CN111886501A - 精神疾病的判断方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种准确度(正确度、精度)高的抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症、痴呆症等精神疾病的判断方法，本发明还涉及精神疾病的判断方法、精神疾病判断用标记物等。
Description
技术领域
本发明涉及抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症、痴呆症等精神疾病的判断方法。
背景技术
现代社会中，抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症、痴呆症等精神疾病成为了社会问题。根据2011年(平成23年)日本厚生劳动省的调查，患有精神疾病的人数达到了320万人。并且，精神疾病在15～65岁的所谓生产年龄层频发，导致劳动力减少引起的经济损失等，对于社会的影响不可估量。尤其是，以抑郁、精神活动减少、食欲不振、失眠等症状为特征的抑郁性障碍在上述精神疾病中所占比例高。并且，抑郁性障碍近年来成为自杀的主因等，形成了大的社会问题。
目前，精神疾病的诊断是基于问诊得到的患者的主观信息来进行，因而难以进行准确度(正确度、精度)高的诊断。鉴于此，对于采用客观指标(标记物等)的准确度(正确度、精度)高的精神疾病的诊断方法开发提出了要求。迄今为止，已报道了多种采用上述客观指标(标记物等)的精神疾病的诊断方法。例如，可以列举将血中的色氨酸及其代谢产物作为标记物，基于检测该标记物的方法(专利文献1、非专利文献1～2)。然而，上述的方法均没有得到实际应用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2008-537111号公报
非专利文献
非专利文献1：Darlington et al.,On the Biological Importance of the 3-hydroxyanthranilic Acid:Anthranilic Acid Ratio.International Journal ofTryptophan Research,2010:351-59
非专利文献2：Gabbay et al.,The possible role of the kynurenine pathwayin adolescent depression with melancholic features.Journal of ChildPsychology and Psychiatry,2010:51(8)935-943
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种准确度(正确度、精度)高的抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症、痴呆症等精神疾病的判断方法。
解决问题的方法
为了解决上述的问题，本发明的构成如下。
1、一种精神疾病的判断方法，该判断方法包括以下的工序1～工序3，
工序1：测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)，
工序2：计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于所述邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))，
工序3：基于所述工序2的计算结果来判断精神疾病。
2、如上述1所述的判断方法，所述工序2是计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))的工序。
3、如上述1或2所述的判断方法，所述工序2是计算所述邻氨基苯甲酸量相对于所述犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的工序。
4、如上述1～3中任意一项所述的判断方法，所述精神疾病为抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症或痴呆症。
5、如上述1～4中任意一项所述的判断方法，所述精神疾病为抑郁性障碍。
6、如上述1～5中任意一项所述的判断方法，所述试样为血清、血浆、全血、尿液或脑脊液。
7、一种获取用于判断精神疾病的数据的方法，该获取数据的方法包括以下的工序1及工序2，
工序1：测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)，
工序2：计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于所述邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))。
8、如上述7所述的获取数据的方法，所述工序2是计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))的工序。
9、如上述7或8所述的获取数据的方法，所述工序2是计算所述邻氨基苯甲酸量相对于所述犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的工序。
10、如上述7～9中任意一项所述的获取数据的方法，所述精神疾病为抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症或痴呆症。
11、如上述7～10中任意一项所述的获取数据的方法，所述精神疾病为抑郁性障碍。
12、如上述7～11中任意一项所述的获取数据的方法，所述试样为血清、血浆、全血、尿液或脑脊液。
13、一种精神疾病判断用标记物，该标记物含有邻氨基苯甲酸，以及含有色氨酸、犬尿氨酸或3-羟基邻氨基苯甲酸。
发明的效果
根据本发明的精神疾病的判断方法及精神疾病判断用标记物，能够进行准确度(正确度、精度)高的抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症、痴呆症等精神疾病的判断(诊断、检查)。并且，根据本发明的获取用于判断精神疾病的数据的方法，能够得到用于高精度判断抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症，痴呆症等精神疾病的数据。
具体实施方式
<本发明的精神疾病的判断方法>
本发明的精神疾病的判断方法(以下，亦简称为“本发明的判断方法”)的特征在于，该判断方法包括以下的工序1～工序3，
工序1：测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)，
工序2：计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于所述邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))，
工序3：基于所述工序2的计算结果来判断精神疾病。
精神疾病
本发明的精神疾病是指持续抑郁状态的疾病，具体如抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症，痴呆症、阿尔茨海默病、焦虑症、癫痫等。其中，本发明的判断方法适用于抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症或痴呆症，尤其适用于抑郁性障碍。此外，上述抑郁性障碍是指情绪障碍的一种，是以抑郁、精神活动减少，食欲不振，失眠等症状为特征的疾病。并且，上述抑郁性障碍包括重度抑郁症及情绪失调症。
试样
本发明的试样为源自被检测动物的即可，例如，可以列举血清、血浆、全血、尿液、唾液、脑脊液、组织液、汗水、泪水、羊水、骨髓液、胸腔积液、腹水、间接液体、房水、玻璃体液等源自生物的试样，优选血清、血浆、全血等源自血液的试样、尿液或脑脊液，更优选血清、血浆、全血等源自血液的试样，最优选血清。
作为上述被检测动物，可以列举人、猴子、小鼠、大鼠、狗、猫、猪、兔子等哺乳动物，优选人、猴、小鼠或大鼠，更优选人。
此外，对于从被检测动物得到(采集)本发明的试样的方法没有特别的限制，例如，可以基于本身已知的方法从该被检测动物得到(采集)该试样，必要时也可以基于本身已知的方法进行分离、浓缩和纯化等。
并且，上述试样可以是刚从被检测动物采集的试样，也可以是保存的试样。此外，保存试样的方法可以是该领域通常使用的方法。
工序1
本发明的工序1为测定试样中的邻氨基苯甲酸量以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的工序。
本发明的工序1中的色氨酸为氨基酸的一种，且已知90％经由犬尿氨酸途径被代謝。并且，本发明的工序1中的邻氨基苯甲酸、犬尿氨酸及3-羟基邻氨基苯甲酸分别为氨基酸的一种，为色氨酸在上述色氨酸的代謝途径、即犬尿氨酸途径中生成的代谢产物。
以下，分别示出邻氨基苯甲酸(结构式1)、色氨酸(结构式2)，犬尿氨酸(结构式3)及3-羟基邻氨基苯甲酸(结构式4)的结构式。
本发明的工序1中，作为测定上述邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲量的方法，可以是本领域通常使用的方法，具体地说，可以列举利用质谱仪的方法、免疫学测定方法、利用NMR分析的方法、利用氨基酸分析仪的方法、FACS解析等，优选利用质谱仪的方法或免疫学测定方法。
通过利用上述质谱仪的方法测定邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量时，在配备色谱柱[ODS(十八烷基甲硅烷基)柱等]、检测器(荧光检测器、电化学检测器、紫外线可见光分光检测器等)等的装置中注入流动相(乙腈、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、乙醇等有机溶剂类流动相，水、磷酸、甲酸、乙酸等水性流动相等)及试样后，可以通过分离并检测邻氨基苯甲酸以及色氨酸、犬尿氨酸或3-羟基邻氨基苯甲酸来进行。此外，关于利用上述质谱仪的方法的具体手法，可以基于本身已知的手法来进行。
作为利用上述质谱仪的方法，具体地说，可以列举利用高效液相色谱(HPLC)的方法、利用气相色谱(GC)的方法、利用液相色谱-质谱仪(LC/MS)的方法、利用毛细管电泳-质谱仪(CE/MS)的方法、利用气相色谱-质谱仪(GC/MS)的方法、利用电感耦合等离子光谱-质谱仪(ICP/MS)的方法、利用液相色谱-串联质谱仪(LC/MS/MS)的方法、利用气相色谱-串联质谱仪(GC/MS/MS)的方法等，优选利用高效液相色谱(HPLC)的方法或液相色谱-串联质谱仪(LC/MS/MS)的方法，更优选利用高效液相色谱(HPLC)的方法。
利用上述免疫学测定方法测定邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量时，通过使用对于邻氨基苯甲酸具有亲和力的物质以及对于色氨酸具有亲和力的物质、对于犬尿氨酸具有亲和力的物质或对于3-羟基邻氨基苯甲酸具有亲和力的物质，分别形成邻氨基苯甲酸和对于邻氨基苯甲酸具有亲和力的物质的复合物、以及色氨酸和对于色氨酸具有亲和力的物质的复合物、犬尿氨酸和对于犬尿氨酸具有亲和力的物质的复合物或3-羟基邻氨基苯甲酸和对于3-羟基邻氨基苯甲酸具有亲和力的物质的复合物，从而分别测定该复合物。
此外，关于上述免疫学测定方法的具体手法，可以基于本身已知的手法来进行。
作为上述免疫学测定方法，例如，可以列举酶联免疫吸附测定法(ELISA法)、酶免疫测定法(EIA法)、放射免疫测定法(RIA法)、荧光免疫测定法(FIA法)、化学发光酶免疫测定法(CLEIA法)、电化学发光免疫测定法(ECLEIA法)、免疫比浊法、免疫比悬法、胶乳凝集法、免疫色谱法、蛋白质印迹法、化学发光氧通道免疫检测法(Luminescent OxygenChanneling Immunoassay,LOCI)、液相结合-电驱动转运分析法(Liquid-phase BindingAssay-ElectroKinetic Analyte Transport Assay,LBA-EATA)等，优选酶联免疫吸附测定法(ELISA法)、酶免疫测定法(EIA法)、放射免疫测定法(RIA法)、荧光免疫测定法(FIA法)、化学发光酶免疫测定法(CLEIA法)、电化学发光免疫测定法(ECLEIA法)、免疫比浊法、胶乳凝集法或免疫色谱法。
作为上述对于邻氨基苯甲酸具有亲和力的物质、对于色氨酸具有亲和力的物质、对于犬尿氨酸具有亲和力的物质及对于3-羟基邻氨基苯甲酸具有亲和力的物质，具体地说，可以列举抗体、凝集素、多糖、DNA、酶底物、蛋白质、各种受体、各种配体等，优选抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体、抗犬尿氨酸抗体、抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体等抗体。
作为上述抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体，抗犬尿氨酸抗体及抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体，可以是分别特异性识别邻氨基苯甲酸、色氨酸、犬尿氨酸及3-羟基邻氨基苯甲酸的抗体。该抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体中的任意一种，可以单独或组合使用。该抗体也可以是Fab、F(ab’2)、Fv、sFv等抗体片段或双特异抗体、三特异抗体、四特异抗体等合成抗体等。并且，该抗体可以是市售的抗体，也可以是利用本身已知的方法制备的抗体。
此外，利用本身已知的方法制备上述抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体、抗犬尿氨酸抗体及抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体时，例如，可以利用《免疫测定法》(生物化学测定研究会编写，讲谈社，2014年)或日本特表2018-501202号公报记载的方法来进行。
进而，上述抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体、抗犬尿氨酸抗体及抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体也可以用标记物进行标记。
作为上述标记物，具体地说，可以列举辣根过氧化物酶(HRP)、牛小肠碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶等酶，99mTc、131I、125I、14C、3H、32P、35S等放射性同位素，荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、4-甲基伞形酮、罗丹明或这些的衍生物等荧光性物质，荧光素、鲁米诺、钌络合物等发光性物质，苯酚、萘酚、蒽或这些的衍生物等在紫外区域具有吸收性的物质，以具有4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基等氧基的化合物为代表的具有作为自旋标记物的性质的物质，HiLyte类色素、Alexa类色素、CyDye类色素等色素，金胶体、量子点等纳米粒子等。
此外，作为将上述标记物与上述抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体、抗犬尿氨酸抗体及抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体结合的方法，可以是本身已知的方法。上述邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲量中的“量”可以是体积、质量等的绝对值或浓度、离子强度、吸光度、荧光强度、浊度等的相对值中的任意一种，优选浓度、离子强度、吸光度、荧光强度、浊度等的相对值，更优选浓度。
本发明的工序1中，用于测定邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的试剂为本分野通常使用的试剂，其浓度、pH也为本领域通常使用的范围。并且，装置的条件及操作方法也可以是本领域通常使用的条件及操作方法。
本发明的工序1中，优选测定邻氨基苯甲酸量以及犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量，更优选测定邻氨基苯甲酸量及3-羟基邻氨基苯甲酸量。
工序2
本发明的工序2为计算i)所述邻氨基苯甲酸量相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量相对于所述邻氨基苯甲酸量的比例的工序。
具体地说，本发明的工序2为i)本发明的工序1中得到的邻氨基苯甲酸量除以本发明的工序1中得到的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量，或ii)本发明的工序1中得到的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量除以本发明的工序1中得到的邻氨基苯甲酸量的计算过程。
本发明的工序2中，优选计算所述邻氨基苯甲酸量相对于色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例，更优选计算邻氨基苯甲酸量相对于犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例，特别优选计算邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例。
工序3
本发明的工序3为基于本发明的工序2的计算结果判断精神疾病的工序。具体地说，本发明的工序3是用源自被检测动物的试样并通过本发明的工序1及工序2得到的值(以下，亦简称为“源自被检测动物的值”)、和预先设定的基准值(截止值等)来进行。即，i)源自被检测动物的值为预先设定的基准值(截止值等)以上时，可以判断为“被检测动物有患有精神疾病的可能性、或被检测动物患有精神疾病的可能性高”等，另一方面，ii)源自被检测动物的值小于预先设定的基准值(截止值等)时，可以判断为“被检测动物不存在患有精神疾病的可能性、或患有精神疾病的可能性低”等。
并且，作为其他实施方式，i)源自被检测动物的值为预先设定的基准值(截止值等)以下时，可以判断为“被检测动物有患有精神疾病的可能性、或被检测动物患有精神疾病的可能性高”等，另一方面，ii)源自被检测动物的值超过预先设定的基准值(截止值等)时，可以判断为“被检测动物不存在患有精神疾病的可能性、或患有精神疾病的可能性低”等。
此外，上述基准值(截止值等)可以为使用源自患有精神疾病的动物的试样并通过本发明的工序1及工序2得到的值、和使用源自健康动物的试样并通过本发明的工序1及工序2得到的值，基于ROC(Receiver Operating Characteristic)曲线分析等统计分析来确定。并且，就上述基准值(截止值等)的灵敏度和/或特异性而言，例如为60％以上，优选70％以上、更优选80％以上、进一步优选90％以上，特别优选95％以上。
<本发明的判断方法的具体例子>
以下，说明本发明的判断方法的具体例子。
1)本发明的工序1
抽取源自被检测动物(例如，人)的试样(例如，血清)10～200μL，加入25～800μL的蛋白变性剂(例如，5～10％的高氯酸)后，在10000～15000rpm、4℃离心分离5～15分钟。随后，将上清40～60μL注入到配备ODS色谱柱等反相色谱柱的质量分析装置(例如，高效液相色谱装置)中，用碱性溶液(例如，5～15mM乙酸钠)和有机溶剂(例如，乙腈)作为流动相，以0.1～1mL/分钟的流速送液来分离试样中的成分。其次，用检测器(例如，紫外可见光分光检测器、荧光检测器、电化学检测器等)测定上清中的邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量。
2)本发明的工序2
通过1)中测定的源自被检测动物的邻氨基苯甲酸量除以色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量，算出所述比例。
3)本发明的工序3
比较上述2)中计算的源自被检测动物的值和预先设定的基准值(截止值等)，源自被检测动物的值为预先设定的基准值(截止值等)以上时，判断为“被检测动物有患有精神疾病的可能性、或被检测动物患有精神疾病的可能性高”。另一方面，比较上述2)中计算的源自被检测动物的值和预先设定的基准值(截止值等)，源自被检测动物的值小于预先设定的基准值(截止值等)时，判断为“被检测动物不存在患有精神疾病的可能性、或患有精神疾病的可能性低”。
并且，作为其他实施方式，比较上述2)中计算的源自被检测动物的值和预先设定的基准值(截止值等)，源自被检测动物的值为预先设定的基准值(截止值等)以下时，判断为“被检测动物有患有精神疾病的可能性、或被检测动物患有精神疾病的可能性高”。另一方面，比较上述2)中计算的源自被检测动物的值和预先设定的基准值(截止值等)，源自被检测动物的值超过预先设定的基准值(截止值等)时，判断为“被检测动物不存在患有精神疾病的可能性、或患有精神疾病的可能性低”。
<本发明的获取用于判断精神疾病的数据的方法>
本发明的获取用于判断精神疾病的数据的方法(以下，亦简称为“本发明的获取数据的方法”)的特征在于，包括
工序1：测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B),
工序2：计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于所述邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))。
作为本发明的获取数据的方法中的数据，可以列举i)在本发明的获取数据的方法的工序2计算的值、ii)该值进行多元逻辑回归分析、判别分析、泊松回归分析、多元回归分析、考克斯比例风险模型、路径分析等多元分析得到的值、iii)表示在本发明的获取数据的方法的工序2计算的值与上述的基准值(截止值等)的大小关系的数据(比较结果)、iv)提示被检测动物有患有精神疾病的可能性、或被检测动物患有精神疾病的可能性高等的数据等，其中优选i)或iii)，更优选i)。
此外，关于本发明的获取数据的方法中的“试样”、“精神疾病”、“工序1”及“工序2”，与在<本发明的判断方法>说明的相同，优选例子、具体例子等也相同。
<本发明的精神疾病判断用标记物>
本发明的精神疾病判断用标记物(以下，亦简称为“本发明的标记物”)的特征在于，含有邻氨基苯甲酸，以及含有色氨酸、犬尿氨酸或3-羟基邻氨基苯甲酸。此外，关于本发明的标记物中的“精神疾病”，与在<本发明的判断方法>说明的相同，优选例子、具体例子等也相同。
作为本发明的标记物，优选含有邻氨基苯甲酸和犬尿氨酸或3-羟基邻氨基苯甲酸，更优选含有邻氨基苯甲酸和3-羟基邻氨基苯甲酸。
<本发明的用于判断精神疾病的装置>
本发明的用于判断精神疾病的装置(以下，亦简称为“本发明的判断装置”)至少具备测定部及处理部。进而，还可以包括判断部、输出部及输入部。
就本发明的判断装置中的测定部而言，可以测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)。具体地说，可以列举上述测定方法中使用的质谱仪、免疫学测定方法中使用的装置、NMR分析装置、氨基酸分析仪、FACS分析中使用的装置等测定装置。
就本发明的判断装置中的处理部而言，可以计算测定部测定的i)邻氨基苯甲酸量(A)相对于色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))。此外，必要时可以基于测定部测定的测定值来算出邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量后，基于该计算结果来算出上述比例((A)/(B)或(B)/(A))。
就本发明的判断装置中的判断部而言，可以基于处理部得到的计算结果来判断精神疾病。就本发明的判断装置中的输出部而言，可以输出处理部得到的计算结果和/或判断部得到的判断结果。就本发明的判断装置中的输入部而言，接收操作者的操作后，向测定部和/或处理部发出使该测定部和/或处理部运转的信号。
此外，关于利用上述本发明的判断装置的测定部、处理部及判断部的测定、计算及判断，依据<本发明的判断方法>进行即可，优选例子、具体例子等也可以依据<本发明的判断方法>的情形。
根据上述本发明的判断装置，能够简便、短时间且高精度执行本发明的判断方法和/或本发明的获取数据的方法。
<本发明的用于判断精神疾病的测定及计算的方法>
为了判断精神疾病，本发明的用于判断精神疾病的测定及计算的方法包括
测定工序：测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)，
计算工序：计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于所述邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))。
此外，就上述计算工序而言，必要时也可以基于测定工序的结果得到的测定值来算出试样中的邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量后，基于该计算结果来算出上述比例((A)/(B)或(B)/(A))。
此外，关于上述本发明的测定及计算的方法中的测定工序及计算工序，与在<本发明的判断方法>说明的相同，优选例子、具体例子等也相同。
<本发明的辅助精神疾病的判断的方法>
本发明的辅助精神疾病的判断的方法(以下，亦简称为“本发明的辅助方法”)包括
工序1：测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)，
工序2：计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于所述邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))，以及
工序3：基于所述工序2的计算结果来辅助精神疾病的判断。
本发明的辅助方法可以用作为辅助医师等进行精神疾病的诊断的方法。此外，关于本发明的获取数据的方法中的“试样”、“精神疾病”、“工序1”、“工序2”及“工序3”，与在<本发明的判断方法>说明的相同，优选例子、具体例子等也相同。
并且，上述工序2必要时也可以基于工序1的测定结果得到的测定值来算出试样中的邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量后，基于该计算结果来算出上述比例((A)/(B)或(B)/(A))。
<本发明的判断并治疗精神疾病的方法>
本发明的判断并治疗精神疾病的方法(以下，亦简称为“本发明的治疗方法”)包括
工序1：测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)，
工序2：计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于所述邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))，
工序3，基于所述工序2的计算结果来判断精神疾病，以及
工序4，基于所述工序3的判断结果，针对被判断为有患有精神疾病的可能性或患有精神疾病的可能性高的患者实施适宜的治疗。
此外，关于本发明的治疗方法中的“试样”、“精神疾病”、“工序1”、“工序2”及“工序3”，与在<本发明的判断方法>说明的相同，优选例子、具体例子等也相同。并且，上述工序2必要时也可以基于工序1的测定结果得到的测定值来算出试样中的邻氨基苯甲酸量以及色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量，基于该计算结果来算出上述比例((A)/(B)或(B)/(A))。作为本发明的治疗方法的工序4中的适宜的治疗，例如，可以列举与医师等医护人员的面谈等为代表的精神疗法，使用阿莫沙平(商品名)、马普替林(商品名)、氟伏沙明(商品名)、帕罗西汀(商品名)、米那普仑(商品名)、米氮平(商品名)等抗抑郁药物的药物疗法，改良的电痉挛疗法，家庭疗法，心理指导等。
<本发明的精神疾病判断用试剂>
本发明的精神疾病判断用试剂(以下，亦简称为“本发明的试剂”)包含检测本发明的标记物的试剂作为构成要素。
作为检测上述本发明的标记物的试剂，可以列举包含对于本发明的标记物具有亲和力的物质的试剂，具体地说，例如，可以列举抗体、凝集素、多糖类、核酸、酶、蛋白质等，优选抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体、抗犬尿氨酸抗体、抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体等抗体。此外，关于上述抗体，与在<本发明的判断方法>说明的相同，优选例子、具体例子等也相同。
本发明的试剂中可以包含在本领域通常使用且不干扰共存的试剂等的稳定性的试剂，例如，可以列举缓冲剂、清洗剂、反应促进剂、糖类、蛋白质、盐类、表面活性剂等稳定剂，防腐剂，用于稀释试样的溶液，抗体固定化固定相、抗原固定化固定相等固定化固定相，用标记物标记的二抗或其抗体片段，及标记物检测用试剂等。并且，其浓度、pH也为本领域通常使用的范围。
作为上述抗体固定化固定相、抗原固定化固定相等固定化固定相，只要可以在磁性二氧化硅等磁性粒子、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯甲苯、聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、尼龙、聚甲基丙烯酸酯、明胶、琼脂糖、纤维素、聚对苯二甲酸乙二醇酯、玻璃、陶瓷等材料上固定邻氨基苯甲酸、色氨酸、犬尿氨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸或抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体、抗犬尿氨酸抗体、抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体等抗体或其抗体片段，就对其没有特殊的限定。此外，关于上述抗体固定化固定相、抗原固定化固定相等固定化固定相中的材料，可以通过本身已知的方法制造，或使用市售品。例如，通过本身已知的方法制造上述磁性二氧化硅粒子等磁性粒子时，可以利用WO2012/173002记载的方法来进行制造。
上述用标记物标记的二抗或其抗体片段是指分别与抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体、抗犬尿氨酸抗体及抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体结合的抗体或其抗体片段。此外，关于上述用标记物标记的二抗或其抗体片段中的标记物及结合标记物的方法，与在<本发明的判断方法>说明的相同，优选例子、具体例子等也相同。
上述标记物检测用试剂是指抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体、抗犬尿氨酸抗体、抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体等抗体标记有标记物时，检测标记物标记的抗邻氨基苯甲酸抗体、抗色氨酸抗体、抗犬尿氨酸抗体、抗3-羟基邻氨基苯甲酸抗体等抗体或其抗体片段中的标记物和/或上述标记的二抗或其抗体片段中的标记物的试剂，可以列举四甲基联苯胺、正苯二胺等吸光度测定基质，羟基苯丙酸、羟基苯乙酸等荧光基质，鲁米诺等发光物质，以及4-硝基苯磷酸盐等吸光度测定用试剂，4-甲基伞形酮磷酸酯等荧光基质等荧光物质等。
进而，本发明的试剂中可以包含用于本发明的判断方法和/或获取数据的方法的说明书等。该“说明书”是指本发明的试剂的操作说明书、附文、小册子(宣传单)等，这些利用文章描述和/或图表切实地说明了本发明的判断方法和/或获取数据的方法的特征、原理、操作顺序、判断顺序等。
由此，根据本发明的试剂，能够简便、短时间且高精度地执行本发明的判断方法和/或本发明的获取数据的方法。以下，基于实施例进一步具体地说明本发明，但本发明不局限于以下的实施例。
实施例
实施例1：抑郁组及健康组的色氨酸及其代谢产物的分析
1)试样
针对接受体检的2085人中除去检查结果不完整的5人的2080人，抽取与以下“抑郁组”或“健康组”对应的受诊者的血清用作为试样。
抑郁组
根据以下的分类方法，上述2080人中42人(男性28人、女性14人)分类为抑郁组。即，在评价抑郁症状的3个测试项目[CES-D(Center for Epidemiologic StudiesDepression Scale)，GHQ28(General Health Questionnaire)及BSID(Brief StructuredInterview for Depression)]中全部为抑郁阳性的60人中，除去正在服用抗抑郁药物的6人，进而调整与后述健康组的年龄后，将上述2080人中的42人(男性28人，女性14人)分类为了抑郁组。
表1示出了示CES-D、GHQ28及BSID测试的结果，表中的“+”表示阳性，“-”表示阴性。
表1
| CES-D | GHQ28 | BSID | 人数 |
| + | + | + | 60 |
| + | + | - | 198 |
| - | + | + | 3 |
| + | - | + | 3 |
| + | - | - | 91 |
| - | + | - | 206 |
| - | - | + | 0 |
| - | - | - | 1429 |
此外，表1的结果表示上述接受体检的2085人中测试的回答完整的1990人的结果。将CES-D测试中依据其指标得分16分以上，GHQ28测试中依据“心理评估手册(西村书店；2001年)”得分8分以上的设为抑郁阳性。并且，BSID测试中，以下表2的Q1及Q2中至少一项为“是”时转到以下表2的Q3、Q4的问答，Q3、Q4中至少一项为“是”时判断为抑郁阳性。
表2
健康组
依据以下的分类方法，将上述2080人中42人(男性25人，女性17人)分类为健康组。即，满足以下表3的条件的61人中，调整与上述的抑郁组的年龄后，将上述2080人中42人(男性25人，女性17人)分类为了健康组。
表3
| 项目 | 数值、结果 | 项目 | 数值、结果 |
| 常用药 | 无 | 低密度脂蛋白胆固醇 | ＜140mmHg/dL |
| 吸烟 | 无 | 中性脂肪 | ＜150mg/dL |
| 酒精摄入量 | 低于20g/天 | 高密度脂蛋白胆固醇 | ≥40mg/dL |
| BMI | ＜25 | CES-D得分 | ＜16分 |
| 收缩压 | ＜140mmHg | GHQ28得分 | ＜8分 |
| 舒张压 | ＜90mmHg | BSID结果 | 抑郁阴性 |
| 空腹血糖 | ＜110mg/dL | - | - |
2)源自抑郁组及健康组的血清中的色氨酸及其代谢产物的测定利用下述的方法测定了源自上述抑郁组及健康组的色氨酸及其代谢产物(犬尿氨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、犬尿酸、邻氨基苯甲酸及3-羟基犬尿氨酸)的血清中浓度。
<色氨酸、犬尿氨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、犬尿酸及邻氨基苯甲酸的测定>
在源自上述抑郁组及健康组的血清100μL中，加入25μL的10％高氯酸来去除蛋白。其次，在14000rpm、4℃离心分离10分钟后，将上清50μL注入到高效液相色谱(LC-20AD，岛津制作所制)，利用紫外线可见光分光检测器(SPD-20A，島津制作所)测定了上清中的色氨酸及犬尿氨酸，利用荧光检测器(RF-10AXL，島津制作所制)测定了上清中的3-羟基邻氨基苯甲酸、犬尿酸及邻氨基苯甲酸。上述高效液相色谱及检测器的条件如下。
岛津制作所制的高效液相色谱LC-20AD
流动相：含有10mM乙酸钠、0.5～1.25％乙腈的水溶液(pH4.5)
流速：0.9mL/分钟
色谱柱：东曹株式会社制TSKgel ODS-100V，3μm 4.6mm(ID)×15cm(L)
柱温：40℃
岛津制作所制的紫外线可见光分光检测器SPD-20A
色氨酸：UV波长280nm，犬尿氨酸：UV波长365nm
岛津制作所制的荧光检测器RF-10AXL
3-羟基邻氨基苯甲酸及邻氨基苯甲酸：激发波长320nm、荧光波长420nm，犬尿酸：激发波长334nm，荧光波长380nm
<3-羟基犬尿氨酸的测定>
在源自上述抑郁组及健康组的血清100μL中，加入400μL的10％高氯酸来去除蛋白。其次，在14000rpm、4℃离心分离10分钟后，将上清50μL注入到高效液相色谱(Eicom公司制)，利用电化学检测器(Eicom ECD-300，Eicom公司制)测定了上清中的3-羟基犬尿氨酸。上述高效液相色谱及电化学检测器的条件如下。
Eicom制的高效液相色谱
流动相：含有0.27mM EDTA、8.9mM M1-庚烷磺酸钠、0.59％磷酸、0.9％三乙胺、1％乙腈的水溶液
流速：0.5mL/分钟
色谱柱：Eicom公司制EICOMPAK SC-5ODS 3.0mm(ID)×150mm(L)
柱温：25℃
Eicom公司制的电化学检测器Eicom ECD-300
施加电压：+500mV
3)结果
表4示出了上述2)得到的健康组及抑郁组的测定结果(平均值)、显著性差异判断得到的P值及显著性差异的有无。再者，表5示出了用上述2)得到的健康组及抑郁组的测定值来分别计算邻氨基苯甲酸量相对于色氨酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于犬尿氨酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于尿酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基犬尿氨酸量的比例、犬尿氨酸量相对于色氨酸量的比例、犬尿酸量相对于犬尿氨酸量的比例、3-羟基犬尿氨酸量相对于犬尿氨酸量的比例及3-羟基邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基犬尿氨酸量的比例的结果。此外，表中的平均值全部用均值±标准偏差(mean±SD)来表示。并且，显著性差异的判断采用t-test，将P值低于0.05(P<0.05)的情形判断为了有显著性差异。
表4
表5
由表4可知，与健康组相比，抑郁组血清中的邻氨基苯甲酸量、色氨酸量及犬尿酸量增加。尤其是，邻氨基苯甲酸量显著增加(P＝0.000052)。另一方面，可知与健康组相比，抑郁组血清中的犬尿氨酸量、3-羟基邻氨基苯甲酸量及3-羟基犬尿氨酸量减少，但这些均没有显著性差异。
由表5可知，与健康组相比，抑郁组中邻氨基苯甲酸量相对于色氨酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于犬尿氨酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于犬尿酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基犬尿氨酸量的比例、犬尿氨酸量相对于色氨酸量的比例、犬尿酸量相对于犬尿氨酸量的比例及3-羟基邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基犬尿氨酸量的比例的数值[表5(A)～(G)，(I)]增大。尤其是，邻氨基苯甲酸量相对于色氨酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于犬尿氨酸量的比例及邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的数值[表5(A)～(C)]显著增大(分别为P＝0.000021、P＝0.0000072、P＝0.0000028)。另一方面，可知与健康组相比，抑郁组中3-羟基犬尿氨酸量相对于犬尿氨酸量的比例的数值[表5(H)]减小，但这些没有显著性差异。
由表4及表5可知，与健康者相比，抑郁组中的邻氨基苯甲酸量相对于色氨酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于犬尿氨酸量的比例、及邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的数值增大要比邻氨基苯甲酸量单独的数值增大更为显著。即，表示抑郁组的邻氨基苯甲酸量单独的数值增加的显著性差异的P值为0.000052。另一方面，表示抑郁组的邻氨基苯甲酸量相对于色氨酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于犬尿氨酸量的比例、及邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的数值增加的显著性差异的P值分别为0.000021、0.0000072及0.0000028[表5(A)～(C)]。尤其是，表示邻氨基苯甲酸量相对于犬尿氨酸量的比例、及邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的数值增加的显著性差异的P值为表示邻氨基苯甲酸量单独的数值增加的显著性差异的P值的约十分之一。
由此可知，与邻氨基苯甲酸量单独的数值相比，邻氨基苯甲酸量相对于色氨酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于犬尿氨酸量的比例、及邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的数值更适于用于区分抑郁组和健康组。
并且，表5可知，表示邻氨基苯甲酸量相对于犬尿酸量的比例、及邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基犬尿氨酸量的比例的数值增加的显著性差异的P值分别为0.00082及0.010[表5(D)，(E)]。并且，表示犬尿氨酸量相对于色氨酸量的比例、犬尿酸量相对于犬尿氨酸量的比例、及3-羟基邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基犬尿氨酸量的比例的数值增加的显著性差异的P值分别为0.7268，0.0045及0.879[表5(F)～(H)]。
由此可知，邻氨基苯甲酸与色氨酸相关物质的特定组合、即邻氨基苯甲酸/色氨酸、邻氨基苯甲酸/犬尿氨酸或邻氨基苯甲酸/3-羟基邻氨基苯甲酸的组合适于用来区分抑郁组和健康组。换言之，通过计算邻氨基苯甲酸量相对于色氨酸量的比例、邻氨基苯甲酸量相对于犬尿氨酸量的比例或邻氨基苯甲酸量相对于3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例，能够以更高的准确度(正确度、精度)进行抑郁性障碍的判断。
并且，本实施例的抑郁组是指医师作出抑郁性障碍的诊断之前的组。因此，根据本发明的判断方法，在早期即可以判断是否为抑郁性障碍的问题。进而，通过监测通过本发明的判断方法算出的邻氨基苯甲酸量与色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的数值变化，也可以判断抑郁性障碍的治疗效果。
产业实用性
根据本发明的精神疾病的判断方法及精神疾病判断用标记物，能够进行准确度(正确度、精度)高的抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症，痴呆症等精神疾病的判断(诊断，检查)。
Claims (13)
1.一种精神疾病的判断方法，其特征在于，该判断方法包括以下的工序1～工序3，
工序1：测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)，
工序2：计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于所述邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))，
工序3：基于所述工序2的计算结果来判断精神疾病。
2.如权利要求1所述的判断方法，其中，所述工序2是计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))的工序。
3.如权利要求1所述的判断方法，其中，所述工序2是计算所述邻氨基苯甲酸量相对于所述犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的工序。
4.如权利要求1所述的判断方法，其中，所述精神疾病为抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症或痴呆症。
5.如权利要求1所述的判断方法，其中，所述精神疾病为抑郁性障碍。
6.如权利要求1所述的判断方法，其中，所述试样为血清、血浆、全血、尿液或脑脊液。
7.一种获取用于判断精神疾病的数据的方法，其特征在于，该获取数据的方法包括以下的工序1及工序2，
工序1：测定试样中的邻氨基苯甲酸量(A)以及试样中的色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)，
工序2：计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))，或ii)所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)相对于所述邻氨基苯甲酸量(A)的比例((B)/(A))。
8.如权利要求7所述的获取数据的方法，其中，所述工序2是计算i)所述邻氨基苯甲酸量(A)相对于所述色氨酸量、犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量(B)的比例((A)/(B))的工序。
9.如权利要求7所述的获取数据的方法，其中，所述工序2是计算所述邻氨基苯甲酸量相对于所述犬尿氨酸量或3-羟基邻氨基苯甲酸量的比例的工序。
10.如权利要求7所述的获取数据的方法，其中，所述精神疾病为抑郁性障碍、双相型障碍、精神分裂症或痴呆症。
11.如权利要求7所述的获取数据的方法，其中，所述精神疾病为抑郁性障碍。
12.如权利要求7所述的获取数据的方法，其中，所述试样为血清、血浆、全血、尿液或脑脊液。
13.一种精神疾病判断用标记物，其特征在于，该标记物含有邻氨基苯甲酸，以及含有色氨酸、犬尿氨酸或3-羟基邻氨基苯甲酸。
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