JP2008537111A - 精神医学的状態のための神経変性マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
表2は、患者と対照被験者の群特性を示す。AD=アルツハイマー病を有する患者;MD=大うつ病を有する患者;SCI:自覚的認知障害を有する健康な人;MMSE=ミニメンタルステート検査。
実施例1:ヒト血漿中の神経保護指数、神経保護比、および血漿キヌレニン濃度の測定
被験者
一般病院の精神科への入院時において薬剤の投薬を受けたことがない合計48人のうつ病患者(年齢44.277±11.42歳)を採用した。同期間に定期検査のために同じ一般病院に来院した合計95人の正常な健康な人(年齢31.63±8.5歳)を対照として採用した。インフォームドコンセントをすべての被験者から得た。
試料収集
終夜絶食した早朝の血液試料をヘパリン処理済チューブに合計10ml採取し、血漿試料を収集し、後日の分析のために−70℃で保存した。患者については、退院時に再度採取を行った。
試料とデータ分析
UV検出器および蛍光検出器を用いた高速液体クロマトグラフィーを用い、(1)トリプトファン(μmol/l)、(2)競合アミノ酸:チロシン、バリン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、タウリン、a−アミノ−n−酪酸、およびメチオニン(μmol/l)、(3)キヌレニン(μmol/l)、ヒドロキシ−アントラニル酸(nmol/l)、ならびに(4)キレン(kyrenic)酸(nmol/l)について試料を分析した(Herve C,Beyne P,Jamault H,Delacoux E,1996,Determination of tryptophan and its kynurenine pathway metabolites in human serum by high−performance liquid chromatography.J.Chromatography B:Biomedical applications;(675):157−161.)。
結果
(1)入院時、患者のトリプトファン指数は、正常対照より有意に低かったが、著しく低くはなかった(9.99±0.26対10.88±0.14)(p<0.05)。
(2)入院時、患者のトリプトファン分解指数は、正常対照より有意に低かったが、著しく低くはなかった(0.03±0.002対0.05±0.02)(p<0.04)。
(3)入院時、ニューロンに対する毒作用を示すヒドロキシアントラニル酸(異化におけるキノリン酸形成前のステップ)は、患者(25.265±2.437)および正常対照(25.182+0.768)間において差異(p=0.1)がなかった。
(4)入院時、患者の血漿キヌレン酸濃度は、正常対照より有意にかつ著しく低かった(p<0.0001)(24.29±1.18対35.96±1.37)(図1)。
(5)ROC曲線分析により、キヌレン酸値29.3nmol/lがうつ病と正常との間のカットオフポイントであり、感度が80.9%、特異度が75%であることが示された(図4)。
(6)入院時、患者の神経保護比は、正常対照より有意にかつ著しく低かった(p<0.0001)(14.08±0.64対19.36±0.61)(図2)。
(7)ROC曲線分析により、神経保護指数16.3がうつ病と正常との間のカットオフポイントであり、感度が75.5%、特異度が65%であることが示された(図5)。
(8)入院時、患者の神経保護指数は正常対照より有意に低かった(p<0.04)(358.77±52.93対757.7±86.22)(図3)。
(9)ROC曲線分析により、神経保護指数473がうつ病と正常との間のカットオフポイントであり、感度が78.7%、特異度が77.6%であることが示された(図6)。
(10)単変量解析により、上記の3つのマーカーは年齢または性別による影響を受けないことが示された。
結論
神経保護指数、神経保護比、および血漿キヌレン酸濃度は、正常な人とうつ病の人とを区別するために用いられる生物学的マーカーである。
実施例2:高速液体クロマトグラフィーを用いたキヌレニンおよびキヌレン酸の決定
1.概要:
外部標準化を用いるHPLCによるキヌレニンおよびキヌレン酸の結合測定。キヌレニンはUVで検出し、キヌレン酸はZn含有溶離溶媒中での高い蛍光により検出する。
2.試料調製:
試料(血清、全血、血漿)はタンパク質除去の必要がある。
3.計測装置:構成システム2
3.1 ギルソン305HPLCポンプ
3.2 ギルソン231オートインジェクター:
ダイリュータリザーバを確認する:20%ACN/AD
プログラムファイル1
分析時間=4分間
試料数=注入数
注入体積=40μl
3.3 蛍光検出器 島津社製10A(xl):
励起:334nm
発光:388nm
SENS:1
GAIN:3
3.4 ギルソン117検知器
波長:365nm
感度1:0.01
感度2:0.1
最小ピーク幅:8秒
3.5 ギルソンユニポイントソフトウェア:
メソッドファイル:KYNS2.GCT
ストップファイル:STOPKA2.GCT
分析ファイル:KAS2.GANおよびKYNS2.G
4.クロマトグラフィー:
カラム:クロモリスガードカートリッジを有するクロモリスパフォーマンス4.6×100mm。緩衝液:AD中250mMのZnアセテート(500ml中27.4g)。pHを酢酸で5.8にし、メスシリンダー中、水で455mlの容量にする。これに45mlのACN(グラジエントクロマトグラフィー用)を加える。
5.標準物質の調製:
5.1 キヌレニンストック標準物質は、20mgのキヌレニン(MW208.2)を量り取り、100mlのメスフラスコ中で水に溶解させることにより調製する。標準物質をエッペンドルフカップ中1mlのアリコートとして−20℃で保存する。
5.2 キヌレン酸ストック標準物質は、20mgのキヌレン酸(MW189.2)を量り取り、100mlのメスフラスコ中で1mlの12N HClとともにEtOHに溶解させることにより調製する。標準物質を−20℃で保存する。
5.3 使用標準物質:
キヌレニン(500μl)は5μMの濃度まで、キヌレン酸(10.0μl)は100nMの濃度まで、AD(100mlまで)中でストック標準物質を希釈する。室温で1日間安定である。
6.試薬:
過塩素酸(2.4M):7mlの過塩素酸+13mlのAD
7.品質の調整:
薬剤を含まない市販の血漿(TRP、KYN、KA)
8.手順:
−溶媒、試薬を調製し、使用標準物質溶液および対照血漿を解凍する。
−カラムを安定化させる。
−配管の確認をする。
−蛍光検出器。
−試料調製
−標準物質の注入数、試料数、および対照数にオペレーションファイルを適合させる。
−オートインジェクターをプログラムし、−スタートを実施する。
−システムをシャットダウンする。
9.正常値:
9.1 Clin Chem 44:4,858−62(1992):
KYN:1.98(中央値)範囲1.86〜2.10μM n=72
9.2 J Chrom B,675(1996),157−61:
KYN:1.35 0.7−3.0μM n=35
KA:23 6−54nM
9.3 Anal Bioch 172,518−25(1988):
KYN:2.21 1.30−3.32μM n=20M+20F
9.4 Roseneck studie(project 11/01)
KYN:1.66 1.04−2.28μM n=36
実施例3:高速液体クロマトグラフィーを用いたトリプトファンおよび競合アミノ酸の決定
1.概要:
チロシン(TYR)、バリン(VAL)、トリプトファン(TRY)、フェニルアラニン(PHE)、イソロイシン(ILE)、ロイシン(LEU)の同時測定
溶離させる他のアミノ酸:タウリン(TAU)、a−アミノ−n−酪酸(ABA)、エタノールアミン、メチオニン(MET)
2.試料調製:
ギルソン試料バイアル中で25μlの試料を25μlの内部標準物質溶液(IS)で希釈する。
3.計測装置:
3.1 ギルソンシステム1
3.2 ASTED:
20μl注入ループおよびダイアライザブロックを取り付ける。ダイリュータ0にプライム(Prime)溶液を、ダイリュータ1にダイアライザ溶液を使用する。ラック50のバイアル位置AおよびBにホウ酸緩衝液を置く。位置CにOPA誘導化試薬を置く。
3.3 島津RF−A蛍光検出器:
励起:330
発光:450
SENS:1
GAIN:2
3.4 ギルソンユニポイントソフトウェア:
コントロールメソッド:AZP
分析メソッド:AZP
4.クロマトグラフィー:
カラム:Econospher C18、3μm、4.7×50mm
溶媒A:57.2gのNa2HPO4.12H2Oまたは22.6 9 Na2HPO4.anhを400mlの水中で撹拌し、徐々に加熱することにより溶解させる。pHをリン酸で6.5にし、メスシリンダー中に水で1840mlの容量にする。これに、クロマトグラフィー用の160mlのアセトニトリルを加える。
溶媒B:420 水/280 ACN/320 MeOH(すべてSpectrograde)。
5.標準物質の調製:
−各化合物を100mg量り取り、100mlのメスフラスコ中で水に溶解させることにより個々のアミノ酸標準物質を調製する。
−使用標準物質溶液:以下の個々の5mlのアミノ酸標準物質をメスフラスコ中で250mlの水に溶解させる:TYR、VAL、TRY、PHE、ILE、LEU。
−標準物質溶液の確認:使用標準物質溶液と同様であるが、以下の化合物を追加する:TAU、ABA、MET。この溶液は標準化ではなくクロマトグラムを確認するのに使用する。
−両標準物質をエッペンドルフカップ中に1mlのアリコートとして−20℃で保存する。
−実用溶液の実際の濃度(マイクロM):ピーク表を参照。
6.試薬:
6.1 プライム溶媒(1週間):8.6gのNaClを水1l中に溶解させる。500μlのトリトンX100を加える。十分に混合し、10分間超音波にかける。
6.2 透析液(1週間):NaN3と0.2MのKH2PO4(さじの先端)
6.3 内部標準物質ストック溶液:100mgのノルバリンを100mlの水中に溶解させる。1.5mlのアリコートをエッペンドルフカップ中で−20℃で保存する(2年間)。
6.4 内部標準物質(IS):1mlの内部標準物質ストック溶液を、シンチレーションバイアル中で2g/lのNa2−EDTA(Kestranal 2S)20mlで希釈する(1ヶ月間)。
6.5 ホウ酸緩衝液:3.1gのホウ酸を400mlの水中で溶解させ、NaOH conc.でpH 9.5にし、500mlまで希釈する(1ヶ月間)。
6.6 OPA:500mgのオルトフタルジアルデヒド(OPA)を100mlの三角フラスコ中で10mlのメタノールのスペクトルグレード(spectrograde)に超音波を短時間かけて溶解させる。90mlのホウ酸緩衝液および500μlのメルカプトエタノールを加える。この試薬は1か月間安定しているが、50μlのメルカプトエタノールを2日おきに加える。
7.品質管理:
EDTA血漿プールをエッペンドルフ社製チューブに−20℃で保存する。
8.システムのシャットダウン:
−溶媒Bでカラムをすすぐ
−ASTEDに水をつぐ
9.手順:
−溶媒、試薬、ISを調製し、使用標準物質溶液および対照血漿を解凍させる。
−グラジエントを3回実施することによりカラムを安定化させる:最初にポンプ1、ポンプ2(最終的に、カラムを外した状態でポンプを準備する)、Qata Master、ダイリュータ、ASTED、プリンタ、コンピュータ画面、およびコンピュータの電源を入れる。メソッドAZP2を選択し、3回実施する(「継続」をクリックする)。試料調製ありおよび試料調製なしでグラジエントを少なくとも1回確認する。
−透析するためにASTEDを準備する(構成を変更する場合、最初にファイル181を実施する):試薬および溶媒を置き、プライム(prime)する。ファイル150を実施(溶離時間=50)
−蛍光検出器
−カラムの安定化を開始
−配管を確認
−確認試料(使用標準物質)のためにASTEDを設定
−確認試料がOKでない場合は、改善し、再度開始する。
−試料調製
−標準物質注入数、試料数、および対照数に従いギルソンプログラムを適合させる。
−ASTEDを設定する。
−実施を開始する。
−システムをシャットダウンする。
実施例4:高速液体クロマトグラフィーを使用したヒドロキシアントラニル酸の決定
1.概要:
KYNをUVおよびHAAの蛍光発光により検出してもよい。
2.試料調製:
試料(血清、EDTA全血、EDTA血漿、ヘパリン処理血漿、またはクエン酸血漿)を最初に4000gで遠心分離し微粒子を除去する。この試料からタンパク質を除去する必要がある。
3.計測装置:
構成システム2
3.1 ギルソン305HPLCポンプ
3.2 ギルソン234オートインジェクター:
ダイリュータリザーバを確認:20%ACN/AD
プログラムファイル3
分析時間=12分間
試料数=注入数
注入体積=45μl
3.3 蛍光検出器 島津10A(xl):
励起:316nm
発光:420nm
SENS:1
GAIN:3
3.5 ギルソンユニポイントソフトウェア:
メソッドファイル:HAAS2.GCT
ストップファイル:STOPSYS2.GCT
分析ファイル:HAAS2.GANおよびHAAS2.GAN
4.クロマトグラフィー:
カラム:Prevail select C18 3μ 4.6×100mm(オルテック社99302)
緩衝液:20mMの酢酸(900ml中1.2ml)をKOHでpH 5.8にし、メスシリンダー中に水で1000mlの容量にする。これに20mlのMeOH(グラジエントクロマトグラフィー用)を加える。溶媒を10分間超音波により脱気する。
5.標準物質の調製:
5.2 20mgのアントラニル酸(MW)を量り取り、100mlのメスフラスコ中で40mM、pH4.5のアセテートシトレートで溶解させることによりヒドロキシアントラニル酸ストック標準物質を調製する。標準物質を−80で保存する。
5.3 使用標準物質:AD(100mlまで)中でヒドロキシアントラニル酸(10.0μl)の濃度が100nMになるまでストック標準物質を希釈する。
6.試薬:
6.3 過塩素酸(2.4M):7mlの過塩素酸+13mlのAD
6.4 内部標準物質実用溶液:6.3中6.4の5倍希釈液
7.手順:
−溶媒、試薬を調製、使用標準物質溶液および対照血漿を解凍
−カラムを安定化
−配管を確認
−蛍光検出器
−試料調製
−標準物質注入数、試料数、および対照数にオペレーションファイルを適合させ、
−オートインジェクターを設定−実施を開始
−システムをシャットダウン
8.正常値:
8.1 J Chrom B,675(1996),157−61:血清
KYN:1.35 0.7−3.0μM n=35
HAA:79 15−209nM
実施例5:アルツハイマー病での上昇した3−ヒドロキシキヌレニン血清レベルの測定
方法
患者および対照被験者
臨床的にアルツハイマー病(AD)である可能性が高いと診断された20人の患者、遅発性大うつ病(MD)の20人の患者、および健康診断および神経心理学的検査により神経変性疾患が除外された記憶愁訴(SCI)を有する20人の健康な高齢の被験者におけるTRP、KYN、KYNA、ならびに3−HKの血清レベルについて調査した。
実験室での分析
紫外線(UV)および蛍光検出を用いたグラジエント高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法を我々は確立した。
化学物質
固相抽出およびクロマトグラフィーのための試薬について、純度がグラジエントグレードで液体クロマトグラフィー用のものをメルク社(ダルムシュタット、ドイツ)から購入する。ミリポア社Milli−Qシステム(ミリポア社、ミルフォード、MS)により超純水を作成する。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)カプセル(シグマ社、セントルイス、MO)を0.05MのPBSを生成するために用いる。トリプトファン、キヌレニン、キヌレン酸、および3−ヒドロキシキヌレニンについて、シグマ社製(セントルイス、MO)の高純度のものを購入する。
試料抽出
ウォーターズ社製オアシスMCX1cc(30mg)抽出カートリッジ(ウォーターズ社、ミルフォード、MS)を用い、試料およびキャリブレータ/対照から分析物を以下のとおり抽出する(抽出はすべて手動式真空マニフォールドシステムにより行う)。(1)カートリッジを1mlのメタノールで、次に1mlの水ですすぐことにより前処理する。(2)1mlの試料および100μlの1M H3PO4をカートリッジにかけ、軽度の真空下で引いて通過させる(2分間)。(3)カートリッジを1mlの0.1M HClで、次に1mlの100%メタノールで洗浄する。最後に、(4)6%のNaOHを含む1.5mlのアセトニトリルでカートリッジをすすぐことにより分析物を溶離させる。次いで、溶離液を窒素下で蒸発させて乾燥させ、150μlの0.1M PBSで再構成する。次いで、再構成した試料/キャリブレータ/対照を微量注入バイアル(ウォーターズ社)に移す。
HPLC装置およびクロマトグラフィー条件
ウォーターズモデル2487デュアルλ UV検出器および2475型蛍光検出器に接続されたウォーターズ2695クロマトグラフで分析を実施する。
統計
SPSS(第12.0.1版;SPSS、シカゴ、イリノイ州)を用いノンパラメトリック法で統計分析を行う(クラスカルウォリスの検定、マンホイットニーの検定、スピアマンの順位相関)。有意水準をp<0.050に設定する。年齢の差異により群間において有意な結果となることを調整するために、診断を独立因子とし年齢を共変量として線形モデルを用いる。回帰残差およびコルモゴロフスミルノフの検定(p<0.05)を視覚的に判断しても結果変数が正規分布しないので、分布非依存の有意性検定のために診断および年齢を独立予測変数とした重回帰モデルに適用されたブートストラップ法を用いる。特に、999個の試料に基づく診断の各ペアに対する重回帰モデルについて繰り返し算出する。AD群および対照群間で有意差を示すマーカーが潜在的な診断検査として有用でありうるかどうかを評価するために、特異度>80%のときのマーカーの感度および感度>80%のときの特異度についてROC分析を用いて決定する。合意基準に基づきADにおける臨床的に有用なバイオマーカーとして80%のレベルが選ばれる(The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimer’s Association and the National Institute on Aging Working Group(1998).Consensus report of the Working Group on:“Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer’s Disease”.The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimer’s Association and the National Institute on Aging Working Group.Neuroblol.Aging 19,109−116.)。
結果
アルツハイマー病(AD)を有する患者、大うつ病(MD)を有する患者、および自覚的認知障害(SCI)を有する健康な人におけるトリプトファン(TRP)、キヌレニン(KYN)、キヌレン酸(KYNA)、ならびに3−ヒドロキシキヌレニン(3−HK)の平均血清レベルを表4に示す。3群間でTRPレベルに有意な差異はなく(クラスカルウォリス:X2=5.507;p=0.064)、AD患者は対照の健康な人よりTRPレベルが低い(マンホイットニーZ=−2.288;p=0.022)。この群間で、KYN(X2=1.536;p=0.464)およびKYNA(X2=0.033;p=0.984)の血清レベルに差異がない。対照的に、3−HKレベルにおいて、3群間で有意差があり(X2=20.281;p<.0001)、大うつ病の患者(Z=−3.571;p<0.001)およびSCI対照(Z=−4.139;p<0.0001)と比較してAD患者における血清3−HKレベルが高い。対照的に、血清3−HKレベルは、MD患者とSCI対照(Z=−.541;p=0.602)間に差異がなかった。必須アミノ酸TRPのアベイラビリティは、代謝物を生産するための限定要因となるので、3−HKレベルとTRPレベルとの比も算出する。さらに、この群間で極めて有意な差があり(X2=21.911;p<0.0001)、MD患者(Z=−3.517;p<0.001)および健全な対照(Z=−4.436;p<0.0001)においてよりもAD患者における平均値比(3−HK/TRP)が極めて高く、しかし、2つの対照群間に差異はない(Z=−0.757;p=0.449)。したがって、神経毒性の3−HKと神経を保護するKYNAとの比がAD患者において有意に増加していることになる(X2=18.016,p=0.0001;AD対MD:Z=−3.219,p=0.001;AD対SCI:Z=−4.003,p=0.00002;MD対SCI:Z=−0.649,p=0.529)。
Claims (17)
- 個人から得られた全血、血清、血漿、尿、唾液、およびCSFから成る群から選択された体液中のトリプトファンおよび/またはトリプトファンの少なくとも1つの生体内分解産物の濃度を測定するステップと、精神医学的状態を評価するステップとを含む、うつ病を伴うことのある精神医学的状態を検出するための方法。
- トリプトファンの分解産物は、3−ヒドロキシキヌレニン、キノリン酸、メラトニン、セロトニン、5−ヒドロキシインドール酢酸、キヌレン酸、およびキヌレニンから成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記体液中のキヌレン酸の濃度の値をキヌレニンの濃度の値で割ることにより神経保護比を決定するステップをさらに含む請求項2に記載の方法。
- うつ病を伴うことのある精神医学的状態を有する個人は、約0から約18までの体液中の神経保護比により特徴付けられる請求項3に記載の方法。
- 前記体液中のキヌレン酸の濃度の二乗値をキヌレニンの濃度の値で割ることにより神経保護指数を決定するステップをさらに含む請求項2に記載の方法。
- うつ病を伴うことのある精神医学的状態を有する個人は、約0から約700までの神経保護指数により特徴付けられる請求項5に記載の方法。
- 前記体液中の3−ヒドロキシキヌレニンの濃度の値をキヌレン酸の濃度の値で割ることにより比を決定するステップをさらに含む請求項2に記載の方法。
- 前記体液中の3−ヒドロキシキヌレニンの濃度×1000の値をトリプトファンの濃度の値で割ることにより比を決定するステップをさらに含む請求項2に記載の方法。
- うつ病を伴うことのある精神医学的状態を有する個人は約2またはそれより大きな比により特徴付けられる請求項7または8に記載の方法。
- うつ病を伴うことのある精神医学的状態はアルツハイマー病(AD)である請求項9に記載の方法。
- キヌレン酸の濃度と、神経保護比と、体液中の3−ヒドロキシキヌレニンの濃度の値をキヌレン酸またはトリプトファンの濃度の値で割ることにより決定された比と、体液の神経保護指数とを含む群から選択された少なくとも2つの値を組み合わせるステップを含む、うつ病を伴うことのある精神医学的状態を検出するための方法。
- 体液中のキヌレン酸の濃度の値をキヌレニンの濃度の値で割ることにより決定された神経保護比の、うつ病を伴うことのある精神医学的状態を検出するための予測マーカーとしての使用。
- 体液中のキヌレン酸の濃度の二乗値をキヌレニンの濃度の値で割ることにより決定された神経保護指数の、うつ病を伴うことのある精神医学的状態を検出するための予測マーカーとしての使用。
- 体液中の3−ヒドロキシキヌレニンの濃度の値をキヌレン酸またはトリプトファンの濃度の値で割ることにより決定された比の、うつ病を伴うことのある精神医学的状態を検出するための予測マーカーとしての使用。
- キヌレン酸の濃度と、神経保護比と、3−ヒドロキシキヌレニンの濃度の値をキヌレン酸またはトリプトファンの濃度の値で割ることにより決定された比と、体液の神経保護指数とを含む群から選択された少なくとも2つの値の組み合わせの、うつ病を伴うことのある精神医学的状態の検出のための予測マーカーとしての使用。
- 請求項1から11の何れか一項に記載の方法を行うための手段を含むキット。
- 体液中のキヌレン酸および/またはキヌレニンおよび/または3−ヒドロキシキヌレニンおよび/またはトリプトファンの濃度を検出するための手段を含む、精神医学的状態を検出するためのキット。
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