CZ284437B6 - Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin - Google Patents

Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ284437B6
CZ284437B6 CZ932228A CZ222893A CZ284437B6 CZ 284437 B6 CZ284437 B6 CZ 284437B6 CZ 932228 A CZ932228 A CZ 932228A CZ 222893 A CZ222893 A CZ 222893A CZ 284437 B6 CZ284437 B6 CZ 284437B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
carbon atoms
alkyl
group
Prior art date
Application number
CZ932228A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ222893A3 (en
Inventor
Richard C. Effland
Joseph T. Klein
Lawrence L. Martin
Gregory M. Shutske
John D. Tomer Iv.
Kevin J. Kapples
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/688,964 external-priority patent/US5177088A/en
Priority claimed from US07/964,546 external-priority patent/US5328920A/en
Application filed by Hoechst Marion Roussel, Inc. filed Critical Hoechst Marion Roussel, Inc.
Publication of CZ222893A3 publication Critical patent/CZ222893A3/cs
Publication of CZ284437B6 publication Critical patent/CZ284437B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená R.sub.1 .n.vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl,cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, mono- nebo dialkylaminoalkyl, fformyl, alkylkarbonyl, aminoalkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, mono. nebo di-aryl-substituovaný alkyl, arylkarbonylalkyl, aryloxyalkyl a jiné další skupiny, X představuje kyslík nebo síru, W je vodík, halogen, hydroxyl, alkoxyskupina, aralalkoxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl a jiné další skupiny a Z je vodík, halogen, alkyl, nitroskupina nebo aminoskupina. Tyto sloučeniny je možno použít jako vhodná antidepresíva. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených sloučenin.ŕ

Description

(57) Anotace:
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají R1 aW řadu specifických významů. X představuje kyslík nebo síru, a Z je vodík, halogen, (Ci-C6)alkyl, nitroskupina nebo aminoskupina. Tyto sloučeniny je možno použít jako vhodná antidepresíva. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených sloučenin, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použiti těchto sloučenin pro přípravu léčiv s antidepresivní účinností.
CZ 284437 Β6
Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
Oblast techniky
Vynález se týká dále uvedených substituovaných (pyridinylaminoj-benzisoxazolů a -benzo[bjthiofenů, postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv s antidepresivními účinky.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky nejsou známy podobné sloučeniny, které by měly podobné účinky jako sloučeniny podle předmětného vynálezu, pouze je možno citovat publikace - Shutske a Kapples, J. Heterocyclic Chem., 26, 1293 (1989), a patenty Spojených států amerických č. 3 692 795, 4 140 692 a Velké Britanie č. 1 249 459, ve kterých jsou uvedeny některé meziprodukty těchto sloučenin.
Podstata wnálezu
Vynález se tyká sloučenin obecného vzorce I (I) ve kterém znamená.
Ri vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkvl-alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mono nebo di-alkylamino-alkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, mono nebo di-aryl-(substituovaný alkyl)ovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylkarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo skupinu:
halogen
X představuje kyslík nebo síru,
W znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu:
ÍÍ /R3 ve které znamená:
R-3 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, a
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arvlalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo v alternativním provedení skupina:
R3
-N
R4 znamená jako celek skupiny:
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arvlalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a
Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, přičemž aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny a trifluormethylovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle vynálezu substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém X znamená -O-.
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[bjthiofeny uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. W znamená atom vodíku nebo halogenu a Z je vodík.
Jako konkrétní výhodné substituované (pyridinylaminoj-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést následující látky:
3-((4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol,
3-[(l-propyl)(4-pyridinyi)amino]-l,2-benzisoxazol,
6—chlor-3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol, a 6—chlor—3—[(4—pyridiny Dpropylaminoj-l ,2-benzisoxazol.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s antidepresivní účinností, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce 1 v množství účinném ke zmírnění deprese a vhodnou nosičovou látku pro tuto sloučeninu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití těchto substituovaných (pyridinylamino)-benzisoxazolů a -benzo[b]thiofenů obecného vzorce I pro přípravu léčiva s antidepresivní účinností.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin obecného vzorce I podle vy nálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se:
(a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce ΙΓ:
(ΙΓ) ve kterém W a X mají stejný význam jako bylo uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce:
• HC1 ve kterém Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?,
- j CZ 284437 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které W a X mají stejný význam jako bylo uvedeno. Ri je atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH>
(b) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R! znamená atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, se sloučeninou obecného vzorce:
CI-CO-OR8 ve které Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které R| představuje alkoxvkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, (c) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které Rt představuje atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH2, s halogenidem obecného vzorce:
R9Hal ve kterém R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinvlovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo ary laikylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alky lové části, přičemž aryi má stejný význam jako je uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má R( stejný význam jako bylo uvedeno pro R9 výše a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, (d) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R| znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH?, se sloučeninou obecného vzorce:
ve kterém Alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Hal znamená chlór nebo bróm,
-4CZ 284437 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:
(VI) a takto získaná sloučenina se uvádí do reakce s hydrazinem nebo methylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, znamená aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (e) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R· znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2. s dihalogenalkanem obecného vzorce:
Hal-Alk-Hal ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Hal je halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII:
Hal
a takto získaná sloučenina potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce:
R' -NH2 ve které R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (f) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R| znamená vodík a Z má stejný význam jako by lo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, se sloučeninou obecného vzorce:
R10—CO—Hal ve které Rio znamená nižší alkylovou skupinu, nebo se sloučeninou obecného vzorce:
R [ o—C O—O—C O—R i o ve kterém RI0 znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| představuje alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové částí I až 6 atomů uhlíku nebo formy lovou skupinu a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH2, (g) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I. ve kterém R; znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2. se sloučeninou obecného vzorce:
O O
RO-C-NH-Alk-C-Hai ve které R znamená t-buty lovou skupinu nebo benzy lovou skupinu a Alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se sloučeninou obecného vzorce:
O O
RO-C-NH-Alk-C-OH ve kterém R a Alk mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI:
O il c
z \
-6CZ 284437 B6 a takto získaná sloučenina se hydrolyzuje nebo se podrobí katalytické hydrogenolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které R] znamená aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (h) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve které Rt znamená formylovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, a (i) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve které Z znamená skupinu -NO2 redukuje vhodným redukčním činidlem nebo se redukuje katalytickým způsobem vodíkem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu -NH2.
Do rozsahu výše uvedeného obecného vzorce I je možno zahrnout podsloučeniny obecného vzorce Ia a Ib, které jsou znázorněny níže:
*1
a ve kterých mají Ri W a Z stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Pokud nebude v následujícím textu výslovně uvedeno jinak, potom v následujícím popisu platí pro dále uvedené termíny následující definice.
Termínem nižší alkylová skupina se míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto nižších alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propvlovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciární 30 butylovou skupinu a pentylové a hexylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Termínem halogen se míní atom fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo 35 substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, (nižší alkyl)— karbonylové skupiny, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu.
- 7 CZ 284437 B6
Termínem cykloalkylové skupina se míní cykloalky lové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. V popisu uvedeného vynálezu a v patentových nárocích patří do rozsahu uvedených chemických vzorců všechny stereoisomery, optické isomery a tautomemí isomery, v případech, kdy tyto isomery existují.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit za použití jednoho nebo více syntetických stupňů, které budou podrobněji popsány v dalším textu.
Při popisování dále uvedených syntetických stupňů mají symboly Rb R3 až R7, W, X, Y a Z io stejný význam jako bylo uvedeno nebo znázorněno výše, přičemž další významy budou uvedeny v dalším textu a budou mít potom stejný význam i v textu následujícím.
Výchozí 3-amino-l,2-benzisoxazoly obecného vzorce II je možno připravit za použití nejrůznějších metod známých z dosavadního stavu techniky. Například sloučeniny obecného 15 vzorce I je možno připravit postupem uvedeným níže, přičemž tento postup je popsán v literatuře. Shutske a Kapples, J. Heterocyclic Chem., 26, 1293 (1989).
(CH3)2C=NOH
-----_------->
KOtBu, DMF
Z dosavadního stavu techniky je rovněž znám 3-amino-l,2-benzisothiazol obecného vzorce lila. Tuto sloučeninu je možno syntetickým způsobem připravit nejrůznějšími metodami známými z dosavadního stavu techniky. V tomto směru je možno uvést například patent Spojených států amerických č. 3 692 795, autor Boshagen. patent Spojených států amerických č. 4 140 692, autor Fleig a kol., a patent Velké Británie č. 1 249 459. Za pomoci různých metod známých z dosavadního stavu techniky je možno na benzenový kruh tvořící součást tohoto 3-amino-l,2benzisothiazolu zavést různé substituenty W, které byly již definovány výše, přičemž tímto způsobem se připraví různé sloučeniny obecného vzorce IUb, které se používají jako výchozí látky při provádění postupu podle vynálezu:
-8CZ 284437 B6
Stupeň A:
Sloučenina obecného vzorce II, lila nebo Illb, která se připraví za pomoci jedné z výše popsaných syntetických metod, se uvede do reakce s hydrochloridem chlorpyridinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV:
• HC1 (II. lila nebo Illb)
Z není NH2
(IV)
Tato reakce se obvykle provádí v éterickém rozpouštědle, jako je například bis(2-methoxyethyl)ether, diethylether, dimethoxyethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon. hexamethylfosforamid nebo dimethylsulfoxid, nebo v protickém rozpouštědle, jako je například ethanol nebo isopropanol. přičemž tato reakce probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do 150 °C.
Stupeň B:
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s (nižší alkyl)chlormravenčanem obecného vzorce:
C1-CO-OR8 ve kterém Rg znamená nižší alkylovou skupinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce V:
II
-9CZ 284437 B6
Tato reakce se provádí obvykle ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, a při teplotě v rozmezí od 20 do 60 °C.
Stupeň C:
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s halogenídovou sloučeninou obecného vzorce:
Rg-Hal ve které R9 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo aryl-(nižší alkyljovou skupinu, přičemž se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 80 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od 0 °C do 25 °C, a získá se sloučenina obecného vzorce V:
(IV) + R9--Hal
Tato reakce se provádí obvykle ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. dimethylsulfoxid, éterická rozpouštědla nebo aromatické uhlovodíky, a v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo t-butoxid draselný.
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
ve kterém Alk znamená nižší alkylenovou skupinu a Hal znamená chlór nebo bróm, což se provádí běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VI. V další fázi se sloučenina obecného vzorce VI zpracuje s hydrazinem nebo methylaminem běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII:
- 10CZ 284437 B6
(VI)
Z není NH2 nh2nh2 nebo CH3NH2 nh2
(VII)
Z není NH2
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s dihalogen-(nižší alkan)em obecného vzorce:
Hal-Alk-Hal což se provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII, přičemž v další fázi se tato sloučenina uvede do reakce se 10 sloučeninou obecného vzorce:
R”NH2
- 11 CZ 284437 B6 ve kterém R' znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, což se opět provádí běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, a připraví se sloučenina obecného vzorce IX:
Hal
Hal--Alk--Hal (IV)
Alk
(VIII)
Z není NH2
R‘NH2
Z není NH2
Stupeň D:
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s halogenidem kyseliny obecného vzorce: O
II
Rio-C-Hal ve kterém znamená R[0 nižší alky lovou skupinu, což se opět provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, a připraví se sloučenina obecného vzorce X:
V alternativním provedení výše uvedeného postupu, v případě kdy R10 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, je možno použít k dosažení stejného cíle anhydrid kyseliny obecného vzorce:
Rio-CO-O—CO—R|0 přičemž reakce se opět provádí běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky.
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce
O O
RO-C-NH-Alk-C-Hal ve kterém R” znamená t-butylovou skupinu nebo benzvlovou skupinu.
která se provádí běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce XI a potom se v další fázi tohoto postupu tato sloučenina hydrolyzuje nebo se podrobí katalytické hydrogenolýze, což se opět provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, a připraví se sloučenina obecného vzorce XII:
O O
II II (IV) + RO—C—NH—Alk--C—Hal
- 13 CZ 284437 B6 (XI)
C / \
Z není NH2 hydrolýza nebo katalytická hydrogenolýza ▼
O Alk
C
(XII)
Z není NH2
V alternativním provedení výše uvedeného postupu se sloučenina obecného vzorce XIV uvede do reakce s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XIII v přítomnosti dicyklohexylkarbodi5 imidu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XI, která se převede na sloučeninu obecného vzorce XII stejným způsobem jako bylo uvedeno výše:
OO
IIII <XIV) + R-O--C--NH—Alk--COH +
*· (XI)
Stupeň E:
Sloučenina obecného vzorce X, připravená postupem podle shora uvedeného stupně D, se redukuje lithiumaluminiumhydridem LÍAIH4 nebo jiným vhodným redukčním činidlem, což se
- 14CZ 284437 B6 provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky, a připraví se sloučenina obecného vzorce XIV:
+ LíA1H4
Při popisu výše uvedených syntetických stupňů, kdy bylo použito sloučenin, ve kterých skupina -Z znamená -NH2, je možno tyto sloučeniny připravit redukcí odpovídajících sloučenin, ve kterých skupina -Z znamená NO2 za pomoci vhodného redukčního činidla, jako je například zinek a kyselina chlorovodíková, nebo je možno tuto redukci provést katalytickým způsobem za pomoci vodíku a vhodného katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je například paládium nebo platina, což se provede běžným rutinním způsobem známým z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jsou vhodná jako antidepresiva.
Použitelnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat na jejich schopnosti inhibovat aktivitu enzymu monoaminoxidázy, přičemž se zvýší hladina biogenního aminu nebo aminů v mozku. Tato schopnost demonstruje použitelnost daných sloučenin jako antidepresiv.
Inhibování aktivity monoaminoxidázy typu A a typu B v synaptosomech kry sího mozku.
Cíl testu:
Cílem tohoto testu bylo stanovit selektivní inhibiční účinek uvedených dvou forem monoaminoxidázy (MAO).
Obecný úvod:
Metabolická deaminace aminů je známa již více než sto let, ale teprve v poslední době byly v publikaci Johnstona (1) popsány dvě formy monoaminoxidázy, které se nazývají typ A a typ
- 15 CZ 284437 B6
B. Existence těchto dvou forem je založena na odlišných charakteristikách substrátu a inhibitoru.
Serotonin (5HT) a norepinephrin (NE) představují substráty pro typ A MAO, β-fenethylamin (PEA) a benzylamin představují substráty pro typ B MAO, zatímco dopamin (DA) a tyramin jsou substráty pro oba uvedené typy. Clorgylin je selektivním inhibitorem typu A uvedeného enzymu, deprenyl a pargylin jsou selektivními inhibitory typu B tohoto enzymu a tranylcypromin a iproniazid představují neselektivní inhibitory (2). Podle dosavadních výzkumů bylo potvrzeno, že MAO inhibitory mají antidepresivní vlastnosti.
Pro měření aktivity MAO je používáno několik různých metod, přičemž zde popsaná metoda zahrnuje extrakci radioaktivně značených deaminovaných metabolitů [3H]-5HT nebo [14Ο]-βfenethylaminu. Tato metoda umožňuje měření aktivit MAO-A a MAO-B buďto současně nebo jednotlivě (3).
Postup:
A. Reakční látky
1. fosfátový- tlumič (0.5 M). pH 7,4:
134,4 gramu NaH2PO4. 7H2O, doplněno do objemu 1 litru destilovanou vodou (A),
17.3 gramu NaH2PO4. ’H2O, doplněno do objemu 250 mililitrů destilovanou vodou (B). hodnota pH roztoku A se upraví pomaiým přidáváním B na 7,4 (použitý- objem podle potřeby), provede se zředění 1:10 destilovanou vodou (0,05 M PO4 tlumič, pH 7,4).
2. 0,25 M sacharózy (PO4 tlumič):
21.4 gramu sacharózy se doplní na objem 250 mililitrů pomocí 0,05 M PO4 tlumiče.
3. Substrát pro MAO-A:
(a) Serotoninkreatinin SO4 (5HT) byl získán od firmy Sigma Chemical Company. Zásobní roztok o koncentraci 5 mM byl upraven 0,01 N HC1. Tento roztok byl použit k zeslabení specifické aktivity uvedeného [3H]-5HT.
(b) [3H]-5HT-5-hydroxytryptaminkreatinin SO4 (20-30 Ci/mmol) byl získán od firmy New England Nuclear.
(c) Přidá se 12 μΐ [Ή]-5ΗΤ ke 2 mililitrům uvedeného 5 mM roztoku (konečná koncentrace aminu v tomto testu byia 200 μΜ, viz. dále).
4. Substrát pro MAO-B:
(a) β-fenethylamin (PEA) byl získán od firmy Sigma Chemical Company. Zásobní roztok o koncentraci 5 mM byl upraven pomocí 0,01 N HC1. Tento roztok byl použit k zeslabení specifické aktivity [l4C]-PEA.
(b) P-[ethyl-l-14C]-fenethylaminhydrochlorid (40-50 Ci/mmol) byl získán od firmy New England Nuclear.
(c) Přidá se 12 μΙ [l4C]-PEA ke 2 mililitrům 5 mM roztoku PEA (konečná koncentrace aminu v tomto testu byla 200 μΜ, viz. dále).
- 16CZ 284437 B6
5. Stejné objemy substrátů MAO-A (5HT) a MAO-B (PEA) byly spojeny pro současné testování obou uvedených typů MAO, to znamená, že smícháním zásobních roztoků 2,5 mM 5HT a 2,5 mM PEA bylo získáno 40 μΐ tohoto smíchaného roztoku o konečné koncentraci 200 μΜ každého uvedeného aminu v tomto testu. Při testování pouze jednoho typu MAO je nutno každý 5 mM zásobní roztok zředit 1:1 destilovanou vodou před přidáním 40 μΐ do inkubační směsi, to znamená, že se dosáhne stejná konečná koncentrace aminu 200 μΜ.
B. Tkáňový přípravek
Krysy druhu Wistar o hmotnosti v rozmezí od 150 do 250 gramů byly usmrceny a potom jím byl rychle vyjmut mozek. Celý tento mozek bez malého mozku byl potom homogenizován ve 30 objemech ledově chladného 0,25 M roztoku sacharózy tlumené fosfátem, přičemž bylo použito Potter-Elvejhemova homogenizéru. Tento homogenát byl potom odstřeďován při 1000 g po dobu 10 minut, přičemž kapalina nad usazeninou (Si) byla dekantována a znovu odstřeďována při 18 000 g po dobu 20 minut. Získaná výsledná peleta (P2) byla znovu suspendována v čerstvém 0,25 M roztoku sacharózy a tato látka sloužila jako tkáňový zdroj mitochondriální MAO.
C. Test μΐ 0,5 M POt tlumiče, pH 7.4, ul H2O nebo léčiva o vhodné koncentraci.
400 μΙ tkáňové suspenze.
Zkumavky byly předem inkubovány po dobu 15 minut při teplotě 37 °C, přičemž test byl zahájen přidáváním 40 μΐ kombinovaného substrátu ([Ή]-5ΗΤ a (14C]-PEA) v 15-ti sekundových intervalech. Tyto zkumavky byly potom inkubovány po dobu 30 minut při teplotě 37 °C a reakce byla zastavena přídavkem 0.3 mililitru 2 N HC1. Hodnoty slepého pokusu tkáně byly stanoveny přidáním kyseliny před přídavkem radioaktivního substrátu. Oxidační produkty této reakce byly extrahovány směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1. Potom bylo 5 mililitrů této směsi přidáno do uvedených zkumavek. Výsledná směs byla vírové promíchávána po dobu 15 sekund za účelem extrahování deaminovaných metabolitů do organické fáze, přičemž tato organická fáze byla potom ponechána oddělit od vodné fáze. Zkumavky byly potom umístěny do lázně aceton/suchý led za účelem zmražení vodné vrstvy. Po zmrznutí této fáze byla organická vrstva nalita do scintilační zkumavky. Potom bylo přidáno 10 mililitrů kapaliny Liquiscint a vzorky byly vyhodnoceny při nastavení okének pro 14C v jednom kanálu a JH ve druhém kanálu. Hodnoty IC50 byly zjištěny z log-probitové analýzy.
Reference:
(1) Johnston, J.P.: Some observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain tisssue. Biochem. Pharmacol. 17: 1285-1297 (1968).
(2) Fowler. C.J. a Ross, S.B.: Selective inhibitors of monoamine oxidase A and B: biochemical. pharmacological and clinical properties. Med. Res. Rev. 4. 323-328 (1984).
(3) Kindt. M.V., Youngster, S.K., Sonsalla, P.K., Duvoisin. R.C. a Heikkila, R.E.: Role of monoamine oxidase-A (MAO-A) in the bioactivation and nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity of the MPTP analog, 2'Me-MPTP. Eur. J. Pharmacol. 46: 313-318 (1988).
Výsledky testu na inhibování aktivity monoaminoxidázy pro některé reprezentativní sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
- 17CZ 284437 B6
Tabulka č. 1
Sloučenina Inhibiční koncentrace - IC5o (μΜ)
MAO-A MAO-B
3-[(4-pyridinyl)amino]-l-2-benzisoxazol 0,64 3,9
maleát 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)-amino]-l ,2-benzisoxazolu 2,8 51
Porovnávací sloučeniny:
Deprenyl 0,14 0,16
Tranylcypromin 0,19 0,12
Antidepresivní účinnost byla u sloučenin podle uvedeného vynálezu dále vyhodnocena pomocí testu na prevenci ptózy u myší vyvolanou tetrabenazinem. Provedení tohoto testu a jeho výsledky jsou uvedeny v následujícím.
Prevence ptózy u myší, která byla vyvolána tetrabenazinem
Tetrabenazin (TBZ) vyvolává u myší depresivní chování spojené s prózou, podobně jako reserpin. O antidepresivních látkách, představující jak inhibitory monoaminoxidázy tak tricyklické sloučeniny, je známo, že zabraňují těmto účinkům nebo antagonizují tyto účinky, přičemž míra tohoto antagonistického účinku odpovídá klinické účinnosti. Prevence ptózy, která byla vyvolána TBZ, u myší byla použita jako předběžný test pro případnou antidepresivní účinnost těchto sloučenin. Použitá metoda byla následující.
Samečkové myší o hmotnosti v rozmezí od 20 do 30 gramů byli testováni ve skupinách po pěti. Všechny sloučeniny byly rozpuštěny nebo suspendovány společně se vhodným povrchově aktivním činidlem v destilované vodě a tento roztok nebo suspenze byly podávány v množství 10 mililitrů/kilogram tělesné hmotnosti. Roztok TBZ byl připraven z methansulfonátové soli a jeho koncentrace byla 60 miligramů báze/kilogram pro přípravu intraperitoneální injekce (i.p.).
Interval předběžného ošetření byl stanoven jako doba od okamžiku dávkování do okamžiku pozorování objektu. Při použití 30-ti minutového intervalu předběžného ošetření byly léčivo a TBZ podány současně. Kontrolní skupině bylo podáno rozpouštědlo a TBZ v intervalech stejných jako u skupiny, které bylo podáváno léčivo. Při základním testu bylo léčivo podáno intraperitoneálně (i.p.) a testovaná skupina měla pět jedinců. V případě testování dávkového rozmezí bylo použito osm zvířat ve skupině.
Třicet minut po podání TBZ byly testované subjekty umístěny jednotlivě do plastických klecí (o rozměru 26,6 x 20,3 x 15,2 centimetru), přičemž v tomto prostředí byl použit tak zvaný bílý šum, a jednu minutu po přemístění bylo provedeno vyhodnocení na ptózu podle následující škály:
zavřené oči = 4, oči ze 3/4 zavřené = 3, oči z 1/2 zavřené = 2, oči z 1/4 zavřené = 1, otevřené oči = 0.
Celkové skóre pro každou skupinu po pěti zvířatech při základním testu je tedy v rozmezí od 0 do 20 a toto skóre se použije pro zhodnocení účinnosti léčiva.
- 18CZ 284437 B6
Skóre u kontrolní skupiny, které bylo podáváno vehikulum. bylo použito jako porovnávací hodnota pro zjištění hodnověrnosti každého testu. V případě, že hodnota tohoto kontrolního skóre byla nižší než 17 byly výsledky vyřazeny a test byl opakován. Vyhodnocení procentuálního inhibování ptózy bylo provedeno podle následujícího vztahu (kontrolní skóre - skóre s léčivem) ------------------------ x 100% kontrolní skóre
Při stanovení hodnoty ED50 byly podávány čtyři nebo pět dávek za účelem zacílení na odhadnutou hodnotu, přičemž byly akceptovány pouze hodnoty kontrolního skóre pro vehikulum v rozmezí od 27 do 32 k zajištění přesnosti stanovení hodnoty ED50.
Ke stanovení hodnot ED50 byla použita metoda lineární regresní analýzy s intervalem pravděpodobnosti 95 %.
Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce č. 2. kde jsou rovněž uvedeny i výsledky zjištěné při použití desipraminu (tzn. sloučeniny podle dosavadního stavu techniky).
Tabulka č. 2
Sloučenina ED5o (mg/kg)
3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol 13,5 (i.p.)
Desipramin (sloučenina podle dosavadního stavu techniky) 2,3 (p.o.)
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou byt podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například orální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s ky selinou, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně.
Mezi kyseliny, které je možno použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, ky selina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šťavelová.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány orálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látky zapouzdřit do želatinových kapslí, neboje rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti
- 19CZ 284437 B6 na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto prostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.
Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tylo látky je možno přidávat společně s aromatizačním činidlem, jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou enterosolventní látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.
Například je možno uvést, že v případě parenterálního terapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 30 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky: sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykolv. glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být ve formě injekcí najedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.
Jako příklad konkrétních sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:
3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol, 3-[(l-propyl)(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol, 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol, a 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)propylamino]-l ,2-benzisoxazol.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech budou ilustrovány sloučeniny podle vynálezu a postup jejich přípravy, přičemž tyto příklady nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
-20CZ 284437 B6
Příklad 1
Postup přípravy 3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazolu
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 3-amino-l,2-benzisoxazol [v množství 9,94 gramu, což představuje 74,18 mmolu, který byl připraven postupem podle: G.M. Shutske a K.J. Kapples, J. Heterocyclic Chem., 26, 1293 (1989)], dále hydrochlorid 4-chlorpyridinu (v množství 22,27 gramu, což představuje 197 mmolů) a l-methyl-2-pyrolidinon promíchávána intenzivně při teplotě 130 °C po dobu tří hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, zředěna hydrogenuhličitanem sodným NaHCO3 a extrahována ethylacetátem EtOAC, přičemž v další fázi byly organické podíly promyty vodou, tento podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a zkoncentrován. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (florisil, eluční činidlo ethylacetát EtOAc) a získaný produkt byl triturován s diethyletherem, přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,04 gramu jemné hnědě zbarvené pevné látky (výtěžek 26 %). Potom byly 2,0 gramy tohoto produktu rozpuštěny ve vroucím methanolu a tento roztok byl zpracován aktivním uhlím (produkt Darco), přičemž potom byla provedena krystalizace produktu. Tímto postupem bylo získáno 1,38 gramu pevného produktu světle žlutého zabarvení.
Teplota tání: 203 °C (za rozkladu).
Analýza pro C^HgNjO: vypočteno: 68,24 % C 4,29 % H 19,89%N nalezeno: 68,14 %C 4,12 %H 20,06 % N.
Příklad 2
Postup přípravy maleátu 3-[(l-propyl)(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazolu
Podle tohoto příkladu byl k suspenzi obsahující hydrid sodný promytý pentanem (v množství 0.48 gramu, což představuje 11,99 mmolu) v dimethylformamidu DMF (10 mililitrů) při teplotě 0 °C přidáván po kapkách roztok obsahující 3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol (v množství 2,41 gramu, což představuje 11,42 mmolu) v dimethylformamidu DMF (20 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom byl k této reakční směsi přidán 1-brompropan (v množství 1,09 gramu, což představuje 11,99 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, přičemž potom byl přidán další podíl hydridu sodného (50 miligramů) a 1-brompropanu (0,1 mililitru), načež byla reakční směs zahřáta na teplotu 60 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení byla tato reakční směs rozdělena mezi vodu a diethylether, přičemž organická fáze byla promyta vodou a potom byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého). Výsledný roztok byl potom zpracován aktivním uhlím (produkt Darco) za účelem odstranění žlutého zabarvení, načež byi tento roztok zfiltrován za pomoci kolony naplněné florisilem a za použití ethylacetátu EtOAc jako elučního činidla, přičemž byly odstraněny polární nečistoty. Po zkoncentrování frakcí bylo získáno 750 miligramů produktu. Maleátová sůl byla připravena ve směsi methanolu a diethyletheru, přičemž bylo celkem připraveno 912 miligramů produktu ve dvou výtěžcích.
Teplota tání: 145 až 146,5 °C.
Analýza pro C|5Hi5N3O . C4H4O4: vypočteno: 61,78 %C 5,18 %H nalezeno: 61,68 %C 5,07 % H
11,38%N
11,36%N.
-21 CZ 284437 B6
Příklad 3
Část A:
Postu přípravy 3-amino-6-chlor-l,2-benzisoxazolu
Podle tohoto provedení byl 4-chlor-2-[((isopropyliden)amino)oxy]benzonitril (v množství 30 gramů) zahříván při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem ve směsi ethanolu a 5 %-ní kyseliny chlorovodíkové v poměru 1:1 (1 litr). Získaná reakční směs byla potom ochlazena, zalkalizována nasyceným hydrogenuhličitanem sodným NaHCO3, potom několikrát extrahována ethylacetátem, sušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a zkoncentrována, čímž byla získána polopevná látka. Tato látka byla potom triturována pentanem a sušena za použití vakua při teplotě 50 °C po dobu tří hodin, čímž bylo připraveno 17,9 gramu požadovaného produktu. Analytický vzorek byl získán rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a heptanu.
Teplota tání: 130 až 130,5 °C.
Analýza pro C7H5CIN2O: vypočteno: 49.87 %C 2,99 % H 16,62 %N nalezeno: 49.70 % C 2,93 % H 16,66%N.
Část B:
Postup přípravy maleátu 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol
Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval 3-amino-6-chlor-l,2-benzisoxazol (v množství 5,0 gramů, což představuje 29,67 mmolu) v NMP (60 mililitrů), přidán hydrochlorid 4-chlorpyridinu (v množství 9,1 gramu). Takto připravená směs byla potom intenzivně promíchávána při současném zahřívání na teplotu 130 °C, což bylo prováděno po dobu 1.5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zneutralizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3, načež byla přidána voda za vzniku husté hnědé sraženiny (celkový objem 600 mililitrů), která byla zfiltrována, promyta vodou a usušena na vzduchu. Tento produkt byl potom zpracován mžikovou chromatografickou metodou (kolona 7x15 centimetrů, náplň silikagel), přičemž jako elučního činidla bylo nejdříve použito ethylacetátu a potom 10 %-ní směsi methanol/ethylacetát. Tímto postupem bylo získáno 1,93 gramu produktu, který byl kontaminován NMP. Maleátová sůl byla připravena v methanolu a rekrystalována z ethanolu. přičemž po usušení za vysokého vakua a za použití refluxujících xylenů bylo připraveno 1,17 gramu produktu.
Teplota tání: 203 °C (za rozkladu).
Analýza pro C16H12CIN3O5: vypočteno: 53,13 %C 3,34 % H 11,62%N nalezeno: 53,02 % C 3,14 %H 11,44%N.
Příklad 4
Postup přípravy maleátu 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)propylamino]-1.2-benzisoxazolu
Podle tohoto provedení byl k suspenzi, která obsahovala hydrid sodný promytý v pentanu (v množství 380 miligramů, což představuje 9,49 mmolu) v dimethylformamidu DMF
-22CZ 284437 B6 (5 mililitrů), přidán 1-brompropan (v množství 0,862 mililitru) a potom 6-chlor-3-(4-pyridinyi)amino-l,2-benzisoxazol (v množství 2,33 gramu, což představuje 9,49 mmolů) v dimethylformamidu DMF (10 mililitrů), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny, přičemž potom bylo přidáno dalších 0.3 mililitru 1-brompropanu a reakční směs byla zahřáta na teplotu 60 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 0,5 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena a rozdělena mezi diethylether a vodu a tato směs byla zfiltrována, čímž byl oddělen 6-chlor-3-[l-propyl-N4(lH)pyridinyl)-l,2-benzisoxazol jako hlavní produkt této reakce. Organická fáze byla potom oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou, usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a zkoncentrován, přičemž po zpracování tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu) za použití ethylacetátu jako elučního činidla bylo získáno 354 miligramů čistého produktu ve formě oleje. Maleátová sůl byla připravena v methanolu, přičemž po zkoncentrování, rekrystalizaci ze směsi methanolu a diethyletheru a usušení za vysokého vakua a za použití P2O5 a refluxujícího ethanolu bylo získáno 274 miligramů produktu ve formě bílé drobivé pevné látky.
Teplota tání: 141 až 146,5 °C.
Analýza pro C15H14N3OCI . C4H4O4: vypočteno: 56,51 %C 4,49 % H 10,41 %N nalezeno: 56,60 % C 4,42 % H 10,57 % N.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Substituované (pyridinvlamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny obecného vzorce I: (I) ve kterém znamená:
Ri vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mono nebo di-alkylamino-alkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, mono nebo di-aryl-(substituovaný alkvl)ovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylkarbonylalkylovou skupinu obsahující l
-23 CZ 284437 B6 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo skupinu:
----alkylen
--halogen
X představuje kyslík nebo síru,
W znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu:
ve které znamená:
R·, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkvlovou skupinu obsahující v alkylové části l až 6 atomů uhlíku, a
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu
obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo v alternativním provedení skupina: 1 -N R4 znamená jako celek skupiny : r~ / \ Γ \ --N --N 0 \__/ \_ J
\ »
/
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a
-24CZ 284437 B6
Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, přičemž aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny a trifluormethylovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od těchto sloučenin.
2. Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená -O-.
3. Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, W znamená atom vodíku nebo halogenu a Z je vodík.
4. Substituovaný (pyridinylamino)-benzisoxazol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 3-[(4-pyridinyl)amino]-l,2-benzisoxazol.
5. Substituovaný (pyridinylaminoF-benzisoxazol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 3-[( l-propyl)(4-pyridinyl)amino]-1.2-benzisoxazol.
6. Substituovaný (pyridinylamino)-benzisoxazol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6-chlor-3-[(4-pyrid iny l)am i no]-1,2-benzisoxazol.
7. Substituovaný (pyridinylamino)-benzisoxazol obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6-chlor-3-[(4-pyridinyl)propylamino]-l,2-benzisoxazol.
8. Farmaceutický prostředek s antidepresivní účinností, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném ke zmírnění deprese a vhodnou nosičovou látku pro tuto sloučeninu.
9. Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s antidepresivní účinností.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce ΙΓ:
ve kterém W a X mají stejný význam jako bylo uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce:
-25 CZ 284437 B6 ve kterém Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které W a X mají stejný význam jako bylo uvedeno, Ri je atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (b) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R! znamená atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, se sloučeninou obecného vzorce:
Cl-CO-ORg ve které Rg znamená alkylovou skupinu obsahující l až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které R, představuje alkoxvkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, (c) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R! představuje atom vodíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH2, s halogenidem obecného vzorce:
R9Hal ve kterém R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž aryl má stejný význam jako v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém má R( stejný význam jako bylo uvedeno pro R9 výše a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH?, (d) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R| znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH?, se sloučeninou obecného vzorce:
ve kterém Alk znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Hal znamená chlór nebo bróm,
-26CZ 284437 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:
(VI) a takto získaná sloučenina se uvádí do reakce s hvdrazinem nebo methylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. ve kterém R[ znamená aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, (e) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2. s dihalogenalkanem obecného vzorce:
Hal-Alk-Hal ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Hal je halogen, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII:
Hal (VIII) a takto získaná sloučenina potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce:
R' -NH2 ve které R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2,
-27CZ 284437 B6 (f) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R) znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, se sloučeninou obecného vzorce:
Rio-CO-Hal ve které Rio znamená nižší alkylovou skupinu, nebo se sloučeninou obecného vzorce:
Rio~CO—O—CO—Rio ve kterém R10 znamená vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R[ představuje alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo formylovou skupinu a Z má stejný význam jako bylo uvedeno, ale neznamená skupinu -NH2, (g) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R, znamená vodík a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, se sloučeninou obecného vzorce:
O O
RO-C-NH-Alk-C-Hal ve které R znamená t-butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a Alk znamená alky lenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se sloučeninou obecného vzorce:
O O
RO-C-NH-Alk-C-OH ve kterém R a Alk mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI:
O
II c
a takto získaná sloučenina se hydrolyzuje nebo se podrobí katalytické hydrogenolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které Ri znamená aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2,
-28CZ 284437 B6 (h) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve které Rj znamená formylovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, redukuje za vzniku sloučeniny obecného
5 vzorce I, ve kterém Rq znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ale neznamená skupinu -NH2, a (i) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve které Z znamená skupinu -NO2 redukuje vhodným redukčním činidlem nebo se redukuje katalytickým způsobem vodíkem za vzniku
10 sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu -NH2.
CZ932228A 1991-04-17 1993-10-21 Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin CZ284437B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/688,964 US5177088A (en) 1991-04-17 1991-04-17 Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
US07/964,546 US5328920A (en) 1991-04-17 1992-10-21 Substituted (pyridinylamino)-indoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ222893A3 CZ222893A3 (en) 1994-05-18
CZ284437B6 true CZ284437B6 (cs) 1998-11-11

Family

ID=27104320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932228A CZ284437B6 (cs) 1991-04-17 1993-10-21 Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin

Country Status (4)

Country Link
US (1) US6022880A (cs)
CL (1) CL2004000486A1 (cs)
CZ (1) CZ284437B6 (cs)
TW (1) TW256836B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002509149A (ja) 1998-01-14 2002-03-26 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション 細菌nadシンテターゼ酵素の阻害剤の合成およびスクリーニング方法、その化合物、ならびに細菌nadシンテターゼ酵素の阻害剤を用いる細菌および微生物感染の治療方法
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5102891A (en) * 1990-07-23 1992-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
CZ222893A3 (en) 1994-05-18
TW256836B (cs) 1995-09-11
US6022880A (en) 2000-02-08
CL2004000486A1 (es) 2005-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100340372B1 (ko) 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0669920B1 (en) Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
EP2231641B1 (en) Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
JP5438098B2 (ja) 寄生虫性疾患の処置のためのスピロ−インドール誘導体
SA97180449A (ar) لاكتامات وإيميدات حلقية مغايرة أر الكيل وأر الكيليدين .
SK59798A3 (en) Benzoxazine antimicrobial agents
CZ293977B6 (cs) Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití
RU2083575C1 (ru) Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения
AU643135B2 (en) 1-(pyrido(3,4.b)-1,4-oxazinyl-4-YL)-1H-indoles, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments
EP0498331B1 (en) N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyclo(3.2.1)octanes, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments
CZ284437B6 (cs) Substituované (pyridinylamino)-benzisoxazoly a -benzo[b]thiofeny, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
CA2570046A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
HUP0104002A2 (hu) alfa2-Antagonista triciklusos delta3-piperidinek, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk gyógyszerként
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
FR2704547A1 (fr) Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EA003606B1 (ru) 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ
JP3566175B2 (ja) 環式チオアミド類の製造法
SK282108B6 (sk) Substituované dihydropyranopyridíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky na ich báze
HUP0103612A2 (hu) Alfa2-antagonista benzotiofén[3,2-c]piridinek, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk gyógyszerként
CZ367499A3 (cs) Sloučeniny
HK1192885A (en) Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases
HK1149935B (en) Spiro-indole derivatives for the treatment of parasitic diseases

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20001021