JP2008074751A - フェニルピリミジン化合物又はその塩、及びその用途 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた抗腫瘍活性を有し、また癌細胞に対する選択性が高い化合物の提供。
【解決手段】次の一般式（Ｉ）

で表されるフェニルピリミジン化合物又はその塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なフェニルピリミジン化合物又はその塩、及びその用途に関する。

１９４２年に、ＧｉｌｍａｎとＰｈｉｌｉｐｓにより、ナイトロジェンマスタードが悪性のリンパ腫の治療に用いられ、腫瘍の著しい縮小が観察された。以来現在までに、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、プラチナ化合物、タキサン、カンプトテシンなどの誘導体が抗腫瘍剤として開発されてきている。しかしながら、これら抗腫瘍剤のほとんどは、細胞の増殖及び分裂過程を阻害するものであり、活発に増殖する癌細胞だけでなく、正常細胞にも作用を及ぼすことが知られている。したがって癌に対する効果が未だ不充分であり、すなわち、耐性を有すること、正常細胞に対する毒性があること、及び癌細胞に対して低選択性であることが従来の抗腫瘍剤の課題となっている。従って、癌化学療法の発展には、抗腫瘍効果、及び癌細胞に対する選択性の優れた抗腫瘍剤の開発がさらに望まれている。

フェニルピリミジン化合物は、従来から医薬品の基本構造として広く研究されている。例えば、抗菌剤として有用な広範な４−アミノピリミジン化合物（特許文献１）、カプサイシン受容体に作用する６−フェニル−４−（Ｎ−ピリジル−ピペラジル）−ピリミジン化合物（特許文献２）が開示されている。しかしながら、本発明化合物構造を有するフェニルピリミジン化合物は知られていない。
国際公開第２００３／０７７６５６号パンフレット 国際公開第２００５／００７６４８号パンフレット

本発明の目的は、優れた抗腫瘍活性を有し、癌細胞に対して高い選択性を有する新規な化合物を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表されるフェニルピリミジン化合物が優れた抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

（式中、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、炭素数１〜６アルキル基、及び炭素数１〜６アルコキシ基から選ばれる原子又は置換基を示す）
で表されるフェニルピリミジン化合物又はその塩を提供するものである。

また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分とする肝臓癌治療剤を提供するものである。

本発明の新規フェニルピリミジン化合物又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を有し、また癌細胞に対する選択性が高いことから、抗腫瘍剤として有用である。

本発明の新規フェニルピリミジン化合物又はその塩は、上記一般式（Ｉ）で表される６−フェニル−４−ピペラジル−ピリミジン化合物であり、ピペラジル基Ｎ位に、置換基を有さない４−ピリジル基を有することを特徴とする化学構造を有する新規化合物であり、前述の特許文献１、２には具体的には開示されていない化合物である。
例えば特許文献１には、抗菌剤として有用な広範な４−アミノピリミジン化合物が記載されているが、６−フェニル−４−ピペラジル−ピリミジン化合物の具体的な開示はなく、抗腫瘍効果については全く知られていない。
また特許文献２には、カプサイシン受容体に作用する６−フェニル−４−（Ｎ−ピリジル−ピペラジル）−ピリミジン化合物が記載されている。しかしながら、該ピリジル基が４−ピリジル基である化合物については、該ピリジン環３位に水素以外の置換基を有することを特徴とする化学構造を有する化合物を開示している。一方、本発明化合物は、ピペラジル基Ｎ位に置換基を有さない４−ピリジル基が結合することを特徴とする化学構造を有する化合物である点で相違する。また特許文献２には、抗腫瘍効果を示す具体的な開示もなく、さらに後述の試験例に示すように、本発明化合物は、カプサイシン受容体に対する相互作用を示さなかった。

一般式（Ｉ）中、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示され、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。

一般式（Ｉ）中、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³で示される「炭素数１〜６アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が例示され、好ましくはメチル基である。

一般式（Ｉ）中、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³で示される「炭素数１〜６アルコキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が例示され、好ましくはメトキシ基である。

一般式（Ｉ）中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³において、好ましくはＸ¹又はＸ²が水素原子であり、残りがハロゲン原子であり、より好ましくはＸ¹が水素原子であり、Ｘ²及びＸ³がハロゲン原子であり、特に好ましくはＸ¹が水素原子であり、Ｘ²が塩素原子であり、Ｘ³がフッ素原子又は塩素原子である。Ｘ¹及びＸ²が水素原子である場合には、Ｘ³の置換位置は、好ましくは３位又は４位であり、より好ましくは３位である。Ｘ¹が水素原子である場合には、Ｘ²及びＸ³の置換位置は、好ましくは３位及び４位、又は２位及び４位であり、より好ましくは３位及び４位である。

また、本発明の医薬の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物には、不斉炭素が存在する場合には不斉炭素に由来する光学異性体、その他の異性体が存在する場合があるが、本発明はそれら異性体を分離したもの或いはそれらの混合物をも全て包含する。

さらに、本発明の医薬の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物は酸付加物塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基；又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
さらに本発明は、本発明の医薬の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物、並びにその製薬学的に許容される塩の各種水和物や溶媒和物および結晶多形の物質をも包含する。

これらの中で特に好ましい化合物は、下記の化合物又はその塩である。
６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−メチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−シアノフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−トリメチルシリルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン又はその塩。

［製造法］
一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法を説明する。

（式中、Ａｒ¹は上記のＸ¹、Ｘ²及びＸ³を有するフェニル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示す）

［工程１］
一般式（II）で表される化合物は既知化合物であり、例えばＷＯ２００４／０１４８７１記載の方法により製造することができる。
一般式（III）で表される化合物は、一般式（II）で表される化合物と既知化合物１−（４−ピリジル）ピペラジンを縮合させることにより得ることができる。用いる１−（４−ピリジル）ピペラジンの量は反応に影響しない限り特に制限はないが、一般式（II）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１００モル量、好ましくは１〜１０モル量である。本反応は通常、適当な溶媒中で行なわれる。用いる溶媒としては反応に関与しないものなら特に制限はないが、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が望ましい。
本反応は、塩基と共に行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。用いられる塩基の量は特に制限はないが、通常、一般式（II）で表される化合物１モルに対し０．１〜１００モルであり、好ましくは１〜３０モルである。
反応温度は−３０〜１４０℃、好ましくは１００〜１４０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。本反応により製造される一般式（III）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。

［工程２］
一般式（III）で表わされる化合物を原料として文献記載の方法、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ（Ｍｉｙａｕｒａ Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ Ａ．１９９５，９５，２４５７−２４８３）に記載の方法又はそれに準じた方法で、Ａｒ¹に対応するボロン酸誘導体（Ａｒ¹−Ｂ（ＯＨ）₂）と反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造できる。用いられるボロン酸誘導体の量は、反応に影響しない限り特に制限はないが、一般式（III）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１００モル量、好ましくは１〜１０モル量である。本反応は通常、適当な溶媒中で行なわれる。用いる溶媒としては反応に関与しないものなら特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられ、それらを単独或いは混合して用いることができる。
本反応は、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等の無機塩基が例示される。用いられる塩基の量は反応に影響しない限り特に制限はないが、一般式（III）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１００モル量、好ましくは１〜１０モル量である。
反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。

かくして得られた製造中間体及び本発明化合物は抽出、沈殿、懸濁洗浄、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の合成化学上、通常の分離手段で精製可能である。
上記のごとく得られた本発明化合物及びその他の各化合物は、通常公知の方法で塩、とりわけ製薬学的に許容される塩を形成することができる。
本発明化合物もしくはその塩、又はその他化合物もしくはその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。

本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を；結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を；崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を；滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を；着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を；矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。

経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。

坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。

軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。

また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。

本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられ、好ましくは肝臓癌である。

以下に実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例、試験例及び製剤例に制限されるものではない。

ＣＤＣｌ₃＝ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ
ＤＭＳＯ−ｄ₆=ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ

実施例１
４−クロロ−６−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１ａ）

４，６−ジクロロピリミジン（１５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かし溶液とした。その溶液に１−（４−ピリジル）ピペラジン（１９．６ｇ）、炭酸カリウム（４２ｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物１３．４ｇ（収率４９％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：３．４４（４Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．：１５５．５−１５６．５℃

６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１）

アルゴン雰囲気下、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（５．３２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４７ｇ）、４−クロロ−６−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１ａ）（５．３２ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）の混合溶液に溶かし溶液とした。脱気後、１５時間加熱還流を行い、その後反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；クロロホルム：メタノール＝６：１（ｖ／ｖ））で精製し、標記化合物７．５４ｇ（収率７７％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：３．５３（４Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
ｍ．ｐ．：１６９−１７０℃

実施例２
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（２）

実施例１に準じ、化合物（１ａ）（８００ｍｇ）と３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（６０７ｍｇ）から、標記化合物６６４ｍｇ（収率６２％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：３．４７（４Ｈ，ｍ），３．８９（４Ｈ，ｍ），６．８６−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．２１−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．４３（１Ｈ，ｍ），８．６（１Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．：１６８−１６９℃

実施例３
６−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（３）

実施例１に準じ、化合物（１ａ）（２００ｍｇ）と４−メトキシフェニルボロン酸（２２０ｍｇ）から、標記化合物２１２ｍｇ（収率８４％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：３．５２（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（４Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）
ｍ．ｐ．：１６２−１６２．５℃

実施例４
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（４）

実施例１に準じ、化合物（１ａ）（５００ｍｇ）と２，４−ジクロロフェニルボロン酸（３４０ｍｇ）から、標記化合物３４０ｍｇ（収率４９％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：３．５２（４Ｈ，ｍ），３．９０（４Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
ｍ．ｐ．：１６２−１６３℃

実施例５
６−（３−メチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（５）

実施例１に準じ、化合物（１ａ）（２００ｍｇ）とｍ−トリルボロン酸（１９７ｍｇ）から、標記化合物１２０ｍｇ（収率５０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：２．４４（３Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）
ｍ．ｐ．：１４３−１４５℃

実施例６
６−（３−シアノフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（６）

実施例１に準じ、化合物（１ａ）（２００ｍｇ）と３−シアノフェニルボロン酸（２１３ｍｇ）から、標記化合物１９３ｍｇ（収率７８％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：３．５４（４Ｈ，ｍ），３．９５（４Ｈ，ｍ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３５（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．：１９１−１９２℃

実施例７
６−（３−トリメチルシリルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（７）

実施例１に準じ、化合物（１ａ）（２００ｍｇ）と３−トリメチルシリルフェニルボロン酸（２８３ｍｇ）から、標記化合物２００ｍｇ（収率７０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：０．３３（９Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｍ），６．６９−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３４−８．３５（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）
ｍ．ｐ．：１０８−１１２℃

実施例８
６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（８）

実施例１に準じ、化合物（１ａ）（２００ｍｇ）と３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２７５ｍｇ）から、標記化合物２００ｍｇ（収率７２％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：３．５７（４Ｈ，ｍ），３．９５（４Ｈ，ｍ），６．７０−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．３５−８．３７（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ｍ．ｐ．ａｍｏｒｐｈｕｓ

参考例１
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（９）

実施例１に準じ、４，６−ジクロロピリミジンと１−（２−ピリジル）ピペラジンから４−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジンを得た。次いで３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を反応させることにより標記化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：３．７３（４Ｈ，ｍ），３．８９（４Ｈ，ｍ），６．６７−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）

参考例２
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１０）

実施例１に準じ、４，６−ジクロロピリミジンと１−（３−ピリジル）ピペラジン(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ１９９８，３９，６１７−６２０)から４−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジンを得た。次いで３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を反応させることにより標記化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：３．３６（４Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．２２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ, Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ, Ｊ＝１．１Ｈｚ）
ｍ．ｐ．１７０．５−１７１．５℃

参考例３
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１１）

ＷＯ２００５／００７６４８記載の方法に従い、標記化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：３．４２（４Ｈ，ｍ），３．８９（４Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．４８（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝４．６, １．２Ｈｚ），８．７０ (１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１．０Ｈｚ)
ｍ．ｐ．１０８-１０８．５℃

参考例４
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１２）

４，６−ジクロロピリミジンとｔｅｒｔ-ブチル １−ピペラジンカルボキシレートから４−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（ＷＯ１９９８／０６７０５）を得た。次いで３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を反応させた後、酸で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護することにより４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンを得た。次いで４−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを反応させることにより標記化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．２７（４Ｈ，ｍ），３．９１（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝９．０, ９．０Ｈｚ），８．２３−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝７．３, ２．２Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ, Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．７３ (１Ｈ, ｓ)

参考例５
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（３−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１３）

実施例１に準じ、４−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（ＷＯ１９９８／０６７０５）と３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を反応させた後、酸で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護することにより４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンを得た。次いで３,４−ジクロロ−ピリジンを反応させることにより標記化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．２９（４Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７.４９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝９．０,９．０Ｈｚ），８．２３−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ, Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝７．３, ２．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６２ (１Ｈ, ｓ)

参考例６
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１４）

４−クロロ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリミジン（ＷＯ１９９８／０６７０５）と３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を反応させた後、酸で処理することでｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護することにより４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンを得た。次いで４−クロロ−３−フルオロピリジンを反応させることにより標記化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．３９（４Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３,５．４Ｈｚ），7.４7（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝９．０,９．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ, Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２２−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ, Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝７．３,２．２Ｈｚ），８．６２ (１Ｈ, ｓ)

参考例７
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１５）

実施例１に準じ、４，６−ジクロロピリミジンと１−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７, ４０, ２６７４−２６８７）から４−クロロ−６−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジンを得た。次いで、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を反応させることにより標記化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２８（３Ｈ，ｓ）,３．０８（４Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７.４９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝９．０, ９．０Ｈｚ），８．２３−８．２７（３Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝７．３, ２．２Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）

［試験例１］ＪＨＨ−７細胞（ヒト肝細胞癌株）に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ殺細胞試験
ＡＳＦ１０４培地（味の素社製）中に浮遊させたＪＨＨ−７細胞浮遊液を９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに４×１０³個（０．１ｍＬ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明の化合物をジメチルスルホキシドにて１０ｍＭの濃度に溶解し、更に、ＡＳＦ１０４培地を用いて、本発明の化合物を希釈し、先に述べたＪＨＨ−７細胞の培養プレートの各ウェルに０．１ｍＬずつ加え、最終濃度をそれぞれ３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭとし、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日間培養した。培養後、２５％グルタルアルデヒド水溶液（ナカライテスク社製）を各ウェルに２０μＬずつ添加し、室温で２０分静置し、細胞を固定した。その後、プレートを水道水にて洗浄し、乾燥させた。０．０５％クリスタルバイオレット／２０％メタノール水溶液（和光純薬工業社製）を各ウェルに１００μＬずつ添加し、室温で２０分静置し、細胞を染色した。その後、プレートを水道水にて洗浄し乾燥させた。各ウェルに０．０５Ｍリン酸二水素ナトリウム／エタノール（１／１＝ｖ／ｖ）１００μＬを加え、クリスタルバイオレットを抽出した。抽出されたクリスタルバイオレットの５４０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より各薬剤添加群のＴ／Ｃから抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀（μＭ））を求めた。
抗腫瘍剤として有用である化合物Ｂａｙ−４３−９００６（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，２００３，４１（１２），６１６−６１７）についても同様にｉｎ ｖｉｔｒｏ殺細胞試験を実施した。
抑制率（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００
Ｔ ： 被検化合物を添加したウェルの平均吸光度
Ｃ ： 被検化合物を添加しなかったウェルの平均吸光度

表１から明らかなように、本発明の化合物又はその塩は、Ｂａｙ−４３−９００６とほぼ同等以上の殺細胞活性を示すことから、優れた抗腫瘍活性を有することが確認された。

［試験例２］ＪＨＨ−７細胞（ヒト肝細胞癌株）肝同所移植モデルにおける抗腫瘍効果
ＡＳＦ１０４培地（味の素社製）により５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で培養したＪＨＨ−７細胞を１×１０⁶個（０．０２ｍＬ）ずつ、ネンブタール麻酔下にある雄性ヌードマウス（ＣＤ−１Ｆｏｘｌｎｕ、日本チャールズリバー株式会社）の肝外側左葉に移植した。移植後１０日〜１４日に頸静脈採血により得られた血液中のα−ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＦＰ）を定量し、平均ＡＦＰ値が均一となるよう、一群７匹として無作為層化割付による群分けを行った。本発明の化合物を０．１Ｎ塩酸に溶解し、０．５ｍｇ／ｍＬ溶液を５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の投与量で強制経口投与を開始した。１４日間連日１日１回経口投与を実施し、投与開始１５日にエーテル麻酔下による放血致死の後、肝外側左葉に形成された腫瘍を摘出し腫瘍重量を計測した。下式から腫瘍増殖抑制率（％）を算出し抗腫瘍効果を判定した。
腫瘍増殖抑制率（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００
Ｔ：被検化合物を投与しなかった群の平均腫瘍重量
Ｃ：被検化合物投与群の平均腫瘍重量

表２から明らかなように、本発明の化合物又はその塩は肝同所移植モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏ試験において、Ｂａｙ−４３−９００６より優れた抗腫瘍活性を有することが確認された。
一方ピペラジル基Ｎ位に、置換基を有さない２−ピリジル基を有する比較化合物（９）、３−ピリジル基を有する比較化合物（１０）及び（１１）は、殆ど抗腫瘍活性を示さなかった。またピペラジル基Ｎ位に、置換基を有する４−ピリジル基を有する比較化合物（１２）〜（１５）も殆ど、または全く抗腫瘍活性を示さなかった。

［試験例３］正常肝細胞（ヒト肝細胞株）に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ殺細胞試験
ＡＳＦ１０４培地（味の素社製）中に浮遊させた正常肝細胞浮遊液を９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに２×１０³個（０．１ｍＬ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明の化合物をジメチルスルホキシドにて１０ｍＭの濃度に溶解し、更に、ＡＳＦ１０４培地を用いて、本発明の化合物を希釈し、先に述べた正常肝細胞の培養プレートの各ウェルに０．１ｍＬずつ加え、最終濃度をそれぞれ３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭとし、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日間培養した。培養後、２５％グルタルアルデヒド水溶液（ナカライテスク社製）を各ウェルに２０μＬずつ添加し、室温で２０分静置し、細胞を固定した。その後、プレートを水道水にて洗浄し、乾燥させた。０．０５％クリスタルバイオレット／２０％メタノール水溶液（和光純薬工業社製）を各ウェルに１００μＬずつ添加し、室温で２０分静置し、細胞を染色した。その後、プレートを水道水にて洗浄し乾燥させた。各ウェルに０．０５Ｍリン酸二水素ナトリウム／エタノール（１／１＝ｖ／ｖ）１００μＬを加え、クリスタルバイオレットを抽出した。抽出されたクリスタルバイオレットの５４０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より各薬剤添加群のＴ／Ｃから抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀（μＭ））を求めた。
抗腫瘍剤として有用である化合物Ｂａｙ−４３−９００６についても同様にｉｎ ｖｉｔｒｏ殺細胞試験を実施した。
抑制率（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００
Ｔ ： 被検化合物を添加したウェルの平均吸光度
Ｃ ： 被検化合物を添加しなかったウェルの平均吸光度

表３から明らかなように、本発明の化合物又はその塩には、Ｂａｙ−４３−９００６と比較して正常細胞に対する殺細胞効果は弱かった。従って、本発明化合物又はその塩の癌細胞に対する選択的な殺細胞活性が明らかとなり、副作用が出にくい等の有用性が示唆された。

［試験例４］バニロイド受容体（カプサイシン受容体）への結合試験
被検物質は、ウイスター・ラットの脊髄を用い、１０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）、０．２５ｍｇ／ｍＬ牛血清アルブミン、０．７５ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、５．８ｍＭ塩化ナトリウム、１３７ｍＭショ糖溶液中、３７℃、６０分反応を行い、バニロイド受容体（カプサイシン受容体）に結合することが公知の化合物Ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｅａｔｏｘｉｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，２６７（２），７２８−７３３）の０．２ｎＭ[Ｈ³]標識体との競合結合試験を行った。Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｔｏｏｌｂｏｘ^TM (ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製)の解析ソフトを用い、被検物質の１０μＭにおける抑制率を算出した（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８，１９７３）。

表４から明らかなように、本発明の化合物又はその塩は、バニロイド受容体（カプサイシン受容体）に対する相互作用を示さなかった。

製剤例１ 錠剤
化合物（１） ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン ５０ｍｇ
微結晶セルロース ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース １５ｍｇ
乳糖 ４７ｍｇ
タルク ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
エチルセルロース ３０ｍｇ
不飽和グリセリド ２ｍｇ
二酸化チタン ２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。

製剤例２ 顆粒剤
化合物（２） ３００ｍｇ
乳糖 ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。

製剤例３ カプセル剤
化合物（３） １００ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン ５０ｍｇ
微結晶セルロース １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。

製剤例４ 注射剤
化合物（４） １００ｍｇ
塩化ナトリウム ３．５ｍｇ
注射用蒸留水 適量（１アンプル当たり２ｍｌ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。

製剤例５ シロップ剤
化合物（６） ２００ｍｇ
精製白糖 ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル ５ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸ブチル ５ｍｇ
香料 適量
着色料 適量
精製水 適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。

製剤例６ 坐剤
化合物（８） ３００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５^*1 １４００ｍｇ
＊１：登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物；ダイナマイトノーベル社製
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

Claims (7)

1. 次の一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、炭素数１〜６アルキル基、及び炭素数１〜６アルコキシ基から選ばれる原子又は置換基を示す）
   で表されるフェニルピリミジン化合物又はその塩。
2. Ｘ¹が水素原子であり、Ｘ²及びＸ³がハロゲン原子であるか、
   又はＸ¹及びＸ²が水素原子であり、Ｘ³がシアノ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、炭素数１〜６アルキル基、及び炭素数１〜６アルコキシ基から選ばれる置換基である請求項１記載のフェニルピリミジン化合物又はその塩。
3. Ｘ¹が水素原子であり、Ｘ²が塩素原子であり、Ｘ³がフッ素原子又は塩素原子であって、かつＸ²が３位置換基、Ｘ³が４位置換基である請求項１又は２に記載のフェニルピリミジン化合物又はその塩。
4. ６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−メチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−シアノフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−トリメチルシリルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン、６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及びこれらの塩から選ばれる化合物。
5. 請求項１〜４のいずれか１項記載のフェニルピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
6. 請求項１〜４のいずれか１項記載のフェニルピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
7. 請求項１〜４のいずれか１項記載のフェニルピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする肝臓癌治療剤。