PT85345B - Processo aperfeicoado para a preparacao de 2,4-quinazolinodiaminas 5,6-substituidas - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se ao processo aper feiçoado para a preparação de 2,4-quinazolinodiaminas 5,6-sub stituidas.
composto 5-metil-6-/ / (3,4,5-trimetoxifenil)-amino7metil7-2,4-quinazolinodiamina, também conhecido pe lo seu nome vulgar trimetrexato, pertence a uma importante classe de 2,4-quinazolinodiaminas substituídas que são antago nistas activos do ácido fólico que possuem actividade anti-ma lária e anti-tumor. /ver E. Elslager e outros, J. Med. Chem., 26:1723-1760 (1983)7·
Estas drogas antifolatos preparam-se presente • mente em geral pela ligação redutora da benzeno-amina adequaN.
damente substituída com a 6-ciano-2,4-quinazolinodiamina adequadamente substituída. Têm-se preparado usualmente as 2,4-diamino-quinazolinas necessárias para este processo por um processo prolongado que envolve a aminação das 2,4-dicloroqui nazolinas correspondentes ou por reacção de o-aminobenzonitri los com diciandiamida ou cianamida. /W.L.F.Armarego, The Che mistry of Heterocyclic Compounds, Fused Pyrimidine. Part I Quinazolinas Interscience, New York, 1967, pp. 330-332?.
Nenhuma destas vias, contudo, é útil para a preparação das 6-ciano-2,4-quinazolino-diaminas que são neces sárias para a preparação de trimetrexato e de drogas antifola to relacionadas pelo método de ligação redutora conveniente.
J. Davoll e outros, J, Ghem. Soc., Secção C, (1970) 997-1002 descreve um processo para a preparação das de sejadas 6-ciano-2,4-quinazolinodiaminas substituídas envolven do uma síntese de multi-passos que principia as 6-nitro-2,4-quinazolinodiaminas substituídas; prossegue-se pela redução nas 2,4,6-triaminoquinazolinas; e depois pela diazotação do 6-amino-substituinte aromático e pelo tratamento com cianeto cuproso.
Os vários métodos descritos na literatura para a preparação das ó-ciano-2,4-quinazolinodiaminas substitui das necessárias para a síntese de trimetrexato e dos seus aná logos, necessita de um grande número de passos, com os rendimentos totais inferiores ao esperado e custo aumentado. Tem assim sido necessário um processo para a produção de trimetre xato e compostos antifolatos relacionados que ultrapasse estas desvantagens.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo aperfeiçoado para a preparação de • compostos da fórmula
1'
em que R^ é alquilo de 1 a 3 cloro ou ciano, que consiste átomos de carbono e é bromo, em fazer reagir ura composto da fórmula
com cloridrato de cloroformamidina a uma temperatura comprenO o dida entre 150 C e 250 C, em seguida isolar-se e purificar-se o produto pelo processo convencional.
De acordo com outro aspecto da invenção proporcionam-se novos intermediários para a preparação de trimetrexato e antifolatos de quinazolinodiaminas análogas, sendo os referidos intermediários seleccionados de entre o grupo que consiste em 2-metil-4-nitro-l,3-benzodinitrilo; 4-amino-2-metil-l,3-benzodinitrilo 5 6-amino-3-bromo-2-metil-benzonitrilo; 6-amino-3-cloro-2-metil-benzonitrilo} 6-bromo-5-metil-2,4-quinazolinodiamina; e 6-cloro-5-metil-2,4-quinazolinodia mina.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
As 6-ciano-2,4-quinazolinodiaminas ou compostos 6-aldeído correspondentes que são necessários para a preparação de trimetrexato e antifolatos análogos têm sido prepa rados até agora pelos métodos gerais resumidos na Sequência de Reacções 1.
Tem-se preparado, as 6-nitro-2,^-quinazolino• diaminas substituídas na posição 5, Por um de três métodos:
a) nitração de 2,4-quinazolinodiaminas-5-substituidas; b) rea cção de 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo com carbonato de guanidinaí ou c) reacção de 5-nitro-2-amino-benzonitrilo com guanidi na /J · Davoll e outros, J. Chem, Soc., Secção C (197θ) 997~ -1002?.
Os nitro-compostos, II, são então reduzidos, ou por acção do cloreto de estanho ou cataliticamente por hidrogénio, nas correspondentes 2,4,6-triaminoquinazolinas-5-substituídas, III.
As triaminas III são diazotadas a seguir por acção do ácido nitroso, e feitas reagir com cianeto de cobre (I) para produzir as 6-ciano-2,4-quinazelinodiaminas, IV. Con vertem-se então os ciano-compostos, IV, nos compostos antifolatos, V, por ligação redutora com a desejada arllamina, VI. A presente invenção elimina uma série de passos neste processo da técnica conhecido, incluindo o indesejável passo da dia zotação, pela utilização do processo descrito na Sequência de Reacções 2.
No processo desta invenção, fazem-se reagir as 2-ciano-4 substituídas-3~alquilbenzeno-aminas,VII, com cio ridrato de cloroformamidina a uma temperatura compreendida en o o tre cerca de 15θ 0 e cerca de 250 C, de preferência entre cer ca de 175°C para produzir as 5-alquil-6-substituidas-2,4-quinazolinodiaminas, VIII. Deixa-se prosseguir a reacção até se completar, estando o tempo necessário compreendido entre 1,5 e 2 horas.
A reacção de ciclização que produz VITI é intensificada pela adição de um solvente polar não reactivo tal como éter dimetílico de etileno glicol (“glimo” ) , éter dimetx lico de bis-etileno glicol (diglimo), dimetil-sulfóxido, di metil-sulfona, e análogos. A dimetil-sulfona é a preferida por causa da sua polaridade e elevado ponto de ebulição.
_ 4 _
Preparam-se as 5-alquil-6-ciano-2,4-quinazoli nodiaminas , VTII, de acordo com o método desta invenção partindo do conhecido 2,6-dibromo- ou 2,6-dicloro-alquilbenzeno, IX. Nitram-se os di-halo-alquil-benzenos, IX, por processos convencionais com ácido nítrico concentrado para produzir os 2,ó-di-halo-3-nitrotoluenos, X,
Convertem-se os compostos di-halogéneo, X» pe la acção do cianeto de cobre (i) a temperaturas compreendidas entre cerca de 15θ°0 e cerca de 200°C nos compostos diciano XI. hfectua-se esta reacção de preferência na presença de um solvente polar, não reactivo tal como N-metil-pirrolidona. Sob condições suaves, produzem-se os compostos halo-monociano.
Proporcionam-se os seguintes exemplos ilustra tivos para que os especialistas possam executar a presente in venção, e não podem ler-se como limitativos do âmbito da invenção como definida pelas reivindicações anexas.
Preparação de 2,ó-dibromo-,3-nitrotolueno
A 38 g de 2,6-dibromotolueno (0,152 mol) adicionaram-se gota a gota com agitação, durante um período de 30 minutos, 76 ml de ácido nítrico a 70Çb. Observou-se uma rea cção exotérmica. Agitou-se a mistura resultante durante mais sessenta minutos, após o que se verteu a mistura em 1500 ml de água e gelo. Recolheram-se os sólidos separados, por filtração, e secaram-se para produzir 44,62 g de 2,ó-dibromo-3-nitrotolueno.
A recristalização do produto de reacção a par tir de álcool etílico-água produziu material que funde a 47-48°C.
Preparação de 2,b-diciano-B-nit^otolueno
Aqueceu-se uma mistura de 2,ó-dibromo-3-nitro • ·“ • tolueno (7 g, 23,7 mmol), cianeto de cobre (i) (5,14 g, 59,3
- 5 íf' mmol), b 100 ml de N-metilpirrolidona a 18O-19O°C num banho de óleo até a reacção estar completa como indicado por cromatograf ia de camada fina que controla o processo da reacção.
g de 2,6-diciano-3“
A mistura escura resultante foi cromatograf ada intermitentemente sobre gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/hexano a 10% para produzir 1,57 -nitrotolueno, p.f. 122-124°C,
Análise para C^H^N^Ogí
Calculado : C, 57,75%;
Encontrado: G, 57,68%;
H,
H,
2,67%;
2,79%;
N, 22,45%;
N, 22,43%.
Preparação de 2,4-diciano-3-metilbenzenamina de di-hidrato de cloreto de estanho (li) em 7,2 ml de ácido clorídrico adicionou-se 18 ml de ácido acético e em seguida adicionou-se gota gota 1,9 de ácido
A uma solução de 7,17 g a g (10,1 mmol) de 2,6-diciano-3-nitrotolueno em 18 ml acético.
A solução resultante agitou-se à temperatura durante 30 minutos, concentrou-se, e adicionou-se de ambi ent e pois 75 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquoso 2 molar. Agitou-se esta mistura durante toda a noite e recolheram -se os sólidos, que se separaram, por filtração e extrairam-se num extractor Soxhlet com álcool metílico. Removeu-se metanol a partir do extracto sob vácuo, e cromatografou-se termitentemente o resíduo sobre gel de sílica, eluindo com tanol/clorofórmio 10%.
etano1/água para produzir 0,56 g de namina, p.f.2O9-21O°C.
o in me
Recristalizou-se o produto a partir
2,4-diciano-3-metilb enzeAnalisado para C^H17N^*.
Calculado : C, 68,77%;
Enc ont rad o 5 C , 68,77%',
N, 26,73%;
N, 26,99%.
Preparação de 2,4-diamino-5-metil-6-quinazolino-carbonitrilo
Aqueceu-se a 17O~175°C uma mistura de 0,3 g (1,91 mmol) de 2,4-diciano-3-metilanilina, 0,44 g (3,82 mmol) de oloridrato de cloroformamidjjia, e 0,7 g de dimetil-sulfona. Após algum tempo solidificou-se a mistura, e deixou-se arrefe cer à temperatura ambiente. Adicionou-se água (20 ml), e alca linizou-se a mistura resultante com uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 molar, filtrou-se e lavou-se com água. Trituraram-se os sólidos com metanol para produzir 0,167 g de 2,4-diamino-5-metil-6-quinazolinocarbonitrilo, p.f. >27O°C. Os espectros de ressonância magnética de protões, de massa e infravermelhos corresponderam aos das amostras conhecidas do composto.
Preparação de 3-bromo-2-metil-6-ηitrobenzonitrilo
A uma mistura de 2,6-dibromo-3-nitrotolueno (1,0 g, 3,4 mmol) em 14 ml de N-metilpirrolidinona adicionou-se 0,323 g de cianeto de cobre (l) preparado de fresco. Agitou-se a mistura de reacção e aqueceu-se a uma temperatura de 150° C sob uma atmosfera de azoto durante um período de 3 horas. Após este período, arrefeceu-se a mistura da reacção à temperatura ambiente, diluiu-se com dicloro-metano e lavou-se com uma solução de tio-sulfato de sódio aquoso a Separou
-se a camada orgânica, secou-se e concentrou-se sob vácuo para remover o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, eluindo com 20,j de acetato de etilo/SO/ de hexano, para proporcionar 0,293 g de 3-'bromo-2-metil-6-nitrobenzonitrilo como um sólido cristalino amarelo-branco, p.f. 116-118°C
Analisado para CgH^BrNgOgí
Calculado : 0, 28,51¾} H, 1,71¾} N, 4,75¾} Encontrados C, 28,43%; H, 1,85¾} N, 4,95¾.
Preparação de 3Cloi,o-2-metil-ó-nitrobenzonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe utilizando • o método descrito anteriormente para preparar 3~bronio-2-metil.
• ** • -6-nitro-benzo-nitrilo, excepto que se executou a reacção a
- 7 210°C e se empregou 2,6-dicloro-3-nitrotolueno como material de partida. 0 espectro de infravermelhos de um grânulo de bro meto de potássio do produto exibiu picos de absorção principal a 3121, 2231, 1602, 1560, 1530 e 1348 cm1.
espectro de massa do produto exibiu picos a m/e=198 (M+2), 196 (M), 166, 168, 123 e 125·
Preparação de 6-bromo-5-metil-2,4-quinazolinodiamina.
Aqueceu-se num banho a 175°C uma mistura de 0,23 g (l»09) mmol de 6-amino-3-bromo-2-metil-benzonitrilo, 0,25 g (2,19 mmol) de cloridrato de cloroformamidina e 0,4 g de dimetilsulfona. Após um certo tempo, a mistura solificicou e deixou-se arrefecer à temperatura ambiente. Adicionou-se água, e alcalinizou-se a mistura resultante com uma solução de hidróxido de sodio 1 molar, filtrou-se, e lavou-se com água Trituraram-se os sólidos com metanol para proporcionar 0,19 g de 6-bromo-5-metil-2,4-quinazolinodiamina.
espectro de infravermelhos de um grânulo de brometo de potássio exibiu picos de absorção principais a 3437 e 1666 cm1.
Ό espectro de ressonância magnética de protões de uma solução de hexadeutero-dimetil-sulfóxido do composto exibiu picos a 2,81 (singleto, 3H); 6,15 (singleto largo, 2Il); 6,96 (dubleto, 111); e 7,58 (dubleto, 111) partes por milhão deslocados a partir de tetra-metil-silano.
Calculado s C, 42,71%; H, 3,58%; Br, 31,56%; N, 22,13%;
Encontrados C, 42,72%; H, 3,51%; Br, 30,23%; N, 22,26%.
Preparação de 6-cloro-5~metil-2,4-quinazolinodiamina
Aqueceu-se num banho a 175°C, uma mistura de 0,89 g (5,11 mmol) de 6-amino-3~cloro-2-metil-benzonitrilo,
1,17 g (1θ,2 mmol) de cloridrato de cloroformamidina, e 1,87 g de dimetil-sulfona. Após um certo tempo, a mistura solidifi cou, e deixou-se arrefecer à temperatura ambiente. Adicionou-se água, e alcalinizou-se a mistura resultante com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 molar, filtrou-se e lavou-se com água. Trituraram-se os sólidos com metanol para proporcionar 0,97 g de 6-cloro-5tnetil-2,4-quinazolino-diamina.
Os espectros de infravermelhos de um grânulo de brometo de potássio do produto exibiu picos de absorção principais a 1667 e 1632 cm .
Os espectros de ressonância magnética de protões do composto exibiu picos a 2,75 (singleto, 3H); e 6,20 (singleto largo, 2Pl); 7, OS (multipleto, 3H); e 7» 51 (dubleto, lll) partes por milhão deslocado Análise para C^H^CIN^í
Calculado : C, 51.80%; H,
Encontrados C, 51,40%; H, em relação a trimetilsilano
4,34%; Cl, 16,99%; N, 26,85%;
4,52%; Cl, 17.01%; N, 27.07%.
Claims (1)
- REIVINDICAQ ÕES- 1& Processo para a preparação de compostos com a fórmula em que R^ é alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e R^ e bromo, cloro ou ciano, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula com cloridrato de cloroformamidina a uma temperatura compreenO o dida entre cerca de 150 C e cerca de 250 C, em seguida isolar-se e purificar o produto por processos convencionais.- 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida reacção se efectuar num solvente inerte de elevado ponto de ebulição escolhidos de entre etile no éter dimetílico de etileno-glicol, éter dimetilico de bis-etileno-glicol, dimetil-sulfóxido e dimetil-sulfona.Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o solvente inerte de elevado ponto de ebulição referido ser dimetil-sulfona.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2-metil-4-nitro-1,3-benzodinitrilo.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 4-amino-2-metil-l,3-benzodinitrilo,- 6& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 6-amino-3~bromo-2-metil-benzonitrilo._ 7& _Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 6-amino-3-cloro-2-metil-benzonitrilo._ 8â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 6-bromo-5~metil-2,U~quinazolinodiami Ώ-8. ·- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter ó-cloro-5-metil-2>^-quinazolinodiami na.A requerente declara que o primeiro pedidoA desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 17 de Julho de 1986, sob o número de série 886,463.
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