JP2019533008A - 4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3h−1,2−ジチオール−3−チオンの処方物、味覚修飾処方物、ならびにそれらの製造方法及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、両方とも2016年9月12日に出願されたインド出願第201611031045号及び同第201611031046号、ならびに2016年10月25日に出願された米国特許仮出願第62,412,701号の優先権を主張する。各出願の全内容は、それらの明細書、請求項の範囲及び図面を含めて、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
(分野)
本明細書の開示は、化合物4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオン(以下の式Iに示す)を含む新規薬学的組成物、ならびにその製造方法及び使用方法に関する。オルチプラズとしても公知である化合物は、医療分野において公知の用途を有する。
粘膜炎は、がんの化学療法/放射線療法によって引き起こされることが多い、粘膜の疼痛性の炎症及び潰瘍形成である。粘膜炎は、典型的には胃腸(GI)管に、例えば、口腔内(例えば口腔)に生じる。口腔及び胃腸(GI)粘膜炎は、大量化学療法、造血幹細胞移植などのような処置を受けている患者の一般的な、疼痛性の副作用である。
1.局所麻酔薬または非麻薬性鎮痛薬で緩和できる早期の疼痛性の粘膜紅斑。
2.偽膜形成を伴う疼痛性の潰瘍。疼痛はしばしば非経口麻薬性鎮痛を必要とするほどの強度である。
3.抗腫瘍療法の中止後約2〜4週間で起こる自然治癒。
本発明者らは、驚くべきことに、粒径を含む結晶パラメーターが制御されている組成物を処方することによって、結晶性オルチプラズの特性が改善され得ることを見出した。結晶粒径及び処方物を制御することによって、WO2016207914に開示されたプロセスに従って調製された再結晶オルチプラズのような従前既知の形態のオルチプラズと比較して、水性懸濁物中での長期のサイズ安定性及び改善された水溶性を有するオルチプラズの結晶が提供される。例えば、本発明者らは、制御された、はるかに小さいサイズのオルチプラズの結晶を含む処方物が、乾燥組成物の形態での優れた安定性ならびに/あるいは水性組成物に容易に再懸濁して、当該技術分野において公知の他の形態のオルチプラズと比較して、典型的には実質的に改善された溶解性、サイズ安定性及び/または有効性を示すオルチプラズ結晶の実質的に均質な分散液を形成する能力などの有益な特性を有することを見出した。さらに、再結晶オルチプラズとは異なり、本明細書に開示の処方物は、ヒトまたは非ヒト動物患者におけるグルタチオンペルオキシダーゼ4(GPX4)及び/またはミエロペルオキシダーゼ(MPO)の遺伝子発現を増大し得、ならびに、ヒトまたは非ヒト動物患者におけるペルオキシレドキシン2(PRDX2)の遺伝子発現を低下し得る。新規形態及び組成のオルチプラズ結晶は、例えば、粘膜炎の処置において治療用途を有し、この点に関して、新規形態及び組成のオルチプラズ結晶は、そのような再結晶オルチプラズと比較して改善された有益な特性を示す。
A.4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶を含む組成物の概要
本開示は、30〜2000nmのMHDを有する4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオン(「オルチプラズ」)の結晶を提供する。本開示はまた、そのような結晶を含む組成物(すなわち、ある量のそのような結晶を含む組成物)、ならびにそのような結晶の製造方法及びそれらを含む組成物を提供する。
本開示のオルチプラズ結晶を製造するために、任意の適切な方法が使用され得る。例えば、オルチプラズ結晶は、凝集、熟成及び/または再結晶化による結晶の成長を低減または防止するために薬物結晶を安定化することを補助し得る少なくとも1つの安定化剤の存在下で湿式粉砕され得る。したがって、安定化剤の存在下でのオルチプラズ結晶の湿式粉砕によって、組成物中に懸濁状態のオルチプラズ結晶を含む液体(例えば、水性)組成物が作り出される。結晶の安定化を促進するために、安定剤の組み合わせを湿式粉砕組成物に添加してもよい。
上記のように、本開示のオルチプラズ結晶を含む液体組成物は、典型的には、結晶を安定化させるための1つ以上の安定化剤も含む。いくつかの状況において、少なくとも1つの安定化剤(または一緒に安定化するように作用する作用剤の組み合わせ)が存在しない場合、液体懸濁物中のオルチプラズ結晶は、経時的に凝集、熟成及び/または再結晶してより大きな結晶を形成し得る。例えば、処理の次のステップの前に材料を貯蔵することを可能にするために、または結晶サイズもしくはオルチプラズ結晶のバッチの他の特徴の試験もしくは検証を可能にするために、ある期間、結晶を湿式粉砕、貧溶媒沈殿または他の結晶製造プロセスから生じるサイズ範囲に維持することが典型的には望ましい。そのような場合、結晶を安定化し、それによって粉砕した結晶が、凝集、再結晶及び/または熟成してより大きい結晶を形成することを防止及び/または抑制するために、少なくとも1つの安定化剤を、例えば粉砕中及び/もしくは粉砕後、または貧溶媒沈殿中及び/もしくは沈殿後に、結晶の液体組成物に提供してもよい。したがって、単独で、または別の薬剤と組み合わせて結晶を安定化し、それによって粉砕された結晶が凝集、再結晶及び/または熟成してより大きな結晶を形成することを防止及び/または抑制するように働く任意の薬剤が、安定化剤とみなされる。結晶を安定化するために2つ以上の薬剤の組み合わせが使用されるならば、たとえ組み合わせ内の個々の薬剤がそれ自体で結晶を安定化することができないとしても、または望ましい時間の間、それ自身で結晶を安定させることができないにしても、2つ以上の共安定剤のそれぞれは安定化剤であるとみなされる。
上記のように、安定剤の組み合わせは、液体組成物中の結晶を安定化させるのを補助するか、及び/または乾燥組成物から結晶を分散させるのを補助するために使用され得る。例えば、上記のように、特定の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、カチオン性ポリマーと組み合わされても、またはアニオン性ポリマーと組み合わされてもよい。他の実施形態において、イオン性界面活性剤(アニオン性またはカチオン性)は中性ポリマーと組み合わされる。他の実施形態は、中性ポリマーと非イオン性界面活性剤とを組み合わせてもよい。
表1
上記のように、上記のものを含む表面活性剤が、オルチプラズ結晶を安定化させること以外の目的で、例えば水及び/または他の液体と再懸濁した際の結晶の分散を助けるために、または結晶を安定化させること以外の他の目的に役立つように、本明細書に記載の液体組成物に添加されてもよい(例えば、乳化剤及び消泡剤)。例えば、そのような成分は、結晶を製造するプロセスまたは結晶を含む組成物の特性などの、プロセス及び/または組成物を改善する目的で添加され得る。
本明細書に記載の液体組成物はまた、水に加えて液体を含んでもよい。例えば、液体は緩衝水溶液であってもよい。薬学的に許容される緩衝剤としては、酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウム)、炭酸ナトリウム、クエン酸塩(例えば、クエン酸ナトリウム)、酒石酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンまたはそれらの混合物が挙げられる。あるいは、水性組成物として本明細書に記載される組成物は、水を含有するもの以外の液体溶媒、例えばメタノール及び/またはエタノールなどの極性有機溶媒中で代わりに調製されてもよい。水以外の液体を使用するならば、その液体は、オルチプラズが最小溶解度以下、例えば、溶媒中の溶媒和されたオルチプラズの重量%として0.35%、0.1%、0.05%、0.01%、0.005%、0.001%、または0.0008以下であるものであるのが有利である。したがって、典型的には、水以外の液体が使用されるならば、有利には、その液体は、オルチプラズが最小溶解度以下であるものであり、例えば、液体は、溶媒中の溶媒和されたオルチプラズの重量%として、0.35%を超える量、例えば、0.1%以下、例えば、0.05%以下、0.01%以下、例えば0.005%以下、例えば、0.001重量%以下または0.0008重量%以下を支持しない。水と他の液体、例えば1つ以上の極性有機溶媒との組み合わせを含む、液体の組み合わせもまた使用され得る。したがって、水性組成物は本開示を通して使用できると考えられるが、本明細書に記載の任意の水性組成物中の水成分の全部または一部を水以外の液体で置き換えることもできると考えられる。水以外のまたは水に加えて溶媒が使用される場合、安定化剤及び他の成分について上記で与えられた割合は、典型的には同じかまたは実質的に同じままである。
湿式粉砕または貧溶媒沈殿のような他の結晶形成プロセスの固有の変動性に起因して、そのようなプロセスから形成されるオルチプラズの個々の結晶は、典型的にはサイズが異なり、したがってそのようなプロセスによって製造されるオルチプラズ結晶の量は典型的には、種々のサイズの結晶の分布によって特徴付けられ得る。水性懸濁物中にある場合、本明細書中に記載される量の結晶は、一般に、30〜2000nmのMHDを有するであろう。一般的に言えば、より大きな結晶は、水性組成物中でより早く沈降する傾向があり、従って、より少量のより小さな結晶、例えば30〜100nm、または100〜600nm、例としては、40〜80nm、40〜60nm、または、150〜450nm、400〜700nm、400〜600nm、及び450〜550nmのMHDを有する結晶の量は、その結晶の水性懸濁物の経時的なより良好な懸濁特性の点で有利であることが多く、例えば、結晶は、実質的に完全に長く懸濁されたままである。一般的に言って、湿式粉砕による結晶の生成は、100nmを超えるMHDを有するであろうが、100nm未満のMHD値は、より長い粉砕時間及び/または異なる粉砕パラメーターで得られる場合がある。貧溶媒沈殿のような方法は、100nm未満、例えば30〜100nm、40〜80nm及び40〜60nmの範囲のMHD値を有する結晶組成物を生成し得る。30〜2000nmのMHD範囲内には、30〜100nm、40〜80nm、40〜60nm、100〜250nm、100〜1200nm、150〜450nm、150〜600nm、200〜500nm、200〜520、200〜600nm、300〜600nm、300〜700nm、300〜800nm、400〜600nm、400〜700nm、800nm、500〜750nm、750〜1000nm、1000〜1500nm、及び1500〜2000nmというMHD範囲がある。したがって、本開示のオルチプラズ結晶は、典型的には、動的光散乱によって測定して、30〜1200nm、例えば100〜600nm、例えば150〜450nm、400〜700nm、400〜600nmまたは450〜550nm、例えば約300〜400nm、例えば、約350〜390nmまたは400〜600nm、例えば約500nmという強度平均(Z平均)MHDを有する。
ここで、Dは測定された減衰率(Γ)から計算された拡散係数であり、kBT/3πηdはストークス−アインシュタインの式であり、dは粒子径であり、かつqは散乱波ベクトルであり、上記に列挙されたとおり、特異的な装置方法パラメーターに依存する。散乱波ベクトルの大きさは、式q=4Pi(溶媒の屈折率)Sin(シータ/2)/波長に従って算出される。異なる機器が異なる値のqを使用する場合、予想遅延時間が変化する。本明細書で使用される計算では、θ=173度、水に対して1.333の屈折率が使用され、633nmのレーザー波長が、q=0.0264nm(−1)の値をもたらす。
PdI=(σ/d)2
ここで、σは標準偏差であり、dは平均流体力学的直径(Z平均)であり、0.80未満であり、ここでPdI=(σ/d)2であり、σは標準偏差であり、dは平均流体力学的直径(Z平均)である。より低い値のPdIは、所与の量の結晶中の結晶のより均一な分布を示す。典型的には、本開示によるオルチプラズ結晶またはそのような結晶の量は、1未満、通常0.8未満、多くの場合0.6未満のPdI;例えば0.10〜0.60、例えば、0.10〜0.45、例えば0.1〜0.35、例えば、0.1〜0.25というPdIを有する。本開示による結晶量の特定の実施形態は、1未満、0.8未満、0.6未満、例えば0.10〜0.60、及び0.10〜0.45、0.1〜0.35及び0.1〜0.25というPdIを有してもよい。
上述のように、懸濁状態の結晶を含む液体組成物を増量剤と混合し、次いで噴霧乾燥、凍結乾燥、またはそれ以外の方法で処理して、水及び/または他の液体溶媒を除去して乾燥組成物を形成してもよい。得られる乾燥組成物は、増量剤を大部分含む粒子を含んでもよく、したがってオルチプラズ結晶よりはるかに大きい場合がある。例えば、最大200ミクロン(200,000nm)以上の粒子が得られる場合がある。所望ならば、噴霧乾燥のようなプロセスから得られる粒子の大きさは、走査電子顕微鏡、レーザー回折または光学顕微鏡により測定され得る。本開示に従って調製された乾燥組成物は、一般に、橙赤色粉末の形態であり、そして変色も目に見える大きな粒子もしくは斑点もなしで調製され得る。
直接接触すると、組成物の最終用途が液体組成物中で再懸濁される場合に結晶を再懸濁することがより困難になる可能性があるので、増量剤の存在は、乾燥組成物、例えば噴霧乾燥粉末または凍結乾燥粉末における結晶−結晶表面接触の可能性を低減する。一般に水に非常に溶けやすい増量剤は、再懸濁時に個々の結晶として結晶を放出し得る場合がある。したがって、水に非常に極めて溶けやすい増量剤は、典型的には、本開示の組成物に使用される。当業者は、特定の組成及び意図された送達経路に基づいて適切な増量剤を選択し得る。さらに、増量剤は、全乾燥組成物生成物の非常に大きな割合であり得るので、その特性は、水中での再懸濁の速度に影響し得、ならびに経口的に投与された場合、組成物の味に潜在的に優位に影響を及ぼし得る可能性がある。
−この組成物は、液体組成物の重量を基準にして、約1〜約40重量%のオルチプラズ結晶を含む;
−組成物中の非溶媒成分は通常、約1〜約70重量%のオルチプラズ結晶を含む;及び
−組成物は、(i)(組成物中の固体成分の重量に基づいて)約5〜約40重量%の1つ以上のアクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、PVP−VA64などのコポビドン、及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;及び/または(ii)(組成物中の固体成分の重量に基づいて)約10〜約20重量%の1つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Pluronic F−68及びポリソルベート80を含む。
−この組成物は、液体組成物の重量を基準にして、約4〜約15重量%のオルチプラズ結晶を含む;
−この組成物中の非溶媒成分は、典型的には約50〜約60重量%のオルチプラズ結晶を含む;
−この組成物は、(i)(組成物中の固体成分の重量に基づいて)約20〜約35重量%の1つ以上のポリメタクリレート系コポリマー、例えば、Eudragit RL、アクリレート系及びアルケニルエーテル系のコポリマー、例えば、Carbopol 974P NF;ポリビニルピロリドン、例えば、PVP(K15またはK−30);HPC EFのようなヒドロキシプロピルセルロース及びHPMC E3のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース;及び/または(ii)約12〜約18重量%(組成物中の固体成分の重量に基づく)の1つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Pluronic F−68及びポリソルベート80を含む;
−液体溶媒は水または緩衝水溶液である;ならびに
−この組成物は、組成物中の非溶媒成分に基づいて、0.1〜1重量%のポリ(ジメチルシロキサン)または二酸化ケイ素(シメチコン)を必要に応じて含む。
−この組成物は、液体組成物の重量を基準にして、約7〜約10重量%のオルチプラズ結晶を含む;
−この組成物中の非溶媒成分は、典型的には約55〜約58重量%のオルチプラズ結晶を含む;
−この組成物は、(i)(組成物中の固体成分の重量に基づいて)約25〜約30重量%の1つ以上のコポビドン、例えば、PVP−VA64及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;及び/または(ii)(組成物中の固体成分の重量に基づいて)約14〜約15重量%のポリソルベート80(Tween 80)を含む;
−液体溶媒は水であり;そして
−この組成物は、組成物中の非溶媒成分に基づいて0.1〜1重量%のシメチコンを必要に応じて含む。
−この液体中のオルチプラズ結晶の濃度は、液体組成物の重量を基準にして約0.1〜約10重量%であり;
−この組成物中の非溶媒成分は、典型的には、約0.5〜約25重量%のオルチプラズ結晶を含み;
−この組成物は、(i)約5〜約40重量%(前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく)の1つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、PVP−VA64などのコポビドン、及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;ならびに/または(ii)約10〜約20重量%(組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく)の1つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Pluronic F−68及びポリソルベート80を含み;そして
−この組成物は、(組成物の全重量に基づいて)約1〜約40重量%という、ポリビニルピロリドン(例えば、PVP K30及びPVP−VA64)、セルロース系ポリマー、例えば、HPC、HPMC、HPMC E3、トレハロース、デキストラン(デキストラン10またはデキストラン40など)、PVP−VA64及びHPC EFから選択される増量剤を含む。
−この液体中のオルチプラズ結晶の濃度は、液体組成物の重量に基づいて約1〜約6重量%である。
−この組成物中の非溶媒成分は典型的には、約5〜約20重量%のオルチプラズ結晶を含む;
−この組成物は、(i)約20〜約35重量%(前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく)の1つ以上のポリメタクリレート系コポリマー、例えば、Eudragit RL、アクリレート−及びアルケニルエーテル系コポリマー、例えば、Carbopol 974P NF;PVPのようなポリビニルピロリドン(K15またはK−30);HPC EFのようなヒドロキシプロピルセルロース及びHPMC E3のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース;及び/または(ii)約12〜18重量%(前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく)の1つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Pluronic F−68及びポリソルベート80を含み;
−この組成物は、(組成物の全重量に基づいて)約10〜約30重量%のPVP−VA64及びHPC EFから選択される増量剤を含み;
−この液体溶媒は水または緩衝水溶液であり;ならびに
−この組成物は、必要に応じて、組成物中の非溶媒成分(増量剤を除く)に基づいて、0.1〜1重量%のポリ(ジメチルシロキサン)または二酸化ケイ素(シメチコン)を含む。
−この液体中のオルチプラズ結晶の濃度は、液体組成物の重量に基づいて約2〜約5重量%であり;
−この組成物中の非溶媒成分は、典型的には約10〜約18重量%のオルチプラズ結晶を含み;
−この組成物は、(i)(組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて)約25〜約30重量%の1つ以上の、PVP−VA64などのコポビドン及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;ならびに/または(ii)(組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づいて)約14〜約15重量%のポリソルベート80(Tween 80)を含み;
−この組成物は、(組成物の全重量に基づいて)約15〜約25重量%というPVP−VA64である増量剤を含み;
−この液体溶媒は水であり;そして
−この組成物は、組成物中の非溶媒成分(増量剤を除く)に基づいて、0.1〜1重量%のシメチコンを必要に応じて含む。
−この組成物中のオルチプラズの割合(すなわち薬物負荷)は、約12〜約20重量%である;
−この組成物は、(i)約5〜約40重量%(前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく)の1つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、PVP−VA64などのコポビドン、及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;ならびに/または(ii)約10〜約20重量%(組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく)の1つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Pluronic F−68及びポリソルベート80を含み;ならびに
−この組成物は、(組成物の全重量に基づいて)約40〜約90重量%というポリビニルピロリドン(例えば、PVP K30及びPVP−VA64)、セルロース系ポリマー、例えば、HPC、HPMC、HPMC E3、トレハロース、デキストラン(デキストラン10またはデキストラン40など)、PVP−VA64及びHPC EFから選択される増量剤を含む。
−組成物中のオルチプラズのパーセンテージ(すなわち薬物負荷)は、約14〜約18重量%であり;
−この組成物は、(i)約20〜約35重量%(この組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく)の1つ以上のポリメタクリレート系コポリマー、例えばEudragit RL、アクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、例えば、Carbopol 974P NF;PVPのようなポリビニルピロリドン(K15またはK−30);HPC EFのようなヒドロキシプロピルセルロース及びHPMC E3のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース;及び/または(ii)約12〜約18重量%(この組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく)の1つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Pluronic F−68及びポリソルベート80を含む。
−この組成物は、(組成物の全重量に基づいて)約65〜約80重量%というPVP−VA64及びHPC EFから選択される増量剤を含み;そして
−この組成物は、組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて、0.1〜1重量%のポリ(ジメチルシロキサン)または二酸化ケイ素(シメチコン)を必要に応じて含む。
−この組成物中のオルチプラズのパーセンテージ(すなわち薬物負荷)は、約15〜約17重量%であり;
−この組成物は、(i)(この組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて)約25〜約30重量%の1つ以上のPVP−VA64などのコポビドン及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;及び/または(ii)(この組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて)約14〜約15重量%のポリソルベート80(Tween 80)を含み;そして
−この組成物は、(この組成物の全重量に基づいて)約70〜約78重量%のPVP−VA64である増量剤を含み;そしてこの組成物は必要に応じて、この組成物中の増量剤を除いて固体成分の重量に基づいて0.1〜1重量%のシメチコンを含む。
本明細書に記載の組成物を製造する方法は、典型的にはそれらの大規模化に起因して利点を提供する。本明細書に記載の方法は、オルチプラズ結晶を含む組成物の大規模な商業規模生産(例えば、キログラム量)に使用され得る。さらに、本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、噴霧乾燥または凍結乾燥などの水除去方法を用いて水性組成物から製造されたオルチプラズの結晶を増量剤と共に含む組成物を提供し得る。したがって、そのような実施形態は、大量の有機溶媒廃棄物を発生させない。
オルチプラズを合成してもよく、または商業的供給業者、例えば、Sigma−Aldrich(登録商標)及びSanta Cruz Biotechnology(登録商標),Inc.から入手してもよい。オルチプラズ(4−メチル−5−(2−ピラジニル)−1,2−ジチオール−3−チオン)を合成するための方法は、当該技術分野において記載されている。(例えば、米国特許第4,110,450号を参照のこと)。
上記のように、オルチプラズ結晶は、製粉以外の方法で製造してもよい。例えば、オルチプラズの結晶は、貧溶媒沈殿、超臨界流体沈殿、または本明細書に記載のサイズ範囲のMHDを有する粒子を含む組成物を製造する他の公知の手段によって調製してもよい。湿式粉砕プロセスの場合のように安定剤を添加してもよく、それでも液体の除去が必要となる場合がある。
一旦、オルチプラズ結晶の目標MHDに到達すれば、懸濁物の全部または一部を上記のように1つ以上の増量剤と混合してもよい。得られた混合物は、水及び/または他の液体を組成物から除去するためのさらなる処理の前に、所望の目標固形分含量を達成するために所望の場合さらに希釈してもよい。液体を除去するステップの前に、最終懸濁物を撹拌してもよい。
乾燥組成物
本明細書に記載されている結晶は、種々の種類の医薬処方物を処方するために使用され得る。この調製物は典型的には、上記のような乾燥組成物を含む。実際には、乾燥組成物を含む薬学的組成物は、任意の量のオルチプラズ結晶を含んでもよい。組成物の量は、乾燥組成物中のオルチプラズの所望の投与量及びオルチプラズの濃度に依存するであろう。特定の実施形態では、例えば、乾燥組成物は、最大5000mg、例えば100〜500mg、500〜1000mg、1000〜1500mg、及び1500〜2000mg、2000〜2500mg、2500mg〜3000mg、3000mg〜4000mg及び4000mg〜5000mgまでの単回投与量を含む。したがって、用量は100〜5000mg、例えば500〜4000mg、例えば1000〜3000mg、例えば1500〜2000mgであってもよい。5000mgを超える単回投与量もまた使用され得る。そのような範囲内は、本明細書に記載されるような、最大600mgまでの上記の乾燥組成物、最大500mgまでの乾燥薬学的組成物、最大400mgまでの乾燥薬学的組成物、最大350mgまでの乾燥組成物、または最大300mgまでの乾燥組成物という例示的な量である。そのような範囲内の例示的な量としてはまた、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg及び1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg及び2000mgが挙げられる。上記のように、このような乾燥薬学的組成物は、5%から25%を超えるオルチプラズ結晶を含み得る。例えば、乾燥組成物が5%のオルチプラズ結晶を含むならば、前述の投与量は、最大250mgまでのオルチプラズを含む。この乾燥組成物が15%のオルチプラズ結晶を含むならば、前述の投与量は750mgまでのオルチプラズ結晶を含み、この乾燥組成物が25%のオルチプラズ結晶を含むならば、前述の投与量は1250mgまでのオルチプラズを含む。
特定の実施形態では、乾燥組成物は、水(または他の液体)の10重量部未満から水(または他の液体)の最大200部以上までという、乾燥組成物及び水の量の1部という重量:重量比の液体組成物として経口投与用の水及び/または他の液体に再懸濁されてもよい。そのような範囲内には、例えば、乾燥組成物1部あたり1〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜7、70〜80、80〜90、90〜100、100〜125、125〜150、150〜175、175〜200、または200部超の水(または他の液体)が挙げられる。したがって、乾燥組成物対液体の比は、1:10〜1:200、例えば1:20〜1:150、例えば、1:30〜1:100、例えば1:40〜1:70、例えば、約1:50〜1:60であってもよい。上記のように、組成物が少なくとも1つの安定化剤を使用して調製される場合、組成物中の結晶のMHDは、ある期間、例えば少なくとも1時間、少なくとも3時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、または少なくとも24時間、またはそれ以上は目標範囲内にとどまり得る。さらに、安定化剤(複数可)(もしあれば)と増量剤(もしあれば)と結晶サイズとの組み合わせに応じて、再懸濁組成物は、例えば、15分未満、10分未満、5分未満、3分未満、2分未満、1分未満、または30秒未満の激しい振盪で容易に溶解することもあり、そしてまた、ある期間、例えば、少なくとも1時間、少なくとも3時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、または少なくとも24時間、実質的に均質に懸濁されたままであり得る。規定された期間(例えば、1分未満、1分、2分、5分、10分、または15分)後に液体組成物の上から取った試験試料中のオルチプラズの濃度が、元の濃度の所望の最小目標パーセンテージ、例えば組成物を再懸濁して実質的に均質な組成物を形成した直後に液体組成物から採取した試料中のオルチプラズの少なくとも85%、90%、95%または98%の濃度を含む場合、オルチプラズ結晶の懸濁物は、実質的に均質であると見なし得る。
特定の実施形態では、経口投与用の液体処方物は、単回用量の薬学的組成物の投与を容易にするデバイスを用いて調製及び投与され得る。当該技術分野で公知のそのようなデバイスは、乾燥組成物、水及び/または非水性溶媒などの液体を混合し、次いでデバイスの開口部を介して患者に投与し得るキャビティまたはリザーバーを備え得る。典型的には、そのようなデバイスは、乾燥粉末が存在し得る、キャビティとは別のコンパートメントを備える。投与時に、粉末はこのコンパートメントからキャビティまたはリザーバーへ、そしていくつかの実施形態では、コンパートメントをキャビティまたはリザーバーから分離するバリアを破壊することによって放出される。その後、粉末は、典型的には振盪することによって、より早くまたはその時点で添加されていてもよい、キャビティ内の液体と混合され得る。このキャビティは、乾燥薬学的組成物と、乾燥薬学的組成物を混合して液体組成物を形成するのに十分な量の水及び/または非水性溶媒とを含む一定量の液体との両方を保持するのに十分な大きさである。この液体は、包装時に容器に添加されて、投与時に一緒に混合され得る乾燥組成物及び液体の両方を含む自己完結型生成物を作り出し得る。あるいは、この容器は、乾燥薬学的組成物のみを備えてもよく、次いで液体が投与前に添加される。この液体は、後述するように香味料添加剤を含んでもよい。あるいは、粉末と液体は、2つのフォーム充填シールパウチ(form−fill−and−seal pouch)で、並べるかまたは一方を他方の上に重ねて密封してもよく、破裂可能なシールによって隔ててもよい。次いで、薬を投与する人はそのシールを破り、そして溶解するまで内容物を2つのコンパートメントの間で前後に混合するであろう。
いくつかの実施形態では、この処方物は局所投与に適したものであり得、そして以下に概説される構成要素のうちのいずれを含んでもよい。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、既知の方法及び組成物を使用して結腸特異的送達を提供するために直腸投与用に処方され得る。一般的に言えば、直腸投与経路による薬学的組成物の送達は、坐剤、浣腸剤、軟膏剤、クリーム剤またはフォーム剤を使用することによって達成され得る。坐剤は最も一般的な直腸剤形の一つであり、そして基剤は一般に実際には脂肪質であるが、水溶性または水混和性基剤もまた利用され得る。望ましい生物学的利用能を達成するために、活性成分は直腸粘膜または結腸粘膜と接触するはずである。
他の実施形態において、オルチプラズ含有組成物は、乾燥粉末形態または液体担体のいずれかで、吸入可能な形態で、例えば吸入器デバイスで組成物を提供することによって、気道を介して送達されてもよい。例えば、吸入可能な組成物は、乾燥粉末吸入器に提供される、乾燥粉末組成物中に活性成分を含み得る。例えば、WO2014177519及び米国特許第20140065219号を参照のこと。あるいは、吸入可能な組成物は、エタノールなどの液体担体中に活性成分を含み得る。例えば、欧州特許第2536412A2号を参照のこと。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、必要としているヒトまたは非ヒト動物の患者を処置するために使用され得る。本開示の薬学的組成物は、例えば、獣医学的使用のために、非ヒト動物を治療するために使用されてもよいが、患者は典型的にはヒト患者であろう。本開示の組成物は、オルチプラズによる処置が公知である疾患及び状態を含む、多種多様な疾患及び状態を予防または治療するために使用され得る。そのような疾患及び状態の例としては、粘膜炎、HIV、癌、肝炎(HBV及びHCVを含む)、ケラチン系の皮膚疾患、例としては、皮膚の水疱形成及び表皮水疱症及び関連疾患、炎症性障害または疾患(内皮機能障害及び心血管疾患を含む)、敗血症、造影剤腎症、糖尿病、肥満症、PCOS、脂肪症、高脂血症、及び高血圧症、慢性腎臓病、肺線維症、低酸素状態、化学物質による肺障害、呼吸窮迫障害、アニオンギャップアシドーシス、腎炎、ループス、間質性肺疾患、移植片機能不全、肝炎、急性腎障害、騒音性聴覚障害、毒物摂取、網膜症、神経毒性、中毒性難聴などのがん誘発性損傷、呼吸器感染症、自閉症、血管痙攣を伴う状態、及びnアセチルシステインの規定により治療可能とみなせる状態、注射用還元型グルタチオン、または公知の細胞内グルタチオン増強因子が挙げられる。
オルチプラズ、安定化剤ポリソルベート80及びEudragit RL、及び増量ポリマー、ポリビニルピロリドンビニルアセテート(PVP−VA64)を含む薬学的組成物を以下のステップにより製造した。
表2.懸濁物ビヒクルの組成
実施例1で調製したものと同様の多くの乾燥オルチプラズ組成物の試料を、5℃、25℃及び60%相対湿度(RH)、ならびに40℃及び75%のRHで3ヶ月間安定性試験に供した。試料(10g)をLDPE(低密度ポリエチレン)ポーチの中に入れ、続いてこれをホイルバッグの中に入れた。乾燥剤(1g)をホイルバッグに入れ、次いでホイルバッグを気密的に熱封止した。結果は以下のとおりである:
・粉末は、まだ同じ濃いオレンジ色である。
・予想どおり、静止のせいで流動性が悪かった。どんな状態でも凝集はない。
・5mg/mLで再懸濁した。粉末が15秒未満の振盪で完全に再懸濁するという点でこれは非常に速かった。
・再懸濁直後に行われたDLSによって、再懸濁結晶の粒径が600nm未満のままであることが示された(下記の表6を参照のこと)。
・3ヶ月の時点で、懸濁物の24時間安定性を試験した。初期試験の後、懸濁物を24時間カウンターに置いた。その間にわずかな沈殿があったが、15秒間の振盪で全て再懸濁した。DLSは粒径が変化していないことを示した。
・潜在的な結果は予想どおりであり、誤差の範囲内である。
・噴霧乾燥結晶のガラス転移温度及び結晶融解温度は3ヶ月で変化しなかった。
表6:水中のオルチプラズ結晶懸濁物の強度によるZ−平均粒径(nm)(平均n=2)
二十四(24)例の雄性のシリアンゴールデンハムスターを研究に使用した。粘膜炎は、0日目に左頬側頬袋に向けて40Gyの急性放射線量を与えることによって誘発された。粘膜炎は、6日目から臨床的に評価され、28日目まで隔日で続けた。プラセボ、再結晶化(ニート)オルチプラズ、または(懸濁物中の結晶の量に基づいて)5mg/mLの濃度で処方されたオルチプラズ組成物(以下に記載)を、3日目(照射前の最初の投与)から28日目まで、1日2回、左の頬袋に向けて0.2mLの局所塗布により投与した(BID;1mg/用量;2mg/日)。
・この試験の間、動物の死亡はなかった。
・プラセボ対照群と処置群との間で−3日〜28日まで全体の平均体重変化率に有意差はなかったが、処方されたオルチプラズ組成物を投与された動物は、ニートなオルチプラズを投与された動物よりも実質的により多くの体重及び有意に速い速度を得(図4A)、活性のレベルにおける生物学的差異が示された。
・プラセボ群で観察された最大平均粘膜炎スコアは3.13±0.09であり、16日目に生じた。ニートなオルチプラズを投与された動物(第2群)は、16日目に3.25±0.11でピーク平均粘膜炎スコアを経験した。処方されたオルチプラズ組成物を投与された動物(第3群)は、2.63±0.13のピーク平均粘膜炎スコアを経験し、そして最初は14日目に発症した。
・平均1日盲検粘膜炎スコアを図4Bに示す。プラセボを投与された動物(第1群)とニートなオルチプラズを投与された動物とを密接に追跡した。ビヒクル群において観察された最大平均粘膜炎スコアは、3.13±0.09であり、16日目に生じた。ニートなオルチプラズを投与した動物(第2群)は、16日目に3.25±0.11でピーク平均粘膜炎スコアを経験した。対照的に、処方されたオルチプラズ組成物(第3群)を投与された動物は、プラセボ(第1群)またはニートなオルチプラズ(第2群)を投与された動物と比較して、実質的かつ観察可能に減少した粘膜炎を示した。この観察を支持して、処方されたオルチプラズ組成物(第3群)を投与されている動物は、16日目にわずか2.63±0.13のピーク平均粘膜炎スコアを示した。
・試験期間中、プラセボ群における潰瘍性粘膜炎(スコア≧3)を伴う動物の日数の割合は58.33%であった。対照的に、3以上のスコアを有する動物日数のパーセンテージは、処方されたオルチプラズ組成物を投与された動物について劇的に低かった(43.75%;p=0.006)。
全ての群の動物について、平均1日体重変化率データを図4Aに示す。全ての動物が研究の経過中に実際に体重が増加した(−3日〜28日目)が、ニートなオルチプラズを投与した動物(第2群)は、プラセボを投与した動物(第1群)また処方されたオルチプラズ組成物を投与した動物(第3群)より遅い速度で体重が増加し(第3群)、ニートなオルチプラズの投与は体重増加に悪影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。図4Aに示されているが、体重対時間曲線下面積(AUC)分析とそれに続く一元配置分散分析及びホルム−シダックの多重比較検定(挿入図)との比較によって、群間の累積平均体重変化に有意差はなく、ニートなオルチプラズを投与された動物(第2群)の総体重変化率は、プラセボを投与された動物(第1群)よりも実質的に小さい率であり、処方されたオルチプラズ組成物を投与された動物(第3群)と比較してさらに低かった。ニートなオルチプラズを投与された動物の体重変化率は、プラセボまたは処方されたオルチプラズを投与された動物の体重変化率よりも実質的に小さかった。
粘膜炎を、正常の場合の0から重度の潰瘍形成の場合の5の範囲におよぶ有効な写真の尺度と比較することによって視覚的にスコア付けた(臨床スコア付け)。記述的には、この尺度は、以下の表7のように定義される。
表7
3以上の粘膜炎スコアは、臨床的に有意な閾値である潰瘍性粘膜炎を示す。対照群と処置群との間で観察された臨床的有意差を定量するために、カイ二乗分析を用いて群間で、粘膜炎スコア≧3及び<3の動物日数を比較した。この分析の結果を、全試験期間(28日目まで)について表8及び図5に示す。研究の経過中(表8、図5)、ビヒクル群における3以上のスコアを有する動物日数のパーセンテージは、58.33%であった。3以上のスコアを有する日数のパーセンテージは、ビヒクル群と比較して第3群の動物について劇的かつ統計的に低かった(第1群;p<0.01)。
表8.粘膜炎スコアが≧3の動物日数の割合のカイ二乗分析
分析の毎日に、第2群及び第3群の視覚的粘膜炎スコアをビヒクル対照群(第1群)と比較するために、マンホトニー順位和解析を用いて、粘膜炎の重症度の分析を行ったこの分析の結果を以下の表9に示す。この分析では、一般には、粘膜炎スコアが2日連続して有意に減少することが、臨床的に意味があるとみなされる前に必要である。処方されたオルチプラズ組成物を投与した動物(第3群)は、プラセボを投与した動物(第1群)と比較して、4日間連続した統計的に有意な改善(14〜18日)のストレッチを含むビヒクルコントロール群と比較して、粘膜炎スコアの著しい改善4例を示した。
表9.毎日の粘膜炎スコアの比較。
各評価日における潰瘍性粘膜炎を有する各群の動物のパーセンテージを表10に示す。この評価は、どの処置日が潰瘍性粘膜炎の経過に最大の影響を及ぼしたかを明確にすることを目的とした。プラセボを投与された動物(第1群)と比較して、10日連続(日数14〜24)にわたって処方されたオルチプラズ組成物(第3群)を投与したとき、潰瘍性粘膜炎を示した動物はより少なかった。
表10.粘膜炎スコア≧3である日ごとの潰瘍形成を有する動物の割合。
・この試験の間、動物の死亡はどの時点でもなかった。
・プラシーボ対照群と処置群との間で、−3日目から28日目までの間の総平均体重変化率に有意差はなかったが、図4Aに示すように、ニートなオルチプラズを投与した動物(第2群)の総体重変化率は、プラセボを投与したもの(第1群)よりも実質的に速度が低く、そして処方されたオルチプラズ組成物を投与したもの(第3群)と比較してさらに低い。
・プラセボ群で観察された最大平均粘膜炎スコアは、3.13±0.09であり、16日目に生じた。ニートなオルチプラズを投与された動物(第2群)は、16日目に3.25±0.11でピーク平均粘膜炎スコアを経験した。処方されたオルチプラズ組成物(第3群)を投与された動物は、2.63±0.13のピーク平均粘膜炎スコアを経験し、そして14日目に最初に発生した。
・試験期間中、プラセボ群における潰瘍性粘膜炎(3以上のスコア)を伴う動物の日数のパーセンテージは、58.33%であった。対照的に、スコアが3以上の動物日数の割合は、処方されたオルチプラズ組成物を投与した動物では劇的に低かった(43.75%;p=0.006)。
上記のように、水性懸濁物中のオルチプラズ結晶の安定性は、3つの方法で評価され得る。第一に、それらはMHDの増大があるか否かを決定するためにDLSによって評価してもよい。第二に、懸濁物の効力(したがって安定性)は、懸濁物の上部をサンプリングすることによって決定され得、沈殿物を懸濁物に再混合しないことを確実にさせる。懸濁物中の薬物の濃度は、所与の期間中に所与の量まで、例えば、1分、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間から選択される期間で、所定の量、例えば1%、2%、5%、10%、15%または20%を超えるまで減少されるべきではない。
表11
実施例1に記載の方法に従って一般に調製された噴霧乾燥組成物中のオルチプラズ結晶の溶解度を測定し、WO2016207914号に開示されているプロセスに従って調製されたニートな結晶オルチプラズの溶解度と比較した。噴霧乾燥組成物中のオルチプラズ結晶のMHDは、369.5nmであり、水中で粉末を再構成した後にDLSにより測定して多分散度は0.324であった。ニートな結晶性のオルチプラズ中の結晶は、20μmから200μmの範囲の大きさであった。溶解度は、水中及び標準2%のシミュレートされた人工腸液中の両方において20℃で測定された(Fisher Scientific、米国、カタログ番号7109−16)。その結果を以下の表12に報告する。
表12
粒径300nm未満にナノ粉砕された50mgのオルチプラズ結晶、25mgのEudrogit及び12.5mgのTween80を含有する87.5mgの試料を、495mgのPVP−VA64を含有する5mlの水溶液に添加した。その試料をドライアイスで凍結し、Labconco凍結乾燥機で10×10(−4)mbarの真空で4時間、標準的な凍結乾燥(フリーズドライ)に供した。得られた粉末を、同じ懸濁物を噴霧乾燥することによって形成された粉末と比較したところ、実施例1で調製した試料と実質的に同じ容積密度及び物理的特性を有することが見出された。
酸化ストレスの増大と相まって活性酸素種(ROS)の蓄積は、多くの疾患の病因に関与している。フリーラジカル及び他の反応種は、インビボで絶えず生成され、そして生体分子に酸化的損傷を引き起こし、複数の抗酸化剤及び修復系によって抑制されているプロセスである。再結晶化オルチプラズ(WO2016207914に開示されたプロセスに従って調製された)及び実施例1に記載されたプロセスに従って一般的に調製された処方されたオルチプラズ組成物を試験して、過酸化水素(H2O2)によって誘導された酸化的障害から初代歯肉上皮細胞(HGEPp)細胞を保護する効果を決定した。両処置とも、95%信頼水準でHGEPp細胞中の細胞内活性酸素種濃度の統計的に有意な減少を示した。処方されたオルチプラズ組成物は、再結晶オルチプラズと比較して80%の信頼水準でより高い保護効果を示した。このデータによって、再結晶化されたオルチプラズと比較して、処方されたオルチプラズ組成物についての保護活性のレベルにおける数値的増大が示された。このデータによって、再結晶化オルチプラズと比較して、処方されたオルチプラズ組成物について、細胞内ROSの統計的に有意な減少(P<0.2)が明らかになった。
1.TACS MTT細胞生存度アッセイキットを使用して、H2O2で処理したHGEPp細胞内の細胞増殖に対する再結晶化オルチプラズ、処方されたオルチプラズ組成物及び対照粉末の効果を測定する。
2.Cell BiolabsのOxiSelect(商標)細胞内ROSアッセイキットを使用して、HGEPp細胞内の水酸基、ペルオキシル及びその他の活性酸素種に対する再結晶化されたオルチプラズ及び処方されたオルチプラズの効果を測定する。このアッセイは、細胞透過性蛍光発生プローブ2’,7’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート(DCFH−DA)を使用し、これは細胞エステラーゼによって非蛍光DCFHに脱アセチル化され、次いで急速に酸化されて、ROSにより高蛍光2’,7’−ジクロロジヒドロフルオレセイン(DCF)になる。
・Supportive Therapeutics LLCによって調製された再結晶化オルチプラズ(外観:赤色粉末(98.6%HPLC純度)
・実施例1で上述したように調製した、処方されたオルチプラズ結晶(Supportive Therapeutics LLC)。動的光散乱(DLS)によって測定したときの結晶のMHDは、約300nmであった。(外観:赤色粉末)
・実施例1で上述したように調製したが、オルチプラズ結晶を含まない(外観:赤色粉末)対照粉末(Supportive Therapeutics LLC)。
・HGEPp細胞は、CellnTec Advanced Cell Systems AGから購入した。
・TACS MTT細胞生存度キットは、Trevigen Inc.,USAから購入した。
・OxiSelect(商標)細胞内ROSアッセイキットは、Cell Biolabs Inc USAから購入した。
1.再結晶オルチプラズを、支持療法剤から粉末として受け取り、100mMのDMSOストックを調製した。100mMのDMSOストックからDMSO中でさらなる希釈液を調製し、次いで各DMSO希釈液を、10mLのダルベッコリン酸緩衝食塩水中に添加して、10、50、及び100μMの最終濃度に到達させた。
2.正常(対照)群は、処置群と同じパーセンテージのDMSOを含む生理食塩水を含有した。
3.全ての投与溶液は、0.3%のDMSOを含有し、これはHGEPp細胞についての0.8%という最大許容DMSOの割合をはるかに下回る。
4.処方されたオルチプラズ結晶及び対照粉末を、粉末として受け取り、そして500mMのDMSOストック溶液を、各粉末について調製した。
5.5×希釈物を、500mMのDMSOストックからDMSO中で調製し、次いで各DMSO希釈物を、10mLのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水中に添加して、最終濃度10、50、及び100μMの処方されたオルチプラズ組成物及び対照粉末に到達させた。
1.プレート細胞濃度を、6.25×105/mlとなるように選択して、対照曲線の直線部分内のOD吸光度を得た。
2.HGEPp細胞を培養させ、マイクロプレート上で準備ができたら、培地を全てのウェルから除去して廃棄した。その細胞を、DPBSを用いて2〜3回穏やかに洗浄し、最後の洗浄液を除去して廃棄した。
3.各ウェルに10μlのMTT試薬を加えた。
4.プレートを37℃で6時間インキュベートした。倒立顕微鏡を使用して細胞を観察して細胞内沈殿物の出現を確認した。
5.プレートを振らないように注意しながら対照ウェルを含めて全てのウェルに100μlの界面活性剤試薬を添加した。
6.カバーしたプレートを室温で一晩中暗所に置いたままにした。
7.プレートカバーを取り外し、ブランクを含むウェルの吸光度を570nmで測定した。
8.ブランクの平均値を差し引いた後、3回の読み取りから平均値を決定した。
1.使用前に全ての試薬をよく調製して混合する。(キット説明書)
2.HGEPp細胞を培養してマイクロプレート上で準備ができたら、培地を全てのウェルから除去して廃棄した。細胞をDPBSで2〜3回穏やかに洗浄した。最後の洗浄液を取り除き、それを廃棄した。
3.100μLの1×DCFH−DA/培地溶液を細胞に添加した。37℃で60分間インキュベートした。溶液を取り出して廃棄した。
4.DCFH−DAをロードした細胞を、再結晶化オルチプラズ、処方されたオルチプラズ組成物及び対照粉末を用いて目標濃度で、そして生理食塩水/DMSO対照で処理した。
5.1時間後に蛍光プレートリーダーで蛍光を読み取った。全ての処理培地を慎重にウェルから取り除き、そして廃棄した。細胞を、DPBSで3回穏やかに洗浄した。各ウェルに培地100μLを添加した。100μLの2×Cell Lysis Bufferを添加し、十分に混合し、5分間インキュベートした。530nmでの蛍光測定のために、混合物150μLを新しい24ウェルプレートに移した。
Nrf2系は、第II相解毒酵素及び抗酸化酵素をコードする遺伝子を活性化することによる、酸化的損傷に対する主要な細胞防御機構であると考えられている。ヒト酸化ストレスPCRアレイを用いて、100μMの再結晶オルチプラズ(WO2016207914に開示のプロセスに従って調製)、実施例1に記載のプロセスに従って一般的に調製した処方されたオルチプラズ組成物(約350nm未満のMHD)及び、陰性対照(オルチプラズを含まない処方されたオルチプラズ組成物)を用いてHGEPp細胞内で前処置した後、84個のストレス遺伝子の相対発現を評価した。全RNAを、処理したHGEPp細胞から単離し、精製し、そして逆転写を用いてcDNAを生成した。これをQiagen RT2 SYBR Green ROX 96ウェルアレイキットと組み合わせ、サーマルサイクリング(BioRad)後に遺伝子発現を記録し(MyiQ検出システム)、Qiagenオンラインデータ分析ツールを用いてFold Changeに変換した。
表13は、実施例1に記載されたものと類似の乾燥オルチプラズ組成物を、水と液体組成物の嗜好性を改善するための添加剤と組み合わせて含む液体オルチプラズ組成物の実施態様の例を示す。組成物の総容量は10mLである。
表13
1.ある量の結晶を含む組成物であって、その量が、30〜2000nmの強度平均の、平均流体力学的直径(Z平均)(「MHD」)を有する4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶を実質的に含み、
ここで、このMHDは、水1mLあたり結晶0.01〜0.1mgの濃度で水中の結晶の懸濁物に対して25℃で動的光散乱を行うことによって決定される。
2.上記量が、30〜100nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態1に記載の組成物。
3.上記量が100〜1200nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態1に記載の組成物。
4.上記量が、150〜600nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態1に記載の組成物。
5.上記量が、150〜450nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態1に記載の組成物。
6.上記組成物が、少なくとも1つの安定化剤を含み、この量が、25℃の水中に1時間放置した場合に、30〜100nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態2に記載の組成物。
7.上記組成物が、少なくとも1つの安定化剤を含み、この量が、25℃の水中に1時間放置した場合に、30〜100nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態2に記載の組成物。
8.上記組成物が少なくとも1つの安定化剤を含み、この量が、25℃の水中に1時間放置した場合に、100〜1200nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態3に記載の組成物。
9.上記組成物が少なくとも1つの安定化剤を含み、この量が、25℃の水中に24時間放置した場合に、100〜1200nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態3に記載の組成物。
10.上記組成物が少なくとも1つの安定化剤を含み、この量が、25℃の水中に1時間放置した場合に、150〜600nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態4に記載の組成物。
11.上記組成物が少なくとも1つの安定化剤を含み、この量が、25℃の水中に24時間放置した場合に、150〜600nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態4に記載の組成物。
12.上記組成物が少なくとも1種の安定化剤を含み、この量が、25℃の水中に1時間放置した場合に、150〜450nmの範囲のMHDを有する結晶を実質的に含む、実施形態5に記載の組成物。
13.上記組成物が、水性組成物中で4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して1%未満の薬物分解性不純物、及び水性懸濁物中で4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して2%未満の総不純物を含む、実施形態1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
14.上記組成物が、水性組成物中で4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して0.1%未満の薬物分解性不純物、及び水性懸濁物中で4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して0.5%未満の総不純物を含む、実施形態1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
15.上記量の結晶の多分散指数(PdI)が0.80未満であり、PdI=(σ/d)2であり、σが標準偏差であり、dが平均流体力学的直径(Z平均)である、実施形態1〜14のいずれかに1項に記載の組成物。
16.上記量の結晶の多分散性指数(PdI)が0.60未満である、実施形態15に記載の量の結晶を含む組成物。
17.上記量の結晶の多分散指数(PdI)が0.10から0.60の間である、実施形態15に記載の結晶の量を含む組成物。
18.上記量の結晶の多分散指数(PdI)が0.10から0.45の間である、実施形態15に記載の結晶の量を含む組成物。
19.結晶の量が、組成物中に存在する4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの実質的に全量を含む、実施形態1〜18のいずれかに1項に記載の組成物。
20.少なくとも1つの安定化剤がポリマーを含む、実施形態5〜19のいずれか1項に記載の組成物。
21.上記ポリマーがカチオン性ポリマーまたはアニオン性ポリマーである、実施形態20に記載の組成物。
22.上記ポリマーがカチオン性ポリマーである、実施形態21に記載の組成物。
23.上記カチオン性ポリマーがアンモニウム官能基を含む、実施形態22に記載の組成物。
24.上記カチオン性ポリマーが第四級アンモニウム官能基を含む、実施形態22に記載の組成物。
25.上記カチオン性ポリマーが、少なくとも1種のアクリレート含有化合物を含む化合物の重合から形成されるポリマーである、実施形態21〜24のいずれか1項に記載の組成物。
26.上記カチオン性ポリマーが、ポリ(エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)1:2:0.2(Eudragit RL)を含む、実施形態21〜25のいずれか1項に記載の組成物。
27.上記少なくとも1つの安定化剤が界面活性剤を含む、実施形態1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
28.上記組成物が界面活性剤を含む、実施形態20〜26のいずれか1項に記載の組成物。
29.上記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、実施形態27または28に記載の組成物。
30.上記界面活性剤がソルビタンエステルである、実施形態27〜29に記載の組成物。
31.上記界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエートである、実施形態27〜30のいずれか1項に記載の組成物。
32.上記界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート界面活性剤、ポリエチレングリコール硬化ヒマシ油、ポリ(エチレンオキシド)及びポリ(プロピレンオキシド)のブロックコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びドキュセートナトリウムからなる群より選択される、実施形態27または28に記載の組成物。
33.上記組成物が増量剤を含む、実施形態1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
34.上記組成物が増量剤を含む、実施形態20〜26のいずれか1項に記載の組成物。
35.上記組成物が増量剤を含む、実施形態27に記載の組成物。
36.上記組成物が増量剤を含む、実施形態28〜32のいずれかに1項に記載の組成物。
37.上記少なくとも1つの安定化剤が増量剤を含む、実施形態5〜19のいずれか1項に記載の組成物。
38.上記増量剤がポリビニルピロリドン化合物を含む、実施形態33〜37のいずれか1項に記載の組成物。
39.上記増量剤が、約6:4のビニルピロリドンと酢酸ビニルモノマーとの比を有するポリビニルピロリドンとポリ(酢酸ビニル)とのコポリマー(PVP−VA64)を含む、実施形態38に記載の組成物。
40.上記組成物が水を含む、実施形態1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
41.上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
42.結晶の上記量が、上記組成物の4〜15重量パーセントを構成する、実施形態40または41に記載の組成物。
43.結晶の上記量が、上記組成物の6〜12重量パーセントを構成する、実施形態40または41に記載の組成物。
44.上記組成物が水を含む、実施形態20〜26に記載の組成物。
45.上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態20〜26のいずれか1項に記載の組成物。
46.結晶の上記量が、上記組成物の4〜15重量パーセントを構成し、上記ポリマーが、上記組成物の7.5〜25重量パーセントを構成する、実施形態44または45に記載の組成物。
47.上記組成物が水を含む、実施形態27〜32のいずれか1項に記載の組成物。
48.上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態27〜32のいずれか1項に記載の組成物。
49.結晶の上記量が、上記組成物の4〜15重量パーセントを構成し、上記界面活性剤が、組成物の5重量パーセント未満を構成する、実施形態47または48に記載の組成物。
50.上記組成物がさらに水を含む、実施形態28〜32のいずれか1項に記載の組成物。
51.上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態28〜32のいずれかに1項に記載の組成物。
52.結晶の上記量が、上記組成物の4〜15重量パーセントを構成し、上記ポリマーが、組成物の2〜10重量パーセントを構成し、かつ上記界面活性剤が、組成物の5重量パーセント未満を構成する、実施形態50または51に記載の組成物。
53.上記組成物が水を含む、実施形態33〜39のいずれか1項に記載の組成物。
54.上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態33〜39のいずれかに1項に記載の組成物。
55.結晶の上記量が、上記組成物の1〜10重量パーセントを構成し、上記増量剤が、組成物の10〜30重量パーセントを構成する、実施形態53または54に記載の組成物。
56.上記組成物が水を含む、実施形態34〜39のいずれか1項に記載の組成物。
57.上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態34〜39のいずれかに1項に記載の組成物。
58.結晶の上記量が上記組成物の1〜10重量パーセントを構成し、上記ポリマーが、組成物の5重量パーセントを構成し、かつ上記増量剤が、組成物の10〜30重量パーセントを構成する、実施形態56または57に記載の組成物。
59.上記組成物が水を含む、実施形態35〜39のいずれか1項に記載の組成物。
60.上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態35〜39のいずれかに1項に記載の組成物。
61.結晶の上記量が、上記組成物の1〜10重量パーセントを構成し、上記界面活性剤が、組成物の4重量パーセント未満を構成し、上記増量剤が、組成物の10〜30重量パーセントを構成する、実施形態60または61に記載の組成物。
62.上記組成物が水を含む、実施形態36〜39のいずれか1項に記載の組成物。
63.上記組成物が非水性溶媒を含む、実施形態36〜39のいずれかに1項に記載の組成物。
64.結晶の上記量が上記組成物の1〜10重量パーセントを構成し、上記ポリマーが、組成物の5重量パーセント未満を構成し、かつ上記界面活性剤が、組成物の4重量パーセント未満を構成し、上記増量剤が、組成物の10〜30重量パーセントを構成する、実施形態61に記載の組成物。
65.上記組成物が実質的に水及び任意の非水性溶媒を排除する、実施形態33〜39のいずれか1項に記載の組成物。
66.上記増量剤が上記組成物の50〜90重量パーセントを構成する、実施形態65に記載の組成物。
67.上記増量剤が上記組成物の60〜85重量パーセントを構成する、実施形態65記載の組成物。
68.上記組成物が、水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態34〜39のいずれかに1項に記載の組成物。
69.上記増量剤が、上記組成物の50〜90重量パーセントを構成し、上記ポリマーが組成物の3〜12重量パーセントを構成する、実施形態68に記載の組成物。
70.上記組成物が、水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態35〜39のいずれかに1項に記載の組成物。
71.上記増量剤が上記組成物の50〜90重量%を構成し、上記界面活性剤が上記組成物の1〜8重量%を構成する、実施形態70に記載の組成物。
72.上記増量剤が上記組成物の60〜85重量%を構成し、そして上記界面活性剤が上記組成物の1〜6重量%を構成する実施形態70に記載の組成物。
73.上記組成物が水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態36〜39のいずれかに1項に記載の組成物。
74.上記増量剤が上記組成物の50〜90重量%を構成し、上記ポリマーが上記組成物の3〜12重量%を構成し、そして上記界面活性剤が上記組成物の1〜8重量%を構成する、実施形態73に記載の組成物。
75.上記増量剤が上記組成物の60〜85重量%を構成し、上記ポリマーが上記組成物の5〜10重量%を構成し、そして上記界面活性剤が上記組成物の1〜6重量%を構成する、実施形態73に記載の組成物。
76.結晶の上記量が、上記組成物の5〜25重量パーセントを構成する、実施形態64〜75のいずれかに1項に記載の組成物。
77.結晶の上記量が組成物の10〜20重量パーセントを構成する、実施形態64〜75のいずれかに1項に記載の組成物。
78.結晶の上記量が組成物の12〜17重量パーセントを構成する、実施形態64〜75のいずれかに1項に記載の組成物。
79.上記組成物が実質的に水を含まず、そして上記組成物が実質的に完全な量の結晶の水性懸濁物を形成し得る、実施形態64〜75のいずれかに1項に記載の組成物。
80.実施形態79に記載の組成物であって、25℃で10重量部の水に対して1重量部の乾燥組成物という重量:重量比で水と混合した場合、15分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
81.実施形態79に記載の組成物であって、25℃で10重量部の水に対して1重量部の乾燥組成物という重量:重量比で水と混合した場合、10分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
82.実施形態79に記載の組成物であって、25℃で10重量部の水に対して1重量部の乾燥組成物という重量:重量比で水と混合した場合、5分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
83.実施形態79に記載の組成物であって、25℃で10重量部の水に対して1重量部の乾燥組成物という重量:重量比で水と混合した場合、2分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
84.実施形態79に記載の組成物であって、25℃で10重量部の水に対して1重量部の乾燥組成物という重量:重量比で水と混合した場合、1分以内の激しい振とうにより実質的に完全な水性懸濁物を形成する、組成物。
85.実質的に水を含まない、実施形態64〜84のいずれかに1項に記載の組成物であって、噴霧乾燥を含むプロセスによって製造された組成物。
86.水と、実施形態1〜63のいずれかに1項に記載の組成物とを含む水性処方物を噴霧乾燥することを包含するプロセスによって製造される水を実質的に排除する組成物。
87.実質的に水を含まない、実施形態64〜84のいずれかに1項に記載の組成物であって、凍結乾燥を含むプロセスによって製造された組成物。
88.水と、実施形態1〜63のいずれかに1項に記載の組成物とを含む水性処方物を凍結乾燥することを包含するプロセスによって製造された水を実質的に排除する組成物。
89.水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態1〜39及び64〜88のいずれかに1項に記載の組成物を含む乾燥薬学的組成物。
90.少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含む、実施形態89に記載の乾燥薬学的組成物。
91.微生物増殖を阻害する薬学的に許容される添加剤を含む、実施形態89または90に記載の乾燥薬学的組成物。
92.薬学的に許容される潤滑剤を含む、実施形態89〜91のいずれかに1項に記載の乾燥薬学的組成物。
93.上記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムまたは酸化シリカである、実施形態92に記載の乾燥薬学的組成物。
94.上記潤滑剤が、薬学的組成物の最大2重量パーセントまでの量で存在する、実施形態92または93に記載の乾燥薬学的組成物。
95.実施形態89〜94のいずれかに1項に記載の最大2000mgまでの乾燥薬学的組成物を含む乾燥薬学的組成物。
96.実施形態89〜94のいずれかに1項に記載の最大1000mgの乾燥薬学的組成物を含む乾燥薬学的組成物。
97.実施形態89〜94のいずれかに1項に記載の最大500mgの乾燥薬学的組成物を含む乾燥薬学的組成物。
98.液体及び実施形態1〜63のいずれかに1項に記載の組成物を含む、経口投与に適した薬学的組成物。
99.非水性液体及び実施形態1〜63のいずれかに1項に記載の組成物を含む、経口投与に適した薬学的組成物。
100.水及び実施形態1〜63のいずれかに1項に記載の組成物を含む、経口投与に適した水性薬学的組成物。
101.実施形態89〜97のいずれかに1項に記載の液体及び乾燥薬学的組成物を含む成分の組み合わせを混合するステップを包含するプロセスによって調製される水性薬学的組成物。
102.上記混合物が、重量:重量比で、1重量部の乾燥薬学的組成物及び最大100重量部の液体を含む、実施形態101記載の薬学的組成物。
103.上記混合物が、重量:重量比で、1部の乾燥薬学的組成物及び最大60部の液体を含む、実施形態101に記載の薬学的組成物。
104.上記混合物が、重量:重量比で、1部の乾燥薬学的組成物及び最大40部の液体を含む、実施形態101に記載の薬学的組成物。
105.前記混合物が、重量:重量比で、1部の乾燥薬学的組成物及び最大20部の水を含む、実施形態101に記載の薬学的組成物。
106.少なくとも1つの薬学的に許容される味覚修飾添加剤を含む、実施形態101〜105のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
107.上記液体が水を含む、実施形態101〜106のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
108.上記液体が非水性溶媒を含む、実施形態101〜107のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
109.実施形態1〜78のいずれかに1項に記載の組成物及び局所投与用の薬学的に許容される成分を含む、皮膚への局所投与用の薬学的組成物。
110.実施形態1〜78のいずれかに1項に記載の組成物及び直腸投与用の薬学的に許容される成分を含む、直腸投与用の薬学的組成物。
111.実施形態1〜78のいずれかに1項に記載の組成物及び結腸投与用の薬学的に許容される成分を含む、結腸投与用薬学的組成物。
112.実施形態1〜39及び64〜99のいずれかに1項に記載の組成物を含む、吸入による投与のための薬学的組成物。
113.実施形態112による吸入投与用の吸入器及び薬学的組成物を含む医療デバイス。
114.実施形態112に記載の薬学的組成物のある用量を吸入器に充填することを包含する、実施形態113に記載の医療デバイスを製造するためのプロセス。
115.実施形態1〜39及び64〜99のいずれかに1項に記載の組成物を含む経口投与のための薬学的用量。
116.上記用量が、水を実質的に含まない丸剤、錠剤またはカプセル剤の形態である、実施形態115に記載の薬学的組成物。
117.上記用量が液体の形態である、実施形態115に記載の薬学的組成物。
118.上記用量がソフトゲルカプセル中にある、実施形態117に記載の薬学的組成物。
119.乾燥薬学的組成物、及び乾燥薬学的組成物を混合して液体組成物を形成するのに十分な量の水を含む量の液体の両方を保持するのに十分なサイズのキャビティを含む、水性薬学的組成物を提供するための医薬として許容される容器であって、乾燥薬学的組成物が、水及び任意の非水性溶媒を実質的に排除する、実施形態1〜39及び64〜97のいずれかによる組成物を含む、容器。
120.容器から液体組成物を分配するように適合された容器に開口部を提供するための解放可能なカップリングをさらに備える、実施形態119に記載の薬学的に許容される容器。
121.上記キャビティとは別のコンパートメントを備え、上記コンパートメントは乾燥薬学的組成物の用量を備える、実施形態119に記載の薬学的に許容される容器。
122.上記キャビティとは別のコンパートメントを備え、上記コンパートメントは乾燥薬学的組成物の用量を備える、実施形態120に記載の薬学的に許容される容器。
123.解放可能なカップリングが、キャビティを備える容器の一部を、コンパートメントを備える容器の一部に接続する、実施形態122に記載の薬学的に許容される容器。
124.コンパートメントとキャビティとの間に破断可能なシールをさらに備える、実施形態120〜123のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
125.水を含む液体をさらに含む、実施形態119〜124のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
126.非水性溶媒を含む液体をさらに含む、実施形態119〜125のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
127.上記液体が、少なくとも1つの薬学的に許容される味修飾添加剤も含む、実施形態125または126に記載の薬学的に許容される容器。
128.液体及び4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンを含む組成物を湿式粉砕して、4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶を含む液体組成物を形成するステップを包含するプロセスであって、
ここで、湿式粉砕は、100〜2000の強度平均、平均流体力学的直径(Z平均)(「MHD」)を有する量の結晶を生じ、ここで、MHDは、25℃での動的光散乱及び水1mLあたり0.01〜0.1mgの結晶という濃度によって決定される、前記プロセス。
129.湿式粉砕により、100〜1200nmのMHDを有するある量の結晶が得られる、実施形態128に記載のプロセス。
130.湿式粉砕により、150〜600nmのMHDを有するある量の結晶が得られる、実施形態128に記載のプロセス。
131.湿式粉砕により、150〜450nmのMHDを有するある量の結晶が得られる、実施形態128に記載のプロセス。
132.上記組成物が少なくとも1種の安定化剤を含み、25℃の水中に少なくとも1時間放置された場合、この量の結晶が100〜2000nmのMHDを有する、実施形態128に記載のプロセス。
133.25℃の水中に24時間放置した場合に、この量の結晶が100〜2000nmの範囲のMHDを有する、実施形態132に記載のプロセス。
134.前記組成物が少なくとも1種の安定化剤を含み、25℃の水中に少なくとも1時間放置された場合、この量の結晶が100〜1200nmのMHDを有する、実施形態129に記載のプロセス。
135.25℃の水中に24時間放置した場合に、この量の結晶が100〜1200nmのMHDを有する、実施形態134に記載のプロセス。
136.上記組成物が少なくとも1種の安定化剤を含み、25℃の水中に少なくとも1時間放置された場合、この量の結晶が150〜600nmのMHDを有する、実施形態130に記載のプロセス。
137.25℃の水中に24時間放置した場合、この量の結晶が150〜600nmのMHDを有する、実施形態136に記載のプロセス。
138.上記組成物が少なくとも1つの安定化剤を含み、25℃の水中に少なくとも1時間放置された場合、ある量の結晶が150〜450nmのMHDを有する、実施形態131に記載のプロセス。
139.25℃の水中に24時間放置した場合に、この量の結晶が150〜4500nmのMHDを有する、実施形態138に記載のプロセス。
140.上記安定化剤がポリマーを含む、実施形態132〜140のいずれかに1項に記載のプロセス。
141.上記ポリマーがカチオン性ポリマーまたはアニオン性ポリマーを含む、実施形態140に記載のプロセス。
142.上記ポリマーがカチオン性ポリマーである、実施形態140に記載のプロセス。
143.上記カチオン性ポリマーがアンモニウム官能基を含む、実施形態142に記載のプロセス。
144.上記カチオン性ポリマーが第四級アンモニウム官能基を含む、実施形態143に記載のプロセス。
145.上記カチオン性ポリマーが、少なくとも1つのアクリレート含有化合物を含む化合物の重合から形成されるポリマーを含む、実施形態141〜144のいずれかに1項に記載のプロセス。
146.上記カチオン性ポリマーが、ポリ(エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)1:2:0.2(Eudragit RL)を含む、実施形態141〜145のいずれかに1項に記載のプロセス。
147.上記安定化剤が、上記液体組成物の10〜20重量パーセントを構成する、実施形態132〜146のいずれかに1項に記載のプロセス。
148.上記安定化剤が、上記液体組成物の12〜17重量パーセントを構成する、実施形態132〜146のいずれかに1項に記載の方法。
149.上記液体組成物が界面活性剤を含む、実施形態128〜148のいずれかに1項に記載のプロセス。
150.上記界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート界面活性剤、ポリエチレングリコール硬化ヒマシ油、ポリ(エチレンオキシド)とポリ(プロピレンオキシド)のブロックコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びドキュセートナトリウムからなる群より選択される、実施形態149に記載のプロセス。
151.上記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤を含む、実施形態149または150に記載のプロセス。
152.上記界面活性剤がソルビタンエステルを含む、実施形態149〜151のいずれかに1項に記載のプロセス。
153.上記界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエートである、実施形態149〜152のいずれか1項に記載のプロセス。
154.上記界面活性剤が、上記組成物の1〜5重量パーセントを構成する、実施形態149から153のいずれか1項に記載のプロセス。
155.上記界面活性剤が、上記組成物の1〜3重量パーセントを構成する、実施形態149〜153のいずれか1項に記載のプロセス。
156.4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の量が、上記液体組成物の重量で20%未満を構成する、実施形態128〜155のいずれかに1項に記載のプロセス。
157.4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の量が、上記液体組成物の重量で15%未満を構成する、実施形態128〜155のいずれかに1項に記載のプロセス。
158.4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の量が、上記液体組成物の5〜12重量パーセントを占める、実施形態128〜155のいずれかに1項に記載のプロセス。
159.4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の量が、上記液体組成物の7〜10重量パーセントを構成する、実施形態128〜155のいずれかに1項に記載のプロセス。
160.増量剤を上記液体組成物の少なくとも一部と混合して増量剤及び結晶を含む液体組成物を形成するステップをさらに含む、実施形態128〜159のいずれかに1項に記載のプロセス。
161.増量剤を組み合わせる上記ステップが、上記増量剤と結晶を含む液体組成物とを混合して、上記増量剤と結晶とを含む液体組成物を形成することを包含する、実施形態160に記載のプロセス。
162.上記増量剤がポリビニルピロリドン化合物を含む、実施形態160〜161のいずれかに1項に記載のプロセス。
163.上記増量剤が、約6:4のビニルピロリドンと酢酸ビニルモノマーとの比を有するポリビニルピロリドンとポリ(酢酸ビニル)とのコポリマー(PVP−VA64)を含む、実施形態160〜162のいずれかに1項に記載のプロセス。
164.上記液体組成物が水を含む、実施形態128〜163のいずれかに1項に記載のプロセス。
165.上記液体組成物が非水性溶媒を含む、実施形態128〜164のいずれかに1項に記載のプロセス。
166.上記増量剤及び結晶を含む液体組成物の固形分パーセントを調整するために、水を含む液体を添加するステップを包含する、実施形態160〜165のいずれかに1項に記載のプロセス。
167.上記増量剤が、上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物の30重量%未満を構成する、実施形態160〜166のいずれかに1項に記載のプロセス。
168.上記増量剤が、上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物の15〜25重量パーセントを構成する、実施形態160〜166のいずれかに1項に記載のプロセス。
169.上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、35パーセント超の全固形分を含む、実施形態160〜168のいずれかに1項に記載のプロセス。
170.上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、30〜35パーセントの全固形分を含む、実施形態160〜168のいずれかに1項に記載のプロセス。
171.上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、25〜30パーセントの全固形分を含む、実施形態160〜168のいずれかに1項に記載のプロセス。
172.上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、20〜25パーセントの全固形分を含む、実施形態160〜168のいずれかに1項に記載のプロセス。
173.上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、15〜20パーセントの全固形分を含む、実施形態160〜168のいずれかに1項に記載のプロセス。
174.上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、15パーセント未満の全固形分を含む、実施形態160〜168のいずれかに1項に記載のプロセス。
175.上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、約28パーセントの全固形分を含む、実施形態160〜168のいずれかに1項に記載のプロセス。
176.実質的に液体を含まない乾燥組成物を形成するための1つ以上のステップをさらに含み、この1つ以上のステップが上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物を噴霧乾燥するステップを包含する、実施形態160〜175のいずれかに1項に記載のプロセス。
177.実質的に液体を含まない乾燥組成物を形成するための1つ以上のステップをさらに包含し、この1つ以上のステップが、上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物を凍結乾燥するステップを包含する、実施形態160〜175のいずれかに1項に記載のプロセス。
178.上記液体組成物が、液体組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して1パーセント未満の薬物分解性不純物、及び液体組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して2%未満の総不純物を含む、実施形態128〜175のいずれかに1項に記載のプロセス。
179.上記増量剤及び結晶を含む上記液体組成物が、液体組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して0.5パーセント未満の薬物分解性不純物、及び液体組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して1%未満の総不純物を含む、実施形態128〜175のいずれかに1項に記載のプロセス。
180.上記乾燥組成物が、液体組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して1パーセント未満の薬物分解性不純物、及び液体組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して2%未満の総不純物を含む、実施形態176または177のいずれかに1項に記載のプロセス。
181.上記増量剤及び結晶を含む上記乾燥組成物が、液体組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対して0.5パーセント未満の薬物分解性不純物、及び液体組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンに対する1%未満の総不純物を含む、実施形態176または177のいずれかに1項に記載のプロセス。
182.上記量の結晶の多分散指数(PdI)が0.80未満であり、ここでPdI=(σ/d)2であり、ここでσが標準偏差であり、dが平均流体力学的直径(Z平均)である、実施形態128〜181のいずれかに1項に記載のプロセス。
183.上記量における結晶の多分散度指数(PdI)が0.60未満である、実施形態182に記載のプロセス。
184.上記量における結晶の多分散指数(PdI)が、0.10〜0.60である、実施形態182に記載のプロセス。
185.上記量における結晶の多分散性指数(PdI)が、0.10〜0.45である、実施形態182に記載のプロセス。
186.上記結晶の量が、液体組成物中に存在する4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの実質的に全量を含む、実施形態128〜185のいずれかに1項に記載のプロセス。
187.以下のステップ、
キャビティを備える薬学的に許容される容器を提供することと、
ある用量の、実質的に水を含まない実施形態1〜39及び64〜99のいずれかに1項に記載の組成物を含む乾燥薬学的組成物を容器に添加することと、を包含するプロセスであって、
ここでこのキャビティは、乾燥薬学的組成物と、乾燥薬学的組成物を液体と混合して液体薬学的組成物を形成することを可能にするのに十分な量の液体との両方を保持するのに十分な大きさである、
前記プロセス。
188.以下のステップ、
キャビティを備える薬学的に許容される容器を提供することと、
ある用量の実施形態176または177に従って調製された乾燥組成物を含む乾燥薬学的組成物を容器に添加することと、を包含するプロセスであって、
ここでこのキャビティは、上記乾燥薬学的組成物と、上記乾燥薬学的組成物を液体と混合して液体薬学的組成物を形成することを可能にするのに十分な量の液体との両方を保持するのに十分な大きさである、
前記プロセス。
189.上記容器が上記キャビティとは別のコンパートメントを含み、上記乾燥薬学的組成物がそのコンパートメントに添加される、実施形態187または188に記載のプロセス。
190.上記容器が、容器から液体薬学的組成物を分配するための開口部を提供するために容器の一部を切り離すための解放可能な連結部を備える、実施形態187〜188のいずれかに1項に記載のプロセス。
191.上記容器が、容器から液体組成物を分配するための開口部を提供するために容器の一部を切り離すための解放可能な連結部をさらに備え、前記解放可能な連結部が上記キャビティを備える容器の一部を、上記乾燥薬学的組成物の用量を含むコンパートメントを備える容器の部分に接続する、実施形態189に記載のプロセス。
192.上記容器が上記コンパートメントとキャビティとの間に破断可能なシールをさらに備え、このシールが破損していないときに乾燥薬学的組成物がキャビティから分離したままであり、このシールが破られると、上記乾燥薬学的組成物が上記キャビティに入り得る、実施形態189〜191のいずれかに1項に記載のプロセス。
193.薬学的に許容される容器に液体を添加すること、ならびに液体及び乾燥の薬学的組成物を混合することをさらに包含する、実施形態187〜192のいずれかに1項に記載のプロセス。
194.実施形態119〜124のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器のキャビティに液体を添加するステップ、及びこの用量の乾燥薬学的組成物を液体と混合するステップを包含するプロセス。
195.実施形態122〜124に記載の薬学的に許容される容器のキャビティに液体を添加するステップと、上記コンパートメント内の上記乾燥薬学的組成物を上記キャビティに入れるステップと、及びこの用量の乾燥薬学的組成物を上記液体と混合するステップとを包含するプロセス。
196.実施形態124に記載の薬学的に許容される容器のキャビティに液体を加えるステップと、上記コンパートメントとキャビティとの間のシールを破るステップと、及び上記コンパートメント内の上記乾燥薬学的組成物を上記キャビティに入れるステップと、上記乾燥薬学的組成物の用量と上記液体とを混合するステップとを包含するプロセス。
197.上記液体が、少なくとも1つの薬学的に許容される味修飾添加剤をさらに含む、実施形態193〜196のいずれかに1項に記載のプロセス。
198.上記混合するステップが、容器を10分以下の間振盪することによって行われる、実施形態193〜197のいずれかに1項に記載のプロセス。
199.上記混合するステップが、容器を5分間以下振盪することによって行われる、実施形態193〜197のいずれかに1項に記載のプロセス。
200.上記混合するステップが、容器を3分以下振盪することによって行われる、実施形態193〜197のいずれかに1項に記載のプロセス。
201.上記混合するステップが、容器を2分間以下振盪することによって行われる、実施形態193〜197のいずれかに1項に記載のプロセス。
202.上記混合するステップが、容器を1分以内振盪することによって行われる、実施形態193〜197のいずれかに1項に記載のプロセス。
203.上記液体が水を含む、実施形態193〜202のいずれかに1項に記載のプロセス。
204.上記液体が非水性溶媒を含む、実施形態193〜203のいずれかに1項に記載のプロセス。
205.実施形態193〜204のいずれかのプロセスに従って調製された組成物を患者に投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者を処置するためのプロセス。
206.実施形態98〜108のいずれかに1項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物の患者を処置するためのプロセス。
207.上記投与が経口投与を含む、実施形態205または206に記載のプロセス。
208.上記投与が口腔内投与を含む、実施形態207に記載のプロセス。
209.上記口腔内投与が、ゆすいで飲み込む投与を含む、実施形態208に記載のプロセス。
210.上記口腔内投与が、ゆすいで吐き出す投与を含む、実施形態208に記載のプロセス。
211.実施形態109〜112のいずれかによる薬学的組成物を患者に投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者を処置するためのプロセス。
212.実施形態115〜118のいずれかに1項に記載の薬学的組成物を患者に経口投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者の予防、処置、改善、重症度の軽減及び/または粘膜炎の持続期間の短縮のためのプロセス。
213.実施形態193〜204のいずれかに従って調製された薬学的組成物を経口投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び/または持続時間の短縮のためのプロセス。
214.実施形態98〜108のいずれかに1項に記載の薬学的組成物を患者に経口投与することを包含する、それを必要としているヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び/または持続時間の短縮のためのプロセス。
215.上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態212〜214のいずれかに1項に記載のプロセス。
216.上記粘膜炎が消化管の粘膜炎である、実施形態212〜214のいずれかに1項に記載のプロセス。
217.実施形態109に記載の組成物を局所投与することを包含する、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び/または持続時間の短縮のためのプロセス。
218.実施形態110または111に記載の組成物を直腸投与することを包含する、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び/または持続期間の短縮のためのプロセス。
219.実施形態112に記載の組成物を吸入により投与することを包含する、それを必要とするヒトまたは非ヒト動物患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び/または持続期間の短縮のためのプロセス。
220.上記患者が放射線療法を受けている、実施形態205〜219のいずれかに1項に記載のプロセス。
221.上記患者が彼または彼女の次の放射線療法を受ける前にその患者が投与を受ける、請求項222に記載のプロセス。
222.上記投与が、上記患者が放射線療法を受ける前1時間以内に行われる、実施形態221に記載のプロセス。
223.上記投与が、上記患者が放射線療法を受ける前1日以内に行われる、実施形態221に記載のプロセス。
224.上記患者が放射線療法を受けた後に投与が行われる、実施形態220〜223のいずれかに1項に記載のプロセス。
225.上記患者が放射線療法を受けた後1時間以内に投与が行われる、実施形態224に記載のプロセス。
226.上記患者が放射線療法を受けた後1日以内に投与が行われる、実施形態224に記載のプロセス。
227.オルチプラズを含む上記組成物が、抗酸化剤、グルタチオン合成を促進する薬剤、グルタチオン、Medihoney、NF−カッパB阻害薬、抗炎症剤、及び反応性O2 −(スーパーオキシド)による損傷を防ぐ化合物からなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容される剤と同時投与される、実施形態205〜226のいずれかによるプロセス。
228.オルチプラズを含む上記組成物が、Nアセチルシステイン、パントテン酸(ビタミンB5)、グルタチオン、Medihoney、クルクミン、メサラミン、及びスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容される薬剤と同時投与される、実施形態205〜226のいずれか1項に記載のプロセス。
229.オルチプラズを含む上記組成物が、抗酸化剤、グルタチオン合成を促進する薬剤、グルタチオン、Medihoney、NF−カッパB阻害薬、抗炎症剤、及び反応性O2 −(スーパーオキシド)による損傷を防ぐ化合物からなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容される薬剤と投与計画の一部として別々に同時投与される、実施形態205〜226のいずれか1項に記載のプロセス。
230.オルチプラズを含む組成物が、投与計画の一部として、N−アセチルシステイン、パントテン酸(ビタミンB5)、グルタチオン、Medihoney、クルクミン、メサラミン、及びスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容される薬剤と別々に同時投与される、実施形態205〜226のいずれか1項に記載のプロセス。
231.ある量の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンと、香味および/または冷涼感の急速な発現をもたらす少なくとも1つの添加剤とを包含する、薬学的組成物。
232.香味及び/または冷涼感の急速な発現をもたらす少なくとも1つの添加剤をさらに含む、実施形態40〜108のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
233.上記少なくとも1つの即発型添加剤が少なくとも1つのミント香味料添加剤を含む、実施形態231または232に記載の薬学的組成物。
234.存在する全ミント香味料添加剤の濃度が、0.00001〜0.1重量パーセントである、実施形態233に記載の薬学的組成物。
235.存在する全ミント香味料添加剤の濃度が、0.0005〜0.005重量パーセントである、実施形態233に記載の薬学的組成物。
236.上記組成物がメントール香味料を含む、実施形態231〜235のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
237.上記組成物が少なくとも1つのベリー香料添加剤を含む、実施形態231〜236のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
238.上記少なくとも1つのベリー香味添加剤が、赤色を含むベリー由来の香料を含む、実施形態237に記載の薬学的組成物。
239.上記少なくとも1つのベリー香味添加剤が、ラズベリー、ブルーベリー及びブラックベリーからなる群より選択される少なくとも1つのベリー香料を含む、実施形態236または237に記載の薬学的組成物。
240.存在する全てのベリー香味添加剤の濃度が、0.01〜1重量パーセントである、実施形態237から239のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
241.存在する全てのベリー香味添加剤の濃度が0.1〜0.5重量パーセントである、実施形態237から239のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
242.存在する全てのベリー香味添加剤の濃度が0.2〜0.3重量パーセントである、実施形態237から239のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
243.上記組成物が、上記液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香料を提供する少なくとも1つの添加剤を含む、実施形態231〜242のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
244.上記少なくとも1つの長期持続香料添加剤が、冷涼感をもたらす少なくとも1つの添加剤を含む、実施形態243に記載の薬学的組成物。
245.上記組成物が、Physcool(登録商標)の少なくとも1つの香味を含む、実施形態243または244のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
246.Physcool(登録商標)香味料の濃度が0.001〜0.1重量パーセントである、実施形態245に記載の薬学的組成物。
247.Physcool(登録商標)香味料の濃度が0.01〜0.05重量パーセントである、実施形態245に記載の薬学的組成物。
248.Physcool(登録商標)香味料の濃度が約0.025重量パーセントである、実施形態245に記載の薬学的組成物。
249.上記組成物が少なくとも1つの甘味添加剤を含む、実施形態231〜248のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
250.上記少なくとも1つの甘味添加剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類、及び高甘味度甘味料からなる群より選択される化合物を含む、実施形態249に記載の薬学的組成物。
251.上記少なくとも1つの甘味添加剤が、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース、及びスクラロースからなる群より選択される、実施形態249のいずれかに1項に記載の薬学的組成物。
252.上記少なくとも1つの甘味添加剤がスクラロースを含む、実施形態251に記載の薬学的組成物。
253.上記スクラロースの濃度が0.1〜1.5mg/mLである、実施形態252に記載の薬学的組成物。
254.上記スクラロースの濃度が0.5〜1.0mg/mLである、実施形態252に記載の薬学的組成物。
255.上記容器が香味及び/または冷涼感の急速な発現をもたらす少なくとも1つの添加剤を含む、実施形態119〜127のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
256.上記少なくとも1つの急速発現添加剤が少なくとも1つのミント香味料添加剤を含む、請求項255に記載の薬学的に許容される容器。
257.存在する全ミント香味料添加剤の濃度が0.00001〜0.1重量パーセントである、実施形態255に記載の薬学的に許容される容器。
258.存在する全ミント香味料添加剤の濃度が0.0005〜0.005重量パーセントである、実施形態255に記載の薬学的に許容される容器。
259.上記容器がメントール香味料を含む、実施形態255〜258のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
260.上記容器が少なくとも1つのベリー香味添加剤を含む、実施形態255〜259のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
261.上記少なくとも1つのベリー香味添加剤が、赤色を含むベリー由来の香料を含む、実施形態260に記載の薬学的に許容される容器。
262.上記少なくとも1つのベリー香味添加剤が、ラズベリー、ブルーベリー及びブラックベリーからなる群より選択される少なくとも1つのベリー香料を含む、実施形態259または260に記載の薬学的に許容される容器。
263.存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が0.01〜1重量パーセントである、実施形態260〜262のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
264.存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が0.1〜0.5重量パーセントである、実施形態260〜262のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
265.存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が0.2〜0.3重量パーセントである、実施形態260〜262のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
266.上記容器が、液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香味を提供する、少なくとも1つの添加剤を含む、実施形態255〜265のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
267.上記少なくとも一つの長期持続香味添加剤が、冷涼感をもたらす少なくとも1つの添加剤を含む、請求項266に記載の薬学的に許容される容器。
268.上記容器が、Physcool(登録商標)の少なくとも1つの香味を含む、実施形態266または267のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
269.Physcool(登録商標)香味料の濃度が0.001〜0.1重量パーセントである、実施形態268に記載の薬学的に許容される容器。
270.Physcool(登録商標)香味料の濃度が0.01〜0.05重量パーセントである、実施形態268に記載の薬学的に許容される容器。
271.Physcool(登録商標)香味料の濃度が約0.025重量パーセントである、実施形態268に記載の薬学的に許容される容器。
272.上記容器が少なくとも1つの甘味添加剤を含む、実施形態255〜271のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
273.上記少なくとも1つの甘味添加剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類、及び高甘味度甘味料からなる群より選択される化合物を含む、請求項272に記載の薬学的に許容される容器。
274.上記少なくとも1つの甘味添加剤が、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース、スクラロースからなる群より選択される、実施形態272のいずれかに記載の薬学的に許容される容器。
275.上記少なくとも1つの甘味添加剤がスクラロースを含む、実施形態274に記載の薬学的に許容される容器。
276.上記スクラロースの濃度が0.1〜1.5mg/mLである、実施形態274に記載の薬学的に許容される容器。
277.上記スクラロースの濃度が0.5〜1.0mg/mLである、実施形態274に記載の薬学的に許容される容器。
278.上記容器が液体を含み、上記液体が、香料及び/または冷涼感の急速な開始をもたらす、上記少なくとも1つの添加剤、上記少なくとも1つのベリー香味添加剤、上記液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも1つの添加剤、及び上記少なくとも1つの甘味添加剤からなる群より選択される1つ以上の成分を含む、実施形態272に記載の薬学的に許容される容器。
279.上記容器が液体を含み、上記液体が、香味及び/または冷涼感の急速な開始をもたらす、上記少なくとも1つの添加剤、上記少なくとも1つのベリー香味添加剤、上記液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも1つの添加剤、及び上記少なくとも1つの甘味添加剤からなる群より選択される2つ以上の成分を含む、実施形態278に記載の薬学的に許容される容器。
280.上記容器が液体を含み、この液体が、香味及び/または冷涼感の急速な開始をもたらす、上記少なくとも1つの添加剤、上記少なくとも1つのベリー香味添加剤、上記液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも1つの添加剤、及び上記少なくとも1つの甘味添加剤からなる群より選択される3つ以上の成分を含む、実施形態278に記載の薬学的に許容される容器。
281.上記容器が液体を含み、かつこの液体が香料及び/または冷涼感の急速な開始をもたらす上記少なくとも1つの添加剤、上記少なくとも1つのベリー香味添加剤、液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香料を提供する少なくとも1つの添加剤、及び上記少なくとも1つの甘味添加剤を含む、実施形態278に記載の薬学的に許容される容器。
282.上記容器が液体を含み、この液体が少なくとも1つのミント香味料添加剤、赤色を含むベリー由来の香料を含む少なくとも1つのベリー香味料添加剤、少なくとも1つのPhyscool(登録商標)添加剤、及びスクラロースを含む、実施形態281に記載の薬学的に許容される容器。
283.液体を含み、この液体が少なくとも1つのミント香味料添加剤を含み、この液体中に存在する全てのミント香味料添加剤の濃度が0.00001〜0.1重量パーセントである、実施形態255〜282のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
284.液体中に存在する全ミント香味料添加剤の濃度が0.0005〜0.005重量パーセントである、実施形態283に記載の薬学的に許容される容器。
285.上記容器が液体を含み、液体がメントール香味料を含む、実施形態255〜284のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
286.上記容器が液体を含み、上記液体が少なくとも1つのベリー香味添加剤を含み、かつ液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が0.01〜1重量パーセントである、実施形態260〜285のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
287.上記液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が0.1〜0.5重量パーセントである、実施形態286に記載の薬学的に許容される容器。
288.上記液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が0.2〜0.3重量パーセントである、実施形態286に記載の薬学的に許容される容器。
289.上記容器が液体を含み、この液体が液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香料を提供する少なくとも1つの添加剤を含む、実施形態266〜288のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
290.上記液体中の上記少なくとも1つの長期持続香味添加剤が、冷涼感を提供する少なくとも1つの添加剤を含む、実施形態289に記載の薬学的に許容される容器。
291.上記液体が、Physcool(登録商標)の少なくとも1つの香味を含む、実施形態289または290のいずれか1項に記載の薬学的に許容される容器。
292.上記液体中のPhyscool(登録商標)香味料の濃度が0.001〜0.1重量パーセントである、実施形態291に記載の薬学的に許容される容器。
293.上記液体中のPhyscool(登録商標)香味料の濃度が0.01〜0.05重量パーセントである、実施形態291に記載の薬学的に許容される容器。
294.上記液体中のPhyscool(登録商標)香味料の濃度が約0.025重量パーセントである、実施形態291に記載の薬学的に許容される容器。
295.上記容器が液体を含み、この液体が少なくとも1つの甘味添加剤を含む、実施形態278〜294のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
296.上記液体中の上記少なくとも1つの甘味添加剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類、及び甘味料が糖を含んでいる高甘味度甘味料からなる群より選択される化合物を含む、実施形態295に記載の薬学的に許容される容器。
297.液体中の少なくとも1つの甘味添加剤が、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース、スクラロースからなる群より選択される、実施形態295のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
298.上記液体中の上記少なくとも1つの甘味添加剤がスクラロースを含む、実施形態295に記載の薬学的に許容される容器。
299.上記液体中のスクラロースの濃度が0.1〜1.5mg/mLである、実施形態298に記載の薬学的に許容される容器。
300.上記液体中のスクラロースの濃度が0.5〜1.0mg/mLである、実施形態299の薬学的に許容される容器。
301.上記液体が水を含む、実施形態278〜300のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
302.上記液体が非水性溶媒を含む、実施形態278〜301のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
303.上記液体が、香料及び/または冷涼感を急速に発現する上記少なくとも1つの添加剤、上記少なくとも1つのベリー香料添加剤、液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも1つの添加剤、及び上記少なくとも1つの甘味添加剤からなる群より選択される1つ以上の成分を含む、実施形態193〜202のいずれかに1項に記載のプロセス。
304.上記液体が、香料及び/または冷涼感を急速に発現する上記少なくとも1つの添加剤、上記少なくとも1つのベリー香料添加剤、液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも1つの添加剤、及び上記少なくとも1つの甘味添加剤からなる群より選択される2つ以上の成分を含む、実施形態193〜202のいずれかに1項に記載のプロセス。
305.上記液体が、香料及び/または冷涼感を急速に発現する上記少なくとも1つの添加剤、上記少なくとも1つのベリー香料添加剤、液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも1つの添加剤、及び上記少なくとも1つの甘味添加剤からなる群より選択される3つ以上の成分を含む、実施形態193〜202のいずれかに1項に記載のプロセス。
306.上記液体が、香料及び/または冷涼感を急速に発現する上記少なくとも1つの添加剤、上記少なくとも1つのベリー香料添加剤、液体組成物の知覚される苦味を低減する長期持続香料を提供する上記少なくとも1つの添加剤、及び上記少なくとも1つの甘味添加剤を含む、実施形態193〜202のいずれかに1項に記載のプロセス。
307.上記液体が、少なくとも1つのミント香味料添加剤、赤色を含むベリー由来の香料を含む少なくとも1つのベリー香味添加剤、少なくとも1つのPhyscool(登録商標)添加剤、及びスクラロースを含む、実施形態306に記載のプロセス。
308.上記液体が少なくとも1種のミント香味料添加剤を含み、この液体中に存在する全ミント香味料添加剤の濃度が0.00001〜0.1重量パーセントである、実施形態303〜307のいずれかに1項に記載のプロセス。
309.液体中に存在する全ミント香味添加剤の濃度が0.0005〜0.005重量%である、実施形態308に記載のプロセス。
310.上記液体がメントール香味料を含む、実施形態303〜309のいずれかに1項に記載のプロセス。
311.上記液体が少なくとも1つのベリー香味料添加剤を含み、この液体中に存在する全てのベリー香味添加剤の濃度が0.01〜1重量パーセントである、実施形態303〜310のいずれかに1項に記載のプロセス。
312.上記液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が0.1〜0.5重量パーセントである、実施形態311に記載のプロセス。
313.上記液体中に存在する全てのベリー香味料添加剤の濃度が、0.2〜0.3重量パーセントである、実施形態311に記載のプロセス。
314.上記液体が、上記液体組成物の知覚される苦味を軽減する長期持続香料を提供する少なくとも1つの添加剤を含む、実施形態303〜313のいずれかに1項に記載のプロセス。
315.上記液体中の上記少なくとも一つの長期持続香味添加剤が、冷涼感を与える少なくとも1つの添加剤を含む、請求項314に記載のプロセス
316.上記液体が、Physcool(登録商標)の少なくとも1つの香味を含む、実施形態314または315のいずれかに1項に記載のプロセス。
317.上記液体中のPhyscool(登録商標)香味料の濃度が0.001〜0.1重量パーセントである、実施形態316に記載のプロセス。
318.上記液体中のPhyscool(登録商標)香味料の濃度が0.01〜0.05重量パーセントである、実施形態316に記載のプロセス。
319.上記液体中のPhyscool(登録商標)香味料の濃度が約0.025重量パーセントである、実施形態316に記載のプロセス。
320.上記液体が少なくとも1つの甘味添加剤を含む、実施形態303〜319のいずれかに1項に記載のプロセス。
321.上記液体中の上記少なくとも1つの甘味添加剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類、及び高甘味度甘味料からなる群より選択される化合物を含み、この甘味料が糖または高甘味料を含む、実施形態320に記載のプロセス。
322.上記液体中の上記少なくとも1つの甘味添加剤が、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース、及びスクラロースからなる群より選択される、実施形態320に記載のプロセス。
323.上記液体中の上記少なくとも1つの甘味添加剤がスクラロースを含む、実施形態320に記載のプロセス。
324.上記液体中のスクラロースの濃度が0.1〜1.5mg/mLである、実施形態323に記載のプロセス。
325.上記液体中のスクラロースの濃度が0.5〜1.0mg/mLである、実施形態323に記載のプロセス。
326.上記液体が水を含む、実施形態303〜325のいずれかに1項に記載のプロセス。
327.上記液体が非水性溶媒を含む、実施形態303〜326のいずれかに1項に記載のプロセス。
328.必要としているヒト患者を処置するプロセスであって、実施形態231〜254のいずれかによる組成物を患者に投与することを包含する前記プロセス。
329.実施形態303〜327のいずれかのプロセスに従って調製された組成物を患者に投与することを包含する、それを必要としているヒト患者を処置するためのプロセス。
330.上記投与が経口投与を含む、実施形態328または329に記載のプロセス。
331.上記投与が頬側投与を含む、実施形態328または329に記載のプロセス。
332.上記口腔内投与が、ゆすいで飲む込み投与を含む、実施形態331に記載のプロセス。
333.上記頬側投与がゆすいで吐き出す投与を含む、実施形態331に記載のプロセス。
334.必要としているヒト患者の粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減、及び/または期間の短縮のためのプロセスであって、実施形態231〜254のいずれかによる薬学的組成物を患者に経口投与することを包含する前記プロセス。
335.実施形態303〜327のいずれかのプロセスに従って調製された薬学的組成物を経口投与することを包含する、それを必要とするヒト患者のための粘膜炎の予防、処置、改善、重症度の軽減及び/または期間の短縮のためのプロセス。
336.上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態328〜335のいずれかに1項に記載のプロセス。
337.上記粘膜炎が消化管の粘膜炎である、実施形態328〜335のいずれかに1項に記載のプロセス。
338.上記患者が放射線療法を受けている、実施形態328〜338のいずれかに1項に記載のプロセス。
339.上記患者が彼または彼女の次の放射線療法を受ける前に、患者が投与を受ける、実施形態338に記載のプロセス。
340.上記患者が放射線療法を受ける前1時間以内に投与が行われる、実施形態338に記載のプロセス。
341.上記患者が放射線療法を受ける前1日以内に投与が行われる、実施形態338に記載のプロセス。
342.上記患者が放射線療法を受けた後に投与が行われる、実施形態338〜341のいずれかに1項に記載のプロセス。
343.上記患者が放射線療法を受けた後1時間以内に投与が行われる、実施形態242に記載のプロセス。
344.上記患者が放射線療法を受けた後1日以内に、投与が行われる、実施形態242に記載のプロセス。
345.オルチプラズを含む上記組成物が、抗酸化剤、グルタチオン合成を促進する薬剤、グルタチオン、Medihoney、NF−カッパB阻害薬、抗炎症剤、及び反応性O2−(スーパーオキシド)による損傷を防ぐ化合物からなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容される薬剤と同時投与される、実施形態338〜344のいずれか1項に記載のプロセス。
346.オルチプラズを含む上記組成物が、Nアセチルシステイン、パントテン酸(ビタミンB5)、グルタチオン、Medihoney、クルクミン、メサラミン、及びスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容される薬剤と同時投与される、実施形態338〜344のいずれか1項に記載のプロセス。
347.オルチプラズを含む上記組成物が、抗酸化剤、グルタチオン合成を促進する薬剤、グルタチオン、Medihoney、NF−カッパB阻害薬、抗炎症薬、及び反応性O2−(スーパーオキシド)による損傷を予防する化合物からなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容される薬剤と投与計画の一部として別々に同時投与される、実施形態338〜344のいずれかによるプロセス。
348.オルチプラズを含む上記組成物が、投薬計画の一部として、Nアセチルシステイン、パントテン酸(ビタミンB5)、グルタチオン、Medihoney、クルクミン、メサラミン、及びスーパーオキシドジスムターゼからなる群より選択される少なくとも1つの薬学的に許容される薬剤と別々に同時投与される、実施形態338〜334のいずれか1項に記載のプロセス。
349.組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で少なくとも5.0μg/mlである、実施形態40〜112または231〜254のいずれかに1項に記載の組成物。
350.組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で少なくとも5.5μg/mlである、実施形態40〜108または231〜254のいずれかに1項に記載の組成物。
351.組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で5.5μg/mlと6.0μg/mlとの間である、実施形態40〜108または231〜254のいずれかに1項に記載の組成物。
352.組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で6.0μg/mlと8.0μg/mlとの間である、実施形態40〜108または231〜254のいずれかに1項に記載の組成物。
353.組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で少なくとも5.0μg/mlである、実施形態119〜127または255〜302のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
354.組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で少なくとも5.5μg/mlである、実施形態119〜127または255〜302のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
355.組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で5.5μg/mlと6.0μg/mlとの間である、実施形態119〜127または255〜302のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
356.組成物中の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で6.0μg/mlと8.0μg/mlとの間である、実施形態119〜127または255〜302のいずれかに1項に記載の薬学的に許容される容器。
357.4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で少なくとも5.0μg/mlである、実施形態128〜230または303〜348のいずれかに1項に記載のプロセス。
358.4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で少なくとも5.5μg/mlである、実施形態128〜230または303〜348のいずれかに1項に記載のプロセス。
359.4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で5.5μg/mlと水の6.0μg/mlとの間である、実施形態128〜230または303〜348のいずれかに1項に記載のプロセス。
360.4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶の溶解度が、20℃の水で6.0と水の8.0μg/mlとの間である、実施形態128〜230または303〜348のいずれかに1項に記載のプロセス。
361.実施形態89〜112または187〜204、231〜254または349〜352のいずれかに1項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、ヒトまたは非ヒト動物患者におけるグルタチオンペルオキシダーゼ4(GPX4)及び/またはミエロペルオキシダーゼ(MPO)の遺伝子発現を増大させるためのプロセス。
362.実施形態89〜112、187〜204、231〜254または349〜352のいずれかに1項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、ヒトまたは非ヒト動物患者におけるペルオキシレドキシン2(PRDX2)の遺伝子発現を低減させるプロセス。
363.ヒトまたは非ヒト動物患者において、患者に対して実施形態89〜112、187〜204、231〜254または349〜352のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与することを包含する、グルタチオンペルオキシダーゼ4(GPX4)及び/またはミエロペルオキシダーゼ(MPO)の遺伝子発現を増大させるための、そしてペルオキシレドキシン2(PRDX2)の遺伝子発現を低減するためのプロセス。
364.上記患者が化学療法及び/または放射線療法を受けている、実施形態361〜363のいずれか1項に記載のプロセス。
365.上記患者が粘膜炎を有する、実施形態361〜364のいずれかに1項に記載のプロセス。
366.上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態365に記載のプロセス。
367.実施形態89〜112、187〜204、231〜254、349〜352のいずれかに1項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、ヒトまたは非ヒト動物患者における細胞内活性酸素種(ROS)を減少させるため、及び/または酸化ストレスを減少させるためのプロセス。
368.前記患者が化学療法または放射線療法を受けている、実施形態367に記載のプロセス。
369.前記患者が粘膜炎を有する、実施形態367または368のいずれか1項に記載のプロセス。
370.上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態370に記載のプロセス。
371.実施形態89〜112、187〜204、231〜254、または349〜352のいずれか1項に記載の薬学的組成物を患者に投与することを包含する、ヒトまたは非ヒト動物の患者に抗酸化作用をもたらすためのプロセス。
372.上記患者が化学療法または放射線療法を受けている、実施形態371に記載のプロセス。
373.上記患者が粘膜炎を患っている、実施形態371または372に記載のプロセス。
374.上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態373に記載のプロセス。
375.ヒトまたは非ヒト動物患者において酸化的損傷の発症を遅らせること、酸化損傷の重篤度を低減させること、及び/または酸化損傷の期間を減少させることからなる群より選択される1つ以上の効果を提供するプロセスであって、患者に実施形態89〜112、187〜204、231〜254または349〜352のいずれかによる薬学的組成物を投与することを包含する前記プロセス。
376.上記患者が化学療法及び/または放射線療法を受けている、実施形態375に記載のプロセス。
377.上記患者が粘膜炎を有する、実施形態376に記載のプロセス。
378.上記粘膜炎が口腔粘膜炎である、実施形態377に記載のプロセス。
便宜上、明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここに集める。これらの定義は、全開示に照らして読みとられるべきであり、そして当業者によってそのまま理解されるべきである。
Claims (25)
- 水1mLあたり結晶0.01〜0.1mgという濃度の水中の結晶の懸濁物上で25℃で動的光散乱により測定して、30〜2000nmという強度平均、平均流体力学的直径(Z平均)(「MHD」)を有するある量の4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンの結晶を含む組成物。
- 前記MHDが約30〜約1200nm、好ましくは約100〜約600nm、より好ましくは約150〜約450nmである、請求項1に記載のある量の結晶を含む組成物。
- 前記結晶の多分散性指数(PdI)が、PdI=(σ/d)2として定義され、ここでσが標準偏差であり、かつdが、結晶の平均流体力学的直径(Z平均)であり、約0.10〜約0.60、好ましくは約0.1〜約0.45、より好ましくは約0.1〜約0.35である、請求項1または2に記載のある量の結晶を含む組成物。
- 20℃の水中での結晶の溶解度が、約3.5〜約8μg/ml、好ましくは約4.5〜約7μg/ml、より好ましくは約5〜約6.5μg/mlである、請求項1〜3のいずれかに1項に記載の結晶の量を含む組成物。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の結晶及び安定化剤を含む組成物であって、好ましくは前記安定化剤が以下:
i)アクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー(例えば、Carbopol 974P NFなどのCarbopol(登録商標)タイプのポリマー)、ポリビニルピロリジン(例えば、PVP K15またはK30)、カチオン性ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系ポリマー(例えば、Polymer JRファミリー)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC、例えば、典型的には約80kDaの分子量を有するHPC EF)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、例えば水中2%で約3cPの粘度を通常は有するHMPC E3)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、HPMCAS、コポビドン(例えば、PVP−VA64)、ポリ(エチレンオキシド)、ポロキサマー(例えば、ポリ(プロピレンオキシド)及びポリ(エチレンオキシド)コポリマー)、アクリルアミドポリマー、またはポリ(エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド1:2:0.2(「EUDRAGIT(登録商標)RL」)から選択されるポリマー安定剤;ならびに/あるいは
ii)イソステアリン酸ナトリウム、セチルアルコール、ポリソルベート(ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80)、ステアレス−10(Brij76)、ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、ラウリルジメチルアミンオキシド、セチルトリメチルアンモニウム臭化物(CTAB)、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、N,N−ジメチルドデシルアミン−N−オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HTAB)、ポリオキシル10ラウリルエーテル、胆汁酸塩(デオキシコール酸ナトリウムまたはコール酸ナトリウムなど)、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、ジメチコンコポリオール、ラウラミドDEA、コカミドDEA、コカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジモニウムクロリド、リン酸ジセチル(リン酸ジヘキサデシル)、セテアレス−10リン酸、塩化メチルベンゼトニウム、リン酸ジセチル、セテス−10リン酸、セテス−20、Brij S10(ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、平均Mn〜711)、PEG−20フィトステロール、ポロキサマー188及びポロキサマー407などのポロキサマー(例えば、「プルロニックF−68」)、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル(例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、及びポリエチレングリコールアルキルエーテル例えば、Brij(登録商標)界面活性剤)、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル(例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、またはオクチルグルコシド)、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル(例えば、Triton X−100、Nonoxyol−9)、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(例えば、ポリソルベート)、ソルビタンアルキルエステル、コカミド、及びポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80、「Tween 80」としても公知))から選択される界面活性剤、
を含む、前記組成物。 - 増量剤をさらに含み、好ましくは前記増量剤がポリビニルピロリドン(例えば、PVP K30及びPVP−VA64)、セルロース系ポリマー、例えば、HPC、HPMC、HPMC E3、トレハロース、及びデキストラン、例えば、デキストラン10またはデキストラン40から選択される、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物が好ましくは水及び/または非水性溶媒を含む、液体形態である、請求項5または6に記載の組成物。
- 乾燥形態であり、水及び任意の非水性溶媒を実質的に含まない、請求項5または6に記載の組成物。
- 請求項7に記載の液体組成物であって、前記組成物が増量剤を含まず、かつ:
i)前記組成物が、液体組成物の重量に基づいて、約1〜約40重量%のオルチプラズ結晶を含み;
ii)前記組成物中の非溶媒成分が、典型的には約1〜約70重量%のオルチプラズ結晶を含み;かつ
iii)前記組成物が、(i)(前記組成物中の固体成分の重量に基づいて)約5〜約40重量%の1つ以上のアクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、例えば、PVP−VA64、及びポリメタクリレート系コポリマー、例えば、EUDRAGIT(登録商標)RL;ならびに/または(ii)約10〜約20重量%%(前記組成物中の固体成分の重量に基づいて)の1つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、プルロニックF−68及びポリソルベート80を含む、
前記液体組成物。 - 請求項9に記載の液体組成物であって、ここで:
i)前記組成物が、液体組成物の重量を基準にして、約7〜約10重量%のオルチプラズ結晶を含み;
ii)前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約55〜約58重量%のオルチプラズ結晶を含み;
iii)前記組成物が、(i)約25〜約30重量%(前記組成物中の固体成分の重量に基づいて)の1つ以上のPVP−VA64などのコポビドン及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマーか;及び/または(ii)約14〜約15重量%%(組成物中の固体成分の重量に基づいて)のポリソルベート80(Tween 80)を含み;
iv)前記液体溶媒が水であり;そして
v)前記組成物が、前記組成物中の前記非溶媒成分に基づいて0.1〜1重量%のシメチコンを必要に応じて含む、
前記液体組成物。 - 増量剤を含む、請求項7に記載の液体組成物であって:
i)前記液体中のオルチプラズ結晶の濃度が、前記液体組成物の重量に基づいて約0.1〜約10重量%であり;
ii)前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約0.5〜約25重量%のオルチプラズ結晶を含み;
iii)前記組成物が、(i)約5〜約40重量%(前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく)の1つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、PVP−VA64などのコポビドン、及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;ならびに/または(ii)約10〜約20重量%%(前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく)の1つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Pluronic F−68及びポリソルベート80を含み;ならびに
iv)前記組成物が、約1〜約40重量%(組成物の全重量に基づいて)という、ポリビニルピロリドン(例えば、PVP K30及びPVP−VA64)、セルロース系ポリマー、例えば、HPC、HPMC、HPMC E3、トレハロース、デキストラン(デキストラン10またはデキストラン40など)、PVP−VA64及びHPC EFから選択される増量剤を含む、
前記液体組成物。 - 請求項11に記載の液体組成物であって:
i)前記液体中のオルチプラズ結晶の濃度が、液体組成物の重量を基準にして約2〜約5重量%であり;
ii)前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約10〜約18重量%のオルチプラズ結晶を含み;
iii)前記組成物が、(i)約25〜約30重量%(前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて)の1つ以上のPVP−VA64などのコポビドン及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;ならびに/または(ii)約14〜約15重量%%(前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づいて)のポリソルベート80(Tween 80)を含み;
iv)前記組成物が、約15〜約25重量%(組成物の全重量に基づいて)のPVP−VA64である増量剤を含み;
v)前記液体溶媒が水であり;そして
vi)前記組成物が、前記組成物中の非溶媒成分に基づいて0.1〜1重量%のシメチコン(前記増量剤を除く)を必要に応じて含む、
前記液体組成物。 - 請求項8に記載の乾燥組成物であって、増量剤を含み、ここで:
i)組成物中のオルチプラズのパーセンテージ(すなわち薬物負荷)が、約12〜約20重量%であり;
ii)前記組成物が、(i)約5〜約40重量%(前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく)の1つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、PVP−VA64などのコポビドン、及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;ならびに/または(ii)約10〜約20重量%%(前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく)の1つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Pluronic F−68及びポリソルベート80を含み;ならびに
iii)前記組成物が、約40〜約90重量%(前記組成物の全重量に基づいて)というポリビニルピロリドン(例えば、PVP K30及びPVP−VA64)、セルロース系ポリマー、例えば、HPC、HPMC、HPMC E3、トレハロース、デキストラン(デキストラン10またはデキストラン40など)、PVP−VA64及びHPC EFから選択される増量剤を含む、
前記乾燥組成物。 - 請求項13に記載の乾燥組成物であって、ここで:
i)前記組成物中のオルチプラズのパーセンテージ(すなわち薬物負荷)が、約15〜約17重量%であり;
ii)前記組成物が、(i)約25〜約30重量%(前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく)の1つ以上のPVP−VA64などのコポビドン、及びEUDRAGIT(登録商標)RLなどのポリメタクリレート系コポリマー;ならびに/または(ii)約14〜約15重量%(前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく)のポリソルベート80(Tween 80)を含み;ならびに
iii)前記組成物が、約70〜約78重量%(前記組成物の全重量に基づいて)という、PVP−VA64である増量剤を含み;かつ
iv)前記組成物が、前記組成物中の増量剤を除いて前記固体成分の重量に基づいて0.1〜1重量%のシメチコンを必要に応じて含む、前記乾燥組成物。 - 前記結晶または組成物対溶液の比が、1:10〜1:200である、水溶液中の、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶の懸濁物、または請求項5、6、8、13もしくは14のいずれか1項に記載の乾燥組成物。
- 請求項15に記載の懸濁物であって、前記乾燥組成物対液体の重量比が、約1:10〜約1:200であり、前記懸濁物が:
i)約0.0005〜約0.005重量%のミントもしくはメントール香料(前記懸濁物の全重量に基づく);及び/または
ii)約0.05〜約0.5重量%の果実香料(前記懸濁物の全重量に基づく);及び/または
iii)約0.1〜約1.5mg/mLの甘味料、例えば、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類及び高甘味度甘味料から選択される1つ以上の甘味料;ならびに/あるいは
iv)約0.01〜約0.05重量%の冷却/冷涼剤、例えば、Physcool(登録商標)香味料;ならびに必要に応じて
v)約0.05〜約5mg/mLのソルビン酸カリウムのような防腐剤、
を含む、前記懸濁物。 - 前記乾燥組成物対液体の重量比が、約1:30〜約1:100である、請求項15または請求項16に記載の組成物であって、前記組成物が:
i)約0.0007〜約0.003重量%(例えば、約0.0009〜約0.001重量%)のミントもしくはメントール香料(前記懸濁物の全重量に基づく);及び/または
ii)約0.1〜約0.4重量%(例えば、約0.2〜約0.3重量%)の果実香料、例えばベリー香料(前記懸濁物の全重量に基づく);及び/または
iii)約0.5〜約1mg/mL(例えば、約0.5mg/mL)というアスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース及びクラロース、最も多くはスクラロースから選択される甘味料;ならびに/あるいは
iv)約0.01〜約0.05重量%(例えば、約0.025%)の冷涼/爽快剤、例えば、Physcool(登録商標)香味料;ならびに必要に応じて
v)約0.1〜約1mg/mL(例えば、約0.5mg/mL)のソルビン酸カリウムのような防腐剤、
を含む、前記組成物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶の組成物、請求項5〜14のいずれかに1項に記載の組成物、または請求項15〜17のいずれか1項に記載の懸濁物を含む薬学的組成物であって:
i)前記組成物が液体剤形であり、少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、アジュバント;懸濁剤及び/もしくは担体を含むか;または
ii)前記組成物が乾燥剤形であり、かつ少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤、潤滑剤、賦形剤または希釈剤を含む、前記組成物。 - 経口投与、局所投与、直腸投与、もしくは結腸投与用、または吸入投与用、好ましくは経口投与用である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 医薬または薬剤における使用のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶、請求項5〜14のいずれかに1項に記載の組成物、または請求項15〜17のいずれかに1項に記載の懸濁物、または請求項18もしくは19に記載の薬学的組成物。
- それを必要とする患者における粘膜炎の処置における使用のためであり、好ましくは前記患者が放射線療法を受けている、請求項1〜4のいずれかに1項に記載の結晶の組成物、または請求項5〜14のいずれかに1項に記載の組成物、または請求項15〜17のいずれかに1項に記載の懸濁物、または請求項18もしくは19に記載の薬学的組成物。
- 以下を備えるキット:
i)請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶の組成物、請求項5〜14のいずれかに1項に記載の組成物、請求項15〜17のいずれか1項に記載の懸濁物、または請求項18もしくは19に記載の薬学的組成物、または請求項20〜21のいずれか1項に記載の使用のための結晶、組成物、懸濁物または薬学的組成物;と
ii)(A)結晶、組成物、懸濁物、薬学的組成物の経口投与のためのデバイス、または使用のための結晶、組成物、懸濁物もしくは薬学的組成物;あるいは(B)結晶、組成物、懸濁物、薬学的組成物の投与のための吸入デバイス、または吸入による使用のための結晶、組成物、懸濁物もしくは薬学的組成物のいずれかと、を含む、前記キット。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶の組成物、または請求項5〜14のいずれか1項に記載の組成物を製造するためのプロセスであって:
i)液体及び4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−3H−1,2−ジチオール−3−チオンを含む組成物を湿式粉砕して、水1mLあたり結晶0.01〜0.1mgの濃度で水中の結晶の懸濁物に対して、25℃で動的光散乱により測定して、30〜2000nmという強度平均の、平均流体力学直径(Z平均)(「MHD」)を有する結晶を含む液体組成物を生成すること、
を包含する、前記プロセス。 - 前記組成物が請求項5に記載の安定剤を含み、必要に応じて前記プロセスがさらに:
ii)請求項6に記載の増量剤を、ステップ(i)で生成された結晶を含む液体組成物に添加すること、
を包含する、請求項23に記載のプロセス。 - 請求項23または請求項24に記載のプロセスであって:
iii)結晶を含む液体組成物から液体を除去して乾燥組成物を形成し、好ましくは前記液体組成物から液体を除去することは、前記液体組成物を噴霧乾燥または凍結乾燥するステップを包含する、前記プロセス。
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