KR20200134205A - 정신 질환의 판정 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는, 확도(정확도·정밀도)가 높은, 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증, 치매 등의 정신 질환의 판정 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 정신 질환의 판정 방법, 정신 질환 판정용 마커 등에 관한 것이다.
본 발명은, 정신 질환의 판정 방법, 정신 질환 판정용 마커 등에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증, 치매 등의 정신 질환의 판정 방법에 관한 것이다.
현대 사회에 있어서, 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증, 치매 등의 정신 질환은 사회 문제가 되고 있다. 평성 23년(2011년)의 후생노동성의 조사에 의하면, 정신 질환에 이환(罹患)되어 있는 사람은 320만 명에 달한다. 또, 정신 질환은, 15~65세의 소위, 생산 연령층에 많이 보여지기 때문에, 노동력 저하에 의한 경제적 손실 등, 사회에 미치는 영향은 헤아릴 수 없다.
특히, 억울(抑鬱), 정신 활동의 저하, 식욕 부진, 불면 등의 증상을 특징으로 하는 우울증성 장애는, 상기 정신 질환 중에서도 높은 비율을 차지하고 있다. 또, 우울증성 장애는, 최근, 자살의 주된 원인으로 여겨지는 등 큰 사회 문제가 되고 있다.
그러나, 현재, 정신 질환의 진단은, 문진으로부터 얻어지는 환자의 주관적인 정보에 근거하여 이루어지고 있기 때문에, 확도(確度)(정확도·정밀도)가 높은 진단은 곤란하다.
그 때문에, 객관적인 지표(마커 등)를 이용한, 확도(정확도·정밀도)가 높은, 정신 질환의 진단 방법의 개발이 요망되고 있었다.
상기 객관적인 지표(마커 등)를 이용한, 정신 질환의 진단 방법으로서는, 지금까지 다양한 것이 보고되어 있다. 예를 들면, 혈중에 있어서의 트립토판 및 그 대사 산물을 마커로 하여 당해 마커를 검출하는 것에 근거한 방법을 들 수 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 1-2).
그러나, 상기 방법은 어느 것도 실용화에 이르러 있지는 않다.
비특허문헌 1: Darlington et al. On the Biological Importance of the 3-hydroxyanthranilic Acid: Anthranilic Acid Ratio. International Journal of Tryptophan Research 2010: 3 51-59
비특허문헌 2: Gabbay et al. The possible role of the kynurenine pathway in adolescent depression with melancholic features.Journal of Child Psychology and Psychiatry 2010: 51(8) 935-943
본 발명은, 확도(정확도·정밀도)가 높은, 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증, 치매 등의 정신 질환의 판정 방법의 제공을 과제로 한다.
본 발명은, 상기 과제를 해결할 목적으로 이루어진 것이며, 이하의 구성으로 이루어진다.
[1] 하기 공정 (1)~(3)을 포함하는, 정신 질환의 판정 방법:
(1) 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하는 공정 1,
(2) (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양 (A)에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정 2,
(3) 상기 공정 2의 산출 결과에 근거하여 정신 질환을 판정하는 공정 3.
[2] 상기 공정 2가, (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하는 공정인, [1]에 기재된 판정 방법.
[3] 상기 공정 2가, 상기 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 상기 안트라닐산양의 비율을 산출하는 공정인, [1] 또는 [2]에 기재된 판정 방법.
[4] 상기 정신 질환이 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증 또는 치매인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 판정 방법.
[5] 상기 정신 질환이 우울증성 장애인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 판정 방법.
[6] 상기 시료가 혈청, 혈장, 전혈, 소변 또는 뇌척수액인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 판정 방법.
[7] 하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는, 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법:
(1) 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하는 공정 1,
(2) (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양 (A)에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정 2.
[8] 상기 공정 2가, (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정인, [7]에 기재된 데이터를 얻는 방법.
[9] 상기 공정 2가, 상기 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 상기 안트라닐산양의 비율을 산출하는 공정인, [7] 또는 [8]에 기재된 데이터를 얻는 방법.
[10] 상기 정신 질환이 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증 또는 치매인, [7] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 데이터를 얻는 방법.
[11] 상기 정신 질환이 우울증성 장애인, [7] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 데이터를 얻는 방법.
[12] 상기 시료가 혈청, 혈장, 전혈, 소변 또는 뇌척수액인, [7] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 데이터를 얻는 방법.
[13] 안트라닐산과, 트립토판, 카이뉴레닌 또는 3-하이드록시안트라닐산을 포함하는, 정신 질환 판정용 마커.
본 발명의 정신 질환의 판정 방법 및 정신 질환 판정용 마커에 의하면, 확도(정확도·정밀도)가 높은, 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증, 치매 등의 정신 질환의 판정(진단, 검사)을 행할 수 있다. 또, 본 발명의 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법에 의하면, 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증, 치매 등의 정신 질환의 판정을 양호한 정밀도로 행하기 위한 데이터를 취득할 수 있다.
<본 발명의 정신 질환의 판정 방법>
본 발명의 정신 질환의 판정 방법(이하, 본 발명의 판정 방법이라고 약기하는 경우가 있음)은,
(1) 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하는 공정 1,
(2) (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양 (A)에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정 2 및
(3) 상기 공정 2의 산출 결과에 근거하여 정신 질환을 판정하는 공정 3을 포함하는 것을 특징으로 하는 것이다.
[정신 질환]
본 발명에 관한 정신 질환이란, 억울 상태가 계속되는 질환으로, 구체적으로는, 예를 들면 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증, 치매, 알츠하이머 병, 불안 장애, 간질 등을 들 수 있다. 상기한 것 중에서도, 본 발명의 판정 방법은, 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증 또는 치매에 유용하며, 우울증성 장애에 특히 유용하다.
또한, 상기 우울증성 장애란, 기분 장애의 하나로서, 억울, 정신 활동의 저하, 식욕 부진, 불면 등의 증상을 특징으로 하는 질환이다. 또, 상기 우울증성 장애에는, 대(大)우울증성 장애 및 기분 변조성 장애도 포함된다.
[시료]
본 발명에 관한 시료로서는, 피험동물 유래의 것이면 되고, 예를 들면 혈청, 혈장, 전혈, 소변, 타액, 뇌척수액, 조직액, 땀, 눈물, 양수, 골수액, 흉수, 복수, 간접액, 안방수(眼房水), 초자체액(硝子體液) 등의 생체 유래 시료를 들 수 있으며, 혈청, 혈장, 전혈 등의 혈액 유래 시료, 소변 또는 뇌척수액이 바람직하고, 혈청, 혈장, 전혈 등의 혈액 유래 시료가 보다 바람직하며, 혈청이 특히 바람직하다.
상기 피험동물로서는, 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 개, 고양이, 돼지, 토끼 등의 포유동물을 들 수 있으며, 인간, 원숭이, 마우스 또는 래트가 바람직하고, 인간이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에 관한 시료를 피검동물로부터 얻는(채취하는) 방법은, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 자체 공지의 방법에 근거하여, 당해 피검동물로부터 당해 시료를 얻는(채취하는) 것에 의하여 이루어지면 되고, 요약하면 자체 공지의 방법에 따라, 분리, 농축, 정제 등을 행해도 된다.
또, 상기 시료는, 피험동물로부터 채취된 직후의 것이어도 되고, 당해 시료를 보존한 것이어도 된다. 또한, 시료를 보존하는 방법은, 통상 이 분야에서 행해지고 있는 방법이면 어느 것이어도 된다.
[공정 1]
본 발명에 관한 공정 1은, 시료 중의 안트라닐산양, 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을 측정하는 공정이다.
본 발명에 관한 공정 1에 있어서의 트립토판이란, 아미노산의 일종이며, 그 90%가 카이뉴레닌 경로로 대사되는 것이 알려져 있다.
또, 본 발명에 관한 공정 1에 있어서의 안트라닐산, 카이뉴레닌 및 3-하이드록시안트라닐산이란, 각각 아미노산의 일종이며, 상기 트립토판의 대사 경로인 카이뉴레닌 경로에 있어서 트립토판으로부터 발생하는 대사 산물이다.
이하에, 안트라닐산(구조식 [1]), 트립토판(구조식 [2]), 카이뉴레닌(구조식 [3]) 및 3-하이드록시안트라닐산(구조식 [4])의 구조식을 각각 나타낸다.
본 발명에 관한 공정 1에 있어서, 상기 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐양을 측정하는 방법으로서는, 통상 이 분야에서 행해지고 있는 것이면 어느 것이어도 되고, 구체적으로는, 예를 들면 질량 분석계를 이용하는 방법, 면역학적 측정법, NMR 분석을 이용하는 방법, 아미노산 분석계를 이용하는 방법, FACS 해석 등을 들 수 있으며, 질량 분석계를 이용하는 방법 또는 면역학적 측정법이 바람직하다.
상기 질량 분석계를 이용하는 방법에 의하여, 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을 측정하는 경우에는, 칼럼[ODS(옥타데실실릴) 칼럼 등], 검출기(형광 검출기, 전기 화학 검출기, 자외선 가시 분광 검출기 등) 등을 구비한 장치에 이동상(移動相)(아세토나이트릴, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 아이소프로판올, 에탄올 등의 유기 용매계 이동상, 물, 인산, 폼산, 아세트산 등의 수계 이동상 등) 및 시료를 주입하여, 안트라닐산, 및 트립토판, 카이뉴레닌 또는 3-하이드록시안트라닐산을 분리·검출함으로써 이루어지면 된다.
또한, 상기 질량 분석계를 이용하는 방법의 구체적인 수법에 대해서는, 자체 공지의 수법에 따라 이루어지면 된다.
상기 질량 분석계를 이용하는 방법으로서는, 구체적으로는, 예를 들면 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하는 방법, 가스 크로마토그래피(GC)를 이용하는 방법, 액체 크로마토그래피 질량 분석계(LC/MS)를 이용하는 방법, 캐필러리 전기 영동 질량 분석계(CE/MS)를 이용하는 방법, 가스 크로마토그래피 질량 분석계(GC/MS)를 이용하는 방법, 유도 결합 플라즈마 질량 분석계(ICP/MS)를 이용하는 방법, 액체 크로마토그래피 탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 이용하는 방법, 가스 크로마토그래피 탠덤형 질량 분석계(GC/MS/MS)를 이용하는 방법 등을 들 수 있으며, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하는 방법 또는 액체 크로마토그래피 탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 이용하는 방법이 바람직하고, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하는 방법이 보다 바람직하다.
상기 면역학적 측정법에 의하여, 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을 측정하는 경우에는, 안트라닐산에 대하여 친화성을 갖는 물질, 및 트립토판에 대하여 친화성을 갖는 물질, 카이뉴레닌에 대하여 친화성을 갖는 물질 또는 3-하이드록시안트라닐산에 대하여 친화성을 갖는 물질을 이용함으로써, 안트라닐산과 안트라닐산에 대하여 친화성을 갖는 물질의 복합체, 및 트립토판과 트립토판에 대하여 친화성을 갖는 물질의 복합체, 카이뉴레닌과 카이뉴레닌에 대하여 친화성을 갖는 물질의 복합체 또는 3-하이드록시안트라닐산과 3-하이드록시안트라닐산에 대하여 친화성을 갖는 물질의 복합체를 각각 형성시켜, 당해 복합체를 각각 측정함으로써 이루어지면 된다.
또한, 상기 면역학적 측정법의 구체적인 수법에 대해서는, 자체 공지의 수법에 따라 이루어지면 된다.
상기 면역학적 측정법으로서는, 효소 결합 면역 흡착 측정법(ELISA법), 효소 면역 측정법(EIA법), 방사 면역 측정법(RIA법), 형광 면역 측정법(FIA법), 화학 발광 효소 면역 측정법(CLEIA법), 전기 화학 발광 면역 측정법(ECLEIA법), 면역 비탁법, 면역 비롱법(比朧法), 라텍스 응집법, 이뮤노 크로마토법, 웨스턴 블롯법, Luminescent Oxygen Channeling Immunoassay(LOCI법), Liquid-phase Binding Assay-ElectroKinetic Analyte Transport Assay(LBA-EATA법) 등을 들 수 있으며, 효소 결합 면역 흡착 측정법(ELISA법), 효소 면역 측정법(EIA법), 방사 면역 측정법(RIA법), 형광 면역 측정법(FIA법), 화학 발광 효소 면역 측정법(CLEIA법), 전기 화학 발광 면역 측정법(ECLEIA법), 면역 비탁법, 라텍스 응집법, 또는 이뮤노 크로마토법이 바람직하다.
상기 안트라닐산에 대하여 친화성을 갖는 물질, 트립토판에 대하여 친화성을 갖는 물질, 카이뉴레닌에 대하여 친화성을 갖는 물질 및 3-하이드록시안트라닐산에 대하여 친화성을 갖는 물질로서는, 구체적으로는, 예를 들면 항체, 렉틴, 다당류, DNA, 효소 기질, 단백질, 각종 수용체, 각종 리간드 등을 들 수 있으며, 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체, 항3-하이드록시안트라닐산 항체 등의 항체가 바람직하다.
상기 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체 및 항3-하이드록시안트라닐산 항체로서는, 안트라닐산, 트립토판, 카이뉴레닌 및 3-하이드록시안트라닐산을 각각 특이적으로 인식할 수 있는 항체이면 어느 것이어도 된다.
당해 항체는, 폴리클로널 항체, 모노클로널 항체 중 어느 것이어도 되고, 이들을 단독으로 혹은 이들을 조합하여 이용해도 된다.
당해 항체는, Fab, F(ab'2), Fv, sFv 등의 항체 프래그먼트나 다이아 바디, 트라이아 바디, 테트라 바디 등의 합성 항체 등이어도 된다.
또, 당해 항체는, 시판 중인 항체를 이용해도 되고, 자체 공지의 방법에 따라 조제한 것을 이용해도 된다.
또한, 자체 공지의 방법에 따라, 상기 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체 및 항3-하이드록시안트라닐산 항체를 조제하는 경우에는, 예를 들면 "면역 측정법"(생물 화학적 측정 연구회 편집, 고단샤, 2014년)이나 일본 공표특허공보 2018-501202호에 기재된 방법에 따라 이루어지면 된다.
또한, 상기 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체 및 항3-하이드록시안트라닐산 항체는, 표지 물질로 표지된 것이어도 된다.
상기 표지 물질로서는, 구체적으로는, 예를 들면 서양 고추냉이 퍼옥시다제(HRP), 소 소장 알칼리포스파타제, β-갈락토시다제 등의 효소, 99mTc, 131I, 125I, 14C, 3H, 32P, 35S 등의 방사성 동위 원소, 플루오레세인, 플루오레세인아이소싸이오사이아네이트(FITC), 4-메틸움벨리페론, 로다민 혹은 이들의 유도체 등의 형광성 물질, 루시페린, 루미놀, 루테늄 착체 등의 발광성 물질, 페놀, 나프톨, 안트라센 혹은 이들의 유도체 등의 자외부에 흡수를 갖는 물질, 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 등의 옥실기를 갖는 화합물로 대표되는 스핀 라벨화제로서의 성질을 갖는 물질, HiLyte계 색소, Alexa계 색소, CyDye계 색소 등의 색소, 금 콜로이드, 양자 도트 등의 나노 입자 등을 들 수 있다.
또한, 상기 표지 물질을 상기 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체 및 항3-하이드록시안트라닐산 항체에 결합시키는 방법으로서는, 자체 공지의 방법에 따라 이루어지면 된다.
상기 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐양에 있어서의 "양"은, 용량, 질량 등의 절댓값 또는 농도, 이온 강도, 흡광도, 형광 강도, 탁도 등의 상댓값 중 어느 것이어도 되지만, 농도, 이온 강도, 흡광도, 형광 강도, 탁도 등의 상댓값인 것이 바람직하고, 농도가 보다 바람직하다.
본 발명에 관한 공정 1에 있어서, 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양의 측정에 이용되는 시약은, 통상 이 분야에서 이용되는 것이면 어느 것이어도 되고, 그 농도, pH도 통상 이 분야에서 이용되는 범위이면 된다.
또, 장치의 조건 및 조작 방법도 통상 이 분야에서 행해지고 있는 것이면 어느 것이어도 된다.
본 발명에 관한 공정 1에서는, 안트라닐산양, 및 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을 측정하는 것이 바람직하고, 안트라닐산양 및 3-하이드록시안트라닐산양을 측정하는 것이 보다 바람직하다.
[공정 2]
본 발명에 관한 공정 2는, (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 상기 안트라닐산양의 비율을 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양의 비율을 산출하는 공정이다.
본 발명에 관한 공정 2는, 구체적으로는, (i) 본 발명에 관한 공정 1에서 얻어진 안트라닐산양을, 본 발명에 관한 공정 1에서 얻어진 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양으로 제산(除算)하거나, 혹은(ii) 본 발명에 관한 공정 1에서 얻어진 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을, 본 발명에 관한 공정 1에서 얻어진 안트라닐산양으로 제산함으로써 이루어진다.
본 발명에 관한 공정 2에 있어서는, 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 상기 안트라닐산양의 비율을 산출하는 것이 바람직하고, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양의 비율을 산출하는 것이 보다 바람직하며, 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양의 비율을 산출하는 것이 특히 바람직하다.
[공정 3]
본 발명에 관한 공정 3은, 본 발명에 관한 공정 2의 산출 결과에 근거하여 정신 질환을 판정하는 공정이다.
본 발명에 관한 공정 3은, 구체적으로는, 피검동물 유래의 시료를 이용하여 본 발명에 관한 공정 1 및 공정 2에 의하여 얻어진 값(이하, 피검동물 유래의 값이라고 약기하는 경우가 있음)과, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등)을 이용하여 이루어진다.
즉, (i) 피검동물 유래의 값이, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등) 이상인 경우, "피험동물에 정신 질환의 우려가 있다, 혹은 피험동물에 정신 질환의 우려가 높다" 등의 판정을 내릴 수 있으며, 한편, (ii) 피검동물 유래의 값이, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등) 미만인 경우, "피검동물에 정신 질환의 우려는 없다, 혹은 정신 질환의 우려가 낮다" 등의 판정을 내릴 수 있다.
또, 다른 양태로서 (i) 피검동물 유래의 값이, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등) 이하인 경우, "피험동물에 정신 질환의 우려가 있다, 혹은 피험동물에 정신 질환의 우려가 높다" 등의 판정을 내릴 수 있으며, 한편, (ii) 피검동물 유래의 값이, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등) 초과인 경우, "피검동물에 정신 질환의 우려는 없다, 혹은 정신 질환의 우려가 낮다" 등의 판정을 내릴 수 있다.
또한, 상기 기준값(컷 오프값 등)은, 정신 질환에 이환되어 있는 동물 유래의 시료를 이용하여 본 발명에 관한 공정 1 및 공정 2에 의하여 얻어진 값과 정상 동물 유래의 시료를 이용하여 본 발명에 관한 공정 1 및 공정 2에 의하여 얻어진 값을 이용하여 ROC(Receiver Operating Characteristic) 곡선 해석 등의 통계 해석에 근거하여 결정할 수 있다. 또, 상기 기준값(컷 오프값 등)의 감도 또는/및 특이도는, 예를 들면 60% 이상, 바람직하게는 70% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상이다.
[본 발명의 판정 방법의 구체예]
본 발명의 판정 방법의 구체예를 이하에 설명한다.
(1) 본 발명에 관한 공정 1
피검동물(예를 들면, 인간) 유래의 시료(예를 들면, 혈청) 10~200μL를 추출하고, 25~800μL의 단백질 변성제(예를 들면, 5~10%의 과염소산)를 첨가한 후, 10000~15000rpm, 4℃에서 5~15분간 원심 분리한다. 그 후, 상등 40~60μL를 ODS 칼럼 등의 역상 칼럼을 구비한 질량 분석 장치(예를 들면, 고속 액체 크로마토그래피 장치)에 주입하고, 이동상으로서 염기성 용액(예를 들면, 5~15mM의 아세트산 나트륨)과 유기 용매(예를 들면, 아세토나이트릴)를 이용하여, 유속 0.1~1mL/min로 송액함으로써, 시료 중의 성분을 분리한다. 이어서, 검출기(예를 들면, 자외선 가시 분광 검출기, 형광 검출기, 전기 화학 검출기 등)를 이용하여 상등 중의 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을 측정한다.
(2) 본 발명에 관한 공정 2
(1)에서 측정된 피검동물 유래의 안트라닐산양을 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양으로 제산함으로써, 비율을 산출한다.
(3) 본 발명에 관한 공정 3
상기 (2)에 의하여 산출된 피검동물 유래의 값과, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등)을 비교하여, 피검동물 유래의 값이, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등) 이상인 경우, "피검동물은 정신 질환의 우려가 있다, 혹은 정신 질환의 우려가 높다"라고 판정한다. 한편, 상기 (2)에 의하여 산출된 피검동물 유래의 값과, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등)을 비교하여, 피검동물 유래의 값이, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등) 미만인 경우, "피검동물은 정신 질환의 우려가 없다, 혹은 정신 질환의 우려가 낮다"라고 판정한다.
또, 다른 양태로서 상기 (2)에 의하여 산출된 피검동물 유래의 값과 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등)을 비교하여, 피검동물 유래의 값이, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등) 이하인 경우, "피검동물은 정신 질환의 우려가 있다, 혹은 정신 질환의 우려가 높다"라고 판정한다.
한편, 상기 (2)에 의하여 산출된 피검동물 유래의 값과, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등)을 비교하여, 피검동물 유래의 값이, 미리 설정한 기준값(컷 오프값 등) 초과인 경우, "피검동물은 정신 질환의 우려가 없다, 혹은 정신 질환의 우려가 낮다"라고 판정한다.
<본 발명의 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법>
본 발명의 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법(이하, 본 발명의 데이터를 얻는 방법이라고 약기하는 경우가 있음)은, (1) 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하는 공정 1 및
(2) (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양 (A)에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정 2를 포함하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 데이터를 얻는 방법에 있어서의 데이터로서는, (i) 본 발명의 데이터를 얻는 방법에 관한 공정 2에서 산출된 값, (ii) 당해 값을 또한 다중 로지스틱 회귀 분석, 판별 분석, 푸아송 회귀 분석, 중회귀 분석, 콕스의 비례 위험 모형, 패스 해석 등의 다변량 해석에 따라 얻어지는 값, (iii) 본 발명의 데이터를 얻는 방법에 관한 공정 2에서 산출된 값과 상술한 기준값(컷 오프값 등)의 대소 관계를 나타내는 데이터(비교 결과), (iv) 피검동물에 정신 질환의 우려가 있다거나, 혹은 피검동물에 정신 질환의 우려가 높다는 등을 시사하는 데이터 등을 들 수 있으며, (i) 또는 (iii)이 바람직하고, (i)가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 데이터를 얻는 방법에 있어서의 [시료], [정신 질환], [공정 1] 및 [공정 2]에 대해서는, <본 발명의 판정 방법>에서 설명한 바와 같으며, 바람직한 예, 구체예 등도 동일하다.
<본 발명의 정신 질환 판정용 마커>
본 발명의 정신 질환 판정용 마커(이하, 본 발명의 마커라고 약기하는 경우가 있음)는, 안트라닐산과, 트립토판, 카이뉴레닌 또는 3-하이드록시안트라닐산을 포함하는 것을 특징으로 하는 것이다.
또한, 본 발명의 마커에 있어서의 [정신 질환]에 대해서는, <본 발명의 판정 방법>에서 설명한 바와 같으며, 바람직한 예, 구체예 등도 동일하다.
본 발명의 마커로서는, 안트라닐산과, 카이뉴레닌 또는 3-하이드록시안트라닐산을 포함하는 것이 바람직하고, 안트라닐산과, 3-하이드록시안트라닐산을 포함하는 것이 보다 바람직하다.
<본 발명에 관한 정신 질환의 판정을 행하기 위한 장치>
본 발명에 관한 정신 질환의 판정을 행하기 위한 장치(이하, 본 발명에 관한 판정 장치라고 약기하는 경우가 있음)는, 적어도 (1) 측정부 및 (2) 처리부를 구비하고 있다. 또한, (3) 판정부, (4) 출력부 및 (5) 입력부를 구비하고 있어도 된다.
본 발명에 관한 판정 장치에 있어서의 (1) 측정부는, 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하도록 구성되어 있다. 구체적으로는, 상기 측정 방법에서 이용되는 질량 분석계, 면역학적 측정법에서 이용되는 장치, NMR 분석 장치, 아미노산 분석계, FACS 해석에 이용되는 장치 등의 측정 장치를 들 수 있다.
본 발명에 관한 판정 장치에 있어서의 (2) 처리부는, (1) 측정부에서 측정된, (i) 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 안트라닐산양 (A)에 대한 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하도록 구성되어 있다. 또한, 요약하면, (1) 측정부에서 측정된 측정값에 근거하여, 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을 산출하고, 그 산출 결과에 근거하여 상기 비율 ((A)/(B) 또는 (B)/(A))를 산출하도록 구성되어 있어도 된다.
본 발명에 관한 판정 장치에 있어서의 (3) 판정부는, (2) 처리부에서 얻어지는 산출 결과에 근거하여 정신 질환을 판정하도록 구성되어 있다.
본 발명에 관한 판정 장치에 있어서의 (4) 출력부는, (2) 처리부에서 얻어지는 산출 결과 또는/및 (3) 판정부에서 얻어지는 판정 결과를 출력하도록 구성되어 있다.
본 발명에 관한 판정 장치에 있어서의 (5) 입력부는, 조작하는 사람의 조작을 받아, (1) 측정부 또는/및 (2) 처리부에 당해 (1) 측정부 또는/및 (2) 처리부를 작동시키기 위한 신호를 보내도록 구성되어 있다.
또한, 상기 본 발명에 관한 판정 장치의 (1) 측정부, (2) 처리부 및 (3) 판정부를 이용한 측정, 산출 및 판정에 대해서는, <본 발명의 판정 방법>에 준하여 이루어지면 되고, 바람직한 예, 구체예 등도 그것에 준하여 이루어진다.
상기 본 발명에 관한 판정 장치에 의하면, 본 발명의 판정 방법 또는/및 본 발명의 데이터를 얻는 방법을 간편하고, 단시간에 또한 양호한 정밀도로 행할 수 있다.
<본 발명에 관한 정신 질환의 판정을 위하여 측정 및 산출을 행하는 방법>
본 발명에 관한 정신 질환의 판정을 위하여 측정 및 산출을 행하는 방법은, 정신 질환의 판정을 위하여, (1) 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하는 측정 공정, 및
(2) (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양 (A)에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 산출 공정을 포함한다. 또한, 상기 산출 공정은, 요약하면, (1)의 측정의 결과 얻어진 측정값에 근거하여, 시료 중의 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을 산출하고, 그 산출 결과에 근거하여 상기 비율 ((A)/(B) 또는 (B)/(A))를 산출해도 된다.
또한, 상기 본 발명의 측정 및 산출을 행하는 방법에 있어서의 측정 공정 및 산출 공정에 대해서는, <본 발명의 판정 방법>에서 설명한 바와 같으며, 바람직한 예, 구체예 등도 동일하다.
<본 발명에 관한 정신 질환의 판정을 보조하는 방법>
본 발명에 관한 정신 질환의 판정을 보조하는 방법(이하, 본 발명에 관한 보조 방법이라고 약기하는 경우가 있음)은, (1) 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하는 공정 1,
(2) (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양 (A)에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정 2 및
(3) 상기 공정 2의 산출 결과에 근거하여 정신 질환의 판정을 보조하는 공정 3을 포함한다. 본 발명에 관한 보조 방법은, 의사 등에 의한 정신 질환의 진단을 보조하는 방법으로서 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 데이터를 얻는 방법에 있어서의 [시료], [정신 질환], [공정 1], [공정 2] 및 [공정 3]에 대해서는, <본 발명의 판정 방법>에서 설명한 바와 같으며, 바람직한 예, 구체예 등도 동일하다.
또, 상기 공정 2는, 요약하면, (1)의 측정의 결과 얻어진 측정값에 근거하여, 시료 중의 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을 산출하고, 그 산출 결과에 근거하여 상기 비율 ((A)/(B) 또는 (B)/(A))를 산출해도 된다.
<본 발명에 관한 정신 질환을 판정하고, 치료하는 방법>
본 발명에 관한 정신 질환을 판정하고, 치료하는 방법(이하, 본 발명에 관한 치료 방법이라고 약기하는 경우가 있음)은, (1) 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하는 공정 1,
(2) (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양 (A)에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정 2,
(3) 상기 공정 2의 산출 결과에 근거하여 정신 질환을 판정하는 공정 3 및
(4) 상기 공정 3의 판정 결과에 근거하여, 정신 질환의 우려가 있거나 또는 정신 질환의 우려가 높다고 판정된 환자에게 적절한 치료를 실시하는 공정 4를 포함한다.
또한, 본 발명에 관한 치료 방법에 있어서의 [시료], [정신 질환], [공정 1], [공정 2] 및 [공정 3]에 대해서는, <본 발명의 판정 방법>에서 설명한 바와 같으며, 바람직한 예, 구체예 등도 동일하다. 또, 상기 공정 2는, 요약하면, (1)의 측정의 결과 얻어진 측정값에 근거하여, 시료 중의 안트라닐산양, 및 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양을 산출하고, 그 산출 결과에 근거하여 상기 비율 ((A)/(B) 또는 (B)/(A))를 산출해도 된다. 본 발명에 관한 치료 방법의 공정 4에 있어서의 적절한 치료로서는, 의사 등의 의료 종사자와의 면담 등을 비롯한 정신 요법, 아목사핀(상품명), 마프로틸린(상품명), 플루복사민(상품명), 파록세틴(상품명), 밀나시프란(상품명), 미르타자핀(상품명) 등의 항우울약을 투여함으로써 이루어지는 약물 요법, 수정형 전기 경련 요법, 가족 요법, 리허빌리테이션 등을 들 수 있다.
<본 발명에 관한 정신 질환 판정용 시약>
본 발명에 관한 정신 질환 판정용 시약(이하, 본 발명에 관한 시약이라고 약기하는 경우가 있음)이란, 본 발명의 마커를 검출하는 시약을 구성 요건으로서 포함하는 것이다.
상기 본 발명의 마커를 검출하는 시약으로서는, 본 발명의 마커에 친화성을 갖는 물질을 포함하는 것을 들 수 있으며, 구체적으로는, 예를 들면 항체, 렉틴, 다당류, 핵산, 효소, 단백질 등을 들 수 있으며, 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체, 항3-하이드록시안트라닐산 항체 등의 항체가 바람직하다.
또한, 상기 항체에 대해서는, <본 발명의 판정 방법>에서 설명한 바와 같으며, 바람직한 예, 구체예 등도 동일하다.
본 발명에 관한 시약 중에는, 통상 이 분야에서 이용되는 시약류, 예를 들면 완충제, 세정제, 반응 촉진제, 당류, 단백질, 염류, 계면활성제 등의 안정화제, 방부제, 시료를 희석하기 위한 액, 항체 고정화 고상(固相), 항원 고정화 고상 등의 고정화 고상, 표지 물질로 표지된 이차 항체 또는 그 항체 단편, 표지 물질 검출용 시약 등이며, 공존하는 시약 등의 안정성을 저해하지 않는 것이 포함되어 있어도 된다. 또, 그 농도, pH도 통상 이 분야에서 이용되고 있는 범위이면 된다.
상기 항체 고정화 고상, 항원 고정화 고상 등의 고정화 고상으로서는, 자성 실리카 입자 등의 자성 입자, 폴리스타이렌, 폴리카보네이트, 폴리바이닐톨루엔, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리 염화 바이닐, 나일론, 폴리메타크릴레이트, 젤라틴, 아가로스, 셀룰로스, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 유리, 세라믹 등의 소재에, 안트라닐산, 트립토판, 카이뉴레닌, 3-하이드록시안트라닐산, 또는 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체, 항3-하이드록시안트라닐산 항체 등의 항체 또는 그 항체 단편을 고상화한 것이면 어느 것이어도 된다.
또한, 상기 항체 고정화 고상, 항원 고정화 고상 등의 고정화 고상에 있어서의 소재에 대해서는, 자체 공지의 방법에 의하여 제조된 것을 이용해도 되고, 시판 중인 것을 이용해도 된다. 예를 들면, 자체 공지의 방법에 의하여 상기 자성 실리카 입자 등의 자성 입자를 제조하는 경우, WO2012/173002에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
상기 표지 물질로 표지된 이차 항체 또는 그 항체 단편이란, 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체 및 항3-하이드록시안트라닐산 항체에 각각 결합하는 항체 또는 그 항체 단편이다.
또한, 상기 표지 물질로 표지된 이차 항체 또는 그 항체 단편에 있어서의, 표지 물질 및 표지 물질을 결합시키는 방법에 대해서는, <본 발명의 판정 방법>에서 설명한 바와 같으며, 바람직한 예, 구체예 등도 동일하다.
상기 표지 물질 검출용 시약이란, 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체, 항3-하이드록시안트라닐산 항체 등의 항체가 표지 물질로 표지되어 있는 경우, 표지 물질로 표지된 항안트라닐산 항체, 항트립토판 항체, 항카이뉴레닌 항체, 항3-하이드록시안트라닐산 항체 등의 항체 또는 그 항체 단편 중의 표지 또는/및 상기 표지된 이차 항체 또는 그 항체 단편 중의 표지를 검출하는 것이며, 테트라메틸벤지딘, 오쏘페닐렌다이아민 등의 흡광도 측정용 기질, 하이드록시페닐프로피온산, 하이드록시페닐아세트산 등의 형광 기질, 루미놀 등의 발광 물질을 들 수 있으며, 4-나이트로페닐포스페이트 등의 흡광도 측정용 시약, 4-메틸움벨리페릴포스페이트 등의 형광 기질 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 관한 시약에는, 본 발명의 판정 방법 또는/및 데이터를 얻는 방법을 행하기 위한 설명서 등이 포함되어 있어도 된다. 당해 "설명서"란, 본 발명의 판정 방법 또는/및 데이터를 얻는 방법의 특징, 원리, 조작 절차, 판정 절차 등이 문장 또는/및 도표에 의하여 실질적으로 기재되어 있는 본 발명에 관한 시약 취급 설명서, 첨부 문서, 팸플릿(리플릿) 등을 의미한다.
이와 같이 본 발명에 관한 시약에 의하면, 본 발명의 판정 방법 또는/및 본 발명의 데이터를 얻는 방법을 간편하고, 단시간에 또한 양호한 정밀도로 행할 수 있다.
이하, 실시예에 근거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 억울군 및 정상군에 있어서의 트립토판 및 그 대사 산물의 해석
(1) 시료
종합 건강 검진 진찰자 2085명 중, 검사 결과에 미비점이 있는 5명을 제외한 2080명 중에서 하기 "억울군" 또는 "정상군"에 해당하는 진찰자의 혈청을 시료로서 이용했다.
·억울군
상기 2080명 중, 하기 분류 방법에 따라, 42명(남성 28명, 여성 14명)을 억울군으로 분류했다.
즉, 억울 증상의 평가를 목적으로 하는 3개의 테스트[CES-D(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale), GHQ28(General Health Questionnaire) 및 BSID(Brief Structured Interview for Depression)] 모두에 있어서 억울 양성인 60명 중, 항우울약을 복용하고 있는 6명을 제외하고, 또한, 후술하는 정상군과의 연령을 조정하여, 상기 2080명 중 42명(남성 28명, 여성 14명)을 억울군으로 분류했다.
CES-D, GHQ28 및 BSID 테스트의 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 표 중의 "+"은 양성, "-"은 음성을 나타낸다.
[표 1]
또한, 표 1의 결과는, 상기 종합 건강 검진 진찰자 2085명 중, 테스트의 회답에 미비점이 없었던 1990명의 결과를 나타내고 있다. CES-D 테스트에서는, 그 가이드라인에 따라 스코어 16 이상을, GHQ28 테스트에서는, "심리 어세스먼트 핸드북(니시무라 쇼텐; 2001년)"에 따라, 스코어 8 이상을 억울 양성으로 했다.
또, BSID 테스트에서는, 하기 표 2의 Q1 및 Q2에서 적어도 어느 하나가 "예"이면 하기 표 2의 Q3, Q4에 대한 회답을 요구하고, Q3, Q4에서 적어도 어느 하나가 "예"인 경우에 억울 양성으로 했다.
[표 2]
·정상군
상기 2080명 중, 하기 분류 방법에 따라, 42명(남성 25명, 여성 17명)을 정상군으로 분류했다.
즉, 하기 표 3의 조건을 충족시키는 61명 중, 상술한 억울군과의 연령을 조정하여, 상기 2080명 중, 42명(남성 25명, 여성 17명)을 정상군으로 분류했다.
[표 3]
(2) 억울군 및 정상군 유래의 혈청 중의 트립토판 및 그 대사 산물의 측정
상기 억울군 및 정상군 유래의 트립토판 및 그 대사 산물(카이뉴레닌, 3-하이드록시안트라닐산, 카이뉴레인산, 안트라닐산 및 3-하이드록시카이뉴레닌)의 혈청 중 농도를 하기 방법에 의하여 측정했다.
<트립토판, 카이뉴레닌, 3-하이드록시안트라닐산, 카이뉴레인산 및 안트라닐산의 측정>
상기 억울군 및 정상군 유래의 혈청 100μL에, 25μL의 10% 과염소산을 첨가하여, 단백 제거를 행했다. 이어서, 14000rpm, 4℃에서 10분간 원심 분리한 후, 상등 50μL를 고속 액체 크로마토그래피[LC-20AD(주식회사 시마즈 세이사쿠쇼제)]에 주입하여, 자외선 가시 분광 검출기[SPD-20A(주식회사 시마즈 세이사쿠쇼)]로 상등 중의 트립토판 및 카이뉴레닌을, 형광 검출기[RF-10AXL(주식회사 시마즈 세이사쿠쇼제)]로 상등 중의 3-하이드록시안트라닐산, 카이뉴레인산 및 안트라닐산을 측정했다.
상기 고속 액체 크로마토그래피 및 검출기의 조건은 하기와 같다.
·고속 액체 크로마토그래피[LC-20AD(주식회사 시마즈 세이사쿠쇼제)]
이동상: 10mM 아세트산 나트륨, 0.5~1.25% 아세토나이트릴(pH4.5)을 포함하는 수용액
유속: 0.9mL/min
칼럼: TSKgel ODS-100V, 3μm 4.6mm(ID)×15cm(L)[도소 주식회사제]
칼럼 온도: 40℃
·검출기
자외선 가시 분광 검출기[SPD-20A(주식회사 시마즈 세이사쿠쇼제)]:
트립토판→UV 파장 280nm, 카이뉴레닌→UV 파장 365nm
형광 검출기[RF-10AXL(주식회사 시마즈 세이사쿠쇼제)]:
3-하이드록시안트라닐산 및 안트라닐산→여기 파장 320nm, 형광 파장 420nm, 카이뉴레인산→여기 파장 334nm, 형광 파장 380nm
<3-하이드록시카이뉴레닌의 측정>
상기 억울군 및 정상군 유래의 혈청 100μL에, 400μL의 10% 과염소산을 첨가하여, 단백 제거를 행했다. 이어서, 14000rpm, 4℃에서 10분간 원심 분리한 후, 상등 50μL를 고속 액체 크로마토그래피(주식회사 에이콤제)에 주입하여, 전기 화학 검출기[Eicom ECD-300(주식회사 에이콤제)]로 상등 중의 3-하이드록시카이뉴레닌을 측정했다.
상기 고속 액체 크로마토그래피 및 전기 화학 검출기의 조건은 하기와 같다.
·고속 액체 크로마토그래피(주식회사 에이콤제)
이동상: 0.27mM EDTA, 8.9mM M1-헵탄 설폰산 나트륨, 0.59% 인산, 0.9% 트라이에틸아민, 1% 아세토나이트릴을 포함하는 수용액
유속: 0.5mL/min
칼럼: EICOMPAK SC-5ODS 3.0mm(ID)×150mm(L)[주식회사 에이콤제]
칼럼 온도: 25℃
·전기 화학 검출기[Eicom ECD-300(주식회사 에이콤제)]
인가 전압: +500mV
(3) 결과
상기 (2)에서 얻어진 정상군 및 억울군의 측정 결과(평균값), 유의 차 판정에 의하여 얻어진 P값 및 유의 차의 유무를 표 4에 나타낸다. 또한, 상기 (2)에서 얻어진 정상군 및 억울군의 측정값을 이용하여, 트립토판양에 대한 안트라닐산양, 카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양, 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양, 카이뉴레인산양에 대한 안트라닐산양, 3-하이드록시카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양, 트립토판양에 대한 카이뉴레닌양, 카이뉴레닌양에 대한 카이뉴레인산양, 카이뉴레닌양에 대한 3-하이드록시카이뉴레닌양, 및 3-하이드록시카이뉴레닌양에 대한 3-하이드록시안트라닐산양 각각의 비율을 산출한 결과를 표 5에 나타낸다.
또한, 표 중의 평균값은 모두 평균±표준 편차(mean±SD)로 표기했다. 또, 유의 차의 판정에는 t-test를 이용하여, P값이 0.05 미만(P<0.05)인 것에 대하여 유의 차 있음으로 판정했다.
[표 4]
[표 5]
표 4로부터, 억울군에서는, 정상군과 비교하여, 혈청 중의 안트라닐산양, 트립토판양 및 카이뉴레인산양이 증가하고 있는 것을 알 수 있었다. 그 중에서도, 안트라닐산양은, 특히 유의(P=0.000052)하게 증가하고 있는 것을 알 수 있었다.
한편, 억울군에서는, 정상군과 비교하여, 혈청 중의 카이뉴레닌양, 3-하이드록시안트라닐산양 및 3-하이드록시카이뉴레닌양이 감소하고 있는 것을 알 수 있었지만, 모두 유의한 차는 보이지 않았다.
표 5로부터, 정상군과 비교하여, 트립토판양에 대한 안트라닐산양, 카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양, 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양, 카이뉴레인산양에 대한 안트라닐산양, 3-하이드록시카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양, 트립토판양에 대한 카이뉴레닌양, 카이뉴레닌양에 대한 카이뉴레인산양, 및 3-하이드록시카이뉴레닌양에 대한 3-하이드록시안트라닐산양의 비율의 값[표 5(A)~(G), (I)]은, 정상군과 비교하여 억울군에서 증가하고 있는 것을 알 수 있었다. 그 중에서도, 트립토판양에 대한 안트라닐산양, 카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양, 및 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양의 비율의 값[표 5(A)~(C)]은, 특히 유의(각각 P=0.000021, P=0.0000072, P=0.0000028)하게 증가하고 있는 것을 알 수 있었다.
한편, 카이뉴레닌양에 대한 3-하이드록시카이뉴레닌양의 비율의 값[표 5(H)]은, 정상군과 비교하여 억울군에서 감소하고 있는 것을 알 수 있었지만, 유의한 차는 보이지 않았다.
표 4 및 표 5로부터, 정상인과 비교하여, 억울군에 있어서의, 트립토판양에 대한 안트라닐산양, 카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양, 및 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양의 비율의 값의 증가는, 안트라닐산양 단독의 값의 증가보다, 보다 유의한 증가인 것을 알 수 있다.
즉, 억울군에 있어서의 안트라닐산양 단독의 값의 증가의 유의 차를 나타내는 P값은 0.000052이다. 한편, 억울군에 있어서의 트립토판양에 대한 안트라닐산양, 카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양, 및 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양의 비율의 값의 증가의 유의성을 나타내는 P값은 각각 0.000021, 0.0000072 및 0.0000028이다[표 5(A)~(C)]. 특히, 카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양, 및 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양의 비율의 값의 증가의 유의성을 나타내는 P값은, 안트라닐산양 단독의 값의 증가의 유의 차를 나타내는 P값의 대략 10분의 1의 값이다.
따라서, 안트라닐산양 단독의 값보다, 트립토판양에 대한 안트라닐산양, 카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양, 및 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양의 비율의 값의 쪽이, 억울군과 정상군을 구별하는 데에 유용하다는 것을 알 수 있었다.
또, 표 5로부터, 카이뉴레인산양에 대한 안트라닐산양, 및 3-하이드록시카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양의 비율의 값의 증가의 유의성을 나타내는 P값은 각각 0.00082 및 0.010이다[표 5(D), (E)]. 또, 트립토판양에 대한 카이뉴레닌양, 카이뉴레닌양에 대한 카이뉴레인산양, 및 3-하이드록시카이뉴레닌양에 대한 3-하이드록시안트라닐산양의 비율의 값의 증가의 유의성을 나타내는 P값은 각각 0.7268, 0.0045 및 0.879이다[표 5(F)~(H)].
따라서, 안트라닐산과 트립토판 관련 물질의 특정 조합, 즉, 안트라닐산/트립토판, 안트라닐산/카이뉴레닌 또는 안트라닐산/3-하이드록시안트라닐산의 조합이, 억울군과 정상군을 구별하는 데에 유용하다는 것을 알 수 있었다.
바꾸어 말하면, 트립토판양에 대한 안트라닐산양, 카이뉴레닌양에 대한 안트라닐산양 또는 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 안트라닐산양의 비율을 산출함으로써, 보다 확도(정확도·정밀도)가 높은 우울증성 장애의 판정을 행할 수 있다.
또, 본 실시예에 있어서의 억울군이란, 의사에 의하여 우울증성 장애라고 하는 진단이 내려지기 전의 군이다. 그 때문에, 본 발명의 판정 방법에 의하면, 우울증성 장애인지 여부를 조기에 판정 가능하다.
또한, 본 발명의 판정 방법에 의하여 산출된 안트라닐산양과 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양과의 비율의 값의 변화를 모니터링함으로써, 우울증성 장애의 치료 효과의 판정에도 이용할 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명의 정신 질환의 판정 방법 및 정신 질환 판정용 마커에 의하면, 확도(정확도·정밀도)가 높은, 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증, 치매 등의 정신 질환의 판정(진단, 검사)을 행할 수 있다.
Claims (13)
- 하기 공정 (1)~(3)을 포함하는, 정신 질환의 판정 방법:
(1) 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하는 공정 1,
(2) (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양 (A)에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정 2,
(3) 상기 공정 2의 산출 결과에 근거하여 정신 질환을 판정하는 공정 3. - 청구항 1에 있어서,
상기 공정 2가, (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하는 공정인, 정신 질환의 판정 방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 공정 2가, 상기 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 상기 안트라닐산양의 비율을 산출하는 공정인, 정신 질환의 판정 방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 정신 질환이 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증 또는 치매인, 정신 질환의 판정 방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 정신 질환이 우울증성 장애인, 정신 질환의 판정 방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 시료가 혈청, 혈장, 전혈, 소변 또는 뇌척수액인, 정신 질환의 판정 방법. - 하기 공정 (1) 및 (2)를 포함하는, 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법:
(1) 시료 중의 안트라닐산양 (A), 및 시료 중의 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)를 측정하는 공정 1,
(2) (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((A)/(B))를 산출하거나, 또는 (ii) 상기 안트라닐산양 (A)에 대한 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정 2. - 청구항 7에 있어서,
상기 공정 2가, (i) 상기 트립토판양, 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양 (B)에 대한 상기 안트라닐산양 (A)의 비율 ((B)/(A))를 산출하는 공정인, 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법. - 청구항 7에 있어서,
상기 공정 2가, 상기 카이뉴레닌양 또는 3-하이드록시안트라닐산양에 대한 상기 안트라닐산양의 비율을 산출하는 공정인, 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법. - 청구항 7에 있어서,
상기 정신 질환이 우울증성 장애, 쌍극성 장애, 통합 실조증 또는 치매인, 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법. - 청구항 7에 있어서,
상기 정신 질환이 우울증성 장애인, 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법. - 청구항 7에 있어서,
상기 시료가 혈청, 혈장, 전혈, 소변 또는 뇌척수액인, 정신 질환의 판정을 행하기 위한 데이터를 얻는 방법. - 안트라닐산과, 트립토판, 카이뉴레닌 또는 3-하이드록시안트라닐산을 포함하는, 정신 질환 판정용 마커.
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