CN101805302B

CN101805302B - 2-(4-苯基-3-芳氧基-1,2,4-三唑-5-硫基)乙酰胺及其合成和应用

Info

Publication number: CN101805302B
Application number: CN2010101342563A
Authority: CN
Inventors: 魏太保; 杜晓莉; 徐蓉; 张有明
Original assignee: Northwest Normal University
Current assignee: Northwest Normal University
Priority date: 2010-03-26
Filing date: 2010-03-26
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2030-03-26
Also published as: CN101805302A

Abstract

本发明涉及化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的制备及其应用，属于化学合成技术领域。该化合物以乙醇为溶剂的条件下，氯乙酰胺与4-苯基-3-芳氧基-1，2，4-三唑-5-硫酮进行硫烷基化反应，经洗涤、抽滤、重结晶而得。其结构经元素分析，IR和¹H NMR进行了表征。初步的生物活性试验表明，该化合物在低浓度时对油菜籽的根有明显的促进作用，因此，可作为植物生长调节剂应用于农业领域。

Description

2-(4-苯基-3-芳氧基-1,2,4-三唑-5-硫基)乙酰胺及其合成和应用

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一系列化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的合成方法；本发明同时还涉及该化合物作为植物生长调节剂的应用。

背景技术

20世纪60年代末，西德Bayer公司和比利时Janssen药物公司首先报道了三唑类杂环化合物具有广泛的生物活性以来，人们就对三唑衍生物进行了广泛而深入的研究，相继发现其具有广泛的生物活性，如抗菌、消炎、抗癌、抗痉挛、抗病毒、调节植物生长和抗血小板凝聚等。近年来相继有酰胺类化合物药理活性的报道，特别是酰胺键能明显改善分子的生物活性。我们将酰胺基团与三唑杂环引入同一分子中并探讨他们的生物活性具有一定的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一系列具有生物活性的化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺。

本发明的另一目的是提供该系列化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的制备方法。

本发明还有一个目的，就是对该化合物进行初步生物活性测定，并提供其作为植物生长调节剂的应用。

(一)化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺

本发明化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的结构如下：

其中，R＝H，2-CH₃，3-CH₃，4-CH₃，2-Cl，4-Cl，4-NO₂，4-OCH₃。

该系列化合物由于含有具有生物活性的三唑基和酰胺基团，根据生物活性的叠加原理，我们可以推断该系列化合物也应当具有生物活性。

(二)化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的合成

本分明化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的制备方法，是以乙醇为溶剂，使氯乙酰胺与4-苯基-3-芳氧基-1，2，4-三唑-5-硫酮进行硫烷基化反应，经洗涤、抽滤、重结晶而得。其合成路线如下：

氯乙酰胺与4-苯基-3-芳氧基-1，2，4-三唑-5-硫酮以1∶1～1∶1.2的摩尔比进行配比；硫烷基化反应温度为70～90℃，反应时间为1.5～2.5h。

为了提高产率，在溶剂乙醇中加入乙醇摩尔量0.25～0.4倍的氢氧化钠。中间体4-苯基-3-芳氧基-1，2，4-三唑-5-硫酮分子结构中5位巯基存在硫醇-硫酮的互变异构，在碱性条件下，易生成稳定的硫负离子，发生S-烷基化。Awad等人的理论计算表明，这类分子中最大电荷密度集中在硫原子上，这显然有利于硫原子发生亲核反应。因此，乙醇溶剂中氢氧化钠的存在，使4-苯基-3-芳氧基-1，2，4-三唑-5-硫酮与氯乙酰胺反应高产率得到2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺。

为了产物的大量析出而有较高的产率，并洗掉一些溶于水的杂质，上述洗涤在0～5℃的冷水中进行。

(三)2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的数据表征

本分明制备的化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺(3a～3h)的有关理化性质、谱学数据分别见表1和表2。

表1化合物3a～3h物理数据和元素分析数据

表2目标化合物¹H NMR和IR数据

表1、2的理化性质、谱学数据表明，化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺(3a～3h)的红外光谱数据中，在1690cm^-1附近出现的强吸收峰为C＝O的伸缩振动峰；而在3300cm^-1和3200cm^-1出现两个中等强度的肩峰为NH₂的伸缩振动峰；同时在690cm^-1出现C-S-C吸收峰，C＝S双键的吸收峰消失说明5-硫羰基-1，2，4-三唑进行的是硫烷基化反应。以3a为例说明，δ3.84的峰是亚甲基的CH₂，亚甲基中的质子化学位移出现在较低场，一般S-CH₂在δ1.5～2.5之间，这是由于CH₂与电负性较大的硫原子和吸电子作用较强的C＝O相连，二者作用的结果使得其周围的电子云密度降低因而出现在较低场。δ6.86～7.54处的多重峰为Ar-H.δ5.06和7.76处NH₂裂分为两个NH质子峰，由于随化学环境的影响而裂分，同时对裂分的程度由其结构式可解释：

从结构式可以看出，NH₂上其中一个N-H形成分子内氢键S…H-N，并由此形成五元环而稳定存在。所以形成分子内氢键的N-H化学位移偏向较低场即δ7.76，相应的另一个N-H偏向高场即δ5.06。

(四)生物活性实验

采用平皿培养法，将该系列部分化合物分别配成100～0.001mg/L六个浓度的溶液，研究其对油菜幼苗根系的生长调节作用。用蒸馏水做空白试验，相同浓度的吲哚乙酸溶液做标准对照，室温生长并测量油菜根系的长度，并用以下公式计算调节活性百分比：

A＝(N-N₀)/N₀×100％

A——样品调节活性

N——为在化合物溶液中培养测得的根的长度

N₀——在蒸馏水中培养测得的根长度

结果见表3。从表3中看出，随着浓度的降低对根的生长调节活性表现出一定的递变规律，在高浓度下几乎全表现出抑制作用，而在0.1，0.01，0.001mg/L三个浓度下有促进作用；当浓度降低至0.001mg/L时促进作用降低，但仍优于吲哚乙酸。因此可以看出该类化合物对油菜幼苗的生长具有良好的促进活性。

从表3我们还可以看出，杂环中引入不同的取代基对于它的生物活性有比较大的变化。当取代基R为H或吸电子基NO₂或Cl时，化合物在低浓度时对根表现出更好的促进活性。而当取代基R为供电子基OCH₃或CH₃时，化合物在低浓度下对植物的促进作用却强于R为吸电子基团的化合物。

表3植物生长调节活性数据

^a溶液按照H₂O∶DMF＝99.5∶0.5的比例来配置，并加入0.1g吐温-80用于增加溶解性。

具体实施方式

下面通过具体实验例对本发明作进一步的说明。

实施例1、化合物2-[3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基]乙酰胺3a的合成

将4-苯基-3-芳氧基-1，2，4-三唑-5-硫酮(1a)2mmol，乙醇15mL，NaOH2mmol加入圆底烧瓶，搅拌至完全溶解，再加入氯乙酰胺(2)2mmol，在80℃下回流2h，将其倾入200mL的冰水中，抽滤得粗品，EtOH重结晶得纯品。产率为88.4％。其合成路线如下：

其理化性质、谱学数据见表1、表2；生物活性见表3

实施例2、化合物2-[3-(2-苯甲基)-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基]乙酰胺3b的合成

将4-苯基-3-(2-苯甲基)-1，2，4-三唑-5-硫酮(1b)2mmol，乙醇15mL，NaOH 2mmol加入圆底烧瓶，搅拌至完全溶解，再加入氯乙酰胺(2)2mmol，在80℃下回流2h，将其倾入200mL的冰水中，抽滤得粗品，EtOH重结晶得纯品。产率为77.2％。其合成路线如下：

其理化性质、谱学数据见表1、表2；生物活性见表3。

实施例3、化合物2-[3-(3-苯甲基)-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基]乙酰胺3c的合成

将4-苯基-3-(3-苯甲基)-1，2，4-三唑-5-硫酮(1c)2mmol，乙醇15mL，NaOH 2mmol，加入圆底烧瓶，搅拌至完全溶解，再加入氯乙酰胺(2)2mmol，80℃下回流2h，将其倾入200mL的冰水中，抽滤得粗品，EtOH重结晶得纯品。产率为83.6％。其合成路线如下：

其理化性质、谱学数据见表1、表2；生物活性见表3。

实施例4、化合物2-[3-(4-苯甲基)-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基]乙酰胺3d的合成

将4-苯基-3-(4-苯甲基)-1，2，4-三唑-5-硫酮(1d)2mmol，乙醇15mL，NaOH 2mmol，加入圆底烧瓶，搅拌至完全溶解，再加入氯乙酰胺(2)2mmol，80℃下回流2h，将其倾入200mL的冰水中，抽滤得粗品，EtOH重结晶得纯品。产率为92.4％。其合成路线如下：

其理化性质、谱学数据见表1、表2；其生物活性见表3。

实施例5、化合物2-[3-(2-氯苯基)-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基]乙酰胺3e的合成

将4-苯基-3-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-硫酮(1e)2mmol，乙醇15mL，NaOH 2mmol，加入圆底烧瓶，搅拌至完全溶解，再加入氯乙酰胺(2)2mmol，80℃下回流2h，将其倾入200mL的冰水中，抽滤得粗品，EtOH重结晶得纯品。产率为87.9％。其合成路线如下：

其理化性质、谱学数据见表1、表2。其生物活性见表3。

实施例6、化合物2-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基]乙酰胺3f的合成

将4-苯基-3-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-硫酮(1f)2mmol，乙醇15mL，NaOH 2mmol，加入圆底烧瓶，搅拌至完全溶解，再加入氯乙酰胺(2)2mmol，80℃下回流2h，将其倾入200mL的冰水中，抽滤得粗品，EtOH重结晶得纯品。产率为89.1％。其合成路线如下：

其理化性质、谱学数据见表1、表2；生物活性见表3。

实施例7、化合物2-[3-(4-硝基苯基)-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基]乙酰胺3g的合成

将4-苯基-3-(4-硝基苯基)-1，2，4-三唑-5-硫酮(1g)2mmol，乙醇15mL，NaOH 2mmol，加入圆底烧瓶，搅拌至完全溶解，再加入氯乙酰胺(2)2mmol，80℃下回流2h，将其倾入200mL的冰水中，抽滤得粗品，EtOH重结晶得纯品。产率为74.3％。其合成路线如下：

其理化性质、谱学数据见表1、表2；生物活性见表3。

实施例8、化合物2-[3-(4-苯甲氧基)-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基]乙酰胺3h的合成

将4-苯基-3-(4-苯甲氧基)-1，2，4-三唑-5-硫酮(1h)2mmol，乙醇15mL，NaOH 2mmol加入圆底烧瓶，搅拌至完全溶解，再加入氯乙酰胺(2)2mmol，80℃下回流2h，将其倾入200mL的冰水中，抽滤得粗品，EtOH重结晶得纯品。产率为95.0％。其合成路线如下：

其理化性质、谱学数据见表1、表2；生物活性见表3。

上述各实施例中采用的仪器和试剂如下：

SMART 2000CCD衍射仪；X-4型显微熔点仪；Digilab FTS-3000型红外光谱仪(KBr压片)；PE-2400CHN元素分析仪；Varian Mercury plus-400MHz型核磁共振仪。

3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫酮1a～1h可根据文献合成。参见文献(1)魏太保，唐静，林奇，刘洪，张有明。高等学校化学学报，2007，28，1080.(2)魏太保，徐蓉，唐静，张有明.有机化学，2008，28(11)，1959.

氯乙酰胺2可从市场上购得，也可以通过以下方法合成：将200mmol氯乙酸乙酯加入200mL的烧杯中，在冰浴(0℃)的搅拌下，缓慢滴加300mmol的浓氨水，发现在搅拌的过程中就有氯乙酰胺的析出，继续搅拌2h后至不再沉淀析出，抽滤，干燥，用乙醇纯结晶即可(产率：89％)。熔点：119-120℃。

所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经纯化。

Claims

1.化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的制备方法，是以乙醇为溶剂的条件下，氯乙酰胺与4-苯基-3-芳氧基-1，2，4-三唑-5-硫酮进行硫烷基化反应，洗涤、抽滤、重结晶而得；

所述化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的结构式如下：

2.如权利要求1所述化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述氯乙酰胺与4-苯基-3-芳氧基-1，2，4-三唑-5-硫酮以1∶1～1∶1.2的摩尔比配比。

3.如权利要求1所述化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述硫烷基化反应温度为70～90℃，反应时间为1.5～2.5h。

4.如权利要求1所述化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的制备方法，其特征在于：在溶剂乙醇中加入乙醇摩尔量0.25～0.4倍的氢氧化钠。

5.如权利要求1所述化合物2-(3-芳氧基-4-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述洗涤是在0～5℃的冷水中洗涤。