アミノピリジン（19mg、0.20mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、アミノ・カラム、ヘキサン、ジクロロメタン／メタノール：0→5%のメタノール）により、34%の収率（29mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.24
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（4‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（4‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（28mg、0.049mmol）の変換、そして分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール：4／1）により、51%の収率（11mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.25
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（3‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（76mg、0.17mmol）の3‐アミノピリジン（19mg、0.20mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、アミノ・カラム、ヘキサン、ジクロロメタン／メタノール：0→5%のメタノール）により、55%の収率（46mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.26
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（3‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）‐フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（3‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（42mg、0.083mmol）の変換、そして分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール：4／1）により、64%の収率（23mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.27
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（76mg、0.17mmol）の2‐アミノチアゾール（20mg、0.20mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、アミノ・カラム、ヘキサン、ジクロロメタン／メタノール：0→5%のメタノール）により、67%の収率（57mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.28
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（チアゾール‐2‐イル‐アミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（チアゾリル‐2‐アミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（51mg、0.099mmol）の変換、そしてジクロロメタン／メタノール中での未精製の生成物の撹拌により、48%の収率（21mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.29
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（76mg、0.17mmol）の2‐アミノ‐1,3,4‐チアジアゾール（20mg、0.20mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、アミノ・カラム、ヘキサン、ジクロロメタン／メタノール：0→5%のメタノール）により、47%の収率（40mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.30
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（37mg、0.072mmol）のナトリウムエトキシド（25mg、0.39mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン、ジクロロメタン／メタノール：0→15%のメタノール）により、35%の収率（11mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.31
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホキシミド

1.31.a）中間化合物の調製
化合物1.31.a.1
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチル‐S‐m‐トリルスルホキシミド

GWP3に従って、（RS）‐S‐エチル‐S‐（m‐トリル）スルホキシミド（2.55g、13.91mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル）により、92%の収率（3.27g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.31.a.2）
（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホキシミド

GWP4に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチル‐S‐（m‐トリル）‐スルホキシミド（2.71g、11.2mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、続いて、酢酸エチル／メタノール：4／1）により、31%の収率（1.1g）で所望の生成物が得られる。

化合物1.31.a.3
N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

（E／Z）‐N’‐（2‐シアノ‐5‐ヒドロキシ‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（970mg、4.41mmol）と（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホキシミド（1.62g、4.85mmol）を、18mlのアセトン中に懸濁する。炭酸カリウム（1.13g、8.15mmol）の添加後に、反応混合物を6時間還流する。バッチを酢酸エチルで希釈し、そして有機相を、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒の除去、それとクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、続いて、酢酸エチル／メタノール：4／1）の後に、85%の収率（1.77g）で所望の生成物が得られる。

1.31.b）最終生成物の調製
GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.11mmol）のシクロプロピルアミン（7.3mg、0.13mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、92%の収率（47mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.32
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐エチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホキシミド（47mg、0.097mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、92%の収率（37mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.33
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロブチルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.11mmol）のシクロブチルアミン（9.1mg、0.13mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、91%の収率（48mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.34
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロブチルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐エチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロブチルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホキシミド（48mg、0.096mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、94%の収率（39mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.35
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.11mmol）の2‐アミノチアゾール（12.8mg、0.13mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、72%の収率（40mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.36
（RS）‐S‐エチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（40mg、0.076mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、66%の収率（23mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.37
（RS）‐S‐エチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（1H‐ピラゾール‐3‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.11mmol）の3‐アミノピラゾール（10.6mg、0.13mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、44gの生成物を得、続いて、それを、GWP6に従ってナトリウムエトキシド（19mg、0.31mmol）と反応させる。
クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、2段階を経て55%の収率（26mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.38
（RS）‐S‐エチル‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（オキサゾ‐3‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.11mmol）の2‐アミノオキサゾール（11mg、0.13mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、39gの生成物を得、続いて、それを、GWP6に従ってナトリウムエトキシド（17mg、0.27mmol）と反応させる。
クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、2段階を経て33%の収率（16mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.39
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（オキサゾ‐3‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（142mg、0.31mmol）の2‐アミノオキサゾール（32mg、0.37mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、91mgの生成物を得、続いて、それを、GWP6に従ってナトリウムエトキシド（40mg、0.65mmol）と反応させる。
分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：9／1）により、2段階を経て9%の収率（12mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.40
（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［2‐ヒドロキシ‐1‐（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（113mg、0.22mmol）の2‐アミノ‐1,3‐プロパンジオール（25mg、0.27mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、44%の収率（54mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.41
（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［2‐ヒドロキシ‐1‐（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［2‐ヒドロキシ‐1‐（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（45mg、0.081mmol）の変換、そして分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：4／1）により、24%の収率（9mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.42
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（2‐ヒドロキシエチルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（113mg、0.22mmol）の2‐アミノエタノール（0.016mL、0.27mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、66%の収率（77mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.43
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（2‐ヒドロキシエチルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（2‐ヒドロキシエチルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（67mg、0.13mmol）を、エタノール（3mL）中、ナトリウムエトキシド（29mg、0.46mmol）と反応させる。室温まで冷ました後に、反応混合物を、塩水と混合し、そして30分間撹拌し、そして得られた沈殿物を吸引しながら濾別すると、81%の収率（47mg）で所望の生成物が残る。

実施例1.44
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［4‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（3‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

1.44.a）中間体の調製
N’‐（2‐シアノ‐5‐｛4‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

（E／Z）‐N’‐（2‐シアノ‐5‐ヒドロキシ‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（268mg、1.22mmol）と（RS）‐S‐［4‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホキシミド（430g、1.34mmol）を、5mLのアセトン中に懸濁する。炭酸カリウム（312mg、2.26mmol）の添加後に、反応混合物を6時間還流する。バッチを酢酸エチルで希釈し、そして有機相を、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒の除去、それとクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→70%の酢酸エチル、続いて、酢酸エチル／メタノール：0→20%のメタノール）の後に、32%の収率（180mg）で所望の生成物が得られる。

1.44.b）最終生成物の調製
GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛4‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（85mg、0.19mmol）の3‐アミノピリジン（21mg、0.22mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、42%の収率（39mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.45
（RS）‐S‐［4‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（3‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［4‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（3‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（33mg、0.064mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、61%の収率（17mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.46
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［4‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛4‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（85mg、0.19mmol）の2‐アミノ‐1,3,4‐チアジアゾール（23mg、0.22mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、40%の収率（38mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.47
（RS）‐S‐［4‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［4‐（｛［6‐メトキシ‐4‐（1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（33mg、0.064mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、74%の収率（21mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.48
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

1.48.a）中間化合物の調製
化合物1.48.a.1）
N’‐（5‐アミノ‐2‐シアノフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

N’‐（2‐シアノ‐5‐ニトロフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（1.0g、4.58mmol）を、100mLのテトラヒドロフラン中に溶かし、0℃まで冷やし、そして三塩化チタン溶液（10%のHCl水溶液中の15%溶液69mL）と混合する。次に、そのバッチを、室温にて4時間撹拌し、0℃にて2Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整する。混合物を、水及び酢酸エチルで希釈する。水相を、塩化ナトリウムによって飽和状態にし、そして酢酸エチルで3回攪拌抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去、それとクロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン／酢酸エチル：→100%の酢酸エチル）により、73%の収率（630mg）で所望の生成物が得られる。

化合物1.48.a.2）
N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルアミノ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

N’‐（5‐アミノ‐2‐シアノフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.27mmol）と（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（85mg、0.27mmol）を、4mLのジメチルホルムアミド中に溶かす。炭酸カリウム（68mg、0.49mmol）の添加後に、反応混合物を110℃にて4時間撹拌する。バッチを、酢酸エチルで希釈し、そして有機相を、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させると、溶媒の除去、それとクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル）の後に、36%の収率（40mg）で所望の生成物が残る。

1.48.b）最終生成物の調製
GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルアミノ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（80mg、0.19mmol）のシクロプロピルアミン（13mg、0.22mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン／メタノール：0→20%のメタノール）により、74%の収率（61mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.49
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（シクロプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（58mg、0.13mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン／メタノール：0→25%のメタノール）により、74%の収率（36mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.50
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（3‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルアミノ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（50mg、0.12mmol）の3‐アミノピリジン（14mg、0.14mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、68%の収率（38mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.51
（RS）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（3‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（3‐ピリジルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（35mg、0.073mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、81%の収率（24mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.52
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルアミノ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（130mg、0.3mmol）のイソプロピルアミン（0.031mL、0.36mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：7／3）により、150mgの生成物を得、続いて、それを、GWP6に従って、ナトリウムエトキシド（104mg、1.7mmol）と反応させる。
クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→20%のメタノール）により、2段階を経て37%の収率（49mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.53
（RS）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（1,3,4‐チアジアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルアミノ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（100mg、0.23mmol）の2‐アミノ‐1,3,4‐チアジアゾール（29mg、0.28mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン／メタノール：0→20%のメタノール）により、54mgの生成物を得、続いて、それを、GWP6に従って、ナトリウムエトキシド（34mg、0.56mmol）と反応させる。
クロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン／メタノール；0→25%のメタノール）により、2段階を経て、23%の収率（22mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.54
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルアミノ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（90mg、0.21mmol）の2‐アミノチアゾール（26mg、0.25mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、43%の収率（43mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.55
（RS）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（40mg、0.083mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→20%のメタノール）により、77%の収率（26mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.56
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

1.56.a）中間体の調製
化合物1.56.a.1）
2‐アミノ‐5‐ブロモ‐4‐ニトロベンゾニトリル

2‐アミノ‐4‐ニトロベンゾニトリル（1.6g、9.81mmol）を、初期電荷として30mLのジオキサン中に与え、そして10℃にて臭素（0.56mL、11mmol）と混合する。これに続いて、60℃にて6時間撹拌する。室温まで冷ました後に、バッチを低濃度のチオ硫酸ナトリウム溶液に加える。ジクロロメタンの抽出後に、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、溶媒の除去、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル）の後に、36%の収率（820mg）で生成物が残る。

化合物1.56.a.2）
N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐ニトロフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムアミド

2‐アミノ‐5‐ブロモ‐4‐ニトロベンゾニトリル（815mg、3.37mmol）を、N,N‐ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール（1.65mL、12.5mmol）と混合する。超音波浴中で20分後に、過剰なN,N‐ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタールを、ロータリーエバポレターにより取り除くことで、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン／酢酸エチル：0→60%の酢酸エチル）の後に、86%の収率（863mg）で生成物が残る。

化合物1.56.a.3）
N’‐（5‐アミノ‐4‐ブロモ‐2‐シアノフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐ニトロフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（1.1g、3.7mrnol）を、500mLのテトラヒドロフラン中に溶かし、0℃に冷やし、そして三塩化チタン溶液（10%のHCl水溶液中に15%溶液51mL）と混合する。これに続いて、室温にて4時間撹拌する。バッチを、0℃にて2Nの水酸化ナトリウム水溶液によってpH9に調整する。混合物を水及び酢酸エチルで希釈する。水相を、塩化ナトリウムによって飽和状態にし、そして酢酸エチルで3回攪拌抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、溶媒の除去、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール 9／1）の後に、60%の収率（590mg）で所望の生成物が残る。

1.56.b）最終生成物の調製
N’‐（5‐アミノ‐4‐ブロモ‐2‐シアノフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（580mg、2.17mmol）を、15mLのジメチルホルムアミド中に溶かし、そして炭酸カリウム（556mg、4.02mmol）それと（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（696mg、2.17mmol）と混合する。これに続いて、110℃にて9時間撹拌する。室温まで冷ました後に、反応液を酢酸エチルで希釈し、そして有機相は水で洗浄する。有機相の硫酸ナトリウム上での乾燥、溶媒の濃縮、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、113mgの生成物が残り、それを、GWP5に従って、イソプロピルアミン（0.023mL、0.27mmol）と反応させる。
分取用薄層クロマトグラフィーにより、2段階を経て、6%の収率（63mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.57
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）‐キナゾリン‐7‐イル］アミノ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（49mg、0.094mmol）の変換、そして分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール 9／1）により、85%の収率（36mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.58
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（2‐メチル‐5‐ピリジルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（100mg、0.22mmol）の5‐アミノ‐2‐メチルピリジン（28mg、0.26mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：4／1）により、36%の収率（40mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.59
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（2‐メチル‐5‐ピリジルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（2‐メチル‐5‐ピリジルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（33mg、0.063mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール 4／1）により、83%の収率（24mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.60
（RS）‐S‐｛3‐［（｛4‐［（3‐シアノフェニル）アミノ］‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］フェニル｝‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（100mg、0.22mmol）の3‐アミノベンゾニトリル（31mg、0.26mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：4／1）により、71%の収率（82mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.61
（RS）‐S‐｛3‐［（｛4‐［（3‐シアノフェニル）アミノ］‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］フェニル｝‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐｛3‐［（｛4‐［（3‐シアノフェニル）アミノ］‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］フェニル｝‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（70mg、0.13mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール 4／1）により、79%の収率（48mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.62
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（2‐メチル‐4‐ピリジルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP5に従って、N’‐（2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（100mg、0.22mmol）の4‐アミノ‐2‐メチルピリジン（28mg、0.26mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：4／1）により、19%の収率（21mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.63
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（2‐メチル‐4‐ピリジルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐［3‐（｛［4‐（2‐メチル‐4‐ピリジルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（20mg、0.038mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール 4／1）により、79%の収率（14mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.64
N‐｛2‐［（6‐ブロモ‐7‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝キナゾリン‐4‐イル）アミノ］エチル｝アセトアミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（70mg、0.14mmol）を、N‐（2‐アミノエチル）アセトアミド（0.02mL mg、0.17mmol）と反応させる。反応液を、低濃度の重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そして得られた結晶を吸引しながら濾別して、76%の収率（59mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.65
N‐｛2‐［（6‐ブロモ‐7‐｛3‐［（RS）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝キナゾリン‐4‐イル）アミノ］エチル｝アセトアミド

GWP6に従って、N‐｛2‐［（6‐ブロモ‐7‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝キナゾリン‐4‐イル）アミノ］エチル｝アセトアミド（86mg、0.15mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、45%の収率（33mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.66
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（エチルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（70mg、0.14mmol）のエチルアミン（0.08mL mg、0.17mmol）との反応、そして薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：9／1）により、71%の収率（50mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.67
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（エチルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（エチルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（38mg、0.075mmol）を、エタノール（5ml）中に溶かし、ナトリウムエトキシド（19mg、0.27mmol）と混合し、そして60℃にて3時間撹拌する。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルによって抽出する。有機相の硫酸ナトリウム上での乾燥、そして溶媒の除去の後に、続いて、残渣をメタノールと撹拌し、そして結晶を吸引しながら濾別して、45%の収率（33mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.68
（RS）‐S‐｛3‐［（｛6‐ブロモ‐4‐［（3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル）アミノ］キナゾリン‐7‐イル｝オキシ）メチル］フェニル｝‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（75mg、0.15mmol）を、3‐アミノ‐2,2‐ジメチル‐1‐プロパノール（18mg、0.18mmol）と反応させる。反応が終了した後に、反応液を、低濃度の重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、続いて、酢酸エチルによって抽出する。有機相の硫酸ナトリウム上での乾燥、溶媒の除去、そして残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、67mgの生成物を得、続いて、それを、GWP6に従って、ナトリウムエトキシド（29mg、0.41mmol）と反応させる。
クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、2段階を経て、35%の収率（26mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.69
（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［（RS）‐2‐ヒドロキシ‐1‐メチルエチル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（250mg、0.49mmol）を、アラニノール（0.05mL、0.59mmol）と反応させる。反応が終了した後に、反応液を、低濃度の重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、続いて、酢酸エチルによって抽出する。有機相の硫酸ナトリウム上での乾燥、溶媒の除去、そして残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、146mgの生成物が残り、続いて、それを、GWP6に従って、ナトリウムエトキシド（67mg、0.98mmol）と反応させる。
クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、2段階を経て、26%の収率（59mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.70
（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［（S）‐2‐ヒドロキシプロピル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（80mg、0.16mmol）を、（S）‐1‐アミノ‐2‐プロパノール（14mg、0.19mmol）と反応させる。反応が終了した後に、反応液を、低濃度の重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして得られた沈殿物を吸引しながら濾別する。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、58%の収率（49mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.71
（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［（S）‐2‐ヒドロキシプロピル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［（S）‐2‐ヒドロキシプロピル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（39mg、0.073mmol）を、エタノール（5mL）中に溶かし、ナトリウムエトキシド（18mg、0.26mmol）と混合し、そして60℃にて6時間撹拌する。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルによって抽出する。有機相の硫酸ナトリウム上での乾燥、そして溶媒の除去、それと残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、86%の収率（29mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.72
（RS）‐S‐（3‐｛［｛6‐ブロモ‐4‐｛［（R）‐2‐ヒドロキシプロピル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］‐メチル｝‐フェニル）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛3‐［（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジルオキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（80mg、0.16mmol）を、（R）‐1‐アミノ‐2‐プロパノール（14mg、0.19mmol）と反応させる。反応が終了した後に、反応液を、低濃度の重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして得られた沈殿物を吸引しながら濾別する。沈殿物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、58%の収率（49mg）で所望の生成物が得られる。

実施例1.73
（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［（R）‐2‐ヒドロキシプロピル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐（3‐｛［（6‐ブロモ‐4‐｛［（R）‐2‐ヒドロキシプロピル］アミノ｝キナゾリン‐7‐イル）オキシ］メチル｝フェニル）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（38mg、0.071mmol）を、エタノール（5mL）中に溶かし、ナトリウムエトキシド（17mg、0.25mmol）と混合し、そして60℃にて6時間撹拌する。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そして酢酸エチルによって抽出する。有機相の硫酸ナトリウム上での乾燥、そして溶媒の除去、それと残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→10%のメタノール）により、88%の収率（29mg）で所望の生成物が得られる。

2. 変法2
実施例2.1
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐［3‐（｛［4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

2.1.a）中間体の調製
化合物2.1.a.1
4‐アミノ‐5‐シアノ‐2‐ヒドロキシ安息香酸

エチル4‐アミノ‐5‐シアノ‐2‐ヒドロキシベンゾアート（3g、14.55mmol）を、60mlの10%濃度の水酸化ナトリウム溶液で処理し、そしてその混合物を50℃にて1時間撹拌する。除熱後に、反応液を、濃塩酸によって酸性化し、水で希釈し、そして沈殿物を吸引しながら濾別する。エタノールからの再結晶後に、62%の収率（1.6g）で所望の生成物が得られる。

化合物2.1.a.2
2‐アミノ‐4‐ヒドロキシベンゾニトリル

4‐アミノ‐5‐シアノ‐2‐ヒドロキシ安息香酸（2.1g、11.79mmol）を、160℃にあらかじめ加熱したキノリン溶液（12ml）に添加し、そして、反応液を180℃にて更に1時間撹拌する。除熱後に、それを約50mlの1N水酸化ナトリウム溶液で希釈する。その混合物をジクロロメタンによって抽出する。続いて、水相を、塩酸でpH6.5に調整し、そして酢酸エチル及び（可溶化剤としての）メタノールによって抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮した後に、76%の収率（1.2g）で所望の生成物が得られる。

化合物2.1.a.3
（E／Z）‐N’‐（2‐シアノ‐5‐ヒドロキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

2‐アミノ‐4‐ヒドロキシベンゾニトリル（1.1g、8.2mmol）とジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（3.91g、33mmol）を組み合わせ、そして室温にて2時間撹拌する。反応液を濃縮する。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：9／1）後に、86%の収率（1.4g）で所望の生成物が得られる。

化合物2.1.a.4
4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐オール

GWP5に従って、（E／Z）‐N’‐（2‐シアノ‐5‐ヒドロキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（1.4g、7.4mmol）を、アセトニトリル（14ml）及び酢酸（7ml）中、イソプロピルアミン（0.53g、8.88mmol）と2つに分けて反応させる。反応液を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルと一緒に粉砕する。結晶を、吸引しながら濾別し、そして乾燥させる。定量的収率（2.1g）で所望の生成物が得られる。

LC‐MS（器具：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20×4mm；溶出液A：1lの水＋0.5mlの50%濃度のギ酸、溶出液B：1lのアセトニトリル＋0.5mlの50%濃度のギ酸；グラジエント：0.0分100%のA→0.2分100%のA→2.9分30%のA→3.1分10%のA→5.5分10%のA；オーブン：50℃；流量：0.8ml／分；UV検出：210nm：R_t＝2.16分；MS（ESI pos.）：m／z＝204（M＋H⁺）。

2.1.b）最終生成物の調製
4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐オール（60mg、0.23mmol）と（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）‐フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（112mg、0.29mmol）を、10mlのアセトン中に懸濁する。炭酸セシウム（264mg、0.81mmol）の添加後に、反応混合物を4時間還流する。バッチを酢酸エチルで希釈し、そして有機相を、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去後、且つ、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：9／1）後に、62%の収率（70mg）で所望の生成物が得られる。
LC‐MS（方法：実施例1.16を参照のこと）：R_t＝1.00分；MS（ESI pos.）：m／z＝443（M＋H⁺）。

実施例2.2
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐［3‐（｛［4（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド（68mg、0.16mmol）を、ナトリウムエトキシド（46mg、0.68mmol）と80℃にて2時間反応させる。反応混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル及び水中に溶かす。有機相を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて、濃縮する。残渣を、ジエチルエーテルと一緒に何度も粉砕し、続いて、溶媒をデカントして除く。残渣を、ジクロロメタン中に溶かし、そして再び濃縮する。51%の収率（30mg）で所望の生成物が得られる。

実施例2.3
エチル7‐（｛（RS）‐3‐［N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホンイミドイル］ベンジル｝オキシ）‐4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボキシラート

2.3.a）中間体の調製
エチル7‐ヒドロキシ‐4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボキシラート、アセタート

GWP5に従って、エチル‐5‐シアノ‐4‐｛（E／Z）‐［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝‐2‐ヒドロキシベンゾアート（2.0g、7.7mmol）を、アセトニトリル（10ml）及び酢酸（5ml）中、2‐アミノチアゾール（0.92g、9.18mmol）と反応させる。除熱後に、得られた結晶を、ジエチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引しながら濾別し、そして乾燥させる。酢酸塩として73%の収率（2.1g）で所望の生成物が得られる。
LC‐MS（方法：実施例1.16を参照のこと）：R_t＝1.08分。MS（ESI pos.）：m／z＝317（M＋H⁺）。

2.3.b）最終生成物の調製
エチル7‐ヒドロキシ‐4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボキシラート、アセタート（80mg、0.213mmol）と（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（104mg、0.28mmol）を、10mlのアセトン中に懸濁する。炭酸セシウム（264mg、0.81mmol）の添加後に、反応混合物を、まず4時間還流し、N,N‐ジメチルホルムアミド（3ml）を加え、そして、それを撹拌し、そして更に3時間還流する。除熱後に、バッチを濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水中に溶かし、そして、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去後に、残渣（175mg、理論値の86%）を、更なる精製なしで次の反応に利用する。

LC‐MS（装置タイプMS：Micromass ZQ；装置タイプHPLC：HP 1100 Series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；溶出液A：1lの水＋0.5mlの50%濃度のギ酸、溶出液B：1lのアセトニトリル＋0.5mlの50%濃度のギ酸；グラジエント：0.0分90%のA→2.5分30%のA→3.0分5%のA→4.5分5%のA；流量：0.0分 1ml／分、2.5分／3.0分／4.5分 2ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210nm：R_t＝1.68分；MS（ESI pos.）：m／z＝556（M＋H⁺）。

実施例2.4
エチル7‐｛［（RS）‐3‐（S‐メチルスルホンイミドイル）ベンジル］オキシ｝‐4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボキシラート

GWP6に従って、エチル‐7‐（｛（RS）‐3‐［N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐スルホンイミドイル］ベンジル｝オキシ）‐4‐（チアゾール‐2‐イルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボキシラート（175mg、0.182mmol）を、ナトリウムエトキシド（55mg、0.8mmol）と80℃にて2時間反応させる。除熱後に、反応混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル及び水中に溶かす。有機相を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて、濃縮する。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：9／1）後に、42%の収率（39mg）で所望の生成物が得られる。

実施例2.5
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐［3‐（｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

2.5.a）中間体の調製
4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐オール

GWP5従って、WO 2004／58752に従い調製した（E／Z）‐N’‐（2‐シアノ‐5‐ヒドロキシ‐4‐メトキシフェニル）‐N,N‐ジメチル‐ホルムイミドアミド（0.62g、2.25mmol）を、アセトニトリル（3ml）及び酢酸（0.7ml）中、イソプロピルアミン（0.16g、2.7mmol）と反応させる。除熱後に、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、そして酢酸エチルによって抽出する。有機相を濃縮することにより、酢酸塩として55%の収率（310mg）で所望の生成物が得られる。

2.5.b）最終生成物の調製
4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐オール（65mg、0.21mmol）と（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（102mg、0.27mmol）を、14mlのアセトン中に懸濁する。炭酸セシウム（2427mg、0.74mmol）の添加後に、反応混合物を還流温度にて3時間撹拌する。除熱後に、バッチを濃縮し、残渣を、酢酸エチル中に溶かし、そして、有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去後に、残渣（144mg、理論値の97%）を更なる精製なしで次の反応に利用する。
LC‐MS（方法は化合物1.16.a.3を参照のこと）：R_t＝1.19分；MS（ESI pos.）：m／z＝473（M＋H⁺）。

実施例2.6
（RS）‐S‐［3‐（｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐［3‐（｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド（105mg、0.22mmol）を、2.5mlのエタノール中に加える。1モルのナトリウムエトキシド・エタノール溶液1.0mlを加え、そして混合物を、TLCチェッキング（溶出液ジクロロメタン／メタノール 10：1）により出発物質が存在しなくなるまで80℃に加熱する。反応液を真空中で濃縮し、そして、残渣を、酢酸エチル中に溶かし、そして飽和炭酸ナトリウム溶液によって洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。未精製の生成物を分取用HPLCによって精製し、そして、36%の収率（32mg）で所望の生成物が得られる。

実施例2.7
（RS）‐S‐［4‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

2.7.a）中間体の調製
化合物2.7.a.1
（RS）‐S‐メチル‐S‐（m‐トリル）スルホキシミド

GWP2に従って、4‐メチルフェニルスルフィニル（1.0g、6.5mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、酢酸エチル／メタノール：9／1）の後に、93%の収率（1.02g）で所望の生成物が得られる。

化合物2.7.a.2
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐（p‐トリル）スルホキシミド

GWP3に従って、（RS）‐S‐メチル‐S‐（m‐トリル）スルホキシミド（1.02g、6.03mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、酢酸エチル／メタノール：9／1）後に、96%の収率（1.39g）で所望の生成物が得られる。

化合物2.7.a.3
（RS）‐S‐［4‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

GWP4に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチル‐S‐（p‐トリル）スルホキシミド（0.5g、2.07mmol）の反応の場合には、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、次に、酢酸エチル／メタノール：4／1）後に、65%の収率（0.43g）で所望の生成物が得られる。

化合物2.7.a.4
6‐ブロモ‐7‐メトキシ‐3H‐キナゾリン‐4‐オン

2‐アミノ‐5‐ブロモ‐4‐メトキシ安息香酸（1.56g、6.34mmol）を、メタノール（15ml）中に溶かし、ピペリジン（0.063ml、0.63mmol）及び1,3,5‐トリアジン（772mg、9.5mmol）で処理し、そして1時間還流する。室温まで冷ました後に、得られた結晶を、吸引しながら濾別し、そしてメタノールで洗浄する。63%の収率（1.01g）で所望の生成物が得られる。

化合物2.7.a.5
（6‐ブロモ‐4‐メトキシキナゾリン‐4‐イル）イソプロピルアミン

6‐ブロモ‐7‐メトキシ‐3H‐キナゾリン‐4‐オン（1.01g、3.96mmol）及びN,N‐ジイソプロピルエチルアミン（1.78ml、10.4mmol）を、1,2‐ジクロロエタン（19ml）中に加え、POCl₃（0.46ml、4.95mmol）によって滴下して処理し、その後、80℃にて2時間撹拌する。続いて、反応混合物を濃縮乾固する。残渣を、イソプロパノール（10ml）中に溶かし、イソプロピルアミン（0.34ml、3.96mmol）によって処理し、そして80℃にて30分間撹拌する。室温まで冷ました後に、得られた沈殿物を、吸引しながら濾別し、そして真空中で乾燥させる。46%の収率（530mg）で所望の生成物が得られる。

化合物2.7.a.6
6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7オール

（6‐ブロモ‐4‐メトキシキナゾリン‐4‐イル）イソプロピルアミン（430mg、1.45mmol）を、CH₂Cl₂（15ml）中に加え、塩化メチレン中、1Mの三臭化ホウ素溶液（30ml）を室温にて滴下して加え、そしてその混合物を室温にて20時間撹拌する。反応をメタノールの添加によって終了させる。溶媒の除去後に、残渣を、トリエチルアミンによって処理し、そして再び濃縮する。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→20%のメタノール）の後に、12%の収率（50mg）で所望の生成物が得られる。

2.7.b）最終生成物の調製
6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐オール（50mg、0.18mmol）と（RS）‐S‐［4‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（86mg、0.27mmol）を、アセトン（10ml）中に懸濁し、炭酸カリウム（45mg、0.33mmol）によって処理し、そして6時間還流する。除熱後に、バッチを、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて濃縮する。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→20%のメタノール）の後に、45%の収率（42mg）で所望の生成物が得られる。

実施例2.8
（RS）‐S‐［4‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

（RS）‐S‐［4‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（37mg、0.07mmol）を、エタノール（5ml）中に溶かし、ナトリウムエトキシド（16mg、0.26mmol）によって処理し、そして60℃にて6時間撹拌し、続いて、室温にて一晩撹拌する。バッチを、低濃度の炭酸ナトリウム水溶液に加え、そして酢酸エチルによって抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→20%のメタノール）後に、79%の収率（25mg）で所望の生成物が得られる。

実施例2.9
（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチル‐S‐［3‐（｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐オール（50mg、0.21mmol）と（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチルスルホキシミド（108mg、0.32mmol）を、5.0mlのアセトン中に懸濁する。炭酸カリウム（55mg、0.4mmol）の添加後に、反応混合物を6時間還流する。バッチを酢酸エチルで希釈し、有機相を、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、溶媒の除去後、且つ、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：0→100%の酢酸エチル、続いて、酢酸エチル／メタノール：9／1）の後に、62%の収率（65mg）で所望の生成物が残る。

実施例2.10
（RS）‐S‐エチル‐S‐［3‐（｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐エチル‐S‐［3‐（｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホキシミド（64mg、0.13mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン、酢酸エチル／メタノール：0→10%のメタノール、続いて、ジクロロメタン／メタノール：0→15%のメタノール）により、82%の収率（45mg）で所望の生成物が得られる。

実施例2.11
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐シアノ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド

2.11.a）中間体の調製
化合物2.11.a.1）
6‐（ヒドロキシメチル）‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐オール

化合物3.5.a.1の酢酸塩（1.05g、3.13mmol）を、初期電荷として60mLのテトラヒドロフラン中に与え、そして0℃にて水素化アルミニウムリチウム（590mg、15.7mmol）と分割して混合する。これに続いて、室温にて90分間撹拌する。反応を0℃にて10%の塩化アンモニウム水溶液の添加することによって中止させる。バッチを、水で希釈し、そして酢酸エチルによって抽出し、そして、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させることで、溶媒の除去の後に、70%の収率（510mg）で所望の生成物が残る。

化合物2.11.a.2）
7‐ヒドロキシ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐6‐カルバルデヒド

6‐（ヒドロキシメチル）‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐オール（510mg、2.19mmol）を、50mLのトルエン及び5mLのジメチルホルムアミド中に溶かし、そして室温にて酸化マンガン（IV）（1.9g、21.9mmol）と分割して混合する。24時間後に、バッチを、セライトを通して濾過し、そしてジクロロメタン／メタノール 9／1で洗浄する。溶媒の除去、それとクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→50%のメタノール）により、56%の収率（280mg）で所望の生成物が得られる。

化合物2.11.a.3）
7‐ヒドロキシ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボニトリル

7‐ヒドロキシ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐6‐カルバルデヒド（310mg、1.34mmol）を、初期電荷として酢酸（7mL、81mmol）中に与え、そして酢酸ナトリウム（366mg、3.3mmol）、それと塩酸ヒドロキシルアミン（186mg、2.68mmol）と混合する。バッチを、130℃にて18時間撹拌する。室温まで冷ました後に、バッチを、水で希釈し、そして酢酸エチルによって抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去、それと残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、38%の収率（116mg）で所望の生成物が得られる。

2.11.b）最終生成物の調製
7‐ヒドロキシ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボニトリル（50mg、0.22mmol）と（RS）‐S‐［3‐（ブロモメチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（105mg、0.33mmol）を、5.0mLのアセトン中に懸濁する。炭酸カリウム（56mg、0.4mmol）の添加後に、反応混合物を6時間還流する。バッチを、酢酸エチルで希釈し、そして、有機相を、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去、それとクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、74%の収率（75mg）で所望の生成物が得られる。

実施例2.12
（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐シアノ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐S‐メチルスルホキシミド

GWP6に従って、（RS）‐S‐［3‐（｛［6‐シアノ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）フェニル］‐N‐（エトキシカルボニル）‐S‐メチルスルホキシミド（65mg、0.14mmol）の変換、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、74%の収率（41mg）で所望の生成物が得られる。

3. 変法3
実施例3.1
（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝ブチル）‐S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルホキシミド

3.1.a）中間体の調製
化合物3.1.a.1
イソプロピル‐［6‐メトキシ‐7‐（4‐メチルスルファニルブトキシ）キナゾリン‐4‐イルアミン

4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐オール（380mg、1.63mmol）を、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン（10ml）中に溶かし、トリフェニルホスフィン（641mg、2.44mmol）、アゾジカルボン酸ジピペリジド（617mg、2.44mmol）及び4‐（メチルチオ）ブタン‐1‐オール（235mg、1.96mmol）で処理し、そして室温にて20時間撹拌する。バッチを、塩化メチレン及び水で希釈し、そして、有機相を、分離し、そして濃縮する。分取用HPLCによるクロマトグラフィーの後に、43%の収率（258mg）で所望の生成物が得られる。

化合物3.1.a.2
（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝ブチル）‐S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルフィミド

Bolmら（Org. Lett 2006, 8(11), 2349‐2352）に従って、イソプロピル‐［6‐メトキシ‐7‐（4‐メチルスルファニルブトキシ）キナゾリン‐4‐イル］アミン（250mg、0.75mmol）を、アルゴン雰囲気下、アセトニトリル（7ml）中に溶かし、N‐（p‐ニトロスルホニルフェニル）イミノ）フェニルヨージナン（452mg、1.12mmol）及び鉄（III）アセチルアセトナート（14mg、0.04mmol）で処理し、そして室温にて20時間撹拌する。溶媒の除去、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：25／1）の後に、67%の収率（272mg）で所望の生成物が得られる。

3.1.b）最終生成物の調製
（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝ブチル）‐S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルフィミド（268mg、0.5mmol）を、アセトニトリル（0.6ml）及びエタノール（8ml）中に懸濁し、炭酸カリウム（156g、1.13mmol）及びエタノール（8ml）と過酸化水素（0.6ml）の溶液で処理し、そして室温にて20時間撹拌する。反応バッチを水で希釈する。エタノール及びアセトニトリルの除去後に、水相を、塩化メチレン及び可溶化剤として少量のメタノールで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去後に、残渣を、少量の塩化メチレン中に溶かし、ジエチルエーテルで処理し、粉砕し、そして再び濃縮する。88%の収率（267mg）で所望の生成物が得られる。
LC‐MS（方法：化合物1.16.a.3を参照のこと）：R_t＝1.34分；MS（ESI pos.）：m／z＝552（M＋H⁺）。

実施例3.2
（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝ブチル）‐S‐メチルスルホキシミド

（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝ブチル）‐S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルホキシミド（267mg、0.48mmol）を、アセトニトリル（7ml）中に溶かし、炭酸セシウム（266mg、0.82mmol）及びチオフェノール（86mg、0.77mmol）で処理し、そして室温にて20時間撹拌する。反応バッチを、水及び塩化メチレンで希釈する。有機相を、分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去、そして分取用HPLCの後に、51%の収率（126mg）で所望の生成物が得られる。

実施例3.3
（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝プロピル）‐S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルホキシミド

3.3.a）中間体の調製
化合物3.3.a.1
イソプロピル‐［6‐メトキシ‐7‐（4‐メチルスルファニルプロポキシ）キナゾリン‐4‐イル］アミン

4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐オール（400mg、1.72mmol）を、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン（10ml）中に溶かし、トリフェニルホスフィン（675mg、2.57mmol）、アゾジカルボン酸ジピペリジド（649mg、2.57mmol）及び3‐（メチルチオ）プロパン‐1‐オール（219mg、2.06mmol）で処理し、そして室温にて20時間撹拌する。バッチを、塩化メチレン及び水で希釈し、そして、有機相を、分離し、そして濃縮する。分取用HPLCの後に、35%の収率（190mg）で所望の生成物が得られる。

化合物3.3.a.2
（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝プロピル）‐S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルフィミド

イソプロピル‐［6‐メトキシ‐7‐（4‐メチルスルファニルプロポキシ）キナゾリン‐4‐イル］アミン（95mg、0.296mmol）を、アルゴン雰囲気下、アセトニトリル（2ml）中に溶かし、ヨードシルベンゼン（104mg、0.47mmol）、4‐ニトロベンゼンスルホンアミド（90mg、0.44mmol）及び鉄（III）アセチルアセトナート（5.2mg、0.015mmol）で処理し、そして室温にて2時間撹拌する。溶媒の除去、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、酢酸エチル、その後、ジクロロメタン／メタノール：10／1）の後に、31%の収率（48mg）で所望の生成物が得られる。

LC‐MS（器具：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18、100mm×3mm。溶出液A：1lの水＋0.5mlの50%濃度のギ酸、溶出液B：1lのアセトニトリル＋0.5mlの50%濃度のギ酸；グラジエント：0.0分90%のA→2分65%のA→4.5分5%のA→6分5%のA；流量：2ml／分；オーブン：40℃；UV検出：208〜400nm：R_t＝1.99分；MS（ESI pos.）：m／z＝522（M＋H⁺）。

3.3.b）最終生成物の調製
（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝プロピル）‐S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルフィミド（45mg、0.086mmol）と炭酸カリウム（25mg、0.18mmol）を、N,N‐ジメチルホルムアミド（1ml）中に溶かし、そして0℃にてメタ‐クロロ過安息香酸（26mg、0.104mmol）で処理する。室温にて2時間後に、バッチを、水に加え、酢酸エチルによって抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去と、それに続く精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：100／3）の後に、47%の収率（22mg）で所望の生成物が得られる。

実施例3.4
（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝プロピル）‐S‐メチルスルホキシミド

スルホキシミン上の保護基の除去のために、3‐（4‐トリチルメルカプト）フェニルプロピオニルAM樹脂を使用するが、それを、反応のために（89mg、0.078mmolの樹脂を基にして）以下の方法で調製する：a）上記樹脂を、1／1のメチレンクロライド／トリフルオロ酢酸2ml中に懸濁し、5分間振盪し、そしてその溶液を分離する。前記溶液が無色になるまで、この工程を5回繰り返す。いずれの場合にも、樹脂を塩化メチレン及びテトラヒドロフランによって洗浄する。b）続いて、その樹脂を、2mlのテトラヒドロフラン／メタノール 9／1中に溶かし、メタノール中、ナトリウムエトキシド（5.4M溶液、29μl）によって処理し、そして5分間振盪する。反応液を分離し、そして樹脂をテトラヒドロフランによって洗浄する。

（RS）‐S‐（4‐｛［4‐（イソプロピルアミノ）‐6‐メトキシキナゾリン‐7‐イル］オキシ｝プロピル）‐S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルホキシミド（21mg、0.039mmol）を、エタノール（1.5ml）中に加え、そして、調製した樹脂（455mg、0.39mmol）で処理し、そして一晩振盪する。その樹脂を、濾別し、そしてテトラヒドロフランによって洗浄する。溶媒の除去、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：5／1）の後に、42%の収率（5.8mg）で所望の生成物が得られる。

実施例3.5
エチル4‐（イソプロピルアミノ）‐7‐［（RS）‐3‐｛メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルホンイミドイル｝プロポキシ］キナゾリン‐6‐カルボキシラート

3.5.a）中間体の調製
化合物3.5.a.1
エチル7‐ヒドロキシ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボキシラート

GWP5に従って、エチル5‐シアノ‐4‐｛（E／Z）‐［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝‐2‐ヒドロキシベンゾアート（1.9g、7.27mmol）を、アセトニトリル（10ml）及び酢酸（5ml）中、イソプロピルアミン（516mg、8.73mmol）と反応させる。除熱後に、バッチを、水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、そして酢酸エチル及び可溶化剤としてのメタノールで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去後に、残渣を塩化メチレンと一緒に何度も粉砕し、更なる精製なしで次の反応に利用する。66%の収率（1.6g）で所望の生成物が得られる。

化合物3.5.a.2
エチル4‐（イソプロピルアミノ）‐7‐［3‐（メチルスルファニル）プロポキシ］キナゾリン‐6‐カルボキシラート

水素化ナトリウム（60%、251mg、6.3mmol）を、N,N‐ジメチルホルムアミド（13ml）中に加え、エチル7‐ヒドロキシ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐6‐カルボキシラート（1g、2.98mmol）によって分割して処理し、続いて、室温にて30分間撹拌する。N,N‐ジメチルホルムアミド（8ml）中の3‐（メチルチオ）‐1‐（トシルオキシ）プロパン（777mg、2.98mmol）の溶液の添加後に、その混合物を80℃にて1時間撹拌する。除熱後に、バッチを水及び酢酸エチルによって処理し、そして、有機相を、分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去、そして分取用HPLCの後に、48%の収率（548mg）で所望の生成物が得られる。

化合物3.5.a.3
エチル4‐（イソプロピルアミノ）‐7‐［（RS）‐3‐｛S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルフィンイミドイル｝プロポキシ］キナゾリン‐6‐カルボキシラート

エチル4‐（イソプロピルアミノ）‐7‐［3‐（メチルスルファニル）プロポキシ］キナゾリン‐6‐カルボキシラート（237mg、0.65mmol）を、アルゴン雰囲気下、アセトニトリル（6ml）中に溶かし、（N‐（p‐ニトロスルホニルフェニル）イミノ）フェニルヨージナン（396mg、0.98mmol）及び鉄（III）アセチルアセトナート（12mg、0.033mmol）によって処理し、そして室温にて20時間撹拌する。溶媒の除去、そしてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：25／1）の後に、91%の収率（347mg）で所望の生成物が得られる。

3.5.b）最終生成物の調製
エチル4‐（イソプロピルアミノ）‐7‐［（RS）‐3‐｛S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルフィンイミドイル｝プロポキシ］キナゾリン‐6‐カルボキシラート（340mg、0.6mmol）を、アセトニトリル（0.7ml）及びエタノール（10ml）中に懸濁し、炭酸カリウム（188g、1.36mmol）及びエタノール（8ml）と過酸化水素（0.66ml）の溶液によって処理し、そして室温にて20時間撹拌する。反応バッチを水で希釈する。エタノールとアセトニトリルの除去後に、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去後に、残渣を、少量の塩化メチレン中に溶かし、ジエチルエーテルによって処理し、粉砕し、そして再び濃縮する。72%の収率（271mg）で所望の生成物が得られる。

LC‐MS（装置タイプMS：Waters ZQ；装置タイプ HPLC：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18、100mm×3mm；溶出液A：1lの水＋0.5mlの50%濃度のギ酸、溶出液B：1lのアセトニトリル＋0.5mlの50%濃度のギ酸；グラジエント：0.0分90%のA→2分65%のA→4.5分5%のA→6分5%のA；流量：2ml／分；オーブン：40℃；UV検出：210nm：R_t＝2.58分；MS（ESI pos.）：m／z＝580（M＋H⁺）。

実施例3.6
エチル4‐（イソプロピルアミノ）‐7‐［（RS）‐3‐（S‐メチルスルホンイミドイル）プロポキシ］キナゾリン‐6‐カルボキシラート

エチル4‐（イソプロピルアミノ）‐7‐［（RS）‐3‐｛S‐メチル‐N‐［（4‐ニトロフェニル）スルホニル］スルホンイミドイル｝プロポキシ］キナゾリン‐6‐カルボキシラート（270mg、0.47mmol）を、アセトニトリル（7ml）中に溶かし、炭酸セシウム（276mg、0.85mmol）及びチオフェノール（90mg、0.82mmol）により処理し、そして室温にて20時間撹拌する。反応バッチを、水及び塩化メチレンで希釈する。有機相を、分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の除去、分取用HPLC、それに続く残渣の反復粉砕の後に、45%の収率（83mg）で所望の生成物が得られる。

実施例3.7
（RS）‐S‐［5‐（｛［6‐ブロモ‐4‐（イソプロピルアミノ）キナゾリン‐7‐イル］オキシ｝メチル）ピリジン3‐イル］‐S‐メチルスルホキシミド

3.7.a）中間体の調製
化合物3.7.a.1）
5‐（メチルスルファニル）ピリジン‐3‐メタノール

メチル5‐メチルスルファニルニコチナート（916mg、5mmol）を、150mLのジエチルエーテル中に溶かし、0℃にて水素化アルミニウムリチウム（660mg、18mmol）と混合し、続いて、室温にて90分間撹拌する。反応を、0℃にて10%の塩化アンモニウム溶液を添加することによって中止する。バッチを水で希釈し、そして水相をエーテルによって抽出する。有機相の硫酸ナトリウム上での乾燥、溶媒の濃縮、それと残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン／酢酸エチル：50→100%の酢酸エチル）により、7%の収率（50mg）で所望の生成物が得られる。

化合物3.7.a.2）
N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛［5‐（メチルスルファニル）ピリジン‐3‐イル］メトキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド

（E／Z）‐N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐ヒドロキシフェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（242mg、0.9mmol）を、30mLのテトラヒドロフラン中に溶かし、5‐（メチルスルファニル）ピリジン‐3‐メタノール（280mg、1.8mmol）、トリフェニルホスフィン（1.42g、5.41mmol）及びDEAD（943mg、5.41mmol）と混合し、そして室温にて4時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相の硫酸ナトリウム上での乾燥、溶媒の濃縮、及び残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、n‐ヘキサン、続いて、酢酸エチル）により、11%の収率（78mg）で所望の生成物が得られる。

化合物3.7.a.3）
6‐ブロモ‐N‐イソプロピル‐7‐｛［5‐（メチルスルファニル）ピリジン‐3‐イル］メトキシ｝キナゾリン‐4‐アミン

GWP5に従って、N’‐（4‐ブロモ‐2‐シアノ‐5‐｛［5‐（メチルスルファニル）ピリジン‐3‐イル］メトキシ｝フェニル）‐N,N‐ジメチルホルムイミドアミド（540mg、1.33mmol）のイソプロピルアミン（0.14mL、1.6mmol）との反応、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、77%の収率（430mg）で所望の生成物が得られる。

化合物3.7.a.4）
6‐ブロモ‐N‐イソプロピル‐7‐｛［5‐（メチルスルフィニル）ピリジン‐3‐イル］メトキシ｝キナゾリン‐4‐アミン

6‐ブロモ‐N‐イソプロピル‐7‐｛［5‐（メチルスルファニル）ピリジン‐3‐イル］メトキシ｝キナゾリン‐4‐アミン（430mg、1.03mmol）を、初期電荷として20mLのクロロホルム中に与え、そして0℃にてメタ‐クロロ過安息香酸（260mg、1.13mmol）と混合する。続いて、バッチを0℃にて45分間撹拌する。バッチを、2Nの水酸化ナトリウム水溶液に加える。混合物をジクロロメタンによって抽出し、そして、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：0→30%のメタノール）により、74%の収率（330mg）で所望の生成物が得られる。

3.7.b）最終生産物の調製
GWP2に従って、6‐ブロモ‐N‐イソプロピル‐7‐｛［5‐（メチルスルフィニル）ピリジン‐3‐イル］メトキシ｝キナゾリン‐4‐アミン（270mg、0.62mmol）を、クロロホルム（10mL）中に懸濁し、そしてアジ化ナトリウム（90mg、1.39mmol）と混合する。硫酸（0.32mL、5.92mmol）を、0℃にて滴下して加える。続いて、反応混合物を45℃にて24時間撹拌する。室温に冷ました後に、バッチを、4Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧下で濃縮し、そしてロータリーエバポレターによりトルエンと一緒に留去する。HPLC（カラム：XBridge C18 5μ 150×30mm、溶出液A：H₂O／0.2%のNH₃、溶出液B：メタノール、グラジエント：0.0分 50%のA→11分 20%のA→14.98分 1%のA、流量：50mL／分、室温、検出：DAD（200〜400nm）TAC；MS‐ESI＋（m／z＝160〜1000m／z）TIC、R_t：4.5〜5.2分）による残渣の精製後に、21%の収率（57mg）で所望の生成物が得られる。

II. 本発明による化合物の生物学的作用
ヒト「末梢血単核細胞」（PBMC）におけるTLRに誘発されたサイトカイン放出
試験原理
ヒト全血から分離したPBMCsを、TLRリガンドを使用して刺激する。サイトカイン測定をELISAキットによって実施する；増殖／細胞代謝測定をAlamar Blueを使用して実施する。

PBMCの分離：
細胞調製のために、約200mlの血液を、抗凝血剤（例えばクエン酸Monovettes）によって処理する。15mlのHistopaque（室温、RT）を、各Leucosep試験管に注ぎ入れ、そして短時間の最初の遠心分離（1000×g、室温にて1分間）により利用するフリット（frit）を通して沈降させる。20mlの血液を、こうして準備した試験管に加え、そして800×gにて15分間（RT）遠心分離する。遠心分離後に、以下の層状配列が上から下へと生じる：血漿‐PBMC‐Histopaque‐フイルター・ディスク‐Histopaque‐赤血球及び顆粒球。上清血漿を吸引する。下層のHistopaqueと共にPBMCを、新しい50ml試験管に移すが、常に2本のLeucosep試験管の内容物を1本の50ml試験管に加える。次に、50ml試験管を、PBSで50mlに満たす。この細胞懸濁液を300×g（RT）にて10分間遠心分離する。液体上清を傾けて捨て、細胞ペレットを少量のPBSで再懸濁し、続いて、PBSで50mlに満たす。この洗浄ステップを2回繰り返す。得られたペレットを、規定量の培地（添加物を含む）中に溶かす。物質の試験のために、PBMCを、例えばTLRリガンドの存在又は不存在下、滴定された濃度の試験物質と一緒に18時間インキュベートする。翌日、上清を、特異的ELISAによってIL‐12、TNF‐α又は他のケモカインの含有量について調査する。処理された細胞の代謝活性を、Alamar Blueを用いて測定する。

結果：

Claims

以下の一般式（I）：

｛式中、
R¹が、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁷‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又はヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル、C₂‐C₆‐アルケニル又はC₂‐C₆‐アルキニル基を表すか、又は
（iii）C₃‐C₈‐シクロアルキル又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環であって、且つ、ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表し、
R²が、以下の：
（i）水素を表すか、
（ii）ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、‐CF₃、‐OCF₃、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH、‐C（O）NR⁷R⁸、‐C（S）NR⁷R⁸、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹を表すか、又は
（iii）ハロゲン、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐CF₃、‐OCF₃若しくは‐NR⁷R⁸によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル又はC₁‐C₆‐アルコキシ基を表すか、又は
（iv）ハロゲン、ヒドロキシル、C₁‐C₆アルコキシ、‐CF₃、‐OCF₃、‐NR⁷R⁸及び／又はC₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₃‐C₈‐シクロアルキル環を表し、
R³が、C₁‐C₆‐アルキル、C₂‐C₆‐アルケニル若しくはC₂‐C₆‐アルキニル基、C₃‐C₇‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又は単環式ヘテロアリール環であって、いずれの場合にもそれ自体が、ヒドロキシル、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃及び／又はC₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表し、
R⁴が、水素、‐SO₂R¹¹、‐C（O）R¹¹、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐C（S）OR¹¹、‐C（S）NR⁷R⁸又は‐R¹¹を表し、
X、Yが、互いに独立に、‐O‐又は基‐NR⁵‐を表し、
Aが、以下の：
（i）結合を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐NR⁶‐C（O）‐OR¹¹、‐NR⁶‐C（O）‐NR⁷R⁸、‐NR⁶‐SO₂‐R¹¹、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表し、
nが、1〜6を表し、
R⁵が、以下の：
（i）水素を表すか、
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環を持つヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環を表すか、又は
（iii）‐C（O）‐（C₁‐C₆）‐アルキル、‐C（O）‐フェニル、又は‐C（O）‐ベンジルを表し、
ここで、（ii）若しくは（iii）は、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されるか、あるいは
もし、Xが‐NR⁵‐を表すならば、代わりに
X、R¹及びR⁵が一緒に、（窒素原子に加えて1個以上の更なるヘテロ原子を任意に含み、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルキル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐C（O）R¹¹、‐SO₂R¹¹、ハロゲン若しくは基‐NR⁸R⁹によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換され、1〜3個の二重結合を任意に含み及び／又は1個以上の‐C（O）‐基によって任意に中断された）3〜8員環を形成し、
R⁶が、水素又はC₁‐C₆‐アルキル基を表し、
R⁷及びR⁸が、互いに独立に、以下の：
（i）水素を表し、及び／又は
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₂‐C₆‐アルケニル、C₃‐C₈‐シクロアルキル及び／又はアリール環、3〜8個の環原子を含むヘテロシクリル環、及び／又はヘテロアリール環を表し、それらが、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されるか、あるいは
R⁷及びR⁸が、窒素原子と一緒に、（窒素原子に加えて1又は2個の更なるヘテロ原子を任意に含み、且つ、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されることができる）5〜7員環を形成し、
R⁹及びR¹⁰が、互いに独立に、水素又は（ヒドロキシルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換された）C₁‐C₆‐アルキル基を表し、
R¹¹が、C₁‐C₆‐アルキル、C₂‐C₆‐アルケニル若しくはC₂‐C₆‐アルキニル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環であって、いずれの場合にもそれ自体が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルキル、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表す。｝によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
R¹が、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐NR⁶‐C（O）R¹¹、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基を表すか、又は
（iii）C₃‐C₈シクロアルキル又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環であって、且つ、ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表し、
R²が、水素、ハロゲン、シアノ、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH、‐C（O）NR⁷R⁸を表すか、又はハロゲン、ヒドロキシル、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐CF₃、‐OCF₃若しくは‐NR⁷R⁸によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル若しくはC₁‐C₆‐アルコキシ基を表し、
R³が、ヒドロキシル、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸、‐NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃及び／又はC₁‐C₆‐アルキルによってそれ自体が任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基又はC₃‐C₇‐シクロアルキル環を表し、
R⁴が、水素、‐SO₂R¹¹‐、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）NR⁷R⁸を表し、
Xが、基‐NR⁵‐を表し、
Yが、‐O‐又はNR⁵を表し、
Aが、以下の：
（i）結合を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、‐C（O）NR⁷R⁸、シアノ、ハロゲン、C₁‐C₆‐アルコキシ、‐OCF₃、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルキル、C₃‐C₆‐シクロアルキル及び／又は3〜8個の環原子を持つヘテロシクリルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたアリール又はヘテロアリール環を表し、
nが、1〜5を表し、
R⁵が、以下の：
（i）水素を表すか、又は
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル環又は‐C（O）‐（C₁‐C₆）‐アルキルを表し、それらが、いずれの場合にも、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換され、
R⁷及びR⁸が、互いに独立に、以下の：
（i）水素を表し、及び／又は
（ii）C₁‐C₆‐アルキル基、C₃‐C₈‐シクロアルキル及び／又はアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、及び／又はヘテロアリール環を表し、それらが、ヒドロキシル、‐NR⁹R¹⁰、シアノ、ハロゲン、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換され、
R¹¹が、C₁‐C₃‐アルキル、C₃‐C₈‐シクロアルキル若しくはアリール環、3〜8個の環原子を持つヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環であって、いずれの場合にもそれ自体が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルキル、‐CF₃、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又は‐OCF₃によって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたものを表す、
請求項1に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
R¹が、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、シアノ、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール環を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又はC₃‐C₆‐シクロアルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基を表すか、又は
（iii）C₃‐C₈シクロアルキル環を表す、
請求項1又は2に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
R²が、水素、ハロゲン、シアノ、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH又はC₁‐C₆‐アルコキシ基を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
R³が、C₁‐C₃‐アルキル基を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
R⁴が、水素、‐SO₂R¹¹又は‐C（O）OR¹¹を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
R⁴が、水素を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
Aが、結合又はフェニル若しくは単環式ヘテロアリール環を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
Xが、‐NH‐を表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
Yが、‐O‐又は‐NH‐を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
R⁷及びR⁸が、互いに独立に、C₁‐C₆‐アルキル基を表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
nが、1〜4を表す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の一般式（I）によって表される化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
一般式（I）：
｛式中、
R¹が、以下の：
（i）ヒドロキシル、‐NR⁶‐C（O）‐R¹¹、シアノ、C₁‐C₆‐アルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール環を表すか、又は
（ii）ヒドロキシル、‐NR⁷R⁸、C₁‐C₆‐アルコキシ及び／又はC₃‐C₆‐シクロアルキルによって任意に、同一に若しくは異なるように一置換若しくは多置換されたC₁‐C₆‐アルキル基を表すか、又は
（iii）C₃‐C₈‐シクロアルキル環を表し、
R²が、水素、ハロゲン、シアノ、‐C（O）OR¹¹、‐C（O）OH、又はC₁‐C₆‐アルコキシ基を表し、
R³が、C₁‐C₆‐アルキル基を表し、
R⁴が、水素、‐SO₂R¹¹又は‐C（O）OR¹¹を表し、
Xが、‐NH‐を表し、
Yが、‐O‐又は‐NH‐を表し、
Aが、結合又はフェニル若しくは単環式ヘテロアリール環を表し、
nが、1〜4に表し、
R⁶が、水素を表し、
R⁷及びR⁸が、C₁‐C₆‐アルキル基を表し、
R¹¹が、C₁‐C₆‐アルキル基又はフェニル環であって、いずれの場合にもそれ自体がニトロによって任意に置換されたものを表す。｝によって表される請求項1に記載の化合物、並びにそれらの塩、ジアステレオマー及び鏡像異性体。
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の調製方法であって、

式（II）による中間体を化合物R¹‐XHと反応させるステップを含んでなり、ここで、R¹、R²、R³、R ⁴ 、並びにX、Y、A及びnが、請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式（I）において示した意味を有し、且つ、R⁴が水素とは異なる方法。
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の調製方法であって、以下のステップ：
a）硫黄中心における、式（VIII）によって表される中間体のイミノ化と、それに続く
b）スルホキシミンへの酸化
を含んでなり、

ここで、R¹、R²、R³、R ⁴ 、並びにX、Y、A及びnが、請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式（I）において示した意味を有し、且つ、R⁴が水素とは異なる方法。
請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式（I）において示した意味を有し、且つ、水素とは異なるR⁴のその後の除去を特徴とする、水素に相当するR⁴を持つ化合物の調製のための請求項14又は15に記載の方法。
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の調製方法であって、以下のステップ：
a）式（VIII）によって表される中間体の、対応するスルホキシドへの酸化と、それに続く
b）スルホキシミン形成、
を含んでなり、

ここで、R¹、R²、R³、R⁴、並びにX、Y、A及びnが、請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式（I）において示した意味を有する方法。
以下の式（II）：

｛式中、R²、R³、R ⁴ 、並びにY、A及びnが、請求項1〜13のいずれか1項に記載の一般式（I）において示した意味を有し、且つ、R⁴が水素とは異なる。｝によって表される中間体。
医薬品として使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
炎症、アレルギー及び／又は増殖過程に付随する疾患の処置用の医薬品の製造のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬製剤。