JPS6330474A - ５，６−置換−２，４−キナゾリンジアミン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化学的方法および中間体に関する。

さらに詳しく言えば、それはある種の新規な５．６−置
換−２，４−キナシリ／ジアミン類および該化合物の改
良製造方法に関する。

通称名でトリメトレキサート（ｔｒｌｍｅｔｒｅｘａｔ
ｅ）としても知られている化合物の５−メチル−６−（
（＜　３．４．５−　トリメトキシフェニル〕アミノ〕
メチル〕−２，４−キナゾリンジアミンは抗マラリアお
よび抗腫瘍の両活性を有する活性葉酸拮抗薬である置換
２，４−キナゾリンジアミン類の重要な群の一つである
（Ｅ、Ｅｌｓｌａｇｅ氏等による「Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、２６：１７５３〜１７（５０（１９８３）
参照〕。

これらの抗葉酸薬は今日では一般に、適轟に置換された
ベンゼンアミンの適尚に置換された６−ジアツー２．４
−キナゾリンジアミンによる還元的カップリングによフ
製造される。本発明で必要とされる２、４−ジアミノキ
ナゾリン類は通常、対応する２、４−ジクロロキナゾリ
ンの７ミノ化を包含する長い反応過程によるか、または
置換Ｑ−７ミノベンゾニトリルとジシアンジアミドもし
くはシアナミドとの反応によシ製造されてきたｔｆｗ、
Ｌ、　ｙ、　Ａｒｍａｒｅｇｏ氏によるｒＴｈｅＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ、ＦｕｓｃｄＰｙｒｉｍｉｄｉｎｅ、Ｐ
ａｒｔ　１．Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ、Ｊ　Ｉｎｔｅ
ｒＳｃｉｅｎｃｅ社発行１９６７、ｐｐ、３５０〜３３
２．参照〕。

しかしながら、これらの経路のいずれもは好都合な還元
的カップリング法によるトリメトレキサートおよび類似
の抗葉酸薬の製造に必要な置換６−ジアツー２．４−キ
ナゾリンジアミンの製造の次めには有用ではない。

Ｊ、Ｄａｖｏ１１氏等によるｒＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
ＪＳｅｃｔｉｏｎＣ，（１９７０）９９７〜１００２に
は置換６−ニトロ−２，４−キナゾリンジアミンから始
まシ、還元を経て置換２．４．６−）リアミノキナゾリ
ンに進みついで１芳香族”６−アミノ−置換基のジアゾ
化およびシアン化第−銅での処理へと進行する多工程に
よる合成を包含するＷＴ望の置換６−ジアツー２，４−
キナシリ／ジアミン類の製造経路が開示されている。

トリメトレキサートおよびその類似体の合成に必要な置
換６−ジアツー２．４−キナゾリンジアミンの製造に関
して文献に開示された種々の方法は多数の工程を必要と
しそして全収率は低くしかもコストも増加する。従って
これらの欠点を克服する、トリメトレキサートおよび関
連する抗葉酸化合物の製造に有用な５，６−置換−２，
４−キナゾリンジアミン類の製造方法が必要とされてい
る。

本発明の一特徴によれば、式 （式中Ｒ１は１〜５個の炭素原子を有するアルキルで８
９、セしてＲ２は臭素、塩素またはシアンである）の化
合物を約１５０℃〜２５０℃の温度においてクロロホル
ムアミジン塩酸塩と反応させ、ついで生成物を常套手段
で単離および′！＃製することからなる式 の化合物の改良製造方法が提供される。

本発明の別の特徴によれば、トリメトレキサートおよび
類似のキナゾリンジアミン抗葉献剤を製造するための新
規中間体が提供され、該中１−１体Ｕ２−メチルー４−
二トロー１．３−ベンゾジニトリル；４−アミノ−２−
メチル−１，３−ベンツジニトリル；　６−アミノ−３
−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル；６−アミノ−３
−クロロ−２−メチルベンゾニトリル；６−ブロモ−５
−メチル−２，４−キナゾリンジアミン：および６−ク
ロロ−５−メチル−２，４−キナゾリンジアミンから々
る群より選択される。

トリメトレキサートおよび類似の抗葉識剤の製造に必要
な６−ジアツー２，４−キナゾリンジアミン類または対
応する６−アルデヒド化合物は従来、以下の反応工程式
１に概説の一般的方法によって製造された。

反応工程式１ ％式％） （トリメトノサート、Ｒ冨　ＣＭ　３　）５−置換−６
−二トロー２．４−キナゾリンジアミン、■は三つの方
法：ａ）５−置換−２，４−キナゾリンジアミンのニト
ロ化、　ｂ）２−　クロロ−５−二トロベンゾニトリル
トクアニジンカルボネートとの反応、またはｃ）５−ニ
トロ−２−アミノベンゾニトリルとグアニジンとの反応
のうちの一つによって製造された（Ｊ　、Ｄａｖｏ１１
氏等によるｒＪ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ、５ｅｃｔ
ｉｏｎ　Ｃ＋（１９７０）９９７〜１００２を参照〕。

次に前記ニトロ−化合物、■を塩化スズの作用によｐ還
元するかまたは水素で接触還元するかのいずれかにより
還元を行って対応する５−置換−２，４，６−トリアミ
ノキナゾリン、■を得る。

次にこのトリアミン、■を亜硝酸の作用によりジアゾ化
しそしてシアン化鋼（１）と反応させて５−置換−６−
ジアツー２．４−キナゾリンジアミン、■を製造する。

次にこのシアノ化合物、■を所望の７リールアミン、■
で還元的カンプリングすることによって抗葉酸化合物に
変換する。

本発明は以下の反応工程式２に記載の方法を用いること
によって、望ましくないジアゾ化工程も含めて従来技術
方法における多数の工程を消去するものである。

反応工程式２ （本発明） ＶＩＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ＶＮ　Ｘ　Ｘ本発明方法では２−シアノ−４−
置換−３−アルキルベンゼンアミン、■を約り５０℃〜
約２５０℃、好ましくは約り５０℃〜約１７５℃の温度
においてりはロホルムアミジン塩酸塩と反応させて５−
フルキル−６−置換−２，４−キナゾリンジアミン、■
を製造する。この反応を完了するまで進めるが、その際
必要とされる時間は約１．５時間〜２時間である。

■を製造する環化反応は非反応性極性溶媒、例えばエチ
レングリコールジメチルエーテル（″グライム”）、ビ
ス−エチレングリコールジメチルエーテル（″ジグライ
ム′）、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン等の
添加により促進される。ジメチルスルホンがその極性お
よび高沸点のためによシ好ましい。

５−フルキル−６−ジアツー２．４−キナゾリンジアミ
ン、■は本発明方法に従って既知の２．６−’；ｉロモ
ーま九１１２ａ６−　シフ四ローアルキルベンゼン、■
から出発するととくよ〕製造される。このジハロアルキ
ルベンゼン、■を常套手段により濃硝酸でニトロ化して
２．６−ジハａ−５−二トロトルエン、Ｘｅ’ｌｌ造ｆ
る。

ジハロ−化合物、Ｘを約り５０℃〜約２００℃の温度に
おいてシアン化鋼（Ｉ）の作用によシジシアノ化合物、
ＸＩＫ変換する。この反応は極性、非反応性溶媒例えば
Ｎ−メチルピロリドンの存在下で行うのが好ましい。温
和な条件下で７１０一モノシアノー化合物、店が製造さ
れる。

以下に当業者が本発明を実施しうるように実施例を説明
するが、それらは本発明の範囲を限定するものではない
。

２＊６−　シフ’ロモー３−二トロトルエンの製造５８
１の２．６−ジブロモトルエン（０，１５２モル）に７
６ＷＩｔの７０％硝酸を攪拌下で３０分かけて滴下して
加え喪。発熱反応が観察された・得られた混合物をさら
に６０分間攪拌し、その後この混合物を１５００−の氷
水中に注いだ。分離した固形物を一過によシ集めついで
乾燥させて４４．６２ｆの２．６−ジプロモー３−二ト
ロトルエンを得た・反応生成物をエチルアルコール／水
から再結晶させて４７〜４８℃で融解する出発物質を得
た。

２．６−　’；シアノー３−二トロトルエンの製造２．
６−ジプロモー３−二トロトルエン（７ｆ。

２３．７ミリモル）、銅（１）シアナイド（５，１４Ｆ
。

５９３ミリモル）および１００−のＮ−メチルピロリド
ンの混合物を、反応の進行を追跡する薄層クロマドグ、
７フイーによる指示にしたがってこの反応が完了するま
で油浴中において１８０〜１９０℃に加熱し喪。

得られた黒ずんだ混合物を１０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離させながら、シリカゲル上で７ラツシユクロマト
グラフイーにかけて、１５７２０２．６−−）シアノ−
３−ニトロトルエンヲ得た。融点１２２〜１２４℃。

元素分析値（ＣｐＨｓＮ３０２として）計算値：　Ｃ５
７，７５ｔｓ；Ｈ２，６７％；Ｎ　２２．４５％実測値
：　Ｃ５７，６８％；Ｈ２−７９％；Ｎ　２２．４３％
２．４−ジシアノ−３−メチルベンゼンアミンの製造 ｚ２−の塩酸中に溶解した７、１７１の塩化スズ（ＩＤ
ジ水和物の溶液に１８ｍの酢酸を加え、ついで１８−の
酢酸中におけるｔ９ｆ（１α１ミリモル）の２．６−ジ
シアノ−３−二トロトルエンヲ滴下して加えた。

得られ九溶液を室温で３０分攪拌し、濃縮しついで２モ
ル水酸化ナトリウム水溶液７５ｗＩｔｔ−加えた。この
混合物を一夜攪拌し、分離した固形物をヂ過により集め
そしてソックスレー抽出器中においてメチルアルコール
で抽出した。

このメタノールを真空下、抽出物よシ除去し、残留物を
１０％メタノール／クロロホルムで溶離させながらシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生
成物をエタノール／水から再結晶して０．５６ｆの２．
４−ジシアノ−６−メチルベンゼンアミンを得た。融点
２０９〜２１０℃。

元素分析値（Ｃ９Ｈ１７Ｎ３として） 計算値：０　６Ｂ、７７％；Ｈ４，４８チ；Ｎ　　２６
．７３％実測値：Ｃ６８，７７％；Ｈ４，６０％；Ｎ　
　２６．９９％２．４−ジアミノ−５−メチル−６−キ
ナゾリンカルボニトリルの製造 ０．３Ｐ（１，９１ミリモル）の２，４−ジシアノ−５
−メチルアニリン、０．４４Ｆ（３，８２ミリモル）の
クロロホルムアミジン塩酸塩および０．７９（１）’、
；メチルスルホンの混合物を１７０〜１７５℃に加熱し
た。その後この混合物は固化し、それを室温に冷却させ
た。水（２０ｍ）を加え、得られた混合物を１モルの水
酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、炉遇しついで水洗
した。固形物をメタノールで磨砕して０．１６７？の２
，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリンカルボニ
トリルを得九。融点〉２７０℃。これの赤外、質量およ
びプロトン磁気共鳴のスペクトルは標記化合物の既知試
料のそれらに一致した。

５−プロ％−２−１？ルー６−ニドロベンゾニトリルの
製造 １４−のＮ−メチルピロリジノン中における２、６−ジ
プロモー３−二トロトルエン（ｉ、ｏｒ。

５．４ミリモル）の鳴合物にＱ、３２３Ｐの新しく製造
した銅（１）シアナイド（１）を加えた。この反応混合
物を攪拌しついで窒素雰囲気下、１５０℃の温度で６時
間加熱した。その後この反応混合物を室温に冷却し、ジ
クロロメタンで希釈しついで１０チテオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄した。

有機層を分離し、乾燥しついで真空下に餞給して溶媒を
除去した。残留物を２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン
で溶離しながら、クリ力ゲル上でクロマトグラフィーに
かけて０．２９３ｆの６−フロモー２−メチル−６−ニ
トロベンゾニトリルを黄色〜白色結晶として得た。融点
１１６〜１１８℃。

元素分析値（ＣＢＨ５ＢｒＮ２０２として）計算値：Ｃ
２８，５１％；Ｈｌ、７１チ；Ｎ４．７５チ実測値：Ｃ
２８，４３％；Ｈ１８５％；Ｎ　　４．９５％３−／ロ
ロー２−メチル−６−ニドロベンゾニトリルの製造 標記化合物は、その反応を２１０℃で実施しソ１．　”
Ｃ２，６−シクロロー３−二トロトルエンヲ出発物質と
して用いる以外は前記の３−ブロモー　２−メｆルー６
−エドロベンゾニトリルの製造方法を使用して製造され
九。生成物の臭化カリウムはレットの赤外スはクトルは
３１２１．２２３１．１６０２．１５６０、−＝＝’ｊ
　５°３０および１３４１３ｃｍ−１において主要な吸
収ピークを示した。

生成物の質量スハクトルはｍ／ｅ　＝　１９８　ＣＭ＋
２）、１９５（Ｖ）、１６６．１６８．１２３および１
２５においてピークを示した。

６−ブロモ−５−メチル−２，４−キナゾリンジアミン
の製造 ０、２５　ｆ　（１，０９ミリモル）の６−アミノ−３
−ブロモー２−メチルベンゾニトリル、０．２５９（２
，１９ミリモル）のクロロホルムアミジン塩酸塩および
（Ｌ４ｆのジメチルスルホンの混合物を浴中１７５℃で
加熱した。その後この混合物は固化し、それを室温に冷
却させた。水を加え、得られた混合物を１モルの水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性にし、濾過しついで水洗した
。固形物をメタノールで磨砕して０．１９Ｆの６−ブロ
モ−５−メチル−２，４−キナゾリンジアミンを得喪。

生成物の臭化カリウムはレットの赤外スイクトルは３４
３７および１６６６ｃＩｌ−’において主要な吸収ピー
クを示した。

この化合物のヘキサジ・ユ、クチロージメチルスルホキ
シド溶液のプロトン磁気共鳴スはクトルはテトラメチル
シランからダウンフィールドに向かって２．８１（−３
ｌ線、３Ｈ）；　６．ｉ　５　（幅広の一重線。

２Ｈ）；（５，９６（二重線、ＩＨ）；およびＺ５８（
二重線。

ＩＨ）ｐｐｍにおいてピークを示した。

元素分析値（Ｃ５＋Ｈ９ＢｒＮ４として）計算値：　Ｃ
４２，７１％；Ｈ３５８％；Ｂｒ　３１．５６％；Ｎ　
２２．１５％実測値：　Ｃ４２，７２％；Ｈ５，５１％
；Ｂｒ　３０．２３％；Ｎ　２２２６’１ｒ６−クロロ
−５−メチル−２，４−キナゾリンジアミンの製造 ｏ、５９ｆ（５，１１ミリモル）の６−アオノー３−り
党ロー２−メチルベンゾニトリル、ｔ１７１（１０，２
ミリモル）のクロロホルムアミジン塩酸塩およびｔ８７
？のジメチルスルホンの混合物を浴中１７５℃で加熱し
九。その後この混合物は固化し、それを室温に冷却させ
た。水を加え、得られた混合物を１モルの水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性にし、炉遇しついで水洗した。固形
物をメタノールで摩砕して０．９７　？の６−クロロ−
５−メチル−２，４−キナゾリンジアミンを得た。

生成物の臭化カリウムはレットの赤外スペクトルは１６
６７および１６３２Ｃ１ｌｌ−Ｉにおいて主要な吸収ピ
ークを示した。

この化合物のへキサシュウテロ−ジメチルスルホキシド
溶液のプロトン磁気共鳴スＲクトルはテトラメチルシラ
ンからダウンフィールドに向かって２．７５（−重線、
３Ｈ）　；　６．２０　（幅広の一重線、２Ｈ）；７．
０８（多重線、　３Ｈ）　；および７．５１（二重線、
ＩＨ）ｐｐｍにおいてピークを示した。

元素分析値（Ｃ９Ｈ９Ｃ）Ｎ４として）計算値：　Ｃ５
１，８０係；Ｈ，１１５４％；Ｃ４１６，９９％；Ｎ　
２６．８５％実測値：　Ｃ５１，４１１チ；Ｈ４，５２
％；Ｃｊ　１７．０１％；Ｎ　２７．０７％特許出願人
　　ワーナーーランパート・コン／４ニー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
   あり、そしてＲ＿２は臭素、塩素またはシアノである）
   の化合物を約１５０℃〜２５０℃の温度においてクロロ
   ホルムアミジン塩酸塩と反応させ、ついで生成物を常套
   手段で単離および精製することからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造方法。 ２）前記の反応をエチレングリコールジメチルエーテル
   、ビス−エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチ
   ルスルホキシドおよびジメチルスルホンから選択される
   高沸点不活性溶媒中で行う特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３）前記の高沸点不活性溶媒がジメチルスルホンである
   特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４）２−メチル−４−ニトロ−１，３−ベンゾジニトリ
   ルの名称を有する化合物。 ５）４−アミノ−２−メチル−１，３−ベンゾジニトリ
   ルの名称を有する化合物。 ６）６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルベンゾニトリ
   ルの名称を有する化合物。 ７）６−アミノ−３−クロロ−２−メチルベンゾニトリ
   ルの名称を有する化合物。 ８）６−ブロモ−５−メチル−２，４−キナゾリンジア
   ミンの名称を有する化合物。 ９）６−クロロ−５−メチル−２，４−キナゾリンジア
   ミンの名称を有する化合物。