JP2018520134A - オルチプラズを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)第1の容器において、第1の溶媒と第1の塩基とを混合する;
b)約0℃の温度で約5分間、前記第1の容器の内容物を撹拌する;
c)約15分間にわたり、前記第1の容器にプロピオン酸メチルを添加する;
d)約0℃で約15分間、前記第1の容器の内容物を撹拌する;
e)テトラヒドロフランと1,4−ジオキサンとの混合物である第2の溶媒中の
f)約22℃で第1の時間、前記第1の容器の内容物を撹拌する;
工程を含む方法に関する。
i)第2の容器において、P2S5と第1の量のトルエンとを混合し;
ii)約100℃の温度で前記第2の容器を加熱し;
iii)第2の量のトルエン中の
iv)前記第2の容器の内容物を加熱して、第2の時間還流する;
工程を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもしない、方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、オルチプラズを合成する改善された方法に関する。ある実施形態では、その方法は、スキーム1に示されるように、工程2又は工程3(或いは、連続して工程2及び工程3の両方)を含む。
この中に記載される任意の方法を、その変形のいずれにおいても、この中に記載されている1つ以上の他の反応と、その変形のいずれにおいても、スキーム1に示される順序と実質的に同様に順に組み合わせることができることが、理解されるであろう。
a)第1の容器において、第1の溶媒と第1の塩基とを混合する;
b)約0℃の温度で約5分間、前記第1の容器の内容物を撹拌する;
c)約15分間にわたり、前記第1の容器にプロピオン酸メチルを添加する;
d)約0℃で約15分間、前記第1の容器の内容物を撹拌する;
e)テトラヒドロフランと1,4−ジオキサンとの混合物である第2の溶媒中の
f)約22℃で第1の時間、前記第1の容器の内容物を撹拌する;
工程を含む方法に関する。
i)第2の容器において、P2S5と第1の量のトルエンとを混合し;
ii)約100℃の温度で前記第2の容器を加熱し;
iii)第2の量のトルエン中の
iv)前記第2の容器の内容物を加熱して、第2の時間還流する;
工程を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもしない、方法に関する。
i)第2の容器において、P2S5と、第1の量のトルエンと、第1の量の水と、相間移動触媒とを混合し;
ii)約100℃の温度で前記第2の容器を加熱し;
iii)第2の量のトルエン中の
iv)前記第2の容器の内容物を加熱して、第2の時間還流する;
工程を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもしない、方法に関する。
P2S5に対する
ピラジン酸(OT−1)(1758g、SM)
硫酸(69.5g)
MeOH(8.8L)
・室温で、MeOH(8.8L)及びOT−1(1758g)を添加した。
・H2SO4(69.5g)を一度に添加した(21〜22℃、発熱)。(60〜65℃)に加熱し、55〜65℃で19時間撹拌した。
19時間、HPLCにより96.0%OT−2及び4.0%OT−1
・15/30℃まで反応を冷却した。沈殿は形成されなかった。
・NaHCO3(180g)を分割して添加した。溶液は僅かに泡立ち、急速に黄色からピンクに変わった。混合物を15/30℃で5分間撹拌した。
・次いで、混合物を30℃以下で1.5〜2.5volまで濃縮した。
・水(2.5vol)中のNaCl(.700g)を添加した。撹拌すると、溶液は透明になった。
・15/30℃で15分間撹拌した。撹拌後、水相は僅かに濁った。固形物を濾し、さらに相を分離した。
・水相をDCM(3x2vol.)で抽出した。TLCは、3回目の抽出の後に抽出が完了したことを示した。
・有機相を無水Na2SO4(.4g/g SM)上で乾燥した。
・30℃以下で真空下において1.5〜2.5volまで濃縮した。多少沈殿が形成された。
・最低でも30分にわたり、ヘプタン(8vol)を添加した。ペールホワイト(pale white)のスラリー。一晩撹拌する。
・最低でも1時間、−5/−15℃で撹拌した。固形物を濾し、さらに冷ヘプタンですすいだ。
・(2x1vol.)固形物を10分間濾紙上で引いて乾燥させた。恒量まで30℃以下で真空中において乾燥させた。週末にかけて乾燥した。固形物はペールホワイトから淡褐色に変化した。
・色は変化したが、分解(degradation)は観察されなかった。
ロット番号:2463−24−1
外観:淡褐色の固体
収率:1721g(91.0%)
HPLC純度:98.9%
1HNMR−構造に一致
ST−601(1000g);ロット番号:2463−24−1
プロピオン酸メチル(64g+893g);ロット番号:11−2713−56+11−2713−57+R11−1913−101
鉱物油中のNaH、60質量%、(579g)
トルエン(10vol)
・ST−601(1kg)、NaH、60質量%(579g)及びトルエン(10vol)を添加し、15/25℃で撹拌した。反応無し(ガス発生、発熱、外観の変化のいずれも無し)。
・プロピオン酸メチル(64g)を添加した。15/25℃で即時の反応無し(ガス発生、発熱、外観の変化のいずれも無し)。
・15/25℃でMeOH(85g)を添加した。直後に反応し始めた(ガス発生、発熱)。30/40℃まで加熱した。
・30/40℃で5時間にわたりプロピオン酸メチル(893g)を添加した。反応は、最初はゆっくりであったが、0.3当量のプロピオン酸メチルを添加したときに、1〜2時間後速くなった(より多くの発熱及びガス発生)。30/40℃で88時間撹拌した。
64時間、30/35℃、褐色のスラリー、実際的にガス発生は全く観察されなかった。IPC HPLC1:4.81分及び5.62分において74.4%+14.1%=88.5%のST−602;1.97分において1.2%のST−601;3.21分において5.8%の「中間体(Int)」。
72時間、35℃、IPC HPLC2:47.8%+42.9%=90.7%のST−602;0.9%のST−601;4.3%の「中間体」
88時間、38℃、IPC HPLC3:60.3%+32.6%=92.9%のST−602;0.64%のST−601;1.8%の「中間体」
・15/20℃まで反応を冷却した。
・最低でも1時間にわたり、AcOH(2.5当量)を添加した。僅かに濃い褐色の懸濁液
・15/30℃で最低でも1時間にわたり、10%NaCl溶液(8vol)を添加した。僅かに発熱。褐色の二相溶液。15/30℃で最低でも30分間撹拌させて全ての固形物を溶解させた。
・相を分離した。水相及び有機相の両方とも褐色であった。
・有機相を10%NaCl溶液(5vol)で洗浄した。
・有機相を10%NaCl水溶液中のNaHCO3(0.1g/g SM)(5vol.)で洗浄した。
・有機相を、無水硫酸ナトリウム(0.2g/g SM)上で最低でも2時間にわたり乾燥した。
・固形物を濾し、さらにトルエン(1x1vol)ですすいだ。
・50℃以下で3〜4volに濃縮した。
ロット番号:2463−52−2
外観:淡褐色の液体
収率:推定100%(正味1406gを直接次の工程で使用した)
HPLC:94.3%のST−602
ST−602(1kgのST−601(SM)から、1当量);ロット番号:2463−52−2
P2S5(1931g);ロット番号:11−1513−52
トルエン(15vol)
・トルエン中のST−602(〜3.5L;3〜4vol)を、トルエン中のP2S5(1931g)(10L;10vol)に添加した。トルエン(1L;1vol)ですすいだ。発熱効果無し、黄色のスラリー。
・95〜97℃で36時間にわたり反応
36時間、〜95℃、IPC HPLCロット番号2463−54−1:6.85分に95.2%のST−617、及び4.79分に4.8%のST−602。
・ワークアップ(〜95℃で36時間後):20分間にわたり室温まで冷却した。
・15/30℃で、最低でも1時間にわたり、Na2CO3(2686g;3.5当量)、水(15L;15vol)及びTHF(5L;5vol)の混合物に、トランスファーラインを介してスラリーを添加した−弱い発熱効果が観察されたが、ガス発生は観察されなかった。
・得られた混合物を元のフラスコにゆっくり送り返した−多少ガス発生が観察された。微量の不溶物が観察された。
・得られた混合物を室温で65時間撹拌して(12時間を超える必要はなかった)、反応混合物のガス発生/クエンチを完了した。
・得られた混合物を、0.5インチのセライトベッドを通過させて微細な不溶物を除去した。
・有機相を分離し、Na2SO4(200g;0.2g/g SM)を用いて乾燥させ、さらに50℃以下で減圧下において2〜4L(2〜4vol)残留容積(3L実際)まで濃縮した−濃縮の間に生成物が沈殿する。
・得られたスラリーをMeOH(1.5L;1.5vol)で希釈し、室温で2時間撹拌した。
・ろ過により固形物を回収し、MeOH(2x500mL;2x0.5vol)、及びその後ヘプタン(1L+0.5L;1+0.5vol)ですすいだ。
・恒量をもたらすように空気中で乾燥した。
ロット番号:2463−55−1
外観:赤色の固体粉末(結晶は均一でない)
収率:223g(14%)
HPLC:R&D法により99%
材料:
ST−603(220g);ロット番号:2463−55−1
DMSO(2.2L+220mL)
水(330mL;1.5vol)
・DMSO(2.2L)にST−603を添加し、65℃まで加熱した。
・〜65℃でDMSO中の透明な溶液。〜80℃までさらに加熱し、〜80℃で熱時ろ過した。
・熱時ろ過は容易に実施できた(生成物の急速な沈殿無し)。
・70/85℃において水で希釈して生成物の沈殿を生じさせた。
・混合物を室温で1時間冷却/撹拌した。
・ろ過により固形物を回収し、5:1 DMSO/水(2x1.5vol)及びMeOH(2x1.5vol)で順次すすいだ。
・室温で70時間(4〜6時間を越える必要はなかった)MeOH(8mL)中に再スラリー化して、DMSOを取り除くのを助け、ろ過により回収した。
・最後に、MeOH(2x1.5vol)ですすぎ、恒量をもたらすように30/40℃で真空オーブン中において乾燥した。
ロット番号:2463−57−1
外観:ブラウンレッドの固形物
収率:191g(87%)
HPLC:R&D法により99.5%
1HNMR(CDCl3):構造に一致(明確)、残りのDMSO(0.3質量%)を有する。
目的:170gスケールで工程1を実施する
手順:
1.900mLのMeOH及び175gのOT−1を、加熱マントル上において22℃で2リットルの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.RBFに7グラムの濃縮硫酸を一度に添加した。
3.65℃に加熱し、24時間撹拌した。
4.24時間でのTLCは、OT−1(95:5ヘキサン:EtOAc中、Rf:0.1)が全く又は殆ど残っておらず、Rf:0.7での真正なST−601と同じである新たなスポットを示す。
5.室温(22℃)まで反応を冷却した。沈殿は全く形成しなかった。
6.75gの重炭酸ナトリウムを添加した。僅かなガス発生が生じ、色が黄色からピンクに変わる。
7.混合物を22℃で10分間撹拌した。
8.混合物を一口RBFに移し、ロータリーエバポレーターにかけた。
9.次に、混合物を30℃以下で〜200mLまで濃縮した。
10.400mLの水中の70gのNaClの調製溶液を添加した。撹拌すると、溶液は透明になった。
11.22℃で10分間撹拌した。撹拌後、溶液はわずかに濁った。固形物をブフナー漏斗でろ過した。
12.水相を、それぞれ200mLのジクロロメタンで3回抽出した。
13.ジクロロメタン相を合わせ、50gの無水硫酸ナトリウムをその溶液に添加した。5分間撹拌し、ブフナー漏斗でろ過した。
14.30℃以下で、真空下、ロータリーエバポレーターで溶液を〜50mLまで濃縮した。多少の沈殿が見えたが非常に微細であった。
15.700mLの混合ヘプタンを〜45分にわたり添加した。ペールホワイトスラリーが形成され、それを一晩穏やかに撹拌した。
16.RBFを−15℃(ドライアイスバッチ)に冷却し、2時間撹拌した。
17.濃い固形物(Thicker solids)が形成され、それをブシュナー漏斗でろ過した。
18.残渣を、それぞれ200mLの冷却した混合ヘプタンで2回すすいだ。
19.固形物をブシュナー漏斗上で15分間引いて乾燥した。秤量皿に移した。
20.30℃以下で真空オーブンにおいて一晩乾燥した。
21.粉末の色は薄褐色であった。
22.GC(実験室内)は、真正に対して98.4%純度を示した。
23.粉末の質量は168g(89%収率)であった。
24.ST−601−001とラベルした。
目的:塩基としてNaHを用いる工程2のためのベースラインを確立する
手順
1.2.5g(0.0181モル)のST−601、1.4gの60%NaH(油中)、及び25mLのトルエンを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に22℃で添加し、30分間撹拌して、NaHから油を完全に除く。ガス発生も温度変化も観察されなかった。
2.250mgのプロピオン酸メチルをフラスコに添加し、発熱もガス発生も観察されなかった。
3.2.5mLのメタノールを添加した。
4.直ぐにガス発生及び発熱と共に反応を開始した。
5.40℃まで加熱した。
6.2.3gのプロピオン酸メチルを滴下漏斗から1mL/20分で滴下した。
7.添加の30分後に反応はより激しくなった。
8.40℃で撹拌した。
9.HPLC(GeoChem Method ST1)により監視した。40℃で24時間後、反応は褐色のスラリーであり、ガスは発生していなかった。HPLCは、2つのピーク(真正のST−602のピークと同じ)合計82.4%、及び2.1%のST−601を、15.2%の中間体ピークと共に示した(全てピークの面積%)。
10.40℃で72時間後、反応は褐色のスラリーであり、ガスは発生していなかった。HPLCは、2つのピーク(真正のST−602のピークと同じ)合計96.0%、及び0.5%のST−601を、1%の中間体ピークと共に示した(全てピークの面積%)。
11.反応を22℃(室温)まで冷却し、3mLの氷酢酸をゆっくり添加した(多少の緩いガス発生)。次いで、撹拌しながら100mLの10%NaCl水溶液中に添加した。有機相を分離し、100mLの10%NaCl水溶液+10%NaHCO3で洗浄し、10gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。スラリーをブシュナー漏斗でろ過し、残渣を20mLのトルエンで1回洗浄した。
12.50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて〜5mLまで濃縮した。
13.上記の参照標準反応生成物は、次の結晶化工程で非単離ST−602を使用するために要求される粗標準と見なされるであろう。
14.橙褐色の溶液がそのまま工程3の結晶化収率確認工程で使用されるであろう。
15.ST−602−002とラベルした。
目的:工程2において、塩基をブトキシドで置き換える
手順
1.4.1g(0.0362モル)のカリウムt−ブトキシド粉末、及び25mLの乾燥THFを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を10mLのTHFに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.24時間還流させて撹拌した。
6.HPLC(Method ST1)で監視した。24時間還流した後、反応は褐色のスラリーである。
7.HPLCは、2つのピーク(真正のST−602のピークと同じ)合計32.6%、及び39.7%のST−601を、18%の中間体ピークと共に示した(全てピークの面積%)。
8.72時間還流した後、反応は暗褐色のスラリーであった。
9.HPLCは、2つのピーク(真正のST−602のピークと同じ)合計36.8%、及び38.2%のST−601を、12.5%の中間体ピークと共に示した(全てピークの面積%)。
10.〜50℃においてロータリーエバポレーターで濃縮した。
11.2.5暗褐色の溶液がそのまま工程3の結晶化収率確認工程で使用されるであろう。
12.ST−602−003とラベルした。
目的:工程2において、塩基を吉草酸ナトリウムで置き換える
手順
1.4.5g(0.0362モル)の吉草酸ナトリウム(Mwt 124)粉末、及び25mLの乾燥THFを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を10mLのTHFに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.24時間還流させて撹拌した。
6.HPLC(Method ST1)で監視した。24時間還流した後、反応は黄褐色のスラリーである。
7.HPLCは、2つのピーク(真正のST−602のピークと同じ)合計18.3%、及び20.4%のST−601を、39.9%の中間体ピークと共に示した(全てピークの面積%)。
8.72時間還流した後、反応は暗褐色のスラリーである。
10.HPLCは、2つのピーク(真正のST−602のピークと同じ)合計26.9%、及び21.7%のST−601を、35.3%の中間体ピークと共に示した(全てピークの面積%)。
11.50℃以下においてロータリーエバポレーターで〜5mLまで濃縮した。
12.暗褐色の溶液がそのまま工程3の結晶化収率確認工程で使用されるであろう。
13.ST−602−004とラベルした。
目的:工程3のためのベースラインを確立する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエンを、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.粗ST−602−002溶液(〜5mL)を添加した。黄褐色のスラリー。
4.撹拌を開始し、及び50℃まで加熱した。色は、10分で赤褐色に変化した。緩いH2Sガス発生が観察されたが、それは苛性バブラー(caustic bubbler)を通過し、H2Sは排出されなかった。
5.95℃まで加熱し続け、36時間撹拌した。
6.HPLC(method ST-1)のために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ST−603は存在したが、多くの他の小さなピークも存在した。正規の試料に対してST−603の面積%は88.8%であり、5.4%のST−602も存在した。
7.反応を22℃(室温)まで冷却した。
8.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
9.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、H2Sガスは全く臭わなかった。
10.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)12時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。12時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
11.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
12.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。濃縮の間に固形物の沈殿が観察された。
13.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌した。
14.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
15.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
16.粉末の質量は348mg(〜12%収率)である。
17.HPLCは、真正試料に対して98.2%の生成物を示した。
18.1HNMRのため、20mgをIPACに送った。
19.ST−603−005とラベルした。
目的:カリウムt−ブトキシド凝縮からの粗混合物の結晶化を検討するために工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5及び50mLのトルエンを、窒素下において100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリー。
3.粗ST−602−003溶液(〜5mL)を添加した。褐色のスラリー(撹拌が困難である)。
4.撹拌を開始し、及び50℃まで加熱した。色の変化は無い。緩いH2Sガス発生が観察されるが、それは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
5.95℃まで加熱し続け、36時間撹拌した。
6.HPLC(method ST-1)のために試料を採取した。601(25%)、及び602(18%)、及び8%ST−603が存在したが、多くの他の小さなピークも存在した。
7.反応を22℃(室温)まで冷却した。
8.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
9.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、H2Sガスの強い臭いがした。
10.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)12時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。12時間の終わりに多くの不溶物が見られた。
11.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。ろ過は非常に困難であったため、12時間を超えて放置された。
12.最後に2相のろ液を得た後、有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。濃縮の間に固形物の沈殿は観察されなかった。
13.得られた溶液を20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌した。
14.固形物は観察されず、従って、20mLの冷ヘプタンを添加した。まだ固形物は形成されない。冷蔵庫で24時間放置したが、固形物は形成されなかった。
目的:吉草酸ナトリウム凝縮からの粗混合物の結晶化を検討するために工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5及び50mLのトルエンを、窒素下において100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリー。
3.粗ST−602−003溶液(〜5mL)を添加した。褐色の撹拌できるスラリー。
4.撹拌を開始し、及び50℃まで加熱した。赤みを帯びた色合いに僅かに色が変化。緩いH2Sガス発生が観察されるが、それは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されない。
5.95℃まで加熱し続け、36時間撹拌した。
6.HPLC(method ST-1)のために試料を採取した。601(10%)、及び602(17%)、及び43%ST−603が存在したが、多くの他の小さなピークも存在した。
7.反応を22℃(室温)まで冷却した。
8.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
9.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、H2Sガスの臭いが多少した。
10.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)12時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。12時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
11.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。困難なろ過は6時間にわたってなされた。
12.2相のろ液は両方とも赤/褐色の色である−有機相を分離し、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。濃縮の間に固形物の沈殿は観察されなかった。
13.得られた溶液を20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌した。
14.固形物は観察されず、従って、20mLの冷ヘプタンを添加した。まだ固形物は形成されない。冷蔵庫で24時間放置したが、固形物は形成されなかった。
目的:工程2において、塩基を過剰な吉草酸ナトリウムで置き換える
手順
1.9g(0.0724モル)の吉草酸ナトリウム(Mwt 124)粉末、及び25mLの乾燥THFを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を10mLのTHFに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.24時間還流させて撹拌した。
6.HPLC(Method ST1)で監視した。24時間還流した後、反応は黄褐色のスラリーである。
7.HPLCは、合計72.4%のST−602の2つのピーク、及び12.1%のST−601を、8.3%の中間体ピーク(全てピークの面積%)、及びベースライン実験では存在しなかった多くの小さなピークと共に示した。
8.72時間還流した後、反応は暗褐色のスラリーである。
9.HPLCは、合計77.5%のST−602の2つのピーク、及び9.2%のST−601を、4.1%の中間体ピーク(全てピークの面積%)及び同じ小さなピークと共に示した。
10.50℃以下においてロータリーエバポレーターで〜5mLまで濃縮した。
11.暗褐色の溶液がそのままP2S5結晶化工程で使用され得る。
12.ST−602−008とラベルした。
目的:吉草酸ナトリウム凝縮からの粗混合物の結晶化を検討するために工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5及び50mLのトルエンを、窒素下において100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.濃い黄色のスラリー。
3.粗ST−602−003溶液(〜5mL)を添加した。褐色の撹拌できるスラリー。
4.撹拌を開始し、及び50℃まで加熱した。赤褐色に僅かに色が変化。緩いH2Sガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
5.95℃まで加熱し続け、36時間撹拌した。
6.HPLC(method ST-1)のために試料を採取した。601(10%)、及び602(17%)、及び43%のST−603が存在したが、多くの他の小さなピークも存在した。
7.反応を22℃(室温)まで冷却した。
8.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
9.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、H2Sガスの臭いが多少した。
10.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)12時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。12時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
11.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。困難なろ過は6時間にわたってなされた。
12.2相のろ液は両方とも赤/褐色の色である−有機相を分離し、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。濃縮の間に固形物の沈殿は観察されなかった。
13.得られた溶液を20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌した。
14.固形物は観察されず、従って、20mLの冷ヘプタンを添加した。まだ固形物は形成されない。冷蔵庫で24時間放置し、多少の固形物が見られた。
15.ロータリーエバポレーターで5mLまで容積を減らし、20mLの新鮮な冷ヘプタンを添加した。冷蔵庫に1晩放置した。
16.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
18.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
19.粉末の質量は139mg(〜4.8%収率)である。
20.HPLCは、真正試料に対して94.8%のST−617生成物を示した。
21.ST−603−009とラベルした。
目的:工程2において、塩基を2倍の吉草酸ナトリウムで置き換える
手順
1.4.5g(0.0362モル)の吉草酸ナトリウム(Mwt 124)粉末、及び25mLの乾燥THFを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を10mLのTHFに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.室温で24時間撹拌した。
6.TLCは、生成物(ST−602)のスポット(Rf:0.4)が室温で2時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット(Rf:0.2)及びST−601のスポットもまだ見える。次の2時間後、TLCはより多くの生成物のスポットを示すが、中間体及びST−601の両方のスポットもまだ示す。6時間後、ST−602スポット及びほんの微量の中間体及びST−601を示す。一晩撹拌した。16時間後、6時間後のTLCから変化無し。
7.20mLの蒸留水及び20mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、30分間撹拌した。
8.反応溶液を40mLの容積まで濃縮し、次いで2x25mLのトルエンで抽出した。
9.得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
10.ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、褐色の粘性油として1.9gの粗ST−602をもたらした。
11.ST−602−010とラベルした。
目的:工程2において、塩基を2倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、温度を変化させる
手順
1.4.5g(0.0362モル)の吉草酸ナトリウム(Mwt 124)粉末、及び25mLの乾燥THFを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化した。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を10mLのTHFに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.40℃に温めた.
6.2時間ごとにTLCで監視した。
7.TLCは、室温で2時間後に生成物(ST−602)のスポット(Rf:0.4)を示し、ST−601はほとんど無かったが、プレートに沿って長い筋(streaking)を示した。
8.6時間40℃で維持して実験を完了した。
9.20mLの蒸留水及び20mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、30分間撹拌した。
10.反応溶液を45mLの容積まで濃縮し、次いで2x25mLのトルエンで抽出した。
11.得られた抽出物はほぼ黒色であり、懸濁された固形物を有し、かなりタール状であった。
15.ST−602−011とラベルしたが、廃棄のためにとっておいた。
目的:工程2において、塩基を2倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、陰イオンの形成のためにより暖かい温度を用い、6時間後に反応を停止させる
手順
1.4.5g(0.0362モル)の吉草酸ナトリウム(Mwt 124)粉末、及び25mLの乾燥THFを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に10℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化した。
3.10℃でさらに15分間撹拌した。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を10mLのTHFに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.室温で6時間撹拌した。2時間ごとにTLCで監視する。
6.TLCは、生成物(ST−602)のスポット(Rf:0.4)が室温で2時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット(Rf:0.2)及びST−601のスポットもまだ見える。次の2時間後、TLCはより多くの生成物のスポットを示すが、中間体及びST−601の両方のスポットもまだ示した。6時間後、ST−602スポット、並びにほんの微量の中間体及びST−601が見える。
7.20mLの蒸留水及び20mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、30分間撹拌した。
8.反応溶液を45mLの容積まで濃縮し、次いで2x25mLのトルエンで抽出した。
9.得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
10.ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として2.7gの粗ST−602をもたらした。
11.ST−602−012とラベルし、結晶化実験に進めた。
目的:米国特許第7,288,652号に記載されている溶媒系を用いて工程3を実施してベースラインを確立する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び25mLのトルエン+25mLの混合キシレンを、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.撹拌しながら120℃に加熱した。
4.粗ST−602−012溶液(トルエン中、〜10mL)を添加した。黄褐色のスラリー。
5.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜140℃)。色は、5分で赤褐色に変化した。緩いH2Sガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
6.6時間還流し続けた。
7.HPLC(method ST-1)のために試料を採取した:開始材料は存在せず、生成物ST−603は存在したが、多少の他の小さなピークも存在した。
8.反応を25℃(室温)まで冷却した。
9.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
10.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、H2Sガスは全く臭わなかった。
11.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに非常にわずかな不溶物が見られた。
12.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
13.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
14.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、固形物をもたらした。
15.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
16.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
17.粗ST−603結晶粉末の質量は609mg(〜21%収率)である。
18.ST−603−013とラベルした。
目的:工程2において、塩基を2倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、THF中の15%1,4−ジオキサンを反応の溶媒系として使用する
手順
1.4.5g(0.0362モル)の吉草酸ナトリウム(Mwt 124)粉末、及び25mLの乾燥THFを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を5mLのTHF+5mLの1,4−ジオキサンに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.室温で6時間撹拌した。2時間ごとにTLCで監視した。
6.TLCは、生成物(ST−602)のスポット(Rf:0.4)が室温で2時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット(Rf:0.2)及びST−601のスポットもまだ見える。次の2時間後、TLCはより多くの生成物のスポットを示すが、中間体及びST−601の両方のスポットもまだ示す。6時間後、ST−602スポット、並びにほんの微量の中間体及びST−601が見えた。
7.30mLの蒸留水及び30mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し(1,4−ジオキサンがより極性であるため余分な水相を添加した)、30分間撹拌した。
8.反応溶液を60mLの容積まで濃縮し、次いで2x25mLのトルエンで抽出した。
9.得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
10.ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として3.1gの粗ST−602をもたらした。
11.ST−602−014とラベルした(GCは、84%のST−002ピークを示す)。
目的:工程2において、塩基を2倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、1,4−ジオキサンを反応の溶媒系として使用する
手順
1.4.5g(0.0362モル)の吉草酸ナトリウム(Mwt 124)粉末、及び25mLの乾燥1,4−ジオキサンを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化する。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を10mLの1,4−ジオキサンに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.室温で6時間撹拌した。2時間ごとにTLCで監視した。
6.TLCは、生成物(ST−602)のスポット(Rf:0.4)が室温で2時間後に形成し始めたことを示したが、複数の新規な後追いスポット(trailing spots)も存在した。6時間後、ST−602スポットが見え、ST−601は全く見えなかったが、多くの複数のより小さなスポットが見えた。
7.50mLの蒸留水及び50mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し(1,4−ジオキサンがより極性であるため余分な水相を添加した)、30分間撹拌した。
8.反応溶液を100mLの容積まで濃縮し(ロータリーエバポレーションで高真空を用いて)、次いで2x25mLのトルエンで抽出した。
9.得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
10.ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、多少タール状の性質を有する褐色の油として1.8gの粗ST−602をもたらした。
11.ST−602−015とラベルした(GCは、68%のST−002ピークを示す)。
目的:工程2において、塩基を2倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、1,4−ジオキサンを反応の溶媒系として使用し、0℃で反応を完了する
手順
1.4.5g(0.0362モル)の吉草酸ナトリウム(Mwt 124)粉末、及び25mLの乾燥1,4−ジオキサンを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は黄色に変化した。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を10mLの1,4−ジオキサンに溶解させ、30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.0℃で6時間撹拌した。2時間ごとにTLCで監視した。
6.TLCは、少量の生成物(ST−602)のスポット(Rf:0.4)が室温で2時間後に形成し始めたことを示した。中間体スポットが見え、大きなST−601スポットも見えた。4時間後、TLCに実質変化はなかった。6時間後のTLCを省略し、一晩(12時間)0℃で撹拌した。今TLCはより多くのST−602を示すが、まだ〜20%のST−601が見えた。反応を10℃まで温め、さらに2時間撹拌した。全てのST−601がなくなり、多くの後追いスポットが見え、従って詳しく調べるために反応は採用された。
7.50mLの蒸留水及び50mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し(1,4−ジオキサンがより極性であるため余分な水相を添加した)、30分間撹拌した。
8.反応溶液を110mLの容積まで濃縮し(ロータリーエバポレーションで高真空を用いて)、次いで2x25mLのトルエンで抽出した。
9.得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
10.ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、殆どタール状の性質を有しない褐色の油として2.0gの粗ST−602をもたらした。
11.ST−602−016とラベルした(GCは、71%のST−002ピークを示す)。
目的:工程2において、塩基を2倍の吉草酸ナトリウムで置き換え、THF中の30%1,4−ジオキサンを反応の溶媒系として使用する
手順
1.4.5g(0.0362モル)の吉草酸ナトリウム(Mwt 124)粉末、及び20mLの乾燥THF+5mLの1,4−ジオキサンを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。色の変化は無かった。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を5mLのTHF+5mLの1,4−ジオキサンに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.室温で6時間撹拌した。2時間ごとにTLCで監視した。
6.TLCは、〜60%の生成物(ST−602)のスポット(Rf:0.4)が室温で2時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット(Rf:0.2)及び<10%のST−601のスポットもまだ見えた。次の2時間後、TLCはより多くの生成物のスポット及び中間体スポットを示したが、ST−601のスポットは無かった。6時間後、ST−602スポットのみ、並びに多少の後追いスポットが見えた。
7.30mLの蒸留水及び30mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、30分間撹拌した。
8.反応溶液を65mLの容積まで濃縮し(ロータリーエバポレーションで14mmHgの真空が適切であった)、次いで2x30mLのトルエンで抽出した。
9.得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
10.ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として3.3gの粗ST−602(MWt=194)をもたらした。
11.ST−602−017とラベルし、結晶化実験に進めた。
目的:工程2において、塩基を2倍のカリウムt−ブトキシドで置き換え、THF中の30%1,4−ジオキサンを反応の溶媒系として使用する
手順
1.4.1g(0.0362モル)のカリウムt−ブトキシド粉末、及び20mLの乾燥THF+5mLの1,4−ジオキサンを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。色の変化は無かった。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を5mLのTHF+5mLの1,4−ジオキサンに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.室温で6時間撹拌した。2時間ごとにTLCで監視した。
6.前の実験のTLCプロファイルと非常に類似していた。TLCは、〜60%の生成物(ST−602)のスポット(Rf:0.4)が室温で2時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット(Rf:0.2)及び<10%のST−601のスポットもまだ見えた。次の2時間後、TLCはより多くの生成物のスポット及び中間体スポットを示したが、ST−601のスポットは無かった。
7.30mLの蒸留水及び30mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、30分間撹拌した。
8.反応溶液を65mLの容積まで濃縮し(ロータリーエバポレーションで14mmHgの真空が適切であった)、次いで2x30mLのトルエンで抽出した。
9.得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
10.ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として3.1gの粗ST−602(MWt=194)をもたらした。
11.ST−602−018とラベルし、結晶化実験に進められる。
目的:凝縮からのより清浄な粗混合物の結晶化を検討するために工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエンを、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.撹拌しながら100℃に加熱した。
4.粗ST−602−019a溶液(トルエン中、12.4g)を添加した。黄褐色のスラリー。
5.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、15分で赤褐色に変化した。緩いH2Sガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
6.6時間還流し続けた。
7.HPLC(method ST-1)のために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ST−603は存在したが、多少の他の小さなピークも存在した。
8.反応を25℃(室温)まで冷却した。
9.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
10.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、H2Sガスは全く臭わなかった。
11.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに非常にわずかな不溶物が見られた。
12.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。比較のST−603−005よりもかなり容易にろ過できた。
13.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
14.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、固形物をもたらした。
15.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
16.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
17.粗ST−603結晶粉末の質量は874mg(〜21%収率)(Mol Wt=226)GC=97.3%である。
18.ST−603−020とラベルした。
目的:米国特許第7,288,652号に記載されている溶媒系及びそれより少し高い還流温度を用いて、凝縮からのより清浄な粗混合物の結晶化を検討するために工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び25mLのトルエン+30mLのキシレンを、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.撹拌しながら130℃に加熱した。
4.粗ST−602−019b溶液(トルエン中、〜10mL)を添加した。黄褐色のスラリー。
5.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、15分で赤褐色に変化した。緩いH2Sガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
6.6時間還流し続けた。
7.HPLC(method ST-1)のために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ST−603は存在したが、多少の他の小さなピークも存在した。
8.反応を25℃(室温)まで冷却した。
9.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
10.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、H2Sガスは全く臭わなかった。
11.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに非常にわずかな不溶物が見られた。
12.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。容易なろ過はペーパーを用いてもうまくいくであろう。
13.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
14.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、固形物をもたらした。
15.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
16.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
17.粗ST−603結晶粉末の質量は826mgである−前の実施例の方法により得られた収率に非常に類似しており誤差の範囲内である。従って、明らかに、より高い沸点は反応収率に実質的に影響しない。
18.ST−603−021とラベルした。
目的:米国特許第7,288,652号に記載されているように、塩基を2倍のカリウムt−ブトキシドで置き換える
手順
1.4.1g(0.0362モル)のカリウムt−ブトキシド(MWt 112)粉末、及び25mLの乾燥THFを、100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.2.9g(.0326モル)のプロピオン酸メチル(Mwt 88)を、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。色の変化は無かった。
4.2.5g(0.0181モル)のST−601を10mLのTHFに溶解させ、反応を室温(〜1/2時間)にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も無し。
5.室温で6時間撹拌した。2時間ごとにTLCで監視した。
6.TLCは、〜60%の生成物(ST−602)のスポット(Rf:0.4)が室温で2時間後に形成し始めたことを示し、中間体スポット(Rf:0.2)及び<10%のST−601のスポットもまだ見えた。次の2時間後、TLCはより多くの生成物のスポット及び中間体スポットを示したが、ST−601のスポットは無かった。
7.30mLの蒸留水及び30mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、30分間撹拌した。
8.反応溶液を65mLの容積まで濃縮し(ロータリーエバポレーションで14mmHgの真空が適切であった)、次いで2x30mLのトルエンで抽出した。
9.得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらにろ過した。
10.ろ液をロータリーエバポレーターにかけて、殆どタール状の性質を有しない褐色の油として2.7gの粗ST−602(MWt=194)をもたらした。
11.ST−602−022とラベルし、全収率比較のために米国特許第7,288,652号のように結晶化実験に進める。
目的:米国特許第7,288,652号に記載されているように、工程1、2及び3の全収率及び純度を検討するために工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び25mLのトルエン+30mLのキシレンを、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.撹拌しながら130℃に加熱した。
4.粗ST−602−019b溶液(トルエン中、〜10mL)を添加した。黄褐色のスラリー。
5.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、15分で赤褐色に変化した。緩いH2Sガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
6.6時間還流し続けた。
7.HPLC(method ST-1)のために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ST−603は存在したが、多少の他の小さなピークも存在した。
8.反応を25℃(室温)まで冷却した。
9.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
10.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、H2Sガスは全く臭わなかった。
11.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに非常にわずかな不溶物が見られた。
12.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。容易なろ過はペーパーを用いてもうまくいくであろう。
13.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
14.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、固形物をもたらした。
15.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
16.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
17.粗ST−603結晶粉末の質量は708mgであった。ST−603−023とラベルした。GCは96.7%の純度を示す。
目的:トルエン+水の中のテトラブチルホスホニウムクロリドを用いて工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのテトラブチルホスホニウムクロリドを添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−034a溶液(トルエン中、12g溶液)を添加した。黄緑色のスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、20分で赤褐色に変化した。多少のH2Sガス発生が観察されたが、それは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。〜50%の開始材料が存在する。生成物ST−603も存在するが、多少の他のスポットも存在する。
9.2時間還流し続けた。
10.TLCのために試料を採取した。<5%の開始材料が存在する。生成物ST−603も存在するが、多少の他のスポットも存在する。
11.反応を25℃(室温)まで冷却した。
12.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
13.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。発熱は観察されず、H2Sガスも全く臭わなかった。
14.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)2時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。2時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
15.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
16.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
17.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、粘着性(sticky)の固形物のみをもたらしたが、ヘキサンでの滴定は約400mgの流動性の赤褐色の粉末をもたらした。TLCは、大部分がST−603であることを示した−試料をST−603−35として保存した。
目的:還流の圧力下においてトルエン中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエンを、窒素下で200mLのSS316オートクレーブに添加した。
2.粗ST−602−019d溶液(トルエン中、〜10mL)を添加した。黄褐色のスラリー。
3.撹拌を開始し、オートクレーブを密閉し、ジャケット温度を180℃に加熱した。
4.圧力計は、2時間後に1ATMから16.4ATMまで圧力の上昇を示し、一定を維持した。
5.さらに2時間、計4時間継続した。
6.苛性バブラー中に圧力を解放した。
7.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
8.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、多少のH2Sガスが臭いにより検出できた。
9.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに僅かな不溶物が見られた。
10.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
11.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
12.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、約23℃(室温)で2時間撹拌し、固形物をもたらした。
13.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
14.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
15.粗ST−603の褐色で糊状(pasty)の粉末の質量は943mgである。TLCは、生成物のスポットを示したが、多くの他のより小さなスポットも示した。ST−603−024とラベルした。GC純度=64.3%。
目的:工程2をスケールアップする
手順
1.32.8g(0.2896モル)のカリウムt−ブトキシド粉末、及び160mLの乾燥THF+40mLの1,4−ジオキサンを、500mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.23.2g(0.2608モル)のプロピオン酸メチルを、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。色の変化は無かった。
4.40mLのTHF+40mLの1,4−ジオキサンに溶解させた20g(0.1448モル)のST−601を、反応を室温にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱も観察されなかった。
5.室温で12時間撹拌した。2時間ごとにTLCで監視した。
6.240mLの蒸留水及び240mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、その後30分間撹拌した。
7.反応溶液を510mLの容積まで濃縮し(ロータリーエバポレーションで14mmHgの真空が適切であった)、次いで2x240mLのトルエンで抽出した。
8.得られた抽出物をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として97.7gの粗ST−602をもたらした。
9.溶液を8等分し、比較結晶化実験のためにST−602−25a、b、c、d、e、f、g、hとラベルした。
目的:還流しながらオートクレーブにおいてトルエン中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエンを、窒素下で200mLのSS316オートクレーブに添加した。
2.粗ST−602−025a溶液(トルエン中、〜10mL)を添加した。黄褐色のスラリー。
3.撹拌を開始し、オートクレーブを密閉し、ジャケット温度を180℃に加熱した。
4.圧力計は、2時間後に1ATMから16.1ATMまで圧力の上昇を示し、一定を維持した。
5.苛性バブラー中に圧力を解放した。
6.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
7.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、多少のH2Sガスが臭いにより検出された。
8.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに僅かな不溶物が見られた。
9.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
10.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
11.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、固形物をもたらした。
12.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
13.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
14.粗ST−603の褐色で糊状の粉末の質量は802mgであった。TLCは、多少の生成物を示したが、多くのより濃度の低い副産物も示した。ST−603−026とラベルした。
目的:12時間還流しながらオートクレーブにおいてトルエン中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエンを、窒素下で200mLのSS316オートクレーブに添加した。
2.粗ST−602−025b溶液(トルエン中、〜10mL)を添加した。黄褐色のスラリー。
3.撹拌を開始し、オートクレーブを密閉し、ジャケット温度を180℃に加熱した。
4.圧力計は、2時間後に1ATMから16.1ATMまで圧力の上昇を示し、一定を維持した。
5.一晩圧力下に保持する。
6.苛性バブラー中に圧力を解放した。
7.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
8.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、多少のH2Sガスが臭いにより検出された。
9.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに僅かな不溶物が見られた。
10.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
11.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
12.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、固形物をもたらした。
13.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
14.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
15.粗ST−603の褐色で糊状の粉末の質量は985mgであった。TLCは、多少の生成物を示したが、多くのより濃度の低い副産物も見えた。ST−603−027とラベルした。GC純度=54%
目的:還流しながらオートクレーブにおいてキシレン中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのキシレンを、窒素下で200mLのSS316オートクレーブに添加した。
2.粗ST−602−025c溶液(トルエン中〜、10mL)を添加した。黄褐色のスラリー。
3.撹拌を開始し、オートクレーブを密閉し、ジャケット温度を180℃に加熱した。
4.圧力計は、2時間後に1ATMから15.1ATMまで圧力の上昇を示し、一定を維持した。
5.さらに2時間、計4時間継続した。
6.苛性バブラー中に圧力を解放した。
7.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
8.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察され、多少のH2Sガスが臭いにより検出された。
9.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間にわたり撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに僅かな不溶物が見られた。
10.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。
11.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
12.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、固形物をもたらした。
13.ろ過により固形物を回収し、20mLの冷却した冷メタノール及び次いで20mLの冷ヘプタンで、2回すすいだ。
14.恒量になるまで真空オーブンで乾燥した。
15.粗ST−603の褐色で糊状の粉末の質量は764mgである。TLCは、多少の生成物を示したが、多くのより濃度の低い副産物も示した。ST−603−028とラベルした。GC純度=68%
目的:相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのアリコート336(N−メチル−N,N,N−トリオクタン−1−アンモニウムクロリド)を添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−025d溶液(トルエン中12.4g溶液)を添加した。黄色のスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、15分で赤褐色に変化した。急速なH2Sガス発生が観察された;ガスは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ST−603は存在したが、多くの他のスポットも存在した。
9.反応を25℃まで冷却した。
10.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
11.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、H2Sガスは検出されなかった。
12.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに非常に僅かな不溶物が見られた。
13.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
14.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
15.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、粘着性の固形物のみをもたらしたが、清浄な粉末はもたらされず、従って反応を破棄した。
目的:相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのベンザルコニウムクロリドを添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−025e溶液(トルエン中12.4g溶液)を添加した。黄色のスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、5分で暗褐色に変化した。非常に急速なH2Sガス発生が観察された;ガスは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。非常に僅かな生成物ST−603は存在したが、TLC上に多くの筋が見えた。
9.低い転化率を示すTLCを以って、反応を破棄した。
目的:相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドを添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−025f溶液(トルエン中12.4g溶液)を添加した。褐色のスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、15分で褐色に変化した。適度なH2Sガス発生が観察された;ガスは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ST−603は存在したが、多くの他の化合物も低濃度で存在した。
9.反応を25℃まで冷却した。
10.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
11.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、H2Sガスは検出されなかった。
12.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに非常に僅かな不溶物が見られた。
13.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
14.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
15.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、粘着性の固形物のみをもたらした。
16.褐色/赤色の固形粉末がビーカーの側面に形成されるまで、その粘着性の固形物をDMSO+水の混合物で滴定した。
17.固形物を回収し、TLCによりチェックした。ST−603は存在したが、まだ多くの他の後追いスポットが存在した。
18.反応を破棄した。
目的:相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgの酢酸テトラブチルアンモニウムを添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−025g溶液(トルエン中12.4g溶液)を添加した。緑色がかったスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、10分で緑色がかった赤褐色に変化した。多少のH2Sガス発生が観察された;ガスは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。開始材料は存在した。生成物ST−603も存在したが、TLCの底部に大きなが筋が見えた。
9.さらに2時間還流した。
10.TLCのために試料を採取した。もはや開始材料は存在しなかった。生成物ST−603は、TLCの底部の小さな筋と共に存在した。
11.反応を25℃まで冷却した。
12.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
13.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。弱い発熱が観察されたが、H2Sガスは検出されなかった。
14.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)3時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。3時間の終わりに非常に僅かな不溶物が見られた。
15.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。非常に遅いろ過。
16.有機相を分離し(両方が赤に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
17.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、粘着性の固形物のみをもたらした−清浄な粉末はもたらされず、従って反応を破棄した。
目的:相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのテトラエチルアンモニウムヨージドを添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−025h溶液(トルエン中12.4g溶液)を添加した。褐色スラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、20分後に変化しなかった。H2Sガス発生は観察されなかった。とりあえず苛性バブラーを用い、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。大部分において開始材料が存在した。
9.さらに2時間還流した。
10.TLCのために試料を採取した。まだ大部分において開始材料が存在した。TLCの底部の小さな筋と共に、かすかなST−603スポットが存在した。
11.一晩還流した。
12.TLCは殆ど開始材料が残っていないことを示したが、まだほんの僅かなST−603のスポットしか示さなかった。
13.反応を破棄した。
目的:工程2をスケールアップする
手順
1.32.8g(0.2896モル)のカリウムt−ブトキシド粉末、及び160mLの乾燥THF+40mLの1,4−ジオキサンを、500mLの二口丸底フラスコ(RBF)に0℃で添加した。5分間撹拌した。
2.23.2g(0.2608モル)のプロピオン酸メチルを、滴下漏斗を用いて15分にわたりフラスコに添加した。色は淡黄色に変化した。
3.0℃でさらに15分間撹拌した。色の変化は無かった。
4.20g(0.1448モル)のST−601を40mLのTHF+40mLの1,4−ジオキサンに溶解させ、反応を室温にさせながら、それを30分にわたり反応に添加した。ガス発生も発熱もなかった。
5.室温で12時間撹拌した。2時間ごとにTLCで監視した。
6.240mLの蒸留水及び240mLの飽和塩化ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、30分間撹拌した。
7.反応溶液を510mLの容積まで濃縮し(ロータリーエバポレーションで14mmHgの真空が適切であった)、次いで2x240mLのトルエンで抽出した。
8.得られた抽出物をロータリーエバポレーターにかけて、タール状の性質を有しない褐色の油として97.7gの粗ST−602をもたらした。
9.溶液を8等分し、比較結晶化実験のためにST−602−34a、b、c、d、e、f、g、hとラベルした。
目的:相間移動触媒としてホスホニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのテトラブチルホスホニウムクロリドを添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−034a溶液(トルエン中12g溶液)を添加した。黄緑色のスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、20分で赤褐色に変化した。多少のH2Sガス発生が観察された;ガスは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。〜50%の開始材料が存在した。多少の副産物と共に生成物ST−603も存在した。
9.2時間還流し続けた。
10.TLCのために試料を採取した。<5%の開始材料が存在した。多少の副産物と共に生成物ST−603が存在した。
11.反応を25℃まで冷却した。
12.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
13.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。発熱は観察されず、またH2Sガスも検出されなかった。
14.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)2時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。2時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
15.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
16.有機相を分離し(両方が赤褐色に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
17.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、粘着性の固形物をもたらしたが、ヘキサンでの滴定は約400mgの流動性の赤褐色の粉末をもたらした。TLCは大部分がST−603であることを示した−試料をST−603−35として保存した。
目的:相間移動触媒としてホスホニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのメチルトリフェノキシホスホニウムヨージドを添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−034b溶液(トルエン中12g溶液)を添加した。黄色のスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、1分で褐色に変化した。多少のH2Sガス発生が観察された;ガスは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。生成物ST−603は存在したが、多数の他の化合物も存在した。
9.反応を25℃まで冷却した。
10.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
11.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。発熱は観察されず、またH2Sガスも検出されなかった。
12.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)2時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。2時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
13.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
14.有機相を分離し(両方が赤褐色に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
15.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、粘着性の固形物をもたらした−清浄な粉末はもたらされず、従って反応を破棄した。
目的:相間移動触媒としてホスホニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのテトラフェニルホスホニウムクロリドを添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−034c溶液(トルエン中12g溶液)を添加した。黄緑色のスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、5分で赤褐色に変化した。多少のH2Sガス発生が観察された;ガスは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。〜10%の開始材料が存在した。多くの副産物と共に生成物ST−603は存在した。
9.反応を25℃まで冷却した。
10.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
11.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。発熱は観察されず、またH2Sガスも検出されなかった。
12.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)2時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。2時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
13.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
14.有機相を分離し(両方が赤褐色に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
15.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、粘着性の固形物をもたらした。滴定は全く流動性の粉末をもたらさなかった−従って反応を破棄した。
目的:相間移動触媒としてホスホニウム塩を用いて、還流しながらトルエン及び水の中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエン+5mLの水を、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのトリヘキシルテトラデシルホスホニウムクロリドを添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−034d溶液(トルエン中12g溶液)を添加した。褐色のスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は20分後に変化しなかった。多少のH2Sガス発生が観察された;ガスは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。開始材料は存在しなかった。あるとしても非常に僅かな生成物スポットしか存在せず、多くの副産物が検出された−従って、詳しく検証しないで反応を破棄した。
目的:相間移動触媒としてアンモニウム塩を用いて、還流しながらトルエン中で工程3を実施する
手順
1.5.65g(0.025モル)のP2S5、及び50mLのトルエンを、窒素下で100mLの二口丸底フラスコ(RBF)に添加した。
2.黄色のスラリーであるが、容易に撹拌される。
3.100mgのアリコートHTA−1を添加した。
4.撹拌しながら100℃に加熱した。
5.粗ST−602−034e溶液(トルエン中12g溶液)を添加した。黄色のスラリー。
6.撹拌を開始し、加熱して還流させる(〜110℃)。色は、10分後に赤褐色に変化した。多少のH2Sガス発生が観察された;ガスは苛性バブラーを通過し、H2Sは排出されなかった。
7.2時間還流し続けた。
8.TLCのために試料を採取した。<10%の開始材料が存在した。生成物ST−603は存在したが、僅かな他のスポットも存在した。
9.2時間還流し続けた。
10.TLCのために試料を採取した。<5%の開始材料が存在した。生成物ST−603は存在したが、僅かな他のスポットも存在した。
11.反応を25℃まで冷却した。
12.100mLのビーカーにおいて、30mLの水及び10mLのTHFに溶解させた7gの固体Na2CO3のクエンチング混合物を室温で調製した。
13.上記のビーカーに反応フラスコの内容物を(10分にわたり)ゆっくり添加した。軽い発熱が観察されたが、H2Sガスは検出されなかった。
14.得られた混合物を(安全のために、スクラバーに取り付けた非常に高いベントフードにおいて)2時間撹拌して、反応のクエンチを完了した。2時間の終わりに多少の不溶物が見られた。
15.反応スラリーを1インチのセライトベッドを通過させて、細かい不溶物を除去した。遅いろ過。
16.有機相を分離し(両方が赤褐色に着色している)、2gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらに50℃以下でロータリーエバポレーターにおいて20mL容積まで濃縮した。
17.得られたスラリーを20mLのメタノールで希釈し、室温で2時間撹拌し、僅かに粘着性の固形物をもたらした。ヘキサンでの滴定は約830mgの流動性の赤褐色の粉末をもたらした。TLCは大部分がST−603であることを示した−試料をST−603−39として保存した。
本願を通して挙げられた全ての参考文献(文献、発行された特許、公開特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む)の内容は、参照によりその全てがこの中に明確に取り込まれる。別途定義されない限り、この中で用いられている全ての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味に従う。
当業者は、この中に記載されている発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、また単に日常的な実験のみを用いてそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は、特許請求の範囲に包含されることが意図されている。本願を通して挙げられた全ての参考文献、特許、および公開特許出願、並びに特許出願の内容は、参照によりこの中に取り込まれる。
Claims (20)
- 前記第1の溶媒がテトラヒドロフランである、請求項1記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、テトラヒドロフランと1,4−ジオキサンとの混合物である、請求項1記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、容積で約5:1、約4:1、又は約3:1のテトラヒドロフランと1,4−ジオキサンとの混合物である、請求項1記載の方法。
- 前記第1の塩基は、吉草酸ナトリウム又はカリウムt−ブトキシドである、請求項1〜4いずれか1項記載の方法。
- 前記第1の溶媒中の前記第1の塩基の濃度は、約1.0M、約1.2M、約1.4M、約1.6M、又は約1.8Mである、請求項1〜5いずれか1項記載の方法。
- プロピオン酸メチルに対する前記第1の塩基のモル比が、約3:1、約2:1、又は約1:1である、請求項1〜6いずれか1項記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、容積で約1.2:1、約1:1、又は約0.8:1の、テトラヒドロフランと1、4−ジオキサンとの混合物である、請求項1〜9いずれか1項記載の方法。
- 第1の量のトルエン中のP2S5の濃度は、約0.2M、約0.25M、約0.3M、約0.35M、約0.4M、約0.45M、又は約0.5Mである、請求項13記載の方法。
- 不活性雰囲気下、第2の容器において、P2S5と第1の量のトルエンとを混合する、請求項13又は14記載の方法。
- オルチプラズを合成する方法であって、該方法により製造されるオルチプラズの純度は、ガスクロマトグラフィにより測定して、97%超、98%超、又は99%超である、請求項13〜15いずれか1項記載の方法。
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