CZ115398A3 - Přípravky a způsoby pro léčbu deficitních stavů kostí - Google Patents
Přípravky a způsoby pro léčbu deficitních stavů kostí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ115398A3 CZ115398A3 CZ981153A CZ115398A CZ115398A3 CZ 115398 A3 CZ115398 A3 CZ 115398A3 CZ 981153 A CZ981153 A CZ 981153A CZ 115398 A CZ115398 A CZ 115398A CZ 115398 A3 CZ115398 A3 CZ 115398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bone
- compound
- substituted
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 230000002950 deficient Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 187
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 claims abstract description 19
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 claims abstract description 18
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims abstract description 13
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 16
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 9
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 2
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 101710167839 Morphogenetic protein Proteins 0.000 claims 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 abstract description 9
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 abstract description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 40
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 39
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 14
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 7
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 7
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 7
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 7
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000005009 osteogenic cell Anatomy 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 3
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 3
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKBNMQXBQLZQEM-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-2,2-dimethyl-6-pyrano[3,2-g][1]benzopyranone Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2=COC=3C=C4OC(C)(C)C=CC4=C(C=3C2=O)OC)=C1 OKBNMQXBQLZQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000001893 Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010040422 Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 2
- 208000003044 Closed Fractures Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002565 Open Fractures Diseases 0.000 description 2
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 2
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 2
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- KGSSUTVUTPLSQW-UHFFFAOYSA-N Robustone Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2=COC=3C=C4OC(C=CC4=C(O)C=3C2=O)(C)C)=C1 KGSSUTVUTPLSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 2
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 102000045896 human BMP2 Human genes 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- OBBCRPUNCUPUOS-UHFFFAOYSA-N tectorigenin Chemical compound O=C1C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2OC=C1C1=CC=C(O)C=C1 OBBCRPUNCUPUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTNQEBKOBPUPAK-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-2-phenyl-2,3-dihydrochromen-7-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C=C1O2)=CC=C1C(=O)CC2C1=CC=CC=C1 QTNQEBKOBPUPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- WYCXGQSQHAXLPK-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylbut-2-ene-1,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 WYCXGQSQHAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOFGSWVZMUXXIY-UHFFFAOYSA-N 1,5-Diphenyl-3-thiocarbazone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N=NC(=S)NNC1=CC=CC=C1 UOFGSWVZMUXXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POADMRQYSLLTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propane-1,3-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1O POADMRQYSLLTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHLPWNZCJEPJB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCCl CZHLPWNZCJEPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XXYBZHMDPGZBCV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-triphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XXYBZHMDPGZBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- GRSFSTGILJECHH-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-2-yl-(2-phenylchromen-2-yl)diazene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2OC1N=NC1(C=CC2=CC=CC=C2O1)C1=CC=CC=C1 GRSFSTGILJECHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMYAAYHOAPWRV-UHFFFAOYSA-N 3-(6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl)-6-methoxybenzene-1,2-diol Chemical compound C1C=2C=C(O)C(OC)=CC=2OCC1C1=CC=C(OC)C(O)=C1O MUMYAAYHOAPWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BECCCWMFSQOVPP-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(OC(C)C)=CC=C3C(=O)C2=C1 BECCCWMFSQOVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKMFLFAKHUJRU-UHFFFAOYSA-N 4,1,2-benzothiadiazin-1-yl-(3-phenyl-4,1,2-benzothiadiazin-1-yl)diazene Chemical compound C12=CC=CC=C2SC=NN1N=NN(C1=CC=CC=C1S1)N=C1C1=CC=CC=C1 FMKMFLFAKHUJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBKMZPCEMBHOJF-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-5-methyl-2-(4-methylphenyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C(C(=O)C)=CC(C)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(C)C=C1 FBKMZPCEMBHOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SELGEUSJRWRBQR-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-benzopyran-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC2=C(OC)C(O)=CC=C2C1=O SELGEUSJRWRBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDLXWMIWOECHG-UHFFFAOYSA-N 7-labden-3beta,15-diol Natural products O1CC(O)(CO)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C=1)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C=C1 NTDLXWMIWOECHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016284 Aggrecans Human genes 0.000 description 1
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010049951 Bone Morphogenetic Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 108010001789 Calcitonin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 208000024779 Comminuted Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 101710128836 Large T antigen Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100218942 Mus musculus Bmp2 gene Proteins 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N O-(3-O-D-galactosyl-N-acetyl-beta-D-galactosaminyl)-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008360 acrylonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- NTDLXWMIWOECHG-YRCFQSNFSA-N apiin Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@](O)(CO)CO1)O)O)CO)C(C=1)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C=C1 NTDLXWMIWOECHG-YRCFQSNFSA-N 0.000 description 1
- NTDLXWMIWOECHG-WJAPLXOZSA-N apiin Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1Oc1cc(O)c2C(=O)C=C(c3ccc(O)cc3)Oc2c1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@](O)(CO)CO1 NTDLXWMIWOECHG-WJAPLXOZSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N copper;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N ethenylstannane Chemical compound [SnH3]C=C BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000012215 gene cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 201000003617 glucocorticoid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004388 isoflavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000001930 leg bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000013001 point bending Methods 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UYLQOGTYNFVQQX-UHFFFAOYSA-N psi-tectorigenin Natural products COC1=C(O)C=C(O)C(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 UYLQOGTYNFVQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N pyrylium Chemical compound C1=CC=[O+]C=C1 WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002943 spectrophotometric absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- OYUJPVCKGSEYDD-UHFFFAOYSA-N tectorigenin Natural products COc1c(O)cc2OCC(C(=O)c2c1O)c1ccc(O)cc1 OYUJPVCKGSEYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- NRWCNEBHECBWRJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl(propyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[N+](C)(C)C NRWCNEBHECBWRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Oblast techniky:
Vynález se týká přípravků a způsobů pro použití pro omezení nežádoucí kostní ztráty u obratlovců při nebezpečí takové ztráty kosti, při léčení stavů, které jsou charakterizovány nežádoucí kostní ztrátou nebo potřebou růstu kosti, při léčení zlomenin a při léčení potíží chrupavky. Ještě přesněji se vynález týká použití konkrétní třídy sloučenin identifikovaných nebo charakterizovaných vysokou výkonností testovacích vyšetření.
Dosavadní stav techniky:
Kost není statická tkáň. Je předmětem stálého odbourávání a resyntézy v komplexním procesu zprostředkovaném osteoblasty, které produkují novou kost, a osteoklasty, které kost odbourávají. Aktivity těchto buněk jsou řízeny velkým počtem cytokinů a růstových faktorů, z nichž nyní bylo mnoho identifikováno a klonováno. Současné znalosti týkající se těchto faktorů popsal Mundy (Mundy, G.R. Clin Orthop 324:2428, 1996; Mundy, G.R. J Bone Miner Res 8:S505-10, 1993).
Ačkoliv existuje dost informací týkajících se faktorů, které ovlivňují odbourávání a resorpci kosti, informace o růstových faktorech, které stimulují tvorbu nové kosti, jsou mnohem omezenější. Pracovníci výzkumu zkoumali zdroje těchto aktivit, a zjistili, že kostní tkáň sama o sobě je skladištěm faktorů, které mají schopnost stimulovat kostní buňky. A tak extrakty z hovězí kostní tkáně získané z • · · · • ··· · · • · · • · · · j sou také • · · · · ♦ • ··· · · ··· • · · © · · · ♦ _ ······· ······ ·· ·· jatek obsahují nejenom strukturální proteiny, které zodpovědné za udržování strukturní integrity kosti, ale biologicky aktivní růstové faktory, které mohou stimulovat kostní buňky k proliferaci. Mezi těmito druhými faktory jsou tranformující růstový faktor β, růstové faktory vázající se na heparin (kyselý nebo bázický fibroblastový růstový faktor), růstové faktory podobné inzulínu (růstový faktor I podobný inzulínu a růstový faktor II podobný inzulínu) a nedávno popsaná rodina proteinů nazvaná kostní morfogenetické proteiny (bone morphogenetic proteins, BMP) . Všechny tyto růstové faktory působí na další typy buněk, stejně jako na buňky kosti.
BMP jsou novými faktory v široké super-rodině transformujícího růsového faktoru β. Poprvé byly identifikovány v Wozney J. a kol., Science (1988) 242:152834, použitím genových klonovacích technik, které následovaly předchozí popisy charakterizující biologickou aktivitu extraktů z demineralizované kosti (Urist M. Science (1965) 150:893-99). Rekombinantní BMP2 a BMP4 mohou indukovat tvorbu nové kosti, pokud jsou lokálně vstříknuty do subkutánní tkáně krys (Wozney J. Molec Reprod Dev (1992) 32:160-67). Tyto faktory jsou exprimovány normálními osteoblasty při jejich diferenciaci a bylo zjištěno, že stimulují diferenciaci osteoblastu a tvorbu kostních uzlíků in vitro stejně jako tvorbu kosti in vivo (Harris S. a kol., J. Bone Miner Res (1994)9:855-63). Tato druhá jmenovaná vlastnost naznačuje potenciální využitelnost jako terapeutické látky u nemocí, které mají za následek úbytek kosti.
Buňky, které jsou odpovědné za tvorbu nové kosti, jsou osteoblasty. Jak se osteoblasty diferencují z prekurzorů na zralé buňky, tvořící kost, exprimují a vylučují řadu • · · · • · · · • · · o ······· · □ ······ · · · · · · enzymů a strukturálních proteinů kostní matrice, včetně kolagenu typu 1, osteokalcinu, osteopontinu a alkalické fosfatázy (Stein G. a kol. Curr Opin Cell Biol (1990) 2:101827; Harris a kol., (1994), supra). Také syntetizují řadu růst regulujících peptidů, které jsou uloženy v kostní matrici, a jsou pravděpodobně odpovědné za normální tvorbu kosti. Tyto růstově regulační peptidy zahrnují BMP (Harris S. a kol. (1994), supra). Ve studiích primárních kultur fetálních krysích kalvariálních osteoblastů jsou kultivovanými buňkami před tvorbou mineralizovaných kostních uzlíčků exprimovány BMP 1, 2, 3, 4 a 6 (Harris S. a kol. (1994), supra}. Podobně jako alkalická fosfatáza, osteokalcin a osteopontin jsou BMP exprimovány kultivovanými osteoblasty při jejich proliferaci a diferenciaci.
Ačkoliv jsou BMP účinnými stimulátory tvorby kosti in vitro i in vivo, má jejich použití jako terapeutických činidel pro zlepšení hojení kostí nevýhody. Receptory kostních morfogenetických proteinů byly identifikovány v mnoha tkáních a BMP samy o sobě jsou exprimovány v široké škále tkání ve specifických časových a prostorových schématech. To naznačuje, že BMP mohou působit na řadu jiných než kostních tkání, a potenciálně omezuje možnost jejich využití jako terapeutických látek při systemickém podávání. Navíc, jelikož jsou to peptidy, musely by být podávány pomocí injekcí. Tyto nevýhody ukládají řadu omezení na rozvoj BMP jako terapeutických činidel.
Je velice mnoho stavů, které jsou charakterizovány potřebou zvýšit kostní tvorbu. Pravděpodobně nej zřejmější je případ zlomeniny kosti, kde by bylo potřeba stimulovat růst kosti a urychlit a dokončit obnovu kosti. Látky, které zlepšují tvorbu kosti, mohou být rovněž užitečné při • · • · ·· postupech obličejových rekonstrukcí. Jiné stavy s kostním deficitem zahrnují defekty segmentů kostí, onemocnění periodontu, metastatické onemocnění kostí, osteolytickou chorobu kosti a stavy, kdy by prospěla úprava pojivové tkáně, jako je hojení nebo regenerace defketů nebo zranění chrupavky. Rovněž velký význam mají chronické stavy osteoporozy, včetně osteoporozy spojené se stářím a osteoporozy spojené s postmenopauzálním hormonálním obrazem. Další stavy charakterizované potřebou růstu kostí zahrnují primární a sekundární hyperparathyreoidismus, osteoporozu z nepoužívání, osteoporozy spojené s diabetes a osteoporozy spojené s glukokortikoidy. Dále nebo alternativně mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu upravovat metabolismus, proliferaci a/nebo diferenciaci normálních nebo aberujicích buněk nebo tkání.
V současnosti neexistuje žádný úspěšný farmaceutický přístup ke zvládnutí těchto stavů. Zlomeniny kostí se léčí výlučně použitím sádrových obvazů, dlah, upínacích zařízení a dalších striktně mechanických prostředků. Další zhoršeni stavu kostí spojená s postmenopauzální osteoporozou se snižují nebo preventivně ošetřují estrogeny nebo bisfosfonáty.
j sou deriváty sloučenin, kterou lze považovat za
Patent US 5 280 040 popisuje třídu
3,4-diarylchromany. Tyto sloučeniny
2,3,4-trifenylbutanolu, kde hydroxyskupina v poloze ether s ortho-polohou fenylskupiny substituované butanolu. Výchozí 3,4-diarylchromany neobsahují dusíkové tvoří spojovacích skupinách centchroman, obsahuje ze substituentů na poloze aromatických nebo jejich atomy. Výhodná sloučenina, substituent pouze v jednom skupině. Tyto sloučeniny jsou popsané v patentu US jako vhodné pro léčení osteoporozy.
dusíkový fenylové 5 280 040 v
v
Předložený vynález popisuje sloučeniny vhodné pro omezeni nebo léčeni deficitních stavů spojených s kostmi a další použití, které by mělo být odborníkovi v dané oblasti z uvedených skutečností zřejmé.
Podstata vynálezu:
Vynález poskytuje sloučeniny, které mohou být podávány jako standardní léčiva a které mají metabolický účinek na zlepšení růstu kostí. Sloučeniny podle vynálezu lze identifikovat pomocí testů na jejich schopnost aktivovat řídící prvky spojené s těmito faktory. Vynález je tedy veden na způsoby a prostředky pro stimulaci růstu skeletální (kostní) tkáně, kdy metody a kompozice používají jako účinné látky sloučeniny, kde jsou dva aromatické systémy spojeny tak, aby byly od sebe vzdáleny asi 1,5 až asi 15 angstrómů. Takto spojené systémy (včetně linkeru, který je váže) zahrnuji alespoň jeden atom dusíku jiný, než substituent kruhu.
Lze tudíž sloučeniny vhodné podle vynálezu popsat jako sloučeniny vzorce Ar1 - linker - Ar2, kde každý ze symbolů Ar1 a Ar2 je nezávisle aromatický systém a spojující část vzorce udržuje vzdálenost Ar1 a Ar2 průměrně 1,5 až 15 angstrómů od sebe. Ar1 a Ar2 a linker mohu být výhodně substituovány neinterferujícími substituenty. Ve vhodných sloučeninách může být buď v Ar^, Ar2 a/nebo linkeru alespoň jeden dusíkový atom, nezávisle na jiných substituentech. Výhodně také obsahují sloučeniny podle vynálezu alespoň jeden další heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z N, S a 0, nezávisle na jiném substituentu.
Jiné sloučeniny podle vynálezu zahrnují specifické pětičlenné kruhy se separaci náboje.
Tento vynález je tedy veden na způsoby léčení poruch kosti použitím popsaných sloučenin a farmaceutických přípravků pro toto použití.
Stručný popis výkresů;
Obrázek 1 znázorňuje křivku dávky a odpovědi u sloučeniny, označené 59-0008.
Obrázky 2 a 3 znázorňují sloučeniny podle vynálezu a výsledky, získané s nimi v in vitro testech.
Způsoby uskutečnění vynálezu:
Rychlý screeningový test účinnosti u sloučenin schopných stimulovat expresi reportérového genu spojeného s BMP promotorem (surogát pro produkci kostních morfogenetických faktorů, které jsou produkovány endogenně) je popsán v americké patentové přihlášce č. 08/458,434, podané 2. června 1995, jejíž celý obsah je zde zahrnut jako odkaz. Tento test je rovněž popsán jako součást studie imortalizovaných myších osteoblastů (odvozených z exprimování transgenu složeného z BMP2 promotoru řídícího expresi Tantigenu u myší) v Ghosh-Choudhery, N. a kol., Endocrinology (1996) 137:331-39. V této studii byly imortalizované buňky stabilně transfektovány plazmidem obsahujícím reportérový gen luciferázy řízený myším promotorem BMP2 (-2736/114 bp) , a odpovídaly způsobem závislým na dávce na rekombinantní lidský BMP2.
Stručně řečeno využívá test buňky, transformované • · · · · · · ♦ ··
99· · 99·· 9 9··
999 99 99 999 9·
9· 9 9 9 9 · ♦· ···· ·· ·· ·· ···· permanentně nebo přechodně konstrukty, v nichž je promotor kostního morfogenetického proteinu, konkrétně BMP2 nebo BMP4, spojen s reportérovým genem, typicky luciferázou. Tyto transformované buňky jsou potom vyhodnoceny na produkci produktu reportérového genu; sloučeniny, které aktivuji BMP promotor řídí produkci reportérového proteinu, který může být snadno zjišťován. Této rychlé testovací technice bylo podrobeno přes 40 000 sloučenin, ale pouze velmi malé procento je schopno vyvolat hladinu produkce luciferázy 5krát vyšší, než je množství produkované vehikulem. Sloučeniny, které aktivují BMP promotor, mají společně některé strukturní charakteristiky, nevyskytující se u inaktivních sloučenin. Aktivní sloučeniny (BMP promotoraktivni sloučeniny nebo aktivní sloučeniny) jsou vhodné k podporování růstu kosti nebo chrupavky, a tudíž pro léčení obratlovců při potřebě růstu kosti nebo chrupavky.
BMP promotor aktivující sloučeniny lze testovat v řadě jiných zkoušek, které testují specificitu a toxicitu. Například je možno na reportérový gen navázat ne-BMP promotory nebo reaktivní elementy a vložit do vhodné hostitelské buňky. Je například možno zjišťovat cytotoxicitu vizuálním nebo mikroskopickým pozorováním buněk obsahujících BMP promotor - reportérový gen a/nebo ne-BMP-promotor reportérový gen. Alternativně může být monitorována syntéza nukleové kyseliny a/nebo proteinu buňkami. U in vivo zkoušek mohou být odebírány tkáně a zkoumány vizuálně nebo mikroskopicky, popřípadě ve spojení s barvivý, která usnadňují histologické vyšetření. Při posuzování výsledků in vivo testů může být rovněž vhodné zkoumat biodistribuci testované sloučeniny použitím běžných metod lékařské chemie a zvířecích modelů.
Zde používané termíny omezení nebo omezující a • · • · ·· * · • ··· • ··
léčit nebo léčení jsou vzájemně zaměnitelné termíny. Tyto termíny zahrnují odklad rozvoje symptomů kostního deficitu a/nebo redukci intenzity těchto symptomů, které se budou nebo se očekává, že se budou rozvíjet. Tyto termíny dále zahrnuji zlepšování již existujících symptomů kostního nebo chrupavkového deficitu, prevenci dalších symptomů, zlepšování nebo prevenci metabolických příčin symptomů, prevenci nebo zvrat kostní resorpce a/nebo podporu kostního růstu. Tyto termíny označují, že bylo dosaženo příznivých výsledků u ošetřených obratlovců s chrupavkovým, kostním nebo skeletálním deficitem nebo s možností rozvoje takového deficitu.
Kostním deficitem se míní nerovnováha v poměru tvorby kosti k resorpci kosti, taková, že pokud se neupravuje, vykazuje subjekt méně kosti, než je žádoucí, nebo jsou kosti subjektu méně neporušené a soudržné, než je žádoucí. Kostní deficit také může vyplývat ze zlomeniny, z chirurgického zákroku nebo onemocnění zubů nebo periodontu. Poruchami chrupavky se míní poškození chrupavky, méně chrupavky, než je žádoucí, nebo chrupavka, která je méně neporušená a soudržná, než je žádoucí.
Příklady použití sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují: opravy kostních vad a nedostatku, jako jsou ty, které nastávají v uzavřených, otevřených a roztříštěných zlomeninách; profylaktické použití u repozice uzavřených a otevřených zlomenin; podpora hojení kostí v plastické chirurgii; stimulace kostního vrůstání do necementovaných protetických kloubů a dentálních implantátů; zvýšení horního obsahu kostní hmoty u premenopauzálních žen; léčení nedostatečnosti vzrůstu; léčení onemocnění a defektů periodontu a jiné postupy oprav zubů; zvyšování tvorby kosti • · · • ··· • · • · •·9· 9 9
99
9 9
9 999
9 9 během distrakční osteogeneze; a léčení jiných skeletálnich vad, jako je osteoporoza způsobená věkem, postmenopauzálni osteoporoza, glukokortikoidy indukovaná osteoporoza nebo osteoporoza z nepoužívání a artritida. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být rovněž vhodné pro nápravu vrozených, úrazem indukovaných nebo chirurgických resekcí kosti (například při léčení rakoviny) , a v kosmetické chirurgii. Dále lze použít sloučeniny podle vynálezu pro omezení nebo léčení chrupavkových vad a poruch, a mohou být užitečné při hojení ran nebo opravě tkáně.
Nedostatky nebo vady kosti nebo chrupavky mohou být léčeny u obratlovců podáváním sloučenin podle vynálezu, které vykazují některé strukturální a funkční charakteristiky. Přípravky podle vynálezu mohu být podávány systemicky nebo lokálně. Pro systemické užití jsou sloučeniny podle vynálezu formulovány pro parenterální (například intravenózní, subkutánní, intrámuskulární, intraperitoneální, intranasální nebo transdermální) nebo enterální (například orální nebo rektální) dávkování běžnými postupy. Intravenózní podání může probíhat řadou injekcí nebo kontinuální infuzí po delší dobu. Podání injekcemi nebo jinými cestami jednotlivě balených podání se může provádět v intervalech od jednou týdně po jednou až třikrát denně. Obdobně lze podávat zde popsané sloučeniny cyklickým způsobem (podání popsané sloučeniny; následné nepodávání; následuje podání popsané sloučeniny, a pod). Léčení pokračuje, dokud není dosaženo požadovaného výstupu. Obecně zahrnují farmaceutické přípravky sloučeninu podle předloženého vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je fyziologický roztok, pufrovaný fyziologický roztok, 5% dextroza ve vodě, borátový fyziologický roztok obsahující stopy kovů nebo podobně. Přípravky mohou dále zahrnovat jednu nebo více pomocných látek, konzervačních
• · | • · | «· | • · | 99 | 99 |
• · | • | • 9 | 9 | 9 9 | 9 · |
• | • 99 | • ♦ | 9 99 | 9 9 | 9 9 |
• | 9 * | 9 9 9 | 9 9 9 | 999 | 9 9 |
• | • ♦ | • 9 | 9 9 | 9 | 9 9 |
···· | • · | ·· | 9 9 | 9 9 | 9 9 |
prostředků, prostředků pro zvýšení rozputsnosti, pufrovacích látek, albuminu k zabránění ztrát proteinu na povrchu lékovky, mazadel, plniv, stabilizátorů a podobných. Způsoby přípravy jsou ze stavu techniky dobře známé a jsou popsány například v Remingtonxs Pharmaceutical Sciences, ed. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton Pa, 1990, který je zde začleněn jako odkaz, předloženého apyrogenních
Farmaceutické přípravky pro použití podle vynálezu mohou být ve formě sterilních, kapalných roztoků nebo suspenzí, potažených kapslí, čípků, lyofilizovaných prášků, transdermálních náplastí nebo jiných forem známých ze stavu techniky. Lokální podání může být injekcí na místě poškození nebo defektů, nebo vložením nebo připojením pevného nosiče na místě, nebo přímou topickou aplikací viskozní kapaliny nebo podobně. Pro lokální podání poskytuje nosič výhodně matrici pro růst kosti nebo chrupavky, a ještě výhodnější je nosič, který může být subjektem absorbován bez nepříznivých účinků.
Dávkování těchto sloučenin na zraněná místa se může vylepšit použitím přípravků s řízeným uvolňováním, jaké jsou popsány v neukončené americké patentové přihlášce č. 07/871246 (odpovídající WIPO zveřejněné přihlášce WO 93/20859, která je zde zahrnuta svým obsahem jako odkaz). Filmy tohoto typu jsou zejména vhodné jako povlaky pro protetické součásti a chirurgické implantáty. Tyto filmy mohou být například obaleny kolem vnějšího povrchu chirurgických šroubů, drátů, hřebů, destiček a podobných. Implantovatelné přípravky tohoto typu se v ortopedické chirurgii běžně používají. Filmy se mohou rovněž použít pro povlak kostních výplňových materiálů, jako jsou hydroxyapatitové bloky, demineralizované zátky kostní matrice, kolagenové matrice a podobné. Obecně se filmy nebo součásti, jak jsou zde popsané, aplikují na kost v místě fraktury. Aplikace probíhá obvykle implantací do kosti nebo
9··· • · · • 999
9· · ··
9»····
999 9
99
9999
9 99 · ··
9«··
99··
9 ·♦ • 999 * ··· · · • · ·
9999 připojením na povrch použitím standardních chirurgických postupů.
Spolu s kopolymery a nosiči uvedenými výše mohou biodegradovatelné filmy a matrice zahrnovat další účinné nebo inertní složky. Zvláštnímu zájmu se těší ty látky, které podporují růst tkáně nebo infiltraci, jako růstové faktory. Příkladné růstové faktory pro tyto účely zahrnují epidermální růstový faktor (EFG), fibroblastový růstový faktor (FGF), růstový faktor pocházející z trombocytů (PDGF), transformující růstové faktory (TFG), parathyroidní hormon (PTH), inhibiční faktor leukemie (LIF), a růstové faktory podobné inzulínu (IGF) a podobné. Látky, které podporují růst kosti, jako jsou kostní morfogenetické proteiny ( patent US 4 761 471; PCT publikace WO 90/11366), osteogenin (Sampath a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1978) 84:7109-13) a NaF (Tencer a kol., J. Biomed. Mat. Res. (1989) 23: 571-89) jsou také preferovány. Biodegradovatelné filmy nebo matrice,, zahrnují síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, hydroxyapatit, kyselinu polymléčnou, polyanhydridy, kostní nebo dermální kolagen, čisté proteiny, složky extracelulární matrice a podobné a jejich kombinace. Tyto biodegradovatelné materiály se mohou použít v kombinaci s nebiodegradovatelnými materiály k zajištění požadovaných mechanických, kosmetických vlastností nebo vlastností rozhraní tkáně nebo matrice.
Alternativní postupy dodávání sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují použití osmotických minipump ALZET (Alza Corp., Palo Alto, CA); materiály matrice se stálým uvolňováním, jako jsou popsány Wang a kol. (PCT publikace WO 90/11366); elektricky nabité perličky dextranu, jak jsou popsány Bao a kol., (PCT publikace WO 92/03125);
·· ·· • · ♦ * • · ·· • · · • ·· dávkovači systémy na bázi kolagenu, například jako jsou popsány Ksanderem a kol. , Ann. Surg. (1990) 211(3):288-94; systémy methylcelulozového gelu, jak jsou popsány Beckem a kol., J. Bone Min. Res (1991) 6(11): 1257-65; a systémy na bázi alginátu, jak jsou popsány Edelmanem a kol., Biomaterials (1991) 12:619-26 a podobně. Jiné postupy velmi dobře známé ze stavu techniky pro stálé lokální podávání do kosti zahrnují porézní potažené kovové protézy, které mohou být impregnovány, a pevné plastické tyčinky, do nichž jsou zabudovány terapeutické kompozice.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu lze také použít spolu s látkami, které inhibují resorpci kosti. Antiresorpční činidla, jako je estrogen, bisfosfonaty a kalcitonin, jsou pro tyto účely vhodné. Ještě přesněji, sloučeniny zde popsané mohou být podávány po časové období (například měsíce až roky), dostatečné k nápravě stavu kostního deficitu. Když dojde ke srovnání kostního deficitu , může být obratlovci podávána antiresorpční sloučenina k udržení správného stavu kostí. Obdobně mohou být sloučeniny zde popsané podávány s antiresorpční sloučeninou při cyklickém postupu (podání popsané sloučeniny, následuje antiresorpční sloučenina, následuje popsaná sloučenina, a podobně).
V dalších složeních lze použít běžné přípravky, jako jsou ty popsané dále.
Vodné suspenze mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, zahrnujícími suspendační činidla, jako je methylceluloza; zvlhčovači činidla, jako je lecitin, lysolecitin nebo mastné alkoholy s dlouhými řetězci. Uvedené vodné suspenze mohou rovněž obsahovat konzervační látky, barviva, ochucovadla a sladidla, v souladu s průmyslovými normami.
• · · • · ·· · • · · · · • · · ·· ··
Přípravky pro topické a lokální aplikace zahrnují aerosolové spreje, lotiony, gely a mastě ve farmaceuticky přijatelných nosičích, které mohou zahrnovat nižší alifatické alkoholy, polyglykoly, jako je glycerol, polyethylenglykol, estery mastných kyselin, oleje a tuky a silikony. Přípravky mohou dále obsahovat antioxidanty, jako je kyselina askorbová nebo tokoferol, a konzervační látky, jako estery kyseliny phydroxybenzoové.
Parenterální přípravky zahrnují zejména sterilní nebo sterilizované produkty. Injekční kompozice mohou být vytvořeny s obsahem účinné sloučeniny a některého ze známých injekčních nosičů. Mohou obsahovat soli pro úpravu osmotického tlaku.
Pokud je to vhodné, mohou být osteogenní činidla zabudována do liposomů některým z postupů, popsaných pro přípravu liposomů pro použití při léčení různých patogenních stavů. Kompozice podle vynálezu mohou využívat sloučeniny uvedené výše, zabudované do liposomů, k zaměření těchto sloučenin do makrofágů, monocytů, jiných buněk a tkání a orgánů, které přijímají liposomální kompozici. Sloučeniny podle vynálezu, zabudované do liposomů, mohou být využity pro parenterální podání, kde umožňují efektivní využití nižších dávek sloučenin, pro další upřesnění specificity liposomů mohou být dále zabudovány ligandy.
Vhodné běžné postupy přípravy liposomů zahrnují, ale neomezují se na ně, ty, které popsal Bangham, A.D. a kol., J Mol Biol (1965) 23:238-252, Olson, F. a kol., Biochiia Biophys Acta (1979) 557:9-23, Szoka, F. a kol., Proč Nati Acad Sci
USA (1978) 75:4194-4198, Mayhew, E. a kol (1984)
775:169175, Kim, S. a kol. Biochim Biophys Acta (1983)
728:339:348, a Mayer, a kol. Biochim Biophys Acta (1986) 858:161-168.
Liposomy mohou být vyrobeny z předložených sloučenin ve spojení s jakýmkoliv z běžných syntetických nebo přírodních materiálů s fosfolipidovými liposomy, včetně fosfolipidů z přírodních zdrojů, jako jsou vejce, rostlinných nebo živočišných zdrojů, jako je fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylglycerol, sfingomyelin, fosfatidylserin, nebo fasfatidylinosit. Syntetické fosfolipidy, které se mohou rovněž použít, zahrnují, ale neomezují se na ně: dimyristoylfosfatidylcholin, dioleoylfosfatidylcholin, dipalmitoylfosfatidylcholin a distearoylfosfatidylcholin, a odpovídající syntetické fosfatidylethanolaminy a fosfatidylglyceroly. Cholesterol a jiné steroly, cholesterol hemisukcinat, glykolipidy, cerebrosidy, mastné kyseliny, gangliosidy, sfingolipidy, 1,2bis(oleoyloxy)-3-(trimethylamonio)propan (DOTAP), N-[l-(2,3dioleoyl)propyl-N,N,N-trimethylamoniumchlorid (DOTMA) a další kationtové lipidy mohou být zabudovány do liposomů, jak je odborníkovi známo ze stavu techniky. Relativní množství fosfolipidů a přísad použitých v liposomech se může, pokud je to potřeba, měnit. Výhodná rozmezí jsou od asi 60 do 90 molárních procent fosfolipidů; cholesterol, cholesterol hemisukcinát, mastné kyseliny nebo kationtové lipidy mohou být použity v množstvích, ležících od 0 do 50 molárních procent. Množství předložených sloučenin zabudovaných do lipidové vrstvy liposomů se může měnit s koncentrací lipidů v rozmezí od asi 0,01 do asi 50 molárních procent.
Použitím běžných postupů může být přibližně 20 až 30 % sloučenin přítomných v roztoku zachyceno v liposomech; tedy přibližně 70 až 80 % sloučeniny odchází nevyužito. Naproti • ·
• ♦· ·· · · · • · · ·· ·* tomu, pokud je sloučenina zabudována do liposomů, je do liposomu zabudována prakticky celá sloučenina a v podstatě nezůstává nevyužita žádná účinná sloučenina.
Liposomy s výše uvedeným složením se mohou vyrábět ještě specifičtěji vzhledem ke svým uvažovaným cílům se zabudováním monoklonálních protilátek nebo jiných ligandů, specifických pro cíl. Například monoklonální protilátky k BMP receptoru mohou být do liposomů zabudovány vazbou na fosfatidylethynolamin (PE) zabudovaný do liposomu postupem podle Lesermana, L. a kol., Nátuře (1980) 288:602-604.
Rovněž je uvažováno veterinární použití popsaných sloučenin. Taková použití zahrnují omezení nebo léčení nedostatků nebo poškození kosti nebo chrupavky u domácích zvířat, dobytka a čistokrevných koní. Sloučeniny zde popsané mohou rovněž modifikovat okolí cílové tkáně nebo orgánu, tak, že přitahují buňky tvořící kost na místa, která tyto buňky potřebuj i.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity ke stimulaci růstu buněk tvořících kosti nebo jejich prekurzorů, nebo k indukci diferenciace prekurzorů buněk, tvořících kost, a to in vitro nebo ex vivo. Termín buněčný prekurzor, jak se zde používá, označuje buňku, která je určena na dráhu diferenciace, ale která obecně neexprimuje markéry nebo nefunguje jako zralá, zcela diferenciovaná buňka. Zde používané termíny mezenchymální buňky nebo mezenchymální kmenové buňky označují různorodě aktivní progenitorové buňky, které jsou schopné mnohonásobného dělení a jejichž potomstvo dává vznik skeletálním tkáním, včetně chrupavky, kosti, šlach, vazů, dřeně, podpůrné vazivové tkáně a pojivové tkáně (viz A. Caplan J. Orthop. Res. (1991) 9:64150) .
·· ·· • · ··· · • · «· ·
Termín osteogenní buňky,, který se zde používá, zahrnuje osteoblasty a prekurzorové buňky osteoblastů. Přesněji jsou popsané sloučeniny vhodné pro stimulaci buněčné populace obsahující mezenchymální buňky dřeně, čímž se zvyšuje počet osteogenních buněk v této buněčné populaci. Ve výhodném postupu se z buněčné populace odebírají hematopoetické buňky, buď před nebo po stimulaci popsanými sloučeninami. Při praktickém provádění těchto postupů mohou osteogenní buňky expandovat. Expandované osteogenní buňky mohou být dodány infuzí (nebo reinfuzí) obratlovci, který je potřebuje. Například vlastní mezenchymální kmenové buňky subjektu mohou být vystaveny působení sloučenin podle vynálezu ex vivo, a získané osteogenní buňky mohou být vneseny nebo řízeny na požadované místo uvnitř subjektu, kde nastane další proliferace a/nebo diferenciace osteogenních buněk bez imunitního odmítnutí. Obdobně mohou být buněčnou populací vystavenou popsaným sloučeninám imortalizované lidské fetální osteoblastové nebo osteogenní buňky. Pokud jsou takové buňky dodány infuzí nebo implantovány obratlovci, může být výhodné tyto nevlastní buňky podrobit „imunoochraně nebo provést imunosupresi (výhodně lokálně) příjemce pro zlepšení transplantace a opravy kosti nebo chrupavky.
Podle předloženého vynálezu je účinné množství kompozice takové množství, které poskytne statisticky významný účinek. „Účinné množství pro terapeutické účely je například množství kompozice, obsahující účinnou sloučeninu podle vynálezu, potřebné k poskytnutí klinicky významného zlepšení rychlosti uzdravování při nápravě zlomeniny, zvratu kostní ztráty u osteoporozy; zvratu u poškození nebo chorob chrupavky, prevenci nebo zdržení vypuknutí osteoporozy; stimulaci a/nebo zvýšení tvorby kosti při pseudoartrózách u zlomenin a distrakční osteogenezi; zvýšení
·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·» ·« a/nebo zrychlení růstu kosti na protetických prostředcích; nápravědentálních defektů. Tato účinná množství je možno stanovit použitím rutinních optimalizačních postupů, a jsou závislá na konkrétním stavu, který se má léčit, na stavu pacienta, na cestě podání, složení, mínění praktického lékaře a dalších faktorech, které jsou odborníkovi v oboru zřejmé. Požadovaná dávka sloučeniny podle vynálezu (například při osteoporoze, kdy je požadováno zvýšení tvorby kosti) je manifestována jako statisticky významný rozdíl v kostní hmotě mezi léčenou a kontrolní skupinou. Tento rozdíl kostní hmoty může být nahlížen například jako 5 až 20% nebo větší nárůst kostní hmoty u léčené skupiny. Jiná měření klinicky výrazného zlepšení uzdravování mohou například zahrnovat testy na pevnost v lomu a napětí, pevnost v lomu a torzi, ohyb ve 4 bodech, zlepšenou pojivost v kostní biopsii a jiné biochemické testy známé pro odborníka v oboru. Obecné návody k léčebným režimům se získají z experimentů prováděných na zvířecích modelech předmětných chorob.
Dávkování sloučenin podle vynálezu se bude měnit podle rozsahu a naléhavosti potřeby léčení, účinnosti podávané sloučeniny, celkového zdravotního stavu subjektu a dalších okolností, odborníkovi známých. Obecně se mohou typickému člověku podávat v denních orálních dávkách asi 0,1 mg/kg až 1000 mg/kg, a ještě výhodněji od asi 1 mg/kg do asi 200 mg/kg. Parenterální dávka bude přiměřeně 20 až 100 % orální dávky.
Testovací zkoušky
Osteogenní aktivita sloučenin použitých v postupech podle vynálezu může být ověřena použitím in vitro testovacích postupů, jako je hodnocení transkripce
• · ·· reportétového genu vázaného na promotor spojený s kostním morfogenetickým proteinem, jak je popsáno výše, nebo alternativními postupy, jako jsou následující:
Postup pro testování neonatální myší lebeční klenby (In vitro)
Tato zkouška je podobná testu popsanému Gowenem M. & Mundym G. J Immunol (1986) 136:2478-82. Stručně řečeno se čtyři dny po narození z ICR švýcarských bílých myších mláďat odeberou mikrodisekcí čelní a temenní kosti a rozštěpí se podél sagitálního švu. Kosti se inkubují v BGJb mediu (Irvine Scientific, Santa Ana, CA) plus 0,02% (nebo nižší koncentrace) β-methylcyklodextrinu, přičemž medium také obsahuje testovací nebo kontrolní látku, při 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % CO£ a 95 % vzduchu po dobu 96 hodin.
Potom se kosti odeberou z inkubačního media a fixují se v 10% pufrovaném formalinu po 24 až 48 hodin, odvápňují se ve 14% EDTA po dobu 1 týdne, upraví se alkoholem a vloží se do parafinového vosku. Připraví se 3 pm řezy lebeční kosti. Vyberou se ukázkové řezy pro histomorfometrické posouzení tvorby kosti a kostní resorpce. Změny kosti se měří na sekcích řezaných ve vzdálenosti 200 pm. Osteoblasty a osteoklasty jsou identifikovány na základě své typické morfologie.
Jiný stanovení pomocný účinků ne-BMP.
test se může použít jako kontrolní ke testované sloučeniny zprostředkovaných Například mitogenní aktivita se může měřit zkoušky, kde je element reagující na sérum promotorem použitím testovací (SRE-element) jako promotor a reportérový gen luciferázy.
Konkrétněji mohou tyto testovací zkoušky • · • · · · detekovat cestu přenosu signálu zprostředkovanou přes SRE, jako je cesta proteinkinázy C. Pro tento účel je například vhodný screening SRE-luciferazy osteoblastového aktivátoru a screening SRE-luciferazy mimetika inzulínu. Obdobně může být testována stimulace cest zprostředkovaných elementem odpovídajícím na cAMP (CRE). Například mohou být použity u testů CRE-luciferázy ke stanovení zvýšených hladin cAMP buňky transfektované receptory PTH a kalcitoninu (dvě látky účinné v případě kostí). Tak je možno pomocí těchto typů podpůrných testů zjišťovat specificitu testované sloučeniny pro BMP promotor.
Testováni účinků sloučenin na růst myší lebečni kosti in vivo
Použijí se samci ICR švýcarské bílé myši ve stáří 4 až 6 týdnů a o hmotnosti 13 až 26 g, 4 až 5 myší na skupinu. Test na růst kosti lebečni klenby se provádí postupem, jako je popsán v PCT přihlášce WO 95/24211, která je zde začleněna jako odkaz. Stručně řečeno, testovaná sloučenina nebo vhodné kontrolní vehikulum se injikuje do subkutánní tkáně přes pravou kalvu normální myši. Obvykle je kontrolním vehikulem látka, v níž je sloučenina rozpuštěná, a je to PBS obsahující 5 % DMSO, nebo PBS obsahující Tween (2 μ1/10 ml) . Zvířata jsou 14. den usmrcena a histomorfometrem se změří nárůst kosti. Kostní vzorky pro stanovaní množství se očistí od přiléhající tkáně a fixují se v 10% pufrovaném formalinu 24 až 48 dní, odvápní se ve 14% EDTA po 1 až 3 týdny, zpracují se alkoholem a uloží se do parafinového vosku. Připraví se tří až pěti pm řezy kosti lebečni klenby a vyberou se reprezentativní řezy pro histomorfometrické hodnocení účinků na tvorbu kosti a kostní resorpci. Řezy se měří použitím světlé komory napojené přímo ke sledování mikroskopického φ φ obrazu na digitalizační desce. Změny kosti se měří na sekcích řezaných 200 pm od sebe, přes 4 sousední lxl mm pole na obou, injikovaných a neinjikováných stranách lebeční kosti. Nová kost se identifikuje svou charakteristicky tvořenou strukturou, a osteoklasty a osteoblasty jsou identifikovány svou odlišovací morfologií. Ke zpracováni vstupu v digitální formě pro stanovení počtu buněk a měření plochy nebo obvodů se použije histomorfometrický software (OsteoMeasure, Osteometrix, lne., Atlanta).
Další in vivo testy
Uvedené sloučeniny mohou být dále testovány na nedotčených zvířatech testováním dávkování in vivo. Vzorové dávkování se může provést subkutánním, intraperitoneálním nebo orálním podáním, nebo se může uskutečnit injekci, postupným uvolňováním nebo jinými dávkovacími postupy. Časové období podávání testované sloučeniny se může měnit (například 28 dní je vhodných stejně jako 35 dní ).
Test subkutánního podávání in vivo se může provést například následovně:
V typické studii se 70 samic krys Sprague-Dawley, tři měsíce starých a se souhlasnou hmotností, rozdělí do sedmi skupin s deseti zvířaty v každé skupině. Ta zahrnuje základní kontrolní skupinu zvířat usmrcených na začátku testu; kontrolní skupinu, které se podává pouze vehikulum;kontrolní skupinu ošetřovanou PBS; a pozitivní kontrolní skupinu, které se podává sloučenina ( bez proteinu nebo protein) známá k urychlení růstu kostí. Zbývajícím třem skupinám se podávají tři hladiny dávek testované sloučeniny.
Shrnuto - testovaná sloučenina, pozitivní kontrolní sloučenina, PBS, nebo samotné vehikulum jsou podávány subkutánně jednou denně po dobu 35 dní. Všem zvířatům je vstříknut kalcein devět dní a dva dny před usmrcením ( dvě injekce kalceinu podávané každý určený den). Tělesná hmotnost se měří týdně. Na konci 35-denního cyklu jsou zvířeta zvážena a vykrvácena orbitálním nebo kardiálním propíchnutím. Stanoví se sérový vápník, fosfát, osteokalcin a CBC. Odeberou se obě kosti nohy ( kost stehenní a kost holenní) a lumbální obratle, očistí se od připojené měkké tkáně a uloží se do 70% ethanolu pro vyhodnocení, které se provádí periferní kvantitativní počítačovou tomografií (pQCT; Ferretti, J. Bone (1995) 17:353S-64S) měřením absorpce dvojité rentgenové energie (DEXA; Laval-Jeantet A. a kol., Calcif Tissue Intl (1995) 56: 14-18; J. Casez a kol. Bone and Minerál (1994) 26:61-68) a/nebo histomorfometricky. Takto lze stanovit účinek testovaných sloučenin na přestavbu kosti.
Uvedené sloučeniny mohou také být testovány na zvířatech s akutní ovariektomií ( model prevence) použitím testu dávkování léku in vivo. Tyto zkoušky mohou také zahrnovat jako kontrolní skupinu skupinu léčenou estrogenem. Příkladné subkutánní podávání se provádí následovně:
V typické studii se 80 samic krys Sprague-Dawley, tři měsíce starých a se souhlasnou hmotností, rozdělí do osmi skupin s deseti zvířaty v každé skupině. Ta zahrnuje základní kontrolní skupinu zvířat usmrcených na začátku testu; tři kontrolní skupiny (s napodobením odebrání vaječníku (napodobení OVX) + pouze vehikulum; s odebraným vaječníkem (OVX) + pouze vehikulum; OVX ošetřené PBS) a kontrolní skupinu, které se podává sloučenina známá k urychlení růstu kostí. Zbývajícím třem skupinám OVX zvířat se podávají tři hladiny dávek testované sloučeniny.
• · *·· ···· ·· ···· · · ·· ·· ·· · ·
Jelikož ovariektomie (OVX) vyvolává přejídáni, byla všechna OVX zvířata během 35-denní studie krmena v páru se zvířaty s napodobením OVX. Stručně řečeno byla podávána subkutánně jednou denně po 35 dní testovaná sloučenina, pozitivní kontrolní sloučenina, PBS nebo samotné vehikulum. Obdobně je možno testovanou sloučeninu formulovat do implantovatelných pelet, které se implantují na dobu 35 dní, nebo mohou být podávány orálně, například jako žaludeční sonda. Všem zvířatům, včetně skupin s napodobením OVX a vehikulem a OVX a vehikulem, je vstříknut intraperitoneálně kalcein devět dní a dva dny před usmrcením (dvě injekce kalceinu podávané každý určený den k zajištění správného označení nově vzniklé kosti). Tělesná hmotnost se měří týdně. Na konci 35-denního cyklu se zpracuje krev a tkáně zvířat, jak bylo popsáno výše.
Uvedené sloučeniny se mohou také testovat na zvířatech s chronickým OVX (model léčení). Exemplární protokol léčení pozitivní kostní ztráty u ovariektomizovaných zvířat, který může být použit k posouzení účinnosti anabolických látek, může být následující:
Ve stručnosti: 80 až 100 šestiměsíčních samic krys Sprague-Dawley se podrobí v čase 0 napodobenině chirurgického zákroku (napodobení OVX) nebo ovariektomii (OVX) a 10 krys se usmrtí, aby sloužily jako základní kontrolní vzorky. Tělesná hmotnost se během experimentu zaznamenává týdně. Po přibližně 6 týdnech kostního úbytku (42 dní) se náhodně vybere 10 krys s napodobením OVX a 10 OVX krys a usmrtí se jako kontrolní vzorky doby úbytku. Ze zbývajících zvířat se použije 10 krys s napodobením OVX a 10 OVX krys jako kontrolní vzorky pro ošetření placebem. Zbývající OVX zvířata se ošetřují 3 až 5 dávkami testovaného léčiva po dobu 5 • · φφφφ φ φ φ φ φ φ φ · · φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ týdnů (35 dní) . Jako pozitivní kontrolní vzorek může být skupina OVX krys ošetřována látkou, jako je PTH, tj. známým anabolickým činidlem v tomto modelu (Kimmel a kol. Endocrinology (1993) 132:1577-84). Ke stanovení účinků na tvorbu kosti může být postup následující. Vyříznou se a shromáždí kosti stehenní, holenní a lumbální obratle 1 až 4. Proximální levá a pravá kost holenní se použijí pro pQCT měření, pórovitou kostní minerálovou hustotu (BMD) (gravimetrické stanovení) a histologii, zatímco střední část každé holenní kosti se podrobí kortikální BMD nebo histologii. Kosti stehenní se připraví pro pQCT testování střední části před biomechanickým testováním. Co se týká lumbálních obratlů (LV) , LV2 se zpracují pro BMD (může se také provést pQCT); LV3 se preaprují pro histologii neodvápněné kosti; a LV4 se zpraují pro mechanické testování.
Povaha sloučenin vhodných podle vynálezu:
Všechny sloučeniny podle vynálezu obsahují dva aromatické systémy, Ar^ a Ar2, vzájemně oddělené linkerem ve vzdálenosti 1,5-15 Á, a mohou obsahovat alespoň jeden atom dusíku. Oba systémy reprezentované Ar^ a Ar2 mohou obsahovat nerušící substituenty. Nerušící substituenty v aromatickém systému reprezentovaném Ar^ a nerušící substituenty v aromatickém systému reprezentovaném Ar2 jsou zde reprezentovány ve vzorci symboly Ra, respektive R^; ale je pochopitelné, že označení jednoho Ar jako Ar^ a druhého jako Ar2 je libovolné. Pro zjednodušení odkazu je každý označen samostatně; je však zřejmé, že linkery popsané dále, vyjma palindromických, mohou existovat ve sloučeninách v „obráceném pořadí atomů. Obvykle mohou být nerušící substituenty z širokého rozmezí. Mezi substituenty, které neinterferuji s příznivým účinkem sloučenin podle vynálezu «·· ·' · · · φ φ φ * ··· · · φφ« φ · ·· • · * · φ · * φ · ·· · · ♦ • · · ♦ · φ * φφφ • · · · φ · φφ ·· ·» φφ na kosti léčeného subjektu, jsou zahrnuty alkyl (1-6C, výhodně nižší alkyl 1-4C), včetně forem s přímým nebo větveným řetězcem, alkenyl (1-6C, výhodně 1-4C), alkinyl (16C, výhodně 1-4C), z nichž všechny mohou mít přímé nebo větvené řetězce a mohou obsahovat další substituenty; halogeny včetně F, Cl, Br a I; siloxyskupina; OR, SR, NR2, OOCR, COOR, NCOR, NCOOR a benzoyl, CF3, OCF3, SCF3, N(CF3)2, CN, SO, SO2R a SO3R, kde R je alkyl (1-6C) nebo H. Kde jsou v aromatickém systému v sousedních polohách dva substituenty Ra nebo dva substituenty Rb, mohou tvořit kruh. Dále mohou být obsaženy kruhy v substituentech, které obsahují dostatek uhlíkových atomů a heteroatomů.
Výhodné nerušící substituenty zahrnují hydrokarbylové skupiny 1-6C, včetně nasyceného a nenasyceného, lineárního nebo větveného hydrokarbylu, stejně jako hydrokarbylové skupiny obsahující kruhové systémy; halogenskupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, monoalkyl- a dialkylaminoskupiny, kde alkylskupiny jsou 1-6C, CN, CF3, a COOR.
Ačkoliv počet substituentů Ra a Rb je obvykle 0-4 nebo 0-5, v závislosti na dostupných polohách v aromatickém systému, zahrnují výhodná provedení ty, kde počet Ra je 0, 1 nebo 2 a počet Rb je 0, 1 nebo 2.
Spojovací skupinou (linkerem) L může být kovalentní vazba nebo jakákoliv skupina, která má valenci alespoň dvě a překrývá lineární vzdálenost od asi 1,5 do asi 15 angstromů, včetně těch, které obsahují cyklické skupiny, které splňují tento prostorový požadavek. Vhodné linkery jsou rozděleny podle zde uvedené definice na tři obecné kategorie: (1) pružné • · ·· ♦ ··· • · · · * · · f • · · · · ··· » · · · · · * 25 ···· ·♦ ·♦ ·· ·♦ . ·· nekonjugující linkery, (2) pružné konjugující linkery, a (3) vázané linkery. Vhodná volba linkeru bude záviset na výběru Arl a Ar2. Ne všechny linkery definované dále jsou vhodné pro všechny kombinace Ar^ a Ar2.
Jak je zde definováno, pružné nekonjugující linkery jsou ty, které spojují pouze jednu pozici Ar^ s jednou pozicí Ar2 a poskytují pouze jednoduchou kovalentní vazbu nebo jednoduchý řetězec mezi Ar1 a Ar2. Řetězec může obsahovat větve, ale nesmí obsahovat π-vazby (s výjimkou ve větvích) nebo cyklické části v řetězci. Atomy linkeru v řetězci samotném rotují volně kolem jednoduchých kovalentních vazeb, a proto má linker více než dva stupně volnosti. Zejména vhodnými ohebnými nekonjugujícími linkery, vedle kovalentní vazby, jsou ty, které mají následující vzorce: -NR-, -CR2-, -S-, nebo -0-, přičemž R je H nebo alkyl (1-6C), výhodněji H nebo nižší alkyl (1-4C) a ještě výhodněji H. Rovněž výhodné jsou ty, které mají vzorec: -NRCO-, -CONR-, -CR2S-, -SCR2-r -OCR2-, -CR20-, -NRNR-, -CR2CR2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -CR2CO-, -COCR2- a -NR-NR-CO-CR2- a jeho komplement -CR2-CO-NR-NR-, včetně jejich izosterů. Rovněž výhodné jsou ty, které mají vzorce: -NR(CR2)2NR-, -0(CR2)2^“, včetně jejich izosterů.
Optimální volba linkeru s touto skupinou závisí na povaze Arl a Ar2.
Pružné konjugující linkery jsou ty, které spojují pouze jednu pozici Ar^ s jednou pozicí Ar2, ale zahrnují alespoň jednu dvojnou nebo trojnou vazbu a/nebo jeden nebo více cyklických systémů, a tudíž mají pouze dva stupně volnosti. Pružný konjugující linker může tvořit kompletně konjugovaný vazebný systém π-vazeb mezi Ar^ a Ar2 a tak způsobovat koplanaritu Ar^ a Ar2. Příklady vhodných pružných konjugujících linkerů zahrnují: -RC=CR-; -N=N-; -C=C-; -RC=N~; -N=CR-;
-NR-N=CR; -NR-NR-CO-CR=CR-; a podobné, kde R je H nebo alkyl(1-6C); výhodně H nebo nižší alkyl (1-4C); a ještě výhodněji H.
Vázané linkery jsou ty, které mají více než jeden bod spojení s jiným nebo oběma Ar^ a Ar^ , a proto obvykle umožňují pouze jeden stupeň volnosti. Vázané linkery tvoří nejčastěji spojené 5- nebo 6-členné cyklické části s Ar a/nebo Ar^, kde Ar^ nebo Ar^ mají alespoň jeden substituent vhodně umístěný pro vznik druhé kovalentní vazby s linkerem, např. kde Ar^ je fenylová skupina s reakčním substituentem v poloze orto-, nebo je derivatizován na linker přímo v orto poloze. (Ačkoliv by aromatické části měly být v správně označovány jako fenylen nebo naftylen, používá se v takovýchto případech obecný termín fenyl nebo naftyl, který zahrnuje obě formy těchto částí, monovalentní a bivalentní). Příklady zejména vhodných vázaných linkerů zahrnují
a podobné, kde X je O, N, S nebo CR, a
Y je CR2 nebo C=0.
·· ·· ♦· ··44 • · · · 4 4 4 * 4· * 444 · 4 444 · 444 •4 444 44 44 4444·
4*4 444*444 «444 *4 «4 *· 4444
Mnoho sloučenin, vhodných pro vynález, je komerčně dostupných a mohou být syntetizovány postupy známými ze stavu techniky. Ty sloučeniny vhodné pro tento vynález, které jsou novými sloučeninami, mohou být získány obdobně postupy obecně ze stavu techniky známými.
V jedné skupině sloučenin podle vynálezu je Ar1 substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický systém obsahující šestičlenný heterocyklus a sloučeniny vhodné podle vynálezu mají vzorec:
L—Ar2 kde Ra je nerušící substituent;
m je celé číslo 0-4;
každá tečkovaná čára znamená popřípadě π-vazbu;
každé Z je nezávisle N, NR, O, S, CR nebo CR£, kde každé R je nezávisle H nebo alkyl (1-6C);
X je O, S, SO nebo SO2;
L je pružný linker; a
Ar 2 je substituovaný nebo nesubstituovaný 6-členný aromatický kruh.
Skupina zejména výhodných provedení je vzorce:
v němž:
R1 je vybrán ze skupiny: N=NAr, NR^COAr, CONR^Ar, • 99 9 9 9 9 9. 9·
999 9 »999 ♦999 · 9 9 · ♦ · · ♦ ·····
99 · 9 9 ··«.· ** ”
Cř^OAr, CH2NR6Ar, kde Ar je šestičlenný (ne)substituovaný aromatický kruh. Přípustné substituenty na tomto aromatickém kruhu zahrnují:
halogen, nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo větveným řetězcem, popřípadě substituovaný šestičlenným aromatickým, alkylcyklickým nebo alkenylcyklickým kruhem, hydroxyl, siloxy, acyloxy, nižší alkoxyl s přímým nebo větveným řetězcem, benzoyl, karboalkoxy, karbamoyl, popřípadě substituovaný na dusíku alkylem s nižším řetězcem nebo fenylem, nebo karboxyl, kde r6 je vybrán ze skupiny: vodík nebo nižší alkyl s přímým nebo větveným řetězcem;
r2 a R5 jsou jednotlivě vybrány ze skupiny: H, hydroxy, siloxy, acyloxy, halogen, kyan, nižší alkyl s přímým nebo větveným řetězcem, nebo nižší alkoxyl s přímým nebo větveným řetězcem;
R3 a R4 jsou jednotlivě vybrány ze skupiny: H, halogen, nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl s přímým nebo větveným řetězcem, popřípadě substituovaný šestičlenným aromatickým, alkylcyklickým nebo alkenylcyklickým kruhem, hydroxyl, siloxy, acyloxy, nižší alkoxyl s přímým nebo větveným řetězcem, benzoyl, karboalkoxy, karbamoyl, popřípadě substituovaný na dusíku nižším alkylem nebo fenylem, a karboxy;
X a Y jsou buď: NR3 resp. N; v tomto případě X a Y jsou vázány jednoduchou vazbou, nebo CR9 resp. CRl-θ; v tomto případě X a Y jsou vázány dvojnou vazbou, přičemž
R3 je buď H nebo nižší alkyl;
R9 a R10 jsou jednotlivě vybrány ze skupiny: H, halogen nebo nižší alkyl;
Z je vybrán ze skupiny: 0, S, SO a SO2;
nebo solí těchto sloučenin.
« · · • ··· • ♦ ♦ • · · ·· • · · · ·· ♦· • · ·· «· ·· *· · 9· • ··
9999
Sloučeniny výše uvedeného vzorce I mohou být připraveny různými způsoby, například:
a) zpracováním thiohydrazidů obecného vzorce II, nebo odpovídajících thiohydrazonů, v horké kyselině octové na vzduchu
b) reakcí sloučenin obecného vzorce III s bromem,
III ; nebo
c) zahříváním sloučenin obecného vzorce IV v protickém rozpouštědle,
d)
R5 | H s | ||
R\ | |||
1 | N N 1 1 | IV | |
r3/ | FH h | ||
R2 | |||
; nebo | |||
reakcí sloučenin | obecných | vzorců V nebo VI s |
hydridem sodným,
; nebo
♦ · | ♦ ♦ | ·♦ | ♦ · | ||||
• · | • | ♦ | • | • · | • | • | |
• | ·♦· | • | • | ··· | « · | ♦ · | |
• | • · | φ e | • | • * | * ·♦· | t | • |
• | • · | • · | • 9 | • | » | ||
··· · | ·· | • ♦ | 9· | 99 | ·· |
e) reakci sloučenin obecného vzorce VII s bázi,
VII ; nebo
f) vhodným reakcí pyryliových nukleofilem, sloučenin obecného vzorce VIII
VIII kde R2, R3, R4, R5 jsou definovány výše a R je vybrán ze skupiny: Ar, NHAr, NHNHAr, COAr, karboalkoxy-, alkoxy-, NR^COAr, CH2OAr a CI^NR^Ar, kde Ar a R$ jsou stejné, jako je uvedeno výše, volitelně s následnou konverzí některé jedné nebo více skupin R, R2, R3, R4, R^ na nové skupiny R, R2, R3, R4, R$ odebráním chránící skupiny, »· adicí, substitucí nebo eliminací; nebo oxidaci síry na sulfoxid nebo sulfon; a, pokud je to vhodné, konverzí sloučeniny obecného vzorce I na její sůl nebo jejím ,.z její soli.
Příklad:
Difenylthiohydrazon se zahřívá v refluxu kyseliny octové na vzduchu po 30 až 90 minut za vzniku benzothiadiazenu 1.
• · · • · ·· ♦ · · • ··· ·· • · · · ·· ·· •· · · •· ·· ·♦· ·· • ·· ·* ··
Konkrétní příklady sloučenin obecného vzorce I zahrnují: 3-fenylazo-lH-4,1,2-benzothiadizin 2-fenylazo-2H-benzopyran
Jinou skupinou sloučenin vhodných pro použití v postupech podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce:
L—Ar2 kde Ra je nerušící substituent;
n je celé číslo 0 a 5;
L je pružný linker, který neobsahuje dusík; a
Ar^ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný naftyl.
Zejména výhodnými z této skupiny jsou sloučeniny vzorce:
XXXV v němž r35 je vybrán ze skupiny: H, hydroxy-, alkoxyl, acyloxya silyloxy-;
r36 je buď Ar, nebo COAr, kde Ar je (ne) substituovaný fenyl, v němž jsou vhodné substituenty vybrány ze skupiny: H, hydroxy-, (ne)substituovaný alkoxy-, acyloxy-, siloxy-, (ne)substituovaný alkyl, (ne) substituovaný alkenyl, nebo (ne)substituovaný alkínyl, karboxy-, karboalkoxy-, karbamoyl joň pádně substituovaný na dusíku alkylem s nižším řetězcem, a a ryl;
• · | • | • · | • | • · | • | • |
• | ··· | * · | • · · | • · | ·· | |
* | • | |||||
• | • · | • · | • * | • | • | • |
♦ ·· · | ·· | ·· | • · | ♦ · |
r37 je vybrán ze skupiny: H, hydroxy-. alkoxy-, halogen, acyloxy- a siloxyl;
r38 je vybrán ze skupiny: H, hydroxy-, alkoxy-, acyloxy, siloxy-, (ne)substituovaný alkoxy-, acyloxy-, siloxy-, (ne)substituovaný alkyl, (ne)substituovaný alkenyl, a (ne)substituovaný alkinyl, nebo jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce XXXV mohou být připraveny zpracováním acetofenonu obecného vzorce XXXVI s vhodným aldehydem obecného vzorce XXXVII, buď za zásaditých nebo kyselých podmínek,
H
XXXVII nebo zpracováním příslušného alkinu obecného vzorce XXXVIII s halogenidem kyseliny obecného vzorce XXXIX za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je chlorid hlinitý,
R37 0 | |
H ς=ξ—R3S | r3bA<^ |
XXXVIII | XXXIX |
nebo zpracováním halogenidů kyselin obecného vzorce XXXIX s (E)-1,2-bis(tri-n-butylcín)ethylenem, nebo s vinylstannanem obecného vzorce XL za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladiového katalyzátoru.
• · • ·· • · • · · · • · • · ·· (n-Bu)3Sn r35
R36
XL nebo zpracováním acetofenonu obecného vzorce XLI se silnou bázi,
CH3 r36
XLI kde R35, R38, R37 a R38 jsou definovány výše, volitelně s následnou konverzí některé jedné nebo více skupin R33 , R38, R37, R38 na nové skupiny R3^, R38, R37 a R38 odebráním chránící skupiny, konfet? zcrei', adicí, substitucí nebo eliminací; a, pokud je to vhodné, konverzí sloučeniny obecného vzorce XXXV na její sůl nebo jejíbí uVa(nén('m z její soli.
Konkrétní reprezentativní sloučeniny obecného vzorce XXXV zahrnují:
2.4- dimethoxy-2'-hydroxychalkon
1-(2-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)propan-1, 3-dion
1.4- dioxo-l,4-difenylbut-2-en
Další skupinou sloučenin vhodných podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce:
n
Φ φ φ • φ · φ φφφ φφφφ ·· φ · φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ
φ φ φ φφ φφ kde Ra je nerušící substituent;
n je celé číslo 0 a 5;
L je vázaný linker; a
Ar2 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný naftyl.
Zejména výhodnými sloučeninami z této skupiny jsou sloučeniny vzorců IX, XIV a XX, jako následující:
IX v němž:
r11 a r12 jsou jednotlivě vybrány ze skupiny:
H, hydroxy-, Ci_galkoxy~, acetyloxy-, a Ci_i2 (ne)substituovaný alkyl;
R13, R14 a R17 jsou jednotlivě vybrány ze skupiny:
H, hydroxy-, C^-g přímý nebo větvený řetězec alkoxy-, a acetyloxy-;
r!5 je vybrán ze skupiny: Hydroxy-, (ne)substituovaný C^_i2 alkoxy-, C]_i2alkylr (ne)substituovaný alkenyl, a acetyloxy-;
r!6 je vybrán ze skupiny: H, hydroxy-, (ne) substituovaný nižší alkoxy-, acetoxy-, (ne)substituovaný alkyl, a (ne)substituovaný alkenyl;
kde R11, R12 mohou tvořit 5-7členný (ne)substituovaný karbocyklus nebo heterocyklus;
kde R15, R16 mohou tvořit 5-7 členný (ne)substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh;
χΐ je karbonyl nebo CH2;
a tečkovaná čára může být dvojná vazba, • · • · · · • · • · ·· • ·· v němž přípustné substituenty na výše uvedených substituovaných skupinách zahrnují: nižší alkyl, nižší alkoxyl, hydroxy-, siloxy-, halogen, karboxyl, a aryl, za následujících podmínek:
pokud je karbonyl a pokud r!5 je hydroxy a pokud pouze jeden z R^, R^-2 nebo R13 je hydroxy-, potom alespoň jeden z R14, R16 a R17 musí být jiný než H;
nebo pokud R^3 je alkoxy-, a pokud R^, R^2, r13 společně jsou H, potom R^7 nemůže být ani H ani hydroxy-;
nebo pokud R^3 je (ne)substituovaný alkoxy-, a pokud Rll, R^2, a r13 společně sestávají pouze z H, nebo H a jednoho nebo dvou alkoxy-, a R^-7 je H, potom R^·4 musí být jiný než H, Me nebo hydroxymethyl;
nebo pokud R^3 je hydroxy- nebo alkoxy-, a pokud Rll, R^·2, R^3 společně sestávají pouze z H, nebo jednoho nebo dvou alkoxy-, nebo H a pouze jednoho nebo dvou alkylů, a R^7 je Ci_4 alkyl, potom alespoň jeden z R^4 a R^-θ musí být jiný než H;
nebo pokud R^·3 je hydroxy- a pokud R^·, R^2,
R^4 a jsou všechny H, R^7 nesmí být ani H ani hydroxy-;
nebo pokud R^·3 je iso-propoxy, a R11, R12 a R13 společně sestávají pouze z H, nebo H a jednoho nebo dvou hydroxy-, potom alespoň jeden z R^4, R^, R-*-7 musí být j iný než H;
nebo pokud R^3 je 1,5 di(nižší)alkyl C5_gQalkyl, potom alespoň jeden z R^·, R-*-2, R^·3, R^4, R^ a R^7 musí být jiný než H;
nebo jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce uvedené výše lze připravit postupem, kdy ketony struktury (X) uvedené dále:
• · • ·· • · • · • · ··
reagují s alkylortoformiátem za přítomnosti báze, nebo reagují s ethyloxalylchloridem za přítomnosti pyridinu, následnuje hydrolýza a dekarboxylace, nebo reagují s alkylformiátem za přítomnosti alkalického kovu, nebo reagují s N,N-dialkylformamidem za přítomnosti oxychloridu fosforečného, nebo reagují s kyanidem za přítomnosti halogenovodíku, nebo dehydratací 2-hydroxyisoflavanoidů obecného vzorce (XI):
XI nebo podrobením sloučenin obecného vzorce XII katalytické hydrogenaci,
nebo zpracováním sloučenin obecného vzorce XIII, dostupných z alkylace odpovídajícího fenylacetátu, s vhodným benzylhalidem, následuje redukce s (PF6)2Rh(EtC5Me4)(C6H6), • · • ·· • · • ··· • · • ···
XIII v němž skupiny R^, r12, r13, r1$, r!6 a R^7 jsou definovány výše, volitelně s následnou konverzí některé jedné nebo více skupin R^, R^, R^S, R^5, a R17 na nové skupiny R^, R^f R^, r14, r!5z r16 a r17 odebráním chránící skupiny, dehydrogenací, adicí, substitucí nebo eliminací; a, pokud je to vhodné, konverzí sloučeniny obecného vzorce IX na její sůl nebo jejím z její soli.
Přiklad
1,3,5-trihydroxybenzen se ponechá reagovat s isopentylchloridem, následuje katalytická hydrogenace za vzniku produktu 2. Sloučenina 2 se ponechá reagovat s chloridem 3 kyseliny za vzniku ketonu 4. Keton 4 se zpracovává s ethyloxalylchloridem v pyridinu při 0 °C a získá se ester, který se hydrolyzuje ve vodném acetonu obsahujícím uhličitan sodný za vzniku kyseliny 5. Při zahříváni v refluxním toluenu probíhá u kyseliny 5 dekarboxylace za vzniku sloučeniny 6, která během zpracování s 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4benzochinonem poskytuje isoflavanoid 7.
• · · • · ·· ·· •· · · •· ·· ··· ·· • ·· ·· ··
Konkrétní reprezentativní sloučeniny obecného vzorce IX zahrnují:
tectorigenin robuston methylether robustonu
7,2' t 4'-trihydroxyisoflavon
6,2', 3'-trihydroxy-7,4'-dimethoxyisoflavan
8,4'-dimethoxy-7-hydroxisoflavon.
Sloučeniny XIV mají strukturu:
XIV kde:
R18 a R19 jsou jednotlivě vybrány ze skupiny:
H, hydroxy-, (ne)substituovaný alkyl, (ne)substituovaný alkoxy-, COR^lkarboxy-, karboalkoxy,- OR22, karbamoyl výhodně substituovaný na dusíku nižším alkylovým řetězcem nebo fenylem, acyloxy-, halogen, kyano- a azido-.
r20 je Vybrán ze skupiny: H, hydroxy-, halogen, nižší alkylový řetězec, acyloxy- a siloxy-;
kde r21 je vybrán ze skupiny: alkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl, (ne)substituovaný fenyl, (ne)substituovaný naftyl, thienyl, furanyl a pyridyl;
a r22 je složen z ¢3-5 uhlohydrátové části;
nebo jejich solí.
Sloučeniny obecného vzorce XIV mohou být připraveny reakcí ylidů obecného vzorce XV buď s chloridem kyseliny obecného vzorce XVI, nebo anhydridy kyseliny obecného vzorce XVII:
• · · · · ♦ ··· 9 9999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9
kyselin obecného vzorce XVIII nebo zpracováním kyselinou polyfosforečnou, anhydridem kyseliny trifluoroctové nebo podobným činidlem,
XVIII nebo zpracováním chalkonů obecného vzorce XIX buď s bází, nebo s bází, a následně zpracováním s 2,3-dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinonem,
XIX v němž skupiny R18, R19, R20 jsou stejné, jak je uvedeno výše, volitelně s následnou konverzí některé jedné nebo více skupin R18, R^-9, R28, na nové skupiny R^8, R19, R20 odebráním chránící skupiny, adicí, substitucí nebo eliminací; a, pokud je to vhodné, konverzí sloučeniny obecného vzorce XIV na její sůl nebo jejítt? z její soli.
• · 4 ·
Konkrétními reprezentativními sloučeninami obecného vzorce XIV jsou:
5,4'-dimethyl-7-acetylflavon
7-benzoyloxyflavanon apiin acetát
Sloučeniny struktury XX mají vzorec:
kde p23ř R24f r25, r26 jsou jednotlivě vybrány ze skupiny:
H, hydroxy-, (ne)substituovaný alkoxy-, siloxy-, (ne)substituovaný alkyl, (ne)substituovaný alkenyl, halogen, karboxyl, a acyloxy-, a kde R23 a r24, a podobně R23 a R2^ mohou společně znamenat 5-7 členný (ne)substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, a kde substituenty na výše zmíněných prí^Zně substituovaných skupinách mohou zahrnovat nižší alkylový řetězec, nižší řetězec alkoxy-, hydroxy-, siloxy-, acyloxy-, halogen, benzoyl, karboxy-, karboalkoxy-, a karbamoyl, připdně substituovaný na dusíku nižším alkylovým řetězcem, fenyl, thienyl, furyl nebo pyridinyl;
Y1 je vybrán ze skupiny: 0, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -OCH2CH2CH2O-, -SCH2CH2CH2S-, a -SCH2CH2S-;
X2 je vybrán ze skupiny: CH2, 0, a S;
s následujícími podmínkami:
pokud X a Y jsou 0 a R24 nebo R25 jsou buď oba alkoxy-, nebo alkoxy- a alkyl, nehledě na pořadí, potom alespoň jeden z R23 a R26 musí být jiné než H, • · nebo jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce XX se mohou připravit reakcí amidů obecného vzorce XXI se sek.butyllithiem a tetramethylethylendiaminem v THF, následovanou adicí benzaldehydů obecného vzorce XXII, a přidáním kyseliny. Získané laktony obecného vzorce XXIII mohou být redukovány katalytickou hydrogenací nebo zpracováním s aktivovaným zinkem v kyselině, následuje dehydratace trifluoracetanhydridem,
V Mt ,NC
Lprsoo)ic nebo zpracováním diaryletherů obecného vzorce XXIV s
kyselinou | sírovou, | chloridem | hlinitým |
trifluoracetanhydridem, nebo | podobnými činidly, | ||
p26 | ,CO?H | ||
li i | Z | ||
O-fW | XXIV | ||
Mr2< |
kde R23, R24, R23, R26 jsou definovány výše, volitelně s následnou konverzí některé jedné nebo více skupin R23, R24, R23, R2^ na nové skupiny R23, R24, R23, R2^ odebráním chránící skupiny, adicí, substitucí nebo • ·· eliminaci; a , pokud je to vhodné, konverzí sloučeniny obecného vzorce XX na její sůl nebo jejím uVPČneh/m z její soli.
Konkrétní reprezentativní sloučeniny obecného vzorce XX zahrnují:
3-isopropoxyanthron
Jiná skupina, která je vhodná ve vynálezu, je vzorce:
x4—x3
v němž:
X3 je NR27, X4 je CR30, X5 je 0, X6 je CR31, X7 je 0;
nebo | X3 je NR30, | X4 | je CR27 | nebo N | , X5 je NR31, | X6 |
je CR28, X7 | je 0 nebo S ; | |||||
nebo | X3 je NR27, | X4 | je CR30, | X5 je | NR28, X6 je | |
CR31, X7 je | Ο- | nebo S; | ||||
nebo | X3 je NR27, | Χ4 | je CR28 : | nebo N, | X5 je NR30, | X6 |
je CR29, X7 | je | NR32; | ||||
nebo | X3 je NR30, | X4 | je CR27 | nebo N | , X5 je NR28, | X8 |
je CR29, X7 | je | ( NR32; |
nebo X3 je NR27 , X4 je CR30 r X5 je S, X6 je CR31, X7 je NR32;
nebo X3 je NR30, X4 je CR27 , X5 je S, X6 je CR28, X7 je NR32;
nebo X3 je S, X4 je CR30, X5 je NR27, X6 je CR31, X7 je 0“ nebo S~;
nebo X3 je S, X4 je CR30 , X5 je NR27, X6 je CR28, X7 je NR32;
nebo X3 je S, X4 je CR27, X5 je NR30, X6 je CR28,
9 | • · • · · · | • · · • · · · ♦ | • · 9 · | ||||
43 | • | • · • · · | • ♦ · | • · 9 9 tt · · | • • · | ||
X7 je NR32; | |||||||
nebo | X3 je S, X4 je NR32; | je | CR30, X5 je | s, | Χθ | je CR27, | X7 |
nebo | X3 je S, X4 je 0“ ; | je | CR30, X5 je | s, | Χθ | je CR31, | X7 |
nebo | X3 je NR30, | X4 | je CR27 nebo | N, | X5 | je NR31, | χθ |
je N, X7 je 0 | nebo S ; | ||||||
nebo | X3 je NR27, | X4 | je CR30 , X5 | je | NR28, X6 je | N, | |
X7 je NR32 nebo | CZ2Z3; | ||||||
nebo | X3 je NR27, | X4 | je CR23 nebo | N, | X5 | je NR30, | Χθ |
je N, X7 je NR32 | nebo CZ2Z3; | ||||||
nebo | X3 je NR30, | X4 | je N, X5 je £ | s, χθ : | je CR31, X7 | ||
je 0“ ; | |||||||
nebo | X3 je S, X4 | je | ; CR27, X5 je | NR30, | X6 je N, | ||
X7 je NR32; | |||||||
nebo | X3 je S, X4 | je | CR30, X5 je NR27, : | Χθ je | |||
N, X7 je NR32 | |||||||
nebo | X3 je 0 nebe | • s, | X4 je N, X5 | je | NR30, X6 je |
N, X7 je NR32;
kde r27, r28, r29 jsou jednotlivě nižší alkyly s přímým nebo větveným řetězcem;
r30 a r31 jsou jednotlivě vybrány ze skupiny:
vodík, (ne)substituovaný alkyl s přímým nebo větveným řetězcem, (ne)substituovaný aromát, v nichž substituenty mohou zahrnovat: halogen, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl s přímým nebo větveným řetězcem, popřípadě substituovaný šestičlenným aromátem, cyklický alkylový nebo cyklický alkenylový kruh, hydroxyl, alkoxyl s přímým nebo větveným řetězcem, benzoyl, karboalkoxy, karbamoyl, popřípadě substituovaný na dusíku nižším alkylem nebo fenylem, nebo karboxy;
r32 je vybrán ze skupiny:
Ar, COAr, COR33, kde Ar je šestičlenný (ne)substituovaný aromatický kruh, kde substituenty na tomto kruhu mohou zahrnovat: halogen, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl s přímým nebo větveným řetězcem, popřípadě substituovaný šestičlenným aromátem, cyklický alkylový nebo cyklický alkenylový kruh, hydroxyl, alkoxyl s přímým nebo větveným řetězcem, benzoyl, karboalkoxy, karbamoyl, popřípadě substituovaný na dusíku nižším alkylovým řetězcem nebo fenylem, nebo karboxy;
r33 je vybrán ze skupiny:
vodík a alkyl s přímým nebo větveným řetězcem;
Z2 a Z3 jsou jednotlivě vybrány ze skupiny:
CN a CO2R34;
R34 je vybrán ze skupiny:
vodík, alkyl s přímým nebo větveným řetězcem a (ne)substituovaný aromát;
nebo jejich soli.
Sloučeniny uvedeného obecného vzorce XXV mohou být připraveny zpracováním sloučenin obecného vzorce XXVI, kde X3 je NR30 nebo S, X9 je CR30 nebo N, X10 je NR30 nebo S, Z4 je CO2H, CO2R30 nebo CN, s chloridy kyselin nebo anhydridy,
X9-X8 /
X10
XXVI nebo reakcí sloučenin obecného vzorce XXVII, kde X11 je
NR39 nebo S, X12 je N nebo CR30, X^3 je halogen, SMe nebo
OEt, s aminy, sulfidy nebo enoláty,
XXVII • · • · • · nebo reakci sloučenin obecného vzorce XXVIII, kde je 0 nebo S? s uhličitýkh, isokyanáty, isothiokyanáty nebo sulfid^
XXVIII nebo reakcí sloučenin obecného vzorce XXIX s hydroxidem sodným,
N—0
XXIX nebo reakcí sloučenin obecného vzorce
XXX alkyltosyláty, aryltosyláty nebo alkylhalogenidy,
N—N
R30b/
XXX
NHR32 nebo reakcí sloučenin obecného vzorce XXXI s \ΰ/ι' arylisokyanidphloridy, fosgenem, thiofosgenem, nebo 3,3-bis(methylthio)akrylonitrily,
XXXI • · • ·
A nebo reakcí sloučenin obecného vzorce XXXII, kde X^6 je 0, S nebo NH, s ethoxidem sodným nebo HC1 za přítomnosti chloridů kyselin nebo HC1 za přítomnosti anhydridů kyselin,
XXXII nebo reakcí sloučenin obecného vzorce XXXIII, kde χ17 je NH nebo S, s chloridy kyselin, anhydridy kyselin, nebo HONO,
NHR30 γ17 N Λ Η
XXXIII nebo reakcí sloučenin obecného vzorce XXXIV s Cu(acac)2·
XXXIV kde R.22, r28, r29, r30, r31, r32, r33 a r34 jsou definovány výše, volitelně s následnou konverzí některé jedné nebo více skupin r22, r28, r29, r30 f r31, r32, r33 a r34 na nové skupiny r22, r28, r29, r30, r31, r32, r33 a r34 odebráním chránící skupiny, kond^n^c.^ adicí, substitucí nebo eliminací; a , pokud je to vhodné, konverzí sloučeniny obecného vzorce XXV na její sůl nebo její/n z její soli.
Konkrétní reprezentativní sloučeniny obecného vzorce XXV zahrnují:.
3-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-oxatriazolium-5-(4-chlorfenyl)aminid • ·
1,3-di(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrazolium-5-oxid.
Následující příklady mají být považovány za ilustrující, nikoliv omezující vynález.
Příklad 1
Sloučenina 59-0008 byla syntetizována postupem podle Mc. Donald, W.S., a kol., Chem Comm (1969) 392-393; Irving, Η. N. N. H. a kol. Anal Chim Acta (1970) 49: 261-266. Stručně, 10,0 g dithizonu se vloží do 100 ml EtOH a 50 ml AcOH a zahřívá se pod refluxem po 18 h. Po ochlazení se nejprve zředí 100 ml vody a potom 50 ml IN NaOH. Dále se neutralizuje přídavkem 6N NaOH pro nastavení pH na 5,0. Tato temně purpurová směs se potom zkoncentruje na rotační odparce pro odstranění organických látek. Když kapalina ztratí svou temně purpurovou barvu, zfiltruje se a tmavá sraženina se spojí. Po purifikaci mžikovou chromatografií (4,5 x 25,7 cm; EtAc/Hep. (1:4); Rf 0,22) následuje rekrystalizace z EtOH a získá se 2,15 g (25% výtěžek) tmavě purpurových krystalů, b.t.=184-185 °C.
1H NMR (CDC13) 7,90 (d z d), Jg=7,7, J2=2,2, 2H) , 7,64 (hump, 1H), 7,49 (m, 3H) , 7,02 (m, 1H) , 6,91 (m, 2H) , 6,55 (d,
J=8,l, 1H).
MS (El) 254 (47, M+), 105 (26), 77 [100], 51 (27). HRMS (El, M+) 254,0626 (vypočt. 254,0626182).
Anal. vypočt. pro C13HXQN4S: C, 61,40; H, 3,96; N, 22,03. Stanoveno: C, 61,40; H, 4,20; N, 22,06.
Příklad 2
Screening vysokého výkonu
Několik tisíc sloučenin bylo testováno systémem, popsaným v patentové přihlášce US č. 08/458434, podané 2. června
1995, a zde začleněném jako odkaz. Standardní pozitivní srovnávací sloučeninou byla sloučenina podle vynálezu, 590008 (také označovaná 0S8”) která má vzorec:
”0S8
Podrobněji, byly použity buňky 2T3-BMP-2-LUC stabilně transformované buněčné linie osteoblastu, popsané v GhoshChoudhury a kol., Endocrinology (1996) 137:331-39, uvedeném výše. Buňky byly kultivovány použitím a-MEM, 10% FCS s 1% penicillin/streptomycinem a 1% glutaminem (očkovací medium), a jednou týdně byly děleny 1:5 . Pro testování byly buňky resuspendovány v očkovacím mediu obsahující; m 4% FCS, očkovány na mikrotitrační plotny v koncentraci 5 x 103 buněk (v 50 μΐ) /prohlubeň, a inkubovány 24 hodiny při 37 °C v 5% CO2· K iniciaci testu bylo přidáno do každé prohlubně 50 μΐ testované sloučeniny nebo srovnávacího vzorku v DMSO ve dvojnásobné koncentraci, takže výsledný objem byl 100 μΐ. Koncentrace výsledného séra byla 2% FCS, a výsledná DMSO koncentrace byla 1%. Sloučenina 59-0008 (10 μΜ) byla použita jako pozitivní kontrolní vzorek.
Zpracované buňky byly inkubovány po 24 hodiny při 37 °C a 5% CO2· Potom bylo medium odebráno a buňky byly promyty třikrát s PBS. Po odstranění přebytku PBS se do každé prohlubně přidalo 25 μΐ IX buněčného kultivačního lýzového reagens (Promega #E153A) a inkubovalo alespoň deset minut. Volitelně byly plotny/vzorky v tomto bodě zmraženy. Do každé prohlubně bylo přidáno 50 μΐ substrátu luciferasy
·♦ ··
9 9 9
9 99
(Pomega #E152A; 10 ml testovacího pufru Promega luciferasy na 7 mg testovacího substrátu Promegy luciferasy). Byla měřena luminiscence automatizovaným 96-prohlubňovým luminometrem, a byla vyjádřena buď jako pifcogramy aktivity luciferasy na prohlubeň , nebo jako pifcogramy aktivity luciferasy na mikrogram proteinu.
V této zkoušce vykazovala sloučenina 59-0008 (3fenylazo-lH-4,1,2-benzothiadiazin) model reaktivity, jak je znázorněn na obr.l. Aktivita sloučeniny 59-0008 byla maximální při koncentraci přibližně 3-10 μΜ a , ještě přesněji, při asi 3 μΜ, a takto poskytla odezvu přibližně 175 světelným emisním jednotkám. Další testované sloučeniny byly vyhodnocovány při různých koncentracích, a tyto výsledky byly srovnány s výsledky získanými u 59-0008 při 10 μΜ (tato hodnota byla normalizována na 100). Například kterákoliv testovaná sloučenina na obr.2 a obr.3, která ukazuje vyšší aktivitu než 10 μΜ 59-0008, bude mít výsledek nad 100.
Jak je znázorněno na obr.2 (39 plátů) a obr. 3 (10 plátů), byla stanovena řada sloučenin jako zejména účinných.
Příklad 3
In vivo hodnoty růstu kosti lebeční klenby
Sloučenina 59-0008 byla testována in vivo podle postupu popsaného dříve ( viz In vivo testování vlivu sloučenin na růst kostí lebeční klenby myší, supra.) Ve srovnání s kontrolním vzorkem vehikula indukuje sloučenina 59-0008 4násobné zvětšení šířky nové lebeční klenby.
• · ·· ··· · ·
Přiklad 4
Chondrogenní aktivita
Sloučeniny 59-0008, 59-0102 a 50-0197 byly testovány na vliv na diferenciaci chrupavkových buněk ve srovnáni s působením rekombinantniho lidského BMP-2. Stručně řečeno byla izolována myší klonálni chondrogenní buněčná linie TMC23 a klonována z žeberni chrupavky transgenních myší, obsahující kontrolní oblast genu BMP-2 řídící velký T-antigen SV-40, vytvořenou podle Ghosh-Choudhury a kol Endocrinology 137:331-39, 1996. Tyto buňky byly kultivovány v DMEM/10% FCS a 7 dní po konfluenci bylo nalezeno, že exprimují T-antigen a také produkuji aggrecan (barvení toluidinovou modří při pH 1,0) a kolagen typu II (imunobarvení).
Pro měření aktivity alkalické fosfatázy (ALP) byla použita technika LF Bonewald a kol. J Biol Chem (1992) 267:8943-49. Stručně řečeno byly buňky TMC-23 očkovány na 96 prohlubňové mikrotitrační plotny v DMEM obsahujícím 10% FCS v množství 4 x 103 buněk/prohlubeň. Dva dny po očkování byly buňky konfluentní a medium bylo nahraženo čerstvým mediem obsahujícím 10% FCS a různé koncentrace sloučenin nebo rekombinantniho BMP-2. Po další 2 nebo 5 denní inkubaci byly plotny promyty dvakrát PBS a potom byl přidán (100 μΐ /prohlubeň) lýzující roztok (0,05% Tritonu X-100). Buňky byly lýzovány třemi cykly mraženi-rozmražení, -70 °C (30 min) následovaných 37 °C (30 min při třepání). Dvacet mikrolitrů buněčného lyzátu bylo testováno s 80 μΐ 5 mM pnitrofenolfosfátu v 1,5 M 2-amino-2-methylpropanolovém pufru, pH 10,3 (kit Sigma ALP, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) po 10 min při 37 °C. Reakce byla zastavena přídavkem 100 μΐ 0,5 M NaOH. Spektrofotometrická absorbance při 405 nm byla srovnávána s absorbancí p-nitrofenolových standardů k určení ALP aktivity ve vzorcích. Obsah proteinu v buněčném
• « | 9· | • 9 | |
• 9 | • | • | • |
• | • 99 | • | 9 |
• | • ♦ ♦ | • ♦ | |
• | • · | 9 | 9 |
·· | 9· |
99 | 9· | 9· |
9 | • 9 | • · |
• 99 | • 9 | • 9 |
9 >9 | • 99 | • ♦ |
9 9 | • | 9 ♦ |
• 9 | 9 9 | 99 |
lyzátu byl stanoven Bio-Rad proteinovým testovacím kitem (Bio-Rad, Hercules, CA) . Konkrétní aktivita byla vypočtena použitím těchto dvou parametrů.
Druhý den zvýšily sloučeniny 59-0008 (10~9 M), 59-0197 (10-9 M) hladiny ALP průměrně 3-, 2- a 2,5-násobně ve srovnáni s kontrolním vzorkem vehikula.
Z výše uvedeného je zřejmé, že ačkoliv konkrétní provedení vynálezu byly popsány za účelem ilustrování, mohou být vytvořeny různé modifikace bez vybočení z ducha a rozsahu vynálezu. Proto vynález není omezen jinak, než připojenými nároky.
·« · fr* ·· ·· ·· ♦ · ·· · · · · · · · · • · · · « · ·♦·· • · · · * ··· « ··· · · • · · · · · · · ···· ··· ·» ·· «· ··
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYPoužití sloučeniny vzorce k kde Ra je nerušící substituent;m je celé číslo nula až 4;každá tečkovaná čára znamená případnou π-vazbu;každý symbol Z nezávisle znamená N, NR, 0, S, CR nebo CR2< kde každý symbol R nezávisle znamená H nebo alkyl(16C) ;X je 0, S, SO, nebo SO2;L je pružný linker; aAr^ je substituovaný nebo nesubstituovaný 6-členný aromatický kruh, pro výrobu léčiva pro léčbu stavu obratlovce charakterizovaného deficitem nebo potřebou náhrady růstu kosti a/nebo nežádoucí úrovní resorpce kostí, přičemž toto použití zahrnuje podávání účinného množství této sloučeniny tomuto obratlovci.
2. Použití sloučeniny vzorce podle nároku 1, v y z n a č u j í c i se tím , že L je pružný konjugovaný linker. 3. Použití sloučeniny vzorce podle nároku 1, v y z n a č u j i c i se tím, že význam symbolu L je vybrán ze skupiny sestávající z kovalentní vazby, -N=N-, -RC=CR, -RC=N-, -N=CR-, -NRC0-, -C0NR-, -CR2O- a -CR2NR-, kde každý ze symbolů R nezávisle znamená H nebo alkyl(1-6C).• · • *· 99 99 99 • · ·· • ♦ 9 9 9 9 9 9 • • • · • 9 9 9 ·« • • » · · 99· 9 999 9 9 • • • · 9 9 9 9 ···· ··· 99 99 99 • 9 4. Použití sloučeniny vzorce podle nároku vyznačující se tím, že Ar2 je kde j e nerušící substituent a n je celé číslo od 0 do 5.5. Použití sloučeniny vzorce podle nároku 4, vyznačující se tím, že Ar2 je nesubstituovaný fenyl.6. Použití sloučeniny vzorce podle nároku 1, v yznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je 59-0008. Farmaceutická kompozice pro použití při způsobu léčení stavu obratlovce charakterizovaného nedostatečností nebo potřebou náhrady růstu kostí a/nebo nežádoucí úrovní resorpce kosti, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny vzorce kde Ra je nerušící substituent m je celé číslo 0 až 4;každá tečkovaná čára znamená případnou π-vazbu;54 • · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 999 ♦ · ·· « · 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 999 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 999 9 9 99 každý symbol Z nezávisle znamená N, NR, 0, S, CR, nebo cr2, kde každý symbol R nezávisle znamená H nebo alkyl(1- 6C) ;X je O, S, SO nebo SO2;L je pružný linker; aAr^ je substituovaný nebo nesubstituovaný 6-členný aromatický kruh.8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že L je pružný konjugovaný linker.9. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že L je vybrán ze skupiny sestávající z kovalentní vazby, -N=N-, -RC=CR-, -RC=N-, -N=CR-, -NRCO-, -CONR-, -CR2O- a -CR2NR-, kde každý ze symbolů R nezávisle znamená H nebo alkyl(1-6C).10.Kompozice podle nároku 7, vyznačuj tím, že Ar^ je kde rL je nerušící substituent a n je celé číslo od 0 do 5.11. Kompozice podle nároku 7, v y z n a č u j i c í s e tím, že Ar^ je nesubstituovaný fenyl. 12. Kompozice podle nároku 7, v y z n a č u j í c i s e tím, že uvedenou sloučeninou je 59-0008.13. Použití sloučeniny vzorceL—Ar299999999999 99 • · ··999 ··999999 kde Ra je nerušící substituent;n je celé číslo 0 a 5;L je pružný linker, který neobsahuje dusík; aAr2 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný naftyl, pro výrobu léčiva pro léčení stavu obratlovce charakterizovaného nedostatečností nebo potřebou náhrady růstu kostí a/nebo nežádoucí úrovní resorpce kosti, přičemž toto použití zahrnuje podávání účinného množství této sloučeniny tomuto obratlovci.14. Použití sloučeniny vzorce podle nároku 13, v y značující se tím, že Ra je -NR2 nebo -COOR, kde R je H nebo alkyl ( 1-6C). 15. Použití sloučeniny vzorce podle nároku 13, v y značující se tím, že Ar2 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. 16. Použití sloučeniny vzorce podle nároku 13, v y značující se tím, že Arl a Ar2 jsou různé. 17. Farmaceutická kompozice pro použiti při způsobu léčení stavu obratlovce charakterizovaného nedostatečností nebo potřebou náhrady růstu kostí a/nebo nežádoucí úrovní resorpce kosti, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny vzorce ·· kde Ra je nerušící substituent;n je celé číslo 0 a 5;L je pružný linker, který neobsahuje dusík; aAr2 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebosubstituovaný nebo nesubstituovaný naftyl. Kompozice podle nároku 17, v y z n a č u j i c i se m , že Ra je -NR2 nebo -COOR, kde R je H nebo alkyl(1-6C). Kompozice podle nároku 17, v y z n a č u j i c i se tím, že Ar2 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.20. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že Ar^ a Ar2 jsou různé.21. Použití sloučeniny vzorce kde Ra je nerušící substituent;n je celé číslo 0 a 5;L je linker se sférickým omezením; aAr2 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný naftyl, pro výrobu léčiva pro léčení stavu obratlovce charakterizovaného nedostatečností nebo potřebou náhrady růstu kostí a/nebo nežádoucí úrovní resorpce kosti, přičemž toto použití zahrnuje podávání účinného množství této sloučeniny tomuto obratlovci.44 • ·· • 4 44 44 • * 44 • • • 4 4 4 4 4 • • • • 4 4 4 4 4 4 • • 4 • *44 4 444 4 * 4 • • 4 4 4 4 4 44*4 44* *4 44 4 * 44 22. Použiti sloučeniny vzorce podle nároku21, vyznačující se tím,-COOR, kde R je H nebo alkyl(1-6C).že Ra je -NR2 nebo23.Použití sloučeniny vzorce podle nároku 21, vyznačující se tím, je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.24. Farmaceutická kompozice pro použití při způsobu léčení stavu obratlovce charakterizovaného nedostatečností nebo potřebounáhrady růstu kostí a/nebo nežádoucí úrovní resorpce kosti, v y z n a č u jící se tím , že zahrnuj e farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny vzorce RV. •s kde Ra je nerušící substituent;n je celé číslo 0 a 5;L je linker se sterickým omezením; aAr^ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný naftyl.25. Kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že R1 je -NR2 nebo -COOR, kde R je H nebo alkyl(1-6C).26. Kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že Ar^ je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.27. Použití sloučeniny vzorce podle některého z nároků 1, 13 nebo 21, vyznačující se tím, že uvedeným stavem je osteoporoza, zlomenina nebo deficit kosti, primární nebo sekundární hyperparathyreoidismus, onemocnění nebo defekt·· • ·· ·· ·· ·· • · ·· • · • · • · • • • • • · • · • · ·· • • • · · ··· • ··· • • • • • · • • • • ···· ··· ·· ·· ·· periodontu, metastatické onemocněni kostí, osteolytická kostní choroba, stav po plastické chirurgii, po protetické kloubní chirurgii nebo po dentální implantaci.28. Použití sloučeniny vzorce podle některého z nároků 1, 13 nebo 21, vyznačující se tím, že se uvedenému obratlovci dále podává jedno nebo více činidel, které podporují růst kosti nebo které inhibuji resorpci kosti.29. Použití sloučeniny vzorce podle nároku 28, vyznačující se tím, že uvedená činidla jsou vybrána ze skupiny sestávající z kostních morfogenetických faktorů, antiresorpčních činidel, osteogenních faktorů, morfogenních proteinů odvozených od chrupavky, růstových hormonů a diferenciačních faktorů.• ·0.093 2.10 2.04 2.07! 0.029 ..1.56 1.71 1.63 0.0091 1.45. 1.42 1.44 I 670028 1.28' 1.371 1.33 0.0000 1.32 1.30' 1.31! 0.0000 1.20 1.00 1.101 Iprům. základ 1.20
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US583095P | 1995-10-23 | 1995-10-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ115398A3 true CZ115398A3 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=21717974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ981153A CZ115398A3 (cs) | 1995-10-23 | 1996-10-23 | Přípravky a způsoby pro léčbu deficitních stavů kostí |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0866710A4 (cs) |
JP (1) | JP2000513324A (cs) |
KR (1) | KR19990067010A (cs) |
CN (1) | CN1201393A (cs) |
AU (1) | AU706262B2 (cs) |
BR (1) | BR9611210A (cs) |
CA (1) | CA2235481A1 (cs) |
CZ (1) | CZ115398A3 (cs) |
EA (1) | EA199800393A1 (cs) |
HU (1) | HUP9802319A3 (cs) |
NO (1) | NO981810L (cs) |
PL (1) | PL327617A1 (cs) |
WO (1) | WO1997015308A1 (cs) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL330814A1 (en) | 1996-06-20 | 1999-06-07 | Regents Board Of | Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application |
WO1998017267A1 (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-30 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6080779A (en) * | 1996-12-13 | 2000-06-27 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
US6376476B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-23 | Zymogenetics Corporation | Isoprenoid pathway inhibitors for stimulating bone growth |
AU8748798A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | 4-aminoquinazoline derivatives |
US6649631B1 (en) | 1997-10-23 | 2003-11-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
DE19812204A1 (de) * | 1998-03-19 | 1999-11-04 | Plantamed Arzneimittel Gmbh | Verwendung von Extrakten aus Cimicifuga racemosa und Belamcanda sinensis als estrogenartiges organselektives Arzneimittel ohne uterotrope Wirkung |
JP2000004882A (ja) * | 1998-06-18 | 2000-01-11 | Hoechst Marion Roussel Kk | ヒトmp52遺伝子プロモーターおよびこれを用いた有用物質の探索法 |
US6462019B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-10-08 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth |
US6838436B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-01-04 | Osteoscreen Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
US6902721B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
ID30132A (id) * | 1998-11-06 | 2001-11-08 | Basf Ag | Turunan-turunan pirazol trisiklik |
US6462036B1 (en) | 1998-11-06 | 2002-10-08 | Basf Aktiengesellschaft | Tricyclic pyrazole derivatives |
WO2000078351A1 (fr) * | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Promoteurs de l'osteogenese |
WO2001017562A1 (en) * | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Osteogenesis promoting agents |
ES2246922T3 (es) * | 1999-12-28 | 2006-03-01 | Eisai Co., Ltd. | Compuestos heterociclicos que tienen grupos de sulfonamida. |
FR2806408B1 (fr) * | 2000-03-17 | 2002-10-11 | Oreal | Composition cosmetique comprenant un derive de furane- naphtoquinone, leur utilisation comme agent colorant et derives |
ATE314363T1 (de) | 2000-06-05 | 2006-01-15 | Austria Wirtschaftsserv Gmbh | Heterocyclische hydrazone als anti-krebs- wirkstoffe |
US6660737B2 (en) | 2001-05-04 | 2003-12-09 | The Procter & Gamble Company | Medicinal uses of hydrazones |
US7119120B2 (en) | 2001-12-26 | 2006-10-10 | Genzyme Corporation | Phosphate transport inhibitors |
EP1500643A4 (en) * | 2002-04-03 | 2007-03-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | BENZAMIDE DERIVATIVES |
US20050260126A1 (en) * | 2002-08-30 | 2005-11-24 | Yukitsuka Kudo | Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein |
JPWO2004054978A1 (ja) | 2002-12-16 | 2006-04-20 | 株式会社 ビーエフ研究所 | タウ蛋白蓄積性疾患の診断プローブとしてのキノリン誘導体 |
CA2514940A1 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
CA2564085C (en) | 2004-04-30 | 2013-04-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor |
TW200640931A (en) | 2005-02-17 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
MX2009008099A (es) | 2007-02-01 | 2009-12-14 | Resverlogix Corp | Compuestos para la prevencion y tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
WO2009076792A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Givaudan Sa | Cooling compounds |
SI2346837T1 (sl) | 2008-06-26 | 2015-05-29 | Resverlogix Corporation | Postopki pripravljanja kinazolinonskih derivatov |
US8952021B2 (en) | 2009-01-08 | 2015-02-10 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
US20110319416A1 (en) * | 2009-01-28 | 2011-12-29 | Emory University | Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions |
CA3146333A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Resverlogix Corp. | Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents |
PL2421533T3 (pl) | 2009-04-22 | 2019-05-31 | Resverlogix Corp | Nowe środki przeciwzapalne |
JP5992049B2 (ja) | 2011-11-01 | 2016-09-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤 |
EP2877454B1 (en) | 2012-07-18 | 2016-11-02 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Anti-angiogenic 2-styryl-quinoline compounds |
CN102942515A (zh) * | 2012-10-22 | 2013-02-27 | 暨南大学 | 一种乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途 |
WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
US9765039B2 (en) | 2012-11-21 | 2017-09-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
MX2015007921A (es) | 2012-12-21 | 2016-03-03 | Zenith Epigenetics Corp | Compuestos heterociclicos novedosos como inhibidores de bromodominio. |
EP3268007B1 (en) | 2015-03-13 | 2022-11-09 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
CN107019687B (zh) * | 2017-05-08 | 2020-10-27 | 上海市伤骨科研究所 | N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物的用途 |
CN111116552B (zh) * | 2020-01-17 | 2022-10-11 | 河北科技大学 | 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法 |
CN114469863B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-09-26 | 南方医科大学南方医院 | 甾醇脂质体作为牙髓和牙本质药物传递系统的应用 |
CN116650495B (zh) * | 2021-12-10 | 2024-04-19 | 中南大学湘雅医院 | 芳香族化合物作为神经丛素蛋白-b2的激活剂以及在制备治疗骨质疏松症药物中的应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4889851A (en) * | 1986-11-21 | 1989-12-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. | Benzothiadiazine compounds, and pharmaceutical composition comprising the same |
JP2724396B2 (ja) * | 1987-12-18 | 1998-03-09 | 武田薬品工業株式会社 | 骨粗鬆症予防治療剤 |
EP0536119A4 (en) * | 1989-02-10 | 1993-08-04 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
JPH06192272A (ja) * | 1992-12-24 | 1994-07-12 | Japan Tobacco Inc | 新規なトリアゾロベンゾチアジアジン及びトリアゾロベンゾチアジアゼピン誘導体 |
US5280040A (en) * | 1993-03-11 | 1994-01-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives |
EP0716086A1 (en) * | 1994-12-09 | 1996-06-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Malonic acid based matrix metalloproteinase inhibitors |
WO1998017267A1 (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-30 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
WO1998025460A1 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
-
1996
- 1996-10-23 AU AU74710/96A patent/AU706262B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 JP JP09516761A patent/JP2000513324A/ja active Pending
- 1996-10-23 CA CA002235481A patent/CA2235481A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-23 CN CN96197827A patent/CN1201393A/zh active Pending
- 1996-10-23 WO PCT/US1996/017019 patent/WO1997015308A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 HU HU9802319A patent/HUP9802319A3/hu unknown
- 1996-10-23 CZ CZ981153A patent/CZ115398A3/cs unknown
- 1996-10-23 BR BR9611210-7A patent/BR9611210A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 EA EA199800393A patent/EA199800393A1/ru unknown
- 1996-10-23 PL PL96327617A patent/PL327617A1/xx unknown
- 1996-10-23 KR KR1019980702947A patent/KR19990067010A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 EP EP96936906A patent/EP0866710A4/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-04-22 NO NO981810A patent/NO981810L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1201393A (zh) | 1998-12-09 |
EP0866710A1 (en) | 1998-09-30 |
AU706262B2 (en) | 1999-06-10 |
EA199800393A1 (ru) | 1998-12-24 |
CA2235481A1 (en) | 1997-05-01 |
WO1997015308A1 (en) | 1997-05-01 |
AU7471096A (en) | 1997-05-15 |
HUP9802319A2 (hu) | 1999-02-01 |
KR19990067010A (ko) | 1999-08-16 |
BR9611210A (pt) | 1999-12-28 |
PL327617A1 (en) | 1998-12-21 |
EP0866710A4 (en) | 2001-07-11 |
NO981810D0 (no) | 1998-04-22 |
HUP9802319A3 (en) | 1999-12-28 |
JP2000513324A (ja) | 2000-10-10 |
NO981810L (no) | 1998-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ115398A3 (cs) | Přípravky a způsoby pro léčbu deficitních stavů kostí | |
US6153631A (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US5990169A (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US5994358A (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US5919808A (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US6342514B1 (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US5922753A (en) | Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole | |
US5948776A (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US5965573A (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US6251901B1 (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US6080779A (en) | Compositions and methods for stimulating bone growth | |
EP0944312B9 (en) | Compositions and methods for stimulating bone growth | |
US6413998B1 (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
WO1997015308A9 (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US7101907B2 (en) | Topical administration of statins for treatment of bone disorders | |
CA2337988C (en) | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone and hair growth | |
WO1998025460A9 (en) | Compositions and methods for stimulating bone growth | |
AU750816B2 (en) | Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions | |
US5939444A (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
US6017940A (en) | Compositions and methods for treating bone deficit conditions | |
WO2003059277A2 (en) | Methods and compositions for stimulating bone growth using inhibitors of microtubule assembly | |
EP1609469A2 (en) | Compositions and methods for stimulating bone growth | |
MXPA98003131A (en) | Compositions and methods for the treatment of deficitary conditions of hue |