NO20120452L - Neurodegenerative markorer for psykiatriske tilstander - Google Patents
Neurodegenerative markorer for psykiatriske tilstanderInfo
- Publication number
- NO20120452L NO20120452L NO20120452A NO20120452A NO20120452L NO 20120452 L NO20120452 L NO 20120452L NO 20120452 A NO20120452 A NO 20120452A NO 20120452 A NO20120452 A NO 20120452A NO 20120452 L NO20120452 L NO 20120452L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- concentration
- value
- depression
- tryptophan
- kynurenic acid
- Prior art date
Links
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 title description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 86
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 7
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 44
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 35
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 3
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 claims description 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 52
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 4
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPSWXCGBMDQDZ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxykynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(O)C(C(=O)O)=NC2=C1 KOPSWXCGBMDQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRIWPXSEMPTNP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxylaminobenzoic acid Chemical compound ONC1=CC=CC=C1C(O)=O JKRIWPXSEMPTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N L-kynurenine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 206010052276 Pseudodementia Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002205 anti-dementic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- -1 phenylalkanine Chemical compound 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9406—Neurotransmitters
- G01N33/942—Serotonin, i.e. 5-hydroxy-tryptamine
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
- G01N2800/2821—Alzheimer
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Mushroom Cultivation (AREA)
- Input From Keyboards Or The Like (AREA)
- Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen angår fremgangsmåter for å påvise en psykiatrisk tilstand herav Alzheimer's sykdom eventuelt forbundet med en deteksjon omfattende trinnene av å måle konsentrasjonen av minst et in vivo degraderingsprodukt av tryptofan, spesielt 3-hydroksykynurenin. Videre angår oppfinnelsen anvendelse av nevnte verdier som prediktive markører for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon og et kitt inneholdende midler for å påvise disse verdier.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for å påvise en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med depresjon omfattende trinnene måling av konsentrasjonen av minst et in vivo degraderingsprodukt av tryptofan. Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av nevnte verdier som forutsigbare markører for deteksjon av psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med depresjon og et kit inneholdende midler for å påvise nevnte verdier.
Depresjon er en hovedlidelse innen psykiatrien med en total forekomst på 12,3 % med 14,1 % for kvinner og 8,6 % for menn i Europa. (Copeland JR, Beekman AT, Dewey ME, Hooijer C, 1999, Depression in Europe. Geographical distribution among older people. Br. J. Psychiatry; 174;312-321). I samfunnet og blant ansatte er det tilfeller av udiagnostisert depresjon. I Amerika kan for tiden 1 av 20 ansatte oppleve depresjon og dersom denne forblir ubehandlet fører depresjonen til en nedgang i produktivitet og en økning av sykedager. Ifølge National Mental Health Assosiation, var amerikanske ansatte borte 3 millioner arbeidsdager hvert år på grunn av ubehandlet depresjon og det er flere ansatte enn for andre fysiske lidelser som diabetes, høyt blodtrykk og artritt.
(Burns H, Charleston Regional Business Journal, April, 2004).
For å løse problemet med udiagnostisert eller underdiagnostisert depresjon i samfunnet ble hjemmesykepleiere utpekt til å utføre intervjuer ved å benytte standardformater slik som PRIME-MD test eller PDI-29 test, der begge er laget for å vurdere den psykologiske tilstanden til en person. Sensitiviteten til PRIME-MD er 41,7 % og spesifisiteten er 83 %, mens PDI-29-13 som er ansett å være en bedre test oppnår en sensitivitet på 73,6 % og en spesifisitet på 59 % (Preville M, Cote G, Boyer R, Herbert R (2004). Detection of depression and anxiety disorders by home care nurses. Aging Ment. Health; 8(5): 400-409).
Påvisning av depresjon og angstforstyrrelser.
Det er teorier i forhold til bruk av neurokjemiske midler ved depresjon. Gruppen av neurokjemiske midler funnet å være viktige innen patofysiologien til depresjon var monoamin og er foreslått siden 1960 Coppen A, 1969, Defects in monoamine metabolism and their possible importance in the pathogenesis of depressive syndrom. Psychiatr. Neural Neurochir; 72(2): 173-180). Videre er det funnet at tryptofan ga en tilleggseffekt til monoaminoksidaseinhibitorer, de antidepressive midlene (Coppen A and Noguera R, 1970 L-tryptophan in depression. Lancet; 1(7656): 1111). Få år senere ble serotonin (5HT) foreslått ved patogenese av angrepne forstyrrelser. (Coppen A and Wook K, 1982, 5-Hydroxytryptamine in the pathogenesis of effective disorders. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 34: 249-258).
Alzheimers sykdom (AD) er den mest hyppige neurodegenerative forstyrrelsen i menneskehjernen. Spesielt i tidligere stadier av AD er det viktig, men vanskelig å differensiere mellom depresjon forbundet med subjektiv kognitiv svekkelse (såkalt pseudodemens eller dementsyndrom ved depresjon) og AD (Tekin, S. and CummingsJ.L. (2001). Depression in dementia. Neurologist 7,252-259). Forekomst av depresjon varierer mellom 15 og 50 % av pasientene med AD (Rovner, B.W. BroadheadJ., Spencer,M., Carson,K., og Folstein,M.F. (1989). Depression and Alzheimers disease. Am. J. Psychiatry 146, 350-353; Migliorelli,R., Teson,A., Sabe,L., Petracchi,M., Leiguarda,R., og Starkstein,S.E. (1995). Precalence and correlates of dysthymia and major depression among patients with Alzheimer's disease. Am. J. Psychiatry 152, 37-44) og flere forfattere antyder at depressive symptomer er en del av den prekliniske fasen til AD. (Berger,A.K., Fratiglioni,L., Forsell,Y., Winblad,B., og Backman,L. (1999). The occurrence of depressive symptoms in the preclinical phase of AD: a population-based study. Neurology 53,1998-2002.; Visser,P.J.. Verhey,F.R., Ponds,R.W., Kester,A., og JollesJ. (2000). Distinction between preclinical Alzheimers disease and depression. J. Am. Geriatr. Soc. 48. 479-484.).
Serotonin er et neurokjemisk middel som er nødvendig for at hjernen skal være i en god tilstand og en god vekstfaktor for hjernens, og syntetiseres fra tryptofan. Tryptofan er en aminosyre fra maten og fra reservoaret av aminosyrer i kroppen. Tryptofan brytes delvis ned av et enzym, indolamin, 2,3-dioksygenase, som finnes i lungene, hvite blodceller, placenta og hjernen. Heyes MP, Sation K, Markey SP, 1992, Human macrophages convert L-tryptophan into the neurotoxin quinolinic acid. Biochem. J.; 283(3):633-635; Mellor AL and Munn DH, 1999, Tryptophan catabolism and T-cell tolerance: immuno-suppression by starvation. Immunol. Today; 20(10):469-473) og brytes delvis ned av tryptofan-dioksygenase i leveren. Tryptofanskatabolske reaksjonsvei eller kynureninreaksjonsveien gjennom indolamin-2,3-digoksygenase finnes både i blodet og i hjernen og 60 % av kynureniner kommer fra perifert blod (Gal EM, Sherman AD, 1980, L-Kynurenin: synthesis and possible regulatory function in brain. Neurochem Res; 5(3): 223-239).
Når tryptofan degraderes via kynureninreaksjonsveien er det neste produktet kynurenin som er den første metaboliten til tryptofan (Bender DA, 1989, The kynurenine pathway of tryptophan metabolism: In TW Stone (ed). Quinolinic acid and kynurenines. Boca Raton FL: CRC Press: 3-38). Dette kynurenin brytes igjen ned via to reaksjonsvier: (1) neurobeskyttende, kynureninsyre og (2) neurodegenerativ 3-hydroksykynurenin (3-HK), hydroksyantralininsyre og quinolinsyre (Chiarugi A. Calvani M, Meli E, Traggiai E. Moroni F, 2001, Synthesis and release of neurotoxic kynurenine metabolites by human monocyte derived macrophages. J. Neuroimmunol;120(l-2):190-198). Normalt er dannelsen av quinolinsyre raskere og kynureninsyre har en motvirkende beskyttende rolle mot quinolinsyre (Perkins MN and Stone TW, 1982, An iontophoretic investigation of the action of convulsant kynurenines and their interaction with the endogenous excitant quinolinic acid. Brain Res.;247(l):184-187). Basert på de ovennevnte bevis ble en hypotese fremsatt om at ubalansen i de neurodegenerative-neurobeskyttende reaksjonsveier bringer en person til en kronisk depressive tilstand (Myint AM and Kim YK, 2003, Cytokineserotonin interaction through IDO: a neuro-degeneration hypothesis of depression. Medical Hypothesis; 61 (5-6): 519-525).
Selv om forskere innen området neurovitenskap forsøkte å finne ut den etiologiske faktoren for betydelig depresjon, ble ingen enkeltfaktor funnet og depresjonen vurderes som en sykdom forårsaket av både genetiske eller medfødte og miljøfaktorer slik som psykologisk stress og visse kroniske sykdommer slik som cancer. I tillegg er det forsøkt å finne biokjemiske diagnostiske markører men ingen effektiv biomarkør ble funnet.
Følgelig er problemet forbundet med foreliggende oppfinnelse og frembringe en ny fremgangsmåte for å påvise en psykiatrisk tilstand ved anvendelse av lavmolekylvekts biokjemiske markører.
Løsningen på det ovennevnte tekniske problem oppnås ved utførelsesformenekarakteriserti kravene.
I særdeleshet angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å påvise en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med depresjon omfattende trinnene måling av konsentrasjonen av minst et in vivo degraderingsprodukt av tryptofan, fortrinnsvis 3-hydroksykunurenin, quinolinsyre, melatonin, serotonin, 5-hydroksyindoleddiksyre, kynureninsyre og/eller kynurenin, i en blodplasmaprøve oppnådd fra individet som undersøkes, og vurdering av den psykiatriske tilstanden.
Betegnelsen "degraderingsprodukt av tryptofan" slik det anvendes her i dokumentet inkluderer også tryptofan. Blodplasmaprøven kan oppnås ved en hvilken som helst metode kjent innen teknikken. I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen tas en blodprøve om morgenen etter fasting gjennom natten i et heparinisert rør. Blodplasma oppnås ved sentrifugering av det hepariniserte blodet hvilket resulterer i en separering av plasmafraksjonen som danner supernantanten. I en mer foretrukket utførelsesform er plasma nedfrosset, fortrinnsvis ved -70°C, før måling av konsentrasjonen av minst et in vivo degraderingsprodukt av tryptofan. I stedet for blodplasma kan en hvilken som helst kilde for kroppsvæske slik som helblod, serum, urin, spytt eller cerebrospinalvæske også anvendes ifølge oppfinnelsen. Disse kroppsvæsker kan oppnås ved fremgangsmåter kjent innen teknikken.
I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter ovennevnte fremgangsmåte ytterligere trinnet av å måle konsentrasjonen av kynurenin i blodplasmaprøven.
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter ovennevnte fremgangsmåte videre trinnet av å måle konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin i blodplasmaprøven.
Målingen av konsentrasjonen av tryptofan og/eller degraderingsprodukter slik som 3-hydroksykynurenin og/eller kynureninsyre og/eller kynurenin i en kroppsvæske slik som en blodplasmaprøve kan utføres ved enhver fremgangsmåte kjent innen teknikken. I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen utføres målingen av konsentrasjonen av analysatene, spesielt degraderingsproduktene av tryptofan ved anvendelse av høy-ytelsesvæskekromatografi, i en mer foretrukket utførelsesform ved anvendelse av en UV-detektor og/eller en fluorescensdetektor, og/eller en immuanalyse og/eller en ligandbindingsanalyse. I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen bestemmes analysatene ved en ligandbindingsanalyse, for eksempel en immunanalyse basert på antistoffer eller en reseptorbindingsanalyse eller en anzymbindingsanalyse eller konkurrerende versjoner av en eller flere av disse analysene.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er prøvene for eksempel hovedsakelig deproteinisert (alle proteiner er fjernet) før måling av konsentrasjonen av minst et in vivo degraderingsprodukt av tryptofan, fortrinnsvis 3-hydroksykynurenin, kynureninsyre og/eller kynurenin.
Etter måling av konsentrasjonene av kynureninsyre og kynurenin i en blodprøve kan det neurobeskyttende forholdet bestemmes ved å dele verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre med verdien av konsentrasjonen av kynurenin i nevnte blodplasmaprøve (kynureninsyreverdien/kynureninverdien).
I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen karakteriseres et individ som har en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon av et neurobeskyttende forhold i blodplasma på ca 0 til ca 18, helst ca 3 til ca 17, og aller helst ca 6 til ca 16,3.
Etter måling av konsentrasjonene av kynureninsyre og kynurenin i blodprøven kan videre den neurobeskyttende indeks bestemmes ved å dele kvadratverdien av konsentrasjonen av kynureninsyre med verdien av konsentrasjonen av kynurenin i nevnte blodplasmaprøve (kynureninsyreverdien<2>/kynureninverdien).
I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen karakteriseres et individ som har en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon av en neurobeskyttende indeks i blodplasma på ca 0 til ca 700, helst ca 100 til ca 600, og aller helst ca 200 til ca 473.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan forholdet ("neurodegenerative forhold") bestemmes etter måling av konsentrasjonene av kynureninsyre og 3-hydroksy-kynureninsyre i blodprøven ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien til konsentrasjonen av kynureninsyre eller av tryptofan (3-hy droksykynureninverdien/kynureninsyreverdien eller 3 -hydroksykynurenin-verdien/tryptofanverdien).
I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre betydelig økt når denne sammenlignes med friske individer og fortrinnsvis er den psykiatriske tilstand som eventuelt forbindes med en depresjon Alzheimers sykdom (AD).
I en annen foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen karakteriseres et individ som har en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon av et forhold bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre eller av tryptofan i blodplasma. Dersom dette forholdet er ca 2 eller høyere, forutsatt at analyttene oppgis i den samme enhet, vurderes dette for eksempel som en indikasjon på Alzheimers sykdom. Det samme gjelder for å forholdet som bestemmes ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin multiplisert med faktoren 1000 med verdien av konsentrasjonen av tryptofan i blodplasma; det vil si 3-HK multipliseres med faktoren 1000, forutsatt at analyttene oppgis i den samme enhet (3-HK x 1000 / TRP).
Enhver matematisk formel kjent innen teknikken som benyttet for eksempel tryptofan, 3-hydroksykynurenin, kynurenin og kynureninsyre er inngangsverdier og utbytter av samme resultat for fortolkning kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for å påvise en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon omfattende trinnene å kombinere minst to verdier utvalgt fra gruppen bestående av konsentrasjonen av kynureninsyre, det neurobeskyttende forhold, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynunrenin med verdien av konsentrasjonen av tryptofan og den neurobeskyttende indeks av en blodprøve for å forbedre spesifisiteten og/eller sensitiviteten til påvisningen av nevnte psykiatriske tilstand.
Fremgangsmåte for å påvise en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon omfattende målingen av minst en annen neurodegenerativ, neurobeskyttende eller neurotropisk markør i kombinasjon med måling av konsentrasjonen av minst en in vivo degraderingsprodukt av tryptofan er også deler av foreliggende oppfinnelse.
I tillegg angår foreliggende oppfinnelsen (i) anvendelse av kynureninsyre som en prediktiv markør for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med depresjon, og/eller (ii) anvendelse av et neurobeskyttende forhold bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre med verdien av konsentrasjonen av kynurenin i en blodplasmaprøve som en prediktiv markør for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon, og/eller (iii) anvendelse av et forhold bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon, og/eller (iv) forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av tryptofan og/eller (v) anvendelse av en neurobeskyttende indeks bestemt ved å dele kvadratverdien av konsentrasjonen av kynureninsyer med verdien av konsentrasjonen av kynurenin i en blodprøve som en prediktiv markør for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en kombinasjon av minst to verdier utvalgt ved gruppen bestående av konsentrasjonen av kynureninsyre, det neurobeskyttende forhold, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksyurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av tryptofan og den neurobeskyttende indeks av en blodprøve som prediktive markører for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med depresjon.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en kombinasjon av konsentrasjonen av kynureninsyre, det neurobeskyttende forhold, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre, den neurobeskyttende indeks av et blodplasma, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av tryptofan, og/eller minst en annen neurobeskyttende, neurodegenerativ eller neurotrofisk markør som prediktive markører for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon.
Betegnelsen "prediktiv markør" eller "biologisk markør" slik det anvendes her i dokumentet betyr at faktoren anvendes som en biologisk eller prediktiv markør, fortrinnsvis konsentrasjonen av kynureninsyre i blodplasma, det neurobeskyttende forhold, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hyroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre, den neurobeskyttende indeks, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hyroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av tryptofan, eller en kombinasjon av disse, er indikativ i forhold til spørsmålet om et individ har en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon eller ikke.
Foreliggende oppfinnelsen angår også et kitt for å påvise en psykiatrisk tilstand inneholdende midler for å påvise konsentrasjonen av et tryptofandegenereringsprodukt i en kroppsvæske slik som helblod, serum, plasma, urin, spytt og CSF kan også anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse.
I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen inneholder kittet midler for å påvise konsentrasjonen av kynureninsyre og/eller kynurenin og/eller 3-hyroksykynurenin og/eller tryptofan i nevnte blodplasmaprøve.
Foreliggende oppfinnelse angår også terapeutiske intervensjoner som endrer en hvilken som helst av de ovennevnte biomarkører.
Figurene viser:
Fig. 1 viser frekvensen av kynureninsyrekonsentrasjoner i nanomol/liter oppnådd ifølge eksempel 1. Fig. 2 viser frekvensen av det neurobeskyttende forhold (KAKYN) oppnådd ifølge eksempel 1. Fig. 3 viser frekvensen av den neurobeskyttende indeks (PROi) oppnådd ifølge eksempel 1. Fig. 4 viser "Receiver Operating Characteristic (ROC)"-kurven for kynureninsyre (KA) oppnådd ifølge eksempel 1. Fig. 5 viser ROC-kurven for det neurobeskyttende forhold (KAKYN) oppnådd ifølge eksempel 1. Fig. 6 viser ROC-kurven for denne neurobeskyttende indeks (PROi) oppnådd ifølge eksempel 1. Fig. 7 viser forholdet mellom serumnivåene av 3-HK og TRP hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD), pasienter med betydelig depresjon (MD) og friske personer med subjektiv kognitiv svekkelse (SCI). Kruskal-Wallis testen viste en betydelig forskjell mellom de tre undersøkte gruppene, og Mann-Whitney testen bekreftet den betydelige forskjellen mellom AD-pasientene og de to sammenligningsgrupper.
Tabell 1 viser resultatene fra eksempel 1 (kjønn: M = mann, F = kvinne; alder (år): TYR (tyrosin i mikromol/liter); VAL (valin i mikromol/liter); TRP (tryptophan i mikro-mol/liter); PHE (fenylalanin i mikromol/liter); ILE (isoleusin i mikromol/liter); LEU (leusin i mikromol/liter); Kyn (kynurenin i mikromol/liter); KA (kynureninsyre i nano-mol/liter; TRPi (tryptofan indeks = 100 x tryptofan/{TYR + VAL + PHE + ILE + LEU} KYN/TRP (tryptofan nedbrytningsindeks = kynureninverdi/tryptofanverdi); KAKYN (neurobeskyttende ratio = 1000 x kynureninsyreverdi (mikromol/liter)/kynureninverdi (mikromol/liter); PROi (Neurobeskyttende indeks = 1.000.000 kynureninsyreverdi(mikromol/liter) xkynureninsyreverdi(mikromol/liter)/kynureninverdi(mikromol/liter))).
Tabell 2 viser gruppeegenskapene til pasienter og kontrollindivider. AD = pasienter med Alzheimers sykdom; MD = pasienter med betydelig depresjon; SCI: Friske personer med subjektiv kognitiv svekkelse; MMSI = Mini-Mental State Examination.
Tabell 3 viser mobilfaser og gradientbetingelser. Løsningsmiddel A: 50 mm natriumacetat, pH 4,8; løsningsmiddel B: 50 mm natriumacetat pH 3,56; løsningsmiddel C: 100 % acetonitril; løsningsmiddel D: 100 % metanol.
Tabell 4 viser serumnivå av tryptofan (TRP), kynurenin (KYN), kynureninsyre (KYNA), og 3-hydroksykynurenin (3-HK) hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD), pasienter med betydelig depresjon (MD) og friske personer med subjektiv kognitiv svekkelse (SCI). Den ikke-parametriske Kruskal-Wallis testen ble anvendt for å undersøke forskjellen mellom de tre undersøkte grupper. De betydelige forskjellene med hensyn på 3-HK nivåer og 3-HK/TRP-forholdet ble bekreftet ved Mann-Whitney testen.
Foreliggende oppfinnelsen vil nå bli ytterligere illustrert ved de følgende eksempler uten å være begrenset til disse.
Eksempler
Eksempel 1: Måling av neurobeskyttende indeks, neurobeskyttende forhold og plasmak<y>nureninkonsentrasjoner i human blodplasma
Individer
Totalt 48 deprimerte pasienter (alder 44,277 ± 11,42 år) som var medikamentnaive på tidspunktet for kontakt med psykiatrisk avdeling på et vandlig sykehus ble rekruttert. Totalt 95 normale friske personer (alder 31,63 ± 8,5 år) som kom til det samme vanlige sykehuset for rutineskjekk i den samme tidsperioden ble rekruttert som kontroller. Samtykket ble gitt fra alle individer.
Alle pasientene ble intervjuet av en kvalifisert psykiater og diagnostisert som alvorlig depresjon ifølge DSM-IV kriteriene (American Psychiatric Association, 1994, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Editition (DSMIV). Am. Psy. Asso. Washington DC). Alle pasienter med samtidig sykelighet av andre psykiatriske forstyrrelser inkludert alkoholisme og andre akutte eller kroniske sykdommer ble ekskludert. Tilstedeværelse av andre sykdommer ble sjekket både klinisk og biokjemisk.
Alle kontrollene ble sjekket for å være frie for kroniske eller akutte sykdommer på samme måte som pasientene. Intervjuet ble utført av en kvalifisert psykiater for å bekrefte at disse var uten psykiatriske og beslektede forstyrrelser.
Innsamling av prøver
Totalt 10 ml av blod tatt tidlig om morgenen etter fasting over natten ble tatt i et heparinisert rørt og plasmaprøvene ble sammenlest og lagret ved -70°C for senere analyser. For pasientene ble en annen prøve tatt ved utløp av studien.
Prøve og dataanalyse
Prøvene ble analysert for (1) tryptofan (umol/1) (2) konkurrerende aminosyrer: tyrosin, valin, fenylalkanin, isoleusin, leusin, taurin, a-amino-n-smørsyre og metionin (umol/1), (3) kynurenin (umol/1), hydroksy-antralinsyre (nmol/1), og (4) kyreninsyre (nmol/1) ved anvendelse av høyytelsesvæskekromatografi ved bruk av UV-detektor og fluorescens-detektorer (Herve C, Beyne P, Jamault H, Delacoux E, 1996, Determination of tryptophan and its kynurenine pathway metabolites in human serum by high-performance liquid chromatography. J. Chromatography B: Biomedical applications; (675): 157-161.).
Tryptofanindeksen (TRPi) som representerer det tryptofan som er tilgjengelig i blod
(100 x tryptofanverdi/sum av konkurrerende aminosyreverdier), tryptofannedbrytnings-indeks (KYN/TRP) som representerer tryptofannedbrytning (kynureninverdi/tryptofan-verdi) og neurobeskyttende forhold (KAKYN) (kynureninsyreverdi/kynureninverdi) og neurobeskyttende indeks (PROi) (kynureninsyreverdi /kynureninverdi) som representerer styrken av neurobeskyttelsen mot kinolin eksitotoksisk effekt ble beregnet (tabell 1).
Statistisk analyse ble utført ved bruk av SPSS versjon 11,0.
Resultater
(1) I starten var tryptofanindeksen hos pasientene betydelig men ikke mye lavere (p<0,05) en de normale kontrollene (9,99±0,26 vs 10,88±0,14). (2) Ved starten var tryptofannedbrytningsindeksen hos pasientene betydelig men ikke nye lavere (p<0,04) enn de normale kontrollene (0,03±0,002 vs 0,05±0,02). (3) I starten var det ingen forskjell (p=0,l) mellom pasientene (25,265 ± 2,437) og normale kontroller (25,182 ± 0,768) i hydroksyantralinsyren (et trinn før dannelse av kinolinsyre i katabolismen) hvilken indikerer den toksiske effekt på neuroner. (4) I starten var plasmakynureninsyrekonsentrasjonen hos pasientene betydelig og mye lavere (p<0,0001) enn de normale kontroller (24,29±1,18 vs 35,96±1,37) (Fig. 1). (5) ROC-kurveanalysen viste at kynureninsyreverdien 29,3 nmol/1 er en grense-verdi mellom deprimerte og normale med sensitivitet på 80,9 % og spesifisitet på 75 % (fig. 4). (6) Ved starten var det neurobeskyttende forhold hos pasientene betydelig og mye lavere (p<0,0001) enn normale kontroller (14,08±0,64 vs 19,36±0,61)
(Fig. 2).
(7) ROC-kurve analysene viste at den neurobeskyttende indeks 16,3 er grense-verdien mellom deprimerte og normale med sensitivitet på 75,5 % og spesifisitet på 65 % (Fig. 5) (8) Ved starten av den neurobeskyttende indeks hos pasientene betydelig lavere (p<0,04) enn de normale kontroller (358,77±52,93 vs 757,7±86,22) (Fig. 3). (9) ROC-kurveanalysen viste at den neurobeskyttende indeks 473 er grense-verdien mellom deprimerte og normale med sensitivitet på 78,7 % og spesifisitet på 77,6 % (Fig. 6) (10) Den univariate analysen viste at de ovennenvnte tre markører ikke ble påvirket av alder eller kjønn.
Konklusjon
Den neurobeskyttende indeks, det neurobeskyttende forhold og plasmakynureninsyre-konsentrasj onene er biologiske markører som kan anvendes for å differensiere mellom normale og deprimerte personer.
Eksempel 2: Bestemmelse av kynurenin og kynureninsyre ved nøyytelsesvæskekromatografi
1. Introduksjon:
Kombinerte målinger av kynurenin og kynureninsyre ved HPLC med ekstern standardisering. Kynurenin påvises ved UV og kynureninsyre ved dens økte fluorescens i et Zn-inneholdende elueringsløsningsmiddel.
2. Prøvetilberedning:
Prøvene (serum, helblod, plasma) måtte deproteiniseres. Tilsett 200 ul perklorsyre til 180 ul prøve. La stå i 10 min, sentrifuger deretter i 5 minutter ved 14000 g. 100 ul av supernantanten overføres til en Gilson-injeksjonsvial, korket og sentrifugert i 5 minutter ved 6000 g.
3. Instrumentering: konfigureringssystem 2
3. 1 Gilson 305 HPLC- pumpe
3. 2 Gilson 231 autoinjektor:
Sjekk fortynningsreservoar: 20 % ACN/AD.
Programfil 1.
ANALYSETID = 4 minutter.
PRØVENUMMER = antall injeksjoner
INJEKSJONSVOLUM = 40 ul
3. 3 Fluorescensdetektor shimadzu 10A( xl) :
Eksitering: 334 nm
Emisjon: 388 nm
SENS: 1
GAIN: 3
3. 4 Gilson 117 detektor
Bølgelengde 365 nm
Sensitivitet 1: 0,01
Sensitivitet 2: 0,1
Min. toppbredde: 8 sekunder
3. 5 Gilson Unipoint software:
Metodefil: KYNS2.GCT.
Stopfil: STOPKA2.GCT
Analysefil: KAS.GAN og KYNS2.G
4. Kromatografi:
Kolonne: Chromolith Performance 4,6 x 100 mm med en Kromolittbeskyttelsespatron. Buffer: 250 mM Zn-acetat i AD (27,4 g i 500 ml). pH bringes til 5,8 med eddiksyre og det lages et volum på 455 ml med vann i en målesylinder. Til dette tilsettes 45 ml ACN (for gradientkromatografi).
Løsningsmiddelet avgasses ved ultralydbehandling i løpet av 20 minutter.
5. Tilberedning av standarder:
5. 1 Kvnureninstamstandard tilberedes ved å veie 200 mg kynurenin (MV 208,2) og oppløse i vann i en 100 ml volumetrisk flaske. Standarden lagres som en ml alikvote i eppendorfrør ved -20°C. 5. 2 Kvnureninsvrestandard tilberedes ved å veie inn 200 mg kynureninsyre (MV 189,2) og løse opp i etanol med 1 ml HC112 normal i en 100 ml volumetrisk flaske. Standarden lagres ved -20°C.
5. 3 Arbeidsstandard:
Fortynn stamstandardene til konsentrasjonen på 5 um for kynurenin (500 (il) og 100 nm for kynureninsyre (10,0 ul) i AD (til 100 ml). Stabil i en dag ved romtemperatur.
6. Reagenser:
Perklorsyre (2,4 m): 7 ml per klorsyre + 13 ml AD.
7. Kvalitetskontroll:
Kommersielt medikamentfritt plasma (TRP, KYN, KA)
8. Prosedyre:
- tilbered løsningsmidler, reagenser, tin arbeidsstandardløsning og kontrollplasma
- stabiliser kolonnen
- sjekk slangene
- fluorescensdetektor
- prøvetilberedning
- tilpass "Operation File" til antall standardinjeksjoner, prøver og kontroller.
- programmer autoinjektor - start kjøringen
- systemet avsluttes
9. Normale verdier:
9.1 Clin Chem 44:4,858-62 (1992):
KYN: 1,98 (median) område 1,86-2,10 uM n = 72
9.2 J Chrom B, 675 (1996), 157-61:
9.3 Anal Bioch 172,518-25 (1988): 9.4 Roseneck studie (prosjekt 11/01)
Eksempel 3: Bestemmelse av tryptofan og konkurrerende aminosyrer ved nøwtelsesvæskekromatografi
1. Introduksjon:
Samtidig måling av: tyrosin (TYR), valin (VAL), tryptofan (TRY), fenylalanin (PHE), isoleucin (ILE), leucin (LEU)
Andre aminosyrer som eluerer, taurin (TAU), a-Amino-n-butyrsyre (ABA), etanolamin, metionin (MET)
2. Prøvetilberedning:
25 ul av prøven fortynnes med 25 ul av en intern standardløsning (IS) i en Gilson prøvevial.
3. Instrumentering:
3. 1 Gilson system 1
3. 2 ÅSTED:
Installer 20 (il injeksjonssløyfe og dialyseblokk. Anvend primeløsningen for dilutor 0 og dialyseløsningen for dilutor 1. Placeboratbuffer i vialposisjonene A og B av Rack 50. Place OPA-derivateriseringsreagenset i posisjon C.
3. 3 Shimadzu RF-A Fluorescensdetektor:
Eksitering: 330
Emisjon: 450
SENS: 1
GAIN: 2
3. 4 Gilson unipointsoftware
Kontrollmetode: AZP
Analysemetode: AZP
4. Kromatografi:
Kolonne: Econospher Cl8, 3 um, 4,7 X 50 mm
Løsningsmiddel A: 57,2 g Na2HP04. 12H20 eller 22,6 9 Na2HP04anh. oppløses i 400 ml vann ved omrøring og forsiktig oppvarming. pH justeres til 6,5 med fosforsyre og det lages et volum på 1840 ml med vann i en målesylinder. Til dette tilsettes 160 ml acetonitril for kromatografi.
Løsningsmiddel B: 420 vann/280 ACN/320 MeOH (alle spektrokvalitet).
Begge løsningsmidlene avgasses ved ultralydbehandling i 20 minutter.
5. Tilberedning av standarder:
- Separate aminosyrestandarder tilberedes ved å veie inn 100 mg av hver forbindelse og løse dette i vann i en 100 ml volumetrisk flaske. - Arbeidsstandardløsning: 5 ml av de følgende separate aminosyrestandarder oppløses i 250 ml vann i en volumetrisk flaske: TYR, VAL, TRY, PHE, ILE, LEU. - Sjekk standardløsning: samme som arbeidsstandardløsning men med følgende ytterligere forbindelser: TAU, ABA, MET. Denne løsningen anvendes ikke for standardisering men for sjekking av kromatogram.
- Begge standarder lagres som en ml alikvoter i eppendorfrør ved -20°C.
- Arbeidsløsningens virkelige konsentrasjon (i mikromolar): se toppunktstabell 6. Reagenser: 6.1 Primeløsningsmiddel (1 uke): 8,6 g NaCl oppløses i en liter vann. 500 ul triton X 100 tilsettes. Bland godt og utsett for ultralyd i 10 minutter.
6.2 Dialvseløsningd uke) 0,2 M KH2P04 med NaN3 (en skjetupp)
6.3 Intern standard stamløsning: 100 mg norvalin løses i 100 ml vann. 1,5 ml alikvoter lages i eppendorfrør ved -20°C (2 år).
6.4 Intern standard (IS): 1 ml intern standard stamløsning fortynnes med 20 ml 2 g/l Na2-EDTA (Kestranal 2S) i en scintillasjonsamulle (1 måned).
6.5 Boratbuffer: 3,1 g borsyre løses i 400 ml vann, justeres til pH 9,5 med NaOH konsentrert og fortynnes til 500 ml (1 måned).
6.6 OPA: 500 mg ortoftalidialdehyd (OPA) løses ved kort ultralydsbehandling i 10 ml metanol spektrokvalitet i en 100 ml erlenmeyerflaske. 90 ml boratbuffer og 500 (il merkaptoetanol tilsettes. Dette reagneset er stabilt i en måned men 50 (il merkaptoetanol tilsettet hver andre dag.
7. Kvalitetskontroll:
En samling av EDTA-plasma lagres i eppendorfrør ved -20°C.
8. Avslutning av systemet:
- Rens kolonnen med løsningsmiddel B
- Prime ÅSTED med vann
9. Prosedyre:
- Tilbered løsningsmidler, reagenser, IS, tin arbeidsstandardløsningene og kontrollplasma. - Stabiliser kolonnene ved å kjøre gradient 3 ganger: slå først på pumpe 1, pumpe 2, (eventuelt prime pumpene med kolonnene frakoblet), Quata Master, Dilutors, ÅSTED, printer, computer screen, computer. Velg metode AZP2 og kjør 3 ganger (trykk "Continue"). Sjekk gradienten minst en gang med og uten prøvetilberedning. - Tilbered ÅSTED for dialyse (dersom konfigurasjonen endres kjør først FILE 181):
plasér reagenser og løsningsmidler, prime. Kjør fil 150 (ELUT. TIME = 50)
- Fluorescensdetektor
- Start stabilisering av kolonne
- Sjekk slanger
- Programmer ÅSTED for prøvesjekk (arbeidsstandard) dersom prøvesjekken ikke er OK, forsøk å rette på dette og start igjen. Ved tvil, kjør kontrollstandard og/eller
kvalitetskontrollplasma.
- Prøvetilberedning
- Tilpass Gilson program ifølge antall standardinjeksjoner, prøver og kontroller
- Program ÅSTED
- Start kjøring
- Avslutt system
Eksempel 4: Bestemmelse av hvdroksyantralinsvre ved hjelp av høvytelsesvæskekromatografi
1. Introduksjon:
KYN kan påvises ved UV og HAA ved sin fluorescens.
2. Prøvetilberedning:
Prøvene (serum, EDTA, helblod, EDTA-plasma, heparin- eller sitratplasma) sentrifugeres først ved 4000 g for å fjerne partikulært materiale. Det er nødvendig å deproteinisere.
Tilsett 20 ul per klorsyre (6,3) til 180 ul prøve.
La stå i 5 minutter, sentrifuger deretter i 5 minutter ved 14000 g. Deretter overføres 100 ul av supernantanten til en Gilson injeksjonsvial, korkes og sentrifugeres 5 minutter ved ved 6000 g.
3. Instrumentering:
Konfigurasjonssystem 2
3.1 Gilson 305 HPLC-pumpe
3.2 Gilson 234 autoinjektor:
Sjekk dilutorreservoar: 20 % ACN/AD.
Programfil 3.
ANAL. TID = 12 minutter,
prøvenummer = antall injeksjoner
INJEKSJONSVOLUM = 45 (il
3.3 Fluorescensdetektorshimadzu 10A (xl):
Eksitasjon: 316 nm,
Emisjon: 420 nm,
SENS: 1,
GAIN: 3.
3.4 Gilson Unipoint software:
Metodefil: HAAS2.GCT,
Stoppfil: STOPSYS2.GCT
Analysefil: HAAS2.GAN og HAAS2.GAN
4. Kromatografi:
Kolonne: Prevail selet Cl8 3u 4,6 X 100 mm (Alltech 99302).
Buffer: 20 mM eddiksyre (1,2 ml i 900 ml) justeres til pH 5,8 med KOH og lages i et volum på 1000 ml med vann i en målesylinder. Til dette tilsettes 20 ml MeOH (for gradientkromatografi). Løsningsmiddelet avgasses ved ultralydbehandling i 10 minutter.
5. Tilberedning av standarder:
5.2 Hydroksyantralinsyrestamstandard tilberedes ved å veie inn 20 mg antranylin-syre (MW) og løse med 40 mM acetatsitrat pH 4,5 i en 100 ml volumetrisk flaske. Standarden lagres ved -80.
5.3 Arbeidsstandard: fortynn stamstandardene til konsentrasjoner på 100 nM for
hydroksyantranylinsyre (10,0 (il) i AD (til 100 ml).
6. Reagenser:
6.3 Perklorsyre (2,4 M): 7 ml perklorsyre + 13 ml AD
6.4 Intern standard arbeidsløsning: 5X fortynning av 6,4 i 6,3)
7. Prosedyre:
Tilbered løsningsmiddel, reagenser, tin standard arbeidsløsning og
kontrollplasma
Stabiliser kolonne,
Sjekk slanger,
F luorescensdetektor,
Prøvetilberedning,
Tilpass Operation File til antall standardinjeksjoner, prøver og kontroller, Programmer autoinjektor - start kjøringen,
Avslutt systemet.
8. Normale verdier:
8.1 J Chrom B, 675 (1996), 157-61: serum
Eksempel 5: Bestemmelse av forhøyet 3- hvdroksvkynureninserumnivåer ved Alzheimers sykdom
Fremgangmåter
Pasienter og kontrollindivider
Serumnivåer av TRP, KYN, KYNA og 3-HK hos 20 pasienter med diagnosen klinisk mulig Alzheimers sykdom (AD), 20 pasienter med sen start av kraftig depresjon (MD), og 20 friske eldre individer med subjektiv hukommelsessvikt (SCI) hvor en neurodegenerativ forstyrrelse er utredet ved medisinsk undersøkelse og neurofysiologisk undersøkelse ble testet.
For individenes egenskaper se tabell 2. Den kliniske diagnosen av mulig AD gjøres ifølge the National Institute of Neurological and Communicative Diseasses and Stroke/Alzheimers Disease and Related Disorders Association criteria (McKhann, G., Drachman,D., Folstein,M., Katzman,R., Price,D., og Stadlan,E.M. (1984). Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 34, 939-944.). Diagnosen av alvorlig depresjon gjøres ifølge kriteriene ICD-10 og DSM-IV (American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition Text Revision. (Washington, DC: American Psychiatric Association)). Diagnostikk og statistisk manualer gjennomsnittlig varighet av sykdommen i AD-gruppen er 2,20 år (0-5 år). Alle AD-pasienten er uten anti-demens behandling, og har ingen behandling med NSAIDs (ikke stereoide anti-imflammatoriske medikamenter). En av AD-pasienten hadde en tidligere historie remitterende tilbakevendende alvorlig depresjon, men kom til sykehuset uten noen depressive symptomer og uten antidepressiv medisinering. Ved starten behandles tre av MD-pasientene med selektive seretoninreoppdaksinhibitorer, en med et trisyklisk anti-depressivt middel og en med en kombinasjon av antidepressive midler; de øvrige MD-pasientene er uten antidepressiv medisinering ved tidspunktet for blodprøvetagning. Et SCI-individ lider av en mild depressiv episode og behandles med reproksitin, mens et annet SCI-individ tar sporadisk NSAIDs på grunn av ankyloserende spondyartritt.
Det er en betydelig forskjell mellom gruppene i alder (Kruskal-Wallis test X<2>= 18,223, p <0,001), kjønn (X<2>= 6,667, p =0,036), og Mini-Mental State Examination (MMSE) score (X<2>= 31,944, p <0,001, se tabell 2). Pasienter med AD er eldre enn pasienter med MD (Mann-Whitney test Z = -2,654, p =0,008) og SCI-individene (Z = -3,998, p
<0,001), og MD-pasientene er eldre enn SCI-individene (Z = -2,072, p =0,038).
Serumprøver samles på vakukontainere uten ytterligere additiver. Etter 0,5 timer med koagulering, sentrifugeres prøvene og supernantanten fordeles på eppendorfrør (Eppendorf, Hamburg, Germany) og fryses umiddelbart ved -80°C.
Laboratorieanalyser
Det ble etablert en gradient høyytelsesvæskekromatografi (HPLC)-metode med ultrafiolett (UV) og fluorescensdeteksjon.
Kjemikalier
Reagenser for fastfaseekstrahering og kromatografi ble skaffet fra Merck (Darmstadt, Germany) i gradientkvalitetsrenhet for væskekromatografi. Ultrarent vann fremstilles av et Millipore Milli-Q system (Millipore, Milford, MS). Fosfatbufret saltvann (PBS) kapsler (Sigma, St. Louis, MO) anvendes for å lage en 0,05 M PBS. Tryptofan, kynurenin, kynureninsyre og 3-hyroksykynurenin ble skaffet med høy renhet fra Sigma (St. Louis, MO).
Kalibreringsstoffer og kontroller etableres ved å tilsette definerte konsentrasjoner av
analyttene til en 0,05 M PBS løsning. De følgende konsentrasjoner anvendes for en fire punkts kalibrering TRP: 0,313, 0,625, 1,25, 2,5, 5,0, 10,0, 20,0 ug/ml; KYN: 12,5, 25,0, 50,0,100,200,400, 800 ng/ml; KYNA: 4,688, 9,375,18,75, 37,5, 75,0, 150, 300 ng/ml; 3-HK: 1,563, 3,125, 6,25, 12,5, 25,0, 50,0,100 ng/ml.
Prøveekstraksj on
Analyttene ekstraheres fra prøver og kalibreringsforbindelser/kontroller ved anvendelse av Waters Oasis MCX lcc (30 mg) ekstraksjonskassett (Waters, Milford, MS) som følger (alle ekstraksjoner utføres med et manuelt vakuum forgreningssystem): (1) kassetten forbehandles ved å skylle med 1 ml metanol etterfulgt av 1 ml vann; (2) 1 ml prøve og 100 ul genmolar H3PO4påføres kassetten og føres under et lett vakuum (2 minutter); (3) kassetten vaskes med 1 ml 0,1 M HC1 etterfulgt av 1 ml 100 % metanol; og til slutt (4) elueres analyttene ved å skylle kassetten med 1,5 ml acetonitril inneholdende 6 % NaOH. Elutatet fordampes deretter under nitrogen til tørrhet og rekonstitueres med 150 ul 0,1 M PBS. Den rekonstituerte prøve/kalibrerings-forbindelse/kontroll overføres deretter til en mikroinjeksjonsvial (Waters).
HPLC utstyr og kromatografibetingelser
Analysene utføres på en Waters 2695 kromatograf forbundet til en Waters modell 2487 dobbel-X UV detektor og en 2475 fluorescensdetektor.
For bestemmelse av KYN, KYNA og 3-HK, påsettes 100 (il av prøvene til en 250 mm x 4 mm Supersphere 60 RP-select B, C8 column (Merck, Darmstadt, Tyskland). På grunn av den relativt høyere konsentrasjon utføres en annen injeksjon med et volum på 10 (il for å bestemme TRP. For å sikre optimal toppoppløsning i kromatogrammene, og følgelig effektiv separering av analyttene på en akseptabel kort tid (30 minutter) utføres elueringen som en gradienteluering ved anvendelse av en mobil fase som består av en blanding av 0,050 M natriumacetat (løsningsmiddel A: pH 4,80; løsningsmiddel B: pH 3,65), acetonitril (løsningsmiddel C) og metanol (løsningsmiddel D) i atskilte porsjoner (se tabell 3).
Strømningshastigheten er satt til 0,80 ml/minutt, kolonnetemperaturen er satt til 35,0°C, samtidig som prøvene nedkjøles til 4°C. TRP måles ved fluorescentdeteksjon (Xex: 300 nm; Xem: 350 nm), KYN (365 nm), KYNA (330 nm), og 3-HK (365 nm) måles ved UV deteksjon. Omtrentlig analysetid etter injeksjon frem til deteksjon av forbindelsene er omtrent 20,4 minutter for TRP, 13,4 minutter for KYN, 22,5 minutter for KYNA og 7,0 minutter for 3-HK.
Dataene prosesseres ved anvendelse av EMPOWER for Windows 2000 software (Waters). Konsentrasjonene etableres ved sammenligning av høydetoppene til de enkelte analytter med høydetoppene til de respektive kalibreringskurver.
Statistikk
Statistiske analyser utføres med SPSS (version 12,0.1; SPSS, Chicago, Illinois) med ikke-paramtriske prosedyrer (Kruskal-Wallis-Test - Mann-Whitney-Test -Spearman-Rank correlation). Signifikansnivået settes ved p<0,050. For å kontrollere signifikanten mellom gruppeeffekter for forskjellig alder, anvendes en lineær modell med diagnose som uavhengig faktor og alder som kovariant. Fordi utbyttevariablene ikke distribueres normalt ved visuell inspeksjon av regresjonen og Kolmogorov Smirnov test (p < 0,05), benyttes en "bootstrapping" på en multippel regresjonsmodell med diagnose og alder som uavhengige prediktorvariable i en distribusjonsfri signifikant test. I særdeleshet blir den multiple regresjonsmodellen for hvert diagnosepar basert på 999 prøver data-behandlet gjentagende ganger. Å vurdere om en markør viser signifikant forskjell mellom AD-gruppen og sammenligningsgruppene kan også være nyttig som en mulig diagnostisk test, sensitiviteten til markøren når spesifisiteten settes til > 80 % og spesifisiteten når sensitiviteten settes til > 80 % ved anvendelse av ROC analyse bestemmes. Nivået på 80 % velges basert på konsensuskriteriene for en klinisk nyttig biomarkør ved AD (The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimers Association and the National Institute on Aging Working Group (1998). Consensus report of the Working Group on: "Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer's Disease". The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimers Association and the National Institute on Aging Working Group. Neurobiol. Aging 19,109-116.).
Resultater
Resultater gjennomsnittlig serumnivåer av tryptofan (TRP), kynurenin (KYN), kynureninsyre (KYNA), og 3-hyroksykynurenin (3-HK) hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD), pasienter med alvorlig depresjon (MD) og friske personer med subjektiv kognitiv svekkelse (SCI) er gitt i tabell 4. Det er ingen signifikant forskjell på TRP-nivåene mellom de tre gruppene (Kruskal-Wallis: X2 = 5,507; p =0,064) der AD pasientene viser lavere TRP-nivåer enn friske kontrollpersoner (Mann-Whitney Z = - 2.288; p =0.022). Serumnivåene av KYN (X<2>= 1,536; p = 0,464) og KYNA (X<2>= 0,033; p = 0,984) er ikke forskjellig mellom gruppene. I motsetning er 3-HK-nivåene betydelig forskjellige mellom de tre gruppene (X<2>= 20,281; p<,0001), der serum 3-HK-nivåene er høyere hos AD-pasienter sammenlignet med pasienter med alvorlig depresjon (Z = -3,571; p <0,001) og SCI-kontroller (Z = -4,139; p <0,0001). I motsetning viser serum 3-HK-nivåene ingen forskjell mellom pasienter med MD og SCI-kontroller (Z = -,541; p =0,602). Siden tilgjengeligheten på den essensielle amino-syren TRP er en begrensende faktor for produksjon av dens metabolitter, ble også forholdet mellom 3-HK og TRP nivåene beregnet. Igjen var det ingen stor signifikant forskjell mellom gruppene (X2 = 21,911; p <0,0001) med et mye høyere gjennomsnittlig forhold (3-HK/TRP) hos AD-pasientene enn hos MD-pasientene (Z = -3,517; p <0,001) og friske kontroller (Z = -4,436; p <0,0001), men ingen forskjell mellom de to sammenligningsgrupper (Z = -0,757; p = 0,449). Følgelig er forholdet mellom neurotoksisk 3-HK og neurobeskyttende KYNA betydelig øket hos AD-pasienter (X<2>= 18,016, p =0,0001; AD vs. MD: Z = -3,219, p = 0,001; AD vs. SCI: Z = -4,003, p = 0,00002; MD vs. SCI: Z = -0,649, p = 0,529).
Når signifikanten mellom gruppeforskjellene ved 3-HK og 3-HK/TRP kontrolleres for alder ved anvendelse av "bootstrapping" for bestemmelse av prøvedistribusjonen, er 3-HK nivåene betydelig forskjellige mellom AD-pasienter og SCI-kontroller (partiell korrelasjonskoeffisient -0,42, p <0,05) og mellom AD- og MD-pasientene (partiell korrelasjonskoeffisient -0,35, p<0,05). Forholdet mellom 3-HK og TPR er betydelig forskjellig mellom AD-pasienter og SCI-kontroller (partiell korrelasjonskoeffisient - 0,47, p <0,05), men ikke mellom AD- og MD-pasienter (partiell korrelasjonskoeffisient -0,2).
Ved anvendelse av ROC-analyse av AD-gruppen sammenlignet med den kombinerte MD og SCI gruppen er sensitiviteten for 3-HK 75 % når spesifisiteten settes til 85 %, og spesifisiteten er 70 % når sensitiviteten settes til 90 %. For forholdet mellom 3-HK og TRP er sensitiviteten 80 % når spesifisiteten settes til 82,5 %, og spesifisiteten er 47,5 % når sensitiviteten settes til 85 %.
Claims (17)
1.
Fremgangsmåte for å påvise en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon, karakterisert ved at den omfatter trinnene å måle konsentrasjonen av tryptofan og/eller minst et in vivo degraderingsprodukt av tryptofan i en kroppsvæske utvalgt fra gruppen bestående av helblod, serum, plasma, urin, spytt og CSF, oppnås fra et individ, og vurdere den psykiatriske tilstanden.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at degraderingsproduktet fra tryptofan er utvalgt fra gruppen bestående av 3-hydroksykynurenin, quinolinsyre, melatonin, serotonin, 5-hydroksyindoleddkisyre, kynureninsyre og kynurenin.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet av å bestemme det neurobeskyttende forhold ved å dele verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre med verdien av konsentrasjonen av kynurenin i nevnte kroppsvæske.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, der individet som har en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon karakterisert ved at en neurobeskyttende forhold i kroppsvæsken på ca 0 til ca 18.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det ytterligere omfatter trinnene av å bestemme den neurobeskyttende indeks ved å dele kvadratverdien av konsentrasjonen av kynureninsyre med verdien av konsentrasjonen til kynurenin i nevnte kroppsvæske.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5 der individet som har en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon karakteriseres ved en neurobeskyttende indeks på ca 0 til ca 700.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet av å bestemme forholdet ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre i nevnte kroppsvæske.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet av å bestemme forholdet ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hyrosksykynurenin X 1000 med verdien av konsentrasjonen av tryptofan i nevnte kroppsvæske.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8, der individet som har en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med depresjon karakteriseres v e d et forhold som er ca 2 eller høyere.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den psykiatriske tilstanden eventuelt forbundet med en depresjon er Alzheimers sykdom (AD).
11.
Fremgangsmåte for å påvise en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon, karakterisert ved at den omfatter trinnene av å kombinere minst to verdier utvalgt fra gruppen bestående av konsentrasjonen av kynureninsyre, det neurobeskyttende forhold, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hyroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre eller av tryptofan i kroppsvæske, og den neurobeskyttende indeks i en kroppsvæske.
12.
Anvendelse av en neurobeskyttende forhold bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre med verdien av konsentrasjonen av kynurenin i en kroppsvæske som en prediktiv markør for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon.
13.
Anvendelse av en neurobeskyttende indeks bestemt ved å dele kvadratverdien av konsentrasjonen av kynureninsyre med verdien av konsentrasjonen av kynurenin i en kroppsvæske som en prediktiv markør for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon.
14.
Anvendelse av et forhold bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hyroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre eller tryptofan i en kroppsvæske som en prediktiv markør for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon.
15.
Anvendelse av en kombinasjon av minst to verdier utvalgt fra gruppen bestående av konsentrasjonene av kynureninsyre, det neurobeskyttende forhold, forholdet bestemt ved å dele verdien av konsentrasjonen av 3-hydroksykynurenin med verdien av konsentrasjonen av kynureninsyre eller tryptofan og det neurobeskyttende indeks i en kroppsvæske som prediktive markører for deteksjon av en psykiatrisk tilstand eventuelt forbundet med en depresjon.
16.
Kitt, karakterisert ved at det inneholder midler for å utføre fremgangsmåten definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11.
17.
Kitt for deteksjon av en psykiatrisk tilstand, karakterisert v e d at det inneholder midler for deteksjon av konsentrasjonen av kynureninsyre og/eller kynurenin og/eller 3-hykroksykynurenin og/eller tryptofan i en kroppsvæske.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05007558 | 2005-04-06 | ||
| PCT/EP2006/002907 WO2006105907A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-03-30 | Neurodegenerative markers for psychiatric conditions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20120452L true NO20120452L (no) | 2007-11-06 |
Family
ID=36293430
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20075671A NO20075671L (no) | 2005-04-06 | 2007-11-06 | Neurodegenerative markorer for psykiatriske tilstander |
| NO20120452A NO20120452L (no) | 2005-04-06 | 2012-04-18 | Neurodegenerative markorer for psykiatriske tilstander |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20075671A NO20075671L (no) | 2005-04-06 | 2007-11-06 | Neurodegenerative markorer for psykiatriske tilstander |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080131921A1 (no) |
| EP (2) | EP1866650B1 (no) |
| JP (1) | JP4958893B2 (no) |
| AT (2) | ATE468537T1 (no) |
| CY (1) | CY1110116T1 (no) |
| DE (1) | DE602006014379D1 (no) |
| DK (2) | DK2146209T3 (no) |
| ES (2) | ES2377704T3 (no) |
| HK (1) | HK1137219A1 (no) |
| NO (2) | NO20075671L (no) |
| PL (2) | PL1866650T3 (no) |
| PT (2) | PT1866650E (no) |
| SI (1) | SI1866650T1 (no) |
| WO (1) | WO2006105907A1 (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2053405A4 (en) * | 2006-08-04 | 2009-11-11 | Ajinomoto Kk | METHOD FOR EVALUATING STRESS, STRESS EVALUATION DEVICE, STRESS EVALUATION METHOD, STRESS EVALUATION SYSTEM, STRESS EVALUATION PROGRAM AND RECORDING MEDIUM |
| AT9843U1 (de) * | 2007-03-27 | 2008-04-15 | Kepplinger Berthold Dr | Messung von biologischen markern |
| KR20220008944A (ko) | 2008-01-18 | 2022-01-21 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 체액 내에서 질병 또는 병태의 시그너쳐의 검출 방법 |
| WO2009096502A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Japan As Represented By President Of National Center Of Neurology And Psychiatry | うつ病およびうつ状態のマーカーおよびそれを用いた検出・診断 |
| WO2009100243A2 (en) * | 2008-02-05 | 2009-08-13 | University Of Miami | Elavl4 as a predictor of depression in alzheimer's disease and parkinson's disease patients |
| CN104777314B (zh) | 2009-08-12 | 2017-01-04 | 福满代谢组技术有限公司 | 抑郁症的生物标记物、抑郁症的生物标记物的测定方法、计算机程序及记录介质 |
| JP2013538565A (ja) | 2010-07-23 | 2013-10-17 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | 体液中の疾患または症状のシグネチャを検出する方法 |
| WO2012012725A2 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of detecting diseases or conditions using phagocytic cells |
| US20130184178A1 (en) | 2010-07-23 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of Detecting Autoimmune or Immune-Related Diseases or Conditions |
| CA2806304A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of detecting prenatal or pregnancy-related diseases or conditions |
| CN103797128B (zh) | 2011-11-10 | 2016-09-07 | 福满代谢组技术有限公司 | 乙醇胺磷酸酯的测定方法 |
| WO2013188828A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Harry Stylli | Methods of detecting diseases or conditions using circulating diseased cells |
| SG10201610508VA (en) | 2012-06-15 | 2017-02-27 | Harry Stylli | Methods of detecting diseases or conditions |
| EP2914962A1 (en) | 2012-11-05 | 2015-09-09 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Biomarkers of multiple myeloma development and progression |
| EP2965077B1 (en) | 2013-03-09 | 2022-07-13 | Harry Stylli | Methods of detecting cancer |
| EP2965086A4 (en) | 2013-03-09 | 2017-02-08 | Harry Stylli | Methods of detecting prostate cancer |
| EP2799878A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-05 | SALION GmbH | In vitro method for the early detection of a potential inflammation, in particular associated with rejection of a transplant using kynurenine as a marker. |
| US20160003857A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Cecil Bennett | Methods and systems for detecting polypharmacy |
| EP3191846A4 (en) | 2014-09-11 | 2018-06-13 | Harry Stylli | Methods of detecting prostate cancer |
| US11806385B2 (en) | 2016-04-22 | 2023-11-07 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Biomarkers for monitoring immune transformation |
| EP3413050A1 (en) * | 2017-06-08 | 2018-12-12 | SALION GmbH | In vitro method for the determination of neurodegenerative diseases |
| EP3688186A4 (en) * | 2017-09-27 | 2021-10-13 | University of North Carolina Wilmington | HUMAN SEWAGE AND HUMAN-DERIVED PATHOGEN SEARCH TOOL |
| US20210041460A1 (en) * | 2018-03-19 | 2021-02-11 | Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation | Method for judging psychiatric disorder |
| CN111315420A (zh) * | 2018-03-22 | 2020-06-19 | 株式会社日本医疗机器技研 | 生物可吸收支架 |
| KR102159344B1 (ko) * | 2019-08-05 | 2020-09-23 | 한국과학기술연구원 | 행위 중독의 진단용 조성물, 키트 및 이를 이용한 행위 중독의 진단을 위한 키누레닌의 검출 방법 |
| EP4067903A4 (en) * | 2019-11-26 | 2024-03-06 | Kyocera Corp | LOAD MEASUREMENT SYSTEM AND LOAD MEASUREMENT METHOD |
| JP2023549028A (ja) * | 2020-10-06 | 2023-11-22 | 学校法人沖縄科学技術大学院大学学園 | アルツハイマー病（ａｄ）の診断のための指標を得るための方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6194217B1 (en) * | 1980-01-14 | 2001-02-27 | Esa, Inc. | Method of diagnosing or categorizing disorders from biochemical profiles |
| JP2000131318A (ja) * | 1998-10-22 | 2000-05-12 | Nikken Foods Co Ltd | 快・不快ストレス状態解析方法 |
| EP1050758A1 (en) * | 1999-05-03 | 2000-11-08 | Evotec BioSystems AG | Methods of diagnosing or treating neuropsychiatric diseases on basis of increased cerebrospinal fluid levels of neurotrophin 3 |
| FR2827045B1 (fr) * | 2001-07-05 | 2007-08-10 | Univ Pasteur | Methodes et compositions pour la selection et le developpement de nouveaux agents pharmacologiques ou de nouveaux medicaments |
| JP2004198325A (ja) * | 2002-12-19 | 2004-07-15 | Oriental Yeast Co Ltd | ストレスの測定方法 |
-
2006
- 2006-03-30 PT PT06723873T patent/PT1866650E/pt unknown
- 2006-03-30 EP EP06723873A patent/EP1866650B1/en not_active Not-in-force
- 2006-03-30 PL PL06723873T patent/PL1866650T3/pl unknown
- 2006-03-30 WO PCT/EP2006/002907 patent/WO2006105907A1/en active Application Filing
- 2006-03-30 PL PL09013088T patent/PL2146209T3/pl unknown
- 2006-03-30 DE DE602006014379T patent/DE602006014379D1/de active Active
- 2006-03-30 ES ES09013088T patent/ES2377704T3/es active Active
- 2006-03-30 DK DK09013088.1T patent/DK2146209T3/da active
- 2006-03-30 SI SI200630658T patent/SI1866650T1/sl unknown
- 2006-03-30 US US11/887,486 patent/US20080131921A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-30 AT AT06723873T patent/ATE468537T1/de active
- 2006-03-30 AT AT09013088T patent/ATE534038T1/de active
- 2006-03-30 EP EP09013088A patent/EP2146209B1/en not_active Not-in-force
- 2006-03-30 PT PT09013088T patent/PT2146209E/pt unknown
- 2006-03-30 ES ES06723873T patent/ES2346467T3/es active Active
- 2006-03-30 DK DK06723873.3T patent/DK1866650T3/da active
- 2006-03-30 JP JP2008504669A patent/JP4958893B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-06 NO NO20075671A patent/NO20075671L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-23 HK HK10104034.8A patent/HK1137219A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-06-11 CY CY20101100535T patent/CY1110116T1/el unknown
-
2012
- 2012-02-21 US US13/401,397 patent/US20120196300A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-18 NO NO20120452A patent/NO20120452L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2146209A1 (en) | 2010-01-20 |
| ATE534038T1 (de) | 2011-12-15 |
| EP2146209B1 (en) | 2011-11-16 |
| PT2146209E (pt) | 2011-12-30 |
| JP4958893B2 (ja) | 2012-06-20 |
| DK1866650T3 (da) | 2010-09-06 |
| EP1866650B1 (en) | 2010-05-19 |
| CY1110116T1 (el) | 2015-01-14 |
| EP1866650A1 (en) | 2007-12-19 |
| HK1137219A1 (en) | 2010-07-23 |
| ATE468537T1 (de) | 2010-06-15 |
| JP2008537111A (ja) | 2008-09-11 |
| WO2006105907A1 (en) | 2006-10-12 |
| US20120196300A1 (en) | 2012-08-02 |
| ES2377704T3 (es) | 2012-03-30 |
| PL1866650T3 (pl) | 2011-04-29 |
| PT1866650E (pt) | 2010-06-01 |
| DE602006014379D1 (de) | 2010-07-01 |
| NO20075671L (no) | 2007-11-06 |
| ES2346467T3 (es) | 2010-10-15 |
| SI1866650T1 (sl) | 2010-12-31 |
| PL2146209T3 (pl) | 2012-05-31 |
| DK2146209T3 (da) | 2012-02-13 |
| US20080131921A1 (en) | 2008-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20120452L (no) | Neurodegenerative markorer for psykiatriske tilstander | |
| Chouraki et al. | Association of amine biomarkers with incident dementia and Alzheimer's disease in the Framingham Study | |
| Kim et al. | Decreased plasma antioxidants in patients with Alzheimer's disease | |
| Spivak et al. | Circulatory levels of catecholamines, serotonin and lipids in attention deficit hyperactivity diiorder | |
| Takahashi et al. | Sarpogrelate hydrochloride, a serotonin2A receptor antagonist, reduces albuminuria in diabetic patients with early-stage diabetic nephropathy | |
| AU769472B2 (en) | Methods and compositions for determining lipid peroxidation levels in oxidant stress syndromes and diseases | |
| EP2052255A2 (en) | Methods of determining levels of free amino acids and dipeptides and diagnosing alzheimer's diseases | |
| BRPI0924639B1 (pt) | Novos biomarcadores para avaliação de doenças renais | |
| Li et al. | Association of cognitive function with serum uric acid level among Chinese nonagenarians and centenarians | |
| KR20170062478A (ko) | 우울증 치료약의 선택지를 예측하는 방법 | |
| Nemes et al. | Nε (γ-glutamyl) lysine in cerebrospinal fluid marks Alzheimer type and vascular dementia | |
| Jiménez et al. | Circulating concentrations of advanced glycation end products, its association with the development of diabetes mellitus | |
| Peuchant et al. | Infrared spectroscopy: a reagent-free method to distinguish Alzheimer's disease patients from normal-aging subjects | |
| Christ-Crain et al. | Copeptin in the differential diagnosis of hypotonic polyuria | |
| Marcovecchio | Importance of identifying novel biomarkers of microvascular damage in type 1 diabetes | |
| Isobe et al. | Increase in the oxidized/total coenzyme Q-10 ratio in the cerebrospinal fluid of Alzheimer’s disease patients | |
| EP3714273A1 (en) | Methods for prediction and early detection of diabetes | |
| Serra et al. | Oxidative stress in Alzheimer's and vascular dementias: masking of the antioxidant profiles by a concomitant Type II diabetes mellitus condition | |
| Nilsson et al. | C-reactive protein: vascular risk marker in elderly patients with mental illness | |
| Nilsson et al. | Plasma homocysteine and vascular disease in psychogeriatric patients | |
| Liu et al. | Chiral amino acid profiling in serum reveals potential biomarkers for Alzheimer’s disease | |
| CA3021776A1 (en) | Method for the diagnosis of cystic fibrosis | |
| US20020150878A1 (en) | Method for the diagnosis of Alzheimer's Disease and other prion related disorders | |
| Dakterzada et al. | Plasma and cerebrospinal fluid nonenzymatic protein damage is sustained in Alzheimer's disease | |
| Sagare et al. | Protein carbonyl & microalbuminuria in type 2 diabetes mellitus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |