CZ284437B6 - Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin - Google Patents
Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284437B6 CZ284437B6 CZ932228A CZ222893A CZ284437B6 CZ 284437 B6 CZ284437 B6 CZ 284437B6 CZ 932228 A CZ932228 A CZ 932228A CZ 222893 A CZ222893 A CZ 222893A CZ 284437 B6 CZ284437 B6 CZ 284437B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carbon atoms
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- -1 PYRIDINYLAMINO Chemical class 0.000 title abstract description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 56
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- QYLHPSLMFIOFLF-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical class N=1OC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=N1 QYLHPSLMFIOFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- XLRRBYUEMIWKOJ-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-4-yl-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound N=1OC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=NC=C1 XLRRBYUEMIWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- SVEIGHOTYPYZQS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-pyridin-4-yl-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound N=1OC2=CC(Cl)=CC=C2C=1NC1=CC=NC=C1 SVEIGHOTYPYZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- MMQOSAUFTPDCNZ-UHFFFAOYSA-N n-propyl-n-pyridin-4-yl-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound N=1OC2=CC=CC=C2C=1N(CCC)C1=CC=NC=C1 MMQOSAUFTPDCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZLHHLNCNGVBJDT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(C(=NO2)NCCCC2=CC=NC=C2)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(C(=NO2)NCCCC2=CC=NC=C2)C=C1 ZLHHLNCNGVBJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 23
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- NLMVYUBGWZWUGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-3-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NOC2=C1 NLMVYUBGWZWUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- APKBOKPYCIENDQ-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;6-chloro-n-pyridin-4-yl-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N=1OC2=CC(Cl)=CC=C2C=1NC1=CC=NC=C1 APKBOKPYCIENDQ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NSC2=C1 WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUMFEESWELAKKV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=NOC2=C1 VUMFEESWELAKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGFWDZLNPVYFK-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-propyl-n-pyridin-4-yl-1,2-benzoxazol-3-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N=1OC2=CC=CC=C2C=1N(CCC)C1=CC=NC=C1 GPGFWDZLNPVYFK-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical class C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIDQLZQEGPBCO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=N1 LPIDQLZQEGPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCMTJYUORMWAO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(propan-2-ylideneamino)oxybenzonitrile Chemical compound CC(C)=NOC1=CC(Cl)=CC=C1C#N UBCMTJYUORMWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFJODJAOAQQWCW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-pyridin-4-yl-1,2-benzoxazol-4-amine Chemical compound C1=2C(N)=CC(Cl)=CC=2ON=C1C1=CC=NC=C1 IFJODJAOAQQWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- RWIATMVCIPEDTG-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC2=C(C(=NO2)NCCCC2=CC=NC=C2)C=C1 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.ClC1=CC2=C(C(=NO2)NCCCC2=CC=NC=C2)C=C1 RWIATMVCIPEDTG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)[C@@]1(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená R.sub.1 .n.vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl,cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, mono- nebo dialkylaminoalkyl, fformyl, alkylkarbonyl, aminoalkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, mono. nebo di-aryl-substituovaný alkyl, arylkarbonylalkyl, aryloxyalkyl a jiné další skupiny, X představuje kyslík nebo síru, W je vodík, halogen, hydroxyl, alkoxyskupina, aralalkoxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl a jiné další skupiny a Z je vodík, halogen, alkyl, nitroskupina nebo aminoskupina. Tyto sloučeniny je možno použít jako vhodná antidepresíva. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených sloučenin.ŕ
Description
(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají R1 aW řadu specifických významů. X představuje kyslík nebo síru, a Z je vodík, halogen, (Ci-C6)alkyl, nitroskupina nebo aminoskupina. Tyto sloučeniny je možno použít jako vhodná antidepresíva. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených sloučenin, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použiti těchto sloučenin pro přípravu léčiv s antidepresivní účinností.
CZ 284437 Β6
Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
Oblast techniky
Vynález se týká dále uvedených substituovaných (pyridinylaminoj-benzisoxazolů a -benzo[bjthiofenů, postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv s antidepresivními účinky.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky nejsou známy podobné sloučeniny, které by měly podobné účinky jako sloučeniny podle předmětného vynálezu, pouze je možno citovat publikace - Shutske a Kapples, J. Heterocyclic Chem., 26, 1293 (1989), a patenty Spojených států amerických č. 3 692 795, 4 140 692 a Velké Britanie č. 1 249 459, ve kterých jsou uvedeny některé meziprodukty těchto sloučenin.
Podstata wnálezu
Vynález se tyká sloučenin obecného vzorce I (I) ve kterém znamená.
Ri vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkvl-alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mono nebo di-alkylamino-alkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, mono nebo di-aryl-(substituovaný alkyl)ovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylkarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo skupinu:
halogen
X představuje kyslík nebo síru,
W znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu:
ÍÍ /R3 ve které znamená:
R-3 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, a
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arvlalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo v alternativním provedení skupina:
R3
-N
R4 znamená jako celek skupiny:
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arvlalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a
Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, přičemž aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny a trifluormethylovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle vynálezu substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém X znamená -O-.
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[bjthiofeny uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. W znamená atom vodíku nebo halogenu a Z je vodík.
Jako konkrétní výhodné substituované (pyridinylaminoj-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést následující látky:
3-((4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol,
3-[(l-propyl)(4-pyridinyi)amino]-l,2-benzisoxazol,
6—chlor-3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol, a 6—chlor—3—[(4—pyridiny Dpropylaminoj-l ,2-benzisoxazol.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s antidepresivní účinností, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce 1 v množství účinném ke zmírnění deprese a vhodnou nosičovou látku pro tuto sloučeninu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto substituovaných (pyridinylamino)-benzisoxazolů a -benzo[b]thiofenů obecného vzorce I pro přípravu léčiva s antidepresivní účinností.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin obecného vzorce I podle vy nálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se:
(a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce ΙΓ:
(ΙΓ) ve kterém W a X mají stejný význam jako bylo uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce:
• HC1 ve kterém Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?,
- j CZ 284437 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které W a X mají stejný význam jako bylo uvedeno. Ri je atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH>
(b) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R! znamená atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, se sloučeninou obecného vzorce:
CI-CO-OR8 ve které Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které R| představuje alkoxvkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, (c) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které Rt představuje atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH2, s halogenidem obecného vzorce:
R9Hal ve kterém R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinvlovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo ary laikylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alky lové části, přičemž aryi má stejný význam jako je uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má R( stejný význam jako bylo uvedeno pro R9 výše a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, (d) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R| znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH?, se sloučeninou obecného vzorce:
ve kterém Alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Hal znamená chlór nebo bróm,
-4CZ 284437 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:
(VI) a takto získaná sloučenina se uvádí do reakce s hydrazinem nebo methylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, znamená aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (e) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R· znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2. s dihalogenalkanem obecného vzorce:
Hal-Alk-Hal ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Hal je halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII:
Hal
a takto získaná sloučenina potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce:
R' -NH2 ve které R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (f) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R| znamená vodík a Z má stejný význam jako by lo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, se sloučeninou obecného vzorce:
R10—CO—Hal ve které Rio znamená nižší alkylovou skupinu, nebo se sloučeninou obecného vzorce:
R [ o—C O—O—C O—R i o ve kterém RI0 znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| představuje alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové částí I až 6 atomů uhlíku nebo formy lovou skupinu a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH2, (g) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I. ve kterém R; znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2. se sloučeninou obecného vzorce:
O O
RO-C-NH-Alk-C-Hai ve které R znamená t-buty lovou skupinu nebo benzy lovou skupinu a Alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se sloučeninou obecného vzorce:
O O
RO-C-NH-Alk-C-OH ve kterém R a Alk mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI:
O il c
z \
-6CZ 284437 B6 a takto získaná sloučenina se hydrolyzuje nebo se podrobí katalytické hydrogenolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které R] znamená aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (h) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve které Rt znamená formylovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, a (i) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve které Z znamená skupinu -NO2 redukuje vhodným redukčním činidlem nebo se redukuje katalytickým způsobem vodíkem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu -NH2.
Do rozsahu výše uvedeného obecného vzorce I je možno zahrnout podsloučeniny obecného vzorce Ia a Ib, které jsou znázorněny níže:
*1
a ve kterých mají Ri W a Z stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Pokud nebude v následujícím textu výslovně uvedeno jinak, potom v následujícím popisu platí pro dále uvedené termíny následující definice.
Termínem nižší alkylová skupina se míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto nižších alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propvlovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciární 30 butylovou skupinu a pentylové a hexylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Termínem halogen se míní atom fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo 35 substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, (nižší alkyl)— karbonylové skupiny, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu.
- 7 CZ 284437 B6
Termínem cykloalkylové skupina se míní cykloalky lové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. V popisu uvedeného vynálezu a v patentových nárocích patří do rozsahu uvedených chemických vzorců všechny stereoisomery, optické isomery a tautomemí isomery, v případech, kdy tyto isomery existují.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit za použití jednoho nebo více syntetických stupňů, které budou podrobněji popsány v dalším textu.
Při popisování dále uvedených syntetických stupňů mají symboly Rb R3 až R7, W, X, Y a Z io stejný význam jako bylo uvedeno nebo znázorněno výše, přičemž další významy budou uvedeny v dalším textu a budou mít potom stejný význam i v textu následujícím.
Výchozí 3-amino-l,2-benzisoxazoly obecného vzorce II je možno připravit za použití nejrůznějších metod známých z dosavadního stavu techniky. Například sloučeniny obecného 15 vzorce I je možno připravit postupem uvedeným níže, přičemž tento postup je popsán v literatuře. Shutske a Kapples, J. Heterocyclic Chem., 26, 1293 (1989).
(CH3)2C=NOH
-----_------->
KOtBu, DMF
Z dosavadního stavu techniky je rovněž znám 3-amino-l,2-benzisothiazol obecného vzorce lila. Tuto sloučeninu je možno syntetickým způsobem připravit nejrůznějšími metodami známými z dosavadního stavu techniky. V tomto směru je možno uvést například patent Spojených států amerických č. 3 692 795, autor Boshagen. patent Spojených států amerických č. 4 140 692, autor Fleig a kol., a patent Velké Británie č. 1 249 459. Za pomoci různých metod známých z dosavadního stavu techniky je možno na benzenový kruh tvořící součást tohoto 3-amino-l,2benzisothiazolu zavést různé substituenty W, které byly již definovány výše, přičemž tímto způsobem se připraví různé sloučeniny obecného vzorce IUb, které se používají jako výchozí látky při provádění postupu podle vynálezu:
-8CZ 284437 B6
Stupeň A:
Sloučenina obecného vzorce II, lila nebo Illb, která se připraví za pomoci jedné z výše popsaných syntetických metod, se uvede do reakce s hydrochloridem chlorpyridinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV:
• HC1 (II. lila nebo Illb)
Z není NH2
(IV)
Tato reakce se obvykle provádí v éterickém rozpouštědle, jako je například bis(2-methoxyethyl)ether, diethylether, dimethoxyethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon. hexamethylfosforamid nebo dimethylsulfoxid, nebo v protickém rozpouštědle, jako je například ethanol nebo isopropanol. přičemž tato reakce probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do 150 °C.
Stupeň B:
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s (nižší alkyl)chlormravenčanem obecného vzorce:
C1-CO-OR8 ve kterém Rg znamená nižší alkylovou skupinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce V:
II
-9CZ 284437 B6
Tato reakce se provádí obvykle ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, a při teplotě v rozmezí od 20 do 60 °C.
Stupeň C:
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s halogenídovou sloučeninou obecného vzorce:
Rg-Hal ve které R9 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo aryl-(nižší alkyljovou skupinu, přičemž se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 80 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od 0 °C do 25 °C, a získá se sloučenina obecného vzorce V:
(IV) + R9--Hal
Tato reakce se provádí obvykle ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. dimethylsulfoxid, éterická rozpouštědla nebo aromatické uhlovodíky, a v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo t-butoxid draselný.
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
ve kterém Alk znamená nižší alkylenovou skupinu a Hal znamená chlór nebo bróm, což se provádí běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VI. V další fázi se sloučenina obecného vzorce VI zpracuje s hydrazinem nebo methylaminem běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII:
- 10CZ 284437 B6
(VI)
Z není NH2 nh2nh2 nebo CH3NH2 nh2
(VII)
Z není NH2
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s dihalogen-(nižší alkan)em obecného vzorce:
Hal-Alk-Hal což se provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII, přičemž v další fázi se tato sloučenina uvede do reakce se 10 sloučeninou obecného vzorce:
R”NH2
- 11 CZ 284437 B6 ve kterém R' znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, což se opět provádí běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, a připraví se sloučenina obecného vzorce IX:
Hal
Hal--Alk--Hal (IV)
Alk
(VIII)
Z není NH2
R‘NH2 ▼
Z není NH2
Stupeň D:
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s halogenidem kyseliny obecného vzorce: O
II
Rio-C-Hal ve kterém znamená R[0 nižší alky lovou skupinu, což se opět provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, a připraví se sloučenina obecného vzorce X:
V alternativním provedení výše uvedeného postupu, v případě kdy R10 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, je možno použít k dosažení stejného cíle anhydrid kyseliny obecného vzorce:
Rio-CO-O—CO—R|0 přičemž reakce se opět provádí běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky.
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce
O O
RO-C-NH-Alk-C-Hal ve kterém R” znamená t-butylovou skupinu nebo benzvlovou skupinu.
která se provádí běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce XI a potom se v další fázi tohoto postupu tato sloučenina hydrolyzuje nebo se podrobí katalytické hydrogenolýze, což se opět provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, a připraví se sloučenina obecného vzorce XII:
O O
II II (IV) + RO—C—NH—Alk--C—Hal
- 13 CZ 284437 B6 (XI)
C / \
Z není NH2 hydrolýza nebo katalytická hydrogenolýza ▼
O Alk
C
(XII)
Z není NH2
V alternativním provedení výše uvedeného postupu se sloučenina obecného vzorce XIV uvede do reakce s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XIII v přítomnosti dicyklohexylkarbodi5 imidu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XI, která se převede na sloučeninu obecného vzorce XII stejným způsobem jako bylo uvedeno výše:
OO
IIII <XIV) + R-O--C--NH—Alk--COH +
*· (XI)
Stupeň E:
Sloučenina obecného vzorce X, připravená postupem podle shora uvedeného stupně D, se redukuje lithiumaluminiumhydridem LÍAIH4 nebo jiným vhodným redukčním činidlem, což se
- 14CZ 284437 B6 provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, a připraví se sloučenina obecného vzorce XIV:
+ LíA1H4
Při popisu výše uvedených syntetických stupňů, kdy bylo použito sloučenin, ve kterých skupina -Z znamená -NH2, je možno tyto sloučeniny připravit redukcí odpovídajících sloučenin, ve kterých skupina -Z znamená NO2 za pomoci vhodného redukčního činidla, jako je například zinek a kyselina chlorovodíková, nebo je možno tuto redukci provést katalytickým způsobem za pomoci vodíku a vhodného katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je například paládium nebo platina, což se provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jsou vhodná jako antidepresiva.
Použitelnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat na jejich schopnosti inhibovat aktivitu enzymu monoaminoxidázy, přičemž se zvýší hladina biogenního aminu nebo aminů v mozku. Tato schopnost demonstruje použitelnost daných sloučenin jako antidepresiv.
Inhibování aktivity monoaminoxidázy typu A a typu B v synaptosomech kry sího mozku.
Cíl testu:
Cílem tohoto testu bylo stanovit selektivní inhibiční účinek uvedených dvou forem monoaminoxidázy (MAO).
Obecný úvod:
Metabolická deaminace aminů je známa již více než sto let, ale teprve v poslední době byly v publikaci Johnstona (1) popsány dvě formy monoaminoxidázy, které se nazývají typ A a typ
- 15 CZ 284437 B6
B. Existence těchto dvou forem je založena na odlišných charakteristikách substrátu a inhibitoru.
Serotonin (5HT) a norepinephrin (NE) představují substráty pro typ A MAO, β-fenethylamin (PEA) a benzylamin představují substráty pro typ B MAO, zatímco dopamin (DA) a tyramin jsou substráty pro oba uvedené typy. Clorgylin je selektivním inhibitorem typu A uvedeného enzymu, deprenyl a pargylin jsou selektivními inhibitory typu B tohoto enzymu a tranylcypromin a iproniazid představují neselektivní inhibitory (2). Podle dosavadních výzkumů bylo potvrzeno, že MAO inhibitory mají antidepresivní vlastnosti.
Pro měření aktivity MAO je používáno několik různých metod, přičemž zde popsaná metoda zahrnuje extrakci radioaktivně značených deaminovaných metabolitů [3H]-5HT nebo [14Ο]-βfenethylaminu. Tato metoda umožňuje měření aktivit MAO-A a MAO-B buďto současně nebo jednotlivě (3).
Postup:
A. Reakční látky
1. fosfátový- tlumič (0.5 M). pH 7,4:
134,4 gramu NaH2PO4. 7H2O, doplněno do objemu 1 litru destilovanou vodou (A),
17.3 gramu NaH2PO4. ’H2O, doplněno do objemu 250 mililitrů destilovanou vodou (B). hodnota pH roztoku A se upraví pomaiým přidáváním B na 7,4 (použitý- objem podle potřeby), provede se zředění 1:10 destilovanou vodou (0,05 M PO4 tlumič, pH 7,4).
2. 0,25 M sacharózy (PO4 tlumič):
21.4 gramu sacharózy se doplní na objem 250 mililitrů pomocí 0,05 M PO4 tlumiče.
3. Substrát pro MAO-A:
(a) Serotoninkreatinin SO4 (5HT) byl získán od firmy Sigma Chemical Company. Zásobní roztok o koncentraci 5 mM byl upraven 0,01 N HC1. Tento roztok byl použit k zeslabení specifické aktivity uvedeného [3H]-5HT.
(b) [3H]-5HT-5-hydroxytryptaminkreatinin SO4 (20-30 Ci/mmol) byl získán od firmy New England Nuclear.
(c) Přidá se 12 μΐ [Ή]-5ΗΤ ke 2 mililitrům uvedeného 5 mM roztoku (konečná koncentrace aminu v tomto testu byia 200 μΜ, viz. dále).
4. Substrát pro MAO-B:
(a) β-fenethylamin (PEA) byl získán od firmy Sigma Chemical Company. Zásobní roztok o koncentraci 5 mM byl upraven pomocí 0,01 N HC1. Tento roztok byl použit k zeslabení specifické aktivity [l4C]-PEA.
(b) P-[ethyl-l-14C]-fenethylaminhydrochlorid (40-50 Ci/mmol) byl získán od firmy New England Nuclear.
(c) Přidá se 12 μΙ [l4C]-PEA ke 2 mililitrům 5 mM roztoku PEA (konečná koncentrace aminu v tomto testu byla 200 μΜ, viz. dále).
- 16CZ 284437 B6
5. Stejné objemy substrátů MAO-A (5HT) a MAO-B (PEA) byly spojeny pro současné testování obou uvedených typů MAO, to znamená, že smícháním zásobních roztoků 2,5 mM 5HT a 2,5 mM PEA bylo získáno 40 μΐ tohoto smíchaného roztoku o konečné koncentraci 200 μΜ každého uvedeného aminu v tomto testu. Při testování pouze jednoho typu MAO je nutno každý 5 mM zásobní roztok zředit 1:1 destilovanou vodou před přidáním 40 μΐ do inkubační směsi, to znamená, že se dosáhne stejná konečná koncentrace aminu 200 μΜ.
B. Tkáňový přípravek
Krysy druhu Wistar o hmotnosti v rozmezí od 150 do 250 gramů byly usmrceny a potom jím byl rychle vyjmut mozek. Celý tento mozek bez malého mozku byl potom homogenizován ve 30 objemech ledově chladného 0,25 M roztoku sacharózy tlumené fosfátem, přičemž bylo použito Potter-Elvejhemova homogenizéru. Tento homogenát byl potom odstřeďován při 1000 g po dobu 10 minut, přičemž kapalina nad usazeninou (Si) byla dekantována a znovu odstřeďována při 18 000 g po dobu 20 minut. Získaná výsledná peleta (P2) byla znovu suspendována v čerstvém 0,25 M roztoku sacharózy a tato látka sloužila jako tkáňový zdroj mitochondriální MAO.
C. Test μΐ 0,5 M POt tlumiče, pH 7.4, ul H2O nebo léčiva o vhodné koncentraci.
400 μΙ tkáňové suspenze.
Zkumavky byly předem inkubovány po dobu 15 minut při teplotě 37 °C, přičemž test byl zahájen přidáváním 40 μΐ kombinovaného substrátu ([Ή]-5ΗΤ a (14C]-PEA) v 15-ti sekundových intervalech. Tyto zkumavky byly potom inkubovány po dobu 30 minut při teplotě 37 °C a reakce byla zastavena přídavkem 0.3 mililitru 2 N HC1. Hodnoty slepého pokusu tkáně byly stanoveny přidáním kyseliny před přídavkem radioaktivního substrátu. Oxidační produkty této reakce byly extrahovány směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1. Potom bylo 5 mililitrů této směsi přidáno do uvedených zkumavek. Výsledná směs byla vírové promíchávána po dobu 15 sekund za účelem extrahování deaminovaných metabolitů do organické fáze, přičemž tato organická fáze byla potom ponechána oddělit od vodné fáze. Zkumavky byly potom umístěny do lázně aceton/suchý led za účelem zmražení vodné vrstvy. Po zmrznutí této fáze byla organická vrstva nalita do scintilační zkumavky. Potom bylo přidáno 10 mililitrů kapaliny Liquiscint a vzorky byly vyhodnoceny při nastavení okének pro 14C v jednom kanálu a JH ve druhém kanálu. Hodnoty IC50 byly zjištěny z log-probitové analýzy.
Reference:
(1) Johnston, J.P.: Some observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain tisssue. Biochem. Pharmacol. 17: 1285-1297 (1968).
(2) Fowler. C.J. a Ross, S.B.: Selective inhibitors of monoamine oxidase A and B: biochemical. pharmacological and clinical properties. Med. Res. Rev. 4. 323-328 (1984).
(3) Kindt. M.V., Youngster, S.K., Sonsalla, P.K., Duvoisin. R.C. a Heikkila, R.E.: Role of monoamine oxidase-A (MAO-A) in the bioactivation and nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity of the MPTP analog, 2'Me-MPTP. Eur. J. Pharmacol. 46: 313-318 (1988).
Výsledky testu na inhibování aktivity monoaminoxidázy pro některé reprezentativní sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
- 17CZ 284437 B6
Tabulka č. 1
| Sloučenina | Inhibiční koncentrace - IC5o (μΜ) | |
| MAO-A | MAO-B | |
| 3-[(4-pyridinyl)amino]-l-2-benzisoxazol | 0,64 | 3,9 |
| maleát 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)-amino]-l ,2-benzisoxazolu | 2,8 | 51 |
| Porovnávací sloučeniny: | ||
| Deprenyl | 0,14 | 0,16 |
| Tranylcypromin | 0,19 | 0,12 |
Antidepresivní účinnost byla u sloučenin podle uvedeného vynálezu dále vyhodnocena pomocí testu na prevenci ptózy u myší vyvolanou tetrabenazinem. Provedení tohoto testu a jeho výsledky jsou uvedeny v následujícím.
Prevence ptózy u myší, která byla vyvolána tetrabenazinem
Tetrabenazin (TBZ) vyvolává u myší depresivní chování spojené s prózou, podobně jako reserpin. O antidepresivních látkách, představující jak inhibitory monoaminoxidázy tak tricyklické sloučeniny, je známo, že zabraňují těmto účinkům nebo antagonizují tyto účinky, přičemž míra tohoto antagonistického účinku odpovídá klinické účinnosti. Prevence ptózy, která byla vyvolána TBZ, u myší byla použita jako předběžný test pro případnou antidepresivní účinnost těchto sloučenin. Použitá metoda byla následující.
Samečkové myší o hmotnosti v rozmezí od 20 do 30 gramů byli testováni ve skupinách po pěti. Všechny sloučeniny byly rozpuštěny nebo suspendovány společně se vhodným povrchově aktivním činidlem v destilované vodě a tento roztok nebo suspenze byly podávány v množství 10 mililitrů/kilogram tělesné hmotnosti. Roztok TBZ byl připraven z methansulfonátové soli a jeho koncentrace byla 60 miligramů báze/kilogram pro přípravu intraperitoneální injekce (i.p.).
Interval předběžného ošetření byl stanoven jako doba od okamžiku dávkování do okamžiku pozorování objektu. Při použití 30-ti minutového intervalu předběžného ošetření byly léčivo a TBZ podány současně. Kontrolní skupině bylo podáno rozpouštědlo a TBZ v intervalech stejných jako u skupiny, které bylo podáváno léčivo. Při základním testu bylo léčivo podáno intraperitoneálně (i.p.) a testovaná skupina měla pět jedinců. V případě testování dávkového rozmezí bylo použito osm zvířat ve skupině.
Třicet minut po podání TBZ byly testované subjekty umístěny jednotlivě do plastických klecí (o rozměru 26,6 x 20,3 x 15,2 centimetru), přičemž v tomto prostředí byl použit tak zvaný bílý šum, a jednu minutu po přemístění bylo provedeno vyhodnocení na ptózu podle následující škály:
zavřené oči = 4, oči ze 3/4 zavřené = 3, oči z 1/2 zavřené = 2, oči z 1/4 zavřené = 1, otevřené oči = 0.
Celkové skóre pro každou skupinu po pěti zvířatech při základním testu je tedy v rozmezí od 0 do 20 a toto skóre se použije pro zhodnocení účinnosti léčiva.
- 18CZ 284437 B6
Skóre u kontrolní skupiny, které bylo podáváno vehikulum. bylo použito jako porovnávací hodnota pro zjištění hodnověrnosti každého testu. V případě, že hodnota tohoto kontrolního skóre byla nižší než 17 byly výsledky vyřazeny a test byl opakován. Vyhodnocení procentuálního inhibování ptózy bylo provedeno podle následujícího vztahu (kontrolní skóre - skóre s léčivem) ------------------------ x 100% kontrolní skóre
Při stanovení hodnoty ED50 byly podávány čtyři nebo pět dávek za účelem zacílení na odhadnutou hodnotu, přičemž byly akceptovány pouze hodnoty kontrolního skóre pro vehikulum v rozmezí od 27 do 32 k zajištění přesnosti stanovení hodnoty ED50.
Ke stanovení hodnot ED50 byla použita metoda lineární regresní analýzy s intervalem pravděpodobnosti 95 %.
Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce č. 2. kde jsou rovněž uvedeny i výsledky zjištěné při použití desipraminu (tzn. sloučeniny podle dosavadního stavu techniky).
| Tabulka č. 2 | |
| Sloučenina | ED5o (mg/kg) |
| 3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol | 13,5 (i.p.) |
| Desipramin (sloučenina podle dosavadního stavu techniky) | 2,3 (p.o.) |
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou byt podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například orální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s ky selinou, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně.
Mezi kyseliny, které je možno použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, ky selina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šťavelová.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány orálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látky zapouzdřit do želatinových kapslí, neboje rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti
- 19CZ 284437 B6 na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto prostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.
Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tylo látky je možno přidávat společně s aromatizačním činidlem, jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou enterosolventní látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.
Například je možno uvést, že v případě parenterálního terapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 30 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky: sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykolv. glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být ve formě injekcí najedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.
Jako příklad konkrétních sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:
3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol, 3-[(l-propyl)(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol, 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol, a 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)propylamino]-l ,2-benzisoxazol.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech budou ilustrovány sloučeniny podle vynálezu a postup jejich přípravy, přičemž tyto příklady nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
-20CZ 284437 B6
Příklad 1
Postup přípravy 3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazolu
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 3-amino-l,2-benzisoxazol [v množství 9,94 gramu, což představuje 74,18 mmolu, který byl připraven postupem podle: G.M. Shutske a K.J. Kapples, J. Heterocyclic Chem., 26, 1293 (1989)], dále hydrochlorid 4-chlorpyridinu (v množství 22,27 gramu, což představuje 197 mmolů) a l-methyl-2-pyrolidinon promíchávána intenzivně při teplotě 130 °C po dobu tří hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, zředěna hydrogenuhličitanem sodným NaHCO3 a extrahována ethylacetátem EtOAC, přičemž v další fázi byly organické podíly promyty vodou, tento podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a zkoncentrován. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (florisil, eluční činidlo ethylacetát EtOAc) a získaný produkt byl triturován s diethyletherem, přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,04 gramu jemné hnědě zbarvené pevné látky (výtěžek 26 %). Potom byly 2,0 gramy tohoto produktu rozpuštěny ve vroucím methanolu a tento roztok byl zpracován aktivním uhlím (produkt Darco), přičemž potom byla provedena krystalizace produktu. Tímto postupem bylo získáno 1,38 gramu pevného produktu světle žlutého zabarvení.
Teplota tání: 203 °C (za rozkladu).
Analýza pro C^HgNjO: vypočteno: 68,24 % C 4,29 % H 19,89%N nalezeno: 68,14 %C 4,12 %H 20,06 % N.
Příklad 2
Postup přípravy maleátu 3-[(l-propyl)(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazolu
Podle tohoto příkladu byl k suspenzi obsahující hydrid sodný promytý pentanem (v množství 0.48 gramu, což představuje 11,99 mmolu) v dimethylformamidu DMF (10 mililitrů) při teplotě 0 °C přidáván po kapkách roztok obsahující 3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol (v množství 2,41 gramu, což představuje 11,42 mmolu) v dimethylformamidu DMF (20 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom byl k této reakční směsi přidán 1-brompropan (v množství 1,09 gramu, což představuje 11,99 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, přičemž potom byl přidán další podíl hydridu sodného (50 miligramů) a 1-brompropanu (0,1 mililitru), načež byla reakční směs zahřáta na teplotu 60 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení byla tato reakční směs rozdělena mezi vodu a diethylether, přičemž organická fáze byla promyta vodou a potom byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého). Výsledný roztok byl potom zpracován aktivním uhlím (produkt Darco) za účelem odstranění žlutého zabarvení, načež byi tento roztok zfiltrován za pomoci kolony naplněné florisilem a za použití ethylacetátu EtOAc jako elučního činidla, přičemž byly odstraněny polární nečistoty. Po zkoncentrování frakcí bylo získáno 750 miligramů produktu. Maleátová sůl byla připravena ve směsi methanolu a diethyletheru, přičemž bylo celkem připraveno 912 miligramů produktu ve dvou výtěžcích.
Teplota tání: 145 až 146,5 °C.
Analýza pro C|5Hi5N3O . C4H4O4: vypočteno: 61,78 %C 5,18 %H nalezeno: 61,68 %C 5,07 % H
11,38%N
11,36%N.
-21 CZ 284437 B6
Příklad 3
Část A:
Postu přípravy 3-amino-6-chlor-l,2-benzisoxazolu
Podle tohoto provedení byl 4-chlor-2-[((isopropyliden)amino)oxy]benzonitril (v množství 30 gramů) zahříván při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem ve směsi ethanolu a 5 %-ní kyseliny chlorovodíkové v poměru 1:1 (1 litr). Získaná reakční směs byla potom ochlazena, zalkalizována nasyceným hydrogenuhličitanem sodným NaHCO3, potom několikrát extrahována ethylacetátem, sušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a zkoncentrována, čímž byla získána polopevná látka. Tato látka byla potom triturována pentanem a sušena za použití vakua při teplotě 50 °C po dobu tří hodin, čímž bylo připraveno 17,9 gramu požadovaného produktu. Analytický vzorek byl získán rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a heptanu.
Teplota tání: 130 až 130,5 °C.
Analýza pro C7H5CIN2O: vypočteno: 49.87 %C 2,99 % H 16,62 %N nalezeno: 49.70 % C 2,93 % H 16,66%N.
Část B:
Postup přípravy maleátu 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval 3-amino-6-chlor-l,2-benzisoxazol (v množství 5,0 gramů, což představuje 29,67 mmolu) v NMP (60 mililitrů), přidán hydrochlorid 4-chlorpyridinu (v množství 9,1 gramu). Takto připravená směs byla potom intenzivně promíchávána při současném zahřívání na teplotu 130 °C, což bylo prováděno po dobu 1.5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zneutralizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3, načež byla přidána voda za vzniku husté hnědé sraženiny (celkový objem 600 mililitrů), která byla zfiltrována, promyta vodou a usušena na vzduchu. Tento produkt byl potom zpracován mžikovou chromatografickou metodou (kolona 7x15 centimetrů, náplň silikagel), přičemž jako elučního činidla bylo nejdříve použito ethylacetátu a potom 10 %-ní směsi methanol/ethylacetát. Tímto postupem bylo získáno 1,93 gramu produktu, který byl kontaminován NMP. Maleátová sůl byla připravena v methanolu a rekrystalována z ethanolu. přičemž po usušení za vysokého vakua a za použití refluxujících xylenů bylo připraveno 1,17 gramu produktu.
Teplota tání: 203 °C (za rozkladu).
Analýza pro C16H12CIN3O5: vypočteno: 53,13 %C 3,34 % H 11,62%N nalezeno: 53,02 % C 3,14 %H 11,44%N.
Příklad 4
Postup přípravy maleátu 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)propylamino]-1.2-benzisoxazolu
Podle tohoto provedení byl k suspenzi, která obsahovala hydrid sodný promytý v pentanu (v množství 380 miligramů, což představuje 9,49 mmolu) v dimethylformamidu DMF
-22CZ 284437 B6 (5 mililitrů), přidán 1-brompropan (v množství 0,862 mililitru) a potom 6-chlor-3-(4-pyridinyi)amino-l,2-benzisoxazol (v množství 2,33 gramu, což představuje 9,49 mmolů) v dimethylformamidu DMF (10 mililitrů), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny, přičemž potom bylo přidáno dalších 0.3 mililitru 1-brompropanu a reakční směs byla zahřáta na teplotu 60 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 0,5 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena a rozdělena mezi diethylether a vodu a tato směs byla zfiltrována, čímž byl oddělen 6-chlor-3-[l-propyl-N4(lH)pyridinyl)-l,2-benzisoxazol jako hlavní produkt této reakce. Organická fáze byla potom oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou, usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a zkoncentrován, přičemž po zpracování tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu) za použití ethylacetátu jako elučního činidla bylo získáno 354 miligramů čistého produktu ve formě oleje. Maleátová sůl byla připravena v methanolu, přičemž po zkoncentrování, rekrystalizaci ze směsi methanolu a diethyletheru a usušení za vysokého vakua a za použití P2O5 a refluxujícího ethanolu bylo získáno 274 miligramů produktu ve formě bílé drobivé pevné látky.
Teplota tání: 141 až 146,5 °C.
Analýza pro C15H14N3OCI . C4H4O4: vypočteno: 56,51 %C 4,49 % H 10,41 %N nalezeno: 56,60 % C 4,42 % H 10,57 % N.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Substituované (pyridinvlamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny obecného vzorce I: (I) ve kterém znamená:
Ri vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mono nebo di-alkylamino-alkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, mono nebo di-aryl-(substituovaný alkvl)ovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylkarbonylalkylovou skupinu obsahující l
-23 CZ 284437 B6 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo skupinu:
----alkylen
--halogen
X představuje kyslík nebo síru,
W znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu:
ve které znamená:
R·, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkvlovou skupinu obsahující v alkylové části l až 6 atomů uhlíku, a
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu
\ »
/
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a
-24CZ 284437 B6
Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, přičemž aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny a trifluormethylovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od těchto sloučenin.
2. Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená -O-.
3. Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, W znamená atom vodíku nebo halogenu a Z je vodík.
4. Substituovaný (pyridinylamino)-benzisoxazol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol.
5. Substituovaný (pyridinylaminoF-benzisoxazol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 3-[( l-propyl)(4-pyridinyl)amino]-1.2-benzisoxazol.
6. Substituovaný (pyridinylamino)-benzisoxazol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6-chlor-3-[(4-pyrid iny l)am i no]-1,2-benzisoxazol.
7. Substituovaný (pyridinylamino)-benzisoxazol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)propylamino]-l,2-benzisoxazol.
8. Farmaceutický prostředek s antidepresivní účinností, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném ke zmírnění deprese a vhodnou nosičovou látku pro tuto sloučeninu.
9. Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s antidepresivní účinností.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce ΙΓ:
ve kterém W a X mají stejný význam jako bylo uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce:
-25 CZ 284437 B6 ve kterém Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které W a X mají stejný význam jako bylo uvedeno, Ri je atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (b) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R! znamená atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, se sloučeninou obecného vzorce:
Cl-CO-ORg ve které Rg znamená alkylovou skupinu obsahující l až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které R, představuje alkoxvkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, (c) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R! představuje atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH2, s halogenidem obecného vzorce:
R9Hal ve kterém R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž aryl má stejný význam jako v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má R( stejný význam jako bylo uvedeno pro R9 výše a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, (d) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R| znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH?, se sloučeninou obecného vzorce:
ve kterém Alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Hal znamená chlór nebo bróm,
-26CZ 284437 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:
(VI) a takto získaná sloučenina se uvádí do reakce s hvdrazinem nebo methylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. ve kterém R[ znamená aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (e) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2. s dihalogenalkanem obecného vzorce:
Hal-Alk-Hal ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Hal je halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII:
Hal (VIII) a takto získaná sloučenina potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce:
R' -NH2 ve které R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2,
-27CZ 284437 B6 (f) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R) znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, se sloučeninou obecného vzorce:
Rio-CO-Hal ve které Rio znamená nižší alkylovou skupinu, nebo se sloučeninou obecného vzorce:
Rio~CO—O—CO—Rio ve kterém R10 znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R[ představuje alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo formylovou skupinu a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH2, (g) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R, znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, se sloučeninou obecného vzorce:
O O
RO-C-NH-Alk-C-Hal ve které R znamená t-butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a Alk znamená alky lenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se sloučeninou obecného vzorce:
O O
RO-C-NH-Alk-C-OH ve kterém R a Alk mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI:
O
II c
a takto získaná sloučenina se hydrolyzuje nebo se podrobí katalytické hydrogenolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které Ri znamená aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2,
-28CZ 284437 B6 (h) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve které Rj znamená formylovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, redukuje za vzniku sloučeniny obecného
5 vzorce I, ve kterém Rq znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, a (i) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve které Z znamená skupinu -NO2 redukuje vhodným redukčním činidlem nebo se redukuje katalytickým způsobem vodíkem za vzniku
10 sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu -NH2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/688,964 US5177088A (en) | 1991-04-17 | 1991-04-17 | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
| US07/964,546 US5328920A (en) | 1991-04-17 | 1992-10-21 | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ222893A3 CZ222893A3 (en) | 1994-05-18 |
| CZ284437B6 true CZ284437B6 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=27104320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932228A CZ284437B6 (cs) | 1991-04-17 | 1993-10-21 | Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6022880A (cs) |
| CL (1) | CL2004000486A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284437B6 (cs) |
| TW (1) | TW256836B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002509149A (ja) | 1998-01-14 | 2002-03-26 | ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション | 細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤の合成およびスクリーニング方法、その化合物、ならびに細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤を用いる細菌および微生物感染の治療方法 |
| US6673827B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-01-06 | The Uab Research Foundation | Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme |
| US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
| US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
| US7253165B2 (en) * | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5102891A (en) * | 1990-07-23 | 1992-04-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates |
-
1993
- 1993-10-21 CZ CZ932228A patent/CZ284437B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-22 TW TW082108791A patent/TW256836B/zh active
-
1997
- 1997-07-28 US US08/901,557 patent/US6022880A/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-10 CL CL200400486A patent/CL2004000486A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ222893A3 (en) | 1994-05-18 |
| TW256836B (cs) | 1995-09-11 |
| US6022880A (en) | 2000-02-08 |
| CL2004000486A1 (es) | 2005-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100340372B1 (ko) | 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP0669920B1 (en) | Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds | |
| EP2231641B1 (en) | Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors | |
| JP5438098B2 (ja) | 寄生虫性疾患の処置のためのスピロ−インドール誘導体 | |
| SA97180449A (ar) | لاكتامات وإيميدات حلقية مغايرة أر الكيل وأر الكيليدين . | |
| SK59798A3 (en) | Benzoxazine antimicrobial agents | |
| CZ293977B6 (cs) | Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití | |
| RU2083575C1 (ru) | Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения | |
| AU643135B2 (en) | 1-(pyrido(3,4.b)-1,4-oxazinyl-4-YL)-1H-indoles, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments | |
| EP0498331B1 (en) | N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyclo(3.2.1)octanes, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| CZ284437B6 (cs) | Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin | |
| CA2570046A1 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
| HUP0104002A2 (hu) | alfa2-Antagonista triciklusos delta3-piperidinek, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk gyógyszerként | |
| KR100309215B1 (ko) | 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸 | |
| FR2704547A1 (fr) | Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EA003606B1 (ru) | 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ | |
| JP3566175B2 (ja) | 環式チオアミド類の製造法 | |
| SK282108B6 (sk) | Substituované dihydropyranopyridíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
| HUP0103612A2 (hu) | Alfa2-antagonista benzotiofén[3,2-c]piridinek, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk gyógyszerként | |
| CZ367499A3 (cs) | Sloučeniny | |
| HK1192885A (en) | Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases | |
| HK1149935B (en) | Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001021 |